CZ289762B6 - Farmaceutický prostředek ve formě tablety - Google Patents
Farmaceutický prostředek ve formě tablety Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289762B6 CZ289762B6 CZ199768A CZ6897A CZ289762B6 CZ 289762 B6 CZ289762 B6 CZ 289762B6 CZ 199768 A CZ199768 A CZ 199768A CZ 6897 A CZ6897 A CZ 6897A CZ 289762 B6 CZ289762 B6 CZ 289762B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- sugar coating
- sugar
- weight
- tablet
- steroid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Podstatu °e en tvo° farmaceutick² prost°edek ve form tablety, kter se skl d z vnit°n ho stla en ho j dra a vn j ho obalu, p°i em stla en j dro neobsahuje farmaceuticky · innou l tku nebo obsahuje jednu nebo v ce nesteroidn ch farmakologicky aktivn ch l tek, pod van²ch spolu s hormon ln m steroidem a cukern² obal obsahuje 0,1 % hmotnostn ch a 3 % hmotnostn mikrokrystalick celul zy, 0 a 5 % hmotnostn ch polyvinylpyrrolidonu a 0,1 a 20 % hmotnostn ch hormon ln ho steroidu, vzta eno na cukern² obal.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká tablety, která se skládá zjádra a cukerného obalu, umožňujícího postupné uvolňování hormonálních steroidů požadovanou rychlostí.
Dosavadní stav techniky
V posledních třiceti letech bylo investováno značné úsilí do nalezení způsobů, jak řídit rychlost uvolňování léčiva z farmaceutických tablet. Do jader tablet byly přidávány pomocné látky pro řízení rozpouštění a tím i absorpce léčiva. Tablety a sféroidy (kulovité tablety) byly povlékány polymery, které umožňovaly pomalé uvolňování nebo místně specifické uvolňování léčiv prostřednictvím difúze.
Byly rovněž připraveny tablety a zapouzdřené kulovité dávkovači formy s obsahem více léčiv, buď ve směsi, nebo jako oddělené vrstvy nebo sféroidy. Používá se léčiv s vícečetnými funkcemi nebo léčiv, která se vyznačují synergismem. Takové tablety jsou zvláště užitečné v takových případech, kde běžná terapie používá více než jedno léčivo s rozdílnými, ale kompatibilními účinky. Například diuretické prostředky se často podávají s antihypertenzivy a progestační prostředky ve spojení s estrogeny.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický prostředek ve formě tablety, která se skládá z vnitřního stlačeného jádra a vnějšího obalu, přičemž stlačené jádro neobsahuje farmaceuticky účinnou látku nebo obsahuje jednu nebo více nesteroidních farmakologicky aktivních látek, podávaných spolu s hormonálním steroidem a cukerný obal obsahuje 0,1 % hmotnostních až 3 % hmotnostní mikrokrystalické celulózy, 0 až 5 % hmotnostních polyvinylpyrrolidonu a 0,1 až 20 % hmotnostních hormonálního steroidů, vztaženo na cukerný obal.
Stlačené jádro tablety může tedy být bez jakéhokoliv účinného prostředku nebo může obsahovat farmaceutický prostředek odlišný od steroidů, který je kompatibilní se steroidem nebo jakýmkoli jiným terapeutickým prostředkem v cukerném obalu. Množství mikrokrystalické celulózy řídí rychlost uvolňování hormonálního steroidů z cukerného obalu. Tableta může být dokončena potažením barevným povlakem a leštěna, jak je tomu u běžných potahovaných tablet.
Obsah jádra tablety je zcela nezávislý na cukerném obalu v tom smyslu, že cukerný obal a v něm obsažený hormonální steroid se rozpustí před rozpadem stlačeného jádra tablety a rozpuštěním jakékoliv léčivé složky, která je v jádru přítomna. Pomocné látky, které se používají pro jádra tablety, mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné ve vodě rozpustné a/nebo nerozpustné látky, jako je laktóza, fosforečnan vápenatý, škrob, uhličitan vápenatý, dextróza, mannitol, mikrokrystalická celulóza, sacharóza, polyvinylpyrrolidon, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza, algináty, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, ethylcelulóza, sodná sůl kroskarmelózy, sodná sůl glykolátu škrobu, stearan hořečnatý, kyselina stearová, polyethylenglykol, laurylsulfát sodný, silikagel, talek apod.
Cukerný obal s obsahem hormonálního steroidů obsahuje množství mikrokrystalické celulózy, které řídí iychlost uvolňování steroidů a za určitých okolností polyvinylpyrrolidon jako pomocnou látku při nanášení cukerného obalu.
Jádro tablety se vyrábí stlačením směsi, s výhodou granulované, farmaceuticky přijatelných pomocných látek a v případě potřeby léčebného prostředku kompatibilního se steroidem, obsaženým spolu s mikrokrystalickou celulózou pro řízení jeho uvolňování v cukerném obalu. Jádro tablety může být opatřeno nezměkčeným nebo změkčeným těsnicím obalem, který je určen 5 pro modifikaci charakteristiky uvolňování léčiva (léčiv), obsažených v jádru, nebo pro ochranu jádra proti vlhkosti a/nebo kyslíku. Jádra bez obsahu léčivého prostředku se běžně používají jako placebo tablety při farmakologických studiích.
Vynález tedy poskytuje zlepšenou stlačenou tabletu, ve které je navíc k obvyklému vnitřnímu 10 jádru tablety bez obsahu léčivé látky nebo s jednou nebo více léčivými látkami, které jsou farmakologicky kompatibilní se steroidem v povlaku, přítomen cukerný obal, obsahující hormonální steroid v množství přibližně 0,1 až 20% hmotnostních, vztaženo na cukerný obal; mikrokiystalická celulóza v množství od přibližně 0,1 až 3 % hmotnostní, vztaženo na cukerný obal; polyvinylpyrrolidon od přibližně 0 do přibližně 5 % hmotnostních, vztaženo na cukerný 15 obal, a cukr. Jednotlivá dávkovači forma obsahuje přibližně 0,01 až přibližně 50 mg, s výhodou přibližně 0,015 až přibližně 40 mg, a nejvýhodněji přibližně 0,02 až 30 mg celkového hormonálního steroidu v cukerném obalu. V případě potřeby může být na těsnicí povlak před nanesením cukerného povlaku s obsahem steroidu nanesena mezivrstva inertního cukru s plnivem. Inertní mezivrstva s obsahem plniva a cukru může být vyrobena ze sacharózy, 20 obsahující přibližně 7,5 až přibližně 15 % mikrokrystalické celulózy. Cukerný obal může obsahovat barvicí prostředek, jako je oxid titaničitý nebo barvivo pro primární, sekundární nebo šedý nádech, jak je to při výrobě tablet běžné. V případě potřeby je možno nanášet barvicí prostředek jako oddělenou vrstvu přes vnější cukerný obal. Pro dokončení tablety může být použito leštění.
Cukr, který se používá při výrobě cukerných obalů, popisovaných v této přihlášce, může být cukerný produkt, jako je sacharóza, odvozený z řepy nebo z třtiny nebo škrobu, nebo přeměněných škrobů nebo polysacharidů, který je vhodný pro účely potahování tablet. Výhodným cukrem pro tento účel je sacharóza.
Bylo zjištěno, že uvolňování hormonálního steroidu z cukerného obalu může být řízeno omezením množství mikrokrystalické celulózy na přibližně 0,1 až přibližně 3 % hmotnostní, vztaženo na cukerný obal. Použití malého množství mikrokrystalické celulózy v cukerném obalu, se liší od jejího použití jako pomocné látky usnadňující stlačování nebo rozpad jádra tablety. 35 V takovém případě může být koncentrace mikrokrystalické celulózy až 15 i 30 % hmotnostních.
Příklady hormonálních steroidů vhodných pro cukerné obaly podle vynálezu jsou například jeden nebo více z následujících steroidů: medroxyprogesteronacetát, levonorgestrel, gestoden, medrogeston, estradiol, estriol, ethinylestradiol, mestranol, estron, dienestrol, hexestrol, diethylstil40 bestrol, progesteron, desogestrel, norgestimát, hydroxyprogesteron, norethindron, norethindonacetát, norgestrel, megestrolacetát, methyltestosteron, ethylestrenol, methandienon, oxandrolon, trimegeston, dionogest apod. Je možné také tímto způsobem použít tkáňové selektivní progesterony a/nebo antagonisty progesteronů, které mohou nebo nemusí mít typické steroidní funkce. Sem patří například onapriston nebo ll-[4-(dimethylamino)fenyl]-17-hydroxy-17-(l-propin45 yl)-estra-4,9-dien-3-on. V případě potřeby mohou být v kombinaci s cukernými obaly použity estrogenní steroidy a progestogenní steroidy.
Pro ilustraci řízení rychlosti rozpouštění steroidů in vitro v přítomnosti a nepřítomnosti mikrokrystalické celulózy jsou uvedeny následující příklady, které však nemají omezovat rozsah 50 vynálezu. Všechny procentuální údaje v příkladech jsou hmotnostní a jsou vztaženy na hmotnost cukerného obalu. Zkratka NF znamená, že použitá látka splňuje požadavky, kladené na látky pro použití ve farmaceutickém průmyslu.
-2CZ 289762 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Na jádro tablety byl nanesen s použitím neperforované nebo perforované povlékací pánve cukerný obal, sestávající z následujících pevných látek:
Sacharóza, NF 87 %
Polyvinylpyrrolidon 3 %
Medroxyprogesteron acetát, USP 10%
Rychlost rozpouštění steroidů byla určena postupem podle <711<USPXX, str. 959 (1980) s použitím přístroje 2, rychlosti otáčení 50 min-1 rozpouštěním v 0,54 % laurylsulfátu sodného ve vodě v šesti opakováních (metoda A). CV znamená koeficient variace pro každý pokus, vyjádřený v procentech.
Čas (min) 5 10 30 60 120 | % uvolněného steroidů (CV %) 93 (5,2) 94(5,3) 95 (5,3) 95 (5,4) 95 (5,4) |
Příklad 2
Tablety, potažené stejným způsobem a stejným cukerným obalem jako výše, byly rozpouštěny v 0,13% laurylsulfátu sodném v 0,1 N HCI při 37 °C s použitím přístroje 1 podle USP při rychlosti otáčení 100 min-1 a v šesti pokusech (metoda B). Výsledky této studie jsou následující:
Čas (min) 5 10 30 60 120 | % uvolněného steroidů (CV %) 83 (6,0) 85 (5,8) 85 (6,2) 85 (6,1) 85 (6,2) |
Příklad 3
Další tablety, potahované stejným způsobem a se stejným složením cukerného obalu byly rozpouštěny v průtokovém systému v 0,12% laurylsulfátu sodném v 0,1 N HCI při 37 °C s použitím přístroje SOTAX Dissotest při průtoku 5,7 ml/min (metoda C). Výsledky tří oddělených stanovení byly následující:
Čas (min) 30 60 90 120 210 300 | % uvolněného steroidů (CV %) 90,9(2,9) 94,2(3,0) 95.3 (2,9) 96,0(3,0) 97.4 (3,0) 98,9 (3,6) |
CZ 289762 B6 |
Z těchto studií in vitro je jasné, že medroxyprogesteron acetát, který se zde používá jako typický hormonální steroid, se uvolňuje z cukerného obalu extrémně rychle.
Příklad 4
Pro srovnávací účely a pro ilustraci neočekávaných vlastností cukerných povlaků podle vynálezu byl na jádro tablety nanesen cukerný obal následujícího složení:
Sacharóza, NF Mikrokrystalická celulóza Polyvinylpyrrolidon Medroxyprogesteron acetát, USP | 86,5 % 0,5 % 3% 10% |
S použitím metody A byla pro tři experimenty získána pro tablety, potahované cukrem s obsahem mikrokrystalické celulózy, následující data pro rozpouštění in vitro:
Čas (min) 5 10 30 60 120 | % uvolněného steroidů (CV %) 19,5 (49,5) 29,9 (32,8) 50,0 (23,0) 61,6(19,5) 74,2(19,2) |
Příklad 5
Pro tablety, povlékané cukrem s obsahem mikrokrystalické celulózy stejným způsobem, jak je uvedeno výše, byla s použitím metody B v šesti experimentech získána následující data:
Čas (min) 5 10 30 60 120 | % uvolněného steroidů (CV %) 2,3 (34,4) 8,2 (27,0) 17,9(16,1) 26,5 (13,6) 32,7 (16,6) |
Příklad 6
S použitím metody C byla ve třech experimentech získána pro tablety s obsahem mikrokrystalické celulózy v cukerném obalu následující data:
Čas (min) 30 60 90 120 210 300 | % uvolněného steroidů (CV %) 2,8(34,4) 4.1 (24,8) 5.1 (22,3) 6,4(22,3) 11,0(19,4) 14,3(11,0) |
Z těchto dat je zřejmé, že malé množství mikrokrystalické celulózy v cukerném obalu (v tomto případě 0,5 % hmotnostní, vztaženo na cukerný obal) výrazně zpomalilo rychlost uvolňování hormonálního steroidů.
Příklad 7
Byly připraveny cukrem potahované tablety, ve kteiých cukerný povlak obsahoval 0,0 %, 0,5 % nebo 2 % mikrokrystalické celulózy v kombinaci s 3,0% polyvinylpyrrolidonu, 10,0 medroxyprogesteron acetátu a sacharózu. Tyto tablety byly podávány čtyřem psům bígl za hladovění a úrovně steroidu v krevní plazmě byly určovány v 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 5, 8, 12, 16 a 24 hodině. Výsledná data byla vynesena pro dvacetičtyřhodinové období, byla vypočtena plocha pod křivkou (AUC) a byly určeny časy pro dosažení maximální koncentrace v plazmě:
Mikrokrystalická | AUC (0-24 h) ng x | tmax (h) | C max ng/ml |
celulóza % | h/ml | ||
0,0 | 345 | 0,6 | 37,8 |
0,5 | 294 | 1,0 | 36,9 |
2,0 | 294 | 1,1 | 24,6 |
Z těchto dat, získaných na psech in vivo je zřejmé, že nastává významná změna v biologické dostupnosti hormonálního steroidu v závislosti na koncentraci mikrokrystalické celulózy v cukerném obalu, která vzrůstá od 0,0 přes 0,5 až do 2,0 %. Rychlost uvolňování hormonálního steroidu, obsaženého v cukerném obalu, může být řízena přídavkem velmi malého množství mikrokrystalické celulózy do cukerného obalu.
Příklad 8
Byly připraveny cukrem potahované tablety, ve kterých obal obsahoval 0,25 %, 0,5 % nebo 0,8 % mikrokrystalické celulózy v kombinaci s 0,5 % polyvinylpyrrolidonu, 5 % medroxyprogesteronacetátu a sacharózou. Tyto tablety byly vystaveny rozpouštěcímu testu in vitro s použitím přístroje podle USP XX, <201>, str. 958,1980, přičemž k rozpouštění bylo používáno médium s 0,54 % laurylsulfátu sodného při 37 °C. Byla získána následující data:
% rozpuštěného medroxyprogesteronacetátu (CV %)
Čas | 0,25 % | 0,5 % | 0,8 % |
(min) | mikrokrystalické | mikrokrystalické | mikrokrystalické |
celulózy | celulózy | celulózy | |
15 | 97,8 (5,2) | 72,6(9,5) | 32,4(15,2) |
30 | 98,8 (5,3) | 89,9(6,3) | 62,8(8,2) |
45 | 99,3 (5,2) | 95,2(5,6) | 76,6 (6,9) |
60 | 99,1 (5,2) | 98,3 (5,7) | 84,8 (6,6) |
90 | 99,9(5,3) | 100,9 (6,0) | 94,4(6,9) |
120 | 100,3 (5,6) | 102,4(5,3) | 98,0(7,1) |
Dávkovači formy byly také hodnoceny ve studii biologické dostupnosti pro člověka. Dávkovači formy byly podávány křížovým způsobem dvanácti zdravým ženám. Vzorky krve byly odebírány v časech 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 a 12 hodin a byl určován medroxyprogesteron acetát v plazmě. Byla získána následující data:
Mikrokrystalická | AUC (0-12 h) | tmax (h) | Cmax (ng/ml) |
celulóza | |||
0,25 % | 26,0±14,3* | 2,9±1,3 | 4,24+3,0 |
0,5 % | 25,8±10,5 | 3,2+1,2 | 3,88±1,87 |
0,8 % | 13,2+4,0 | 3,9±1,6 | 1,99+1,73 |
*Střední hodnoty ± standardní odchylka.
-5CZ 289762 B6
Z dat pro rozpouštění in vitro a biologické dostupnosti u člověka in vivo je jasné, že charakteristika uvolňování léčiva a biologická dostupnost hormonálního steroidu jsou řízeny koncentrací mikrokrystalické celulózy v cukerném obalu.
Příklad 9
Na utěsněné a cukrem potažené jádro tablety byl nanesen cukerný obal obsahující v matrix sacharózy s 0,4 % mikrokrystalické celulózy a 0,5 % polyvinylpyrrolidonu 5 mg medrogestonu. Rozpouštěcí profil této dávkovači formy in vitro byl porovnán s rozpouštěcím profilem rychle se rozpadající stlačené tablety, obsahující 5 mg medrogestonu, s použitím rozpouštěcího testu, popsaného v USP XX, <711>, str. 959 (1980) s použitím přístroje 2 s rychlostí otáčení 50 min-1 v 900 ml 0,54 % laurylsulfátu sodného při 37 °C. Byla získána následující data:
Střední hodnota uvolněného medrogestonu v % (CV %)
Čas | Běžná rychle se rozpadající | Cukrem potahovaná tableta |
(min) | tableta | s medrogestonem v cukerném obalu |
15 | 95 (2,0) | 6(11,2) |
30 | 95 (2,9) | 11(6,9) |
45 | 97(1,6) | 15(6,4) |
60 | 97 (1,9) | 18(6,6) |
120 | 98(1,9) | 25 (6,2) |
Jasně se ukazuje dramatický vliv na snížení rozpustnosti medrogestonu, pokud je hormon obsažen v cukerném obalu obsahujícím 0,4 % mikrokrystalické celulózy.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je stlačená tableta, ve které jádro tablety obsahuje jednotlivou dávku estrogenní sloučeniny nebo její směsi v množství od přibližně 0,1 do přibližně 5,0 mg nebo lépe od přibližně 0,3 do přibližně 2,5 mg v kombinaci se standardní pomocnou látkou pro usnadnění stlačování a plnivy. Ještě výhodněji je jako konjugované estrogeny obsažen v jádru tablety v přírodě se vyskytující produkt s obsahem konjugovaných estrogenů, známý jako PremarinR. Na cukerný obal stlačené tablety se nanáší další cukerný obal, který obsahuje přibližně 1 až 50 mg, s výhodou přibližně 1,5 až přibližně 30 mg medroxyprogesteron acetátu, barevný povlak a nakonec leštící povlak. V dalších aplikacích je výhodné použít jádra bez obsahu léčivých látek, opatřeného cukerným obalem s obsahem steroidu, jako je trimedeston, a ještě lépe cukerným obalem s obsahem směsi steroidů, jako je trimegeston a konjugovaný estrogen.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (6)
1. Farmaceutický prostředek ve formě tablety, která se skládá z vnitřního stlačeného jádra a vnějšího obalu, vyznačující se tím, že stlačené jádro neobsahuje farmaceuticky účinnou látku nebo obsahuje jednu nebo více nesteroidních farmakologicky aktivních látek, podávaných spolu s hormonálním steroidem a cukerný obal obsahuje 0,1 % hmotnostních až 3 % hmotnostní mikrokrystalické celulózy, 0 až 5 % hmotnostních polyvinylpyrrolidonu a 0,1 až 20 % hmotnostních hormonálního steroidu, vztaženo na cukerný obal.
2. Farmaceutický prostředek ve formě tablety, vyznačující se tím, že obsahuje stlačené jádro bez obsahu léčivých látek a cukerný obal, který obsahuje 0,1 % hmotnostních až 3 % hmotnostní mikrokrystalické celulózy, 0 až 5 % hmotnostních polyvinylpyrrolidonu a 0,1 až 20 % hmotnostních hormonálního steroidu, vztaženo na cukerný obal.
-6CZ 289762 B6
3. Farmaceutický prostředek ve formě tablety podle nároku 1, vyznačující se tím, že cukrem v cukerném obaluje sacharóza.
4. Farmaceutický prostředek ve formě tablety podle nároku 1, vyznačující se tím, že hormonálním steroidem, přítomným v cukerném obaluje medroxyprogesteronacetát, levonorgestrel, gestoden, medrogeston, estradiol, estriol, ethinylestradiol, mestranol, estron, dienestrol, hexestrol, diethylstilbestrol, progesteron, desogestrel, norgestimát, hydroxyprogesteron, norethindron, norethindonacetát, norgestrel, megestrolacetát, methyltestosteron, ethylestrenol, methandienon, exandrolon, trimegeston nebo dionogest.
5. Farmaceutický prostředek ve formě tablety podle nároku 1, vyznačující se tím, že hormonálním steroidem, přítomným v uvedeném cukerném obalu, je onapriston nebo 11 -[4-(dimethylamino)fenyl]-17-hydroxy-17-( 1 -propinyl)-estra-4,9-dien-3-on.
6. Farmaceutický prostředek ve formě tablety podle nároku 1, vyznačující se tím, že cukerný obal obsahuje estrogenní steroid a progestogenní steroid.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/637,139 US5759577A (en) | 1995-01-17 | 1996-04-24 | Controlled release of steroids from sugar coatings |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ6897A3 CZ6897A3 (en) | 1997-11-12 |
CZ289762B6 true CZ289762B6 (cs) | 2002-04-17 |
Family
ID=24554700
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ199768A CZ289762B6 (cs) | 1996-04-24 | 1997-01-09 | Farmaceutický prostředek ve formě tablety |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5759577A (cs) |
EP (1) | EP0803250B1 (cs) |
JP (1) | JP4112648B2 (cs) |
KR (1) | KR100482913B1 (cs) |
CN (1) | CN1149982C (cs) |
AR (1) | AR005659A1 (cs) |
AT (1) | ATE218326T1 (cs) |
AU (1) | AU722188B2 (cs) |
BR (1) | BR9701904A (cs) |
CA (1) | CA2194428A1 (cs) |
CO (1) | CO4780019A1 (cs) |
CY (1) | CY2302B1 (cs) |
CZ (1) | CZ289762B6 (cs) |
DE (1) | DE69621588T2 (cs) |
DK (1) | DK0803250T3 (cs) |
EG (1) | EG23911A (cs) |
ES (1) | ES2179165T3 (cs) |
HK (1) | HK1003870A1 (cs) |
HU (1) | HU226397B1 (cs) |
ID (1) | ID16611A (cs) |
IL (1) | IL119976A (cs) |
IS (1) | IS1886B (cs) |
MY (1) | MY115223A (cs) |
NO (1) | NO315354B1 (cs) |
NZ (1) | NZ299823A (cs) |
PL (1) | PL187255B1 (cs) |
PT (1) | PT803250E (cs) |
RU (1) | RU2181586C2 (cs) |
SG (1) | SG64407A1 (cs) |
SI (1) | SI0803250T1 (cs) |
SK (1) | SK282484B6 (cs) |
TR (1) | TR199700052A2 (cs) |
TW (1) | TW487583B (cs) |
UA (1) | UA59333C2 (cs) |
UY (1) | UY24527A1 (cs) |
ZA (1) | ZA9610424B (cs) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE1009856A5 (fr) * | 1995-07-14 | 1997-10-07 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule. |
CA2253673C (en) * | 1996-05-01 | 2009-09-08 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents |
CA2270951A1 (en) * | 1996-11-07 | 1998-05-14 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | A dissolution test method for solid steroidal pharmaceutical formulations |
US5985325A (en) * | 1997-06-13 | 1999-11-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
US6432448B1 (en) | 1999-02-08 | 2002-08-13 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
US6723342B1 (en) | 1999-02-08 | 2004-04-20 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
US6500462B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-12-31 | Fmc Corporation | Edible MCC/PGA coating composition |
AT500063A1 (de) | 1999-11-23 | 2005-10-15 | Sandoz Ag | Beschichtete tablettenkerne |
FR2801218B1 (fr) * | 1999-11-23 | 2001-12-28 | Hoechst Marion Roussel Inc | Compositions pharmaceutiques comprenant de la trimegestone, leurs procedes de preparation ainsi que le conditionnement primaire les renfermant |
US6399591B1 (en) * | 2000-01-19 | 2002-06-04 | Yung-Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Chargeable pharmaceutical tablets |
US7459445B2 (en) * | 2000-03-10 | 2008-12-02 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Estrogenic compounds and topical pharmaceutical formulations of the same |
US6855703B1 (en) | 2000-03-10 | 2005-02-15 | Endeavor Pharmaceuticals | Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods of analyzing mixtures containing estrogenic compounds |
US6660726B2 (en) | 2000-03-10 | 2003-12-09 | Endeavor Pharmaceuticals | Estrogenic compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using same |
US7989436B2 (en) | 2003-07-23 | 2011-08-02 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Estrogenic compounds and pharmaceutical formulations comprising the same |
US20010034340A1 (en) * | 2000-03-20 | 2001-10-25 | American Home Products Corporation | Hormone replacement therapy |
TR200300731T2 (tr) | 2000-11-28 | 2004-08-23 | Fmc Corporation | Yenebilir PGA kaplama bileşimi |
JP4969747B2 (ja) * | 2001-01-19 | 2012-07-04 | 武田薬品工業株式会社 | 錠剤フィルムコーティング用組成物 |
AR033042A1 (es) * | 2001-03-16 | 2003-12-03 | Wyeth Corp | Terapia de reemplazo hormonal |
TW200306196A (en) * | 2002-04-03 | 2003-11-16 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
TW200306846A (en) * | 2002-04-03 | 2003-12-01 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
TW200306851A (en) * | 2002-04-29 | 2003-12-01 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
TW200400040A (en) * | 2002-05-17 | 2004-01-01 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
EP1613640A4 (en) * | 2003-02-28 | 2010-05-19 | Us Gov Health & Human Serv | PROCESS FOR PREPARING 17 ALPHA-ACETOXY-11 BETA- (4-N, N-DIMETHYLAMINOPHENYL) -19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DION, INTERMEDIATE PRODUCTS AND METHOD OF MANUFACTURING THESE INTERMEDIATE PRODUCTS |
US6992075B2 (en) * | 2003-04-04 | 2006-01-31 | Barr Laboratories, Inc. | C(14) estrogenic compounds |
CA2521471A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-28 | Barr Laboratories, Inc. | Methods of administering estrogens and progestins |
WO2004112756A1 (en) | 2003-06-26 | 2004-12-29 | Isa Odidi | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
EP1673071A1 (en) * | 2003-09-29 | 2006-06-28 | Novo Nordisk Femcare AG | Improved stability of progestogen formulations |
JP5000509B2 (ja) * | 2004-06-07 | 2012-08-15 | ワイス・エルエルシー | 糖被覆物及び被覆方法 |
US8394409B2 (en) * | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
WO2006034397A2 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Fmc Corporation | Coating composition |
WO2006084082A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of unconjugated estrogens and methods for their use |
FR2883179B1 (fr) * | 2005-03-18 | 2009-04-17 | Ethypharm Sa | Comprime enrobe |
US20070003623A1 (en) * | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Wyeth | Formulations of conjugated estrogens and bazedoxifene |
EP1951196A1 (en) * | 2005-11-15 | 2008-08-06 | Wm. Wrigley Jr. Company | Tablets comprising a core and a medicament-containing coating for buccal release |
US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
US9561188B2 (en) * | 2006-04-03 | 2017-02-07 | Intellipharmaceutics Corporation | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
BRPI0718558A2 (pt) * | 2006-11-07 | 2013-11-19 | Wyeth Corp | Forma de dosagem sólida, composição aquosa, método para preparar uma forma de dosagem sólida, e, produto |
CN101541326A (zh) * | 2006-11-29 | 2009-09-23 | 惠氏公司 | 雌激素/选择性雌激素受体调节剂(serm)和雌激素/孕酮双层药片 |
US8512745B2 (en) * | 2008-12-08 | 2013-08-20 | Laboratoire Hra Pharma | Ulipristal acetate tablets |
FR2997628B1 (fr) * | 2012-11-08 | 2015-01-16 | Hra Pharma Lab | Produit de co-micronisation comprenant un modulateur selectif des recepteurs a la progesterone |
KR102221846B1 (ko) * | 2014-04-07 | 2021-02-26 | 영진약품 주식회사 | 안정성이 개선된 프레가발린을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 |
WO2015186693A1 (ja) * | 2014-06-02 | 2015-12-10 | ニプロ株式会社 | レーザー印刷用錠剤及びその製造方法 |
US10786461B2 (en) | 2014-11-17 | 2020-09-29 | Context Biopharma Inc. | Onapristone extended-release compositions and methods |
BR112018005999A2 (pt) | 2015-09-25 | 2019-01-08 | Context Biopharma Inc | métodos para a produção de intermediários de onapristona |
KR20180113988A (ko) | 2015-12-15 | 2018-10-17 | 컨텍스트 바이오파마 인코포레이티드 | 비정질 오나프리스톤 조성물 및 그 제조방법 |
US20180148471A1 (en) | 2016-11-30 | 2018-05-31 | Arno Therapeutics, Inc. | Methods for onapristone synthesis dehydration and deprotection |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4154820A (en) * | 1976-02-23 | 1979-05-15 | Akzona Incorporated | Compositions containing alkali metal sulfate salts of conjugated estrogens and antioxidants as stabilizers |
US4191741A (en) * | 1978-09-22 | 1980-03-04 | Eli Lilly And Company | Removable drug implant |
US4248856A (en) * | 1979-07-10 | 1981-02-03 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
US4309405A (en) * | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
US4309404A (en) * | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
US4425339A (en) * | 1981-04-09 | 1984-01-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Treatment of menopausal symptoms |
US4390531A (en) * | 1981-08-10 | 1983-06-28 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Method of contraception using peak progestogen dosage |
US4826831A (en) * | 1983-08-05 | 1989-05-02 | Pre Jay Holdings Limited | Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens |
GB8403360D0 (en) * | 1984-02-08 | 1984-03-14 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
US4755386A (en) * | 1986-01-22 | 1988-07-05 | Schering Corporation | Buccal formulation |
US5208225A (en) * | 1986-02-27 | 1993-05-04 | Warner-Lambert Company | Compositions containing fixed combinations |
US4927816A (en) * | 1987-08-20 | 1990-05-22 | Ester George C | Formulae and methods for sublingual ingestion of natural progesterone |
US5108995A (en) * | 1987-09-24 | 1992-04-28 | Jencap Research Ltd. | Hormone preparation and method |
IT1227626B (it) * | 1988-11-28 | 1991-04-23 | Vectorpharma Int | Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione |
US5073374A (en) * | 1988-11-30 | 1991-12-17 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
DK469989D0 (da) * | 1989-09-22 | 1989-09-22 | Bukh Meditec | Farmaceutisk praeparat |
JP2542122B2 (ja) * | 1990-04-18 | 1996-10-09 | 旭化成工業株式会社 | 球状核、球形顆粒およびその製造方法 |
US5223268A (en) * | 1991-05-16 | 1993-06-29 | Sterling Drug, Inc. | Low solubility drug-coated bead compositions |
AU5592694A (en) * | 1992-11-05 | 1994-05-24 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery device |
US5547948A (en) * | 1995-01-17 | 1996-08-20 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
-
1996
- 1996-04-24 US US08/637,139 patent/US5759577A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 HU HU9603151A patent/HU226397B1/hu unknown
- 1996-11-14 IS IS4385A patent/IS1886B/is unknown
- 1996-11-19 AU AU71819/96A patent/AU722188B2/en not_active Expired
- 1996-11-21 EP EP96308424A patent/EP0803250B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-21 ES ES96308424T patent/ES2179165T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-21 DK DK96308424T patent/DK0803250T3/da active
- 1996-11-21 PT PT96308424T patent/PT803250E/pt unknown
- 1996-11-21 SI SI9630399T patent/SI0803250T1/xx unknown
- 1996-11-21 AT AT96308424T patent/ATE218326T1/de active
- 1996-11-21 DE DE69621588T patent/DE69621588T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-25 MY MYPI96004928A patent/MY115223A/en unknown
- 1996-11-26 NZ NZ299823A patent/NZ299823A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-27 SG SG1996011442A patent/SG64407A1/en unknown
- 1996-12-11 ZA ZA9610424A patent/ZA9610424B/xx unknown
-
1997
- 1997-01-06 CA CA002194428A patent/CA2194428A1/en not_active Abandoned
- 1997-01-07 IL IL11997697A patent/IL119976A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-08 RU RU97100300/14A patent/RU2181586C2/ru active
- 1997-01-09 NO NO19970094A patent/NO315354B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-01-09 CZ CZ199768A patent/CZ289762B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-13 PL PL97317923A patent/PL187255B1/pl unknown
- 1997-01-14 SK SK55-97A patent/SK282484B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 AR ARP970100205A patent/AR005659A1/es active IP Right Grant
- 1997-01-20 KR KR1019970001419A patent/KR100482913B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-21 TW TW086100602A patent/TW487583B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-01-23 CO CO97002984A patent/CO4780019A1/es unknown
- 1997-01-24 TR TR97/00052A patent/TR199700052A2/xx unknown
- 1997-01-26 EG EG7197A patent/EG23911A/xx active
- 1997-01-28 UA UA97010160A patent/UA59333C2/uk unknown
- 1997-02-05 CN CNB971012318A patent/CN1149982C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-07 JP JP02488197A patent/JP4112648B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-03 ID IDP970654A patent/ID16611A/id unknown
- 1997-04-23 UY UY24527A patent/UY24527A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-04-23 BR BR9701904A patent/BR9701904A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-04-16 HK HK98103192A patent/HK1003870A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-29 CY CY0200065A patent/CY2302B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ289762B6 (cs) | Farmaceutický prostředek ve formě tablety | |
JP3833292B2 (ja) | 糖衣からのステロイドの制御放出 | |
KR102164693B1 (ko) | 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물 및 피임용 키트 | |
AU2005209600A1 (en) | Drospirenone for hormone replacement therapy | |
US6906049B1 (en) | Contraceptive medicine based on a progestational agent and an oestrogen and preparation method | |
JP5484646B2 (ja) | 新規な避妊薬とその調製方法 | |
MXPA97000515A (en) | Controlled release of steroids from azu coatings | |
KR102210982B1 (ko) | 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물 및 피임용 키트 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170109 |