PL187255B1 - Doustna tabletka farmaceutyczna - Google Patents

Doustna tabletka farmaceutyczna

Info

Publication number
PL187255B1
PL187255B1 PL97317923A PL31792397A PL187255B1 PL 187255 B1 PL187255 B1 PL 187255B1 PL 97317923 A PL97317923 A PL 97317923A PL 31792397 A PL31792397 A PL 31792397A PL 187255 B1 PL187255 B1 PL 187255B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
sugar
sugar coating
steroid
microcrystalline cellulose
tablet
Prior art date
Application number
PL97317923A
Other languages
English (en)
Other versions
PL317923A1 (en
Inventor
Reginald J. Barcomb
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24554700&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL187255(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of PL317923A1 publication Critical patent/PL317923A1/xx
Publication of PL187255B1 publication Critical patent/PL187255B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

1. Doustna tabletka farmaceutyczna, obejmujaca wewnetrzny sprasowany rdzen i zewnetrzna powloke, znamienna tym, ze zawiera wewnetrzny sprasowany rdzen skla- dajacy sie jedynie z jednej lub wiecej niz jednej farmaceutycznej zarobki i powloke cu- krowa zawierajaca hormonalny steroid oraz mikrokrystaliczna celuloze w ilosci regulu- jacej szybkosc uwalniania hormonalnego steroidu. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest doustna tabletka farmaceutyczna obejmująca wewnętrzny sprasowany rdzeń i zewnętrzną powłokę.
W ostatnich trzech dekadach czyniono znaczne wysiłki w celu opracowania sposobów kontrolowania szybkości uwalniania leku z tabletek farmaceutycznych. W celu kontrolowania rozpuszczania, a co za tym idzie, absorpcji leków, do rdzenia tabletki włączano substancje pomocnicze. Tabletki i formy kuliste pokrywano polimerami dla zapewnienia powolnego uwalniania na zasadzie kontrolowanej dyfuzji lub swoistego miejscowo uwalniania leków.
Wytwarzano także tabletki i kapsułkowane formy kuliste, zawierające kilka leków, albo w mieszaninie, albo jako oddzielne warstwy tabletki lub form kulistych. Leki takie opracowano dla zapewnienia rozmaitych funkcji lub w celu uzyskania efektu synergistycznego. Tabletki takie są szczególnie użyteczne w warunkach, gdy konwencjonalne leczenie wymaga stosowania więcej niż jednego leku o różnych, ale kompatybilnych aktywnościach. Przykładowo, środki diuretyczne często podaje się z lekami przeciwnadciśnieniowymi, a środki ułatwiające zajście w ciążę - z estrogenami.
Zgodnie z wynalazkiem, opracowano doustną tabletkę farmaceutyczną zawierającą wewnętrzny sprasowany rdzeń i zewnętrzną powłoczkę cukrową, w której sprasowany rdzeń składa się jedynie z jednej lub więcej niż jednej farmaceutycznej zarobki, a powłoka cukrowa zawiera hormonalny steroid oraz mikrokrystaliczną celulozę w ilości regulującej szybkość uwalniania hormonalnego steroidu. Ulepszenie polega na włączeniu steroidu hormonalnego, którego szybkość uwalniania jest regulowana ilością mikrokrystalicznej celulozy w powłoczce cukrowej.
Sprasowany rdzeń tabletki może nie zawierać środka leczniczego lub może zawierać środek farmaceutyczny inny niż steroid, który jest kompatybilny ze steroidem i dowolnym innym środkiem terapeutycznym w powłoczce cukrowej. Tak wiec, powleczone cukrem ta187 255 bletki według wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej środków aktywnych farmakologicznie, a ulepszenie w stosunku do znanych tabletek z powłoczką cukrową polega na włączeniu do powłoczki cukrowej hormonalnego steroidu i mikrokrystalicznej celulozy w ilości regulującej szybkość uwalniania tego hormonalnego steroidu.
Tabletki powleczone powłoczką cukrową wykańczać można barwiąc i lakierując tę powłoczkę, co jest powszechne przy wytwarzaniu tego rodzaju tabletek.
Zawartość rdzenia tabletki jest całkowicie niezależna od powłoczki cukrowej, w tym sensie, że powłoczką cukrowa i zawarty w niej hormonalny steroid rozpuszczają się przed rozpadem sprasowanego rdzenia tabletki i rozpuszczeniem ewentualnie obecnego w rdzeniu leku. Substancje pomocnicze stosowane jako składniki tabletek z rdzeniem mogą obejmować dopuszczalne farmaceutycznie rozpuszczalne i/lub nierozpuszczalne w wodzie substancje, takie jak laktoza, fosforan wapnia, skrobia, węglan wapnia, dekstroza, sorbit, mannitol, mikrokrystaliczna celuloza, sacharoza, poliwinylopirolidon, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza, alginiany, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, etyloceluloza, sól sodowa kroskarmelozy, sól sodowa glikolami skrobi, stearynian magnezu, kwas stearynowy, glikol polietylenowy, laurylosiarczan sodu, krzemionka koloidalna, talk itp.
Powłoczką cukrowa zawierająca hormonalny steroid zawiera również mikrokrystaliczną celulozę w ilości regulującej tempo uwalniania steroidu, oraz, w niektórych przypadkach, poliwinylopirolidon ułatwiający nakładanie cukrowej powłoczki.
Rdzeń tabletki wytwarza się przez sprasowanie, korzystnie uprzednio zgranulowanej, mieszaniny farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych, i, w razie potrzeby, środka terapeutycznego kompatybilnego ze steroidem zawartym w powłoczce cukrowej wraz z ilością mikrokrystalicznej celulozy kontrolującą tempo uwalniania. Rdzeń tabletki może mieć plastyfikowaną lub nieplastyfikowaną powłoczkę uszczelniającą leku(ów) w celu zmodyfikowania charakterystyki uwalniania leków zawartych w rdzeniu, bądź też w celu zabezpieczenia ich przed wilgocią i/lub tlenem. Rdzenie nie zawierające środków leczniczych konwencjonalnie stosuje się jako tabletki placebo do badań farmakologicznych.
Ulepszona sprasowana tabletka, która obok konwencjonalnego wewnętrznego rdzenia, ewentualnie nie zawierającego leku, lub zawierającego jeden lub więcej leków farmakologicznie kompatybilnych ze steroidem w zewnętrznej powłoczce cukrowej, ma powłoczkę cukrową zawierającą hormonalny steroid w ilości od około 0,1 do około 20% wag. powłoczki cukrowej; mikrokrystaliczną celulozę w ilości od około 0,1 do około 3% wag. powłoczki cukrowej; poliwinylopirolidon w ilości od około 0 do około 5% wag. powłoki cukrowej; oraz cukier. W przeliczeniu na dawkę jednostkową, tabletka zawiera około 0,01 do około 50 mg, korzystnie około 0,015 do około 40 mg, a bardziej korzystnie około 0,02 do 30 mg całkowitej ilości hormonalnego steroidu znajdującego się w warstwie powłoczki cukrowej. W razie potrzeby, na powłoczkę uszczelniającą przed nałożeniem powłoczki cukrowej wypełnionej steroidem, nałożyć można podpowłoczkę cukrową wypełnioną substancją obojętną. Taka podpowłoczka cukrowa zawierająca obojętny wypełniacz może być wykonana z sacharozy zawierającej około 7,5 do około 15% mikrokrystalicznej celulozy. Zewnętrzna powłoczką cukrowa może zawierać środek barwiący, taki jak ditlenek tytanu, albo pierwszo- lub drugorzędowy środek przyciemniający, powszechnie stosowany w technice wytwarzania tabletek. W razie potrzeby, środek barwiący nałożyć można jako oddzielną warstwę powłokową na zewnętrzną warstwę cukru. W dalszej obróbce, dla wykończenia tabletki, stosować również można lakierowanie.
Cukier stosowany do wytwarzania powłok cukrowych, o którym mówi się w niniejszym opisie, jest produktem cukrowym, takim jak sacharoza, pochodzącym z buraka lub trzciny cukrowej lub z konwersji skrobi, sacharydu lub polisacharydu, odpowiednim do powlekania tabletek. Korzystnym cukrem jest sacharoza.
Stwierdzono, że uwalnianie hormonalnego steroidu z powłoczki cukrowej regulować można przez ograniczenie ilości mikrokrystalicznej celulozy do od około 0,1 do około 3% wag. powłoczki cukrowej. Takie zastosowanie niewielkiej ilości mikrokrystalicznej celulozy w powłoczce cukrowej różni się od zastosowania jej jako środka wspomagającego sprasowywanie lub rozpad rdzenia tableki. W tym ostatnim przypadku stężenie mikrokrystalicznej celulozy może być tak duże, jak 15 do 30% wagowych.
187 255
Przykłady hormonalnych steroidów, które mogą być wprowadzone do powłoczki cukrowej w środkach według wynalazku, obejmują, przykładowo, jeden lub więcej z następujących steroidów: octan medroksyprogesteronu, levonorgestrel, gestoden, medrogeston, estradiol, estriol, etynyloestradiol, mestranol, estron, dienestrol, heksestrol, dietylostilbestrol, progesteron, desogestrel, norgestimat, hydroksyprogesteron, noretindron, octan noretindonu, norgestrel, octan megestrolu, metylotestosteron, etylolestrenol, metandienon, oksadrolon, trimegeston, dionogest, itp. W sposobie tym stosować można tkankowo selektywne progesterony i/lub substancje antagonistyczne wobec progesteronu, które wykazują lub nie wykazują typowe dla steroidów działanie. Środki takie obejmują, ale nie wyłącznie, RU-486, onapriston, ZK-137316, ORG-31730 i HRP-2000. W razie potrzeby, w powłoczce cukrowej stosować można kombinacje steroidów estrogenowych i progestogenowych.
Dla zilustrowania kontroli szybkości rozpuszczania steroidu in vitro, w obecności i nieobecności mikrokrystalicznej celulozy, poniżej przedstawiono następujące, nie ograniczające zakresu wynalazku, przykłady.
Przykład I
Na rdzeń tabletki, stosując nieperforowaną lub perforowaną drażownicę, nałożono powłoczkę cukrową składającą się z następujących substancji stałych:
Sacharoza, NF 87%
Poliwinylopirolidon 3%
Octan medroksyprogesteronu, USP 10%
Szybkość rozpuszczania steroidu wyznaczono zgodnie z <711> USP XX, str. 959 (1980), stosując urządzenie Apparatus 2, pracujące przy 50 obr./min., przez rozpuszczenie w 0,54% roztworze laurylosiarczanu sodu w wodzie, w temperaturze 37°C, w sześciokrotnie powtarzanych próbach (Metoda A). CV oznacza współczynnik odchyleń pomiędzy tymi próbami, wyrażony jak stosunek procentowy.
Czas (min.) Procent uwolnionego steroidu (CV%)
5 93 (5,2)
10 94 (5,3)
30 95 (5,3)
60 95 (5,4)
120 95 (5,4)
Przykład II
Tabletki powleczone w taki sam sposób i tą samą powłoczką cukrową, jak wyżej opisana, rozpuszczano w temperaturze 37°C w 0,13% roztworze laurylosiarczanu sodu w 0,lN HCl, stosując urządzenie USP Apparatus 1, przy 100 obr./min., w sześciu próbach (Metoda B). Otrzymano następujące wyniki:
Czas (min.) Procent uwolnionego steroidu (CV%)
5 83 (6,0)
10 85 (5,8)
30 85 (6,2)
60 85 (6,1)
120 85 (6,2)
187 255
Przykład III
Tabletki powleczone w ten sam sposób i tą samą kompozycją cukrową, poddano badaniu na rozpuszczalność przepływową w 0,12% roztworze laurylosiarczanu sodu w 0,1N HCl w temperaturze 37°C, stosując urządzenie SOTAX Dissotest Apparatus przy szybkości przepływu 5,7 ml/min. (Metoda C). W trzech oddzielnych seriach otrzymano następujące wyniki:
Czas (min.) Procent uwolnionego steroidu (CV%)
30 90,9 (2,9)
60 94,2 (3,0)
90 95,3 (2,9)
120 96,0 (3,0)
210 97,4 (3,0)
300 98,9 (3,6)
Jak widać w powyższych testach in vitro, octan medroksyprogesteronu, stosowany tutaj jako typowy steroid hormonalny, uwalnia się z powłoki cukrowej wyjątkowo szybko.
Przykład IV
Dla porównania i dla zilustrowania nieoczekiwanych własności powłok cukrowych według wynalazku, na rdzeń tabletki nałożono powłokę cukrową składającą się z następujących substancji stałych:
Sacharoza, NF 86,5%
Mikrokrystaliczna celuloza 0,5%
PVP 3,0%
Octan medroksyprogesteronu, USP 10,0%
Wykorzystano tabletki powleczone cukrem zawierającym mikrokrystaliczną celulozę w opisanej metodzie A, otrzymano następujące wyniki in vitro, w trzech seriach:
Czas (min.) Procent uwolnionego steroidu (CV%)
5 19,5 (49,5)
10 29,9 (32,8)
30 50,0 (23,0)
60 61,6 (19,5)
120 74,2 (19,2)
Przykład V
Dodatkowe tabletki pokryte cukrem zawierającym mikrokrystaliczną celulozę, wytworzone w taki sam sposób jak powyżej, badano metodą B w sześciu seriach i otrzymano następujące wyniki:
187 255
Czas (min.) Procent uwolnionego steroidu (CV%)
5 2,3 (34,4)
10 8,2 (27,0)
30 17,9 (16,1)
60 26,5 (13,6)
120 32,7 (16,6)
Przykład VI
Stosując Metodę C dla tabletek zawierających mikrokrystaliczną celulozę w powłoczce cukrowej, w trzech seriach otrzymano następujące wyniki:
Czas (min.) Procent uwolnionego steroidu (CV%)
30 2,8 (3,4)
60 4,1 (24,8)
90 5,1 (22,3)
120 6,4 (22,3)
210 11,0 (19,4)
300 14,3 (11,0)
Z wyników tych wyraźnie widać, że niewielka ilość mikrokrystalicznej celulozy w powłoczce cukrowej (w tym przypadku 0,5% wag. w odniesieniu do substancji stałych w powłoczce cukrowej) znacznie opóźnia szybkość uwalniania hormonalnego steroidu.
Przykład VII
Wytworzono powleczone cukrem tabletki, w których powłoka cukrowa zawierała 0,0%, 0,5% lub 2% mikrokrystalicznej celulozy w kombinacji z 3,0% poliwinylopirolidonu, 10,0% octanu medroksyprogesteronu i sacharozą. Tabletkami tymi karmiono cztery psy beagle na czczo i oznaczano poziomy steroidu w osoczu po 0, 0,5,1, 1,5, 2, 2, 5, 8, 12, 16 i 24 godzinach. Na podstawie powyższych danych sporządzono wykres i dla każdego 24-godzinnego okresu wyliczono pole powierzchni pod krzywą (AUC) i określono czas, w którym wystąpiło maksymalne stężenie w osoczu, jak poniżej:
Mikrokrystaliczna celuza % AUC (0-24 godz.) ngxgodz./ml t max (godz.) Maksymalne stężenie (ng/ml)
0,0 345 0,6 37,8
0,5 294 1,0 36,9
2,0 294 1,1 24,6
Jak widać z powyższych danych z badań in vivo na psach, wyraźna zmiana w biodostępności hormonalnego steroidu występuje, gdy stężenie mikrokrystalicznej celulozy w powłoczce cukrowej wzrasta od 0,0 do 0,5 i 2,0%. Tak więc, szybkość uwalniania hormonalnego steroidu zawartego w powłoczce cukrowej może być regulowana przez włączenie bardzo małych ilości mikrokrystalicznej celulozy do tej powłoczki.
187 255
Przykład VIII
Wytworzono pokryte cukrem tabletki, w których powłoka cukrowa zawierała 0,25% 0,5% lub 0,8% mikrokrystalicznej celulozy w kombinacji z 0,5% poliwinylopirolidonu, 5,0% octanu medroksyprogesteronu i sacharozą. Tabletki te poddano testom na rozpuszczanie in vitro, stosując urządzenie do rozdrabniania USP Disintegration Apparatus (USP XX, <201>, str. 958) (1980) i 0,54% laurylosiarczan sodu jako ośrodek do rozpuszczania, w temperaturze 37°C. Otrzymano następujące wyniki:
Procent rozpuszczonego octanu medroksyprogesteronu (CV%)
Czas (minuty) 0,25% mikrokrystalicznej celulozy 0,5% mikrokrystalicznej celulozy 0,8% mikrokrystalicznej celulozy
15 97,8 (5,2) 72,6 (9,5) 32,4 (15,2)
30 98,8 (5,3) 89,9 (6,3) 62,8 (8,2)
45 99,3 (5,2) 95,2 (5,6) 76,6 (6,9)
60 99,1 (5,2) 98,3 (5,7) 84,8 (6,6)
90 99,9 (5,3) 100,9 (6,) 94,4 (6,9)
120 100,3 (5,6) 102,4 (5,3) 98,0 (7,1)
Te postaci użytkowe oceniano również w badaniach na biodostępność u ludzi. Postaci te podawano w układzie skrzyżowanym dwunastu zdrowym kobietom. Po 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4,5, 6, 8 i 12 godzinach pobrano próbki krwi i badano zawartość medroksyprogesteronu w osoczu. Otrzymano następujące dane:
Mikrokrystaliczna celuloza AUC (0-12 godz.) t max (godz.) Maksymalne stężenie (ng/ml)
0,25% 26,0 ± 14,3* 2,9 ± 1,3 4,24 ± 3,0
0,5% 25,8 ± 10,5 3,2 ± 1,2 3,88 ± 1,87
0,8% 13,2 ± 4,0 3,9 ± 1,6 1,99 ±0,73
* oznacza standardowe odchylenie ± 1
Z danych dotyczących rozpuszczalności in vitro i biodostępności u ludzi in vivo wyraźnie widać, że charakterystyki uwalniania leku i biodostępności hormonalnego steroidu reguluje się za pomocą stężenia mikrokrystalicznej celulozy w powłoczce cukrowej.
Przykład IX
Na uszczelniony i pokryty powłoczką cukrową rdzeń tabletki nałożono powłoczkę cukrową zawierającą 5 mg medrogestonu w matrycy z sacharozy z dodatkiem 0,4% mikrokrystalicznej celulozy i 0,5% poliwinylopirolidonu. Profil rozpuszczalności in vitro tej postaci użytkowej porównano z rozpuszczalnością szybko rozpadającej się sprasowanej tableki zawierającej 5 mg medrogestonu, stosując badanie opisane w USP <711 >, str. 959 (1980) i urządzenie Apparatus 2, pracujące z szybkością 50 obr./min., z 900 ml 0,54% laurylosiarczanu sodu w temperaturze 37°C. Otrzymano następujące wyniki:
187 255
Średni procent uwolnionego medrogestoru (CV%)
Czas Konwencj onalna Tabletka z powłoką cukrową
(minuty) szybko rozpadająca się tabletka zawierającą medogestron
15 95 (2,0) 6 (11,2)
30 95 (2,9) 11 (6,9)
45 97 (1,6) 15 (6,4)
60 97 (1,9) 18 (6,6)
120 98 (1,9) 25 (6,2)
Wyraźnie widoczne jest dramatyczne zmniejszenie rozpuszczalności medrogestonu, gdy hormon jest włączony do powłoki cukrowej zawierającej 0,4% mikrokrystalicznej celulozy.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Doustna tabletka farmaceutyczna, obejmująca wewnętrzny sprasowany rdzeń i zewnętrzną powłokę, znamienna tym, że zawiera wewnętrzny sprasowany rdzeń składający się jedynie z jednej lub więcej niż jednej farmaceutycznej zarobki i powłokę cukrową zawierającą hormonalny steroid oraz mikrokrystaliczną celulozę w ilości regulującej szybkość uwalniania hormonalnego steroidu.
  2. 2. Doustna tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że jako cukier w powłoce cukrowej zawiera sacharozę.
  3. 3. Doustna tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że jako hormonalny steroid obecny w powłoce cukrowej zawiera octan medroksyprogesteronu, levonorgestre], gestoden, medrogeston, estradiol, estriol, etynyloestradiol, mestranol, estron, dienestrol, heksestrol, dietylostilbestrol, progesteron, desogestrel, norgestimat, hydroksyprogesteron, noretindron, octan noretindronu, norgestrel, octan megestrolu, metylotestosteron, etyloestrenol, metandienon, oksandrolon, trimegeston lub dienogest.
  4. 4. Doustna tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że hormonalny steroid w powłoce cukrowej zawiera RU-486, onapriston, Zk-137316, ORG-31730 lub HRP-2000.
  5. 5. Doustna tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że powłoka cukrowa obejmuje sacharozę, od około 0,1% do około 3% wag. mikrokrystalicznej celulozy, od około 0 do około 5% wag. poliwinylopirolidonu i od około 0,1 do około 20% wag. hormonalnego steroidu.
  6. 6. Doustna tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że powłoka cukrowa zawiera steroid estrogenowy i steroid progestogenowy.
PL97317923A 1996-04-24 1997-01-13 Doustna tabletka farmaceutyczna PL187255B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/637,139 US5759577A (en) 1995-01-17 1996-04-24 Controlled release of steroids from sugar coatings

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL317923A1 PL317923A1 (en) 1997-10-27
PL187255B1 true PL187255B1 (pl) 2004-06-30

Family

ID=24554700

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97317923A PL187255B1 (pl) 1996-04-24 1997-01-13 Doustna tabletka farmaceutyczna

Country Status (36)

Country Link
US (1) US5759577A (pl)
EP (1) EP0803250B1 (pl)
JP (1) JP4112648B2 (pl)
KR (1) KR100482913B1 (pl)
CN (1) CN1149982C (pl)
AR (1) AR005659A1 (pl)
AT (1) ATE218326T1 (pl)
AU (1) AU722188B2 (pl)
BR (1) BR9701904A (pl)
CA (1) CA2194428A1 (pl)
CO (1) CO4780019A1 (pl)
CY (1) CY2302B1 (pl)
CZ (1) CZ289762B6 (pl)
DE (1) DE69621588T2 (pl)
DK (1) DK0803250T3 (pl)
EG (1) EG23911A (pl)
ES (1) ES2179165T3 (pl)
HK (1) HK1003870A1 (pl)
HU (1) HU226397B1 (pl)
ID (1) ID16611A (pl)
IL (1) IL119976A (pl)
IS (1) IS1886B (pl)
MY (1) MY115223A (pl)
NO (1) NO315354B1 (pl)
NZ (1) NZ299823A (pl)
PL (1) PL187255B1 (pl)
PT (1) PT803250E (pl)
RU (1) RU2181586C2 (pl)
SG (1) SG64407A1 (pl)
SI (1) SI0803250T1 (pl)
SK (1) SK282484B6 (pl)
TR (1) TR199700052A3 (pl)
TW (1) TW487583B (pl)
UA (1) UA59333C2 (pl)
UY (1) UY24527A1 (pl)
ZA (1) ZA9610424B (pl)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2736550B1 (fr) 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
ES2152671T3 (es) * 1996-05-01 2001-02-01 Us Gov Health & Human Serv Derivados de progesterona sustituidos en posicion 21 como nuevos agentes antiprogestacionales.
CA2270951A1 (en) * 1996-11-07 1998-05-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. A dissolution test method for solid steroidal pharmaceutical formulations
US5985325A (en) * 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US6432448B1 (en) 1999-02-08 2002-08-13 Fmc Corporation Edible coating composition
US6723342B1 (en) 1999-02-08 2004-04-20 Fmc Corporation Edible coating composition
US6500462B1 (en) 1999-10-29 2002-12-31 Fmc Corporation Edible MCC/PGA coating composition
AT500063A1 (de) 1999-11-23 2005-10-15 Sandoz Ag Beschichtete tablettenkerne
FR2801218B1 (fr) * 1999-11-23 2001-12-28 Hoechst Marion Roussel Inc Compositions pharmaceutiques comprenant de la trimegestone, leurs procedes de preparation ainsi que le conditionnement primaire les renfermant
US6399591B1 (en) * 2000-01-19 2002-06-04 Yung-Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Chargeable pharmaceutical tablets
US7459445B2 (en) * 2000-03-10 2008-12-02 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Estrogenic compounds and topical pharmaceutical formulations of the same
US6660726B2 (en) * 2000-03-10 2003-12-09 Endeavor Pharmaceuticals Estrogenic compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using same
US7989436B2 (en) 2003-07-23 2011-08-02 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Estrogenic compounds and pharmaceutical formulations comprising the same
US6855703B1 (en) 2000-03-10 2005-02-15 Endeavor Pharmaceuticals Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods of analyzing mixtures containing estrogenic compounds
US20010034340A1 (en) * 2000-03-20 2001-10-25 American Home Products Corporation Hormone replacement therapy
IL155959A0 (en) 2000-11-28 2003-12-23 Fmc Corp Edible pga (propylene glycol alginate) coating composition
JP4969747B2 (ja) * 2001-01-19 2012-07-04 武田薬品工業株式会社 錠剤フィルムコーティング用組成物
CN1555266A (zh) * 2001-03-16 2004-12-15 激素替代疗法
TW200306846A (en) * 2002-04-03 2003-12-01 Wyeth Corp Hormone replacement therapy
TW200306196A (en) * 2002-04-03 2003-11-16 Wyeth Corp Hormone replacement therapy
TW200306851A (en) * 2002-04-29 2003-12-01 Wyeth Corp Hormone replacement therapy
TW200400040A (en) * 2002-05-17 2004-01-01 Wyeth Corp Hormone replacement therapy
EP1613640A4 (en) * 2003-02-28 2010-05-19 Us Gov Health & Human Serv PROCESS FOR PREPARING 17 ALPHA-ACETOXY-11 BETA- (4-N, N-DIMETHYLAMINOPHENYL) -19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DION, INTERMEDIATE PRODUCTS AND METHOD OF MANUFACTURING THESE INTERMEDIATE PRODUCTS
US6992075B2 (en) * 2003-04-04 2006-01-31 Barr Laboratories, Inc. C(14) estrogenic compounds
CA2521471A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Barr Laboratories, Inc. Methods of administering estrogens and progestins
US8802139B2 (en) 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
ES2933479T3 (es) * 2003-09-29 2023-02-09 Novo Nordisk Healthcare Ag Estabilidad mejorada de formulaciones de progestágenos
TW200602089A (en) * 2004-06-07 2006-01-16 Wyeth Corp Sugar coatings and methods therefor
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
MX2007003519A (es) * 2004-09-23 2007-08-07 Fmc Corp Composicion de recubrimiento.
EP1853272A1 (en) * 2005-02-03 2007-11-14 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Compositions of unconjugated estrogens and methods for their use
FR2883179B1 (fr) 2005-03-18 2009-04-17 Ethypharm Sa Comprime enrobe
CN101252921A (zh) * 2005-06-29 2008-08-27 惠氏公司 轭合雌激素类物质和苯卓昔芬的制剂
EP1951196A1 (en) * 2005-11-15 2008-08-06 Wm. Wrigley Jr. Company Tablets comprising a core and a medicament-containing coating for buccal release
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
CA2648280C (en) * 2006-04-03 2014-03-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
JP2010509350A (ja) * 2006-11-07 2010-03-25 ワイス エルエルシー 糖コーティングおよびその方法
CL2007003429A1 (es) * 2006-11-29 2008-04-11 Wyeth Corp Tableta bi-capa que comprende una primera capa con al menos un estrogeno y una segunda capa con uno o mas agentes terapeuticos seleccionados entre un modulador selectivo del receptor de estrogeno y un agente progestacional; proceso de produccion, uti
US8512745B2 (en) * 2008-12-08 2013-08-20 Laboratoire Hra Pharma Ulipristal acetate tablets
FR2997628B1 (fr) * 2012-11-08 2015-01-16 Hra Pharma Lab Produit de co-micronisation comprenant un modulateur selectif des recepteurs a la progesterone
KR102221846B1 (ko) * 2014-04-07 2021-02-26 영진약품 주식회사 안정성이 개선된 프레가발린을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
US20170196816A1 (en) * 2014-06-02 2017-07-13 Nipro Corporation Laser-printable tablet, and method for manufacturing the same
CN113559075A (zh) 2014-11-17 2021-10-29 康泰科思特生物制药公司 奥那司酮延长释放组合物和方法
AU2016326657B2 (en) 2015-09-25 2019-10-24 Context Biopharma, Inc. Methods of making onapristone intermediates
US10548905B2 (en) 2015-12-15 2020-02-04 Context Biopharma Inc. Amorphous onapristone compositions and methods of making the same
WO2018102369A1 (en) 2016-11-30 2018-06-07 Arno Therapeutics, Inc. Methods for onapristone synthesis dehydration and deprotection

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4154820A (en) * 1976-02-23 1979-05-15 Akzona Incorporated Compositions containing alkali metal sulfate salts of conjugated estrogens and antioxidants as stabilizers
US4191741A (en) * 1978-09-22 1980-03-04 Eli Lilly And Company Removable drug implant
US4248856A (en) * 1979-07-10 1981-02-03 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309404A (en) * 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309405A (en) * 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4425339A (en) * 1981-04-09 1984-01-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Treatment of menopausal symptoms
US4390531A (en) * 1981-08-10 1983-06-28 Syntex Pharmaceuticals International Ltd. Method of contraception using peak progestogen dosage
US4826831A (en) * 1983-08-05 1989-05-02 Pre Jay Holdings Limited Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens
GB8403360D0 (en) * 1984-02-08 1984-03-14 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
US4755386A (en) * 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
US5208225A (en) * 1986-02-27 1993-05-04 Warner-Lambert Company Compositions containing fixed combinations
US4927816A (en) * 1987-08-20 1990-05-22 Ester George C Formulae and methods for sublingual ingestion of natural progesterone
US5108995A (en) * 1987-09-24 1992-04-28 Jencap Research Ltd. Hormone preparation and method
IT1227626B (it) * 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
US5073374A (en) * 1988-11-30 1991-12-17 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
DK469989D0 (da) * 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
JP2542122B2 (ja) * 1990-04-18 1996-10-09 旭化成工業株式会社 球状核、球形顆粒およびその製造方法
US5223268A (en) * 1991-05-16 1993-06-29 Sterling Drug, Inc. Low solubility drug-coated bead compositions
JPH08502980A (ja) * 1992-11-05 1996-04-02 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 薬剤配送装置
US5547948A (en) * 1995-01-17 1996-08-20 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings

Also Published As

Publication number Publication date
CN1163103A (zh) 1997-10-29
ES2179165T3 (es) 2003-01-16
NZ299823A (en) 1998-09-24
CN1149982C (zh) 2004-05-19
CY2302B1 (en) 2003-07-04
SK282484B6 (sk) 2002-02-05
BR9701904A (pt) 1998-11-10
NO970094D0 (no) 1997-01-09
SK5597A3 (en) 1997-11-05
ATE218326T1 (de) 2002-06-15
TR199700052A2 (xx) 1997-11-21
JPH09291027A (ja) 1997-11-11
DE69621588D1 (de) 2002-07-11
HUP9603151A3 (en) 1998-11-30
KR970069031A (ko) 1997-11-07
AU722188B2 (en) 2000-07-27
IS1886B (is) 2003-09-01
KR100482913B1 (ko) 2005-08-05
EG23911A (en) 2007-12-30
TW487583B (en) 2002-05-21
SG64407A1 (en) 1999-04-27
ID16611A (id) 1997-10-23
IL119976A (en) 2000-10-31
EP0803250A1 (en) 1997-10-29
DE69621588T2 (de) 2003-01-30
DK0803250T3 (da) 2002-09-09
US5759577A (en) 1998-06-02
RU2181586C2 (ru) 2002-04-27
PL317923A1 (en) 1997-10-27
UA59333C2 (uk) 2003-09-15
MY115223A (en) 2003-04-30
EP0803250B1 (en) 2002-06-05
CO4780019A1 (es) 1999-05-26
IL119976A0 (en) 1997-04-15
IS4385A (is) 1997-10-25
ZA9610424B (en) 1998-06-11
TR199700052A3 (tr) 1997-11-21
AR005659A1 (es) 1999-07-14
CZ289762B6 (cs) 2002-04-17
HK1003870A1 (en) 1998-11-13
MX9700515A (es) 1997-10-31
UY24527A1 (es) 2000-09-29
PT803250E (pt) 2002-09-30
HU9603151D0 (en) 1997-01-28
HU226397B1 (en) 2008-11-28
NO970094L (no) 1997-10-27
SI0803250T1 (en) 2002-10-31
CZ6897A3 (en) 1997-11-12
HUP9603151A2 (en) 1997-12-29
JP4112648B2 (ja) 2008-07-02
NO315354B1 (no) 2003-08-25
AU7181996A (en) 1997-10-30
CA2194428A1 (en) 1997-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL187255B1 (pl) Doustna tabletka farmaceutyczna
PL183330B1 (pl) Kompozycja na powłoczkę cukrową do nanoszenia na sprasowaną tabletkę farmaceutyczną oraz tabletka sprasowana
KR102164693B1 (ko) 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물 및 피임용 키트
US20080038350A1 (en) Low-dosage peroral medication for contraception containing crystalline dienogest and ethinyl estradiol
EP1689372B1 (en) Compositions for conjugated estrogens and associated methods
EP1848406B1 (de) Feste perorale arzneiform zur kontrazeption, die dienogest und ethinylestradiol enthält
EP1690529A1 (de) Feste perorale Arzneiform zur Kontrazeption, die Dienogest und Ethinylestradiol enthält
NZ518308A (en) Novel contraceptive medicament and method for producing the same
MXPA97000515A (en) Controlled release of steroids from azu coatings
KR102210982B1 (ko) 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물 및 피임용 키트