JP4112648B2 - 糖衣層からのステロイド類の調節放出 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、糖衣錠における糖衣層からのステロイド類の調節放出に関し、さらに詳しくは、糖衣層にステロイドホルモンおよび微結晶セルロースを配合した糖衣錠形態の医薬錠剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
過去３０年間にわたって、医薬錠剤からの薬物の放出速度を調節する方法を開発することに実質的な努力がなされてきた。賦形剤は、薬物の溶解を調節し、ひいては薬物の吸収を調節するために、中心錠に配合されてきた。錠剤および細粒剤は、薬物の遅い拡散−調節放出または部位特異的放出を与えるために、ポリマーでコーティングされてきた。
【０００３】
多数の薬剤を混合した形で、あるいは、別々の錠剤層または細粒剤として含有する錠剤および細粒カプセル剤といった剤形も調製されてきた。薬物は、多数の機能を果たしたり、相乗作用を示すために与えられる。このような錠剤は、特に、従来の療法において、活性が異なるが併用しうる複数の薬物の使用が必要とされるような状況下で有用である。例えば、利尿薬は抗高血圧薬と共に投与され、また、月経前期薬はエストロゲンと共に投与されることが多い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、特にステロイド類の放出速度を調節することが可能な医薬錠剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明の医薬錠剤は、薬理学的に活性な薬剤を含有しない圧縮中心錠、あるいは、従来からステロイドホルモンと組み合わせて投与される１種またはそれ以上の非ステロイド性の薬理学的に活性な薬剤を含有する圧縮中心錠と、糖衣層とからなる糖衣錠形態の医薬錠剤であって、糖衣層にステロイドホルモンおよびステロイドホルモン放出速度調節量の微結晶セルロースを配合したことを特徴とする。かかる医薬製剤において、圧縮中心錠は、薬剤を含有していなくても、糖衣層に存在するステロイドホルモンおよび他の治療薬と併用しうるステロイド以外の薬剤を含有していてもよい。かくして、本発明の糖衣錠は１種またはそれ以上の薬理学的に活性な薬剤を含有していてもよく、その改良点は糖衣層にステロイドホルモンおよびステロイドホルモン放出速度調節量の微結晶セルロースを配合したことにある。かかる糖衣錠は、カラーリング層で仕上げ処理し、コーティング錠剤で通常行われる艶出し処理を施してもよい。
【０００６】
中心錠の内容物は、圧縮中心錠が崩壊して中心錠に存在するいずれかの薬物成分が溶解する前に、糖衣層およびそれに含有されるステロイドホルモンが溶解するという意味で、糖衣層とは全く独立している。中心錠の処方に採用される賦形剤成分としては、乳糖、リン酸カルシウム、デンプン、炭酸カルシウム、デキストロース、ソルビトール、マンニトール、微結晶セルロース、白糖、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、エチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、シリカ微粉末、タルクなどの医薬上許容される水溶性および／または非水溶性の物質が挙げられる。
【０００７】
ステロイドホルモンを含有する糖衣層は、さらにステロイドホルモン放出速度調節量の微結晶セルロースを含有するが、場合によっては、糖衣層の形成を助けるポリビニルピロリドンを含有していてもよい。
【０００８】
中心錠は、医薬上許容される賦形剤と、必要に応じて、放出速度調節量の微結晶セルロースと共に糖衣層に配合されるべきステロイドホルモンと併用しうる治療薬剤とからなる混合物（好ましくは、造粒されている）の圧縮によって製造される。中心錠は、中心錠に含有される薬物の放出特性を調節するように、あるいは、それらを湿気および／または酸素から保護するように、設計された非可塑化または可塑化シール層を有していてもよい。薬剤を含有しない中心錠は、従来から薬理学の研究にプラセボ錠として採用されているものである。
【０００９】
本発明は、従来の中心錠に糖衣層を形成した改良型の圧縮錠剤を提供するものであり、かかる中心錠は、薬物を含有しないか、あるいは、糖衣層に存在するステロイドホルモンと薬理学的に併用しうる１種またはそれ以上の薬物を含有し、また、かかる糖衣層は約０.１重量％〜約２０重量％のステロイドホルモン、約０.１重量％〜約３重量％の微結晶セルロース、所望により約５重量％以下のポリビニルピロリドン、および白糖を含有する。単位量の基準では、かかる錠剤は、負荷糖衣層中に、約０.０１〜約５０ｍｇ、好ましくは約０.０１５〜約４０ｍｇ、より好ましくは約０.０２〜３０ｍｇの全ステロイドホルモン負荷を含有する。必要に応じて、不活性充填剤を含有する下掛け糖衣層を、ステロイド負荷糖衣層の前に、シール層の表面に形成してもよい。不活性充填剤を含有する下掛け糖衣層は、約７.５％〜約１５％の微結晶セルロースを含有する白糖で構成すればよい。仕上げ糖衣層は、錠剤の製造分野で慣習的であるように、二酸化チタン、または原色、等和色もしくは灰色の色素などの着色剤を含有していてもよい。必要に応じて、カラーリング層は、仕上げ糖衣層の表面に別のコーティング層として形成してもよい。さらに艶出しを行い錠剤を完成させるために、最後のポリシング層を用いてもよい。
【００１０】
糖衣層の製造に用いられる糖は、錠剤をコーティングする目的に適していると考えられる、甜菜や砂糖きびの起源から、あるいは、デンプン、糖類、または多糖類に転換される起源から誘導された白糖などの糖製品である。現在のところ好ましい糖は、白糖である。
【００１１】
微結晶セルロースの量を糖衣層の約０.１重量％〜約３重量％に限定することによって、糖衣層からのステロイドホルモンの放出を調節できることが発見された。このように少量の微結晶セルロースを糖衣層に用いることは、この賦形剤を圧縮補助剤として用いたり、中心錠の崩壊を補助するために用いたりすることと同じではない。後者の場合には、微結晶セルロースの濃度を１５重量％〜３０重量％程度まで上昇させてもよい。
【００１２】
本発明の糖衣処方物に配合するのに適したステロイドホルモンの例としては、例えば、酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、ゲストデン、メドロゲストン、エストラジオール、エストリオール、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストロン、ジエノエストロール、ヘキセストロール、ジエチルスチルベストロール、プロゲステロン、デソゲストレル、ノルゲスチマート、ヒドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲストレル、酢酸メゲストロール、メチルテストステロン、エチルエストレノール、メタンジエノン、オキサンドロロン、トリメゲストン（trimegestone）、ジエノゲスト（dienogest）などのステロイド類の１種またはそれ以上が挙げられる。さらに、必要に応じて典型的なステロイド作用性を有する組織選択的プロゲステロンおよび／またはプロゲステロン拮抗薬をこの技術で処方してもよい。これらの例としては、ＲＵ−４８６、オナプリストン（onapristone）、ＺＫ−１３７３１６、ＯＲＧ−３１７３０、またはＨＲＰ−２０００が挙げられるが、これらに限定されない。必要な場合には、エストロゲン様ステロイドおよびプロゲストゲン様ステロイドを組み合わせて糖衣層に用いてもよい。
【００１３】
【実施例】
以下の実施例は、微結晶セルロースの非存在下および存在下におけるインビトロでのステロイドホルモンの溶解速度調節を例示するために与えられるものであって、限定を意図したものではない。
【００１４】
実施例１
以下の固形成分からなる糖衣層を、無孔型または多孔型のコーティングパンを用いて、中心錠の表面に形成した。
白糖、ＮＦ ８７％
ポリビニルピロリドン ３％
酢酸メドロキシプロゲステロン、ＵＳＰ １０％
【００１５】
ステロイドホルモンの溶解速度は、ＵＳＰ ＸＸ、第９５９頁（１９８０）の＜７１１＞に準拠して、装置２を採用し、５０ｒｐｍで操作し、３７℃で０.５４％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液に溶解することによって、６回の反復試行により測定した（方法Ａ）。その結果を表１に示す。ＣＶは、これらの試行間における変動係数を百分率として表したものである。
【００１６】
【表１】
【００１７】
実施例２
実施例１と同様にして同じ糖衣層でコーティングされた錠剤を、ＵＳＰ装置１を１００ｒｐｍで用いて、６回の試行により、３７℃で０.１Ｎ ＨＣｌ中の０.１３％ラウリル硫酸ナトリウム溶液に溶解した（方法Ｂ）。その結果を表２に示す。
【００１８】
【表２】
【００１９】
実施例３
実施例１と同様にして同じ糖衣層でコーティングされた別の錠剤を、ＳＯＴＡＸ溶解試験装置を流速５.７ｍＬ／分で用いて、３回の試行により、３７℃で０.１Ｎ ＨＣｌ中の０.１２％ラウリル硫酸ナトリウム溶液におけるフロー・スルー溶解試験法に供した（方法Ｃ）。その結果を表３に示す。
【００２０】
【表３】
【００２１】
これらのインビトロ実験から、典型的なステロイドホルモンとして用いた酢酸メドロキシプロゲステロンは糖衣層から極めて急速に放出されることが明らかである。
【００２２】
実施例４
比較を目的として、また、本発明による糖衣層の予期できない性質を例示するために、以下の固形成分からなる糖衣層を中心錠の表面に形成した。
白糖、ＮＦ ８６.５％
微結晶セルロース ０.５％
ポリビニルピロリドン ３.０％
酢酸メドロキシプロゲステロン、ＵＳＰ １０.０％
【００２３】
糖衣層に微結晶セルロースに含有する糖衣錠を採用し、方法Ａに従って、以下の表４に示すインビトロ溶解データを３回の実験により得た。
【００２４】
【表４】
【００２５】
実施例５
実施例４と同様にして調製した糖衣層に微結晶セルロースを含有する別の糖衣錠を用い、方法Ｂに従って、以下のデータを６回の実験により得た。
【００２６】
【表５】
【００２７】
実施例６
方法Ｃに従い、糖衣層に微結晶セルロースを含有する錠剤を用いて、以下のデータを３回の実験により得た。
【００２８】
【表６】
【００２９】
これらのデータから、糖衣層における少量（この場合、糖衣層の固形成分の０.５重量％）の微結晶セルロースがステロイドホルモンの放出速度を顕著に遅らせることは明白である。
【００３０】
実施例７
糖衣層が０.０％、０.５％、または２％の微結晶セルロースを３.０％のポリビニルピロリドン、１０.０％の酢酸メドロキシプロゲステロン、および白糖と組み合わせて含有する糖衣錠を調製した。これらの錠剤を断食状態にある４匹のビーグル犬に与え、ステロイドホルモンの血漿レベルを０、０.５、１、１.５、２、３、５、８、１２、１６、および２４時間目に測定した。得られたデータをプロットし、曲線下面積（ＡＵＣ）を２４時間の期間にわたって計算し、最大血漿濃度が生じる時間を決定したところ、以下の表７に示すとおりであった。
【００３１】
【表７】
【００３２】
これらのインビボでの犬によるデータから、糖衣層における微結晶セルロースの濃度が０.０％から０.５％〜２.０％の微結晶セルロースを含有するものに増加するにつれて、ステロイドホルモンの生物学的利用率の著しい変化が生じることは明らかである。かくして、糖衣層に配合されたステロイドホルモンの放出速度は、非常に少量の微結晶セルロースを糖衣層に配合することによって調節しうる。
【００３３】
実施例８
糖衣層が０.２５％、０.５％、または０.８％の微結晶セルロースを０.５％のポリビニルピロリドン、５.０％の酢酸メドロキシプロゲステロンおよび白糖と組み合わせて含有する糖衣錠を調製した。これらの錠剤を、ＵＳＰ崩壊装置（ＵＳＰ ＸＸ、＜２０１＞、第９５８頁）（１９８０年）を採用し、３７℃で０.５４％ラウリル硫酸ナトリウム溶液を用いるインビトロ溶解試験に供した。以下の表８に示す試験データを得た。
【００３４】
【表８】
【００３５】
これらの剤形は、ヒトによる生物学的利用率の研究でも評価した。これらの剤形をクロスオーバーデザインで２０人の健康な女性被験者に投与した。血液試料を０.５、１、１.５、２、２.５、３、４.５、６、８、および１２時間目に採取し、血漿を酢酸メドロキシプロゲステロンについて分析した。以下の表９に示すデータを得た。
【００３６】
【表９】
【００３７】
インビトロでの溶解データおよびインビボでのヒトによる生物学的利用率のデータから、ステロイドホルモンの薬物放出性および生物学的利用率が糖衣層における微結晶セルロースの濃度によって調節されることは明らかである。
【００３８】
実施例９
０.４％の微結晶セルロースおよび０.５％のポリビニルピロリドンを含む白糖のマトリクス中に５ｍｇのメドロゲストンを含有する糖衣層を、シール層および糖衣層を有する中心錠の表面に形成した。この剤形のインビトロ溶解プロフィールを、ＵＳＰ ＸＸ、第９５９頁（１９８０）の＜７１１＞に記載された溶解試験を用い、装置２を採用し、３７℃で９００ｍＬの０.５４％ラウリル硫酸ナトリウム溶液を用いて５０ｒｐｍで操作し、５ｍｇのメドロゲストンを含有する急速崩壊性の圧縮錠と比較した。その結果を以下の表１０に示す。
【００３９】
【表１０】
【００４０】
０.４％の微結晶セルロースを含有する糖衣層にステロイドホルモンを配合した場合にメドロゲストンの溶解が減少するという劇的な効果が明らかに示されている。
【００４１】
本発明のある好ましい具体例は、中心錠が単位量のエストロゲン様化合物またはその混合物を約０.１〜約５.０ｍｇ、より好ましくは約０.３〜約２.５ｍｇの量で標準的な賦形圧縮助剤および充填剤と組み合わせて含有する圧縮錠である。最も望ましくは、中心錠に含有される抱合エストロゲンは、プレマリン（Premarin；登録商標）として公知の天然に存在する抱合エストロゲン製品からなる。この圧縮錠の糖衣層の表面上には、約１から約５０ｍｇ、好ましくは約１.５〜約３０ｍｇの酢酸メドロキシプロゲステロンを含有する別の糖衣層、カラーリング層、および最後はポリシング層が形成される。他の用途では、薬剤を含有しない中心錠に、トリメゲストンなどのステロイドホルモンを含有する糖衣層、より好ましくはトリメゲストンおよび抱合エストロゲンなどのステロイドホルモンの混合物を含有する糖衣層を形成したものを採用することが好ましい。
【００４２】
【発明の効果】
本発明によれば、糖衣層にステロイドホルモンおよび微結晶セルロースを配合した糖衣錠形態の医薬製剤が得られる。かかる医薬製剤は、糖衣層における微結晶セルロースの濃度によって、ステロイドホルモンの放出速度を調節することが可能である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、糖衣錠における糖衣層からのステロイド類の調節放出に関し、さらに詳しくは、糖衣層にステロイドホルモンおよび微結晶セルロースを配合した糖衣錠形態の医薬錠剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
過去３０年間にわたって、医薬錠剤からの薬物の放出速度を調節する方法を開発することに実質的な努力がなされてきた。賦形剤は、薬物の溶解を調節し、ひいては薬物の吸収を調節するために、中心錠に配合されてきた。錠剤および細粒剤は、薬物の遅い拡散−調節放出または部位特異的放出を与えるために、ポリマーでコーティングされてきた。
【０００３】
多数の薬剤を混合した形で、あるいは、別々の錠剤層または細粒剤として含有する錠剤および細粒カプセル剤といった剤形も調製されてきた。薬物は、多数の機能を果たしたり、相乗作用を示すために与えられる。このような錠剤は、特に、従来の療法において、活性が異なるが併用しうる複数の薬物の使用が必要とされるような状況下で有用である。例えば、利尿薬は抗高血圧薬と共に投与され、また、月経前期薬はエストロゲンと共に投与されることが多い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、特にステロイド類の放出速度を調節することが可能な医薬錠剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明の医薬錠剤は、薬理学的に活性な薬剤を含有しない圧縮中心錠、あるいは、従来からステロイドホルモンと組み合わせて投与される１種またはそれ以上の非ステロイド性の薬理学的に活性な薬剤を含有する圧縮中心錠と、糖衣層とからなる糖衣錠形態の医薬錠剤であって、糖衣層にステロイドホルモンおよびステロイドホルモン放出速度調節量の微結晶セルロースを配合したことを特徴とする。かかる医薬製剤において、圧縮中心錠は、薬剤を含有していなくても、糖衣層に存在するステロイドホルモンおよび他の治療薬と併用しうるステロイド以外の薬剤を含有していてもよい。かくして、本発明の糖衣錠は１種またはそれ以上の薬理学的に活性な薬剤を含有していてもよく、その改良点は糖衣層にステロイドホルモンおよびステロイドホルモン放出速度調節量の微結晶セルロースを配合したことにある。かかる糖衣錠は、カラーリング層で仕上げ処理し、コーティング錠剤で通常行われる艶出し処理を施してもよい。
【０００６】
中心錠の内容物は、圧縮中心錠が崩壊して中心錠に存在するいずれかの薬物成分が溶解する前に、糖衣層およびそれに含有されるステロイドホルモンが溶解するという意味で、糖衣層とは全く独立している。中心錠の処方に採用される賦形剤成分としては、乳糖、リン酸カルシウム、デンプン、炭酸カルシウム、デキストロース、ソルビトール、マンニトール、微結晶セルロース、白糖、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、エチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、シリカ微粉末、タルクなどの医薬上許容される水溶性および／または非水溶性の物質が挙げられる。
【０００７】
ステロイドホルモンを含有する糖衣層は、さらにステロイドホルモン放出速度調節量の微結晶セルロースを含有するが、場合によっては、糖衣層の形成を助けるポリビニルピロリドンを含有していてもよい。
【０００８】
中心錠は、医薬上許容される賦形剤と、必要に応じて、放出速度調節量の微結晶セルロースと共に糖衣層に配合されるべきステロイドホルモンと併用しうる治療薬剤とからなる混合物（好ましくは、造粒されている）の圧縮によって製造される。中心錠は、中心錠に含有される薬物の放出特性を調節するように、あるいは、それらを湿気および／または酸素から保護するように、設計された非可塑化または可塑化シール層を有していてもよい。薬剤を含有しない中心錠は、従来から薬理学の研究にプラセボ錠として採用されているものである。
【０００９】
本発明は、従来の中心錠に糖衣層を形成した改良型の圧縮錠剤を提供するものであり、かかる中心錠は、薬物を含有しないか、あるいは、糖衣層に存在するステロイドホルモンと薬理学的に併用しうる１種またはそれ以上の薬物を含有し、また、かかる糖衣層は約０.１重量％〜約２０重量％のステロイドホルモン、約０.１重量％〜約３重量％の微結晶セルロース、所望により約５重量％以下のポリビニルピロリドン、および白糖を含有する。単位量の基準では、かかる錠剤は、負荷糖衣層中に、約０.０１〜約５０ｍｇ、好ましくは約０.０１５〜約４０ｍｇ、より好ましくは約０.０２〜３０ｍｇの全ステロイドホルモン負荷を含有する。必要に応じて、不活性充填剤を含有する下掛け糖衣層を、ステロイド負荷糖衣層の前に、シール層の表面に形成してもよい。不活性充填剤を含有する下掛け糖衣層は、約７.５％〜約１５％の微結晶セルロースを含有する白糖で構成すればよい。仕上げ糖衣層は、錠剤の製造分野で慣習的であるように、二酸化チタン、または原色、等和色もしくは灰色の色素などの着色剤を含有していてもよい。必要に応じて、カラーリング層は、仕上げ糖衣層の表面に別のコーティング層として形成してもよい。さらに艶出しを行い錠剤を完成させるために、最後のポリシング層を用いてもよい。
【００１０】
糖衣層の製造に用いられる糖は、錠剤をコーティングする目的に適していると考えられる、甜菜や砂糖きびの起源から、あるいは、デンプン、糖類、または多糖類に転換される起源から誘導された白糖などの糖製品である。現在のところ好ましい糖は、白糖である。
【００１１】
微結晶セルロースの量を糖衣層の約０.１重量％〜約３重量％に限定することによって、糖衣層からのステロイドホルモンの放出を調節できることが発見された。このように少量の微結晶セルロースを糖衣層に用いることは、この賦形剤を圧縮補助剤として用いたり、中心錠の崩壊を補助するために用いたりすることと同じではない。後者の場合には、微結晶セルロースの濃度を１５重量％〜３０重量％程度まで上昇させてもよい。
【００１２】
本発明の糖衣処方物に配合するのに適したステロイドホルモンの例としては、例えば、酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、ゲストデン、メドロゲストン、エストラジオール、エストリオール、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストロン、ジエノエストロール、ヘキセストロール、ジエチルスチルベストロール、プロゲステロン、デソゲストレル、ノルゲスチマート、ヒドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲストレル、酢酸メゲストロール、メチルテストステロン、エチルエストレノール、メタンジエノン、オキサンドロロン、トリメゲストン（trimegestone）、ジエノゲスト（dienogest）などのステロイド類の１種またはそれ以上が挙げられる。さらに、必要に応じて典型的なステロイド作用性を有する組織選択的プロゲステロンおよび／またはプロゲステロン拮抗薬をこの技術で処方してもよい。これらの例としては、ＲＵ−４８６、オナプリストン（onapristone）、ＺＫ−１３７３１６、ＯＲＧ−３１７３０、またはＨＲＰ−２０００が挙げられるが、これらに限定されない。必要な場合には、エストロゲン様ステロイドおよびプロゲストゲン様ステロイドを組み合わせて糖衣層に用いてもよい。
【００１３】
【実施例】
以下の実施例は、微結晶セルロースの非存在下および存在下におけるインビトロでのステロイドホルモンの溶解速度調節を例示するために与えられるものであって、限定を意図したものではない。
【００１４】
実施例１
以下の固形成分からなる糖衣層を、無孔型または多孔型のコーティングパンを用いて、中心錠の表面に形成した。
白糖、ＮＦ ８７％
ポリビニルピロリドン ３％
酢酸メドロキシプロゲステロン、ＵＳＰ １０％
【００１５】
ステロイドホルモンの溶解速度は、ＵＳＰ ＸＸ、第９５９頁（１９８０）の＜７１１＞に準拠して、装置２を採用し、５０ｒｐｍで操作し、３７℃で０.５４％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液に溶解することによって、６回の反復試行により測定した（方法Ａ）。その結果を表１に示す。ＣＶは、これらの試行間における変動係数を百分率として表したものである。
【００１６】
【表１】
実施例２
実施例１と同様にして同じ糖衣層でコーティングされた錠剤を、ＵＳＰ装置１を１００ｒｐｍで用いて、６回の試行により、３７℃で０.１Ｎ ＨＣｌ中の０.１３％ラウリル硫酸ナトリウム溶液に溶解した（方法Ｂ）。その結果を表２に示す。
【００１８】
【表２】
実施例３
実施例１と同様にして同じ糖衣層でコーティングされた別の錠剤を、ＳＯＴＡＸ溶解試験装置を流速５.７ｍＬ／分で用いて、３回の試行により、３７℃で０.１Ｎ ＨＣｌ中の０.１２％ラウリル硫酸ナトリウム溶液におけるフロー・スルー溶解試験法に供した（方法Ｃ）。その結果を表３に示す。
【００２０】
【表３】
これらのインビトロ実験から、典型的なステロイドホルモンとして用いた酢酸メドロキシプロゲステロンは糖衣層から極めて急速に放出されることが明らかである。
【００２２】
実施例４
比較を目的として、また、本発明による糖衣層の予期できない性質を例示するために、以下の固形成分からなる糖衣層を中心錠の表面に形成した。
白糖、ＮＦ ８６.５％
微結晶セルロース ０.５％
ポリビニルピロリドン ３.０％
酢酸メドロキシプロゲステロン、ＵＳＰ １０.０％
【００２３】
糖衣層に微結晶セルロースに含有する糖衣錠を採用し、方法Ａに従って、以下の表４に示すインビトロ溶解データを３回の実験により得た。
【００２４】
【表４】
実施例５
実施例４と同様にして調製した糖衣層に微結晶セルロースを含有する別の糖衣錠を用い、方法Ｂに従って、以下のデータを６回の実験により得た。
【００２６】
【表５】
実施例６
方法Ｃに従い、糖衣層に微結晶セルロースを含有する錠剤を用いて、以下のデータを３回の実験により得た。
【００２８】
【表６】
これらのデータから、糖衣層における少量（この場合、糖衣層の固形成分の０.５重量％）の微結晶セルロースがステロイドホルモンの放出速度を顕著に遅らせることは明白である。
【００３０】
実施例７
糖衣層が０.０％、０.５％、または２％の微結晶セルロースを３.０％のポリビニルピロリドン、１０.０％の酢酸メドロキシプロゲステロン、および白糖と組み合わせて含有する糖衣錠を調製した。これらの錠剤を断食状態にある４匹のビーグル犬に与え、ステロイドホルモンの血漿レベルを０、０.５、１、１.５、２、３、５、８、１２、１６、および２４時間目に測定した。得られたデータをプロットし、曲線下面積（ＡＵＣ）を２４時間の期間にわたって計算し、最大血漿濃度が生じる時間を決定したところ、以下の表７に示すとおりであった。
【００３１】
【表７】
これらのインビボでの犬によるデータから、糖衣層における微結晶セルロースの濃度が０.０％から０.５％〜２.０％の微結晶セルロースを含有するものに増加するにつれて、ステロイドホルモンの生物学的利用率の著しい変化が生じることは明らかである。かくして、糖衣層に配合されたステロイドホルモンの放出速度は、非常に少量の微結晶セルロースを糖衣層に配合することによって調節しうる。
【００３３】
実施例８
糖衣層が０.２５％、０.５％、または０.８％の微結晶セルロースを０.５％のポリビニルピロリドン、５.０％の酢酸メドロキシプロゲステロンおよび白糖と組み合わせて含有する糖衣錠を調製した。これらの錠剤を、ＵＳＰ崩壊装置（ＵＳＰ ＸＸ、＜２０１＞、第９５８頁）（１９８０年）を採用し、３７℃で０.５４％ラウリル硫酸ナトリウム溶液を用いるインビトロ溶解試験に供した。以下の表８に示す試験データを得た。
【００３４】
【表８】
これらの剤形は、ヒトによる生物学的利用率の研究でも評価した。これらの剤形をクロスオーバーデザインで２０人の健康な女性被験者に投与した。血液試料を０.５、１、１.５、２、２.５、３、４.５、６、８、および１２時間目に採取し、血漿を酢酸メドロキシプロゲステロンについて分析した。以下の表９に示すデータを得た。
【００３６】
【表９】
インビトロでの溶解データおよびインビボでのヒトによる生物学的利用率のデータから、ステロイドホルモンの薬物放出性および生物学的利用率が糖衣層における微結晶セルロースの濃度によって調節されることは明らかである。
【００３８】
実施例９
０.４％の微結晶セルロースおよび０.５％のポリビニルピロリドンを含む白糖のマトリクス中に５ｍｇのメドロゲストンを含有する糖衣層を、シール層および糖衣層を有する中心錠の表面に形成した。この剤形のインビトロ溶解プロフィールを、ＵＳＰ ＸＸ、第９５９頁（１９８０）の＜７１１＞に記載された溶解試験を用い、装置２を採用し、３７℃で９００ｍＬの０.５４％ラウリル硫酸ナトリウム溶液を用いて５０ｒｐｍで操作し、５ｍｇのメドロゲストンを含有する急速崩壊性の圧縮錠と比較した。その結果を以下の表１０に示す。
【００３９】
【表１０】
０.４％の微結晶セルロースを含有する糖衣層にステロイドホルモンを配合した場合にメドロゲストンの溶解が減少するという劇的な効果が明らかに示されている。
【００４１】
本発明のある好ましい具体例は、中心錠が単位量のエストロゲン様化合物またはその混合物を約０.１〜約５.０ｍｇ、より好ましくは約０.３〜約２.５ｍｇの量で標準的な賦形圧縮助剤および充填剤と組み合わせて含有する圧縮錠である。最も望ましくは、中心錠に含有される抱合エストロゲンは、プレマリン（Premarin；登録商標）として公知の天然に存在する抱合エストロゲン製品からなる。この圧縮錠の糖衣層の表面上には、約１から約５０ｍｇ、好ましくは約１.５〜約３０ｍｇの酢酸メドロキシプロゲステロンを含有する別の糖衣層、カラーリング層、および最後はポリシング層が形成される。他の用途では、薬剤を含有しない中心錠に、トリメゲストンなどのステロイドホルモンを含有する糖衣層、より好ましくはトリメゲストンおよび抱合エストロゲンなどのステロイドホルモンの混合物を含有する糖衣層を形成したものを採用することが好ましい。
【００４２】
【発明の効果】
本発明によれば、糖衣層にステロイドホルモンおよび微結晶セルロースを配合した糖衣錠形態の医薬製剤が得られる。かかる医薬製剤は、糖衣層における微結晶セルロースの濃度によって、ステロイドホルモンの放出速度を調節することが可能である。
Claims (8)
- 薬理学的に活性な薬剤を含有しない圧縮中心錠、あるいは、従来からステロイドホルモンと組み合わせて投与される１種またはそれ以上の非ステロイド性の薬理学的に活性な薬剤を含有する圧縮中心錠と、糖衣層とからなる医薬錠剤であって、糖衣層にステロイドホルモンおよび糖衣層の０．１ないし３重量％の微結晶セルロースを配合したことを特徴とする医薬錠剤。
- 薬剤を含有しない圧縮中心錠と、ステロイドホルモンおよび糖衣層の０．１ないし３重量％の微結晶セルロースを配合した糖衣層とからなることを特徴とする医薬錠剤。
- 糖衣層に存在する糖が白糖である請求項１記載の医薬錠剤。
- 糖衣層に存在するステロイドホルモンが、酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、ゲストデン、メドロゲストン、エストラジオール、エストリオール、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストロン、ジエノエストロール、ヘキセストロール、ジエチルスチルベストロール、プロゲステロン、デソゲストレル、ノルゲスチマート、ヒドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲストレル、酢酸メゲストロール、メチルテストステロン、エチルエストレノール、メタンジエノン、オキサンドロロン、トリメゲストン、またはジエノゲストである請求項１記載の医薬錠剤。
- 糖衣層に存在するステロイドホルモンが、ミフェプリストン、オナプリストン、１１β−［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−（Ｚ）−プロペニル）−エストラ−４−エン−３−オン、ＯＲＧ−３１７３０、または１７α−アセトキシ−１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンである請求項１記載の医薬錠剤。
- 糖衣層が、白糖、０.１重量％〜３重量％の微結晶セルロース、および０.１重量％〜２０重量％のステロイドホルモンからなる請求項１記載の医薬錠剤。
- 糖衣層が、白糖、０.１重量％〜３重量％の微結晶セルロース、５重量％以下のポリビニルピロリドン、および０.１重量％〜２０重量％のステロイドホルモンからなる請求項１記載の医薬錠剤。
- 糖衣層がエストロゲン様ステロイドおよびプロゲストゲン様ステロイドを含有する請求項１記載の医薬錠剤。
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