HU226397B1 - Controlled release of steroids from sugar coatings - Google Patents

Controlled release of steroids from sugar coatings Download PDF

Info

Publication number
HU226397B1
HU226397B1 HU9603151A HUP9603151A HU226397B1 HU 226397 B1 HU226397 B1 HU 226397B1 HU 9603151 A HU9603151 A HU 9603151A HU P9603151 A HUP9603151 A HU P9603151A HU 226397 B1 HU226397 B1 HU 226397B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
sugar
steroid
sugar coating
pharmaceutical tablet
microcrystalline cellulose
Prior art date
Application number
HU9603151A
Other languages
English (en)
Inventor
Reginald Joseph Barcomb
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24554700&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU226397(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of HU9603151D0 publication Critical patent/HU9603151D0/hu
Publication of HUP9603151A2 publication Critical patent/HUP9603151A2/hu
Publication of HUP9603151A3 publication Critical patent/HUP9603151A3/hu
Publication of HU226397B1 publication Critical patent/HU226397B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Az utolsó három évtizedben komoly erőfeszítéseket tettek azon módszerek azonosítására, amelyekkel a gyógyszertablettákból a hatóanyag felszabadulásának sebességét lehet szabályozni. A tablettamagokba segédanyagokat építettek be az oldódás szabályozására, és ezáltal a gyógyszerek felszívódásának szabályozására. Tablettákat és gömböket bevontak polimerekkel, hogy biztosítsák a gyógyszerhatóanyagok lassú, diffúzióval irányított felszabadulását vagy helyspecifikus felszabadulását.
Tablettákat és kapszulázott szferoid dózisformákat is előállítottak, amelyek több gyógyszert is tartalmaznak vagy elegy formájában, vagy különálló tablettaréteg vagy szferoid formájában. A gyógyszereket úgy állították elő, hogy többszörös funkciót töltsenek be, vagy hogy szinergizmust hozzanak létre. Az ilyen tabletták különösen olyan körülmények között hasznosak, amikor a konvencionális gyógyászat több mint egy gyógyszer használatát teszi szükségessé, melyek különböző, de kompatibilis hatásúak. így például a diuretikumokat gyakran vérnyomáscsökkentőkkel együtt adagolják, és a havi vérzést megelőző szereket pedig ösztrogénekkel együtt adják be.
Az EP 722 720 számú korábbi szabadalmi bejelentés cukorbevonó készítményeket ír le, melyeket a magban hatóanyagot tartalmazó gyógyszertablettákhoz használnak. A WO 94/09762 számú közzétételi iratban egy bevont magot tartalmazó gyógyszeradagoló készüléket írnak le. Az EP 009410 eltávolítható gyógyszerimplantátumokra vonatkozik, valamint kiterjed az implantátummal elért, kérődzők súlygyarapodási ütemének javítására szolgáló módszerekre is.
A találmány szerint olyan gyógyszertablettát állítunk elő, amely egy belső préselt magot és egy külső cukorbevonatot tartalmaz, és ahol a préselt mag adott esetben nem tartalmaz gyógyászatilag aktív hatóanyagot, és a javított eljárás abból áll, hogy a cukorbevonathoz hormonális szteroidot és hormonális szteroid felszabadulási sebességet szabályozó mennyiségben mikrokristályos cellulózt adagolnak. A préselt tablettamagban vagy egyáltalán nincs semmilyen gyógyszer, vagy tartalmazhat egy szteroidtól eltérő hatóanyagot, amely a cukorbevonatban lévő szteroiddal és bármilyen más gyógyászati hatóanyaggal is kompatibilis. így a találmány szerinti cukorbevonatú tabletták egy vagy több gyógyászati hatóanyagot tartalmazhatnak, és a korábbi cukorbevonatú tablettákhoz képest az előny abból áll, hogy hormon szteroid felszabadító sebességet szabályozó mennyiségű mikrokristályos cellulózt adagolnak a cukorbevonathoz, együtt a hormonális szteroiddal. A cukorbevonatú tabletták kiszerelése történhet színezőbevonattal és fényezőanyaggal, ahogy ez szokásos a bevont tabletták esetében.
A tablettamag tartalma teljesen független a cukorbevonattól. A tablettamag kiszereléséhez használt segédanyagok tartalmazhatnak gyógyászatilag elfogadható vízoldékony és/vagy oldhatatlan anyagokat, például laktózt, kalcium-foszfátot, keményítőt, kalcium-karbonátot, dextrózt, szorbitot, mannitot, mikrokristályos cellulózt, szacharózt, poli(vinil-pirrolidon)-t, metil-cellulózt, karboximetil-cellulózt, alginátokat, hidroxi-propil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, etil-cellulózt, kroszkarmellóz-nátriumot, nátrium-keményítő-glikolátot, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, polietilénglikolt, nátrium-laurilszulfátot, füstölt szilíclum-dioxidot, talkumot stb.
A hormonális szteroidot tartalmazó cukorbevonat tartalmaz még szteroidfelszabadulási sebességet szabályozó mennyiségben mikrokristályos cellulózt, és bizonyos esetekben poli(vinil-pirrolidon)-t a cukorbevonat alkalmazásának megkönnyítésére.
A tablettamagot az előzetesen előnyösen granulált, gyógyászatilag elfogadható segédanyagok elegye préselésével állítjuk elő. A tablettamagokat előnyösen placebotablettaként használják farmakológiai vizsgálatok során.
A találmány tehát javított tulajdonságú préselt tablettára vonatkozik, amely a szokásos belső tablettamag mellett adott esetben nem tartalmaz gyógyszert, vagy egy vagy több gyógyszert is tartalmaz, mely gyógyszerek farmakológiailag kompatibilisek a külső cukorbevonatban lévő szteroiddal, és tartalmaznak egy cukorbevonatot, amely 0,1-20 tömeg% hormonális szteroidot tartalmaz a cukorbevonatra vonatkoztatva, és mikrokristályos cellulózt 0,1-3 tömeg% mennyiségben, szintén a cukorbevonat tömegére vonatkoztatva, továbbá tartalmaz 0-5 tömeg% poli(vinil-pirrolidon)-t a cukorbevonatra vonatkoztatva, valamint cukrot. Egységdózisalapra a tabletta 0,01-50 mg, előnyösen 0,015-40 és még előnyösebben 0,02-30 mg ossz hormon szteroidot tartalmaz a cukorbevonat-rétegben. Kívánt esetben alkalmazhatunk egy inért töltött cukor alsóbevonatot egy záróbevonaton, mielőtt kialakítanánk a szteroidot tartalmazó cukorbevonat-fázisréteget. Az inért töltőanyagot tartalmazó alréteg cukorbevonat előállítható 7,5-15 tömeg% mikrokristályos cellulózt tartalmazó szacharózból. A külső cukorbevonat tartalmazhat egy színezőszert, például titán-dioxidot vagy primer, szekunder vagy szürke színt, ahogy az a tablettázásban szokásos. Kívánt esetben a színezőszert külön bevonórétegként is alkalmazhatjuk a külső cukorréteg tetejére. Egy végső fényezőszert is alkalmazhatunk további kiszereléshez, illetve a tabletta befejezésére.
A találmány szerint emlegetett cukorbevonatok előállításához használt cukor lehet répából vagy nádcukorból vagy keményítőből, szacharidból vagy poliszacharid konvertált forrásból származó cukor, például szacharóz, mindezeket megfelelőnek tekintjük a tablettabevonat előállításához. Előnyös cukor a szacharóz.
Azt találtuk, hogy a hormonális szteroid felszabadulását a cukorbevonatból úgy szabályozhatjuk, hogy korlátozzuk a mikrokristályos cellulóz mennyiségét 0,1-3 tömeg%-ra a cukorbevonatra vonatkoztatva. Egy kis mennyiségű mikrokristályos cellulóz alkalmazása a cukorbevonatban nem olyan, mint ennek a segédanyagnak préselési segédanyagként történő alkalmazása, vagy pedig a tablettamag szétesését elősegítő anyag alkalmazása. Utóbbi esetben a mikrokristályos cellulóz koncentrációja egészen 15-30 tömeg%-ig is megnőhet.
A találmány szerinti cukorbevonat-készítményekhez például a következő hormonális szteroidok közül
HU 226 397 Β1 választhatunk egyet vagy többet: medroxi-progeszteron-acetát, levonorgesztrel, gesztodén, medrogeszton, ösztradiol, ösztriol, etinil-ösztradiol, mesztranol, ösztron, dienestrol, hexestrol, dietil-sztilbesztrol, progeszteron, dezogesztrel, norgesztimát, hidroxi-progeszteron, 5 noretindron, noretindron-acetát, norgesztrel, megesztrol-acetát, metil-tesztoszteron, etil-esztrenol, metándienon, oxandrolon, trimegeszton, dionogeszt. Ezenkívül a szövetszelektív progeszteronok és/vagy progeszteronantagonisták, melyek rendelkezhetnek vagy nem 10 rendelkeznek a tipikus szteroidműködéssel, ezzel a technológiával szerelhetők ki. Ezek lehetnek például: RU-486, onapriszton, ZK-137316, ORG-31730 és HRP-2000. Kívánt esetben az ösztrogén szteroidokat és a progesztogén szteroidokat kombinálva alkalmaz- 15 hatjuk a cukorbevonatokban.
A következő példákban mutatjuk be az in vitro oldódási sebesség szabályozást, mikrokristályos cellulóz jelenlétében vagy anélkül.
1. példa
A következő szilárd anyagokból álló cukorbevonatot alkalmazzuk egy tablettamagra, nem perforált vagy perforált bevonóüst alkalmazásával:
Szacharóz, NF 87%
Poli(vinil-pirrolidon) 3%
Medroxi-progeszteron-acetát, USP 10%
A szteroid oldódási sebességét <711> USP XX, p.959° (1980) segítségével határozzuk meg 50 rpm mellett működő 2-es készülék alkalmazásával úgy, 30 hogy feloldjuk 0,54%-os nátrium-lauril-szulfátban, vízben 37 °C-on hat ismételt kísérletben (A módszer).
A CV jelentése a kísérletek közötti variációs koefficiens százalékosan kifejezve.
Idő (perc) Felszabadult szteroid százalék (CV%) 35
5 93 (5,2)
10 94 (5,3)
30 95 (5,3)
60 95 (5,4) 40
120 95 (5,4)
2. példa
Hasonló módon, ugyanilyen cukorbevonattal vonjuk be a tablettákat, és ezeket feloldjuk 0,13%-os nátrium- 45 lauril-szulfátban 0,1 N sósavban 37 °C-on, az 1-es USP készülék alkalmazásával 100 rpm mellett, 6 kísérletben (B módszer). A tanulmány eredményei a következők.
Idő (perc) Felszabadult szteroid százalék (CV%)
5 83 (6,0)
10 85 (5,8)
30 85 (6,2)
60 85 (6,1)
120 85 (6,2)
3. példa
Ugyanilyen módon további tablettákat bevonunk ugyanezzel a cukorkészítménnyel, és a tablettákat alávetjük átáramlási-oldódási tesztnek 0,12%-os nátrium- 60 lauril-szulfátban, 0,1 N sósavban 37 °C-on SOTAX Dissotest készüléken 5,7 ml/perc áramlási sebességgel (C módszer). A három különálló kísérlet eredményeit a következő táblázat mutatja.
Idő (perc) Felszabadult szteroid százalék (CV%)
90,9 (2,9)
94,2 (3,0)
95,3 (2,9)
120 96,0(3,0)
210 97,4 (3,0)
300 98,9 (3,6)
Az in vitro kísérletekből világos, hogy a tipikus hormonális szteroidként használt medroxi-progeszteronacetát igen gyorsan szabadul fel a cukorbevonatból.
4. példa összehasonlítási célból a találmány szerinti cukorbevonatok váratlan tulajdonságainak illusztrálására a 20 tablettamagra a következő szilárd anyagokból álló cukorbevonatot visszük fel:
Szacharóz, NF 86,5%
Mikrokristályos cellulóz 0,5%
PVP 3,0%
Medroxi-progeszteron-acetát, USP 10,0%
A mikrokristályos cellulóztartalmú cukorbevonatú
tablettákat az A módszer szerint alkalmazva a következő in vitro oldódási adatokat kapjuk a 3 kísérletből.
Idő (perc) Felszabadult szteroid
százalék (CV%)
5 19,5 (49,5)
10 29,9 (32,8)
30 50,0 (32,8)
60 61,6(19,5)
120 74,2 (19,2)
5. példa
A fenti módon a B módszerrel 6 menetben további
mikrokristályos cellulóztartalmú cukorbevonatú tablettákat állítunk elő, és a következő adatokat kapjuk.
Idő (perc) Felszabadult szteroid
százalék (CV%)
5 2,3 (34,4)
10 8,2 (27,0)
30 17,9(16,1)
60 26,5 (13,6)
120 32,7 (16,6)
6. példa
A C módszerrel a cukorbevonatban mikrokristályos cellulózt tartalmazó tablettákkal 3 menetben a követke-
ző adatokat kapjuk.
Idő (perc) Felszabadult szteroid
százalék (CV%)
30 2,8 (34,4)
60 4,1 (24,8)
90 5,1 (22,3)
120 6,4 (22,3)
210 11,0(19,4)
300 14,3(11,0)
HU 226 397 Β1
Az adatokból kitűnik, hogy a cukorbevonatban kis mennyiségű mikrokristályos cellulóz alkalmazásával (ez esetben 0,5 tömeg% alkalmazásával a cukorbevonat szilárd anyagra vonatkoztatva) lényegesen késleltettük a hormonális szteroid felszabadulási sebességét.
7. példa
Cukorbevonatú tablettákat állítunk elő, ahol a cukorbevonat 0,5-2% mikrokristályos cellulózt tartalmaz, 3,0% poli(vinil-pirrolidon)-nal, 10,0% medroxi-progeszteron-acetáttal és szacharózzal együtt. Ezeket a tablettákat négy vadásztacskónak adjuk éheztetés mellett, és a szteroid vérplazmaszintjeit 0., 0,5., 1., 1,5., 2., 3., 5., 8., 12., 16. és 24. órában határozzuk meg. A kapott adatokat függvényszerűen ábrázoljuk, és a görbe alatti területet (AUC) egy 24 órás periódusra kiszámítjuk, és meghatározzuk azt az időt, amelynél a maximális plazmakoncentráció volt tapasztalható.
Mikrokristályos cellulóz % AUC (0-24 óra) ngxóra/ml ^max. ¢01^) p vmax. (ng/ml)
0,0 345 0,6 37,8
0,5 294 1,0 36,9
2,0 294 1,1 24,6
Az in vivő kutyaadatokból világos, hogy a hormonális szteroid biohozzáférhetőségében lényeges változás áll be, ahogy a mikrokristályos cellulóz koncentrációja a cukorbevonatban 0-ról 0,5-2% mikrokristályos cellulózra nő. (gy a cukorbevonatba beépített hormonális szteroid felszabadulásának sebességét úgy lehet szabályozni, hogy kis mennyiségű mikrokristályos cellulózt adagolunk a cukorbevonathoz.
8. példa
Cukorbevonatú tablettákat állítunk elő, amelyekben a cukorbevonat 0,25%, 0,5% vagy 0,8% mikrokristályos cellulózt tartalmaz 0,5% poli(vinil-pirrolidon)-nal, 5% medroxi-progeszteron-acetáttal és szacharózzal kombinálva. A tablettákat in vitro oldódási teszttel vizsgáljuk, miközben USP szétesés készüléket használunk (USP XX, <201>, p958) (1980), 0,54%-os nátrium-lauril-szulfát oldószerben 37 °C-on. Az adatok a következők:
Feloldott medroxi-progeszteron-acetát százalék (CV%)
Idő (perc) 0,25% mikrokristályos cellulóz 0,5% mikrokristályos cellulóz 0,8% mikrokristályos cellulóz
15 97,8 (5,2) 72,6 (9,5) 32,4 (15,2)
30 98,8 (5,3) 89,9 (6,3) 62,8 (8,2)
45 99,3 (5,2) 95,2 (5,6) 76,6 (6,9)
60 99,1 (5,2) 98,3 (5,7) 84,8 (6,6)
90 99,9 (5,3) 100,9 (6,0) 94,4 (6,9)
120 100,3 (5,6) 102,4 (5,3) 98,0 (7,1)
Ezeket a dózisformákat humán biohozzáférhetőségi vizsgálattal értékeltük ki. A dózisformákat 12 egészséges nősténynek adagoljuk átkereszteződött változatban. A vérmintákat 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4,5, 6, 8 és 12 óra múlva izoláljuk, és a plazmát medroxi-progeszteron-acetátra megvizsgáljuk. A következő adatokat kapjuk.
Mikrokristályos cellulóz AUC (0-12 óra) Ux. (óra) p '-'max. (ng/ml)
0,25% 26,0±14,3* 2,9±1,3 4,24±3,0
0,5% 25,8±10,5 3,2±1,2 3,88±1,87
0,8% 13,2±4,0 3,9±1,6 1,99±0,73
‘átlagos értékek ±1 standard deviáció
Az in vitro oldódási és in vivő humán biohozzáférhetőségi adatokból világos, hogy a hormonális szteroid gyógyszer felszabadulási jellemzőt és biohozzáférhetőségét szabályozni lehet a cukorbevonatban lévő mikrokristályos cellulóz koncentrációjával.
9. példa mg medrogesztont szacharózmátrixban tartalmazó cukorbevonatot 0,4% mikrokristályos cellulózzal és 0,5% poli(vinil-pirrolidon)-nal egy lezárt cukorbevonatú tablettamagra viszünk fel. Ennek a dózisformának az in vitro oldódási profilját összevetettük az 5 mg medrogesztont tartalmazó, gyorsan széteső préselt tabletta megfelelő profiljával a fent leírt oldódási teszt alkalmazásával <711> USP XX, p. 959 (1980), 2-es készülékkel, amely 50 rpm mellett működik, és 900 ml 0,54%-os nátrium-lauril-szulfátot alkalmazunk 37 °C-on. A következő eredményeket kapjuk:
Felszabadult átlagos medrogeszton százalék (CV%)
Idő (perc) Konvencionális gyorsan széteső tabletta Cukorbevonatú tabletta, amely a cukorbevonatban medrogesztont tartalmaz
15 95 (2,0) 6(11,2)
30 95 (2,9) 11 (6,9)
45 97 (1,6) 15(6,4)
60 97 (1,9) 18(6,6)
120 98(1,9) 25 (6,2)
Világosan látszik az a medrogeszton oldódásában beállt drámai csökkenés, amikor a hormont beépítjük a 0,4% mikrokristályos cellulózt tartalmazó cukorbevonatba.
A találmány szerinti egyik előnyös megoldás olyan préselt tabletta, amelyben a tablettamag egy egységdózis ösztrogénvegyületet vagy annak elegyét tartalmazza 0,1-5 mg mennyiségben, vagy még előnyösebben 0,3-2,5 mg mennyiségben, standard tablettázó segédanyagokkal és töltőanyagokkal összekeverve. Még
HU 226 397 Β1 kívánatosabb, ha a tablettamagban talált konjugált ösztrogének természetes előfordulású konjugált ösztrogénterméket tartalmaznak, mely termék Premarin® néven ismert. A préselt tablettára alkalmazott cukorbevonatra még felviszünk egy további cukorbevonatot, amely 1-50 mg, előnyösen 1,5-30 mg medroxi-progeszteron-acetátot, színezőbevonatot, végül fényezőbevonatot tartalmaz. Más alkalmazásnál előnyös, ha egy nem gyógyszerezett magot alkalmazunk, szteroidot, például trimegesztont tartalmazó cukorbevonattal, még előnyösebben szteroidok elegyét, például trimegesztont és konjugált ösztrogént tartalmazó cukorbevonattal.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Gyógyszertabletta, amely egy belső préselt magot és egy külső cukorbevonatot tartalmaz, ahol a préselt mag nem tartalmaz gyógyászati hatóanyagot, azzal jellemezve, hogy a cukorbevonat hormonális szteroidot és hormonális szteroid felszabadulási sebességet szabályozó mennyiségű mikrokristályos cellulózt tartalmaz.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszertabletta, ahol a bevonatban levő cukor szacharóz.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszertabletta, ahol a cukorbevonatban levő hormonális szteroid medroxi-progeszteron-acetát, levonorgesztrel, gesztodén, medrogeszton, ösztradiol, ösztriol, etinil-ösztradiol, mesztranol, ösztron, dienösztrol, hexesztrol, dietil-sztilbesztrol, progeszteron, dezogesztrel, norgesztimát, hidroxi-progeszteron, noretindron, noretindron-acetát, norgesztrel, megesztrol-acetát, metil-tesztoszteron, etil-esztrenol, metán-dienon, oxandrolon, trimegeszton vagy dienogeszt.
  4. 4. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszertabletta, ahol a cukorbevonatban levő hormonális szteroid RU-486, onapriszton, ZK-137316, ORG-31730 vagy HRP-2000.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszertabletta, ahol a cukorbevonat 0,1-3 tömegszázalék mikrokristályos cellulózt tartalmaz.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszertabletta, ahol a cukorbevonat 0-5 tömeg% poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmaz.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszertabletta, ahol a cukorbevonat 0,1-20 tömegszázalék hormonális szteroidot tartalmaz.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszertabletta, ahol a cukorbevonat ösztrogén szteroidot és progesztogén szteroidot tartalmaz.
  9. 9. Eljárás az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszertabletta előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan cukorbevonatot alkalmazunk, amely hormonális szteroidot és hormonális szteroid felszabadulási sebességet szabályozó mennyiségű mikrokristályos cellulózt tartalmaz, ezt felvisszük egy magra, amely nem tartalmaz gyógyászati hatóanyagot.
HU9603151A 1996-04-24 1996-11-14 Controlled release of steroids from sugar coatings HU226397B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/637,139 US5759577A (en) 1995-01-17 1996-04-24 Controlled release of steroids from sugar coatings

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9603151D0 HU9603151D0 (en) 1997-01-28
HUP9603151A2 HUP9603151A2 (en) 1997-12-29
HUP9603151A3 HUP9603151A3 (en) 1998-11-30
HU226397B1 true HU226397B1 (en) 2008-11-28

Family

ID=24554700

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9603151A HU226397B1 (en) 1996-04-24 1996-11-14 Controlled release of steroids from sugar coatings

Country Status (36)

Country Link
US (1) US5759577A (hu)
EP (1) EP0803250B1 (hu)
JP (1) JP4112648B2 (hu)
KR (1) KR100482913B1 (hu)
CN (1) CN1149982C (hu)
AR (1) AR005659A1 (hu)
AT (1) ATE218326T1 (hu)
AU (1) AU722188B2 (hu)
BR (1) BR9701904A (hu)
CA (1) CA2194428A1 (hu)
CO (1) CO4780019A1 (hu)
CY (1) CY2302B1 (hu)
CZ (1) CZ289762B6 (hu)
DE (1) DE69621588T2 (hu)
DK (1) DK0803250T3 (hu)
EG (1) EG23911A (hu)
ES (1) ES2179165T3 (hu)
HK (1) HK1003870A1 (hu)
HU (1) HU226397B1 (hu)
ID (1) ID16611A (hu)
IL (1) IL119976A (hu)
IS (1) IS1886B (hu)
MY (1) MY115223A (hu)
NO (1) NO315354B1 (hu)
NZ (1) NZ299823A (hu)
PL (1) PL187255B1 (hu)
PT (1) PT803250E (hu)
RU (1) RU2181586C2 (hu)
SG (1) SG64407A1 (hu)
SI (1) SI0803250T1 (hu)
SK (1) SK282484B6 (hu)
TR (1) TR199700052A2 (hu)
TW (1) TW487583B (hu)
UA (1) UA59333C2 (hu)
UY (1) UY24527A1 (hu)
ZA (1) ZA9610424B (hu)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE1009856A5 (fr) * 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
CA2253673C (en) * 1996-05-01 2009-09-08 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents
CA2270951A1 (en) * 1996-11-07 1998-05-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. A dissolution test method for solid steroidal pharmaceutical formulations
US5985325A (en) * 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US6432448B1 (en) 1999-02-08 2002-08-13 Fmc Corporation Edible coating composition
US6723342B1 (en) 1999-02-08 2004-04-20 Fmc Corporation Edible coating composition
US6500462B1 (en) 1999-10-29 2002-12-31 Fmc Corporation Edible MCC/PGA coating composition
AT500063A1 (de) 1999-11-23 2005-10-15 Sandoz Ag Beschichtete tablettenkerne
FR2801218B1 (fr) * 1999-11-23 2001-12-28 Hoechst Marion Roussel Inc Compositions pharmaceutiques comprenant de la trimegestone, leurs procedes de preparation ainsi que le conditionnement primaire les renfermant
US6399591B1 (en) * 2000-01-19 2002-06-04 Yung-Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Chargeable pharmaceutical tablets
US7459445B2 (en) * 2000-03-10 2008-12-02 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Estrogenic compounds and topical pharmaceutical formulations of the same
US6855703B1 (en) 2000-03-10 2005-02-15 Endeavor Pharmaceuticals Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods of analyzing mixtures containing estrogenic compounds
US6660726B2 (en) 2000-03-10 2003-12-09 Endeavor Pharmaceuticals Estrogenic compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using same
US7989436B2 (en) 2003-07-23 2011-08-02 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Estrogenic compounds and pharmaceutical formulations comprising the same
US20010034340A1 (en) * 2000-03-20 2001-10-25 American Home Products Corporation Hormone replacement therapy
TR200300731T2 (tr) 2000-11-28 2004-08-23 Fmc Corporation Yenebilir PGA kaplama bileşimi
JP4969747B2 (ja) * 2001-01-19 2012-07-04 武田薬品工業株式会社 錠剤フィルムコーティング用組成物
AR033042A1 (es) * 2001-03-16 2003-12-03 Wyeth Corp Terapia de reemplazo hormonal
TW200306196A (en) * 2002-04-03 2003-11-16 Wyeth Corp Hormone replacement therapy
TW200306846A (en) * 2002-04-03 2003-12-01 Wyeth Corp Hormone replacement therapy
TW200306851A (en) * 2002-04-29 2003-12-01 Wyeth Corp Hormone replacement therapy
TW200400040A (en) * 2002-05-17 2004-01-01 Wyeth Corp Hormone replacement therapy
EP1613640A4 (en) * 2003-02-28 2010-05-19 Us Gov Health & Human Serv PROCESS FOR PREPARING 17 ALPHA-ACETOXY-11 BETA- (4-N, N-DIMETHYLAMINOPHENYL) -19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DION, INTERMEDIATE PRODUCTS AND METHOD OF MANUFACTURING THESE INTERMEDIATE PRODUCTS
US6992075B2 (en) * 2003-04-04 2006-01-31 Barr Laboratories, Inc. C(14) estrogenic compounds
CA2521471A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Barr Laboratories, Inc. Methods of administering estrogens and progestins
WO2004112756A1 (en) 2003-06-26 2004-12-29 Isa Odidi Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
EP1673071A1 (en) * 2003-09-29 2006-06-28 Novo Nordisk Femcare AG Improved stability of progestogen formulations
JP5000509B2 (ja) * 2004-06-07 2012-08-15 ワイス・エルエルシー 糖被覆物及び被覆方法
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
WO2006034397A2 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Fmc Corporation Coating composition
WO2006084082A1 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Compositions of unconjugated estrogens and methods for their use
FR2883179B1 (fr) * 2005-03-18 2009-04-17 Ethypharm Sa Comprime enrobe
US20070003623A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Wyeth Formulations of conjugated estrogens and bazedoxifene
EP1951196A1 (en) * 2005-11-15 2008-08-06 Wm. Wrigley Jr. Company Tablets comprising a core and a medicament-containing coating for buccal release
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
US9561188B2 (en) * 2006-04-03 2017-02-07 Intellipharmaceutics Corporation Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
BRPI0718558A2 (pt) * 2006-11-07 2013-11-19 Wyeth Corp Forma de dosagem sólida, composição aquosa, método para preparar uma forma de dosagem sólida, e, produto
CN101541326A (zh) * 2006-11-29 2009-09-23 惠氏公司 雌激素/选择性雌激素受体调节剂（serm）和雌激素/孕酮双层药片
US8512745B2 (en) * 2008-12-08 2013-08-20 Laboratoire Hra Pharma Ulipristal acetate tablets
FR2997628B1 (fr) * 2012-11-08 2015-01-16 Hra Pharma Lab Produit de co-micronisation comprenant un modulateur selectif des recepteurs a la progesterone
KR102221846B1 (ko) * 2014-04-07 2021-02-26 영진약품 주식회사 안정성이 개선된 프레가발린을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
WO2015186693A1 (ja) * 2014-06-02 2015-12-10 ニプロ株式会社 レーザー印刷用錠剤及びその製造方法
US10786461B2 (en) 2014-11-17 2020-09-29 Context Biopharma Inc. Onapristone extended-release compositions and methods
BR112018005999A2 (pt) 2015-09-25 2019-01-08 Context Biopharma Inc métodos para a produção de intermediários de onapristona
KR20180113988A (ko) 2015-12-15 2018-10-17 컨텍스트 바이오파마 인코포레이티드 비정질 오나프리스톤 조성물 및 그 제조방법
US20180148471A1 (en) 2016-11-30 2018-05-31 Arno Therapeutics, Inc. Methods for onapristone synthesis dehydration and deprotection

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4154820A (en) * 1976-02-23 1979-05-15 Akzona Incorporated Compositions containing alkali metal sulfate salts of conjugated estrogens and antioxidants as stabilizers
US4191741A (en) * 1978-09-22 1980-03-04 Eli Lilly And Company Removable drug implant
US4248856A (en) * 1979-07-10 1981-02-03 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309405A (en) * 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309404A (en) * 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4425339A (en) * 1981-04-09 1984-01-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Treatment of menopausal symptoms
US4390531A (en) * 1981-08-10 1983-06-28 Syntex Pharmaceuticals International Ltd. Method of contraception using peak progestogen dosage
US4826831A (en) * 1983-08-05 1989-05-02 Pre Jay Holdings Limited Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens
GB8403360D0 (en) * 1984-02-08 1984-03-14 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
US4755386A (en) * 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
US5208225A (en) * 1986-02-27 1993-05-04 Warner-Lambert Company Compositions containing fixed combinations
US4927816A (en) * 1987-08-20 1990-05-22 Ester George C Formulae and methods for sublingual ingestion of natural progesterone
US5108995A (en) * 1987-09-24 1992-04-28 Jencap Research Ltd. Hormone preparation and method
IT1227626B (it) * 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
US5073374A (en) * 1988-11-30 1991-12-17 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
DK469989D0 (da) * 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
JP2542122B2 (ja) * 1990-04-18 1996-10-09 旭化成工業株式会社 球状核、球形顆粒およびその製造方法
US5223268A (en) * 1991-05-16 1993-06-29 Sterling Drug, Inc. Low solubility drug-coated bead compositions
AU5592694A (en) * 1992-11-05 1994-05-24 Merck & Co., Inc. Drug delivery device
US5547948A (en) * 1995-01-17 1996-08-20 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings

Also Published As

Publication number Publication date
ZA9610424B (en) 1998-06-11
DE69621588T2 (de) 2003-01-30
PL187255B1 (pl) 2004-06-30
UY24527A1 (es) 2000-09-29
IL119976A0 (en) 1997-04-15
HK1003870A1 (en) 1998-11-13
CZ289762B6 (cs) 2002-04-17
CN1149982C (zh) 2004-05-19
HU9603151D0 (en) 1997-01-28
JP4112648B2 (ja) 2008-07-02
IS4385A (is) 1997-10-25
RU2181586C2 (ru) 2002-04-27
NO970094L (no) 1997-10-27
PL317923A1 (en) 1997-10-27
TR199700052A3 (tr) 1997-11-21
NZ299823A (en) 1998-09-24
HUP9603151A3 (en) 1998-11-30
NO970094D0 (no) 1997-01-09
BR9701904A (pt) 1998-11-10
CZ6897A3 (en) 1997-11-12
NO315354B1 (no) 2003-08-25
IS1886B (is) 2003-09-01
TR199700052A2 (xx) 1997-11-21
CA2194428A1 (en) 1997-10-25
EG23911A (en) 2007-12-30
SK282484B6 (sk) 2002-02-05
EP0803250A1 (en) 1997-10-29
UA59333C2 (uk) 2003-09-15
US5759577A (en) 1998-06-02
SK5597A3 (en) 1997-11-05
DK0803250T3 (da) 2002-09-09
DE69621588D1 (de) 2002-07-11
CN1163103A (zh) 1997-10-29
EP0803250B1 (en) 2002-06-05
HUP9603151A2 (en) 1997-12-29
CY2302B1 (en) 2003-07-04
ATE218326T1 (de) 2002-06-15
KR970069031A (ko) 1997-11-07
AU7181996A (en) 1997-10-30
PT803250E (pt) 2002-09-30
SG64407A1 (en) 1999-04-27
AR005659A1 (es) 1999-07-14
ID16611A (id) 1997-10-23
MX9700515A (es) 1997-10-31
AU722188B2 (en) 2000-07-27
ES2179165T3 (es) 2003-01-16
IL119976A (en) 2000-10-31
TW487583B (en) 2002-05-21
KR100482913B1 (ko) 2005-08-05
CO4780019A1 (es) 1999-05-26
MY115223A (en) 2003-04-30
SI0803250T1 (en) 2002-10-31
JPH09291027A (ja) 1997-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226397B1 (en) Controlled release of steroids from sugar coatings
US5547948A (en) Controlled release of steroids from sugar coatings
KR102164693B1 (ko) 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물 및 피임용 키트
US9375437B2 (en) Progesterone containing oral dosage forms and kits
US6906049B1 (en) Contraceptive medicine based on a progestational agent and an oestrogen and preparation method
JP5484646B2 (ja) 新規な避妊薬とその調製方法
MXPA97000515A (en) Controlled release of steroids from azu coatings
KR102210982B1 (ko) 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물 및 피임용 키트