DE69621588T2 - Kontrollierte Freisetzung von Steroiden aus Zuckerüberzügen - Google Patents
Kontrollierte Freisetzung von Steroiden aus ZuckerüberzügenInfo
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Description
- In den vergangenen drei Jahrzehnten sind wesentliche Anstrengungen bei der Identifizierung von Verfahren zur Kontrolle der Abgaberate von Arzneimitteln aus pharmazeutischen Tabletten unternommen worden. Es wurden Arzneimittelträger in Tablettenkerne eingeschlossen, um Lösung, und somit Absorption von Arzneimitteln zu kontrollieren. Tabletten und Kugeln sind mit Polymeren überzogen worden, um langsame, Diffusions-kontrollierte Abgabe oder Stellen-spezifische Abgabe von Arzneimitteln vorzusehen.
- Tabletten und eingekapselte Kugeldosierungsformen sind auch als multiple Arzneimittel enthaltend hergestellt worden, entweder in Vermischung oder als, getrennte Tablettenschichten oder Kugeln. Die Arzneimittel werden vorgesehen, um multiple Funktionen durchzuführen, oder um Synergien vorzusehen. Solche Tabletten sind in jenen Umständen besonders brauchbar, wo die herkömmliche Therapie die Verwendung von mehr als einer Arznei vorschreibt, welche unterschiedliche, aber kompatible Wirksamkeiten besitzen. Zum Beispiel werden diuretische Wirkstoffe häufig mit Anti-Bluthochdruck Wirkstoffen verabreicht und progestationale Wirkstoffe in Verbindung mit Östrogenen.
- EP-722720 ist eine frühere Anmeldung, welche Zuckerüberzugszusammensetzungen zur Anwendung bei medizinischen Tabletten offenbart, welche wirksames Material im Kern enthalten. WO- 9409762 offenbart Arzneimittel-Förderungsvorrichtungen mit einem überzogenen Kern. EP-009410 offenbart entfernbare Arzneimittelimplantate und Verfahren zum Verbessern der Geschwindigkeit von Gewichtszunahme von Wiederkäuern durch dieses Implantat.
- Gemäß dieser Erfindung wird eine pharmazeutische Tablette vorgesehen, welche einen inneren komprimierten Kern und einen äußeren Zuckerüberzug umfasst, wobei besagter komprimierter Kern keinen pharmakologisch wirksamen Wirkstoff enthält, die Verbesserung, welche den Einschluss eines hormonellen Steroids und eine die Abgaberate des hormonellen Steroids kontrollierenden Menge an mikrokristalliner Cellulose in besagtem Zuckerüberzug umfasst. Der komprimierte Tablettenkern ist frei von jedem Medikament. Die zuckerüberzogenen Tabletten dieser Erfindung können einen oder mehrere pharmakologisch wirksame Wirkstoffe enthalten, wobei die Verbesserung gegenüber vorherigen mit Zucker überzogenen Tabletten den Einschluss einer die Abgaberate des hormonellen Steroids kontrollierenden Menge an mikrokristalliner Cellulose in Verbindung mit einem hormonellen Steroid in besagtem Zuckerüberzug umfasst. Die mit Zucker überzogene Tablette kann mit Farbüberzügen vervollständigt und wie bei überzogenen Tabletten üblich poliert werden.
- Der Inhalt des Tablettenkerns ist ziemlich unabhängig vom Zuckerüberzug. Die bei der Formulierung der Kerntablette eingesetzten Arzneimittelträgerbestandteile können pharmazeutisch annehmbare wasserlösliche und/oder unlösliche Substanzen einschließen, wie Lactose, Calciumphosphat, Stärke, Calciumcarbonat, Dextrose, Sorbitol, Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Sucrose, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Alginate, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Croscarmellose, Natrium, Natriumstärkeglykolat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Polyethylenglykol, Natriumlaurylsulfat, Quarzstaub, Talk und ähnliches.
- Der das hormonelle Steroid enthaltende Zuckerüberzug enthält ebenfalls eine die Abgaberate des Steroids kontrollierende Menge an mikrokristalliner Cellulose und unter bestimmten Umständen Polyvinylpyrrolidon zur Unterstützung beim Auftragen des Zuckerüberzugs.
- Der Tablettenkern wird durch Kompression eines Gemisches hergestellt, welches vorzugsweise granuliert worden ist und aus den pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgern besteht. Der Tablettenkern kann einer sein, der gewöhnlich als Placebotabletten bei pharmakologischen Studien eingesetzt wird.
- Diese Erfindung sieht eine verbesserte, komprimierte Tablette vor, bei welcher zusätzlich zu einem herkömmlichen inneren Tablettenkern, welcher kein Arzneimittel enthält, ein Zuckerüberzug vorhanden ist, welcher ein hormonelles Steroid in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew.-% des Zuckerüberzugs; mikrokristalline Cellulose in einer Menge von 0,1 bis 3 Gew.-% des Zuckerüberzugs; Polyvinylpyrrolidon von 0 bis 5 Gew.-% des Zuckerüberzugs und Zucker umfasst. Auf Einheitsdosierungsbasis enthält die Tablette 0,01 bis 50 Milligramm, vorzugsweise 0,015 bis 40 Milligramm und bevorzugterweise 0,02 bis 30 Milligramm an gesamter Ladung des hormonellen Steroids in der beladenen Zuckerüberzugsschicht. Falls gewünscht kann ein unterer Überzug aus inert gefülltem Zucker über einem Versiegelungsüberzug vor der mit Steroid beladenen Zuckerüberzugsschicht aufgetragen werden. Der inerten Füllstoff enthaltende Unterschicht-Zuckerüberzug kann aus Sucrose bestehen, welche 7,5 bis 15 Prozent mikrokristalline Cellulose enthält. Der äußere Zuckerüberzug kann einen Farbstoff wie Titandioxid oder eine primäre, sekundäre oder gegraute Färbung enthalten, wie sie bei der Technik der Tablettenherstellung üblich ist. Falls gewünscht kann der Farbstoff als separate Überzugsschicht über der äußeren Zuckerschicht aufgetragen werden. Eine Endpolierung kann verwendet werden, um die Tablette weiter zu vollenden und vervollständigen.
- Der bei der Herstellung der Zuckerüberzüge, worauf überall in dieser Beschreibung bezuggenommen wird, verwendete Zucker ist ein Zuckerprodukt wie Sucrose, hergeleitet aus Rüben- oder Rohrquellen oder Stärke, Saccharid- oder Polysaccharid-umgewandelten Quellen, welche als für Tablettenüberzugszwecke geeignet angesehen wird. Der geläufig bevorzugte Zucker ist Sucrose.
- Es ist entdeckt worden, dass die Abgabe eines hormonellen Steroids aus dem Zuckerüberzug durch Begrenzen der Menge an mikrokristalliner Cellulose auf etwa 0,1 bis 3 Gew.-% des Zuckerüberzugs kontrolliert werden kann. Diese Verwendung einer kleinen Menge an mikrokristalliner Cellulose im Zuckerüberzug ist ungleich der Verwendung dieses Arzneimittelträgers als Kompressionshilfe oder zur Unterstützung des Zerfalls eines Tablettenkerns. Im letzteren Fall kann die Konzentration an mikrokristalliner Cellulose auf so hoch wie 15 bis 30 Gew.-% steigen.
- Beispiele für hormonelle Steroide, welche zum Einschluss in die Zuckerüberzugsformulierungen dieser Erfindung geeignet sind, schließen zum Beispiel ein oder mehrere der folgenden Steroide ein; Medroxyprogesteronacetat, Levonorgestrel, Gestoden, Medrogeston, Estradiol, Estriol, Ethinylestradiol, Mestranol, Estron, Dienestrol, Hexestrol, Diethylstilbestrol, Progesteron, Desogestrel, Norgestimat, Hydroxyprogesteron, Norethindron, Norethindronacetat, Norgestrel, Megestrolacetat, Methyltestosteron, Ethylestrenol, Methandienon, Oxandrolon, Trimegeston, Dionogest und ähnliches. Zusätzlich können die Gewebe-selektiven Progesterone und/oder Progesteron-Antagonisten, welche die typische steroidale Funktionalität haben können oder nicht, in diese Technologie formuliert werden. Diese schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf: RU-486, Onapriston, ZK-137316, ORG-31730 und HRP-2000. Wo gewünscht können Östrogen-Steroide und Progestogen- Steroide in Kombination in den Zuckerüberzügen verwendet werden. Um in vitro die Kontrolle der Lösungsgeschwindigkeit von Steroid in Abwesenheit und Anwesenheit von mikrokristalliner Cellulose zu veranschaulichen, werden ohne Eingrenzung die folgenden veranschaulichenden Beispiele präsentiert:
- Ein Zuckerüberzug, der aus den folgenden Feststoffen besteht, wurde auf einen Tablettenkern aufgetragen, und zwar unter Verwendung eines entweder nicht-perforierten oder perforierten Dragierkessels:
- Sucrose, NF 87%
- Polyvinylpyrrolidon 3%
- Medroxyprogesteron Acetat, USP 10%
- Die Lösungsgeschwindigkeit des Steroids wurde gemäß < 711> von USP XX, p. 959 (1980) unter Einsatz von Apparat 2, betrieben bei 50 U/min. durch Lösen in 0,54% Natriumlaurylsulfat in Wasser bei 37ºC in sechs wiederholten Versuchen (Verfahren A) bestimmt. CV stellt den Variationskoeffizienten zwischen diesen Versuchen als Prozentsatz ausgedrückt dar.
- Auf gleiche Weise mit dem gleichen Zuckerüberzug wie oben überzogene Tabletten wurden in 0,13% Natriumlaurylsulfat in 0,1 N HCl bei 37ºC unter Verwendung von USP Apparat 1 bei 100 U/min. in sechs Versuchen (Verfahren B) gelöst. Die Ergebnisse dieser Untersuchung waren:
- Zusätzliche Tabletten, welche auf gleiche Weise mit der gleichen Zuckerzusammensetzung überzogen wurden, wurden einem Durchlauf-Lösungstestverfahren in 0,12% Natriumlaurylsulfat in 0,1 N Hei bei 37ºC unter Verwendung eines SOTAX Dissotest Apparats bei 5,7 ml/min. Fließgeschwindigkeit (Verfahren C) unterworfen. Die Ergebnisse von drei getrennten Durchläufen waren wie folgt:
- Aus diesen in vitro Untersuchungen wird deutlich, dass Medroxyprogesteronacetat, welches hier als typisches hormonelles Steroid verwendet wird, aus dem Zuckerüberzug extrem schnell abgegeben wird.
- Zu Vergleichszwecken, und um die unerwarteten Eigenschaften der Zuckerüberzüge dieser Erfindung zu veranschaulichen, wurde ein Zuckerüberzug, welcher aus den folgenden Feststoffen bestand, über einem Tablettenkern aufgetragen:
- Sucrose, NF 86,5%
- Mikrokristalline Cellulose 0,5%
- PVP 3,0%
- Medroxyprogesteron Acetat, USP 10,0%
- Unter Einsatz der mit mikrokristalline Cellulose enthaltendem Zucker überzogenen Tabletten und dem Verfahren A folgend wurden die folgenden in vitro Lösungsdaten aus drei Durchläufen erhalten:
- Mit zusätzliche mikrokristalline Cellulose enthaltenden, Zucker überzogenen Tabletten, welche auf gleiche Weise wie oben hergestellt wurden, werden dem Verfahren B folgend in sechs Durchläufen die folgenden Daten erhalten:
- Und dem Verfahren C folgend werden mit Tabletten, welche mikrokristalline Cellulose in dem Zuckerüberzug enthalten, in drei Durchläufen die folgende Daten erhalten:
- Aus diesen Daten ist offensichtlich, dass eine kleine Menge an mikrokristalliner Cellulose im Zuckerüberzug (in diesem Fall 0,5 Gew.-% der Feststoffe des Zuckerüberzugs) die Abgaberate von hormonellem Steroid deutlich verlangsamt hat.
- Es wurde mit Zucker überzogene Tabletten hergestellt, in welchen der Zuckerüberzug 0,0%, 0,5% oder 2% mikrokristalline Cellulose in Kombination mit 3,0% Polyvinylpyrrolidon, 10,0% Medroxyprogesteronacetat und Sucrose enthielt. Diese Tabletten wurden an vier Beagle-Hunde unter Fastenbedingungen verfüttert und die Blutplasmagrade an Steroid wurden bei 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 5, 8, 12, 16 und 24 Stunden bestimmt. Die sich ergebenden Daten wurden geplottet, der Bereich unter der Kurve (AUC) für einen vierundzwanzigstündigen Zeitraum errechnet und die Zeit, bei welcher die maximale Plasmakonzentration auftrat, wurde wie folgend bestimmt:
- Aus diesen in vivo Hundedaten ist es offensichtlich, dass eine deutliche Veränderung bei der biologischen Verfügbarkeit eines hormonellen Steroids auftritt, wenn sich die Konzentration von mikrokristalliner Cellulose in dem Zuckerüberzug von 0,0 auf eine erhöht, welche 0,5 bis 2,0% mikrokristalline Cellulose enthält. Somit kann die Abgaberate von hormonellem Steroid, welches in einem Zuckerüberzug eingeschlossen ist, durch Einschluss von sehr geringen Mengen an mikrokristalliner Cellulose in den Zuckerüberzug kontrolliert werden kann.
- Es wurden mit Zucker überzogene Tabletten hergestellt, bei welchen der Zuckerüberzug 0,25%, 0,5% oder 0,8% mikrokristalline Cellulose in Kombination mit 0,5% Polyvinylpyrrolidon, 5,0% Medroxyprogesteronacetat und Sucrose enthielt. Diese Tabletten wurden einem in vitro Lösungstest unter Einsatz des USP Disintegration Apparats (USP XX, < 201> , p958) (1980) mit einem 0,54% Natriumlaurylsulfatlösungsmittel bei 37ºC unterworfen. Die folgenden Testdaten wurden erhalten: Prozentsatz an gelöstem Medroxyprogesteronacetat (CV%)
- Die Dosierungsformen wurden ebenfalls in einer menschlichen Untersuchung der biologischen Verfügbarkeit bewertet. Die Dosierungsformen wurden in einem Überkreuzentwurf an zwölf gesunde weibliche Versuchspersonen verabreicht. Blutproben wurden bei 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4,5, 6, 8 und 12 Stunden gesammelt und das Plasma auf Medroxyprogesteronacetat untersucht. Die folgenden Daten wurden erhalten:
- * Mittelwerte ± 1 Standardabweichung
- Aus den in vitro Lösungsdaten und in vivo Daten der menschlichen biologischen Verfügbarkeit wird deutlich, dass die Arzneimittelabgabeeigenschaften und biologische Verfügbarkeit des hormonellen Steroids durch die Konzentration von mikrokristalliner Cellulose im Zuckerüberzug kontrolliert werden.
- Ein Zuckerüberzug, welcher 5 mg Medrogeston in einer Matrix aus Sucrose mit 0,4% mikrokristalliner Cellulose und 0,5% Polyvinylpyrrolidon enthält, wurde auf einen versiegelten und mit Zucker überzogenen Tablettenkern aufgetragen. Das in vitro Lösungsprofil dieser Dosierungsform wurde mit der einer schnelllöslichen komprimierten Tablette verglichen, welche 5 mg Medrogeston enthielt, und zwar unter Verwendung des in < 711> von USP XX, p. 959 (1980) beschriebenen Lösungstest unter Einsatz von Apparat 2, betrieben bei 50 U/min. mit 900 ml von 0,54% Natriumlaurylsulfat bei 37ºC. Die folgenden Daten wurden erhalten: Mittlerer Prozentsatz an abgegebenem Medrogeston (CV%)
- Die dramatische Wirkung von reduzierter Lösung von Medrogeston, wenn das Hormon in einem Zuckerüberzug eingeschlossen wird, welcher 0,4% mikrokristalline Cellulose enthält, wird deutlich gezeigt.
- Die Erfindung schließt Ausführungsformen ein, bei welchen der Zuckerüberzug ein Gemisch aus hormonellen Steroiden enthält, wie ein Östrogen-Steroid und ein Progestogen-Steroid. In einer Ausführungsform enthält der Zuckerüberzug Trimegeston und ein konjugiertes Östrogen.
Claims (9)
1. Pharmazeutische Tablette, welche einen inneren
komprimierten Kern und einen äußeren Zuckerüberzug umfasst, wobei besagter
komprimierter Kern keinen pharmakologisch wirksamen Wirkstoff
enthält, dadurch gekennzeichnet, dass der Zuckerüberzug ein
hormonelles Steroid und eine die Abgaberate des hormonellen
Steroids steuernde Menge an mikrokristalliner Zellulose umfasst.
2. Pharmazeutische Tablette, wie in Anspruch 1 beansprucht,
worin der im Überzug vorhandene Zucker Sucrose ist.
3. Pharmazeutische Tablette, wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2
beansprucht, worin das in dem Zuckerüberzug vorhandene
hormonelle Steroid Medroxyprogesteronacetat, Levonorgestrel, Gestoden,
Medrogeston, Estradiol, Estriol, Ethinylestradiol, Mestranol,
Estron, Dienestrol, Hexestrol, Diethylstilbestrol, Progesteron,
Desogestrel, Norgestimat, Hydroxyprogesteron, Norethindron,
Norethindronacetat, Norgestrel, Megestrolacetat,
Methyltestosteron, Ethylestrenol, Methandienon, Oxandrolon, Trimegeston oder
Dienogest ist.
4. Pharmazeutische Tablette, wie in einem der Ansprüche 1 bis
2 beansprucht, worin das in dem Zuckerüberzug vorhandene
hormonelle Steroid RU-486, Onapriston, ZK-137316, ORG-31730 oder HRP-
2000 ist.
5. Pharmazeutische Tablette, wie in einem der Ansprüche 1 bis
4 beansprucht, worin der Zuckerüberzug von 0,1% bis 3%
mikrokristalline Cellulose nach Gewicht umfasst.
6. Pharmazeutische Tablette, wie in einem der Ansprüche 1 bis
5 beansprucht, worin der Zuckerüberzug von 0 bis 5%
Polyvinylpyrrolidon nach Gewicht umfasst.
7. Pharmazeutische Tablette, wie in einem der Ansprüche 1 bis
6 beansprucht, worin der Zuckerüberzug von 0,1 bis 20%
hormonelles Steroid nach Gewicht umfasst.
8. Pharmazeutische Tablette, wie in einem der Ansprüche 1 bis
7 beansprucht, worin der Zuckerüberzug ein Östrogen-Steroid und
ein Progestogen-Steroid enthält.
9. Verfahren für die Herstellung einer pharmazeutischen
Tablette, wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht, welches
Auftragen eines Zuckerüberzugs, welcher ein hormonelles Steroid
und eine die Abgabe des hormonellen Steroids steuernde Menge an
mikrokristalliner Cellulose umfasst, auf einen Kern, welcher
keinen pharmakologisch wirksamen Wirkstoff enthält.
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