TW200831139A - Estrogen/SERM and estrogen/progestin bi-layer tablets - Google Patents

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TW200831139A TW096145178A TW96145178A TW200831139A TW 200831139 A TW200831139 A TW 200831139A TW 096145178 A TW096145178 A TW 096145178A TW 96145178 A TW96145178 A TW 96145178A TW 200831139 A TW200831139 A TW 200831139A
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Xiuying Liu
John Kresevic
Nizamuddin Baksh
Robin Enever
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Description

200831139 九、發明說明： 發明領域 本發明大致上係有關藥學配方領域。更特別，本發明 5係關於雙層組成物及此種組成物之製法。於若干實施例 中，該組成物包含至少一種雌激素於一第一層及至少一種 治療劑於一第二層。 相關申請案之交互參照 本案清求美國臨時專利申請案60/867,715 ’申請曰2〇〇6 10年11月29日之優先權，該案全文以引用方式併入此處。 L· Tltr 發明背景 停經通常係定義為最後一個自然月經週期，且係以即 巢功能停止，導致血流中循環的雌激素實質上消失為特 15 徵。停經通常係於閉經12個月後以回溯方式識別。停經並 非突發事件，反而經常於最終月經停止之前有一段月經週 期不規則時間。於月經停止後，内生性雌激素濃度之下降 典型快速。血清雌激素之血循環濃度由排卵週期期間於 40-250皮克/毫升雌二醇及40-170皮克/毫升雌酮之範園降 20至停經後女性低於15皮克/毫升雌二醇及低於30皮克/亳升 雖酮。 於停經前（停經周圍）及停經後（停經後）期間當此等雌 激素下降時，可能導致多項生理變化，包括陰門萎縮及陰 道萎縮造成陰道乾燥、搔癢及性交困難以及表現為熱湖紅 5 200831139 之血管運動不穩。其它停經障礙包括憂鬱、失眠及神經質。 停經後雌激素匱乏的長期生理效應，可能導致因心血管病 及骨質疏鬆之風險因子增高，造成顯著罹病率及死亡率。 血脂濃度為冠心病（CHD)病因的主要成分，血脂濃度之停缝 5變化可能為缺血性心臟病、動脈粥狀硬化及其它心血管病 發生率提高的前驅因子。骨皮質（椎骨)及骨小梁（髖骨)之骨 貝貝ϊ快速降低於停經後即刻出現，每年總骨質質量流失 1%至5%持續1〇年至ι5年。 雖激素補充治療(ERT)有助於熱潮紅及生殖器官萎縮
1〇的症狀緩解，且可用於預防停經後骨質疏鬆。已經瞭解ERT 為緩解血管運動症狀之優異治療。長期ERT由於可減少骨 貝流失，減少椎骨與髖骨骨折，以及預防身高流失，故可 預防骨質疏鬆。此外，顯示ERT可有效增加高密度脂蛋白 膽固醇(HDI^C)以及減少低密度脂蛋白膽固醇(LDL_C)，因 15而提供對抗冠心病之保護效果。ERT也提供對抗自由基所 媒介之病症或疾病狀態之抗氧化劑保護效果。也曾報告雌 激素可提供神經保護，抑制神經退化病症，諸如阿茲海默 氏病（參考美國專利5,554,601，該案全文以引用方式併入此 處）。 2〇 普通ERT方案要求使用含有雌酮、雌二醇、乙炔基雌 一醇、或分離自天然來源之軛合雌激素（亦即得自惠氏藥廠 (Wyeth)之普力馬林(Premarin)軛合雌激素）之此等配方。於 若干病人，由於未經對抗之雌激素對子宮組織造成增生效 應，因而禁忌使用ERT治療。此種子宮組織的增生造成子 200831139 宮内膜異位及/或子宮内膜癌之風險增高。未經對抗之雌激 素對乳房組織的效應較為不明確，但有若干憂慮。如此， 趨勢朝向開發可減少ERT不良效應之低劑量治療計劃。 另一項辦法係與雌激素循序投予或組合投予助孕素。
V
5有大量臨床資料顯示經由添加助孕素至ERT可降低子宮内 膜癌之相對風險。添加助孕素至雌激素治療，可協助預防 雕激素誘生之子宮内膜增生。每日使用適當劑量雌激素及 助孕素’組合式雌激素補充治療顯示可有效緩解陰道萎縮 及血管運動症狀，預防停經後骨質疏鬆，以及經由預防子 1〇呂内膜過度增生來降低子宮内膜癌之風險。 15 第三種降低ERT之不良效應之辦法係使用選擇性雌激 素雙體調節劑（SERM)與ERT。選擇性SERM為一類化合 物’其驗證對雌激素受體(ER)之親和力，但顯示組織選擇 雕激素效應。SERM之一個實例為貝多西芬(bazedoxifene) 乙駿襲（l-[4_(2-吖啐-1-基-乙氧基）-苄基]-2-(4-羥基-苯 基甲基-1H-吲哚-5_酚乙酸)具有下式化學式：
ON
貝多西芬乙酸鹽曾經報告可預防骨質流失，及保護心 如g系统，及降低並消除對子宮及乳房之負面效應（子宮癌 7 200831139 及卵巢癌之潛在風險）。與其歸類為§£]1僧符合一致，貝多 西芬乙酸鹽於子宮刺激之臨床前期研究模型尹顯示極少或 無子宮反應之剩激作用。相反地，貝多西芬乙酸鹽於印巢 切除大鼠之骨質缺乏研究模型中驗證類似雌激素激動劑之 5效應’可預防骨質流失及降低膽固醇。於MCF_7細胞系（人 礼癌細胞系）’貝多西芬乙酸鹽之表現如同雌激素拮抗劑。 此等資料驗證貝多西芬乙酸鹽對骨質參數及心血管脂質參 數具有雌激素作用，而對子宮組織及乳房組織具有抗雕激 素作用，如此可用於治療多種其中涉及雌激素受體之不同 10 疾病或類似疾病狀態。 15 孖在有多種不同辦法來降低ERT之不良副作 用’包括結合ERT投予助孕素或SERM。隨著對助孕素 素及SERM/雌激素治療趨勢的增加，對於開發單一劑梨而文 可以多種不_放速率遞舒種藥械興趣。制而 發可調整來獲得任何期望之治療計劃之藥物遞送系統，二 等治療計劃例如快速釋放一種藥物而持續釋放另—j 物、持續釋放兩種藥物、循序投藥計劃、連續投藥計^藥 ^改良臨床功效。此外，需要經由免除分開投予多種^
來改良病人之順從性。本發明可滿足此等需求及其它个\ 【發明内容】 H 發明概要 本發明提供雙層旋劑包含： (a) —第 (b) —第 層包含至少一種雌激素；以及 層包含選自於由一選擇性 雌激素受體調節 20 200831139 劑及組成之組群之—種❹種治療劑。 於右干貫施例中，本發明提供雙層錠劑其中 該雌激素包含軛合雌激素；以及 "該第二層包含選自於由甲輕助孕_乙酸鹽及Η4·(2_ 吖畔丄基-乙氧基κ卡基].2㈣基苯基)各甲基H嗓 -5-盼或其醫藥上可接受之鹽所組成之組群中之—種或多種 治療劑。 10 15 20 於=干實施例中，本發明提供雙層錠劑，其中該第-2及。亥第—層各自進—步分別包含—親水性凝膠形成聚合 只=二若干情況下’該親水聚合物係存在於雙層中之 ，若干實施例中，本發明係關於—種雙層錠劑，包含 親水性凝膠形成聚合物成分於一層， 旦咚6該層之5%至80%重 里比。於右干貝施例中，該雙層旋 雙人㈣八a有親水性凝膠形成 來石物成刀於一層，占該層之1%至4〇%重量比。 於若干實施财，本發明提供雙層^二中. 該第-層之親水性凝膠形成聚合物成分係該 由約5%至約80%重量比；以及 ^ ^ 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第二声 由約1%至約40%重量比。 曰 於若干實施例中’本發明提供雙層矣劑其中： (a)該第一層進一步包含： -填充劑/稀釋劑成分占該第—層由咖％ 量比； 9 200831139 一填充劑/黏結劑成分占該第一層由約0.1%至約30%重 量比；以及 任選地，一潤滑劑成分占該第一層南約0.01%至約3% 重量比；以及 5 (b)該第二層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第二層由約10%至約75%重 量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第二層至多約60%重量比； 任選地，一潤滑劑成分占該第二層由約0.01%至約3% 10 重量比； 任選地，一崩散劑成分占該第二層至多約4%重量比； 以及 任選地，一抗氧化劑成分占該第二層由約0.01%至約 4%重量比。 15 於若干實施例中，本發明提供一種選自於本發明之多 種錠劑之錠劑，其中該多種錠劑具有一平均溶解輪廓資料 其中： 於雌激素溶解條件下經卜2、3、4及5小時後每錠釋放 之雌激素百分比平均值實質上係等於f、a*A、b*B、c*A2、 20 d*B2及e*A*B之和；以及 於第I型治療劑溶解條件下經0.25、0.5、1、2及6小時 後，每錠釋放之治療劑百分比平均值實質上係等於m、 n*A、o*B、p*A2、q*B2及r*A*B之和； 其中： 10 200831139 A為第一層之親水性凝膠形成聚合物之重量百分比； B為第二層之親水性凝膠形成聚合物之重量百分比； 於1小時，f為84.405 ; 於1小時，a為-1.801 ; 5 於1小時，b為·3.141 ; 於1小時，c為0.0159 ; 於1小時，d為0.0991 ; 於1小時，e為0.00609 ; 於2小時，f為112.029 ; 10 於2小時，a為-1.825 ; 於2小時，b為-4.401 ; 於2小時，c為0.0134 ; 於2小時，d為0.131 ; 於2小時，e為0.00794 ; 15 於3小時，f為 128.469 ; 於3小時，a為-1.687 ; 於3小時，b為-5.218 ; 於3小時，c為0.0105 ; 於3小時，d為0.153 ; 20 於3小時，e為 0.00741 ; 於4小時，f為133.525 ; 於4小時，a為_1.437 ; 於4小時，b為-5.053 ; 於4小時，c為0.00776 ; 11 200831139 於4小時，d為0.152 ; 於4小時，e為0.000658 ; 於5小時，f為133.182 ; 於5小時，a為-1·064 ; 5 於5小時，b為-4.893 ; 於5小時，c為0.004363 ; 於5小時，d為0.1558 ; 於5小時，e為-0.0076 ; 於0.25小時，m為 94.7399 ; 10 於0.25小時，η為-0.2561 ; 於0.25小時，〇為-10.7494 ; 於0.25小時，ρ為-0.0038874 ； 於0.25小時，q為 0.3088 ; 於0.25小時，r為 0.02228 ; 15 於0.5小時，m為 113.1339 ; 於0.5小時，η為-0.2832 ; 於0.5小時，〇為-12.549 ; 於0.5小時，ρ為-0.00428 ; 於0.5小時，q為0.35267 ; 20 於0.5小時，r為0.025698 ; 於1小時，m為133.966 ; 於1小時，η為-0.446 ; 於1小時，〇為-14.0527 ; 於 1小時，ρ為-0.0021667 ; 12 200831139 於1小時，q為0.38816 ; 於1小時，1"為0.02607; 於2小時，m為153.718 ; 於2小時，η為-0.8427 ; 5 於2小時，〇為-14.196 ; 於2小時，ρ為0.003872 ; 於2小時，q為0.38144 ; 於2小時，r為0.023435 ; 於6小時，m為133.7326 ; 10 於6小時，η為-1.134 ; 於6小時’ 〇為-4.458 ; 於6小時，ρ為0.0115 ; 於6小時，q為0.05789 ;以及 於6小時，r為 0.0006761。 15 本發明進一步提供製造本發明之雙層錠劑之方法，包 含將下列共同壓縮： 一第一混合物包含至少一種雖激素；以及 一第二混合物包含選自於由一選擇性雌激素受體調節 劑及一助孕劑所組成之組群之一種或多種治療劑。 20 本發明進一步提供本發明方法之產物。 圖式簡單說明
第1圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實例 15A之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為時 間，單位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XVI 13 200831139 之實例15A。 第2圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實例 15G之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為時 間，單位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XVI 5 之實例15G。 第3圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實例 15C之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為時 間，單位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XVI 之實例15C。 10 第4圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實例 15F之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為時 間，單位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XVI 之實例15F。 第5圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實例 15 15H之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為時 間，單位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XVI 之實例15H。 第6圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實例 15D之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為時 20 間，單位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XVI 之實例15D。
第7圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實例 15B之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為時 間，單位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XVI 14 200831139 之實例15B。 第8圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實例 15E之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X轴為時 間，單位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XVI 5 之實例15E。 第9圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例15A之 雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，X轴為時間，單位 為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XVII之實例 15A。
10 第10圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例15G 之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，X軸為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XVII之實 例 15G。 第11圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例15C 15 之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，X軸為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XVII之實 例 15C。 第12圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例15F 之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，X軸為時間，單 20 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XVII之實 例 15F。 第13圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例15H 之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，X軸為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XVII之實 15 200831139 例 15H 0
第14圖顯示輛合雌激素隨著時間之經過，由實例i5D 之雙層疑劑之溶解(y軸為釋放之CE百*比，乂軸為時間，單 位為小时）。貝料點及各資料點之標準差顯示於表χνπ之實 5 例 15D。 第15圖錄頁示輛合雌激素隨著時間之經過，由實例 之雙層鍵劑之溶解(y軸為釋放之CE百*比，X軸為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表χνπ之實 例 15Β。 10 帛16圖顯示扼合雌激素隨著時間之經過，由實例15Ε 之雙躲劑之溶解(y轴為釋放之CE百分比，X軸為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表χνπ之實 例 15Ε。 第17圖,，、，頁示甲說助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實 b例20Α之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之ΜρΑ百分比，χ轴為 時間，單位為分鐘）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 XXII之實例20Α。 第18圖顯示甲备助孕剩乙酸鹽隨著時間之經過，由實 例20B之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MM百分比 ，X軸為 20日守間，單位為分鐘）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 XXII之實例20B。 第19圖顯不甲.助孕_乙酸鹽隨著時間之經過，由實 例20C之雙層叙劑之溶解(y軸為釋放之MpA百分比，X轴為 日守間單位為刀鐘）。錢點及各資料點之標準差顯示於表 16 200831139 XXII之實例20C。 第20圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實 例20D之雙層錠劑之溶解(y轴為釋放之MPA百分比，X軸為 時間，單位為分鐘）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 5 XXII之實例20D。 第21圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實 例20E之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X轴為 時間，單位為分鐘）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 ^ XXII之實例20E。 10 第22圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實 例20F之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為 時間，單位為分鐘）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 XXII之實例20F。 第23圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實 15 例20G之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為 _ 時間，單位為分鐘）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 • XXII之實例20G。 . 第24圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實 例20H之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為 20 時間，單位為分鐘)。資料點及各資料點之標準差顯示於表 XXII之實例20H。 第25圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實 例201之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為時 間，單位為分鐘）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 17 200831139 XXII之實例201。 第26圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實 例20J之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為 時間，單位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 5 XXVI之實例20J。 第27圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實 例20K之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為 時間，單位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 XXVI之實例20K。 10 第28圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實 例20L之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為 時間，單位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 XXVI之實例20L。 第29圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實 15 例20M之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為 時間，單位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 XXVI之實例20M。 第30圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實 例20N之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為 20 時間，單位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 XXVI之實例20N。 第31圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實 例200之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為 時間，單位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 18 200831139 XXVI之實例200。 第32圖顯不輛合雌激素隨著時間之經過，由實例· 之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，塌為時間，單 位為小時）。貢料點及各資料點之標準差顯示於表现之實 5 例 20A 〇 、 第33圖喊不扼合雌激素隨著時間之經過，由實例施 之雙層錠劑之溶解(麟釋放之CE百分比，議為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表观之實 例 20B 〇 、
10 f 34®顯示1^合雌激素隨著時狀經過，由實例20C 之雙層錠劑七容解(y軸為釋放之CE百分比，味為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表观之實 例 20C。 、
第35圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例20D 15之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之⑶百/分比，X轴為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XXI之實 例 20D。
第36圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例20E 之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，义軸為時間，單 20位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XX][之實 例 20E。 第37圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例2〇f 之又層叙劑之洛解(y軸為釋放之百分比，&轴為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表χχι之實 19 200831139 例 20F 〇 第38圖顯示扼合雌激素隨著時間之經過，由實例20G 之雙層錠劑之溶解(y轴為釋放之CE百分比，X軸為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XXI之實 5 例 20G 〇 第39圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例20H 之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，X軸為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XXI之實 例 20H。 10 第40圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例201之 雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，X軸為時間，單位 為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XXI之實例 201。 第41圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例20J之 15 雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，X軸為時間，單位 為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XXV之實例 20J。 第42圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例20K 之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，X軸為時間，單 20 杻為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XXV之實 例 20K。 第43圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例20L 之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，X軸為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XXV之實 20 200831139 例 20L。 第44圖顯不扼合雌激素隨著時間之經過，由實例2〇M 之雙層錠劑之溶解(y轴為釋放之CE百分比，难為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XXV之實 5 例 20M。
弟囷’’、員示輛δ雌激素隨著時間之經過，由實例20N 之雙層錠敎溶解(y軸為釋放之CE百分比，χ軸為時間單 位為小時）。貪料點及各資料點之標準差顯示於表之實 例 20Ν。 ' 1〇 帛46圖顯示轆合雌激素隨著時間之經過，由實例20〇 之雙層㈣之溶解(y軸為釋放之CE百分比，維為時間，單 位為小日守）。貝料點及各資料點之標準差顯示於表之實 例 200。 第47IU、員示貝夕西芬乙酸鹽隨著時間之經過，由實例 15徽之雙層㈣之溶解(她為釋放之ΒΖΑ百分比 ，X軸為時 間，單位為分鐘）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 XXXIV之實例28Α。 第48圖择頁示貝夕西芬乙酸鹽隨著時間之經過，由實例 28B之雙層制之溶解(y輛為釋放之bza百分比，$轴為時 20間單位為刀鐘）貝料點及各資料點之標準差顯示於表 XXXIV之實例28B。 第49圖减不貝夕西芬乙酸鹽隨著時間之經過，由實例 28C之雙層㈣之溶解(_為釋放之bza百分比，X轴為時 間單位為刀鐘）貝料點及各資料點之標準差顯示於表 21 200831139 XXXIV之實例28C。 第50圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例28A 之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，X軸為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表χχχν之 5 實例28A。 第51圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例28B 之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，X軸為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XXXV之 實例28Β。
10 第52圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例28C 之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CEi分比，χ軸為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表χχχν之 實例28C。 第53圖為線圖，顯示批次L34419-55隨著時間之經過釋 15放之ΒΖΑ百分比（參考表XLV，批次L34419-55之各個資料點 及相關之標準差）。 第54圖為線圖，顯示批次L34419-56隨著時間之經過釋 放之ΒΖΑ百分比（參考表XLV，批次L34419-56之各個資料點 及相關之標準差）。 20 第55圖為線圖，顯示批次L34419-57隨著時間之經過釋 放之ΒΖΑ百分比（參考表XLV，批次L34419_57之各個資料點 及相關之標準差）。 第56圖為線圖，顯示批次L34419-62隨著時間之經過釋 放之BZA百分比（參考表XLV，批次L34419-62之各個資料點 22 200831139 及相關之標準差）。 第57圖為線圖，顯示批次L34419-63隨著時間之經過釋 放之BZA百分比（參考表XLV ’批次L34419-63之各個資料點 及相關之標準差）。 5 第58圖為線圖’顯示批次L34419-64隨著時間之經過釋 — 放之BZA百分比（參考表XLV ，批次L34419-645之各個資料 點及相關之標準差）。 • 第59圖為線圖，顯示批次L34419-65隨著時間之經過釋 放之BZA百分比（參考表XLV，批次L34419-65之各個資料點 10 及相關之標準差）。 第60圖為線圖，顯示批次L34419-55隨著時間之經過釋 放之CE百分比（參考表XLVI，批次L34419-55之各個資料點 及相關之標準差）。 第61圖為線圖，顯示批次L34419-56隨著時間之經過釋 I5放之CE百分比（參考表XLVI，批次L34419_56之各個資料點 _ 及相關之標準差）。 • 第62圖為線圖，顯示批次L34419-57隨著時間之經過釋 • 放之CE百分比（參考表XLVI ,批次L34419-57之各個資料點 及相關之標準差）。 20 第63圖為線圖，顯示批次L34419-62隨著時間之經過釋 放之CE百分比（參考表XLVI，批次L34419-62之各個資料點 及相關之標準差）。 第64圖為線圖，顯示批次L34419-63隨著時間之經過釋 放之CE百分比（參考表XLVI，批次L34419-63之各個資料點 23 200831139 及相關之標準差）。 弟65圖為線圖，顯示批次L34419-64隨著時間之經過釋 放之CE百分比（參考表XLVI，批次L34419-64之各個資料點 及相關之標準差）。 5 第66圖為線圖，顯示批次L34419-65隨著時間之經過釋 放之CE百分比（參考表XLVI，批次L34419-65之各個資料點 及相關之標準差）。 【實施方式】 較佳實施例之詳細說明 10 本發明係關於比較含有類似化合物之組成物，諸如有 一層或多層活性層透過懸浮液形成層包衣或包糖衣而具有 一層或多層活性層之組成物，具有改良特性包括内容物均 勻度(C.U·)之雙層錠。因此本發明包括此種錠劑之製造及測 試方法，例如包括一層含有雌激素及不同層含有選擇性雌 15 激素受體調節劑（SERM)或助孕劑之錠劑。由於雙層錠各層 之内容均勻度絕佳，例如各活性醫藥成分(API)之遞送改 良，例如比較其中雌激素及SERM或助孕素係共同混料之配 方改良。典型地，如此處所述之雙層錠就C.U·而言，具有 風險比劑量(RSD)低於3%RSD，於或低於2%RSD，或於或 20 低於1% RSD。部分由於化合物須調配於雙層錠中的分開 層，於該鍵劑中各化合物之組成可調配來提供各化合物之 特定C.U·。比較其中化合物共同調配之目前可得之雌激素 與SERM或助孕素之組成物改良，因此該組成物表示對組成 物中之各化學物並未特別分開滴定(例如最佳化)之C.U·。此 24 200831139 外，揭示之雙層錠方便以各化合物之不同劑量製造，因此 讓多種配方適合用於特定期望用途，例如用於治療不孕 症、停經周期、停經、及停經後症候群。如此，此處所述 之雌激素/SERM錠劑及雌激素/助孕素錠劑比較目前可利用 5 之組成物具有較佳之逐一錠劑控制，因此對使用此種組成 物之病人可提供較佳治療。由於發現此處所述之組成物吁 配方來製造一種有效組成物，該組成物之C.U·通常比目前 可得之組成物改良，故可賦予額外優點，包括包含雌激素 及SERM或助孕素之雙層錠劑之製造容易；於商業上可實際 10 上製造此種錠劑，包括例如由於錠劑的製造時間少於活性 包衣藥物之製造時間，故較為經濟。最後，此處提供之方 法及組成物允許滴定雙層，其優點為方便測試不同之試管 内釋放特性，結果依據賦形劑於選用組成物内組合滴定可 導致不同的活體内結果。 15 定義 如此處使用，除非另行指示，否則「約」一詞包括該 數值之加或減10%。 如此處使用，「褐藻酸」一詞係指得自各種海草之天然 親水性膠體多醣或其合成改性多醣。 如此處使用，「褐藻酸鈉」一詞係指褐藻酸之鈉鹽，可 經由褐藻酸與含鈉鹼如氫氧化鈉或碳酸鈉反應形成。如此 處使用，「褐藻酸鉀」一詞係指褐藻酸之鉀鹽，可經由褐藻 酸與含钟驗如氫氧化卸或碳酸卸反應形成。如此處使用， 「褐藻酸釣」一詞係指褐藻酸之I弓鹽，可經由褐藻酸與含 25 200831139 舜驗如氫氧化鈣或碳酸鈣反應形成。適當褐藻酸鈉、褐藻 酸約及褐藻酸鉀包括但非限於R.C. R〇we及p丄Shesky，藥 學賦形免手冊’（2006年）弟5版所述，全文以引用古气併入 此處。適當褐藻酸鈉包括但非限於凱可索(Kdc〇s〇1)(得自 5 ISP)、飢豐（Kelfone) LVCR及HVCR (得自 ISP)、馬努可 (Marmcol)(得自ISP)及普塔諾(Protanol)(得自FMC生物聚 合物公司（FMC Biopolymer》。 如此處使用，「名目黏度」一詞係指藉^^处方法測量之 黏度。 10 如此處使用，「磷酸鈣」一詞係指一鹼基磷酸鈣、二鹼 基填酸#5、或三驗基碟酸約。 纖維素、纖維素絮凝物、粉狀纖維素、微晶纖維素、 矽化微晶纖維素、鲮甲基纖維素、羥曱基纖維素、羥丙基 纖維素、羥丙基曱基纖維素、及甲基纖維素包括但非限於 15 R.c· Rowe&p.J· Shesky，藥學賦形劑手冊，（2〇〇6年）第5版 所述者，全文以引用方式併入此處。如此處使用，纖維素 係指天然纖維素。「纖維素」一詞也係指已經就分子量及/ 或分支改性，特別改變為較低分子量之纖維素。「纖維素」 一詞進一步係指已經經過化學改性來附接化學官能基之纖 20維素，化學官能基諸如羧基、羥基、羥伸烷基、或羧伸烷 基。如此處使用，「鲮伸烷基」係指式_伸烷基_c (〇)〇11基 團或其鹽。如此處使用，「羥伸烷基」係指式_伸烷基-〇H基 團。 本發明使用之適當粉狀纖維素包括但非限於阿博索 26 200831139 (Arbocel)(得自 JRS 藥品公司（JRS Phamm))、桑納索（Sanacel) (得自CFF公司（CFF GmbH))、及索卡(s〇lka)-絮凝物(得自國 際纖維公司（International fiber Corp.))。 適當微晶纖維素包括但非限於艾維索(Avicel) pH系列 5 (得自FMC生物聚合物公司)、色樂絲((^1炫）（得自13?)、色 費爾（Celphere)(得自旭化成公司（Asahi Kasei)、瑟勒斯 (Ceolus) KG (付自旭化成公司）及維法普（vivapur)(得自 JRS藥品公司）。於若干實施例中，微晶纖維素為艾維索 pH200 〇 10 如此處使用，「羧甲基纖維素」一詞係指有旁出之式 H0-C(0)-CH2_之羧甲基透過醚鍵聯附接至纖維素之纖維素 醚。適當羧曱基纖維素鈣聚合物包括但非限於尼莫(Nymel) ZSC (得自諾維安公司（Noviant))。 如此處使用，「羥乙基纖維素」一詞係指有旁出之式 I5 HO-CH^CH2·羥乙基透過醚鍵聯附接至纖維素之纖維素 醚。適當羧乙基纖維素包括但非限於色洛賽(Cell〇size) HEC (得自陶氏公司（DOW))、納左索(Natrosol)(得自赫克力士公 司（Hercules))及泰勒斯（Tyi〇se) pha (得自克拉瑞恩公司 (Clariant)) 〇 20 如此處使用，「羥基丙基纖維素」係指有旁出之羥基丙 氧基之纖維素’包括經高度取代及經低度取代之羥丙基纖 維素。於若干實施例中，羥丙基纖維素含有約5%至約25〇/〇 經丙基。適當羥丙基纖維素包括但非限於庫索(Klucel)系列 (得自赫克力士公司)、美索色(Meth〇cel)系列（得自陶氏公 27 200831139 司）、尼索（Nisso) HPC系列（得自尼索公司）、美妥羅斯 (Metolose)系列（得自新越公司（Shin Etsu))及LH系列包括 LHR-1 卜 LH-2卜 LH-3 卜 LH-20、LH-30、LH=22、及LH32 (得自新越公司）。 5 如此處使用，「曱基纖維素」一詞係指有旁出之曱氧基 之纖維素。適當甲基纖維素包括但非限於卡密諾(Culminal) MC (得自赫克力士公司）。 如此處使用，「交聯甲基纖維素鈣」一詞係指羧甲基纖 維素鈣之交聯聚合物。 10 如此處使用，「可普維隆(copovidone)」一詞係指乙稀 基ΰ比洛咬_與乙酸乙烯酯之共聚物，其中乙酸乙烯酯單體 可經部分水解。適當可普維隆聚合物包括但非限於可里東 (Kollidon) VA64 (得自 BASF公司）、魯維斯可(Luviskol) VA (得自BASF公司）、普拉斯東(Plasdone) S-630 (得自ISP)及美 15 加索(Majsao) CT (得自可尼斯公司（Cognis))。 如此處使用，「交聯甲基纖維素鈉」係指魏甲基纖維素 鈉之交聯聚合物。於若干實施例中，交聯甲基纖維素鈉為 阿迪索(Ac.DLSol) SP)(得自FMC生物聚合物公司）。 如此處使用，「交聯普維隆」一詞係指聚乙烯基吡洛咬 2〇 酮之交聯聚合物。適當交聯普維隆聚合物包括但非限於波 麗普拉斯東(Polyplasdone) XL-10 (得自ISP)及可里東CL及 CL_M (得自 BASF) 〇 如此處使用，「溶解輪廓資料」一詞係指錠劑於規定條 件下於規定時間週期内溶解之總活性藥理作用劑百分比。 28 200831139 如此處使用，「脂肪酸」一詞當單獨使用或與其它術語 組合使用時係指飽和或不飽和脂肪酸。於若干實施例中， 脂肪酸為不同脂肪酸之混合物。於若干實施例中，脂肪酸 平均有約8個至約30個碳。於若干實施例中，脂肪酸平均有 5 約8個至約24個碳。於若干實施例中，脂肪酸平均有約12個 至約18個碳。適當脂肪酸包括但非限於硬脂酸、月桂酸、 肉莖蔻酸、芥酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、癸酸、辛酸、油酸、 亞麻油酸、亞麻仁酸、經基硬脂酸、12-經基硬脂酸、絲蝶 基硬脂酸、異硬脂酸、倍半油酸、倍半-9-十八烷酸、倍半 10 異十八烷酸、山萸酸、異山萸酸、及花生四烯酸或其混合 物。 如此處使用，「脂肪酸酯」一詞係指脂肪酸與含羥基化 合物間所形成之化合物。於若干實施例中，脂肪酸酯為脂 肪酸之糖酯。於若干實施例中，脂肪酸酯為脂肪酸之甘油 15 酯。於若干實施例中，脂肪酸酯為脂肪酸之乙氧化脂肪酸 酯。 如此處使用，單獨使用或與其它術語組合使用，「脂肪 醇」一詞係指飽和或不飽和脂肪醇。於若干實施例中，脂 肪醇為不同脂肪醇之混合物。於若干實施例中，脂肪醇平 20 均含約8至約30個碳原子。於若干實施例中，脂肪醇平均含 約8至約24個碳原子。於若干實施例中，脂肪醇平均含約12 至約18個碳原子。適當脂肪醇包括但非限於硬脂醇、月桂 醇、棕櫚醇、棕櫚油醇、鯨蠟醇、癸醇、辛醇、油醇、亞 油醇、花生四烯醇、山萸醇、異山萸醇、鯊油醇、鮫肝醇、 29 200831139 及亞麻油醇、或其混合物。 如此處使用，「明膠」一詞係指經由彿騰動物之骨縣、 肌腱及/或皮膚衍生而得之任何物質，或衍生自海草之稱作 為瓊脂之物質。「明膠」一詞也係指天然明膠之任何合成修 5改。適當明膠包括但非限於畢可(Byco)(得自可達化學公司 (Croda Chemicals))及奎爾膠(Cryogel)及因史塔膠(Instagel) (得自泰森德羅公司（Tessenderlo))及R.C· Rowe及P.J Shesky，藥學賦形劑手冊，（2006年）第5版所述之材料，全 文以引用方式併入此處。 10 如此處使用，「阿拉伯膠」一詞係指天然阿拉伯膠或經 合成改性之阿拉伯膠。如此處使用，「西黃蓍膠」一詞係指 天然西黃蓍膠或經合成改性之西黃蓍膠。如此處使用，「金 合歡膠」一詞係指天然金合歡膠或經合成改性之金合歡 膠。適^阿拉伯膠、西頁耆膠及金合歡膠包括但非限於R.C. 15 Rowe及RJ· Shesky，藥學賦形劑手冊，（2〇06年）第5版所述， 全文以引用方式併入此處。 適當甘露糖醇包括但非限於法曼尼戴斯 (PharmaMannidex)(得自嘉吉公司（Cargin))、派里妥 (Pearlitol)(得自羅奎特（R0quette))及曼諾金（Ma_gem) 20 (得自SPI多元醇公司（SPI P〇ly〇is))。 如此處使用，「平均溶解輪廓資料」一詞表示於規定條 件下經過規定時間週期後溶解之各種活性藥理作用劑之百 分比首先對多錠之各錠測量。於任何給定時間對多錠所釋 放出之活性藥理作用劑之平均百分比之計算方式係將對各 30 200831139 錠於一給定時間所釋放之活性藥理作用劑百分比加總，然 後除以多錠之錠數目。 如此處使用，「每錠釋放之雌激素百分比平均值」一詞 表示於規定條件下經過規定時間週期後溶解之各種雌激素 5之百分比首先對多錠之各錠測量。於任何給定時間對多錠 所釋放出之雌激素之平均百分比之計算方式係將對各錠於 一給定時間所釋放之雌激素百分比加總，然後除以多錠之 錠數目。 如此處使用，「每錠釋放之治療劑百分比平均值」一詞 10表示於規定條件下經過規定時間週期後溶解之各種治療劑 中之一者之百分比首先對多錠之各錠測量。於任何給定時 間對多旋所釋放出之治療劑之平均百分比之計算方式係將 對各錠於一給定時間所釋放之治療劑百分比加總，然後除 以多錠之錠數目。 15 #此處使用’「金屬烧基硫酸鹽」係指無機鹼與硫酸燒 醋化合物間所形成之金屬鹽。於若干實施例中，金屬烧基 硫酸鹽含有約8個碳至約18個碳。於若干實施射，金屬烧 基硫酸鹽為金屬月桂基硫酸鹽。於若干實施例中，金屬烧 基硫酸鹽為月桂基硫酸鈉。 20 如此處使用，「金屬碳酸鹽」一詞係指任何金屬碳酸 鹽，包括但非限於碳酸鈉、碳酸辑、及石炭酸鎂、及碳酸鋅。 如此處使用，「金屬硬脂酸鹽」一詞係指硬脂酸之金屬 鹽。、於若干實施例中，金屬硬脂酸鹽為硬脂酸約、硬脂酸 、辛或硬月曰商夂鎮。於右干實施例中，金屬硬脂酸鹽為硬脂酸 31 200831139
如此處使用，「礦油」一詞係指未經精製及經過精製之 (輕質）礦油。適當礦油包括但非限於阿法泰克(AVatech)級 (得自阿法塔公司（Avatar Corp·))、德拉奎爾（Drake〇1)級(得 5自潘瑞可公司（Penreco))、希瑞爾（Sirius)級(得自殼牌公司 (Shell))及賽特迅(Citation)級(得自阿法塔公司）。 如此處使用，「多表」係指六個或六個以上之表。於若 干實施例中，多表係衍生自單一製造批次之多表。 如此處使用，「聚乙烯醇」一詞係指由聚乙酸乙烯酯部 10 分水解或完全水解所形成之聚合物。適當聚乙烯醇包括但 非限於艾爾福（Airvol)系列（得自空氣產品公司（Air Products))、艾可特（Alcotex)系列（得自新索馬公司 (Synthomer))、愛法諾（Elvanol)系列（得自杜邦公司 (DuPont))、吉法妥(Gelvatol)系列（得自博卡公司（Burkard)) 15 及哥希諾(Gohsenol)系列（得自哥希諾公司）。 如此處使用，「聚乙烯基吨洛11定闺」一詞係指乙烯基11比 略啶酮之聚合物。於若干實施例中，聚乙烯基吡咯咬_含 有一個或多個額外聚合單體。於若干實施例中，額外聚合 單體為含羧基單體。於若干實施例中，聚乙烯基吡洛σ定酮 20 為普維隆(povidone)。於若干實施例中，聚乙烯基吡咯咬酉同 具有分子量為2500至3百萬。於若干實施例中，聚乙稀基吨 咯啶酮為普維隆K12、K17、K25、K30、K60、K90、或K120。 適當聚乙烯基啦洛啶酮聚合物包括但非限於可里東系歹,】 (得自BASF)及普拉斯東(得自ISP)。 32 200831139 如此處使用，「丙二醇脂肪酸醋」—詞係指兩二醇或聚 丙一醇與知肪酸間所形成之一醋或二g旨或其混八物了用 於衍生丙二醇脂肪醇醚類之脂肪酸包括但非限於如此處定 義之脂肪酸。於若干實施例中，一酯或二酯係衍生自丙一 5醇。於若干實施例中，一g旨或二酯含有則個至約雇 伸丙基單位。於若干實施例中，分子之聚丙二醇部分含有 約2至約100個氧伸丙基單位.於若干實施例中，一酯或二 酯含有約4個至約50個氧伸丙基單位。於若干實施例中，分 子之聚丙二醇部分含有約4至約3 〇個氧伸丙基單位。適當丙 H)二醇麟酸賴包括但非限於丙二醇月桂_ :拉洛葛萊 可（Lauroglycol) FCC及9〇 (得自蓋特福斯公司 (Gattefosse));丙二醇辛二酸酯：卡普歐(Capry〇1)pGMc及 90 (得自盍特福斯公司）；及丙二醇二辛醯癸酸酯：拉伯拉 法(Labrafac) PG (得自蓋特福斯公司）。 15 #此處使用，「藥學上可接受之II」-詞係指經由將藥 學上可接文之酸或鹼加成至此處揭示之化合物所形成之 鹽。如此處使用’「藥學上可接受性」―詞係指由毒物學觀 點’可接文用於藥物用途，而不會於活性成分產生不良交 互作用之物質。樂學上可接受之鹽包括單鹽及複鹽，包括 20但非限於衍生自有機酸及無機酸之鹽，該等酸諸如但非限 於乙酸、乳酸、檸檬酸、桂皮酸、酒石酸、丁二酸、反丁 烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、草酸、 丙酸、氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙 酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水楊酸、苯甲酸、及 33 200831139 類似之已知可接受之酸。適當鹽類表單參考雷明頓製藥科 學，弟17版，默克(Mack)出版公司，賓州伊士頓，Mgs年 1418頁及藥學期刊66 ’ 2 (1977)，其各自全文以引用方式併 入此處。 5 如此處使用，「助孕劑」一詞係指孕激素類及助孕素 類。 如此處使用，「釋放」表示於規定條件下溶解。 如此處使用，「選擇性雌激素受體調節劑」一詞為對雌 激素受體具有親和力之藥理作用劑，於若干組織其作用係 10 類似雌激素，但於其它組織則阻斷雌激素之作用。 適當山梨糖醇類包括但非限於法索畢戴斯 (PharmSorbidex) E420 (得自嘉吉公司）、里普尼克(Lip〇nic) 70-NC及76-NC (得自里普化學公司（Lipo chemical))、尼所 (Neosorb)(得自羅奎特）、帕泰克(partech) SI (得自默克公司 15 (Merck))及索博金(Sorbogem)(得自SPI多元醇公司）。 澱粉、乙醇酸澱粉鈉及預膠化澱粉包括但非限於R.C· Rowe及P.J· Shesky，藥學賦形劑手冊，（2〇〇6年）第5版所述， 全文以引用方式併入此處。 如此處使用，「澱粉」一詞係指任一型天然澱粉或改性 20 澱粉，包括但非限於玉米澱粉(也稱作為玉米澱粉或maydis amylum)、馬鈴薯殺粉(也稱作為solani amylum)、稻米殿粉 (也稱作為〇ryzae amylum)、小麥殿粉（也稱作為tritici amylum)、及樹薯殿粉。「澱粉」一詞也係指已經就分子量 及分支改性之澱粉。「澱粉」一詞係指已經經過化學改性來 34 200831139 附接化學官能基諸如羧基羥基、羥基伸烷基或羧基伸烷基 之澱粉。如此處使用，「羧基伸烷基」一詞係指式-伸烷基-c (O)OH之基團或其鹽。如此處使用，「經基伸烧基」係指式 •伸烧基-OH之基團。 5 適當乙醇酸澱粉鈉包括但非限於伊克普羅塔(Explotab) (得自JRS藥品公司）、葛萊可里斯(Glycolys)(得自羅奎特）、 普莫吉（Primojel)(得自 DMV 國際公司（DMV International)) 及維法史塔(Vivastar)(得自JRS藥品公司）。 適當預膠化澱粉包括但非限於萊卡達（Lycatab) C及 10 PGS(得自羅奎特）、美瑞傑（Merigel)(得自布恩泰 (Brenntag))、國家（National) 78-1551 (得自國家澱粉 (National Starch))、史普斯（Spress B820)(得自 GPC)及史塔 屈（Starch) 1500 (得自可羅康（Colorcon))。 如此處使用，「實質上等於」一詞表示該數值加或減 15 20%。 如此處使用，「實質上如所示」一詞表示對一特定圖之 各點數值於加或減26 (兩倍標準差）以内之輪廓資料（附圖 個別點之標準差5顯示於表χνΐ、XVII、XXI、XXII、XXV、 XXVI、XXXIV、及XXXV)。例如於若干實施例中，輪廓資 20料係於一給定圖之各點數值之加或減1·9 5、1.8(5、1.75、 1.6 5、1·5 6、1·4δ、1·3 3、ι·2(5、i 、或以内。 如此處使用，「於雌激素溶解條件下」一詞係指本發明 之雙層錠劑置於USP襞置2，於5〇 rpm，於9〇〇毫升〇 〇2Μ: 酸鈉緩衝溶液於pH 4.5經歷1、2、3、4、及5小時，來測定 35 200831139 於各個時間所溶解之雌激素數量。於若干實施例中，雌激 素包含輛合雌激素。 如此處使用’於弟I型治療劑條件下」一詞係指本發 明之雙層錠置於USP裝置2，於50 rpm，於900毫升0.54%月 5 桂基硫酸鈉於水中6小時，來測定於各時間溶解之治療劑數 量。於若干實施例中，該治療劑為甲羥助孕酮乙酸鹽。 如此處使用，「於第II型治療劑條件下」一詞係指本發 明之雙層錠置於USP裝置1 (籃），於75 rpnl，於900毫升10 mM乙酸溶液含有波麗索貝（p〇iyS〇rbate) 8〇 (呑恩（Tween) 10 80)於37。(：經歷60分鐘，於8〇分鐘時速度改變成250 rpm，來 測定於各時間溶解之治療劑數量。於若干實施例中，治療 劑包含貝多西芬乙酸鹽。 如此處使用，「植物油」一詞係指天然油或合成油，其 可經過精製、分餾、或氫化，包括三酸甘油酯類。適當植 15物油包括但非限於蓖麻油、氫化蓖麻油、芝麻油、玉米油、 花生油、橄欖油、葵花油、紅花油、大豆油、苯甲酸苄酯、 芝麻油、棉籽油、及棕櫚油。其它適當植物油包括市售合 成油類例如但非限於米葛里歐(Miglyol) 810及812 (得自戴 納米諾貝爾化學公司（DynamitNobel Chicals)，瑞典）、尼歐 20比（Neobee) M5 (得自德魯化學公司（Drew Chemical Corp·))、阿羅务（Alofine)(得自嘉肯工業公司（jarchem Industries))、魯比拉(Lubritab)系列(得自JRS藥品公司）、史 泰羅特(Sterotex)(得自阿比泰克公司（Abitec Corp.))、索菲 提山（Softisan) 154 (得自莎索（Sasol))、（可杜瑞（Croduret) 36 200831139 (¼自了達(Cr〇da))、芳可(Fancol)(得自芬尼公司（Fanning C〇rP·))、庫提納（Cutina) HR (得自可尼（Cognis))、西母素 (Slmillso1)(得自 CJ 派特羅（CJ Petrow))、安康（EmCon) co(得自阿米索公司（Amis〇1 c〇))、里福(Lipv〇l) c〇、SES、 5 &HS_K (得自里普化學公司）、及史泰羅特HM (得自阿比泰 克公司）。其它適當植物油包括芝麻油、蓖麻油、玉米油及 棉籽油包括R.C· Rowe及P.J. Shesky，藥學賦形劑手冊， (2006年）第5版所述，全文以引用方式併入此處。 本發明係針對一種雙層錠劑包含： 10 (a) 一第一層包含至少一種雌激素；以及 (b) —第二層包含選自於由一選擇性雌激素受體調節 劑及一助孕劑所組成之組群之一種或多種治療劑。 於若干實施例中，雌激素包含下列中之一者或多者·· 雌二醇、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、塞皮恩酸(cypj〇nate) 15 雌一醇酯、庚酸雌二醇酯、癸酸雌二醇酯、乙酸雌二醇酯、 二乙酸雌二醇酯、17·α-雌二醇、低乙基雌二醇、3-乙酸低 乙基雌二醇酯、3-笨甲酸低乙基雌二醇酯、雌三醇丁二酸、 雌二醇酯、填酸多雌醇酯、雌_、乙酸雌酮、硫酸雌酮、 硫酸哌讲雌酮、奎尼斯左（qUinestr〇1)、米史塔諾(mestranol) 20及軛合馬雌激素及其它其藥學上可接受之酯及醚。於若干 實施例中，雌激素包含輛合雌激素。於若干實施例中，雌 激素包含雌激素之組合。 如此處使用，「軛合雌激素」（「CE」）一詞包括天然及 合成輛合雌激素，諸如美國藥典(USP) 23所述化合物，及 37 200831139 其它由熟諳技藝人士做如此考量之雌激素。此外，「軛合雌 激素」係指此專化合物之酯類，諸如硫酸酯；此等化合物 之鹽類諸如納鹽，及此等化合物之鹽酷類，諸如硫酸酯納 鹽及其它技藝界已知之衍生物。若干特定實例包括：17-α 5及石-一氫馬雌激素、稀馬雖激素、17-α及冷-二氫烯馬雕 激素、雌酮、17-万-雌二醇及其硫酸酯鈉類。 雖然CE典型為雌激素成分之混合物諸如雌酮與馬雌 激素之混合物’但第一層材料可調配來利用此種混合物， 或只包括選定之雌激素成分或個別雌激素成分。此等CE可 10 為合成來源或天然來源。合成製造之雌激素之實例例如包 括雌酮硫酸鈉、馬雌激素硫酸鈉、17α-二氫馬雌激素硫酸 鈉、17/3-二氫馬雌激素硫酸納、ΐ7α_雌二醇硫酸鈉、17/3-雌二醇硫酸鈉、烯馬雌激素硫酸鈉、Πα-二氫烯馬雌激素 硫酸鈉、17沒-二氫烯馬雌激素硫酸鈉、伊士左皮沛 15 (estropipate)及低乙基雌二醇。也可使用8,9_去氫雌酮之鹼 金屬鹽類及8,9-去氫雌酮硫酸酯之鹼金屬鹽類例如述於美 國專利5,210,081，以引用方式併入此處。天然ce通常係得 自懷孕母馬尿，隨後經過加工處理而變成安定化。此等處 理程序之實例陳述於美國專利案2,565，115及2,720,483，各 20 案以引用方式併入此處。 多種CE產物為市售可得。其中較佳者為天然CE產物， 稱作為普力馬林（惠氏藥廠，紐澤西州馬里森）。另一種製自 合成雌激素之市售CE產物為西納斯丁(Cenestin)(杜拉米藥 品公司（Duramed Pharmaceuticals，Inc·)，俄亥俄州辛辛那 38 200831139 提）。第-層材料含括之特定CE劑量可為達成特定療效所需 之任何劑量，可根據指示之特定治療及錠劑中所含之特殊 CE而改變。於若干實施例中，CE為含有糖材料諸如乳糖、 蔗糖等之CE乾燥製劑。於若干實施例中，CE為含有乳糖之 5 CE乾燥製劑。 於若干實施例中，助孕劑係選自於乙醯氧孕烯酮、丙 烯基雌烯二醇、阿那吉史東(anagest〇ne)乙酸鹽、可羅馬帝 諾(chlormadinone)乙酸鹽、賽普泰隆(cypr〇ter〇ne)乙酸鹽、 環孕酮乙酸鹽、帝索吉絲左(desogestrel)、二海左吉斯特隆 10 (dihydiOgestenme)、二米西史特隆（dimethister〇ne)、伊西史 特隆（ethisterone)、伊西諾迪歐(ethynodiol)、二乙酸鹽、福 洛吉史東（fhimgestone)乙酸鹽、吉斯妥丁（gest〇dene)、羥助 孕酮乙酸鹽、羥助孕酮己二酸鹽、羥曱基助孕酮、羥甲基 助孕酮乙酸鹽、3-飢妥帝索吉斯左（3-ketodesogestrel)、列福 15 諾吉斯左（levonorgestrel)、萊尼斯特諾（iynestrenol)、美左 吉史東（medrogestone)、甲羥助孕酮乙酸鹽、美吉斯左 (megestrol)、美吉斯左乙酸鹽、美林吉斯左（melengestr〇1) 乙酸鹽、諾瑞辛左（norethindrone)、諾瑞辛左乙酸鹽、正羥 脫水孕酮、正羥脫水孕酮乙酸鹽、諾瑞賽諾左 20 (norethynodrel)、諾吉斯提美（norgestimate)、諾吉斯左 (norgestrel)、諾吉斯提諾（norgestrienone)、諾美西史特隆 (normethisterone)、助孕酮、戴諾吉斯特（dienogest)、左斯 皮瑞諾(drospirenone)、諾美吉斯左(nomegestrol)乙酸鹽、經 基助孕酮、及三美吉史東(trimegestone)。於若干實施例中， 39 200831139 助孕劑為甲羥助孕酮乙酸鹽或三美吉史東。於若干實施例 中，助孕劑為甲羥助孕酮乙酸鹽。於若干實施例中，助孕 劑包含助孕劑之組合物。 於若干實施例中，選擇性雌激素受體調節劑為 5 TSE-424、ERA-923、拉洛西芬（raloxifene)、塔莫西芬 (tamoxifen)、左羅西芬(droloxifene)、阿左西芬(arzoxifene)、 塔莫西芬、拉洛西芬、妥瑞米芬（toremifen)、左西芬 (trioxifene)、凱歐西芬(keoxifene)、4-經基塔莫西芬、可羅 米芬（clomifene)、那福西丁（nafoxidine)、二氫拉洛西芬、 10 拉索福西芬（lasofoxifene)或1-[4-(2·吖哔-1-基-乙氧基）·节 基]-2-(4-經基-苯基)_3_甲基朶-5-盼；或其藥學上可接 受之鹽。於若干實施例中，選擇性雌激素受體調節劑為美 國專利案5,998,402及6,479,535之選擇性雌激素受體調節 劑，各案全文以引用方式併入此處。於若干實施例中，選 15擇性雌激素受體調節劑為TSE-424、ERA-923、拉洛西芬、 塔莫西芬、左羅西芬、阿左西芬、或1-[4_(2_吖啐^基一乙 氧基)-节基]-2-(4-經基-苯基)甲基;或其藥 學上可接受之鹽。於若干實施例中’選擇性雌激素受體調
基苯基)_3_甲基; •丞-乙軋基)-苄基]-2-(4-羥 或其藥學上可接受之鹽。 -1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羥基 -本基）-3-甲基-1H-。引口朶- 5-
於右干貫&例巾’選擇性雌激素受體調節劑為ι_[4_(2·叮畔 40 200831139 基-苯基)-3-甲基吲哚巧-酚，乙酸鹽。於若干實施例中， 第二層包含選擇性雌激素受體調節劑之組合物。 美國專利案 5,998,402及6,479,535報告 Η4·(2“丫啐-1- 基-乙氧基)-节基]_2_(4_經基_笨基)各甲基m5-盼， 5乙酸鹽（貝多西分乙酸鹽）之製備且該鹽決定特徵為具有熔 點174-178 C。貝多西芬乙酸鹽之合成製備也出現於一般參 考文獻。例如參考Miller等人，j Med chem，2〇〇1，料，
1654_1657 ’以引时式併人此處，該文獻報告該鹽呈結晶 固體具有溶點m.5-172.5t。藥物之生物活性之進一步說 10明也出現於一般參考文獻(例如等人，未來藥物，雇， 27⑺，117.121)，以引用方式併入此處。 於若干實施例中： 双京包含軛合雌激素 15 20 体:第二層包含選自於由甲羥助孕酮乙酸鹽及Η4-(2· 1紛或㈣·W2_(4·膝苯基)·3·甲基-叫嗓 治療^、4上可接受之鹽所組成之組群中之-種或多種 ㈣/錢及治療劑也包括轉上可接受之鹽。於若干垂 * ，雌激素占第一層至多約20%，至夕π ^ 10%，至夕认 夕、，勺20/0至多約15%，至多約 至，，至多约8%，至多約7%，至多 ::夕至多娜，至多約抓，至多⑽，至多約1〇/， 声二約。· 5 %重量比。於若干實施例中。 層由約〇柳。至約1%重量比。 素係占弟- 於右干實施例中，該—種或多種治療劑係占第二層至 41 200831139 多約20%，至多約15%，至多約10%，至多約9%，至多約8%， 至多約7%，至多約6%，至多約5%，至多約4%，至多約3%， 至多約2%，至多約1%，或至多約0.1%重量比。於若干實施 例中，該一種或多種治療劑係占第二層之由約0.1%至約1% 5 重量比。於若干實施例中，該一種或多種治療劑係占第二 層之由約0.4%至約0.8%重量比。於若干實施例中，該一種 或多種治療劑係占第二層之由約7%至約8%重量比。 於若干實施例中： 雌激素係占第一層由約0.01%至約2%重量比；以及 10 該一種或多種治療劑係占第二層之由約0.01%至約 10%重量比。 如此處使用，「雙層錠劑」一詞係指包含兩部分彼此接 觸或沿一表面壓合在一起之一種藥學劑型。於若干實施例 中，第一層係占錠劑由約20%至約90%，由約10%至約70%， 15 由約10%至約60%，由約20%至約50%，由約20%至約45%， 由約30%至約40%，或由約24%至約32%重量比。於若干實 施例中，第一層係占錠劑由約20%至約45%重量比。於若干 實施例中，第一層係占錠劑由約28%至約29%重量比。於若 干實施例中，第一層係占錠劑由約30%至約31%重量比。 20 於若干實施例中，第二層係占錠劑由約20%至約90%， 由約30%至約90%，由約40%至約90%，由約50%至約85%， 由約55%至約80%，由約60%至約70%，或由約65%至約75% 重量比。於若干實施例中，第二層係占錠劑由約55%至約 80%重量比。於若干實施例中，第二層係占錠劑由約70%至 42 200831139 約71%重量比。於若干實施例中，第二層係占錠劑由約66% 至約67%重量比。 於若干實施例中，第一層及第二層中之一者或二者各 自分別進一步包含親水性凝膠形成聚合物成分。如此處使 5用’「親水性滅膠形成聚合物成分」一詞係指一種或多種親 水性聚合物，其中乾聚合物於水性介質存在下可溶脹來形 成高度黏稠之明膠狀團塊。於若干實施例中，親水性凝膠 形成聚合物成分以與pH獨立無關之方式溶服。於若干實施 例中，親水性凝膠形成聚合物成分包含經丙基甲基纖維 10 素、聚環氧乙烧、經丙基纖維素、經乙基纖維素、甲基纖 維素、聚乙烯基吡咯啶酮、黃膠及瓜爾膠(guargum)中之一 者或多者。於若干實施例中，親水性凝膠形成聚合物成分 為羥基丙基甲基纖維素（「HPMC」；也稱作為海普米羅斯 (hypromellose))。適當册1^聚合物包括但非限於美索瑟 I5 (Methocel)系列之羥基丙基甲基纖維素聚合物，諸如美索瑟
普彌恩(Premium) K100M CR、美索瑟普彌恩K4M CR及美 索瑟普彌恩K100 LV ’付自陶氏化學公司（d〇w chemical Company)。於若干實施例中，親水性凝膠形成聚合物成分 包含HPMC K100M CR。於若干實施例中，親水性凝膠形成 2〇 聚合物成分包含HPMC K4M CR。於若干實施例中，親水性 凝膠形成聚合物成分包含HPMC K100M CR及HPMC K4M CR。於若干實施例中，親水性凝膠形成聚合物成分包含 HPMC K100M CR及HPMC K100 LV。於若干實施例中，親 水性凝膠形成聚合物成分包含以重量計HPMC K100M CR 43 200831139 及HPMC K4M之1:1混合物。於若干實施例中，親水性凝膠 形成聚合物成分包含以重量計HPMC K100M CR及HPMC K100 LV之1:1混合物。 於若干實施例中，親水性凝膠形成聚合物成分包含具 5有約7%至約12%重量比羥基丙基之羥基丙基甲基纖維素聚 合物。於若干實施例中，親水性凝膠形成聚合物成分包含 具有約19%至約24%重量比曱氧基之羥基丙基甲基纖維素 聚合物。 於若干實施例中，親水性凝膠形成聚合物成分包含具 10 有名目黏度由約80 cP至約150,000 cp之羥基丙基甲基纖維 素聚合物。於若干實施例中，親水性凝膠形成聚合物成分 包含具有名目黏度由約3000 cP至約6000 cP之羥基丙基甲 基纖維素聚合物。於若干實施例中，親水性凝膠形成聚合 物成分包含具有名目黏度由約80 cP至約120 cP之羥基丙基 15 曱基纖維素聚合物。於若干實施例中，親水性凝膠形成聚 合物成分包含具有名目黏度由約8〇,〇〇〇 cP至約120,000 cP 之羥基丙基甲基纖維素聚合物。於若干實施例中，親水性 凝膠形成聚合物成分包含具有名目黏度由約8〇,〇〇〇 cP至約 120,000 cP之羥基丙基甲基纖維素聚合物與具有名目黏度 20 由约3000 cP至約6000 cP之羥基丙基甲基纖維素聚合物之 1:1混合物重量比。於若干實施例中’親水性凝膠形成聚合 物成分包含具有名目黏度由約80,000 cP至約120,000 〇1>之 羥基丙基甲基纖維素聚合物與具有名目黏度由約80 〇1>至 約120 cP之羥基丙基甲基纖維素聚合物之1:1混合物重量 44 200831139 比。名目黏度係藉屋伯羅德(Ubbelhode)黏度計測定。 於若干實施例中，第一層之親水性凝膠形成聚合物成 分係占第一層由約5%至約80%，由約5%至約60%，由約5% 至約15%，由約15%至約30%，由約30%至約40%，由約40% 5 至約50%，由約50%至約60%，由約22%至約33%，或由約 40%至約60%重量比。於若干實施例中，第一層之親水性凝 膠形成聚合物成分係占該第一層之約10%，約20%，約 27.5%，約35%，約45%，約55%重量比。 於若干實施例中，第二層之親水性凝膠形成聚合物成 10 分係占該第二層由約1%至約40%，由約1%至約8%，由約8% 至約15%，由約15%至約30%，由約2%至約7%，由約15% 至約25%，或由約30%至約40%重量比。於若干實施例中， 第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第二層之約 5%，約10%，或約20%重量比。 15 於若干實施例中，第一層進一步包含填充劑/稀釋劑成 分。如此處使用，「填充劑/稀釋劑成分」一詞係指作用來 將活性藥理作用劑稀釋至期望劑量之物質，及/或作為活性 藥理作用劑之載劑之物質，但該等物質可具有額外之未明 示的效果。於若干實施例中，第一填充劑/稀釋劑成分包含 20 —種或多種填充劑物質。於若干實施例中，第一填充劑/稀 釋劑成分包含一種或多種稀釋劑物質。於若千實施例中， 第一填充劑/稀釋劑成分為一種或多種作為稀釋劑及填充 劑之物質。 於若干實施例中，第一層之填充劑/稀釋劑成分包含乳 45 200831139 糖乳糖一水合物、甘露糖醇、蔗糖、麥芽糖糊精、糊精、 麥芽糖醇、山梨糠醇、木糖醇、粉化纖維素、纖維素膠、 微晶纖維素、澱粉、磷酸鈣、及金屬碳酸鹽中之一者或多 者。於若干實施例中，第一層之填充劑/稀釋劑成分包含乳 糖乳糖一水合物、甘露糖醇、蔗糖、麥芽糠糊精、山梨 糖醇、及木糖醇中之一者或多者。於若干實施例中，第一 層之填充劑/稀釋劑成分包含乳糖及乳糖一水合物中之一 者或多者。於若干實施例中，第一層之填充劑/稀釋劑成分 不含蔗糖。 於若干實施例中，第二層進一步視需要可包含填充劑/ 稀釋劑成分。於若干實施例中，第二層之填充劑/稀釋劑成 刀包含乳糖、乳糠一水合物、甘露糖醇、蔗糖、麥芽糖糊 精、糊精、麥芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、粉化纖維素、 纖維素膠、微晶纖維素、澱粉、磷酸鈣、及金屬碳酸鹽中 之一者或多者。於若干實施例中，第二層之填充劑/稀釋劑 成分包含乳糖、乳糖一水合物、甘露糖醇、蔗糖、麥芽糖 糊精、山梨糖醇、及木糖醇中之一者或多者。於若干實於 例中，第二層之填充劑/稀釋劑成分包含乳糖及乳糖—水八 物中之一者或多者。於若干實施例中，第二層之填充 2 〇 ^ ^ 釋劑成分不含蔗糖。 於若干實施例中，第一層進一步包含填充劑/黏結劑成 分。如此處使用，「填充劑/黏結劑成分」一詞係指可作為 填充劑及/或作為黏結劑之一種或多種物質，但該物質可有 額外未明示之效果。於若干實施例中，「黏結劑」一詞係护 46 200831139 可提高包含本發明之藥學配方之藥學組成物之機械強度及 /或壓縮性。於若干實施例中，填充劑/黏結劑成分包含一種 或多種填充劑物質。於若干實施例中，填充劑/黏結劑成分 包含一種或多種黏結劑物質。於若干實施例中，填充劑/黏 5 結劑成分包含一種或多種可作為填充劑及黏結劑之物質。 於若干實施例中，第一層之填充劑/黏結劑成分包含微晶纖 維素、聚乙烯基吡咯啶酮、可普維隆、聚乙烯醇、澱粉、 明膠、阿拉伯膠、金合歡膠、及西黃蓍膠中之一者或多者。 於若干實施例中，第一層之填充劑/黏結劑包含微晶纖維 10 素。 於若干實施例中，第二層進一步包含填充劑/黏結劑。 於若干實施例中，第二層之填充劑/黏結劑成分包含微晶纖 維素、聚乙烯基吡咯啶酮、可普維隆、聚乙烯醇、澱粉、 明膠、阿拉伯膠、金合歡膠、及西黃蓍膠中之一者或多者。 15 於若干實施例中，第二層之填充劑/黏結劑包含微晶纖維 素。 於若干實施例中，第一層視需要進一步包含潤滑劑成 分。如此處使用，「潤滑劑成分」係指於加工過程中協助防 止沾黏至藥學配方設備及/或改良加工期間配方之粉末流 20 動之一種或多種物質。於若干實施例中，第一層之任選的 潤滑劑成分，若存在時係包含硬脂酸、金屬硬脂酸鹽、硬 脂基反丁烯二酸鈉、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山萸酸 甘油i旨、礦油、植物油、石堪、白胺酸、滑石、丙二醇脂 肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、及聚伸烷基二醇中之一者 47 200831139 或多者。於若干實施例中，第一層之任選的潤滑劑成分若 存在時係包含硬脂酸、金屬硬脂酸鹽、硬脂基反丁烯二酸 鈉、山萸酸甘油酯、礦油、植物油、及石蠟中之〆者或多 者。於若干實施例中，第一層之任選的潤滑劑成分若存在 5 時係包含硬脂酸鎂。 於若干實施例中，第二層視需要進一步包含潤滑劑成 分。於若干實施例中，第二層之任選的潤滑劑成分，若存 在時係包含硬脂酸、金屬硬脂酸鹽、硬脂基反丁烯二酸鈉、 脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山萸酸甘油酯、礦油、植物 10 油、石蠟、白胺酸、滑石、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、 聚丙二醇、及聚伸烷基二醇中之一者或多者。於若干實施 例中，第二層之任選的潤滑劑成分若存在時係包含硬脂 酸、金屬硬脂酸鹽、硬脂基反丁細二酸納、山焚酸甘油酉旨、 礦油、植物油、及石蠟中之一者或多者。於若干實施例中， 15 第二層之任選的潤滑劑成分右存在時係包含硬脂酸鎂。 於若干實施例中，第一層及第二層各自分別進一步包 含填充劑/稀釋劑成分。於若干實施例中，第一層及第二層 各自分別進一步包含填充劑/黏結劑成分。於若干實施例 中，第一層及第二層各自分別進一步包含任選的填充劑成 20 分。 於若干實施例中，第二層視需要可進一步包含崩散 劑。如此處使用，「崩散劑成分」一詞係指有助於包含本發 明之藥學配方之藥學組成物於水（或活體内之含水流體）中 崩散之一種或多種物質。於若干實施例中，第二層之任選 48 200831139 的崩散劑若存在時包含交聯甲基纖維素鈉、甲基纖維素 鈣、交聯普維隆、褐藻酸鈉、褐藻酸鉀、褐藻酸鈣、澱粉、 預膠化澱粉、乙醇酸澱粉鈉、纖維素絮凝物、及羧甲基纖 維素。於若千實施例中，第一層之任選的崩散劑包含交聯 5甲基纖維素鈉、交聯普維隆、及乙醇酸澱粉鈉中之一者或 多者。於若干實施例中，第二層之任選的崩散劑包含交聯 曱基纖維素鈉。 於若干實施例中，第二層視需要可進一步包含抗氧化 劑成分。抗氧化劑成分可為單一化合物諸如抗壞血酸或抗 10氧化劑混合物。寬廣多種抗氧化劑化合物為技藝界所已 知，且適合用於本發明。可用於本發明之此種抗氧化劑之 實例包括維生素E、維生素E乙酸酯（例如無水維生素E乙酸 酯50%DC，得自BASF ;也稱作為D，L-a -生育酚乙酸酯）、 抗壞血酸鈉、棕櫚酸抗壞血酸酯、BHT (丁基化羥基甲笨) 15及BHA (丁基化經基茴香_)，各自視需要可結合定量抗壞 血酸。 於若干實施例中，第二層之任選的抗氧化劑成分若存 在時包含抗壞血酸、抗壞血酸鈉、棕櫚酸抗壞血酸酯、維 生素E、維生素E乙酸酯、丁基化羥基甲苯及丁基化羥基茴 20香醚中之一者或多者。於若干實施例中，第二層之任選的 抗氧化劑成分右存在時包含抗壞血酸、維生素E、及維生素 E乙酸酯中之一者或多者。於若干實施例中，第二層之任選 的抗氧化劑成分若存在時包含抗壞血酸、及維生素E乙酸|旨 中之一者或多者。 49 200831139 於若千實施例中，第一層包含占第一層由約10%至約 90%，由約30%至約70%，由約50%至約85%，由約10%至 約50% ;由約45%至約70%，或由約40%至約80%重量比之 填充劑/稀釋劑成分。於若干實施例中，第一層包含占第一 5 層約 48.5%，約 56.9%，約 66%，約 74.4%，約 56%，約 64.4%， 約41%，約49.4%，約31%，約39.4%，約21%，或約29.4% 重量比之填充劑/稀釋劑成分。 於若干實施例中，第二層包含占第二層由約10%至約 75%，由約25%至約50%，由約20%至約60%，由約35%至 10 約75%，由約30%至約50%，或由約35%至約70%重量比之 填充劑/稀釋劑成分。於若干實施例中，第二層包含占第二 層約 39.1%，約 38.1%，約 49.1%，約 54.1%，約 46.2%，約 41.1%，約 30.9%，約45.3%，約 40.3%，或約 30.3% 重量比 之填充劑/稀釋劑成分。 15 於若干實施例中，第一層進一步包含占第一層由約 0.1%至約30%，由約1%至約30%，由約5%至約25%，或由 約10%至約20%重量比之填充劑/黏結劑成分。於若干實施 例中，第一層進一步包含占第一層約15%重量比之填充劑/ 黏結劑成分。 20 於若干實施例中，第二層進一步包含占第二層至多約 60%重量比之填充劑/黏結劑成分。於若干實施例中，第二 層包含占第二層由約30%，由約1%至約30%，由約5%至約 25%，或由約10%至約20%重量比之填充劑/黏結劑成分。於 若干實施例中，第二層進一步包含占第二層約40%重量比 50 200831139 之填充劑/黏結劑成分。 於若干實施例中，第一層進一步視需要可包含占第一 層由約0.01%至約3%，由約0.01%至約2%，由約0.01%至約 1 %，或由約0· 1 %至約1 %重量比之潤滑劑成分。於若干實施 5 例中，第一層進一步視需要可包含占第一層約0.25%或約 0.5%重量比之潤滑劑成分。 於若干實施例中，第二層進一步視需要可包含占第二 層由約0.01%至約3%，0.01%至約2%，0.01%至約1%，或由 約0.1%至約1%重量比之潤滑劑成分。於若干實施例中，第 10 二層進一步視需要可包含占第二層約0.25%或約0.5%重量 比之潤滑劑成分。 於若干實施例中，第二層進一步視需要可包含占第二 層至多約4%，至多約3%，或至多約2%崩散劑。於若干實 施例中，第二層進一步視需要可包含占第二層約1%重量比 15 之崩散劑。 於若干實施例中，第二層進一步視需要可包含占第二 層由約0.01%至約4%，由約0.01%至約3%，或由約0.01%至 約2%抗氧化劑成分。 於若干實施例中： 20 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第一層 由約5%至約80%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第二層 由約1%至約40%重量比。 於若干實施例中： 51 200831139 (a) 該第一層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第一層由約10%至約90%重 量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第一層由約〇. 1 %至約3 0 %重 5 量比；以及 任選地，一潤滑劑成分占該第一層由約0.01%至約3% 重量比；以及 (b) 該第二層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第二層由約10%至約75%重 10 量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第二層至多約60%重量比； 任選地，一潤滑劑成分占該第二層由約0.01%至約3% 重量比； 任選地，一崩散劑成分占該第二層至多約4%重量比； 15 以及 任選地，一抗氧化劑成分占該第二層由約0.01%至約 4%重量比。 於若干實施例中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第一層 20 由約30%至約40%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第二層 由約15%至約30%重量比。 於若干實施例中： (a)該第一層進一步包含： 52 200831139 一填充劑/稀釋劑成分占該第一層由約30%至約70%重 量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第一層由約5%至約25%重 量比；以及 5 任選地，一潤滑劑成分占該第一層由約0.01%至約2% 重量比；以及 (b)該第二層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第二層由約2 5 %至約5 0 %重 量比； 10 —填充劑/黏結劑成分占該第二層由約20%至約60%重 量比； 任選地，一潤滑劑成分占該第二層由約0.01%至約2% 重量比； 任選地，一崩散劑成分占該第二層至多約4%重量比； 15 以及 任選地，一抗氧化劑成分占該第二層由約0.01%至約 4%重量比。 於先前二實例之若干實施例中： 該雌激素包含輛合雌激素； 20 該治療劑包含甲羥助孕酮乙酸鹽； 該雌激素由該錠劑之溶解輪廓資料實質上顯示於第32 圖；以及 於第I型治療劑溶解條件下，該治療劑由該錠劑之溶解 輪廓資料實質上係如第Π圖所示。 53 200831139 於若干實施例中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第一層 南約5%至約15%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第二層 5 由約15%至約30%重量比。 於若干實施例中： (a) 該第一層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第一層由約50%至約85%重 量比； 10 一填充劑/黏結劑成分占該第一層由約5%至約25%重 量比；以及 任選地，一潤滑劑成分占該第一層由約0.01%至約2% 重量比；以及 (b) 該第二層進一步包含： 15 一填充劑/稀釋劑成分占該第二層由約20%至約60%重 量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第二層由約20%至約60%重 量比； 任選地，一潤滑劑成分占該第二層由約0.01%至約2% 20 重量比； 任選地，一崩散劑成分占該第二層至多約4%重量比； 以及 任選地，一抗氧化劑成分占該第二層由約0.01%至約 4%重量比。 54 200831139 於先前二實例之若干實施例中： 該雌激素包含軛合雌激素； 該治療劑包含甲羥助孕酮乙酸鹽； 該雌激素由該錠劑之溶解輪廓資料實質上顯示於第33 5 圖；以及 於第I型治療劑溶解條件下，該治療劑由該錠劑之溶解 輪廓資料實質上係如第18圖所示。 於若干實施例中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第一層 10 由約30%至約40%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第二層 由約1%至約8%重量比。 於若干實施例中： (a) 該第一層進一步包含： 15 一填充劑/稀釋劑成分占該第一層由約30%至約70%重 量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第一層由約5%至約25%重 量比；以及 任選地，一潤滑劑成分占該第一層由約0.01%至約2% 20 重量比；以及 (b) 該第二層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第二層由約35%至約75%重 量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第二層由約20%至約60%重 55 200831139 量比； 任選地，一潤滑劑成分占該第二層由約0.01%至約2% 重量比； 任選地，一崩散劑成分占該第二層至多約4%重量比； 5 以及 任選地，一抗氧化劑成分占該第二層由約0.01%至約 4%重量比。 於先前二實例之若干實施例中： 該雌激素包含扼合雌激素； 10 該治療劑包含甲羥助孕酮乙酸鹽； 該雌激素由該錠劑之溶解輪廓資料實質上顯示於第34 圖；以及 於第I型治療劑溶解條件下，該治療劑由該錠劑之溶解 輪廓資料實質上係如第19圖所示。 15 於若干實施例中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第一層 由約5%至約15%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第二層 由約1%至約8%重量比。 20 於若干實施例中： (a)該第一層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第一層由約50%至約85%重 量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第一層由約5%至約25%重 56 200831139 量比；以及 任選地，一潤滑劑成分占該第一層由約0.01%至約2% 重量比；以及 (b)該第二層進一步包含： 5 —填充劑/稀釋劑成分占該第二層由約35%至約75%重 量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第二層由約20%至約60%重 量比； ^ 任選地，一潤滑劑成分占該第二層由約0.01%至約2% 10 重量比； 任選地，一崩散劑成分占該第二層至多約4%重量比； 以及 任選地，一抗氧化劑成分占該第二層由約0.01%至約 4%重量比。 15 於先前二實例之若干實施例中： p 該雌激素包含扼合雌激素； - 該治療劑包含曱羥助孕酮乙酸鹽； . 該雌激素由該錠劑之溶解輪廓資料實質上顯示於第3 5 圖；以及 20 於第I型治療劑溶解條件下，該治療劑由該錠劑之溶解 輪廓資料實質上係如第20圖所示。 於若干實施例中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第一層 由約30%至約40%重量比；以及 57 200831139 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第二層 由約8%至約15%重量比。 於若千實施例中： (a) 該第一層進一步包含·· 5 一填充劑/稀釋劑成分占該第一層由約30%至約70%重 量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第一層由約5%至約25%重 量比；以及 任選地，一潤滑劑成分占該第一層由約0.01%至約2% 10 重量比；以及 (b) 該第二層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第二層由約35%至約70%重 量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第二層由約20%至約60%重 15 量比； 任選地，一潤滑劑成分占該第二層由約0.01%至約2% 重量比； 任選地，一崩散劑成分占該第二層至多約4%重量比； 以及 20 任選地，一抗氧化劑成分占該第二層由約0.01%至約 4%重量比。 於先前二實例之若干實施例中： 該雌激素包含輛合雌激素； 該治療劑包含甲羥助孕酮乙酸鹽； 58 200831139 該雌激素由該錠劑之溶解輪廓資料實質上顯示於第36 圖；以及 於第I型治療劑溶解條件下，該治療劑由該錠劑之溶解 輪廓資料實質上係如第21圖所示。 5 於若干實施例中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第一層 由約40%至約60%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第二層 由約1%至約8%重量比。 10 於若干實施例中： ⑻該第一層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第一層由約10%至約50%重 量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第一層由約5%至約25%重 15 量比；以及 任選地，一潤滑劑成分占該第一層由約0.01%至約2% 重量比；以及 (b)該第二層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第二層由約35%至約75%重 20 量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第二層由約20%至約60%重 量比； 任選地，——潤滑劑成分占該第二層由約0.01%至約2% 重量比； 59 200831139 任選地，一崩散劑成分占該第二層至多約4%重量比； 以及 任選地，一抗氧化劑成分占該第二層由約0.01%至約 4%重量比。 5 於先前二實例之若干實施例中： 該雌激素包含軛合雌激素； 該治療劑包含曱羥助孕酮乙酸鹽； 該雌激素由該錠劑之溶解輪廓資料實質上顯示於第37 或44圖；以及 10 於第I型治療劑溶解條件下，該治療劑由該錠劑之溶解 輪廓資料實質上係如第22或29圖所示。 於若干實施例中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第一層 由約40%至約60%重量比；以及 15 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第二層 由約8%至約15%重量比。 於若干實施例中： (a)該第一層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第一層由約10%至約50%重 20 量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第一層由約5%至約25%重 量比；以及 任選地，一潤滑劑成分占該第一層由約0.01%至約2% 重量比；以及 60 200831139 (b)該第二層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第二層由約35%至約70%重 量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第二層由約20%至約60%重 5 量比； 任選地，一潤滑劑成分占該第二層由約0.01%至約2% 重量比； 任選地，一崩散劑成分占該第二層至多約4%重量比； 以及 1〇 任選地，一抗氧化劑成分占該第二層由約0.01%至約 4%重量比。 於先前二實例之若干實施例中： 該雌激素包含輛合雌激素； 該治療劑包含曱羥助孕酮乙酸鹽； 15 該雌激素由該錠劑之溶解輪廓資料實質上顯示於第38 或45圖；以及 於第I型治療劑溶解條件下，該治療劑由該錠劑之溶解 輪廓資料實質上係如第23或30圖所示。 於若干實施例中： 20 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第一層 由約40%至約60%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第二層 由約15%至約30%重量比。 於若干實施例中： 61 200831139 (a) 該第一層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第一層由約10%至約50%重 量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第一層由約5%至約25%重 5 量比；以及 任選地，一潤滑劑成分占該第一層由約0.01%至約2% 重量比；以及 (b) 該第二層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第二層由約20%至約60%重 10 量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第二層由約20%至約60%重 量比； 任選地，一潤滑劑成分占該第二層由約0.01%至約2% 重量比； 15 任選地，一崩散劑成分占該第二層至多約4%重量比； 以及 任選地，一抗氧化劑成分占該第二層由約0.01%至約 4%重量比。 於先前二實例之若干實施例中： 20 該雌激素包含軛合雌激素； 該治療劑包含甲羥助孕酮乙酸鹽； 該雌激素由該錠劑之溶解輪廓資料實質上顯示於第39 或46圖；以及 於第I型治療劑溶解條件下，該治療劑由談錠劑之溶解 62 200831139 輪廓資料實質上係如第24或31圖所示。 於若干實施例中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第一層 由約5%至約15%重量比；以及 5 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第二層 由約8%至約15%重量比。 於若干實施例中： (a)該第一層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第一層由約50%至約85%重 10 量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第一層由約5%至約25%重 量比；以及 任選地，一潤滑劑成分占該第一層由約0.01%至約2% 重量比；以及 15 (b)該第二層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第二層由約35%至紛70%重 量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第二層由約20%至約60%重 量比； 20 任選地，一潤滑劑成分占該第二層由約0.01%至約2% 重量比； 任選地，一崩散劑成分占該第二層至多約4%重量比； 以及 任選地，一抗氧化劑成分占該第二層由約0.01%至約 63 200831139 4%重量比。 於先前二實例之若干實施例中： 該雌激素包含軛合雌激素； 該治療劑包含甲羥助孕酮乙酸鹽； 5 該雌激素由該錠劑之溶解輪廓資料實質上顯示於第40 圖；以及 於第I型治療劑溶解條件下，該治療劑由該錠劑之溶解 輪廓資料實質上係如第25圖所示。 於若干實施例中： 10 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第一層 由約15%至約30%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第二層 由約15%至約30%重量比。 於若干實施例中： 15 (a)該第一層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第一層由約40%至約80%重 量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第一層由約5%至約25%重 量比；以及 20 任選地，一潤滑劑成分占該第一層由約0.01%至約2% 重量比；以及 (b)該第二層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第二層由約〇.〇%至約 60%(例如約0.5%至約60%或約10%至約60%)重量比； 64 200831139 一填充劑/黏結劑成分占該第二層由約20%至約60%重 量比； 任選地，一潤滑劑成分占該第二層由約0.01%至約2% 重量比； 5 任選地，——崩散劑成分占該第二層至多約4%重量比； 以及 任選地，一抗氧化劑成分占該第二層由約0.01%至約 4%重量比。 於先前二實例之若干實施例中： 10 該雌激素包含軛合雌激素； 該治療劑包含甲羥助孕酮乙酸鹽； 該雌激素由該錠劑之溶解輪廓資料實質上顯示於第41 圖；以及 於第I型治療劑溶解條件下，該治療劑由該錠劑之溶解 15 輪廓資料實質上係如第26圖所示；或 該雌激素包含軛合雌激素； 該治療劑包含貝多西芬乙酸鹽； 該雌激素由該錠劑之溶解輪廓資料實質上顯示於第5 2 圖；以及 20 於第II型治療劑溶解條件下，該治療劑由該錠劑之溶解 輪廓資料實質上係如第49圖所示。 於若干實施例中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第一層 由約15%至約30%重量比；以及 65 200831139 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第二層 由約1 %至約8%重量比。 於若干實施例中： (a) 該第一層進一步包含： 5 一填充劑/稀釋劑成分占該第一層由約40%至約80%重 量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第一層由約5%至約25%重 量比；以及 任選地，一潤滑劑成分占該第一層由約0.01%至約2% 10 重量比；以及 (b) 該第二層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第二層由約35%至約75%重 量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第二層由約20%至約60%重 15 量比； 任選地，一潤滑劑成分占該第二層由約0.01%至約2% 重量比； 任選地，一崩散劑成分占該第二層至多約4%重量比； 以及 20 任選地，一抗氧化劑成分占該第二層由約0.01%至約 4%重量比。 於先前二實例之若干實施例中： 該雌激素包含輛合雌激素； 該治療劑包含甲經助孕酮乙酸鹽； 66 200831139 該雌激素由該錠劑之溶解輪廓資料實質上顯示於第42 圖；以及 於第I型治療劑溶解條件下，該治療劑由該錠劑之溶解 輪廓資料實質上係如第27圖所示；或 5 該雌激素包含輛合雌激素； 該治療劑包含貝多西芬乙酸鹽； 該雌激素由該錠劑之溶解輪廓資料實質上顯示於第5 0 圖；以及 於第II型治療劑溶解條件下，該治療劑由該錠劑之溶解 10 輪廓資料實質上係如第47圖所示。 於若干實施例中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第一層 由約15%至約30%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第二層 15 由約8%至約15%重量比。 於若干實施例中： (a) 該第一層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第一層由約40%至約80%重 量比； 20 —填充劑/黏結劑成分占該第一層由約5%至約25%重 量比；以及 任選地，一潤滑劑成分占該第一層由約0.01%至約2% 重量比；以及 (b) 該第二層進一步包含： 67 200831139 一填充劑/稀釋劑成分占該第二層由約35%至約70%重 量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第二層由約20%至約60%重 量比； 5 任選地，一潤滑劑成分占該第二層由約0.01%至約2% 重量比； 任選地，一崩散劑成分占該第二層至多約4%重量比； 以及 任選地，——抗氧化劑成分占該第二層由約0.01%至約 10 4%重量比。 於先前二實例之若干實施例中： 該雌激素包含輛合雌激素； 該治療劑包含甲羥助孕酮乙酸鹽； 該雌激素由該錠劑之溶解輪廓資料實質上顯示於第43 15 圖；以及 於第I型治療劑溶解條件下，該治療劑由該錠劑之溶解 輪廓資料實質上係如第28圖所示；或 該雌激素包含輛合雌激素； 該治療劑包含貝多西芬乙酸鹽； 20 該雌激素由該錠劑之溶解輪廓資料實質上顯示於第51 圖；以及 於第II型治療劑溶解條件下，該治療劑由該錠劑之溶解 輪廓資料實質上係如第48圖所示。 於若干實施例中： 68 200831139 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第一層 由約50%至約60%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第二層 由約1%至約8%重量比。 5 於若干實施例中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第一層 由約50%至約60%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第二層 由約8%至約15%重量比。 10 於若干實施例中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第一層 由約50%至約60%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第二層 由約15%至約30%重量比。 15 於若干實施例中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第一層 由約22%至約33%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第二層 由約15%至約25%重量比。 20 於若干實施例中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第一層 由約22%至約33%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第二層 由約15%至約25%重量比。 69 200831139 於若干實施例中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第一層 由約22%至約33%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第二層 5 由約8%至約15%重量比。 於若干實施例中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第一層 由約22%至約33%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第二層 10 由約2%至約7%重量比。 於若干實施例中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第一層 由約22%至約33%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分包含占第二層 15 由約5%至約15%重量比之第一羥丙基曱基纖維素聚合物及 占第二層由約5%至約15%重量比之第二羥丙基甲基纖維素 聚合物； 該第一羥丙基甲基纖維素聚合物具有名目黏度由約 3000 cP至約 6000 cP ; 20 該第二羥丙基甲基纖維素聚合物具有名目黏度由約 80,000 cP至約 100,000 cP ; 該雌激素包含輛合雌激素； 該治療劑包含甲羥助孕酮乙酸鹽； 該雌激素由該錠劑之溶解輪廓資料實質上顯示於第15 70 200831139 圖；以及 於第I型治療劑溶解條件下，該治療劑由該錠劑之溶解 輪廓資料實質上係如第7圖所示。 於若干實施例中： 5 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第一層 由約22%至約33%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分包含占第二層 由約5%至約15%重量比之第一羥丙基甲基纖維素聚合物及 占第二層由約5%至約15%重量比之第二羥丙基甲基纖維素 10 聚合物； 該第一羥丙基曱基纖維素聚合物具有名目黏度由約80 cP 至約 120 cP ; 該第二羥丙基甲基纖維素聚合物具有名目黏度由約 80,000 cP至約 100,000 cP ; 15 該雌激素包含輛合雌激素； 該治療劑包含甲羥助孕酮乙酸鹽； 該雌激素由該錠劑之溶解輪廓資料實質上顯示於第16 圖；以及 於第I型治療劑溶解條件下，該治療劑由該錠劑之溶解 20 輪廓資料實質上係如第8圖所示。 於若干實施例中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第一層 由約22%至約33%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第二層 71 200831139 由約15%至約25%重量比； 該雌激素包含輛合雌激素； 該治療劑包含曱羥助孕嗣乙酸鹽； 該雌激素由該錠劑之溶解輪廓資料實質上顯示於第9 5 圖；以及 於第I型治療劑溶解條件下，該治療劑由該錠劑之溶解 輪廓資料實質上係如第1圖所示。 於若干實施例中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第一層 10 由約22%至約33%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第二層 由約15%至約25%重量比； 該雌激素包含輛合雌激素； 該治療劑包含甲羥助孕酮乙酸鹽； 15 該雌激素由該錠劑之溶解輪廓資料實質上顯示於第11 圖；以及 於第I型治療劑溶解條件下，該治療劑由該錠劑之溶解 輪廓資料實質上係如第3圖所示。 於若干實施例中： 20 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第一層 由約22%至約33%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第二層 由約15%至約25%重量比； 該雌激素包含輛合雌激素； 72 200831139 該治療劑包含甲羥助孕酮乙酸鹽； 該雌激素由該錠劑之溶解輪廓資料實質上顯示於第14 圖；以及 於第I型治療劑溶解條件下，該治療劑由該錠劑之溶解 5 輪廓資料實質上係如第6圖所示。 於若干實施例中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第一層 由約22%至約33%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第二層 10 由約5%至約15%重量比； 該雌激素包含輛合雌激素； 該治療劑包含甲羥助孕酮乙酸鹽； 該雌激素由該錠劑之溶解輪廓資料實質上顯示於第12 圖；以及 15 於第I型治療劑溶解條件下，該治療劑由該錠劑之溶解 輪廓資料實質上係如第4圖所示。 於若干實施例中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第一層 由約22%至約33%重量比；以及 20 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第二層 由約1%至約10%重量比； 該雌激素包含輊合雌激素； 該治療劑包含甲羥助孕酮乙酸鹽； 該雌激素由該錠劑之溶解輪廓資料實質上顯示於第10 73 200831139 圖；以及 於第I型治療劑溶解條件下，該治療劑由該錠劑之溶解 輪廊貢料貫質上係如弟2圖所不。 於若干實施例中： 5 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第一層 由約22%至約33%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第二層 由約1%至約10%重量比； 該雌激素包含輛合雌激素； 10 該治療劑包含甲羥助孕酮乙酸鹽； 該雌激素由該錠劑之溶解輪廓資料實質上顯示於第13 圖；以及 於第I型治療劑溶解條件下，該治療劑由該錠劑之溶解 輪廓資料實質上係如第5圖所示。 15 於若干實施例中： 該第一層之該填充劑/稀釋劑成分包含乳糖、乳糖一水 合物、甘露糖醇、蔗糖、麥芽糖糊精、糊精、麥芽糖醇、 山梨糖醇、木糖醇、粉化纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、 澱粉、磷酸鈣、及金屬碳酸鹽中之一者或多者； 20 該第一層之該填充劑/黏結劑成分包含微晶纖維素、聚 乙烯基吡咯啶酮、可普維隆、聚乙烯醇、澱粉、明膠、阿 拉伯膠、金合歡膠、及西黃蓍膠中之一者或多者； 該第一層之該親水性凝膠形成聚合物成分包含羥丙基 甲基纖維素、聚環氧乙烷、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、 74 200831139 甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、黃膠及瓜爾膠中之一者 或多者； 該第一層之任選的潤滑劑成分，若存在時係包含硬脂 酸、金屬硬脂酸鹽、硬脂基反丁烯二酸鈉、脂肪酸、脂肪 5 醇、脂肪酸酯、山萸酸甘油醋、礦油、植物油、石堪、白 胺酸、滑石、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、及 聚伸烷基二醇中之一者或多者； 該第二層之該填充劑/稀釋劑成分包含乳糖、乳糖一水 合物、甘露糖醇、蔗糖、麥芽糖糊精、糊精、麥芽糖醇、 10 山梨糖醇、木糖醇、粉化纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、 澱粉、磷酸鈣、及金屬碳酸鹽中之一者或多者； 該第二層之該填充劑/黏結劑成分包含微晶纖維素、聚 乙烯基吡咯啶酮、可普維隆、聚乙烯醇、澱粉、明膠、阿 拉伯膠、金合歡膠、及西黃蓍膠中之一者或多者； 15 該第二層之該親水性凝膠形成聚合物成分包含羥丙基 甲基纖維素、聚環氧乙烷、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、 甲基纖維素、聚乙烯基17比洛σ定酮、黃膠及瓜爾膠中之一者 或多者； 該第二層之任選的潤滑劑成分，若存在時係包含硬脂 20 酸、金屬硬脂酸鹽、硬脂基反丁烯二酸鈉、脂肪酸、脂肪 醇、脂肪酸S旨、山萸酸甘油醋、礦油、植物油、石躐、白 胺酸、滑石、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、及 聚伸烷基二醇中之一者或多者； 若存在時，該第二層之任選的崩散劑包含交聯曱基纖 75 200831139 維素鈉、甲基纖維素鈣、交聯普維隆'褐藻酸鈉、褐藻酸 鉀、褐藻酸妈、澱粉、預膠化澱粉、乙醇酸澱粉鈉、纖維 素絮凝物、及羧曱基纖維素；以及 右存在時’遠苐二層之任選的抗氧化劑成分包含抗壞 5 血酸、抗壞血酸鈉、棕橺酸抗壞血酸酯、維生素E、維生素 E乙酸酯、丁基化經基甲苯及丁基化經基菌香醚中之一者或 多者。 於若干實施例中： 該第一層之該填充劑/稀釋劑成分包含乳糖、乳糖一水 10 合物、甘露糖醇、蔗糖、麥芽糠糊精、糊精、麥芽糖醇、 山梨糖醇、木糖醇、粉化纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、 澱粉、磷酸鈣、及金屬碳酸鹽中之一者或多者； 該第一層之該填充劑/黏結劑成分包含微晶纖維素、聚 乙烯基吡咯啶酮、可普維隆、聚乙烯醇、澱粉、明膠、阿 15 拉伯膠、金合歡膠、及西黃蓍膠中之一者或多者； 該第一層之該親水性凝膠形成聚合物成分包含羥丙基 甲基纖維素、聚環氧乙烷、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、 甲基纖維素、聚乙烯基u比洛σ定酮、黃膠及瓜爾膠中之一者 或多者； 2〇 該第一層之任選的潤滑劑成分，若存在時係包含硬脂 酸、金屬硬脂酸鹽、硬脂基反丁烯二酸鈉、脂肪酸、脂肪 醇、脂肪酸酯、山烫酸甘油酯、擴油、植物油、石壤、白 胺酸、滑石、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、及 聚伸烷基二醇中之一者或多者； 76 200831139 該第二層之該填充劑/稀釋劑成分包含乳糖、乳糖_水 合物、甘露糖醇、蔗糖、麥芽糖糊精、糊精、麥芽糖醇、 山梨糖醇、木糖醇、粉化纖維素、纖維素膠、微晶纖維素、 殿粉、磷酸約、及金屬碳酸鹽中之一者或多者； 5 該第二層之該填充劑/黏結劑成分包含微晶纖維素、聚 乙烯基σ比咯唆酮、可普維隆、聚乙烯醇、澱粉、明膠、阿 拉伯膠、金合歡膠、及西黃蓍膠中之一者或多者； 該第二層之該親水性凝膠形成聚合物成分包含羥丙基 甲基纖維素、聚環氧乙烧、羥丙基纖維素、經乙基纖維素、 10甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、黃膠及瓜爾膠中之一者 或多者； 該第二層之任選的潤滑劑成分，若存在時係包含硬脂 酸、金屬硬脂酸鹽、硬脂基反丁烯二酸鈉、脂肪酸、脂肪 醇、脂肪酸酯、山萸酸甘油醋、礦油、植物油、石壤、白 15 胺酸、滑石、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、及 聚伸院基二醇中之一者或多者； 若存在時，該第二層之任選的崩散劑包含交聯甲基纖 維素鈉、甲基纖維素鈣、交聯普維隆、褐藻酸鈉、褐藻酸 卸、褐藻酸妈、殿粉、預膠化殿粉、乙醇酸殿粉納、纖維 20素絮凝物、及羧甲基纖維素； 若存在時，該第二層之任選的抗氧化劑成分包含抗壞 血酸、抗壞血酸鈉、棕櫚酸抗壞血酸酯、維生素Ε、維生素 它乙酸醋、丁基化經基甲苯及丁基化經基茵香醚中之一者或 多者； 77 200831139 忒雌激素包含軛合雌激素；以及 该-種或多種治療劑係選自於由甲經助孕酮乙酸 哔小基β乙氧基节基阳4,基苯基·甲義 -1Η，朶_5着或其藥學上可接受之鹽所組成之組群〇 土 5 於右干貫施例中： 该第一層之該填充劑/稀釋劑成分包含乳糖或乳糖一 水合物中之一者或多者； ~ 口亥第-層之該填充劑/黏結劑成分包含微晶纖維素； 該第-層之該親水性凝膠形成聚合物成分包含 10 甲基纖維素； 二 ^ 若存在時係包含硬脂 該第一層之任選的潤滑劑成分， 酸鎂； 該第二層之該填充劑/稀釋劑成分包含乳糖或乳糖_ 水合物中之一者或多者； 15 該第二層之該填充劑7黏結劑成分包含微晶纖維素； 該第二層之該親水性凝膠形成聚合物成分包含經丙美 甲基纖維素； I ^ 若存在時係包含硬脂 該第二層之任選的潤滑劑成分， 20 i存在時，該第二層之任選的崩散劑包含交聯甲基纖 維素鈉；以及 若存在時，該第二層之任選的抗氧化劑成分包含抗壞 血酸及維生素E乙酸酯中之一者或多者。 於若干實施例中： 78 200831139 該第一層之該填充劑/稀釋劑成分包含乳糖或乳糖一 水合物中之一者或多者； 該第一層之該填充劑/黏結劑成分包含微晶纖維素·， 該第一層之該親水性凝膠形成聚合物成分包含_丙 5甲基纖維素； 二土 該第一層之任選的潤滑劑成分，若存在時係包含硬浐 酸鎂； 9 該第二層之該填充劑/稀釋劑成分包含乳糖或乳糖一 水合物中之一者或多者； 該第二層之該填充劑/黏結劑成分包含微晶纖維素； 該第二層之該親水性凝膠形成聚合物成分包含羥丙美 甲基纖維素； & 该第二層之任選的潤滑劑成分，若存在時係包含硬浐 酸鎂； 9 15 转在時，該第二層之任選的崩制包含交聯甲基纖 維素納； ^ 右存在時，該第二層之任選的抗氧化劑成分 血駿及維生素E乙酸醋.中之一者或多者； 3抗屐 (〇 亥雌激素包含幸厄合雌激素；以及 該一種或多種治療劑係選自於由甲經助孕嗣乙酸鹽及 -11^(21畔_1备乙氧基)·节基]·2_(4_隨·苯基)-3·甲基 弓I木-5-紛或其藥學上可接受之鹽所組成之組群。 翻於於若干實施射，本發明提供—種選自於本發明之多 Ή之錠劑，其中該多種錠劑具有—平均溶解輪廊資 79 200831139 料其中： 於雌激素溶解條件下經1、2、3、4及5小時後每錠釋放 之雌激素百分比平均值實質上係等於f、a*A、b*B、c*A2、 d*B2及e*A*B之和；以及 5 於第I型治療劑溶解條件下經0.25、0.5、1、2及6小時 後，每錠釋放之治療劑百分比平均值實質上係等於m、 n*A、o*B、p*A2、q*B2及r*A*B之和； 其中： A為第一層之親水性凝膠形成聚合物之重量百分比； 10 B為第二層之親水性凝膠形成聚合物之重量百分比； 於1小時，f為84.405 ; 於1小時，a為-1.801 ; 於1小時，b為-3.141 ; 於1小時，c為0.0159 ; 15 於1小時，d為0.0991 ; 於1小時，e為0.00609 ; 於2小時，f為112.029 ; 於2小時，a為-1_825 ; 於2小時，b為-4.401 ; 20 於2小時，c為0.0134 ; 於2小時，d為0.131 ; 於2小時，e為0.00794 ; 於3小時，f為128.469 ; 於3小時，a為-1.687 ; 80 200831139 5
10 15
20 於3小時， b為-5.218 ; 於3小時， c為0.0105 ; 於3小時， d為0.153 ; 於3小時， e 為 0.00741 ; 於4小時， f為 133.525 ; 於4小時， a為-1.437 ; 於4小時， b為-5.053 ; 於4小時， c為 0.00776 ; 於4小時， d為0.152 ; 於4小時， e為 0.000658 ; 於5小時， f為 133.182 ; 於5小時， a為-1.064， 於5小時， b為-4.893 ; 於5小時， c為0.004363 ; 於5小時， d為0.1558 ; 於5小時， e為-0.0076 ; 於0.25小時，m為 94.7399 ; 於0.25小時，η為-0.2561 ; 於0.25小時，〇為-10.7494 ; 於0.25小時，ρ為-0.0038874 ; 於0.25小時，q為 0.3088 ; 於0.25小時，r為 0.02228 ; 於0.5小時 ，111為 113.1339 ; 於0.5小時 ，11為-0.2832 ; 81 200831139 於0.5小時，〇為-12.549 ; 於0.5小時，ρ為-0.00428 ; 於0.5小時，q為0.35267 ; 於0.5小時，r為 0.025698 ; 5 於1小時，m為133.966 ; 於1小時，η為-0.446 ; 於1小時，〇為-14.0527 ; 於 1小時，ρ為-0.0021667 ; 於1小時，q為0.38816 ; 10 於1小時，r為 0.02607 ; 於2小時，m為153.718 ; 於2小時，η為-0.8427 ; 於2小時，〇為-14.196 ; 於2小時，ρ為0.003872 ; 15 於2小時，q為 0.38144 ; 於2小時，f為0.023435 ; 於6小時，m為133.7326 ; 於6小時，η為-1.134 ; 於6小時，〇為·4_458 ; 20 於6小時，ρ為0.0115 ; 於6小時，q為0.05789 ;以及 於6小時，r為 0.0006761。 於若干實施例中，本發明提供一種選自於本發明之多 個錠劑中之錠劑，其中該多種錠劑具有一平均溶解輪廓資 82 200831139 料其中： 於雌激素溶解條件下經1、2、3、4及5小時後每錠釋放 之雌激素百分比平均值實質上係等於f、a*A、b*B、c*A2、 d*B2及e*A*B之和；以及 5 A為第一層之親水性凝膠形成聚合物之重量百分比； B為第二層之親水性凝膠形成聚合物之重量百分比； 於1小時，f為84.405 ; 於1小時，a為-1.801 ; ’ 於1小時，b為-3.141 ; 10 於1小時，c為0.0159 ; 於1小時，d為0.0991 ; 於1小時，e為0.00609 ; 於2小時，f為112.029 ; 於2小時，a為-L825 ; 15 於2小時，b為-4.401 ; _ 於2小時，c為0.0134 ; 气 於2小時，d為0.131 ; • 於2小時，e為0.00794 ; 於3小時，f為128.469 ; 20 於3小時，a為-1.687 ; 於3小時，b為-5.218 ; 於3小時，c為0.0105 ; 於3小時，d為0.153 ; 於3小時，e為0.00741 ; 83 200831139 於4小時，f為133.525 ; 於4小時，a為· 1.437 ; 於4小時，b為-5.053 ; 於4小時，c為0.00776 ; 5 於4小時，d為0.152 ; 於4小時，e為0.000658 ; 於5小時，f為133.182 ; 於5小時，a為-1.064 ; 於5小時，b為-4.893 ; 10 於5小時，c為0.004363 ; 於5小時，d為0_1558 ;以及 於5小時，e為-0.0076。 於若干實施例中，本發明提供一種選自於本發明之多 個錠劑中之錠劑，其中該多種錠劑具有一平均溶解輪廓資 15 料其中： 於第I型治療劑溶解條件下經0.25、0.5、1、2及6小時 後，每錠釋放之治療劑百分比平均值實質上係等於m、 n*A、o*B、p*A2、q*B2及r*A*B之和；以及 A為第一層之親水性凝膠形成聚合物之重量百分比； 20 B為第二層之親水性凝膠形成聚合物之重量百分比； 於0.25小時，m為 94.7399 ; 於0.25小時，η為·0.2561 ; 於0.25小時，〇為-10.7494 ; 於0.25小時，ρ為-0.0038874 ; 84 200831139 於0.25小時，q為 0.3088 ; 於0.25小時，r為 0.02228 ; 於0.5小時，m為 113.1339 ; 於0.5小時，η為-0.2832 ; 5 於0.5小時，〇為-12.549 ; 於0.5小時，ρ為-0.00428 ; 於0.5小時，q為 0.35267 ; 於0.5小時，r為0.025698 ; 於1小時 m為 133.966 ; 10 於1小時 η為-0.446 ; 於1小時 〇為-14.0527 ; 於1小時 ρ為-0.0021667 ; 於1小時 q為0.38816 ; 於1小時 r為 0.02607 ; 15 於2小時 m為 153.718 ; 於2小時 η為-0.8427 ; 於2小時 〇為-14.196 ; 於2小時 ρ為0.003872 ; 於2小時 q為0.38144 ; 20 於2小時 r為0.023435 ; 於6小時 m為 133.7326 ; 於6小時 η為 _1·134 ; 於6小時 〇為，4.458， 於6小時 ρ為 0.0115 ; 85 200831139 於6小時，q為0.05789 ;以及 於6小時，r為 0.0006761。 於若干實施例中·· 該雌激素包含軛合雌激素 :以及 於雌激素溶解條件下，該雌激素由該錠劑之溶解輪廓 貢料實質上係如第9至16、32至46、及50至52圖中之任_者 所示。 於若干實施例中： 该治療劑包含甲羥助孕酮乙酸鹽；以及 於第I型治療劑溶解條件下，該治療劑由該錠劑之溶 輪廓貧料實質上係如第1至8及17至31圖中之任_者所示 於若干實施例中： 該治療劑包含1-[4-(2-吖啐-1-基-乙氧基)_苄基]_厶(4 _ 基本基）3-甲基引σ朶_5_盼，乙酸鹽；以及 於第11型治療劑溶解條件下，該治療劑由該錠劑之、々 輪廓貧料實質上係如第47至49圖中之任一者所示。合 於若干實施例中： 該雕激素包含軛合雌激素； 各亥治療劑包含甲羥助孕酮乙酸鹽； 於雌激素溶解條件下，該雌激素由該錠劑之产 貧料實質上係如第9至I6及32至46圖中之任_者所示·輪廓 於第1型钟龍解條件下，該治療劑由該 ^及 輪廓貧料實質上係如第1至8及17至31圖中之任* ’奋解 於甚；每 〈任一者所示。 於右干實施例中·· 86 200831139 该雌激素包含輛合雌激素； 該治療劑包含1-[4-(2-吖啐-1-基^ # 其田甘 乙虱基>苄基]-2-(4-羥 基-本基)-3-甲基-1H_吲哚_5_酚，乙酸鹽· 於雌激素溶解條件下，該雌激素 5
10 、由該錠劑之溶解輪廓 貝料貝貝上係如第50至52圖中之任一去〜一 項'所不；以及 於第11型治療劑溶解條件下，該治療 輪廓資料實質上係如第47至中任二°邊劑之洛解 仕一者所示。 於若干實施例中： 於雌激素溶解條件下，該雌激素 資料實質W及32綱解輪靡 於第I型轉継解料下，糾_由該及 輪廓資料實質上係如第1至8及17至31圖中之 之:谷解 於若干實施例中·· 斤示。
於雌激素溶解條件下，該雌激素由該鍵劑 15資料實質上係如第5()至52财之任_者所示；以及輪靡 於第11型轉齡職件下，該治_由該錠 輪扉資料實質上係如第47至49圖巾之任-賴*。/谷解 处如—般瞭解，本發明之藥學配方之若干成分具有多 幻如個給疋成分可作為填充劑/稀釋劑與崩、 20 一者。於右干此等情況下，—給定成分之功能可視為如二 功能，即使其性質允許多項功能亦如此。 平〜 方法 本發明亦係關於製造本發明之雙層銨劑之方法。 此’於若干實施例中，本發明提供—種製造本發 87 200831139 錠劑之方法，包含將下列共同壓縮： 一第一混合物包含至少一種雖激素；以及 一第二混合物包含選自於由一選擇性雌激素受體調節 劑及一助孕劑之一種治療劑，或其混合物。 5 於若干實施例中，該方法進一步包含： 以該第二混合物填充一壓縮機之壓模；及 將該第一混合物填充至該第二混合物頂上。 於若干實施例中，該方法進一步包含： 以該第一混合物填充一壓縮機之壓模；及 10 將該第二混合物填充至該第一混合物頂上。 於若干實施例中，藉壓縮製造之雙層錠劑具有硬度由 約8 kp至約15 kp。於若干實施例中，藉壓縮製造之雙層錠 劑具有硬度由約15 kp至約19 kp。 第一混合物及第二混合物可藉熟諳技藝人士已知之多 15 項技術製備。於一個態樣中，該第一混合物或第二混合物 係藉直接摻混技術製備。於另一態樣中，該第一混合物或 第二混合物係藉濕造粒技術製備。於又一態樣中，該第一 混合物或第二混合物係藉乾造粒技術製備。混合物之造粒 可藉熟諳技藝人士已知之造粒技術中之任一者達成。例 20 如，乾造粒技術包括但非限於於高壓下，藉輥輪緊壓或於 重載錠劑壓機中藉「重擊」而壓縮混合粉末。濕造粒技術 包括但非限於高剪切造粒、單一容器加工、頂噴霧造粒、 底喷霧造粒、流體化噴霧造粒、擠塑/球體化及轉子造粒。 於若干實施例中，該方法進一步包含於壓縮前將該第 88 200831139 一混合物造粒。 於若干實施例中，該第一混合物係經由/種包含下列 步驟之方法製備： (0混合該雌激素及親水性凝膠形成聚合物成分來形 5 成一起始混合物； (H)將該起始混合物造粒來形成一第一造粒混合物； 及 (iii)研磨該第一造粒混合物。 於若干實施例中，步驟⑴進一步包含將該雌激素及該 10 親水性凝膠形成聚合物成分與一填充劑/稀釋劑成分及一 填充劑/黏結劑成分混合。 於右干實施例中，步驟(ii)進一步包含下列步驟： (X)於造粒期間加水至該起始混合物；及 (y)於研磨前乾燥該第一造粒混合物。 I5 於若干實施例中，該乾燥包含將該第一造粒混合物乾 燥至乾無時損耗(LOD)由約1·〇%至約3 〇%。於若干實施例 中，該乾燥包含將該第一造粒混合物乾燥至乾燥時損耗 (LOD)由約1.5%至約2.5%。於若干實施例中，該乾燥包含 將該第-造粒混合物乾燥至乾燥時損耗(l〇d)約2%。 20 於若干實施例中，該第二混合物係經由-方法製備， 該方法包含將該治療劑與—親水性凝膠形成聚合物成分掺 於若干只知例中’该治療劑與該親水性凝膠开》成聚合 物之推混進—步包含與-填充劑/稀釋劑成分…填充劑/ 黏結劑成分，任選地，一抗氧化劑成分及任選地，一崩散 89 200831139 劑摻混。於若干實施例中，該方法進一步包含於摻混該治 療劑、該親水性凝膠形成聚合物填充劑/稀釋劑成分、填充 劑/黏結劑成分、該任選的抗乳化劑成分及該任選的崩散劑 後造粒該第二混合物。 5 於若干實施例中，該方法進一步包含： 於步驟(iii)之研磨後，摻混該第一混合物與一潤滑劑； 及 於摻混該治療劑、該填充劑/稀釋劑成分、該填充劑/ 黏結劑成分、該親水性凝膠形成聚合物成分、若存在時該 10 任選的抗氧化劑成分，及若存在時該任選的崩散劑成分 後，將該第二混合物與一潤滑劑摻混。 此處所述方法可用於製備此處所述雙層錠劑或其組合 物或其次組合物中之任一者。 於若干實施例中： 15 該雌激素包含軛合雌激素；以及 該第二層包含選自於由甲羥助孕酮乙酸鹽及1_[4-(2-口丫畔-1-基-乙氧基)-节基]-2-(4_經基-苯基)-3-甲基-111-11引口朶 -5-酚或其醫藥上可接受之鹽所組成之組群中之一種或多種 治療劑。 ， 20 於若干實施例中： (a)該第一混合物進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第一層由約10%至約90%重 量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第一層由約〇. 1 %至約3 0 %重 90 200831139 量比；以及 一親水性凝膠形成聚合物成分占該第一混合物由約 5%至約80%重量比；以及 任選地，一潤滑劑成分占該第一層由約0.01%至約3% 5 重量比；以及 (b)該第二混合物進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第二層由約10%至約75%重 量比； ^ 一填充劑/黏結劑成分占該第二層至多約60%重量比； 10 —親水性凝膠形成聚合物成分占該第二混合物由約 1%至約40%重量比； 任選地，一潤滑劑成分占該第二層由約0.01%至約3% 重量比； 任選地，一崩散劑成分占該第二層至多約4%重量比； 15 以及 _ 任選地，一抗氧化劑成分占該第二層由約0.01%至約 ， 4%重量比。 ^ 於若干實施例中： 該第一混合物之該填充劑/稀釋劑成分包含乳糖、乳糖 20 —水合物、甘露糖醇、蔗糖、麥芽糖糊精、糊精、麥芽糖 醇、山梨糖醇、木糖醇、粉化纖維素、纖維素膠、微晶纖 維素、澱粉、磷酸鈣、及金屬碳酸鹽中之一者或多者； 該第一混合物之該填充劑/黏結劑成分包含微晶纖維 素、聚乙烯基吡咯啶酮、可普維隆、聚乙烯醇、澱粉、明 91 200831139 膠、阿拉伯膠、金合歡膠、及西黃蓍膠中之一者或多者； 該第一混合物之該親水性凝膠形成聚合物成分包含羥 丙基甲基纖維素、聚壞乳乙烧、經丙基纖維素、經乙基纖 維素、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、黃膠及瓜爾膠中 5 之一者或多者； 該第一混合物之任選的潤滑劑成分，若存在時係包含 硬脂酸、金屬硬脂酸鹽、硬脂基反丁烯二酸鈉、脂肪酸、 脂肪醇、脂肪酸自旨、山萸酸甘油醋、礦油、植物油、石蝶、 白胺酸、滑石、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、 10 及聚伸烷基二醇中之一者或多者； 該第二混合物之該填充劑/稀釋劑成分包含乳糖、乳糖 一水合物、甘露糖醇、蔗糖、麥芽糖糊精、糊精、麥芽糖 醇、山梨糖醇、木糖醇、粉化纖維素、纖維素膠、微晶纖 維素、澱粉、磷酸鈣、及金屬碳酸鹽中之一者或多者； 15 該第二混合物之該填充劑/黏結劑成分包含微晶纖維 素、聚乙烯基吡咯啶酮、可普維隆、聚乙烯醇、澱粉、明 膠、阿拉伯膠、金合歡膠、及西黃蓍膠中之一者或多者； 該第二混合物之該親水性凝膠形成聚合物成分包含羥 丙基甲基纖維素、聚環氧乙烷、羥丙基纖維素、羥乙基纖 20 維素、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、黃膠及瓜爾膠中 之一者或多者； 該第二混合物之任選的潤滑劑成分，若存在時係包含 硬脂酸、金屬硬脂酸鹽、硬脂基反丁烯二酸鈉、脂肪酸、 脂肪醇、脂肪酸自旨、山萸酸甘油醋、礦油、植物油、石蠘、 92 200831139 白胺酸、滑石、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、 及聚伸燒基二醇中之一者或多者； 若存在時，該第二混合物之任選的崩散劑包含交聯甲 基纖維素鈉、甲基纖維素鈣、交聯普維隆、褐藻酸鈉、褐 5藻酸鉀、褐藻酸鈣、澱粉、預膠化澱粉、乙醇酸澱粉鈉、 纖維素絮凝物、及魏甲基纖維素；以及 若存在時，該第二混合物之任選的抗氧化劑成分包含 抗壞血酸、抗壞血酸鈉、棕櫚酸抗壞血酸酯、維生素£、維 生素E乙酸酯、丁基化羥基甲苯及丁基化羥基茴香醚中之一 10 者或多者。 於若干實施例中： 该第一混合物之该填充劑/稀釋劑成分包含乳糖或乳 糖一水合物中之一者或多者； 該第一混合物之該填充劑/黏結劑成分包含微晶纖維 15 素； 該第一混合物之該親水性凝膠形成聚合物成分包含羥 丙基甲基纖維素； 該第一混合物之任選的潤滑劑成分，若存在時係包含 硬脂酸鎂； 20 該第二混合物之该填充劑/稀釋劑成分包含乳糖或乳 糖一水合物中之一者或多者； 該第二混合物之該填充劑/黏結劑成分包含微晶纖維 素， 該第二混合物之該親水性凝膠形成聚合物成分包含羥 93 200831139 丙基甲基纖維素； 該第二混合物之任選的潤滑劑成分，若存在時係包含 硬脂酸鎮； 右存在時，該第二混合物之任選的崩散劑包含交聯甲 5 基纖維素鈉；以及 右存在時，該第二混合物之任選的抗氧化劑成分包含 抗壞血酸及維生素E乙酸酯中之一者或多者。 於右干貫施例中，該第1合物之填充劑罐釋劑成 分、填充劑/黏結劑成分、親水性凝膠形成聚合物成分或任 1〇選的潤滑劑成分係選自於前文對雙層鍵劑之第一層所列舉 之該等成分。於若干實施例中，該第二混合物之填充劑/稀 釋劑成分、填充劑/黏結劑成分、親水性凝膠形成聚合物成 分、任選的潤滑劑成分、任選的崩散劑、或任選的抗氧化 劑成分係選自於前文對雙層錠劑之第二層所列舉之該等成 15 分。 本發明進-步提供經由本發明方法所製造之產物。此 處所述方法之實施例、或其次實施例或其次組合中之任— 者可用來製造本發明之產物。 大致上，此處所述雙層錠劑及混合物中之雌激素及治 2〇療劑係以藥學上有效量存在。「藥學上有效量」一詞係指可 於組織、系統、動物、個體、病人、或人體提引出研究學 者、獸醫師、醫師、或其它臨床執業者所尋求之生物反應 或藥物反應之活性藥理劑之數量。期望之生物反應或藥^ 反應包括預防病人體之病症（例如於好發於該病症但尚未 94 200831139 沙或’、、員現該病症之病理或症狀之病人體預防該病症)。期 、生物反應或藥物反應也包括於經歷或顯現該病症之病 、或症狀之病人體抑制該病症（亦即停止或減慢該病理及/ 或症狀之進一步發展）。期望之生物反應或藥物反應也包括 、、、、此或顯現该病症之病理或症狀之病人體改善該病症 (亦即逆轉病理或症狀）。 ^於預防或治療特定病症所提供之藥學有效量可根據接 又/口療的特定病情、病人的身材、年齡及反應樣式、病症 的嚴重度、臨床醫師的判定等而改變。大致上，每日口服 Μ投藥之有效量可為約0·01毫克/千克至毫克/千克，例如 约0.5毫克/千克至500毫克/千克；以及腸道外投藥之有效量 可為約0.1¾克/千克至100毫克/千克，例如約〇·5毫克/千克 至50毫克/千克。
大致上’該樂學配方或其組成斗勿可藉任何適當途徑投 b藥，例如經口投藥。雙層旋劑及混合物之賦形劑也可與其 它活性化合物或惰性填充劑及/或稀釋劑之混合物組合。適 合用於本發明之錠劑之額外多種賦形劑、劑型、分散劑等 為技藝界所已知且述於例如雷明頓製藥科學，第口版，默 全文以引用方式併入 克出版公司，賓州伊士頓，1985年， 20 此處。 本配方有用之膜衣為技藝界所已知，膜衣通常係由聚 合物(通常為纖維素型聚合物）、著色劑及塑化劑所組成。額 外成分諸如鮮1劑、_、橋味劑、油類、及潤滑劑也可 含括於膜衣配方來賴衣提供某些躲。此處組成物及配 95 200831139 方也可組合及加工成為固體，然後置於膠囊形式，諸如 膠膠囊。 若干本發明之特徵於此處說明於實施例。須強調，除 非另行載明，否則若干本發明之特徵為求清晰，於此處說 5明於分開實施例之内文，該等特徵也可組合提供於單一實 施例。相反地，多個本發明特徵為求簡明係說明於單一實 施例之内文，除非另行載明，否則也可分開提供或以任一 種適當次組合提供。例如，此處若干實施例說明於一給定 層或-給定混合物中之各種賦形劑、雌激素或治療劑個別 10之重量百分比，而此處其它實施例說明賦形劑、雌激素或 治療劑之化學組成；除非另行載明，否則此等實施例也可 以任一種組合或次組合提供，以及於單一實施例中分開提 供。 為了更有效瞭解本發明，實例提供如下。須瞭解此等 15實例僅供舉例說明之用而絕非意圖囿限本發明。 實例 實例1 :含有軛合雌激素及27.5%HPMCK100M普彌恩CR之 顆粒 使用表I所示各成分數量，使用乳糖(CEDL)於42.9毫克 20 /克混合物乾燥之軛合雌激素於高剪造粒機中，使用水而與 其它成分造粒，對1.5千克批次大小使用下述程序。 1· CEDL與喷乾乳糖、艾維索(Avicel)及HPMC於可勒 特（Collette)剪切混合機内混合約5分鐘，使用犁速度約為 430 rpm 〇 96 200831139 2·犁和切碎器設定於約43〇 rpn^18〇〇 rpm，藉開始加 水將步驟1摻合物造粒。於約4分鐘内添加全部水。 3·共持續造粒約7分鐘。 4·濕造粒於流體床乾燥器，於入口溫度設定點6〇〇c乾 5燦’達成目標顆粒LOD為2%。水含量變化±〇.5%為可接受。 5·乾顆粒通過裝配有#2A板，設定於高速(4500-4600 rpm)及正向衝擊設定之型號「M」費茲磨機(Fitzmill)。 6·步驟5之顆粒於V-摻混機中於約22 rpm混合約10分 鐘。 10 7·約丨〇〇克步驟6摻合物移出供步驟8使用。 8 ·硬脂酸鎂(M S)通過2 0號篩以約略等份添加至V-摻混 機的各邊。於添加硬脂酸鎂後，步驟7摻合物以約略等份添 加至V-摻混機各邊。混合物摻混約3分鐘。基於欲掺混之顆 粒ϊ ’以每键基準調整硬脂酸镁之添加量。 15 9·步驟8之潤滑顆粒排放入雙袋聚乙烯袋内，有一乾燥 劑袋於兩袋間。
表I 說明 輸入/錠劑(毫克） %W/W 以乳糖於42.9毫克/克乾燥之CE 10.4895 8.74 噴乾乳糖一水合物 58.2105 48.51 微晶纖維素(艾維索PH 101，NF) 18 15.00 羥丙基甲基纖維素(HPMC K100M普彌恩CR) 33 27.50 硬脂酸鎂，NF 0.3 0.25 純水，USP(A) 30 註:(A)指示於加工期間移除。 97 200831139 實例2 :含有軛合雌激素及10% HPMC K100M普彌恩CR之 顆粒 使周表II所示各成分數量，以乳糖(CEDL)於42.9毫克/ 克混合物乾燥之軛合雌激素藉如下實例1之程序以其它成 5 分造粒。
表II 說明 輸入/鍵劑(毫克） %w/w 以乳糖於42.9亳克/克乾燥之CE 10.4895 8.74 喷乾乳糖一水合物 79.21 66.01 微晶纖維素(艾維索PH l〇l，NF) 18 15.00 敷丙基甲基纖維素(HPMC ΚΙ 00M普彌恩CR) 12 10.00 硬脂酸鎂，NF 0.3 0.25 純水，USP(A) 30 註：（A)指示於加工期間移除。 實例3 :含有軛合雌激素及2〇% HpMc K100M普彌恩CR之 10 顆粒 使用表111所示各成分數量，以乳糖(CEDL)於42.9毫克/ 克混合物乾餘之軛合雌激素藉如下實例1之程序以其它成 分造粒。 98 200831139
表III 說明 輸入/錠劑(毫克） %WAV 以乳糖於42.9毫克/克乾燥之CE 10.4895 8.74 喷乾乳糖一水合物 67.21 56.01 微晶纖維素(艾維索PH 101，NF) 18 15.00 羥丙基甲基纖維素(HPMC ΚΙ 00M普彌恩CR) 24 20.00 硬脂酸鎂，NF 0.3 0.25 純水，USP(A) 30 註:(A)指示於加工期間移除。 實例4 :含有軛合雌激素及35% HPMC K100M普彌恩CR之 5 顆粒 使用表IV所示各成分數量，以乳糖(CEDL)於42.9毫克/ 克混合物乾燥之軛合雌激素藉如下實例1之程序以其它成 分造粒。
表IV 說明 輸入/錠劑(毫克） %WAV 以乳糖於42.9毫克/克乾燥之CE 10.4895 8.74 噴乾乳糖一水合物 49.212 41.01 微晶纖維素(艾維索PH 101，NF) 18 15.00 羥丙基甲基纖維素(HPMC ΚΙ 00M普彌恩CR) 42 35.00 硬脂酸鎂，NF 0.3 0.25 純水，USP(A) 30 10 註：（A)指示於加工期間移除。 99 200831139 貫例5 .含有軛合雌激素及45% HpMC K1〇〇M普彌恩€11之 顆粒 對具有45%及55% HPMC K100M CR之CE配方，由於 此二配方中含高含量HPMC K100M，濕造粒程序製造極硬 5的顆粒，故難以將濕造粒乾燥至期望的水含量。因此使用 乾造粒程序。如此，以表V所示數量使用各成分，對i千克 之批次大小，使用下述程序，以乳糖(CEDL)K42.9毫克/克 混合物乾燥之軛合雌激素與其它成分造粒。 1·内粒賦形劑（硬脂酸鎂除外）通過30號篩過篩，然後 10於4夸脫V-掺混機内於約22 rpm摻混約15分鐘。 2·内粒硬脂酸鎂添加至摻混機，於約22 rpm摻混約3 分鐘。 3·步驟2之摻合物使用費茲派翠克(Fitzpatrick)冷激振 蘯器（Chilsonator) IR 220之下列參數造粒： 15 輥輪壓力：約309 psi 輥輪力：約2556磅/吋 輥輪速度：約7 rpm VFS :約 180rpm HFS :約 25 rpm 20 4.帶狀物使用夸左（Quadro)共同磨機（c〇mil) 197S於 約20%馬達速度，使用具有約1.575毫米開口之篩網研磨。 5·然後研磨後之材料經稱重。 6·研磨材料於4夸脫V-換混機内於約22 rpm換混約5分
100 200831139 7·外粒硬脂酸鎂之需要量係基於產量計算。 8.硬脂酸鎂經稱重，添加至摻混機，然後於約22 rPm 換混約3分鐘。
表V 說明 輸入/錠劑(毫克） %W/W 内粒 以乳糖於42.9亳克/克乾燥之CE 10.4895 8.74 噴乾乳糖一水合物 37.2105 31.01 微晶纖維素(艾維索PH 101，NF) 18 15.00 羥丙基甲基纖維素(HPMC K100M普彌恩CR) 54 45.00 硬脂酸鎂，NF 0.12 0.10 外粒 硬脂酸鎂，NF 0.18 0.15 101 200831139 表νι 說明 輸入/鍵劑(毫克） %w/w 内粒 以乳糖於42·1 2 3 4 5 6亳克/克乾燥之CE 10.4895 8.74 喷乾乳糖一水合物 25.2105 21.01 微晶纖維素(艾維索PH 101，NF) 18 15.00 羥丙基甲基纖維素(HPMC ΚΙ00M普彌恩CR) 66 55.00 硬脂酸鎂，NF 0.12 0.10 外粒 硬脂酸鎂，NF 0.18 0.15 實例7 :包含甲羥助孕酮乙酸鹽及2〇% HPMC K4M普彌恩 CR之捧合物 102 15 1 以表VH所示數量使用各成分，甲羥助孕酮乙酸鹽 2 (MPA)與其餘成分使用如下程序掺混。 3 1· MPA與艾維索PH200共同通過20號網眼篩過篩。 4 2.步驟1混合物於V-摻混機内摻混約11〇轉。 5 3·乳糖一水合物、HPMC、及其它各成分(硬脂酸鎂除 6 外）通過相同筛過篩且添加至摻混機。 4·步驟3混合物摻混約330轉。 5·硬脂酸鎂連同約1〇〇克得自步驟4之摻合物共同通過 相同篩過篩，且添加至該摻混機。然後此混合物摻混約66 轉〇 200831139
表VII 說明 輸入/錠劑(毫克） %W/W 甲羥助孕酮乙酸鹽，USP，微粉化@100% 1.5 0.63 喷乾乳糖一水合物，NF 93.9 39.13 微晶纖維素，NF(艾維索PH200) 96 40.00 羥丙基甲基纖維素，HPMCK4M普彌恩CR 48 20.00 硬脂酸鎂，NF 0.6 0.25 實例8:包含甲羥助孕酮乙酸鹽，10%HPMCK4M普彌恩CR 及10% HPMC K100M普彌恩CR之摻合物 以表VIII所示數量使用各成分，曱羥助孕酮乙酸鹽 (MPA)與其餘成分利用實例7之程序摻混。
表 VIII 說明 輸入/錠劑(亳克） %W/W 曱羥助孕酮乙酸鹽，USP，微粉化@1〇〇〇/0 1.5 0.63 噴乾乳糖一水合物，NF 93.9 39.13 微晶纖維素，NF(艾維索PH200) 96 40.00 羥丙基甲基纖維素，HPMCK4M普彌恩CR 24 10.00 羥丙基曱基纖維素，HPMCK100M普彌恩CR 24 10.00 硬脂酸鎂，NF 0.6 0.25 實例9 :包含甲羥助孕酮乙酸鹽及2〇% HPMC κ 100M普彌恩 10 CR之摻合物 以表IX所示數量使用各成分，甲羥助孕酮乙酸鹽(MPA) 與其餘成分利用實例7之程序摻混。 103 200831139
表IX 說明 輸入/錄:劑(毫克） %WAV 甲羥助孕酮乙酸鹽，USP，微粉化@100% 1.5 0.63 喷乾乳糖一水合物，NF 93.9 39.13 微晶纖維素，NF(艾維索PH200) 96 40.00 羥丙基曱基纖維素，HPMCK100M普彌恩Cr 48 20.00 硬脂酸鎂，NF 0.6 0.25 實例10 :包含甲羥助孕酮乙酸鹽、2〇〇/。HPMC K100M普彌 恩CR及交聯甲基纖維素鈉之摻合物 以表X所示數量使用各成分，甲羥助孕酮乙酸鹽(MPA) 與其餘成分利用實例7之程序摻混。
表X 說明 輸入/錠劑(毫克） %w/w 甲羥助孕酮乙酸鹽，USP，微粉化@1〇〇〇/0 1.5 0.63 喷乾乳糖一水合物 91.5 38.13 微晶纖維素，NF(艾維索PH200) 96 40.00 羥丙基曱基纖維素，HPMCK100M普彌恩CR 48 20.00 交聯甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，NF) 2.4 1.00 硬脂酸鎂，NF 0.6 0.25 實例11 :包含甲羥助孕酮乙酸鹽、10%HPMC 100M普彌恩 10 CR及 10% HPMC LV100之摻合物 以表XI所示數量使用各成分，曱羥助孕酮乙酸鹽(MPA) 與其餘成分利用實例7之程序摻混。 104 200831139 表XI 說明 輸入/錠劑(毫克） %w/w 甲羥助孕酮乙酸鹽，USP，微粉化@100% 1.5 0.63 喷乾乳糖一水合物 93.9 39.13 微晶纖維素，NF(艾維索PH200) 96 40.00 羥丙基甲基纖維素，HPMCK1〇〇m普彌恩CR 24 10.00 類:丙基甲基纖維素，HpMCLV100 24 10.00 硬脂酸鎂，NF 0.6 0.25 實例12:包含甲羥助孕酮乙酸鹽及1〇%HpMC i〇〇m普彌恩 CR之換合物 以表ΧΠ所示數量使用各成分，甲羥助孕酮乙酸鹽 (MPA)與其餘成分利用實例7之程序摻混。
表XII 說明 輸入/錠劑(毫克） %WAV 甲羥助孕酮乙酸鹽，USP，微粉化@1〇〇% 1.5 0.63 噴乾乳糖一水合物 117.9 49.13 微晶纖維素，NF(艾維索PH200) 96 40.00 羥丙基甲基纖維素，HPMCK100M普彌恩CR 24 10.00 硬脂酸鎂，NF 0.6 0.25 貝例13 ·包含曱經助孕g同乙酸鹽&5%HPMC4M普彌恩CR 10 之掺合物 以表XIII所TF數Ϊ使用各成分，甲經助孕酮乙酸鹽 (MPA)與其餘成分利用實例7之程序摻混。 105 200831139
表 XIII 說明 輸入/鍵劑(毫克） %WAV 甲羥助孕酮乙酸鹽，USP，微粉化@1〇〇〇/0 1.5 0.63 喷乾乳糖一水合物 129.9 54.13 微晶纖維素，NF(艾維索PH 200) 96 40.00 羥丙基甲基纖維素，HPMCK4M普彌恩CR 12 5.00 硬脂酸鎂，NF 0.6 0.25 實例14 :包含甲羥助孕酮乙酸鹽及5% HPMC 100M普彌恩 CR之摻合物 以表XIV所示數量使用各成分，甲經助孕酮乙酸鹽 (MPA)與其餘成分利用實例7之程序摻混。
表XIV 說明 輸入/錠劑(毫克） %w/w 甲羥助孕酮乙酸鹽，USP，微粉化@100% 1.5 0.63 喷乾乳糖一水合物 129.9 54.13 微晶纖維素，NF(艾維索PH200) 96 40.00 羥丙基曱基纖維素，HPMCK100M普彌恩CR 12 5.00 硬脂酸鎂，NF 0.6 0.25 實例15A :使用CE顆粒及MPA摻合物之雙層鍵劑之壓縮 10 使用實例1之CE顆粒及實例7之MPA摻合物，使用奇里 恩（Kilian)RUD壓縮機附有11毫米圓凸面工具壓縮CE/MPA 雙層錠劑。目標總雙層錠劑重量為360毫克，MPA亞層部分 及CE亞層部分分別為240毫克及120毫克。壓縮力調整來獲 106 200831139 得於目標硬度範圍8-15 kp之雙層錠劑。於此壓縮力下，雙 層錠劑具有脆度為0%。 架設壓縮機，MPA摻合物首先填充入壓模内，然後將 CE顆粒填充於MPA層頂上。於壓縮期間，於MPA摻合物與 5 CE顆粒間之填充凸輪間施加真空，以防MpA掺合物填充入 CE層内部，以及CE顆粒填充入MPA層内部。 用於安定性評估，錠劑使用維特包衣機(VectorCoater) LDCS 3 ’附有1.3升盤插件’以歐帕吉（〇pa(jry)白包衣至約 5%增重。 10 實例15B :使用CE顆粒及MPA摻合物之雙層錠劑之壓縮 使用實例1之CE顆粒及實例8之MPA摻合物，經由遵照 實例15A之程序製備CE/MPA雙層錠劑。 實例15C ·使用CE顆粒及MPA推合物之雙層鍵劑之壓縮 使用實例1之CE顆粒及實例9之MPA摻合物，經由遵照 15 實例15A之程序製備CE/MPA雙層錠劑。 實例15D :使用CE顆粒及MPA摻合物之雙層錠劑之壓縮 使用實例1之CE顆粒及實例10之MPA摻合物，使用奇 里恩RUD壓縮機附有11毫米圓凸面工具壓縮CE/MPA雙層 錠劑。機器先以CE顆粒填充然後以MPA摻合物填充。目標 20 總雙層錠劑重量為360毫克，MPA亞層部分及CE亞層部分 分別為240毫克及120毫克。壓縮力調整來獲得於目標硬度 範圍8-15 kp之雙層錠劑。於此壓縮力下，雙層錠劑具有脆 度為0%。 實例15E :使用CE顆粒及MPA摻合物之雙層錠劑之壓縮 107 200831139 使用實例1之CE顆粒及實例11之MPA摻合物，經由遵照 實例15D之程序製備CE/ΜΡΑ雙層錠劑。 實例15F :使用CE顆粒及MPA摻合物之雙層錠劑之壓縮 使用實例1之CE顆粒及實例12之MPA摻合物，經由遵 5 照實例15D之程序製備CE/ΜΡΑ雙層錠劑。 實例15G :使用CE顆粒及MPA摻合物之雙層錠劑之壓縮 使用實例1之CE顆粒及實例13之MPA摻合物，經由遵 照實例15D之程序製備CE/ΜΡΑ雙層錠劑。 實例15H :使用CE顆粒及MPA摻合物之雙層錠劑之壓缩 10 使用實例1之CE顆粒及實例14之MPA摻合物，經由遵 照實例15D之程序製備CE/ΜΡΑ雙層錠劑。 實例16 :使用CE顆粒及MPA摻合物之雙層錠劑之壓縮 使用實例1之CE顆粒及實例12之MPA摻合物，經由遵 照實例15D之程序製備ce/MPA雙層錠劑。錠劑使用維特包 15衣機11008 3，附有1·3升盤插件，以歐帕吉白包衣至約 增重。 實例17 :雙層錠劑之MPA&CE之含量均勻度及重量變化 MPA及CE之含量均勻度係於10錠樣本大小測定。ι〇〇 疑之重量變化係使用莫肯(Mocon)自動天平分析測試器評 20 估。結果顯示於表XV。 108 200831139 表χν 實例號碼 含量均勻度(％) 重量變化(％) MPA CE 實例15A 0.77 4.75 1.22 實例15B 1.34 6.50 1.39 實例15C 0.94 7.20 1.85 實例15D 1.65 2.66 2.18 實例15E 2.94 2.48 1.04 實例15F 1.07 2.47 0.72 實例15G 1.99 4.32 1.43 實例15H 1.15 1.98 0.98 實例16 0.81 2.41 0.90 實例18 : MPA由雙層錠劑之溶解 實例15A-15HiMPA之溶解係使用USP裝置2於50 rpm 5 於900毫升0.54%月桂基硫酸鈉（SLS)於水中經歷12小時時 間測定。於規定之時間間隔取溶解介質之經過濾之樣本。 活性成分之釋放係藉反相高效液相層析術(HPLC)測定。結 果顯示於表XVI及第1至8圖。 109 200831139
表XVI 實例 於不同時間間隔之釋放百分比(％土sd，n=6) 號碼 〇分鐘 15分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘 120分鐘 360分鐘 720分鐘 15A 0 5+1.7 7±2.3 9±2.7 12±3.0 21±4.1 54±4.8 91±4·2 15B 0 2±0.5 4+0.8 6±1.3 8±1.7 16+3.5 49±8.6 87±7·0 15C 0 2±0.2 3土0.3 5 士 0.4 6±0.5 12+1.4 40 土 2·7 81±5.7 15D 0 2土0.6 4土0.9 5土1.1 7土1.4 14±2.4 43土4.5 78±2.2 15E 0 2±0.3 3±0.5 5±0.8 7+1.0 15+2.2 49+4.9 92±3·8 15F 0 13±7.1 19土8.5 24土9.4 28±9.8 40 土 10.6 79±8.9 99±1.2 15G 0 44±5.0 56+7.0 64±7.9 69 土 9.1 83±10.9 95土4.5 98±3.2 15H 0 35±13.8 46±15.8 54±16.7 60±16.7 72土15.2 93±6.7 98±0.91 實例19 : CE由雙層錠劑之溶解 實例15A-15H之CE之溶解係使用USP裝置2於50 rpm於 5 900毫升〇·〇2Μ乙酸鈉緩衝液，pH 4.5經歷8小時時間測定。 於規定之時間間隔取溶解介質之經過濾之樣本。活性成分 之釋放係藉反相高效液相層析術(HPLC)測定。結果顯示於 表XVII及第9至16圖。 110 200831139 表 χν11 -------- 配方 ------ 於不同時間間隔之釋; 故百分比(％±sd，n=6) 0(小時） 2(小時） 5(小時） 8(小時） 實例15A 0 43±4.5 73±4.2 90±5.1 實例15B 0 42+4.1 70+5.7 86 土 5.7 實例15C 0 41±4.8 68±5.7 84土3.9 實例15D 0 37+4.7 66±5.1 83 土 2.9 實例15E 0 40+53 67 士 4.8 83土3.6 實例15F 0 47 土 3·〇 76±2.8 91土3.6 實例15G 0 65+4.2 97+3.9 103 土 4·5 實例15H 0 52 土 6.3 87±3.9 97土2.7 實例20A:由CE顆粒及MPA摻合物製備之雙層錠劑 使用實例4之CE顆粒及實例9之MPA摻合物，根據實例 5 15D之程序製備雙層錠劑。表XVIII顯示該雙層錠劑之組成。 實例20B:由CE顆粒及MPA摻合物製備之雙層錠劑 使用實例2之CE顆粒及實例9之MPA摻合物，根據實例 15D之程序製備雙層錠劑。表XVIII顯示該雙層錠劑之組成。 實例20C:由CE顆粒及MPA摻合物製備之雙層錠劑 10 使用實例4之CE顆粒及實例14之MPA摻合物，根據實 例15D之程序製備雙層錠劑。表χνΐΙΙ顯示該雙層錠劑之組 成。 實例20D :由CE顆粒及MPA播合物製備之雙層键劑 使用實例2之CE顆粒及實例14之MPA摻合物，根據實 15 例15D之程序製備雙層錠劑。表XVIII顯示該雙層錠劑之組 111 200831139 成。 實例20E:由CE顆粒及MPA摻合物製備之雙層錠劑 使周實例4之CE顆粒及實例12之MPA摻合物，根據實 例15D之程序製備雙層錠劑。表XVIII顯示該雙層錠劑之組 5 成。 實例20F:由CE顆粒及MPA摻合物製備之雙層錠劑 使用實例6之CE顆粒及實例14之MPA摻合物，根據實 例15D之程序製備雙層錠劑。表XIX顯示該雙層錠劑之組 成。 10 實例20G ··由CE顆粒及MPA摻合物製備之雙層錠劑 使用實例6之CE顆粒及實例12之MPA摻合物，根據實 例15D之程序製備雙層錠劑。表XIX顯示該雙層錠劑之組 成。 實例20H:由CE顆粒及MPA摻合物製備之雙層錠劑 15 使用實例6之CE顆粒及實例9之MPA摻合物，根據實例 15D之程序製備雙層錠劑。表XIX顯示該雙層錠劑之組成。 實例201:由CE顆粒及MPA摻合物製備之雙層錠劑 使用實例2之CE顆粒及實例12之MPA摻合物，根據實 例15D之程序製備雙層錠劑。表XIX顯示該雙層錠劑之組 20 成。 實例20J:由CE顆粒及MPA摻合物製備之雙層錠劑 使用實例3之CE顆粒及實例9之MPA摻合物，根據實例 15D之程序製備雙層錠劑。表XIX顯示該雙層錠劑之組成。 實例20K:由CE顆粒及MPA摻合物製備之雙層錠劑 112 200831139 使用實例3之CE顆粒及實例14之MPA摻合物，根據實 例15D之程序製備雙層錠劑。表XX顯示該雙層錠劑之組成。 實例20L:由CE顆粒及MPA摻合物製備之雙層錠劑 使用實例3之CE顆粒及實例12之MPA摻合物，根據實 5 例15D之程序製備雙層錠劑。表XX顯示該雙層錠劑之組成。 實例20M:由CE顆粒及MPA摻合物製備之雙層錠劑 使用實例5之CE顆粒及實例14之MPA摻合物，根據實 例15D之程序製備雙層錠劑。表XX顯示該雙層錠劑之組成。 實例20N:由CE顆粒及MPA摻合物製備之雙層錠劑 10 使用實例5之CE顆粒及實例12之MPA摻合物，根據實 例15D之程序製備雙層錠劑。表XX顯示該雙層錠劑之組成。 實例200:由CE顆粒及MPA摻合物製備之雙層錠劑 使用實例5之CE顆粒及實例9之MPA摻合物，根據實例 15D之程序製備雙層錠劑。表XX顯示該雙層錠劑之組成。 15 113 200831139
表 XVIII 成分 輸入/鍵劑(毫克)(％w/w) 實例20A 實例20B 實例20C 實例20D 實例20E CE層 以乳糖乾燥之CE 10.49 (8.74%) 10.49 (8.74%) 10.49 (8.74%) 10.49 (8.74%) 10.49 (8.74%) 喷乾乳糖一水合物，NF 49.21 (41.01%) 79.21 (66.01%) 49.21 (41.01%) 79.21 (66.01%) 49.21 (41.01%) 微晶纖維素，NF (艾維索 PH101) '、 18 (15%) 18 (15%) 18 (15%) 18 (15%) 18 (15%) HPMC ΚΙ 00M 普彌恩CR 42 (35%) 12 (10%) 42 (35%) 12 (10%) 42 (35%) 硬脂酸鎂，NF 0.3 (0.25%) 0.3 (0.25%) 0.3 (0.25%) 0.3 (0.25%) 0.3 (0.25%) MPA層 MPA，USP，微粉化，1 〇〇% 1.5 (0.63%) 1.5 (0.63%) 1.5 (0.63%) 1.5 (0.63%) 1.5 (0.63%) 噴乾乳糖一水合物，NF 93.9 (39.13%) 93.9 (39.13%) 129.9 (54.13) 129.9 (54.13) 117.9 (49.13%) 微晶纖維素，NF (艾維索 PH 200) 96 (40%) 96 (40%) 96 (40%) 96 (40%) 96 (40%) HPMC K100M普彌恩CR 48 (20%) 48 (20%) 12 (5%) 12 (5%) 24 (10%) 硬脂酸鎂，NF 0.6 (0.25%) 0.6 (0.25%) 0.6 (0.25%) 0.6 (0.25%) 0.6 (0.25%) 200831139
表XIX 成分 輸入/錠劑(毫克)(％w/w) 實例20F 實例20G 實例20H 實例201 實例20J CE層 以乳糖乾燥之CE 10.49 (8.74%) 10.49 (8.74%) 10.49 (8.74%) 10.49 (8.74%) 10.4895 (8,74%) 贺乾乳糖一水合物，NF 25.21 (21.01%) 25.21 (21.01%) 25.21 (21.01%) 79.21 (66.01%) 67.2105 (56.01%) 微晶纖維素，NF (艾維索 PH 101) 18 (15%) 18 (15%) 18 (15%) 18 (15%) 18 (15%) HPMC ΚΙ 00M 普彌恩CR 66 (55%) 66 (55%) 66 (55%) 12 (10%) 24 (20%) 硬脂酸鎂，NF 0.3 (0.25%) 0.3 (0.25%) 0.3 (0.25%) 03 (0.25%) 0.3 (0.25%) MPA層 MPA ’ USP，微粉化，1〇〇% 1.5 (0.63%) 1.5 (0.63%) 1.5 (0.63%) 1.5 (0.63%) 1.5 (0.625%) 噴乾乳糖一水合物，NF 129.9 (54.13%) 117.9 (49.13%) 93.9 (39.13%) 117.9 (49.13%) 93.9 (39.125%) 微晶纖維素，NF (艾維索 PH 200) 96 (40%) 96 (40%) 96 (40%) 96 (40%) 96 (40%) HPMC ΚΙ 00M 普彌恩CR 12 (5%) 24 (10%) 48 (20%) 24 (10%) 48 (20%) 硬脂酸鎂，NF 0.6 (0.25%) 0.6 (0.25%) 0.6 (0.25%) 0.6 (0.25%) 0.6 (0.25%) 115 200831139 表xx 士、八 輸入/錠劑(毫克)(％W/W) 實例20K 實例20L 實例20M 實例20N 實例200 CE層 以乳糖乾燥之CE 10.4895 (8.74%) 10.4895 (8.74%) 10.4895 (8.74%) 10.4895 (8.74%) 10.4895 (8.74%) 喷乾乳糖一水合物，NF 67.2105 (56.01%) 67.2105 (56.01%) 37.2105 (31.01%) 37.2105 (31.01%) 37.2105 (31.01%) 微晶纖維素，NF (艾維索 PH 101) ^又译糸 18 (15%) 18 (15%) 18 (15%) 18 (15%) 18 (15%) HPMCK100M 普彌恩 CR 24 (20%) 24 (20%) 54 (45%) 54 (45%) 54 (45%) 硬脂酸鎂，NF 0.3 (0.25%) 0.3 (0.25%) 0.3 (0.25%) 0.3 (0.25%) 0.3 (0.25%) ΜΡΑ層 MPA ’ USP，微粉化，100% 1.5 (0.625%) 1.5 (0.625%) 1.5 (0.625%) L5 (0.625%) 1.5 (0.625%) 喷乾乳糖一水合物，NF 129.9 (54.125%) 117.9 (49.125%) 129.9 (54.125%) 117.9 (49.125%) 93.9 (39.125%) 微晶纖維素，NF (艾維索 ΡΗ 200) 96 (40%) 96 (40%) 96 (40%) 96 (40%) 96 (40%) HPMC ΚΙ 00Μ 普彌恩CR 12 (5%) 24 (10%) 12 (5%) 24 (10%) 48 (20%) 硬脂酸鎂，NF 0.6 (0.25%) 0.6 (0.25%) 0.6 (0.25%) 0.6 (0.25%) 0.6 (0.25%) 實例21 :雙層錠劑之溶解輪廓資料及其模型 欲評估CE層及MPA層中之HPMC含量對MPA及CE溶 5 解之影響，使用經修改之距離反應表面實驗設計來製備模 型配方。藉Design Expert® 6.0.9軟體隨機形成9個模型配 方，分別相當於實例20A-20I。 實例20A-20I之CE之溶解係使用USP裝置2，於5〇 rpm，於900毫升0.02M乙酸鈉緩衝溶液於ρΗ 4.5經歷8小時 10 時間測定。於1、2、3、4、及5小時取經過濾之溶解介質之 116 200831139 樣本。於反相高效液相層析術(HPLC)測定活性成分之釋 放。結果顯示於表XX〗及第32至4〇圖。 實例20A-20I之MPA之溶解係使用USP裝置2，於50 rpm ’於900毫升0.54%月桂基硫酸鈉（SLS)於水中經歷12小 5時時間測定。於15、30、60、120、及360分鐘取經過濾之 溶解介質之樣本。於反相高效液相層析術(HpLC)測定活性 成分之釋放。結果顯示於表XXII及第17至25圖。 於1、2、3、4、及5小時釋放之CE百分比及於15、3〇、 60、120、及360分鐘釋放之MPA百分比藉Design Expert® 10 6.0.9軟體處理代入二次模型： 二次模型：Y=f+aA+bB+cA2+dB2+eAB 註：A : CE層之HPMC含量 B : MPA層之HPMC含量 表XXIII列出CE溶解之優化迴歸方程式之全部係數，表 15 XXIV顯示MPA釋放速率之統計參數。 製造數批於CE層及MPA層含不同含量HPMC K100M CR之批料（實例20J-200)。測定此等批料之CE溶解速率及 MPA溶解速率。此等溶解試驗所得實測值與實例設計所得 預測值比較。結果顯示於表XXV及χχνι。資料指示實測值 20相當接近預測值。第26至31圖分別顯示實例20J至2〇〇之 ΜΡΑ之溶解輪廓資料。第41至46圖分別顯示實例2〇:至2〇〇 之CE之溶解輪廓資料。 117 200831139
表XXI 回合 於CE/MPA層 ^ ΤΤΠΛ /ίΓ^ --- 於不同時間間隔釋放之CE百分比(％土Sd，n=6) 0小時 1小時 2小時 3小時 4小時 5小時 8小時 實例20 A 35/20 0 22+2.5 33.4+2.5 43±2·1 50±2·6 57±2.5 73+2.9 實例20B 10/20 0 47±3.5 62±4.9 73+3.8 81±3·8 87±3.8 95±3.0 實例20C 35/5 0 28+1.9 48+3.6 6414.1 75±4·8 85±4.3 97+3.3 實例20D 實例20E 10/5 0 57+9.6 78±11.3 91±9·7 97+7.0 99+4.6 101 土 2.6 35/10 0 22±23 36±2.7 4712.9 56±3.1 63+3.8 79+4.1 實例20F 55/5 0 20±2.1 34±3.1 45+3.7 54±4.1 53±4·3 81±4·0 實例20G 55/10 0 17+0.8 28±1·2 37±1.1 44±0.9 51±1·〇 66±0·9 實例20H 55/20 0 16+0.6 25±0.6 33±0.7 40 土 1.1 , 46+1.1 61 土 0.9 實例201 10/10 0 44±4.8 63±6.0 75 土 6·1 85 士 6.8 91±7·1 98±4·7
表 XXII 實例 ^CE/MPA^ ΤΤΓΛ 於不同時間間隔釋放之CE百分比(％±sd， η=6) 观石馬 0分鐘 15分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘 120分鐘 360分鐘 720分鐘 20A 35/20 0 3±0·3 4±0.7 6±0.9 7±1.2 14±2.8 43+6.2 81+7.6 20B 10/20 0 7±0.5 7±0.4 8±0.6 10±1.0 20±2.4 55±4.0 100±4.2 20C 35/5 0 42±21.7 52+21.3 57±20.2 62+19.1 72+17.2 89±8.6 95+5.0 20D 10/5 0 48±13.2 58±13.3 66+13.4 71+12.8 86+10.7 101+4.8 104+3.0 20E 35/10 0 11±3.6 16±4.6 19±4.9 22±5.6 33±6.8 68±11.0 98+4.1 20F 55/5 0 25+7.2 34+9.9 41 土 11·4 47±13.2 63 土 17.6 86 士 12.0 97土1.1 20G 55/10 0 9+0.5 13+0.6 16+1.0 19+1.3 30+3.0 67+9.2 93+6.2 20H 55/20 0 2±0.4 3 土 0.5 4±0·8 6 土 1.1 13±2.6 41+6.5 75±6.1 實例201 10/10 0 12 土 1.9 19±2.4 24±3.1 28 土 3.8 43 土 5.1 88 土 5.2 106±1.4
118 200831139 表 ΧΧΠΙ 係數 YcE lh Y〇E 2h YcE3h YcE 4h YcE 5h f 84.405 112.029 128.469 133.525 133.182 a*A -1.801 -1.825 -1.678 -1.437 -L064 b*B -3.141 -4.401 -5.218 -5.053 -4.893 c*A2 0.0159 0.0134 0.0105 0.00776 0.004363 d*B2 0.0991 0.131 0.153 0.152 0.1558 e*A*B 0.00609 0.00794 0.00741 0.000658 -0.0076
表 XXIV 係數 Y MPA 15min YMPA30min YMPA60min YmPA 120min YMPA360min f 94.7399 113.1339 133.966 153.718 133.7326 a*A -0.2561 -0.2832 -0.446 -0.8427 -1.134 b*B -10.7494 -12.549 -14.0527 -14.196 -4.458 c*A2 -0.0038874 -0.00428 -0.0021667 0.003872 0.0115 d*B2 0.3088 0.35267 0.38816 0.38144 0.05789 e*A*B 0.02228 0.025698 0.02607 0.023435 0.0006761
5 119 200831139
表XXV 批次號碼 CE層之 HPMC% MPA層之 HPMC% YcElh YcE2h YcE3h YcE4h YcE5h 實例20J 20 20 實測值 29 土 2.4 43 土 1.5 55x2.4 65 土 2.1 72 土 2.4 預測值 34 48 59 68 75 實例20K 20 5 實測值 42±6.9 63±4.9 77±3.6 88±2.5 94±1.9 預測值 42 63 77 87 92 實例20L 20 10 實測值 34+9.6 50111.0 63±12.1 73+12.0 80±13.0 預測值 35 52 64 73 79 實例20M .45 5 實測值 22+1.8 36+2.9 47±3.8 56±4.6 65+5.3 預測值 24 40 53 63 72 實例20N 45 10 實測值 21±1.4 33 土 2.3 43+3.1 52±3.7 59±4.2 預測值 17 30 40 50 57 實例200 45 20 實測值 19+2.2 30±2_0 39±1.8 45 土 2_2 52±2.8 預測值 18 29 37 45 52 註：顯示之實測值為釋放百分比(％)±sd，n=6
120 200831139
表 XXVI 批次號碼 CE層之 HPMC% MPA層之 HPMC% Yl5min Y30min ΥβΟηώι Yl20min Y360min 實例20J 20 20 實測值 2 土 0.4 3 土 0·7 6+1.6 13+3.0 43 土 6.6 預測值 6 6 9 16 50 實例20K 20 5 實測值 40+14.0 52±14.4 67+14.8 81±15.3 95±3.4 預測值 44 54 66 79 95 實例20L 20 10 實測值 13 土 1.7 18±2.3 24±3.2 36 土 3.4 77±4.4 預測值 16 21 28 39 77 實例2〇M 45 5 實測值 31±12.5 40 土 13.3 52±13.0 67±10.8 93±3.0 預測值 34 44 55 68 85 實例2〇N 45 10 實測值 8+1.5 12 士 1.9 17±2.4 27±3.7 64土11.1 預測值 9 13 20 30 68 實例2〇〇 45 20 實測值 2 土 0.2 3土0.4 6+0.9 14+2.2 44±6.0 預測值 4 5 7 13 41 .顯米之實測值為釋放百分比(％)±sd，n=6 實例22 :含5.1%海普米羅斯(HYPOMELLOSE)之貝多西芬 6酸鹽顆粒 以表XXVII所示數量使用各成分，貝多西芬乙酸鹽 (ΓβΖΑ」）使用後文對1千克批次大小所述程序，與其它成 分/起造粒。 1·义維索ΡΗ2〇0及ΒΖΑ通過30號網眼筛。 2.此等成分於4夸脫V-摻混機内於約22卬㈤摻混約5分 减。 3·乳糖-水合物及海普米羅斯添加人摻混機内，於約 121 200831139 22 rpm摻混約15分鐘。 4.硬脂酸鎂通過3〇號網眼篩篩選約1〇〇克摻混材料。 5·步驟4之混合物添加入摻混機内，於約22 rpm摻混约 3分鐘。 5 6.步驟5之摻合物使用亞力山大沃克（Alexanderwerk) WP 120 x 40輥輪緊壓機於如下參數造粒： 篩選進料器速度：55rPm 輥輪速度：7 rpm 精細造粒機速度：60 rpm 10 油壓：40巴 輥輪間隙：1.5毫米 真空：啟動
表 XXVII 成分 毫克/鍵 w/w% 貝多西芬乙酸鹽，微粉化(A) 22.58 7.53 喷乾乳糖一水合物 138.85 46.28 微晶纖維素，艾維索PH 200 122.49 40.83 海普米羅斯K100M普彌恩CR 15.31 5.10 硬脂酸鎂 0.77 0.26 註：（A)劑量係以自由態鹼表示。數量係基於實際強度調整。 實例23 :含10.21%海普米羅斯之貝多西芬乙酸鹽顆粒 以表XXVIII所示數量，使用各成分，經由遵照實例22 之程序將貝多西芬乙酸鹽與其它成分造粒。 122 200831139
表 XXVIII 成分 毫克/錠 w/w% 貝多西芬乙酸鹽，微粉化(A) 22.58 7.53 喷乾乳糖一水合物 123.54 41.18 微晶纖維素，艾維索PH 200 122.49 40.83 海普米羅斯K100M普彌恩CR 30.62 10.21 硬脂酸鎂 0.77 0.26 註：（A)劑量係以自由態鹼表示。數量係基於實際強度調整。 實例24 :含20.41%海普米羅斯之貝多西芬乙酸鹽顆粒 5 以表XXIX所示數量，使用各成分，經由遵照實例22之 程序將貝多西芬乙酸鹽與其它成分造粒。
表 XXIX 成分 毫克/錠 w/w% 貝多西芬乙酸鹽，微粉化(A) 22.58 7.53 喷乾乳糖一水合物 92.92 30.97 微晶纖維素，艾維索PH 200 122.49 40.83 海普米羅斯K100M普彌恩CR 61.24 20.41 硬脂酸鎂 0.77 0.26 註：（A)劑量係以自由態鹼表示。數量係基於實際強度調整。 10 實例25:含5%海普米羅斯及抗氧化劑之貝多西芬乙酸鹽顆粒 以表XXX所示數量使用各成分，貝多西芬乙酸鹽使用 後文對1千克批次大小所述程序，與其它成分一起造粒。 L艾維索PH200及BZA通過30號網眼篩。 123 200831139 2此等成分於4夸脫V-摻混機内於約22 rpm摻混約5 分鐘。 3乳糠一水合物及海普米羅斯添加入摻混機内，於約 22rpm摻混約I5分鐘。 5 4内粒硬脂酸鎂通過30號網眼篩篩選約100克摻混材 料。 5 步驟4之混合物添加入摻混機内’於約22 rpm摻混 約3分鐘。 6. 步驟2之摻合物使用費兹派翠克冷激振盪器IR 220 10 之下列參數造粒： 輥輪壓力：約9〇-21〇 psi 輥輪力：約500-700磅/吋 幸昆輪速度：約9 rpm VFS :約 150-200 rpm 15 HFS :約 50-60 rpm 7. 帶狀物使用夸左共同磨機197s於約2q%馬達速 度，使用具有約1.575毫米開口之篩網研磨。 8. 然後研磨後之材料經稱重。 9·研磨材料於4夸脫摻混機内於約22 20 分鐘。 rPm摻混約1〇 10.外粒硬脂酸鎂夕φ φ ^ _
11·硬脂酸鎂經稱重， 摻混約3分鐘。 200831139
表XXX 成分 毫克/錠 w/w% 貝多西芬乙酸鹽，微粉化(A) 22.58 7.53 喷乾乳糖一水合物 135.97 45.32 微晶纖維素，艾維索PH 200 120 40.00 海普米羅斯ΚΙ 00M普彌恩CR 15 5.00 抗壞血酸細粉 4.5 1.50 無水維生素E-乙酸酯50%DC 0.45 0.15 内粒硬脂酸鎂 0.75 0.25 外粒硬脂酸鎂 0.75 0.25 註：（A)劑量係以自由態鹼表示。數量係基於實際強度調整。 實例26 :含10%海普米羅斯及抗氧化劑之貝多西芬乙酸鹽 5 顆粒 以表XXXI所示數量，使用各成分，經由遵照實例25之 程序將貝多西芬乙酸鹽與其它成分造粒。
表 XXXI 成分 毫克/旋 w/w% 貝多西芬乙酸鹽，微粉化(A) 22.58 7.53 喷乾乳糖一水合物 120.97 40.32 微晶纖維素，艾維索ΡΉ 200 120 40.00 海普米羅斯K100M普彌恩CR 30 10.00 抗壞血酸細粉 4.5 1.50 無水維生素E-乙酸酯50%DC 0.45 0.15 内粒硬脂酸鎂 0.75 0.25 外粒硬脂酸鎂 0.75 0.25 總量 300.00 100.0 註：（A)劑量係以自由態鹼表示。數量係基於實際強度調整。 125 200831139 貫例27 ·含20%海普米維斯及抗氣化劑之貝多西芬乙酸鹽 顆粒 以表XXXII所示數量，使用各成分，經由遵照實例25 之程序將貝多西芬乙酸鹽與其它成分造粒。
5 表 XXXII 成分 亳克/疑 w/w% 貝多西芬乙酸鹽，微粉化(A) 22.58 7.53 喷乾乳糖一水合物 90.97 30.32 微晶纖維素，艾維索PH 200 120 40.00 海普米羅斯K100M普彌恩CR 60 20.00 抗壞血酸細粉 4.5 1·50 無水維生素E-乙酸酯50%DC 0.45 0.15 内粒硬脂酸鎂 0.75 0.25 外粒硬脂酸鎂 0.75 0.25 註：（A)劑量係以自由態鹼表示。數量係基於實際強度調整。 實例28A:由CE顆粒及BZA顆粒製備之雙層鍵劑 使用實例1之CE顆粒及實例22之BZA顆粒，使用奇里恩 1〇 RUD壓縮機附有11毫米圓凸面工具壓縮ce/bza雙層錠 劑。目標總雙層錠劑重量為420毫克，BZA亞層部分及CE 亞層部分分別為300毫克及120毫克。壓縮力調整來獲得於 目標硬度範圍15-19 kp之雙層錠劑。於此壓縮力下，雙層錠 劑具有脆度為0%。 實例28B :由CE顆粒及BZA顆粒製備之雙層錠劑 使用實例1之CE顆粒及實例23之BZA顆粒，根據實例 126 200831139 28A之程序製備雙層錠劑。 實例28C:由CE顆粒及BZA顆粒製備之雙層錠劑 使用實例1之CE顆粒及實例24之BZA顆粒，根據實例 28A之程序製備雙層錠劑。 5 實例29 : CE/BZA雙層錠劑之重量變化 100錠之重量變化係使用莫肯自動天平分析試驗機評 估。結果顯示於表XXXIII。
表 XXXIII 批次號碼 重量變化(％) 實例28A (5%HPMC K100M CR於BZA層； 27.5%HPMC K100M CR於CE層 0.72 實例 28B(10%HPMCK100MCR 於 BZA 層； 27.5%HPMC K100M CR於CE層 1.15 實例28C (20%HPMC K100M CR於BZA層； 27.5%HPMC K100M CR於CE層 1.18 10 實例30 :貝多西芬乙酸鹽由雙層錠劑之溶解 BZA由實例28A-28C之雙層錠劑之溶解係使用USP裝 置1 (籃式），於75 rpm，於900毫升10 mM乙酸溶液含有0.2% 波麗索貝80 (呑恩80)於37t±0.5°C經歷60分鐘時間測定。 然後對80分鐘資料點，速度改成250 rpm。於規定的時間間 15 隔取經過過濾之溶解介質樣本。藉反相高效液相層析術 (HPLC)測定活性成分之釋放。對實例28A至28C，結果分別 顯示於表XXXIV及第47至49圖。 127 200831139
表 XXXIV 時間(分鐘） 溶解百分比(％±sd，n=3) 實例28A 實例28Β 實例28C 0 0 0 0 20 14±3·5 4±0.2 3±0.3 40 20±3.5 6±0.3 5±0.3 60 25±3.4 8±0.5 6±0.3 80 37±3·9 11 ±0.6 8±0.1 實例31 : I厄合雌激素由雙層錠劑之溶解 實例28A-28C之CE之溶解係使用USP裝置2於50 rpm於 5 900毫升0.02M乙酸鈉緩衝液，pH 4.5經歷8小時時間測定。 於規定之時間間隔取溶解介質之經過濾之樣本。活性成分 之釋放係藉反相高效液相層析術(HPLC)測定。對實例28A 至28C，結果分別顯示於表XXXV及第50至52圖。
表 XXXV 時間(小時） 溶解百分比(％土sd，η=6) 實例28Α 實例28Β 實例28C 0 0 0 0 1 31·06±3·2 23.48±2.4 23.23±2.1 2 51·45±4.6 37·43 士 2.3 35·73±1·4 3 66·42±5·2 46.5212.1 45·31±2·0 5 83.55±6.8 60.21±2.4 58.54±1·9 8 94.75土6.7 72.23±2.4 70.82±1.9 128 200831139 實例32:軛合雌激素/貝多西芬(ΒΖΑ) (0·45毫克/2〇毫克)經 修改釋放雙層配方 本實例顯示CE貝多西芬(ΒΖΑ) (0·45毫克/20毫克)雙層 配方 5 1.材料及方法 Α·含有不同含量/黏度等級之HPMC及抗氧化劑乾顆粒之 ΒΖΑ之配方與製造程序 含不同含量/黏度等級之HPMC及抗氧化劑、抗壞血酸 及dl- α ·生育酚乙酸酯之ΒΖΑ組成、顆粒列舉於表 10 XXXVI-XLII (1-7)。 表XXXVI⑴·含5% HPMC Κ100Μ CR及抗氧化劑之ΒΖΑ顆粒 之組成（配方D) 成分 毫克/旋 w/w% BZA微粉化(A) 22.58 7.53 嘴乾乳糖一水合物 135.97 45.32 艾維索PH 200 120 40.00 海普米羅斯K100M普彌恩CR 15 5.00 抗壞血酸細粉 4.5 1.50 無水維生素E-乙酸酯5〇%DC 0.45 0.15 内粒硬脂酸鎂 0.75 0.25 外粒硬脂酸鎮 0.75 0.25 總量 300.00 100.0 註：（A)劑量係以自由態鹼表示。數量係基於實際強度調整。 129 200831139 表XXXVI 2·含10% HPMC K100M CR及抗氧化劑之BZA顆粒 之組成（配方E) 成分 毫克/鍵 w/w% BZA微粉化(A) 22.58 7.53 噴乾乳糖一水合物 120.97 40.32 艾維索PH 200 120 40.00 海普米羅斯K100M普彌恩CR 30 10.00 抗壞血酸細粉 4.5 1.50 無水維生素E-乙酸酯50%DC 0.45 0.15 内粒硬脂酸鎮 0.75 0.25 外粒硬脂酸鎂 0.75 0.25 總量 300.00 100.0 註：（A)劑量係以自由態鹼表示。數量係基於實際強度調整。 5 表XXXVIII 3·含20% HPMC K100M CR及抗氧化劑之BZA顆粒 之組成(配方F) 成分 毫克/錠 w/w% BZA微粉化(A) 22.58 7.53 喷乾乳糖一水合物 90.97 30.32 艾維索PH 200 120 40.00 海普米羅斯K100M普彌恩CR 60 20.00 抗壞血酸細粉 4.5 1.50 無水維生素E-乙酸酯50%DC 0.45 0.15 内粒硬脂酸鎂 0.75 0.25 外粒硬脂酸鎂 0.75 0.25 總量 300.00 100.0 註：（A)劑量係以自由態鹼表示。數量係基於實際強度調整。 130 200831139 表XXXIX 4·含5% HPMC K100 LV及抗氧化劑之BZA顆粒 之組成（配方G) 成分 毫克/錠 w/w% BZA微粉化(A) 22.58 7.53 喷乾乳糖一水合物 135.97 45.32 艾維索PH 200 120 40.00 海普米羅斯K100M普彌恩CR 15 5.00 抗壞血酸細粉 4.5 1.50 無水維生素E-乙酸酯50%DC 0.45 0.15 内粒硬脂酸鎂 0.75 0.25 外粒硬脂酸鎂 0.75 0.25 總量 300.00 100.0 註：（A)劑量係以自由態鹼表示。數量係基於實際強度調整。 5 表XL 5.含20% HPMC K100 LV及抗氧化劑之BZA顆粒之組成 (配方H) 成分 毫克/錠 w/w% BZA微粉化(A) 22.58 7.53 喷乾乳糖一水合物 90.97 30.32 艾維索PH 200 120 40.00 海普米羅斯K100M普彌恩CR 60 20.00 抗壞血酸細粉 4.5 1.50 無水維生素E-乙酸酯50%DC 0.45 0.15 内粒硬脂酸鎂 0.75 0.25 外粒硬脂酸鎂 0.75 0.25 總量 300.00 100.0 註：（A)劑量係以自由態鹼表示。數量係基於實際強度調整。 131 200831139 表XLII 6.含5% HPMC K4M CR及抗氧化劑之BZA顆粒之組成 (配方I) 成分 毫克/錠 w/w% BZA微粉化(A) 22.58 7.53 噴乾乳糖一水合物 135.97 45.32 艾維索PH 200 120 40.00 海普米羅斯K100M普彌恩CR 15 5.00 抗壞血酸細粉 4.5 1.50 無水維生素E-乙酸酯50%DC 0.45 0.15 内粒硬脂酸鎂 0.75 0.25 外粒硬脂酸鎂 0.75 0.25 總量 300.00 100.0 註：（A)劑量係以自由態鹼表示。數量係基於實際強度調整。 5 表XLII 7·含20% HPMC K4M CR及抗氧化劑之BZA顆粒之 組成（配方J) 成分 毫克/鍵 w/w% BZA微粉化(A) 22.58 7.53 喷乾乳糖一水合物 90.97 30.32 艾維索PH 200 120 40.00 海普米羅斯K100M普彌恩CR 60 20.00 抗壞血酸細粉 4.5 1.50 無水維生素E-乙酸酯50%DC 0.45 0.15 内粒硬脂酸鎂 0.75 0.25 外粒硬脂酸鎂 0.75 0.25 總量 300.00 100.0 註：（A)劑量係以自由態驗表示。數量係基於實際強度調整。 132 200831139 對1千克批次大小，使用費茲派翠克冷激振盪器IR 220 使用下述程序完成乾造粒： 1·艾維索ΡΉ200及BZA通過30號網眼篩。 2. 此等成分於4夸脫V-摻混機内於約22 rpm摻混約5 5 分鐘。 3. 乳糖一水合物及海普米羅斯添加入摻混機内，於约 22 rpm掺混約15分鐘。 4. 内粒硬脂酸鎂通過30號網眼篩篩選約100克摻混材 料。 10 5.步驟4之混合物添加入摻混機内，於約22 rpm摻混 約3分鐘。 6·步驟2之摻合物使用費茲派翠克冷激振盪器IR 220 之下列參數造粒： 輥輪壓力：約90-210 psi 15 親輪力··約500-2500石旁/叶 輥輪速度：約9 rpm VFS :約 150-200 rpm HFS :約 50-60 rpm 7. 帶狀物使用夸左共同磨機197S於約20%馬達速 20度，使用具有約I·575毫米開口之篩網研磨。 8. 然後研磨後之材料經稱重。 9·研磨材料於4夸脫V-摻混機内於約22 q>m摻混約10 分鐘。 10·基於產量計算外粒MS之需要量。 133 200831139 11·硬脂酸鎂經稱重，添加至摻混機，然後於約22 rpm 摻混約3分鐘。 B· CE層顆粒之配方及製造程序 含27.5% HPMC K100M顆粒之CE組成列舉於表 5 XLni。對1.5千克之批次大小，於高剪造粒機内遵照如下程 序CEDL於42.9毫克/克混合物與全部其它成分使用水造粒： 1· CEDL與喷乾乳糖、艾維索及hpmC於可勒特剪切混 合機内混合約5分鐘，使用犁速度約為430 rpm。 2·犁和切碎器設定於約430 rpm及1800 rpm，藉開始加 10水將步驟1摻合物造粒。於約4分鐘内添加全部水。 3 ·共持績造粒約7分鐘。 4·濕粒於流體床乾無器’，於入口溫度設定點乾 秌，達成目標顆粒LOD為2%。水含量變化±〇·5%為可接受。 5·乾顆粒通過裝配有#2Α板，設定於高速（45〇〇_46〇〇 15卬111)及正向衝擊設定之型號「Μ」費茲磨機。 6·步驟5之顆粒於V-摻混機中於約22 rpm混合約1〇分 鐘。 7·約100克步驟6摻合物移出供步驟8使用。 8·硬脂酸鎂(MS)通過20號篩以約略等份添加至v_摻混 20機的各邊。於添加硬脂酸鎂後，步驟7摻合物以約略等份添 加至V-掺混機各邊。混合物摻混約3分鐘。基於欲摻混之顆 粒量，以每錠基準調整硬脂酸鎂之添加量。 9·步驟8之潤滑顆粒排放入雙袋聚乙烯袋内，有一乾燥 劑袋於兩袋間。 134 200831139 表XLIII·含27.5% HPMC K100M CR之軛合雌激素内錠部分 之組成 說明 輸入/鍵劑(毫克） %WAV 以乳糖於42.9毫克/克乾燥之CE 10.4895 8.74 噴乾乳糖一水合物 58.2105 48.51 艾維索PH 101，NF 18 15.00 HPMC K100M普彌恩CR 33 27.5 硬脂酸鎂，NF 0.3 0.25 純水，USP(A) 30 註：（A)指示於加工期間移除。 5 C· CE/BZA雙層錠劑之壓縮 使用奇里恩RUD壓縮機附有n毫米圓凸面工具壓縮 CE/ΒΖΑ雙層鍵劑。目標總雙層旋劑重量為42〇毫克，泣a 亞層部分及CE亞層部分分別為3〇〇毫克及毫克。壓縮力 調整來獲得於目標硬度範B 15_19⑪之雙秋劑。於此 力y，雙層錠劑具有脆度為〇%。此等雙層旋劑之相對應抵 次號碼如下： ^XLIV. 齡之相對應批次號碼
135 200831139 2.結果與討論 A· CE及BZA由雙層錠劑配方D至J之溶解輪靡資料 ΒΖΑ及CE由配方D至J之溶解輪廓資料列舉於表 XLVI及第53至66圖。由此結果可知於—層中之古人曰 物可減慢兩層之溶解速率。此外，於相等濃声，、 層中 較高黏度等級之聚合物將可減慢兩層之溶解速率。 時間 溶解百分比(％ 土 sd ，n=3) ----— —--^ (分鐘） L34419-55 L34419-56 L34419-57 L34419-62 L34419-63 L34419-64 L34419-65 0 0 0 0 0 0 0 0 20 11 土2.6 4±2.1 4+0.6 68±22.7 ''Τ'' 50+5.8 0 40 18土3.7 6±2.7 5 土 0.7 80 土 15.0 7±1.2 62+8.2 0 60 21±2.6 7±2.8 7±0.8 87±8.7 1〇±1.7 88+8.0 7+0.5 80 35 土 4.6 11+2.1 10±0.7 93±1.3 1813.1 101+0.3 ---- 1〇±0.5 表XLV. BZA由CE/BZA雙層錠劑之溶解 表XLVL CE由CE/BZA雙層錠劑之溶解 溶解百分比(％±sd，n=6)
時間 (小時) 136 200831139 除此處揭示之外，本發明之各項修改對熟諳技藝人士 由前文說明將顯然易知。此等修改意圖落入申請專利範 圍。本案引用之各參考文獻，包括專利案、公告申請案及 期刊文獻全文以引用方式併入此處。 5 【圖式簡單說明】 第1圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實例 15A之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為時 間，單位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XVI 之實例15A。 10 第2圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實例 15G之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為時 間，單位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XVI 之實例15G。 第3圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實例 15 15C之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為時 間，單位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XVI 之實例15C。
第4圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實例 15F之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為時 20 間，單位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XVI 之實例15F。
第5圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實例 15H之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為時 間，單位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XVI 137 200831139 之實例15H。 第6圖顯不甲經助; 助孕_乙酸鹽隨著時間之經過，由實例 15D之雙層錠劑之溶解~_ 、 鮮(y軸為釋放之MPA百分比，x軸為時 間，單位為小時）。資料駐
、+砧及各資料點之標準差顯示於表XVI 5 之實例15D。 第7圖顯示甲輕助巧 助+_乙酸鹽隨著時間之經過，由實例 15B之又層鍵”丨之溶解(y轴為釋放之疆百分比，&轴為時 間，單位為小時）。資姐μ p
'料^及各資料點之標準差顯示於表XVI 之實例15B。 ίο第8圖顯不曱_孕_乙酸鹽隨著時間之經過，由實例 15E,雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之·a百分比，&轴為時 ]單< 為1 4)資料點及各資料點之標準差顯示於表XVI 之實例15E。 第9圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例15A之 I5雙層錠劑之溶解匕軸為釋放之CE百分比，_為時間，單位 為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XVII之實例 15Α 〇 第10圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例15G 之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，\軸為時間，單 20 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XVII之實 例 15G 〇 第11圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例15C 之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，X軸為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XVII之實 138 200831139 例 15C。 第12圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例15F 之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，X軸為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XVII之實 5 例 15F。 第13圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例15H 之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，X軸為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XVII之實 例 15H。
10 第14圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例15D 之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，X軸為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XVII之實 例 15D。 第15圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例15B 15 之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，X軸為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XVII之實 例 15B。 第16圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例15E 之雙層錠劑之溶解(y轴為釋放之CE百分比，X軸為時間，單 20 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XVII之實 例 15E。 第17圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實 例20A之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為 時間，單位為分鐘）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 139 200831139 XXII之實例20A。 第18圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實 例20B之雙層鍵劑之溶解(y轴為釋放之MPA百分比，X幸由為 時間，單位為分鐘）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 5 XXII之實例20B。 第19圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實 例20C之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為 時間，單位為分鐘）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 XXII之實例20C。 10 第20圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實 例20D之雙層錠劑之溶解(y轴為釋放之MPA百分比，X軸為 時間，單位為分鐘）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 XXII之實例20D。 第21圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實 15 例20E之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為 時間，單位為分鐘）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 XXII之實例20E。 第22圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實 例20F之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為 20 時間，單位為分鐘）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 XXII之實例20F。 第23圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實 例20G之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為 時間，單位為分鐘）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 140 200831139 XXII之實例20G。 第24圖顯示曱羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實 例20Η之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之ΜΡΑ百分比，X軸為 時間，單位為分鐘）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 5 XXII之實例20H。 第25圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實 例2 01之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之Μ PA百分比，X軸為時 * 間，單位為分鐘）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 ’ XXII之實例201。 10 第26圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實 例20J之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為 時間，單位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 XXVI之實例20J。 第27圖顯示曱羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實 15 例20K之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為 時間，單位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 . XXVI之實例20K。 第28圖顯示曱羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實 例20L之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為 20 時間，單位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 XXVI之實例20L。 第29圖顯示甲羥助孕酮乙酸鹽隨著時間之經過，由實 例20M之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，X軸為 時間，單位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 141 200831139 XXVI之實例20M。 第30圖顯示甲羥助孕_乙酸鹽隨著時間之經過，由實 例20N之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，x軸為 時間，單位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 5 XXVI之實例20N。 第31圖顯示甲羥助孕顯1乙酸鹽隨著時間之經過，由實 例200之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之MPA百分比，x軸為 時間，單位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 XXVI之實例200。 10 第32圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例2〇a 之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，X軸為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表乂幻之實 例 20A。 第33圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例2〇b 15之雙層錠劑之溶解(y轴為釋放之CE百分比，X軸為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表χχι之實 例 20Β。
第34圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例20C 之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之(^百分比，χ軸為時間，單 20位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XXI之實 例 20C。 第35圖顯不輛合雌激素隨著時間之經過，由實例20D 之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，义軸為時間，單 位為小日守）。資料點及各資料點之標準差顯示於表又沿之實 142 200831139 例 20D。 第36圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例20E 之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，X軸為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XXI之實 5 例 20E。 第37圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例20F 之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，X軸為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XXI之實 例 20F。
10 第38圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例20G 之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，X軸為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XXI之實 例 20G。 第39圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例20H 15 之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，X軸為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XXI之實 例 20H。 第40圖顯示輛合雌激素隨著時間之經過，由實例201之 雙層ί定劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，X軸為時間，單位 20 為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XXI之實例 201。 第41圖顯示輛合雌激素隨著時間之經過，由實例20J之 雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，X軸為時間，單位 為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XXV之實例 143 200831139 20J。 第42圖顯示輛合雌激素隨著時間之經過，由實例20K 之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，X軸為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XXV之實 5 例 20K。 第43圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例20L 之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，X軸為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XXV之實 例 20L。
10 第44圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例20M 之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，X軸為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XXV之實 例 20M。 第45圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例20N 15 之雙層錠劑之溶解(y轴為釋放之CE百分比，X軸為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XXV之實 例 20N。 第46圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例200 之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之CE百分比，X軸為時間，單 20 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XXV之實 例 200 ◦ 第47圖顯示貝多西芬乙酸鹽隨著時間之經過，由實例 28A之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之BZA百分比，X軸為時 間，單位為分鐘）。資料點及各資料點之標準差顯示於表 144 200831139 XXXIV之實例28A。 第48圖』示貝夕西芬乙酸鹽隨著時間之經過，由實例 观之雙層*狀办解(y軸為釋放之bza百分比，X轴為時 間，單位為分鐘）。資料駐a^ 貝料點及各資料點之標準差顯示於表 5 XXXIV之實例 28B。 第49圖择員不貝夕西芬乙酸鹽隨著時間之經過，由實例 28C之雙層錠劑之溶解(y軸為釋放之bza百分比 ，X軸為時 間’單位為77鐘）。物點及各資料點之標準差顯示於表 XXXIV之實例28C。
10 l5G® 輥合雕激素隨著時間之經過，由實例28A 之雙層錠劑之溶㈣輛為釋放之CE百*比，X軸為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表以^之 實例28A。
第51圖嘁示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例28B 15之雙層錠劑之溶解匕軸為釋放之CE百分比，X軸為時間，單 位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表χχχν之 實例28Β。 第52圖顯示軛合雌激素隨著時間之經過，由實例28C 之雙層鍵劑之溶解(y軸為釋放之CEi分比，X軸為時間，單 20位為小時）。資料點及各資料點之標準差顯示於表XXXV之 實例28C。 第53圖為線圖，顯示批次L34419-55隨著時間之經過釋 放之BZA百分比(參考表xlV，批次L34419-55之各個資料點 及相關之標準差）。 145 200831139 第54圖為線圖，顯示批次L34419-56隨著時間之經過釋 放之BZA百分比（參考表XLV，批次[34419-56之各個資料點 及相關之標準差）。 第55圖為線圖，顯示批次L34419-57隨著時間之經過釋 5 放之BZA百分比（參考表XLV，批次L34419-57之各個資料點 及相關之標準差）。 第56圖為線圖，顯示批次L34419-62隨著時間之經過釋 放之BZA百分比（參考表XLV，批次L34419_62i各個資料點 及相關之標準差）。 10 第57圖為線圖，顯示批次L34419-63隨著時間之經過釋 放之BZA百分比（參考表XLV，批次L34419-63之各個資料點 及相關之標準差）。 第58圖為線圖，顯示批次L34419-64隨著時間之經過釋 放之BZA百分比（參考表XLV，批次L34419_645之各個資料 15 點及相關之標準差）。 第59圖為線圖，顯示批次L34419-65隨著時間之經過釋 放之BZA百分比（參考表XLV，批次L34419_65之各個資料點 及相關之標準差）。 第60圖為線圖，顯示批次L34419-55隨著時間之經過釋 20放之CE百分比（參考表XLVI，批次L34419-55之各個資料點 及相關之標準差）。 第61圖為線圖，顯示批次L34419-56隨著時間之經過釋 放之CE百分比（參考表XLVI，批次L34419-56之各個資料點 及相關之標準差）。 146 200831139 第62圖為線圖，顯示批次L34419-57隨著時間之經過釋 放之CE百分比（參考表XLVI，批次L34419-57之各個資料點 及相關之標準差）。 第63圖為線圖，顯示批次L34419-62隨著時間之經過釋 5放之CE百分比（參考表XLVI，批次L34419-62之各個資料點 及相關之標準差）。 第64圖為線圖，顯示批次L34419-63隨著時間之經過釋 放之CE百分比（參考表XLVI，批次L34419-63之各個資料點 及相關之標準差）。 10 第65圖為線圖，顯示批次L34419-64隨著時間之經過釋 放之CE百分比（參考表XLVI，批次L34419-64之各個資料點 及相關之標準差）。 第66圖為線圖，顯示批次L34419_65隨著時間之經過釋 放之CE百分比（參考表XLVI，批次L34419-65之各個資料點 15 及相關之標準差）。 【主要元件符號說明】 (無） 147

Claims (1)

  1. 200831139 十、申請專利範圍： 1. 一種雙層鍵劑，包含： (a) —第一層包含至少一種雌激素；以及 (b) —第二層包含選自於由一選擇性雌激素受體調 5 節劑及一助孕劑所組成之組群之一種或多種治療劑。 2. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中： 該第一層係占該錠劑由約20%至約45%重量比；以 及 該第二層係占該錠劑由約55%至約80%重量比。 10 3.如申請專利範圍第1或2項之錠劑，其中該雌激素包含軛 合雌激素。 4. 如前述申請專利範圍各項中任一項之錠劑，其中該第二 層包含選自於由甲羥助孕酮乙酸鹽及1-[4_(2-吖啐-1_基 -乙氧基)-卞基]-2-(4-經基-苯基)-3 -甲基· 1 H-$卜朶-5-紛或 15 其醫藥上可接受之鹽所組成之組群中之一種或多種治 療劑。 5. 如申請專利範圍第4項之錠劑，其中該治療劑為1-[4-(2-吖啐-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羥基-苯基)·3-甲基-1H-吲 口朶-5-齡，乙酸鹽。 20 6.如前述申請專利範圍各項中任一項之錠劑，其中該第一 層及該第二層各自進一步分別包含一親水性凝膠形成 聚合物成分。 7.如申請專利範圍第6項之錠劑，其中該第一層之該親水 性凝膠形成聚合物成分及該第二層之該親水性凝膠形 148 200831139 成聚合物成分各自包含經丙基甲基纖維素、聚環氧乙 燒、經丙基纖維素、經乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙 烯基吡咯啶酮、黃膠及瓜爾膠(guar gum)中之一者或多 者。 •如申明專利範圍第7項之錠劑，其中該該第一層及該第 一層各自進一步分別包含羥丙基甲基纖維素。 •如申请專利範圍第6至8項中任一項之錠劑，其中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第 > ~層由約5%至約80%重量比；以及 该第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第 二層由約1%至約40%重量比。 〇_如申請專利範圍第9項之錠劑，其中： (a) 該第一層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第一層由約1〇%至約 9〇%重量比； 填充劑/黏結劑成分占該第一層由約〇· 1 %至約 30%重量比；以及 任選地，一潤滑劑成分占該第一層由約〇 〇1%至約 3%重量比；以及 ) (b) 該第二層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第二層由約1〇%至約 75%重量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第二層至多約6 〇 %重量 比； 149 200831139 任選地，一潤滑劑成分占該第二層由約0.01%至約 3%重量比； 任選地，一崩散劑成分占該第二層至多約4%重量 比；以及 5 任選地，一抗氧化劑成分占該第二層由約0.01%至 約4%重量比。 11.如申請專利範圍第10項之錠劑，其中： 該第一層之該填充劑/稀釋劑成分包含乳糖、乳糖 一水合物、甘露糖醇、蔗糖、麥芽糖糊精、糊精、麥芽 10 糖醇、山梨糖醇、木糖醇、粉化纖維素、纖維素膠、微 晶纖維素、澱粉、磷酸鈣、及金屬碳酸鹽中之一者或多 者； 該第一層之該填充劑/黏結劑成分包含微晶纖維 素、聚乙烯基吡咯啶酮、可普維隆、聚乙烯醇、澱粉、 15 明膠、阿拉伯膠、金合歡膠、及西黃蓍膠中之一者或多 者； 該第一層之該親水性凝膠形成聚合物成分包含羥 丙基甲基纖維素、聚環氧乙烷、羥丙基纖維素、羥乙基 纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、黃膠及瓜爾 20 膠(guar gum)中之一者或多者； 該第一層之任選的潤滑劑成分，若存在時係包含硬 脂酸、金屬硬脂酸鹽、硬脂基反丁烯二酸鈉、脂肪酸、 脂肪醇、脂肪酸酯、山萸酸甘油酯、礦油、植物油、石 蠟、白胺酸、滑石、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙 150 200831139 二醇、及聚伸烧基二醇中之一者或多者； 該第二層之該填充劑/稀釋劑成分包含乳糖、乳糖 一水合物、甘露糖醇、蔗糖、麥芽糖糊精、糊精、麥芽 糖醇、山梨糖醇、木糖醇、粉化纖維素、纖維素膠、微 5 晶纖維素、澱粉、磷酸鈣、及金屬碳酸鹽中之一者或多 者； 該第二層之該填充劑/黏結劑成分包含微晶纖維 素、聚乙烯基吡咯啶酮、可普維隆、聚乙烯醇、澱粉、 明膠、阿拉伯膠、金合歡膠、及西黃蓍膠中之一者或多 10 者； 該第二層之該親水性凝膠形成聚合物成分包含羥 丙基甲基纖維素、聚環氧乙烷、羥丙基纖維素、羥乙基 纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基0比洛咬酮、黃膠及瓜爾 膠中之一者或多者； 15 該第二層之任選的潤滑劑成分，若存在時係包含硬 脂酸、金屬硬脂酸鹽、硬脂基反丁烯二酸鈉、脂肪酸、 脂肪醇、脂肪酸醋、山萸酸甘油醋、礦油、植物油、石 蠟、白胺酸、滑石、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙 二醇、及聚伸烧基二醇中之一者或多者； 20 若存在時，該第二層之任選的崩散劑包含交聯曱基 纖維素鈉、曱基纖維素鈣、交聯普維隆、褐藻酸鈉、褐 藻酸鉀、褐藻酸鈣、澱粉、預膠化澱粉、乙醇酸澱粉鈉、 纖維素絮凝物、及羧曱基纖維素；以及 若存在時，該第二層之任選的抗氧化劑成分包含抗 151 200831139 壞血酸、抗壞血酸鈉、棕棚酸抗壞血酸醋、維生素E、 維生素E乙酸酯、丁基化羥基甲苯及丁基化羥基茴香醚 中之一者或多者。 12.如申請專利範圍第10項之錠劑，其中： 5 該第一層之該填充劑/稀釋劑成分包含乳糖或乳糖 一水合物中之一者或多者； 該第一層之該填充劑/黏結劑成分包含微晶纖維 素， 該第一層之該親水性凝膠形成聚合物成分包含經 10 丙基甲基纖維素； 該第一層之任選的潤滑劑成分，若存在時係包含硬 脂酸鎂； 該第二層之該填充劑/稀釋劑成分包含乳糖或乳糖 一水合物中之一者或多者； 15 該第二層之該填充劑/黏結劑成分包含微晶纖維 素； 該第二層之該親水性凝膠形成聚合物成分包含羥 丙基甲基纖維素； 該第二層之任選的潤滑劑成分，若存在時係包含硬 20 脂酸鎂； 若存在時，該第二層之任選的崩散劑包含交聯甲基 纖維素鈉；以及 若存在時，該第二層之任選的抗氧化劑成分包含抗 壞血酸及維生素E乙酸酯中之一者或多者。 152 200831139 5 φ ψ » 13. 如申請專利範圍第6-12項中任一項之錠劑，其中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第 一層由約30%至約40%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第 二層由約15%至約30%重量比。 14. 如申請專利範圍第13項之錠劑，其中： (a)該第一層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第一層由約30%至約 70%重量比； 10 一填充劑/黏結劑成分占該第一層由約5%至約25% 重量比；以及 任選地，一潤滑劑成分占該第一層由約0.01%至約 2%重量比；以及 (b)該第二層進一步包含： 15 » 一填充劑/稀釋劑成分占該第二層由約25%至約 50%重量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第二層由約20%至約 60%重量比； 任選地，一潤滑劑成分占該第二層由約0.01%至約 20 2%重量比； 任選地，一崩散劑成分占該第二層至多約4%重量 比；以及 任選地，一抗氧化劑成分占該第二層由約0.01%至 約4%重量比。 153 200831139 15·如申請專利範圍第6-12項中任一項之錠劑，其中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第 一層由約5%至約15%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第 5 二層由約15%至約30%重量比。 16.如申請專利範圍第15項之錠劑，其中： (a) 該第一層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第一層由約50%至約 85%重量比； 10 一填充劑/黏結劑成分占該第一層由約5%至約25% 重量比；以及 任選地，一潤滑劑成分占該第一層由約〇 〇1%至約 2%重量比；以及 (b) 該第二層進一步包含： 5 一填充劑/稀釋劑成分占該第二層由約20%至約 60%重量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第二層由約2〇%至約 60%重量比； 2 任選地，一潤滑劑成分占該第二層由約〇 〇1%至約 2〇 2%重量比； 任選地，一崩散劑成分占該第二層至多約4%重量 比；以及 任選地，-抗氧化劑成分占該第二層由約001%至 約4%重量比。 154 200831139 17.如申請專利範圍第6-12項中任一項之錠劑，其中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第 一層由約30%至約40%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第 二層由約1%至約8%重量比。 18·如申請專利範圍第17項之錠劑，其中： (a) 該第一層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第一層由約3〇%至約 70%重量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第一層由約5%至約25% 重量比；以及 任選地，一潤滑劑成分占該第一層由約〇 〇1%至約 2%重量比；以及 (b) 該第二層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第二層由約35%至約 75%重量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第二層由約20%至約 60%重量比； 任選地，-潤滑劑成分占該第二層自約〇〇1%至約 2%重量比； f遥地朋政劑成分占該第二層至多約4%重量 比；以及 k地#几氧化劑成分占該第二層由約〇.01〇/〇至 約4%重量比。 155 200831139 19.如申請專利範圍第1至18項中任―項之錠劑，其中： 該第-層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第 —層由約5%至約15%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第 一層由約1%至約8%重量比。 20·如申請專利範圍第19項之錠劑，其中·· (a)該第一層進一步包含·· 一填充劑/稀釋劑成分# a , 乂刀6 w亥弟一層由約50%至約 85%重量比； 10 15 20 一填充劑/點結劑成分占該第—層由約5%至約25% 重量比；以及 任選地’-潤滑劑成分占該第_層由約⑽i %至約 2%重量比；以及 (b)該第二層進一步包含： -填充劑/稀釋劑成分占該第二層由約3 5 %至約 75%重量比； -填充劑/黏結劑成分占該第二層由約2〇%至約 60%重量比； 任選地，一潤滑劑成分占該第二層由約〇〇ι%至約 2%重量比； 4 k也 朋政劑成分占该第二層至多約4%重量 比；以及 任選地，-抗氧化劑成分占該第二層由約〇〇1%至 約4%重量比。 156 200831139 21·如申請專利範圍第6-12項中任一項之錠劑，其中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第 一層由約30%至約40%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第 二層由約8%至約15%重量比。 22·如申請專利範圍第21項之錠劑，其中： 0)該第一層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第一層由約30%至約 70%重量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第一層由約5%至約25% 重量比；以及 任選地，——潤滑劑成分占該第一層由約〇 〇1%至約 2%重量比；以及 (b)該第二層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第二層由約35%至約 70%重量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第二層由約2〇%至約 60%重量比； 任選地，一潤滑劑成分占該第二層由約〇 〇1%至約 2%重量比； 任選地，一崩散劑成分占該第二層至多約4%重量 比；以及 任選地，一抗氧化劑成分占該第二層由約〇 〇1%至 約4%重量比。 157 200831139 23·如申請專利範圍第6-12項中任一項之錠劑，其中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第 —層由約40%至約60%重量比；以及 δ亥苐一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第 5 一 二層由約1%至約8%重量比。 24·如申請專利範圍第23項之錠劑，其中： (a) 該第一層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第一層由約1〇%至約 50%重量比； 10 一填充劑/黏結劑成分占該第一層由約5%至約25% 重量比；以及 任遥地’一潤滑劑成分占該第一層由約〇·〇 1 %至約 2%重量比；以及 (b) 該第二層進一步包含： 15 一填充劑/稀釋劑成分占該第二層由約3 5 %至約 75%重量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第二層由約2〇%至約 60%重量比； 2〇 任選地，一潤滑劑成分占該第二層由約0.01%至約 2%重量比； 任選地，一崩散劑成分占該第二層至多約4%重量 比；以及 任選地，一抗氧化劑成分占該第二層由約0.01%至 約4%重量比。 158 200831139 25.如申請專利範圍第6_12項中任一項之錠劑，其中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第 層由約40%至約60%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第 5 二層由約8%至約15%重量比。 26·如申請專利範圍第25項之錠劑，其中： (a) 該第一層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第一層由約1〇%至約 50°/◦重量比； 10 一填充劑/黏結劑成分占該第一層由約5%至約25% 重量比；以及 任選地，一潤滑劑成分占等第一層由約〇 至約 2°/〇重量比；以及 (b) 該第二層進一步包含： 15 一填充劑/稀釋劑成分占該第二層由約35%至約 70%重量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第二層由約2〇%至約 60%重量比； 20 任選地’―潤滑劑成分占該第二層由約〇.〇1%至約 2%重量比； 任選地，一崩散劑成分占該第二層至多約4%重量 比；以及 任選地，-抗氧化劑成分占該第二層由約〇〇1%至 約4%重量比。 159 200831139 27. 如申請專利範圍第6-12項中任一項之錠劑，其中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第 一層由約40%至約60%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第 5 二層由約15%至約30%重量比。 28. 如申請專利範圍第27項之錠劑，其中： (a) 該第一層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第一層由約10%至約 50%重量比； 10 一填充劑/黏結劑成分占該第一層由約5 %至約2 5 % 重量比；以及 任選地，一潤滑劑成分占該第一層由約0.01%至約 2%重量比；以及 (b) 該第二層進一步包含： 15 —填充劑/稀釋劑成分占該第二層由約20%至約 60%重量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第二層由約20%至約 60%重量比； 任選地，一潤滑劑成分占該第二層由約0.01%至約 20 2%重量比； 任選地，一崩散劑成分占該第二層至多約4%重量 比；以及 任選地，一抗氧化劑成分占該第二層由約0.01%至 約4%重量比。 160 200831139 29·如申請專利範圍第6-12項中任一項之錠劑，其中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第 一層由約5%至約15%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第 二層由約8%至約15%重量比。 3〇·如申請專利範圍第29項之錠劑，其中： (a) 該第一層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第一層由約5〇%至約 85%重量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第一層由約5%至約25% 重量比；以及 任選地，一潤滑劑成分占該第一層由約〇,〇 1 %至約 2%重量比；以及 (b) 該第二層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第二層由約35%至約 70%重量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第二層由約2〇%至約 60%重量比； 任選地，一潤滑劑成分占該第二層由約〇 〇1%至約 2%重量比； 任選地，一崩散劑成分占該第二層至多約4%重量 比；以及 任選地，一抗氧化劑成分占該第二層由約〇〇1%至 約4%重量比。 161 200831139 31.如申請專利範圍第6-12項中任一項之錠劑，其中·· 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第 一層由約15%至約30%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第 二層由約15%至約30%重量比。 32·如申請專利範圍第31項之錠劑，其中： (a) 該第一層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第一層由約40%至約 80%重量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第一層由約5%至約25% 重量比；以及 任遙地，一潤滑劑成分占該第一層由約〇 %至約 2%重量比；以及 (b) 該第二層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第二層由約〇〇%至約 60%重量比； 填充劑/黏結劑成分占该第二層由約至約 60%重量比； 任選地，一潤滑劑成分占該第二層由約〇〇1%至約 2%重量比； 任選地，一崩散劑成分占該第二層至多約4%重量 比；以及 任選地，-抗氧化劑成分占該第二層由約G〇1%至 約4%重量比。 162 200831139 33·如申請專利範圍第6-12項中任—項之錠劑，其中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第 一層由約15%至約30%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第 二層由約1%至約8%重量比。 34·如申請專利範圍第33項之錠劑，其中： (a) 該第一層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第一層由約4〇%至約 80%重量比； 填充劑/黏結劑成分占該第一層由約至約％% 重量比；以及 任k地，一潤滑劑成分占該第一層由約〇·〇 1 %至約 重量比；以及 (b) 該第二層進一步包含·· 一填充劑/稀釋劑成分占該第二層由約35%至約 75%重量比； 填充劑/黏結劑成分占該第二層由約2〇%至約 60%重量比； 4 1地/閏滑劑成为占该第二層由約〇·〇1%至約 2%重量比； 任選地，一崩散劑成分占該第二層至多約4%重量 比；以及 k地，抗氧化劑成分占該第二層由約〇.〇1〇/。至 約4%重量比。 163 200831139 35.如申請專利範圍第6-12項中任一項之錠劑，其中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第 一層由約15%至約30%重量比；以及 該第二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第 二層由約8%至約15%重量比。 36·如申請專利範圍第35項之錠劑，其中： (a)該第一層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第一層由約4〇%至約 80%重量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第一層由約5%至約25% 重量比；以及 任遥地，一潤滑劑成分占該第一層由約0·01〇/。至約 2%重量比；以及 (b)該第二層進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第二層由約35%至約 70%重量比； 一填充劑/黏結劑成分占該第二層由約2〇%至約 60%重量比； 二層由約0.01%至約 任選地，一潤滑劑成分占該第 2%重量比； 任選地，-崩散劑成分占該第二層至多約4%重量 比；以及
    任選地， 約4%重量比。 164 200831139 37.如申請專利範圍第6至36項中任一項之選自於多個錠劑 中之一個錠劑，其中該多種錠劑具有一平均溶解輪廓資 料其中： 於雌激素溶解條件下經1、2、3、4及5小時後每錠 釋放之雌激素百分比平均值實質上係等於f、a * A、b * B、 c*A2、d*B2及e*A*B之和；以及 m 於第I型治療劑溶解條件下經0.25、0.5、1、2及6小 時後，每錠釋放之治療劑百分比平均值實質上係等於 n*A、o*B、p*A2、q*B2及r*A*B之和； 10 15 20 其中： A為第一層之親水性凝膠形成聚合物之重量百分 比 B為第二層之親水性凝膠形成聚合物之重量百分 比 於1小時，f為84.405 ; 於1小時，a為-1.801 ; 於1小時，b為·3.141 ; 於1小時，c為0.0159 ; 於1小時，（1為0.0991; 於1小時，e為0.00609 ; 於2小時，f為112.029 ; 於2小時，a為-1.825 ; 於2小時，b為-4.401 ; 於2小時，c為0.0134 ; 165 200831139 於2小時，d為0.131 ; 於2小時，e為0.00794 ; 於3小時，f為128.469 ; 於3小時，a為-1.687 ; 5 於3小時，b為-5.218 ; 於3小時，c為0.0105 ; 於3小時，d為0.153 ; 於3小時，e為0.00741 ; 於4小時，f為133.525 ; 10 於4小時，a為-1.437 ; 於4小時，b為-5.053 ; 於4小時，c為0.00776 ; 於4小時，d為0.152 ; 於4小時，e為0.000658 ; 15 於5小時，f為 133.182 ; 於5小時，a為-1.064 ; 於5小時，b為-4.893 ; 於5小時，c為0.004363 ; 於5小時，d為0.1558 ; 20 於5小時，e為·0.0076 ; 於0.25小時，m為 94.7399 ; 於0.25小時，η為-0.2561 ; 於0.25小時，〇為-10.7494 ; 於0.25小時，ρ為-0.0038874 ; 166 200831139 於0.25小時，q為0.3088 ; 於0.25小時，r為 0.02228 ; 於0.5小時，m為 113.1339 ; 於0.5小時，η為-0.2832 ; 5 於0.5小時，〇為-12.549 ; 於0.5小時，ρ為-0.00428 ; 於0.5小時，q為0.35267 ; 於0.5小時，r為0.025698 ; 於1小時，m為133.966 ; 10 於1小時，η為-0.446 ; 於1小時，〇為-14.0527 ; 於1小時，ρ為-0.0021667 ; 於1小時，q為0.38816 ; 於1小時，r為0.02607 ; 15 於2小時，m為 153.718 ; 於2小時，η為-0.8427 ; 於2小時，〇為-14.196 ; 於2小時，ρ為0.003872 ; 於2小時，q為0.38144 ; 20 於2小時，r為0.023435 ; 於6小時，m為133.7326 ; 於6小時，η為-1.B4 ; 於6小時，〇為-4.458 ; 於6小時，ρ為0.0115 ; 167 200831139 於6小時，q為0.05789 ;以及 於6小時，r為0.0006761。 38·如申請專利範圍第37項之錠劑，其中： 該第一層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第 一層由約5%至約80%重量比；以及 该弟二層之親水性凝膠形成聚合物成分係占該第 二層由約1%至約40%重量比。 39·如申請專利範圍第1項之錠劑，其中： 該雌激素包含軛合雌激素； 該治療劑包含甲羥助孕酮乙酸鹽； 於該雌激素溶解條件下，該雌激素由該錠劑之溶解 輪廓資料實質上係如第9至16圖及第32至46圖中之任一 者所示；以及 15 20 於第I型治療齡解條件下，該治療劑由該鍵劑之 溶解輪廓資料實質上係如第⑴圖及第17至31圖中之 任一者所示。 4〇·如申請專利範圍第1項之錠劑，其中·· 該雌激素包含軛合雌激素； 该治療劑包含叩例啐+基-乙 基]邻姻·苯基)_3_甲基|佩5务乙酸二. 於該雌激素溶解條件下，該雌激素由該錠i 輪廟貢料實質上係如第5〇至52圖中之任—者所示；以及 於第II型治義_條件下，該治㈣由 溶解輪廊資料實質上係如第47至中之任_者、，之 168 200831139 41. 一種製造如前述申請專利範圍各項中任一項之雙層錠 劑之方法，包含將下列成分共同壓縮： 一第一混合物包含至少一種雌激素；以及 一第二混合物包含選自於由一選擇性雌激素受體 5 調節劑及一助孕劑所組成之組群之一種或多種治療劑。 42. 如申請專利範圍第41項之方法，其中該第一混合物係經 由一種包含下列步驟之方法製備： (i) 混合該雌激素及親水性凝膠形成聚合物成分 來形成一起始混合物； 10 (ii)將該起始混合物造粒來形成一第一造粒混合 物；及 (iii)研磨該第一造粒混合物。 43. 如申請專利範圍第42項之方法，其中步驟⑴進一步包含 將該雌激素及該親水性凝膠形成聚合物成分與一填充 15 劑/稀釋劑成分及一填充劑/黏結劑成分混合。 44. 如申請專利範圍第43項之方法，其中步驟(ii)進一步包 含下列步驟： (X)於造粒期間加水至該起始混合物；及 (y)於研磨前乾燥該第一造粒混合物。 20 45.如申請專利範圍第44項之方法，其中該乾燥包含將該第 一造粒混合物乾燥至乾燥時損耗(LOD)由約1.0%至約 3.0%。 46.如申請專利範圍第43項之方法，其中該第二混合物係經 由一方法製備，該方法包含將該治療劑與一親水性凝膠 169 200831139 形成聚合物成分摻混。 47. 如申請專利範圍第46項之方法，其中該治療劑與該親水 性凝膠形成聚合物之摻混進一步包含與一填充劑/稀釋 劑成分、一填充劑/黏結劑成分，任選地，一抗氧化劑 5 成分及任選地，一崩散劑掺混。 48. 如申請專利範圍第47項之方法，進一步包含於摻混該治 療劑、該親水性凝膠形成聚合物填充劑/稀釋劑成分、 填充劑/黏結劑成分、該任選的抗氧化劑成分及該任選 的崩散劑後造粒該第二混合物。 10 49.如申請專利範圍第48項之方法，進一步包含： 研磨後，摻混該第一混合物與一潤滑劑；及 於摻混該治療劑、該填充劑/稀釋劑成分、該填充 劑/黏結劑成分、該親水性凝膠形成聚合物成分、若存 在時該任選的抗氧化劑成分，及若存在時該任選的崩散 15 劑成分後，將該第二混合物與一潤滑劑摻混。 50.如申請專利範圍第41至49項中任一項之方法，其中 (a)該第一混合物進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第一層由約10%至約 90%重量比； 20 一填充劑/黏結劑成分占該第一層由約0.1%至約 30%重量比；以及 一親水性凝膠形成聚合物成分占該第一混合物由 約5%至約80%重量比；以及 任選地，一潤滑劑成分占該第一層由約0.01%至約 170 200831139 3%重量比；以及 (b)該第二混合物進一步包含： 一填充劑/稀釋劑成分占該第二層由約10%至約 75%重量比； 5 —填充劑/黏結劑成分占該第二層至多約60%重量 比； 一親水性凝膠形成聚合物成分占該第二混合物由 約1%至約40%重量比； 任選地，一潤滑劑成分占該第二層由約0.01%至約 10 3 %重量比； 任選地，一崩散劑成分占該第二層至多約4%重量 比；以及 任選地，一抗氧化劑成分占該第二層由約0.01%至 約4%重量比。 15 51.如申請專利範圍第50項之方法，其中： 該第一混合物之該填充劑/稀釋劑成分包含乳糖、 乳糖一水合物、甘露糖醇、蔗糖、麥芽糖糊精、糊精、 麥芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、粉化纖維素、纖維素膠、 微晶纖維素、澱粉、磷酸鈣、及金屬碳酸鹽中之一者或 20 多者； 該第一混合物之該填充劑/黏結劑成分包含微晶纖 維素、聚乙烯基吡咯啶酮、可普維隆、聚乙烯醇、澱粉、 明膠、阿拉伯膠、金合歡膠、及西黃蓍膠中之一者或多 者； 171 200831139 該第一混合物之該親水性凝膠形成聚合物成分包 含羥丙基甲基纖維素、聚環氧乙烷、羥丙基纖維素、羥 乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、黃膠及 瓜爾膠中之一者或多者； 5 該第一混合物之任選的潤滑劑成分，若存在時係包 含硬脂酸、金屬硬脂酸鹽、硬脂基反丁烯二酸鈉、脂肪 酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山萸酸甘油酯、礦油、植物油、 石蠟、白胺酸、滑石、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚 丙二醇、及聚伸烷基二醇中之一者或多者； 10 該第二混合物之該填充劑/稀釋劑成分包含乳糖、 乳糖一水合物、甘露糖醇、蔗糖、麥芽糖糊精、糊精、 麥芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、粉化纖維素、纖維素膠、 微晶纖維素、澱粉、磷酸鈣、及金屬碳酸鹽中之一者或 多者； 15 該第二混合物之該填充劑/黏結劑成分包含微晶纖 維素、聚乙烯基吡咯啶酮、可普維隆、聚乙烯醇、澱粉、 明膠、阿拉伯膠、金合歡膠、及西黃着膠中之一者或多 者； 該第二混合物之該親水性凝膠形成聚合物成分包 20 含經丙基甲基纖維素、聚環氧乙烧、經丙基纖維素、經 乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、黃膠及 瓜爾膠中之一者或多者； 該第二混合物之任選的潤滑劑成分，若存在時係包 含硬脂酸、金屬硬脂酸鹽、硬脂基反丁烯二酸鈉、脂肪 172 200831139 酸、脂肪醇、脂肪酸醋、山曼酸甘油醋、礦油、植物油、 石蠟、白胺酸、滑石、丙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚 丙二醇、及聚伸烷基二醇中之一者或多者； 若存在時，該第二混合物之任選的崩散劑包含交聯 5 甲基纖維素鈉、甲基纖維素鈣、交聯普維隆、褐藻酸鈉、 褐藻酸鉀、褐藻酸鈣、澱粉、預膠化澱粉、乙醇酸澱粉 鈉、纖維素絮凝物、及羧甲基纖維素；以及 若存在時，該第二混合物之任選的抗氧化劑成分包 含抗壞血酸、抗壞血酸鈉、棕櫚酸抗壞血酸酯、維生素 10 E、維生素E乙酸酯、丁基化羥基曱苯及丁基化羥基茴香 醚中之一者或多者。 52.如申請專利範圍第50或51項之方法，其中： 該第一混合物之該填充劑/稀釋劑成分包含乳糖或 乳糖一水合物中之一者或多者； 15 該第一混合物之該填充劑/黏結劑成分包含微晶纖 維素； 該第一混合物之該親水性凝膠形成聚合物成分包 含羥丙基甲基纖維素； 該第一混合物之任選的潤滑劑成分，若存在時係包 20 含硬脂酸鎂； 該第二混合物之該填充劑/稀釋劑成分包含乳糖或 乳糖一水合物中之一者或多者； 該第二混合物之該填充劑/黏結劑成分包含微晶纖 維素； 173 200831139 該第二混合物之該親水性凝膠形成聚合物成分包 含羥丙基曱基纖維素； 該第二混合物之任選的潤滑劑成分，若存在時係包 含硬脂酸鎂； 5 若存在時，該第二混合物之任選的崩散劑包含交聯 甲基纖維素鈉；以及 若存在時，該第二混合物之任選的抗氧化劑成分包 含抗壞血酸及維生素E乙酸酯中之一者或多者。 53. —種如申請專利範圍第41至52項中任一項之方法之產 10 物0 174
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010515758A (ja) * 2007-01-12 2010-05-13 ワイス エルエルシー 錠剤中錠剤組成物
WO2009158584A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Wyeth Dual adhesive technology
CA2775599A1 (en) * 2009-10-27 2011-05-12 Wyeth Llc Bazedoxifene formulations with antioxidants
US8501690B2 (en) 2010-04-30 2013-08-06 John G. Stark Use of selective estrogen receptor modulator for joint fusion and other repair or healing of connective tissue
WO2012120365A1 (en) 2011-03-07 2012-09-13 Aurobindo Pharma Limited Stable pharmaceutical composition comprising ethinyl estradiol
SG195121A1 (en) 2011-06-01 2013-12-30 Estetra S A Process for the production of estetrol intermediates
CN107266514A (zh) 2011-06-01 2017-10-20 埃斯特拉私人有限责任公司 用于产生雌四醇中间体的方法
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
JP6316749B2 (ja) * 2011-11-04 2018-04-25 アジル・セラピューティクス・インコーポレイテッドＡｇｉｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 経皮送達のための組成物および方法
HRP20211377T1 (hr) 2011-11-23 2022-01-07 Therapeuticsmd, Inc. Prirodne kombinirane hormonske supstitucijske formulacije i terapije
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
DK3079671T3 (en) * 2013-12-12 2017-12-11 Donesta Bioscience B V Orally disintegrating solid dosage unit containing an estetrol component
RU2016143081A (ru) 2014-05-22 2018-06-26 Терапьютиксмд, Инк. Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии
WO2016018993A1 (en) 2014-07-29 2016-02-04 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal cream
UA123098C2 (uk) 2015-06-18 2021-02-17 Естетра Спрл Диспергована у порожнині рота одиниця дозування, що містить естетрольний компонент
CN107810001A (zh) 2015-06-18 2018-03-16 密特拉制药公司 含雌四醇的口腔分散片剂
EP3310333B1 (en) 2015-06-18 2020-04-29 Estetra SPRL Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
MA44206B1 (fr) 2015-06-18 2021-04-30 Estetra Sprl Comprimé orodispersible comprenant estetrol
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
CA3020153A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
CA3178291A1 (en) 2016-08-05 2018-04-12 Estetra Srl Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain
JOP20200260A1 (ar) 2018-04-19 2019-10-19 Estetra Sprl مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5554601A (en) * 1993-11-05 1996-09-10 University Of Florida Methods for neuroprotection
US5759577A (en) * 1995-01-17 1998-06-02 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
US5547948A (en) * 1995-01-17 1996-08-20 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
WO1997004752A1 (en) * 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
US5998402A (en) * 1996-04-19 1999-12-07 American Home Products Corporation 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents
US6479535B1 (en) * 1998-05-15 2002-11-12 Wyeth 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
US20010034340A1 (en) * 2000-03-20 2001-10-25 American Home Products Corporation Hormone replacement therapy
EP1482946A1 (en) * 2002-03-14 2004-12-08 Watson Pharmaceuticals, Inc. Progesterone oral drug delivery system
US20040063692A1 (en) * 2002-06-13 2004-04-01 Wyeth Bazedoxifene treatment regimens
JP5000509B2 (ja) * 2004-06-07 2012-08-15 ワイス・エルエルシー 糖被覆物及び被覆方法
ES2335919T3 (es) * 2005-03-31 2010-04-06 Wyeth Producto de combinacion de o-desmetilvenlafaxina y bazedosifeno, y sus usos.
KR20080031037A (ko) * 2005-06-29 2008-04-07 와이어쓰 결합형 에스트로겐과 바제독시펜의 제형
JP2010509350A (ja) * 2006-11-07 2010-03-25 ワイス エルエルシー 糖コーティングおよびその方法

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