SK282484B6 - Farmaceutická tableta obsahujúca vnútorné stlačené jadro a vonkajší cukrový povlak - Google Patents
Farmaceutická tableta obsahujúca vnútorné stlačené jadro a vonkajší cukrový povlak Download PDFInfo
- Publication number
- SK282484B6 SK282484B6 SK55-97A SK5597A SK282484B6 SK 282484 B6 SK282484 B6 SK 282484B6 SK 5597 A SK5597 A SK 5597A SK 282484 B6 SK282484 B6 SK 282484B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- sugar coating
- steroid
- sugar
- pharmaceutical tablet
- microcrystalline cellulose
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Farmaceutická tableta s riadenou rýchlosťou uvoľňovania obsahuje vnútorné stlačené jadro a vonkajší cukrový povlak, pričom stlačené jadro voliteľne obsahuje buď žiadnu farmakologicky aktívnu látku, alebo jednu alebo viac nesteroidných farmakologicky aktívnych látok, ktoré sa bežne podávajú v kombinácii s hormonálnym steroidom, pričom v cukrovom povlaku obsahuje hormonálny steroid a mikrokryštalickú celulózu v množstve dostatočnom na riadenie rýchlosti uvoľňovania hormonálneho steroidu.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutickej tablety s riadeným množstvom uvoľňovania liečiva.
Doterajší stav techniky
V posledných tridsiatich rokoch sa venovalo podstatné úsilie na identifikáciu spôsobu riadeného množstva uvoľňovania liečiva z farmaceutických tabliet. Do tabletových jadier boli zakomponované pomocné látky na riadenie rozpúšťania, a tým aj absorpciu liečiva. Tablety a sféroidy sa pokrývali polymérmi, aby sa zabezpečilo pomalé difúzne riadené uvoľňovanie alebo miestne špecifické uvoľňovanie liečiva.
Tablety a zapuzdrené sféroidové dávkovacie formy boli pripravované s obsahom viacerých liečiv, tiež aj ako zmesi alebo ako oddelené tabletové vrstvy alebo sféroidy. Takéto liečivá majú plniť viaceré funkcie alebo zabezpečovať synergický účinok. Tieto tablety sú užitočné najmä za takých okolností, kde bežná terapia si vyžaduje použitie viac ako jedného liečiva vlastniaceho rozdielne, ale kompatibilné účinky. Napríklad diuretiká sú často podávané s antihypertonikami a progestačnými látkami v spojení s estrogénmi.
Podstata vynálezu
Podľa tohto vynálezu farmaceutická tableta obsahujúca vnútorné stlačené jadro a vonkajší cukrový povlak, pričom stlačené jadro nemusí obsahovať žiadnu farmakologicky aktívnu látku alebo voliteľne obsahuje jednu alebo viac nesteroidných farmakologicky aktívnych látok, ktoré sú obyčajne podávané v spojení s hormonálnymi steroidmi, poskytuje zlepšenie, ktorého podstatou je, že obsahuje včlenený hormonálny steroid a množstvo mikrokryštalickej celulózy na riadenie rýchlosti uvoľňovania hormonálneho steroidu v cukrovom povlaku. Stlačené tabletové jadro môže byť zbavené všetkých liečiv alebo môže obsahovať farmakologickú látku inú ako steroid, ktorá je kompatibilná so steroidom a hocijakou ďalšou terapeutickou látkou v cukrovom obale. Teda, tablety obalené cukrovým povlakom podľa tohto vynálezu môžu obsahovať jednu alebo viac farmakologicky účinných látok, pričom ich podstatou je, že cukrový povlak pokrývajúci tablety obsahuje včlenenie mikrokryštalickej celulózy na riadenie rýchlosti uvoľňovania hormonálneho steroidu, v spojení s hormonálnym steroidom v uvedenom cukrovom povlaku. Tablety s cukrovým povlakom môžu byť v konečnej forme vybavené farebným povlakom a vyleštené ako je to bežné pri tabletách s povlakom.
Zloženie tabletového jadra je celkom nezávislé od cukrového povlaku v tom zmysle, že cukrový povlak a hormonálny steroid v ňom obsiahnutý sú rozpustné pred rozrušením stlačeného jadra tablety a rozpustením hocijakej liečivej zložky prítomnej v tabletovom jadre. Pomocné látky použité pri výrobe tabletového jadra môžu obsahovať farmaceutický prijateľné vodorozpustné a/alebo nerozpustné látky, ako je laktóza, fosforečnan vápenatý, škrob, uhličitan vápenatý, dextróza, sorbitol, manitol, mikrokryštalická celulóza, sacharóza, polyvinylpyrolidón, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza, algináty, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, etylcelulóza, sodná soľ sieťovanej karmelózy, sodná soľ glykolátu škrobu, stearát horeč natý, kyselina stearová, polyetylénglykol, laurylsulfát sodný, tavený oxid kremičitý, mastenec a podobne.
Cukrový povlak obsahujúci hormonálne steroidy zároveň obsahuje mikrokryštalickú celulózu na riadenie rýchlosti uvoľňovania steroidu a za určitých okolností polyvinylpyrolidón ako pomocný prostriedok pri výrobe cukrového povlaku.
Tabletové jadro sa vyrába stlačením zmesi farmaceutický prijateľných pomocných látok, ktorá výhodne môže by granulovaná, a ak sa to požaduje, aj liečivej látky, kompatibilnej so steroidmi, ktoré sú včlenené do cukrového povlaku spolu s mikrokryštalickou celulózou v množstve dostatočnom na riadenie rýchlosti uvoľňovania tohto steroidu. Tabletové jadro môže byť vybavené plastickým alebo neplastickým tesniacim povlakom zameraným na modifikáciu charakteristiky uvoľňovania liečiva alebo liečiv obsiahnutých v jadre, alebo aby chránil jadro proti vlhkosti a/alebo kyslíku. Jadrá, ktoré neobsahujú liečivá sa bežne používajú ako placebo vo farmakologických štúdiách.
Tento vynález poskytuje vylepšené stlačené tablety, v ktorých navyše oproti bežným vnútorným tabletovým jadrám voliteľne nemusí obsahovať žiadne liečivo alebo môže obsahovať jednu alebo viacero liečivých látok, ktoré sú farmakologicky kompatibilné so steroidmi vo vonkajšom cukrovom povlaku, ktorý je prítomný a obsahuje hormonálne steroidy v množstve okolo 0,1 až asi 20 % hmotn. z hmotnosti cukrového povlaku; mikrokryštalickú celulózu v množstve od asi 0,1 do asi 3 % hmotn. z hmotnosti cukrového povlaku; polyvinylpyrolidón v množstve 0 až asi 5 % hmotn. z hmotnosti cukrového povlaku; a cukor. Ako jednotkovú dávku tableta obsahuje asi 0,01 do asi 50 mg, výhodne asi 0,015 až asi 40 mg, ešte výhodnejšie asi 0,02 až 30 mg celkovej hmotnosti hormonálneho steriodu v hmotnosti cukrovej povlakovej vrstvy. Ak sa požaduje ešte vnútorný povlak inertom plneného cukru, môže byť použitý cez tesniaci povlak predtým, než bude dodaná steroidová cukrová povlaková vrstva. Podvrstva cukrového povlaku obsahujúca inertné plnivo môže byť doplnená sacharózou obsahujúcou asi 7,5 až asi 15 % mikrokryštalickej celulózy. Vonkajší cukrový povlak môže obsahovať farbiace činidlo, ako je oxid titaničitý alebo primárny, sekundárny alebo sivastý odtieň, ako je to bežné v tejto oblasti techniky. Ak je to požadované, farbiace činidlo môže byť použité ako oddelená vrstva povlaku cez vonkajšiu cukrovú vrstvu. Nakoniec sa môže použiť konečná úprava tablety leštením.
Cukor používaný pri výrobe cukrových povlakov uvádzaný v celom tomto opise je cukrovým výrobkom, ako je napríklad sacharóza, vyrobená z cukrovej repy alebo cukrovej trstiny alebo škrobu, premenou sacharidových alebo polysacharidových zdrojov, ktoré sa považujú za vhodné na účely tabletových povlakov. V súčasnosti sa dáva prednosť sacharóze.
Bolo zistené, že uvoľňovanie hormonálnych steroidov z cukrového povlaku môže byť riadené obmedzením množstva mikrokryštalickej celulózy od asi 0,1 do asi 3 % hmotn. z hmotnosti cukrového povlaku. Toto použitie malého množstva mikrokryštalickej celulózy v cukrovom povlaku nie je rovnaké s použitím tohto excipienta ako kompresnej pomocnej látky alebo ako dezintegračného činidla tabletového jadra. V tomto prípade koncentrácia mikrokryštalickej celulózy môže dosiahnuť 15 až 30 % hmotnostných.
Príkladom hormonálnych steroidov vhodných na včlenenie do cukrového povlaku podľa tohto vynálezu môže byť napríklad jeden alebo viaceré z nasledujúcich steroidov; acetát medroxyprogesterónu, levonogestrel, gestodén, medrogestón, estradiol, estriol, etinylestradiol, mestranol, estrón, dienestrol, hexestrol, dietylstilbestrol, progesterón, desogestrel, norgestimat, hydroxyprogesterón, noretindrón, acetát noretindónu, norgestrel, acetát megestrolu, metyltestosterón, etylestrenol, metándienón, oxandrolón, trimegestón, dionogest a podobne. Navyše, tkanivovo selektívne progesteróny a/alebo antagonisty progesterónu, ktoré môžu alebo nemôžu mať typicky steroidálnu funkčnosť, môžu byť vyrábané touto technológiou. Tieto zahrnujú, ale nie sú obmedzené na RU-486, onapriston, ZK-137 316, ORG31730 a HRP-2000. Kde sa to vyžaduje, estrogénové a progestogénové steroidy sa môžu použiť v kombinácii v cukrových povlakoch.
Na ilustráciu in vitro riadenia rýchlosti rozpúšťania steroidov bez prítomnosti a za prítomnosti mikrokryštalickej celulózy sa uvádzajú nasledujúce ilustračné príklady bez obmedzenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Cukrový povlak pozostávajúci z tuhých zložiek bol použitý na tabletové jadro s použitím neperforovaného, ako aj perforovaného obaľovacieho taniera. Sacharóza NF 87 %
Polyvinylpyrolidón 3 %
Acetát medroxyprogesterónu 10 %
Rýchlosť rozpúšťania steroidu bola určovaná podľa 711 USP XX, str. 959 (1980) použitím zariadenia 2, pracujúceho pri 50 rpm rozpustením v 0,54 % lauiylsíranu sodného vo vode pri 37 °C v šesťkrát opakovaných pokusoch (postup A). C
V predstavuje koeficient odchýlky medzi týmito pokusmi vyjadrený v %.
Čas (minúty) % uvoľneného steroidu (CV %)
10
120 (5,2) 94(5,3) (5,3) (5,4) (5,4)
Príklad 2
Tablety vybavené povlakom rovnakým spôsobom a rovnakým cukrovým povlakom ako v predchádzajúcom príklade boli rozpustené v 0,13 % laurylsírane sodnom v 0,1 N HC1 pri 37 °C použitím USP zariadenia 1 pri 100 rpm, v šiestich pokusoch (postup B).
Výsledky sú nasledovné:
Čas (minúty) % uvoľneného steroidu (CV %}
120 (6,0)
85(5,8) (6,2) (6,1) (6,2)
Príklad 3
Ďalšie tablety vybavené povlakom rovnakým spôsobom a rovnakou zmesou cukru boli podrobené prietokovému rozpúšťaciemu testu v 0,12 % laurylsírane sodnom v 0,1 N HC1 pri 37 °C použitím rozpúšťacieho testovacieho zariadenia SOTAX pri rýchlosti prietoku 5,7 ml/minútu (postup C).
Výsledky troch samostatných sérií sú nasledujúce:
Čas (minúty) % uvoľneného steroidu (CV %)
30 | 90,9(2,9) |
60 | 94,2 (3,0) |
90 | 95,3 (2,9) |
120 | 96,0(3,0) |
210 | 97,4(3,0) |
300 | 98,9 (3,6) |
Z týchto in vitro štúdií je jasné, že acetát medroxyprogesterónu tu použitý ako typický hormonálny steroid, je uvoľflovaný z cukrového povlaku extrémne rýchlo.
Príklad 4
Na porovnanie a ilustráciu neočakávaných vlastností cukrových povlakov podľa vynálezu, cukrový povlak pozostávajúci z následujúcich tuhých zložiek bol použitý na obalenie tabletových jadier:
Sacharóza NF Mikrokryštalická celulóza PVP
Acetát medroxyprogesterónu, USP
Použitím tabliet s cukrovým povlakom s obsahom mikrokryštalickej celulózy spôsobom podľa postupu A sa získali nasledujúce in vitro údaje rozpúšťania z troch samostatných sérií:
86,5 %
0,5 %
3,0 %
10,0%
Čas (minúty) % uvoľneného steroidu (CV %)
5 | 19,5 | (49,5) |
10 | 29,9 | (32,8) |
30 | 50,0 | (23,0) |
60 | 61,6 | (19,5) |
120 | 74,2 | (19,2) |
Príklad 5 |
Boli pripravené d'alšie tablety vybavené povlakom s obsahom mikrokryštalickej celulózy rovnakým spôsobom ako už bolo uvedené, ktoré boli podrobené skúšobnému postupu B v šiestich sériách. Boli získané nasledujúce údaje:
Čas (minúty) % uvoľneného steroidu (CV %)
5 | 2,8(34,4) |
10 | 4,1 (24,8) |
30 | 5,1 (22,3) |
60 | 11,0(19,4) |
120 | 14,3 (11,0) |
Z týchto údajov je zrejmé, že množstvo mikrokryštalickej celulózy v cukrovom povlaku (v tomto prípade 0,5 % hmotn. z hmotnosti tuhého cukrového povlaku) značne spomaľuje rýchlosť uvoľňovania hormonálnych steroidov.
Príklad 7
Boli pripravené tablety s cukrovým povlakom, v ktorom bol obsah mikrokryštalickej celulózy 0,0 %, 0,5 %, 2 % v kombinácii s 3 % polyvinylpyrolidónu, 10 % acetátu medroxyprogesterónu a sacharózou. Tieto tablety boli podávané štyrom psom stavačom pri pôste, pričom bola sledovaná úroveň steroidov v krvnej plazme v čase 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 5, 8, 12, 16 a 24 hodín. Výsledné údaje boli graficky spracované, oblasť pod krivkou (AUC) vypočítaná pre 24-hodinový časový úsek a čas, pri ktorom sa objavila najvyššia koncentrácia v plazme, bol určený nasledovne:
SK 282484 Β6
Mikrokryštalická celulóza % | AUC (0 až 24 hod.) ng x hod./ml | tmax (hod.) | Cmax (ng/ml) |
0,0 | 345 | 0,6 | 37,8 |
0,5 | 294 | 1,0 | 36,9 |
2,0 | 294 | 1,1 | 24,6 |
Z týchto in vivo údajov pre psov je zrejmé, že výrazná zmena v bioprístupnosti hormonálnych steroidov sa zistila ako koncentrácia mikrokryštalickej celulózy v cukrovom povlaku zvyšovaná z 0,0, ďalej 0,5 a 2 % mikrokryštalickej celulózy. Týmto rýchlosť uvoľňovania hormonálneho steroidu zabudovaného v cukrovom povlaku mohla byť riadená včlenením veľmi malých množstiev mikrokryštalickej celulózy do cukrového povlaku.
Príklad 8
Boli pripravené tablety s cukrovým povlakom, v ktorom cukor obsahoval 0,25 %, 0,5 % alebo 0,8 % mikrokryštalickej celulózy v kombinácii s 0,5 % polyvinylpyrolidónu, 5,0 % acetátu medroxyprogesterónu a sacharózy. Tieto tablety boli podrobené in vitro rozpúšťaciemu testu v USP dezintegračnom zariadení (USP XX, 201, p958) (1980), s 0,54 % laurylsíranu sodného ako rozpúšťacím médiom pri 37 °C. Boli získané nasledujúce údaje:
Množstvo rozpusteného acetátu medroxyprogesterónu v % (CV %) | |||
Čas (min.) | 0,25 % | 0, 5 % | 0,8 % |
mikrokryšt. celulóza | mikrokryšt. celulóza | mikrokryšt. celulóza | |
15 | 97,8 (5,2) | 72,6 (9,5) | 32,4(15,2) |
30 | 98,8 (5,3) | 89,9(6,3) | 62,8(8,2) |
45 | 99,3 (5,2) | 95,2(5,6) | 76,6 (6,9) |
60 | 99,1 (5,3) | 98,3 (5,7) | 84,8 (6,6) |
90 | 99,9 (5,3) | 100,9(6,0) | 94,4 (6,9) |
120 | 100,3 (5,6) | 102,4(5,3) | 98,0(7,1) |
Tieto dávkovacie formy boli tiež vyhodnocované v štúdiách biodostupnosti pre ľudi. Dávkovacie formy boli podávané dvanástim zdravým ženským subjektom. Krvné vzorky boli odoberané po 0,5,1,1,5, 2, 2,5, 3, 4,5, 6, 8 a 12 hodinách a plazma bola vyhodnocovaná na obsah acetátu medroxyprogesterónu. Boli získané nasledujúce údaje:
Mikrokryštalická celulóza (%) | AUC (0 až 12 h) | tmax (h) | c '-'max (ng/ml) |
0,25 | 26,0±14,3* | 2,9 ± 1,3 | 4,24 ±3,0 |
0,5 | 25,8±10,5 | 3,2 ± 1,2 | 3,88 ±1,87 |
0,8 | 13,2±4,0 | 3,9 ± 1,6 | 1,99 ±0,73 |
♦priemerná hodnota ±1 štandardná odchýlka
Z týchto údajov rozpúšťania in vitro a in vivo údajov o ľudskej bioprístupnosti je jasné, že charakteristiky uvoľňovania liečiva a biologická prístupnosť hormonálnych steroidov sú riadené koncentáciou mikrokryštalickej celulózy v cukrovom povlaku.
Príklad 9
Cukrový povlak obsahujúci 5 mg medrogestónu v sacharidovom základe s 0,4 % mikrokryštalickej celulózy a 0,5 % polyvinylpyrolidónu bol použitý na pevne uzavreté a cukrom obalené tabletové jadro. Profil rozpúšťania in vitro tejto dávkovacej formy bol porovnávaný s rýchlo rozpadávajúcimi sa stlačenými tabletami obsahujúcimi 5 mg med rogestónu s použitím rozpúšťacieho testu opísaného v 711 USP XX, str. 959 (1980) a zariadenia 2 pracujúcom pri 50 r. p. m. s 900 ml 0,54 % laurylsíranom sodným pri 37 °C. Boli ziskané nasledujúce údaje:
Priemerné množstvo uvoľneného medrogestónu v % (CV %) | ||
Cas (min.) | Bežné rýchlo sa rozpadajúce tablety | Tablety s cukrovým povi, s obsahom medrogestónu v ňom |
15 | 95 (2,0) | 6(11,2) |
30 | 95 (2,9) | H (6,9) |
45 | 97(1,6) | 15 (6,4) |
60 | 97(1,9) | 18(6,6) |
120 | 98(1,9) | 25 (6,2) |
Výrazný účinok redukovaného rozpúšťania medrogestónu je jasne preukázaný v prípade, ak je hormón obsiahnutý v cukrovom povlaku s obsahom 0,4 % mikrokryštalickej celulózy.
Výhodné uskutočnenie tohto vynálezu je v prípade stlačenej tablety, ktorej tabletové jadro obsahuje jednotkovú dávku estrogénovej zlúčeniny alebo jej zmes v množstve od asi 0,1 do asi 5,0 miligramov, výhodnejšie od asi 0,3 do asi 2,5 miligramov, v kombinácii so štandardnou kompresnou pomocnou látkou a nosičom. Najžiadanejšie konjugované estrogénové produkty sú známe ako Premarin(R). Cez cukrový povlak na stlačenej tablete sa aplikuje ďalší cukrový povlak obsahujúci asi 1 až 50 miligramov, výhodne asi 1,5 až 30 miligramov acetátu medroxyprogesterónu, farebný povlak a nakoniec leštený povlak. Na inú aplikáciu je výhodné použiť jadro bez liečiva a cukrový povlak obsahujúci steroid, ako je napríklad trimegestón, výhodnejšie cukrový povlak obsahujúci zmes steroidov, ako je napríklad trimegestón a konjugovaný estrogén.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická tableta obsahujúca vnútorné stlačené jadro a vonkajší cukrový povlak, pričom stlačené jadro voliteľne obsahuje buď žiadnu farmakologicky aktívnu látku, alebo jednu alebo viac nesteroidných farmakologicky aktívnych látok, ktoré sa bežne podávajú v kombinácii s hormonálnym steroidom, vyznačujúca sa tým, že v cukrovom povlaku obsahuje hormonálny steroid a mikrokryštalickú celulózu v množstve dostatočnom na riadenie rýchlosti uvoľňovania hormonálneho steroidu.
- 2. Farmaceutická tableta obsahujúca stlačené jadro bez liečiva a cukrový povlak podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že v cukrovom povlaku obsahuje hormonálny steroid a mikrokryštalickú celulózu v množstve dostatočnom na riadenie rýchlosti uvoľňovania hormonálneho steroidu.
- 3. Farmaceutická tableta podľa nároku ^vyznačujúca sa tým, že cukor prítomný v zmesi cukrového povlaku je sacharóza.
- 4. Farmaceutická tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že hormonálny steroid prítomný v cukrovom povlaku je acetát medroxy-progesterónu, levonorgestrel, gestodén, medrogestón, estradiol, etinylestradiol, mestranol, estrón, dienestrol, hexestrol, dietylstilbestrol, progesterón, desogestrel, norgestimat, hydroxyprogesterón, noretindrón, acetát noretindónu, norgestrel, acetát megestrolu, metyltestosterón, etylestrenol, metándienón, oxandrolón, trimegestón alebo dienogest.SK 282484 Β6
- 5. Farmaceutická tableta podľa nároku 1, v y z n a čujúca sa tým, že hormonálny steroid prítomný v cukrovom povlaku je ll-[4-(dimetylamino)fenyl]-17-hydroxy-17-(l-propynyl)-estra-4.9-dien-3-ón alebo onapriston.
- 6. Farmaceutická tableta podľa nároku 1, v y z n a čujúca sa tým, že cukrový povlak obsahuje sacharózu, od 0,1 do 3 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy, polyvinylpyrolidón v množstve do 5 % hmotn. a hormonálny steroid v množstve 0,1 až 20 % hmotn.
- 7. Farmaceutická tableta podľa nároku 1, v y z n a čujúca sa tým, že cukrový povlak obsahuje estrogenický steroid a progestogenický steroid.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/637,139 US5759577A (en) | 1995-01-17 | 1996-04-24 | Controlled release of steroids from sugar coatings |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK5597A3 SK5597A3 (en) | 1997-11-05 |
SK282484B6 true SK282484B6 (sk) | 2002-02-05 |
Family
ID=24554700
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK55-97A SK282484B6 (sk) | 1996-04-24 | 1997-01-14 | Farmaceutická tableta obsahujúca vnútorné stlačené jadro a vonkajší cukrový povlak |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5759577A (sk) |
EP (1) | EP0803250B1 (sk) |
JP (1) | JP4112648B2 (sk) |
KR (1) | KR100482913B1 (sk) |
CN (1) | CN1149982C (sk) |
AR (1) | AR005659A1 (sk) |
AT (1) | ATE218326T1 (sk) |
AU (1) | AU722188B2 (sk) |
BR (1) | BR9701904A (sk) |
CA (1) | CA2194428A1 (sk) |
CO (1) | CO4780019A1 (sk) |
CY (1) | CY2302B1 (sk) |
CZ (1) | CZ289762B6 (sk) |
DE (1) | DE69621588T2 (sk) |
DK (1) | DK0803250T3 (sk) |
EG (1) | EG23911A (sk) |
ES (1) | ES2179165T3 (sk) |
HK (1) | HK1003870A1 (sk) |
HU (1) | HU226397B1 (sk) |
ID (1) | ID16611A (sk) |
IL (1) | IL119976A (sk) |
IS (1) | IS1886B (sk) |
MY (1) | MY115223A (sk) |
NO (1) | NO315354B1 (sk) |
NZ (1) | NZ299823A (sk) |
PL (1) | PL187255B1 (sk) |
PT (1) | PT803250E (sk) |
RU (1) | RU2181586C2 (sk) |
SG (1) | SG64407A1 (sk) |
SI (1) | SI0803250T1 (sk) |
SK (1) | SK282484B6 (sk) |
TR (1) | TR199700052A2 (sk) |
TW (1) | TW487583B (sk) |
UA (1) | UA59333C2 (sk) |
UY (1) | UY24527A1 (sk) |
ZA (1) | ZA9610424B (sk) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE1009856A5 (fr) * | 1995-07-14 | 1997-10-07 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule. |
AU710139B2 (en) * | 1996-05-01 | 1999-09-16 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents |
WO1998020340A1 (en) * | 1996-11-07 | 1998-05-14 | Ortho Pharmaceutical Corporation | A dissolution test method for solid steroidal pharmaceutical formulations |
US5985325A (en) * | 1997-06-13 | 1999-11-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
US6432448B1 (en) | 1999-02-08 | 2002-08-13 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
US6723342B1 (en) | 1999-02-08 | 2004-04-20 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
US6500462B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-12-31 | Fmc Corporation | Edible MCC/PGA coating composition |
FR2801218B1 (fr) * | 1999-11-23 | 2001-12-28 | Hoechst Marion Roussel Inc | Compositions pharmaceutiques comprenant de la trimegestone, leurs procedes de preparation ainsi que le conditionnement primaire les renfermant |
AT500063A1 (de) | 1999-11-23 | 2005-10-15 | Sandoz Ag | Beschichtete tablettenkerne |
US6399591B1 (en) * | 2000-01-19 | 2002-06-04 | Yung-Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Chargeable pharmaceutical tablets |
US6660726B2 (en) * | 2000-03-10 | 2003-12-09 | Endeavor Pharmaceuticals | Estrogenic compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using same |
US7989436B2 (en) | 2003-07-23 | 2011-08-02 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Estrogenic compounds and pharmaceutical formulations comprising the same |
US6855703B1 (en) | 2000-03-10 | 2005-02-15 | Endeavor Pharmaceuticals | Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods of analyzing mixtures containing estrogenic compounds |
US7459445B2 (en) * | 2000-03-10 | 2008-12-02 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Estrogenic compounds and topical pharmaceutical formulations of the same |
US20010034340A1 (en) * | 2000-03-20 | 2001-10-25 | American Home Products Corporation | Hormone replacement therapy |
AU2002225763A1 (en) | 2000-11-28 | 2002-06-11 | Fmc Corporation | Edible pga(propylene glycol alginate) coating composition |
JP4969747B2 (ja) * | 2001-01-19 | 2012-07-04 | 武田薬品工業株式会社 | 錠剤フィルムコーティング用組成物 |
CA2441152A1 (en) * | 2001-03-16 | 2002-09-26 | Wyeth | Hormone replacement therapy |
TW200306196A (en) * | 2002-04-03 | 2003-11-16 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
TW200306846A (en) * | 2002-04-03 | 2003-12-01 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
TW200306851A (en) * | 2002-04-29 | 2003-12-01 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
TW200400040A (en) * | 2002-05-17 | 2004-01-01 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
AU2004217988C1 (en) * | 2003-02-28 | 2010-06-03 | Southwest Foundation For Biomedical Research | Method for preparing 17 alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates thereof, and methods for the preparation of such intermediates |
US6992075B2 (en) * | 2003-04-04 | 2006-01-31 | Barr Laboratories, Inc. | C(14) estrogenic compounds |
WO2004091535A2 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-28 | Barr Laboratories, Inc. | Methods of administering estrogens and progestins |
CA2529984C (en) | 2003-06-26 | 2012-09-25 | Isa Odidi | Oral multi-functional pharmaceutical capsule preparations of proton pump inhibitors |
ES2933479T3 (es) * | 2003-09-29 | 2023-02-09 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Estabilidad mejorada de formulaciones de progestágenos |
MXPA06014229A (es) * | 2004-06-07 | 2007-05-04 | Wyeth Corp | Revestimientos de azucar y metodos para estos. |
US8394409B2 (en) * | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
CN101027043A (zh) * | 2004-09-23 | 2007-08-29 | Fmc有限公司 | 涂料组合物 |
EP1853272A1 (en) * | 2005-02-03 | 2007-11-14 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of unconjugated estrogens and methods for their use |
FR2883179B1 (fr) * | 2005-03-18 | 2009-04-17 | Ethypharm Sa | Comprime enrobe |
BRPI0612586A2 (pt) * | 2005-06-29 | 2010-11-23 | Wyeth Corp | formulações de estrogênios conjugados e bazedoxifeno |
CA2629957C (en) * | 2005-11-15 | 2012-07-24 | Wm. Wrigley Jr. Company | Tablets comprising a core and a medicament-containing coating for buccal release |
US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
EP2007360B1 (en) * | 2006-04-03 | 2014-11-26 | Isa Odidi | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
JP2010509350A (ja) * | 2006-11-07 | 2010-03-25 | ワイス エルエルシー | 糖コーティングおよびその方法 |
JP2010511062A (ja) * | 2006-11-29 | 2010-04-08 | ワイス エルエルシー | エストロゲン/sermおよびエストロゲン/プロゲスチン二層錠剤 |
US8512745B2 (en) * | 2008-12-08 | 2013-08-20 | Laboratoire Hra Pharma | Ulipristal acetate tablets |
FR2997628B1 (fr) * | 2012-11-08 | 2015-01-16 | Hra Pharma Lab | Produit de co-micronisation comprenant un modulateur selectif des recepteurs a la progesterone |
KR102221846B1 (ko) * | 2014-04-07 | 2021-02-26 | 영진약품 주식회사 | 안정성이 개선된 프레가발린을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 |
WO2015186693A1 (ja) * | 2014-06-02 | 2015-12-10 | ニプロ株式会社 | レーザー印刷用錠剤及びその製造方法 |
KR20170084086A (ko) | 2014-11-17 | 2017-07-19 | 아르노 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 오나프리스톤 연장-방출 조성물 및 방법 |
CA2998924A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Context Biopharma Inc. | Methods of making onapristone intermediates |
US10548905B2 (en) | 2015-12-15 | 2020-02-04 | Context Biopharma Inc. | Amorphous onapristone compositions and methods of making the same |
US20180148471A1 (en) | 2016-11-30 | 2018-05-31 | Arno Therapeutics, Inc. | Methods for onapristone synthesis dehydration and deprotection |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4154820A (en) * | 1976-02-23 | 1979-05-15 | Akzona Incorporated | Compositions containing alkali metal sulfate salts of conjugated estrogens and antioxidants as stabilizers |
US4191741A (en) * | 1978-09-22 | 1980-03-04 | Eli Lilly And Company | Removable drug implant |
US4248856A (en) * | 1979-07-10 | 1981-02-03 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
US4309405A (en) * | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
US4309404A (en) * | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
US4425339A (en) * | 1981-04-09 | 1984-01-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Treatment of menopausal symptoms |
US4390531A (en) * | 1981-08-10 | 1983-06-28 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Method of contraception using peak progestogen dosage |
US4826831A (en) * | 1983-08-05 | 1989-05-02 | Pre Jay Holdings Limited | Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens |
GB8403360D0 (en) * | 1984-02-08 | 1984-03-14 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
US4755386A (en) * | 1986-01-22 | 1988-07-05 | Schering Corporation | Buccal formulation |
US5208225A (en) * | 1986-02-27 | 1993-05-04 | Warner-Lambert Company | Compositions containing fixed combinations |
US4927816A (en) * | 1987-08-20 | 1990-05-22 | Ester George C | Formulae and methods for sublingual ingestion of natural progesterone |
US5108995A (en) * | 1987-09-24 | 1992-04-28 | Jencap Research Ltd. | Hormone preparation and method |
IT1227626B (it) * | 1988-11-28 | 1991-04-23 | Vectorpharma Int | Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione |
US5073374A (en) * | 1988-11-30 | 1991-12-17 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
DK469989D0 (da) * | 1989-09-22 | 1989-09-22 | Bukh Meditec | Farmaceutisk praeparat |
JP2542122B2 (ja) * | 1990-04-18 | 1996-10-09 | 旭化成工業株式会社 | 球状核、球形顆粒およびその製造方法 |
US5223268A (en) * | 1991-05-16 | 1993-06-29 | Sterling Drug, Inc. | Low solubility drug-coated bead compositions |
WO1994009762A1 (en) * | 1992-11-05 | 1994-05-11 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery device |
US5547948A (en) * | 1995-01-17 | 1996-08-20 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
-
1996
- 1996-04-24 US US08/637,139 patent/US5759577A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 HU HU9603151A patent/HU226397B1/hu unknown
- 1996-11-14 IS IS4385A patent/IS1886B/is unknown
- 1996-11-19 AU AU71819/96A patent/AU722188B2/en not_active Expired
- 1996-11-21 PT PT96308424T patent/PT803250E/pt unknown
- 1996-11-21 DK DK96308424T patent/DK0803250T3/da active
- 1996-11-21 AT AT96308424T patent/ATE218326T1/de active
- 1996-11-21 DE DE69621588T patent/DE69621588T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-21 SI SI9630399T patent/SI0803250T1/xx unknown
- 1996-11-21 EP EP96308424A patent/EP0803250B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-21 ES ES96308424T patent/ES2179165T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-25 MY MYPI96004928A patent/MY115223A/en unknown
- 1996-11-26 NZ NZ299823A patent/NZ299823A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-27 SG SG1996011442A patent/SG64407A1/en unknown
- 1996-12-11 ZA ZA9610424A patent/ZA9610424B/xx unknown
-
1997
- 1997-01-06 CA CA002194428A patent/CA2194428A1/en not_active Abandoned
- 1997-01-07 IL IL11997697A patent/IL119976A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-08 RU RU97100300/14A patent/RU2181586C2/ru active
- 1997-01-09 CZ CZ199768A patent/CZ289762B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-09 NO NO19970094A patent/NO315354B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-01-13 PL PL97317923A patent/PL187255B1/pl unknown
- 1997-01-14 SK SK55-97A patent/SK282484B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 AR ARP970100205A patent/AR005659A1/es active IP Right Grant
- 1997-01-20 KR KR1019970001419A patent/KR100482913B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-21 TW TW086100602A patent/TW487583B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-01-23 CO CO97002984A patent/CO4780019A1/es unknown
- 1997-01-24 TR TR97/00052A patent/TR199700052A2/xx unknown
- 1997-01-26 EG EG7197A patent/EG23911A/xx active
- 1997-01-28 UA UA97010160A patent/UA59333C2/uk unknown
- 1997-02-05 CN CNB971012318A patent/CN1149982C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-07 JP JP02488197A patent/JP4112648B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-03 ID IDP970654A patent/ID16611A/id unknown
- 1997-04-23 BR BR9701904A patent/BR9701904A/pt active IP Right Grant
- 1997-04-23 UY UY24527A patent/UY24527A1/es not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-16 HK HK98103192A patent/HK1003870A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-29 CY CY0200065A patent/CY2302B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK282484B6 (sk) | Farmaceutická tableta obsahujúca vnútorné stlačené jadro a vonkajší cukrový povlak | |
US5547948A (en) | Controlled release of steroids from sugar coatings | |
US20080038350A1 (en) | Low-dosage peroral medication for contraception containing crystalline dienogest and ethinyl estradiol | |
AU2005209600A1 (en) | Drospirenone for hormone replacement therapy | |
US6906049B1 (en) | Contraceptive medicine based on a progestational agent and an oestrogen and preparation method | |
AU784478B2 (en) | Contraceptive medicament based on a progesterone and an oestrogen and method for producing the same | |
MXPA97000515A (en) | Controlled release of steroids from azu coatings | |
KR102210982B1 (ko) | 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물 및 피임용 키트 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20170114 |