CZ289762B6 - Farmaceutický prostředek ve formě tablety - Google Patents

Farmaceutický prostředek ve formě tablety Download PDF

Info

Publication number
CZ289762B6
CZ289762B6 CZ199768A CZ6897A CZ289762B6 CZ 289762 B6 CZ289762 B6 CZ 289762B6 CZ 199768 A CZ199768 A CZ 199768A CZ 6897 A CZ6897 A CZ 6897A CZ 289762 B6 CZ289762 B6 CZ 289762B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
sugar coating
sugar
weight
tablet
steroid
Prior art date
Application number
CZ199768A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ6897A3 (en
Inventor
Reginald Joseph Barcomb
Original Assignee
American Home Products Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24554700&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ289762(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by American Home Products Corporation filed Critical American Home Products Corporation
Publication of CZ6897A3 publication Critical patent/CZ6897A3/cs
Publication of CZ289762B6 publication Critical patent/CZ289762B6/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/566Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Podstatu °e en tvo° farmaceutick² prost°edek ve form tablety, kter se skl d z vnit°n ho stla en ho j dra a vn j ho obalu, p°i em stla en j dro neobsahuje farmaceuticky · innou l tku nebo obsahuje jednu nebo v ce nesteroidn ch farmakologicky aktivn ch l tek, pod van²ch spolu s hormon ln m steroidem a cukern² obal obsahuje 0,1 % hmotnostn ch a 3 % hmotnostn mikrokrystalick celul zy, 0 a 5 % hmotnostn ch polyvinylpyrrolidonu a 0,1 a 20 % hmotnostn ch hormon ln ho steroidu, vzta eno na cukern² obal.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká tablety, která se skládá zjádra a cukerného obalu, umožňujícího postupné uvolňování hormonálních steroidů požadovanou rychlostí.
Dosavadní stav techniky
V posledních třiceti letech bylo investováno značné úsilí do nalezení způsobů, jak řídit rychlost uvolňování léčiva z farmaceutických tablet. Do jader tablet byly přidávány pomocné látky pro řízení rozpouštění a tím i absorpce léčiva. Tablety a sféroidy (kulovité tablety) byly povlékány polymery, které umožňovaly pomalé uvolňování nebo místně specifické uvolňování léčiv prostřednictvím difúze.
Byly rovněž připraveny tablety a zapouzdřené kulovité dávkovači formy s obsahem více léčiv, buď ve směsi, nebo jako oddělené vrstvy nebo sféroidy. Používá se léčiv s vícečetnými funkcemi nebo léčiv, která se vyznačují synergismem. Takové tablety jsou zvláště užitečné v takových případech, kde běžná terapie používá více než jedno léčivo s rozdílnými, ale kompatibilními účinky. Například diuretické prostředky se často podávají s antihypertenzivy a progestační prostředky ve spojení s estrogeny.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický prostředek ve formě tablety, která se skládá z vnitřního stlačeného jádra a vnějšího obalu, přičemž stlačené jádro neobsahuje farmaceuticky účinnou látku nebo obsahuje jednu nebo více nesteroidních farmakologicky aktivních látek, podávaných spolu s hormonálním steroidem a cukerný obal obsahuje 0,1 % hmotnostních až 3 % hmotnostní mikrokrystalické celulózy, 0 až 5 % hmotnostních polyvinylpyrrolidonu a 0,1 až 20 % hmotnostních hormonálního steroidů, vztaženo na cukerný obal.
Stlačené jádro tablety může tedy být bez jakéhokoliv účinného prostředku nebo může obsahovat farmaceutický prostředek odlišný od steroidů, který je kompatibilní se steroidem nebo jakýmkoli jiným terapeutickým prostředkem v cukerném obalu. Množství mikrokrystalické celulózy řídí rychlost uvolňování hormonálního steroidů z cukerného obalu. Tableta může být dokončena potažením barevným povlakem a leštěna, jak je tomu u běžných potahovaných tablet.
Obsah jádra tablety je zcela nezávislý na cukerném obalu v tom smyslu, že cukerný obal a v něm obsažený hormonální steroid se rozpustí před rozpadem stlačeného jádra tablety a rozpuštěním jakékoliv léčivé složky, která je v jádru přítomna. Pomocné látky, které se používají pro jádra tablety, mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné ve vodě rozpustné a/nebo nerozpustné látky, jako je laktóza, fosforečnan vápenatý, škrob, uhličitan vápenatý, dextróza, mannitol, mikrokrystalická celulóza, sacharóza, polyvinylpyrrolidon, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza, algináty, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, ethylcelulóza, sodná sůl kroskarmelózy, sodná sůl glykolátu škrobu, stearan hořečnatý, kyselina stearová, polyethylenglykol, laurylsulfát sodný, silikagel, talek apod.
Cukerný obal s obsahem hormonálního steroidů obsahuje množství mikrokrystalické celulózy, které řídí iychlost uvolňování steroidů a za určitých okolností polyvinylpyrrolidon jako pomocnou látku při nanášení cukerného obalu.
Jádro tablety se vyrábí stlačením směsi, s výhodou granulované, farmaceuticky přijatelných pomocných látek a v případě potřeby léčebného prostředku kompatibilního se steroidem, obsaženým spolu s mikrokrystalickou celulózou pro řízení jeho uvolňování v cukerném obalu. Jádro tablety může být opatřeno nezměkčeným nebo změkčeným těsnicím obalem, který je určen 5 pro modifikaci charakteristiky uvolňování léčiva (léčiv), obsažených v jádru, nebo pro ochranu jádra proti vlhkosti a/nebo kyslíku. Jádra bez obsahu léčivého prostředku se běžně používají jako placebo tablety při farmakologických studiích.
Vynález tedy poskytuje zlepšenou stlačenou tabletu, ve které je navíc k obvyklému vnitřnímu 10 jádru tablety bez obsahu léčivé látky nebo s jednou nebo více léčivými látkami, které jsou farmakologicky kompatibilní se steroidem v povlaku, přítomen cukerný obal, obsahující hormonální steroid v množství přibližně 0,1 až 20% hmotnostních, vztaženo na cukerný obal; mikrokiystalická celulóza v množství od přibližně 0,1 až 3 % hmotnostní, vztaženo na cukerný obal; polyvinylpyrrolidon od přibližně 0 do přibližně 5 % hmotnostních, vztaženo na cukerný 15 obal, a cukr. Jednotlivá dávkovači forma obsahuje přibližně 0,01 až přibližně 50 mg, s výhodou přibližně 0,015 až přibližně 40 mg, a nejvýhodněji přibližně 0,02 až 30 mg celkového hormonálního steroidu v cukerném obalu. V případě potřeby může být na těsnicí povlak před nanesením cukerného povlaku s obsahem steroidu nanesena mezivrstva inertního cukru s plnivem. Inertní mezivrstva s obsahem plniva a cukru může být vyrobena ze sacharózy, 20 obsahující přibližně 7,5 až přibližně 15 % mikrokrystalické celulózy. Cukerný obal může obsahovat barvicí prostředek, jako je oxid titaničitý nebo barvivo pro primární, sekundární nebo šedý nádech, jak je to při výrobě tablet běžné. V případě potřeby je možno nanášet barvicí prostředek jako oddělenou vrstvu přes vnější cukerný obal. Pro dokončení tablety může být použito leštění.
Cukr, který se používá při výrobě cukerných obalů, popisovaných v této přihlášce, může být cukerný produkt, jako je sacharóza, odvozený z řepy nebo z třtiny nebo škrobu, nebo přeměněných škrobů nebo polysacharidů, který je vhodný pro účely potahování tablet. Výhodným cukrem pro tento účel je sacharóza.
Bylo zjištěno, že uvolňování hormonálního steroidu z cukerného obalu může být řízeno omezením množství mikrokrystalické celulózy na přibližně 0,1 až přibližně 3 % hmotnostní, vztaženo na cukerný obal. Použití malého množství mikrokrystalické celulózy v cukerném obalu, se liší od jejího použití jako pomocné látky usnadňující stlačování nebo rozpad jádra tablety. 35 V takovém případě může být koncentrace mikrokrystalické celulózy až 15 i 30 % hmotnostních.
Příklady hormonálních steroidů vhodných pro cukerné obaly podle vynálezu jsou například jeden nebo více z následujících steroidů: medroxyprogesteronacetát, levonorgestrel, gestoden, medrogeston, estradiol, estriol, ethinylestradiol, mestranol, estron, dienestrol, hexestrol, diethylstil40 bestrol, progesteron, desogestrel, norgestimát, hydroxyprogesteron, norethindron, norethindonacetát, norgestrel, megestrolacetát, methyltestosteron, ethylestrenol, methandienon, oxandrolon, trimegeston, dionogest apod. Je možné také tímto způsobem použít tkáňové selektivní progesterony a/nebo antagonisty progesteronů, které mohou nebo nemusí mít typické steroidní funkce. Sem patří například onapriston nebo ll-[4-(dimethylamino)fenyl]-17-hydroxy-17-(l-propin45 yl)-estra-4,9-dien-3-on. V případě potřeby mohou být v kombinaci s cukernými obaly použity estrogenní steroidy a progestogenní steroidy.
Pro ilustraci řízení rychlosti rozpouštění steroidů in vitro v přítomnosti a nepřítomnosti mikrokrystalické celulózy jsou uvedeny následující příklady, které však nemají omezovat rozsah 50 vynálezu. Všechny procentuální údaje v příkladech jsou hmotnostní a jsou vztaženy na hmotnost cukerného obalu. Zkratka NF znamená, že použitá látka splňuje požadavky, kladené na látky pro použití ve farmaceutickém průmyslu.
-2CZ 289762 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Na jádro tablety byl nanesen s použitím neperforované nebo perforované povlékací pánve cukerný obal, sestávající z následujících pevných látek:
Sacharóza, NF 87 %
Polyvinylpyrrolidon 3 %
Medroxyprogesteron acetát, USP 10%
Rychlost rozpouštění steroidů byla určena postupem podle <711<USPXX, str. 959 (1980) s použitím přístroje 2, rychlosti otáčení 50 min-1 rozpouštěním v 0,54 % laurylsulfátu sodného ve vodě v šesti opakováních (metoda A). CV znamená koeficient variace pro každý pokus, vyjádřený v procentech.
Čas (min) 5 10 30 60 120 % uvolněného steroidů (CV %) 93 (5,2) 94(5,3) 95 (5,3) 95 (5,4) 95 (5,4)
Příklad 2
Tablety, potažené stejným způsobem a stejným cukerným obalem jako výše, byly rozpouštěny v 0,13% laurylsulfátu sodném v 0,1 N HCI při 37 °C s použitím přístroje 1 podle USP při rychlosti otáčení 100 min-1 a v šesti pokusech (metoda B). Výsledky této studie jsou následující:
Čas (min) 5 10 30 60 120 % uvolněného steroidů (CV %) 83 (6,0) 85 (5,8) 85 (6,2) 85 (6,1) 85 (6,2)
Příklad 3
Další tablety, potahované stejným způsobem a se stejným složením cukerného obalu byly rozpouštěny v průtokovém systému v 0,12% laurylsulfátu sodném v 0,1 N HCI při 37 °C s použitím přístroje SOTAX Dissotest při průtoku 5,7 ml/min (metoda C). Výsledky tří oddělených stanovení byly následující:
Čas (min) 30 60 90 120 210 300 % uvolněného steroidů (CV %) 90,9(2,9) 94,2(3,0) 95.3 (2,9) 96,0(3,0) 97.4 (3,0) 98,9 (3,6)
CZ 289762 B6
Z těchto studií in vitro je jasné, že medroxyprogesteron acetát, který se zde používá jako typický hormonální steroid, se uvolňuje z cukerného obalu extrémně rychle.
Příklad 4
Pro srovnávací účely a pro ilustraci neočekávaných vlastností cukerných povlaků podle vynálezu byl na jádro tablety nanesen cukerný obal následujícího složení:
Sacharóza, NF Mikrokrystalická celulóza Polyvinylpyrrolidon Medroxyprogesteron acetát, USP 86,5 % 0,5 % 3% 10%
S použitím metody A byla pro tři experimenty získána pro tablety, potahované cukrem s obsahem mikrokrystalické celulózy, následující data pro rozpouštění in vitro:
Čas (min) 5 10 30 60 120 % uvolněného steroidů (CV %) 19,5 (49,5) 29,9 (32,8) 50,0 (23,0) 61,6(19,5) 74,2(19,2)
Příklad 5
Pro tablety, povlékané cukrem s obsahem mikrokrystalické celulózy stejným způsobem, jak je uvedeno výše, byla s použitím metody B v šesti experimentech získána následující data:
Čas (min) 5 10 30 60 120 % uvolněného steroidů (CV %) 2,3 (34,4) 8,2 (27,0) 17,9(16,1) 26,5 (13,6) 32,7 (16,6)
Příklad 6
S použitím metody C byla ve třech experimentech získána pro tablety s obsahem mikrokrystalické celulózy v cukerném obalu následující data:
Čas (min) 30 60 90 120 210 300 % uvolněného steroidů (CV %) 2,8(34,4) 4.1 (24,8) 5.1 (22,3) 6,4(22,3) 11,0(19,4) 14,3(11,0)
Z těchto dat je zřejmé, že malé množství mikrokrystalické celulózy v cukerném obalu (v tomto případě 0,5 % hmotnostní, vztaženo na cukerný obal) výrazně zpomalilo rychlost uvolňování hormonálního steroidů.
Příklad 7
Byly připraveny cukrem potahované tablety, ve kteiých cukerný povlak obsahoval 0,0 %, 0,5 % nebo 2 % mikrokrystalické celulózy v kombinaci s 3,0% polyvinylpyrrolidonu, 10,0 medroxyprogesteron acetátu a sacharózu. Tyto tablety byly podávány čtyřem psům bígl za hladovění a úrovně steroidu v krevní plazmě byly určovány v 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 5, 8, 12, 16 a 24 hodině. Výsledná data byla vynesena pro dvacetičtyřhodinové období, byla vypočtena plocha pod křivkou (AUC) a byly určeny časy pro dosažení maximální koncentrace v plazmě:
Mikrokrystalická AUC (0-24 h) ng x tmax (h) C max ng/ml
celulóza % h/ml
0,0 345 0,6 37,8
0,5 294 1,0 36,9
2,0 294 1,1 24,6
Z těchto dat, získaných na psech in vivo je zřejmé, že nastává významná změna v biologické dostupnosti hormonálního steroidu v závislosti na koncentraci mikrokrystalické celulózy v cukerném obalu, která vzrůstá od 0,0 přes 0,5 až do 2,0 %. Rychlost uvolňování hormonálního steroidu, obsaženého v cukerném obalu, může být řízena přídavkem velmi malého množství mikrokrystalické celulózy do cukerného obalu.
Příklad 8
Byly připraveny cukrem potahované tablety, ve kterých obal obsahoval 0,25 %, 0,5 % nebo 0,8 % mikrokrystalické celulózy v kombinaci s 0,5 % polyvinylpyrrolidonu, 5 % medroxyprogesteronacetátu a sacharózou. Tyto tablety byly vystaveny rozpouštěcímu testu in vitro s použitím přístroje podle USP XX, <201>, str. 958,1980, přičemž k rozpouštění bylo používáno médium s 0,54 % laurylsulfátu sodného při 37 °C. Byla získána následující data:
% rozpuštěného medroxyprogesteronacetátu (CV %)
Čas 0,25 % 0,5 % 0,8 %
(min) mikrokrystalické mikrokrystalické mikrokrystalické
celulózy celulózy celulózy
15 97,8 (5,2) 72,6(9,5) 32,4(15,2)
30 98,8 (5,3) 89,9(6,3) 62,8(8,2)
45 99,3 (5,2) 95,2(5,6) 76,6 (6,9)
60 99,1 (5,2) 98,3 (5,7) 84,8 (6,6)
90 99,9(5,3) 100,9 (6,0) 94,4(6,9)
120 100,3 (5,6) 102,4(5,3) 98,0(7,1)
Dávkovači formy byly také hodnoceny ve studii biologické dostupnosti pro člověka. Dávkovači formy byly podávány křížovým způsobem dvanácti zdravým ženám. Vzorky krve byly odebírány v časech 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8 a 12 hodin a byl určován medroxyprogesteron acetát v plazmě. Byla získána následující data:
Mikrokrystalická AUC (0-12 h) tmax (h) Cmax (ng/ml)
celulóza
0,25 % 26,0±14,3* 2,9±1,3 4,24+3,0
0,5 % 25,8±10,5 3,2+1,2 3,88±1,87
0,8 % 13,2+4,0 3,9±1,6 1,99+1,73
*Střední hodnoty ± standardní odchylka.
-5CZ 289762 B6
Z dat pro rozpouštění in vitro a biologické dostupnosti u člověka in vivo je jasné, že charakteristika uvolňování léčiva a biologická dostupnost hormonálního steroidu jsou řízeny koncentrací mikrokrystalické celulózy v cukerném obalu.
Příklad 9
Na utěsněné a cukrem potažené jádro tablety byl nanesen cukerný obal obsahující v matrix sacharózy s 0,4 % mikrokrystalické celulózy a 0,5 % polyvinylpyrrolidonu 5 mg medrogestonu. Rozpouštěcí profil této dávkovači formy in vitro byl porovnán s rozpouštěcím profilem rychle se rozpadající stlačené tablety, obsahující 5 mg medrogestonu, s použitím rozpouštěcího testu, popsaného v USP XX, <711>, str. 959 (1980) s použitím přístroje 2 s rychlostí otáčení 50 min-1 v 900 ml 0,54 % laurylsulfátu sodného při 37 °C. Byla získána následující data:
Střední hodnota uvolněného medrogestonu v % (CV %)
Čas Běžná rychle se rozpadající Cukrem potahovaná tableta
(min) tableta s medrogestonem v cukerném obalu
15 95 (2,0) 6(11,2)
30 95 (2,9) 11(6,9)
45 97(1,6) 15(6,4)
60 97 (1,9) 18(6,6)
120 98(1,9) 25 (6,2)
Jasně se ukazuje dramatický vliv na snížení rozpustnosti medrogestonu, pokud je hormon obsažen v cukerném obalu obsahujícím 0,4 % mikrokrystalické celulózy.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je stlačená tableta, ve které jádro tablety obsahuje jednotlivou dávku estrogenní sloučeniny nebo její směsi v množství od přibližně 0,1 do přibližně 5,0 mg nebo lépe od přibližně 0,3 do přibližně 2,5 mg v kombinaci se standardní pomocnou látkou pro usnadnění stlačování a plnivy. Ještě výhodněji je jako konjugované estrogeny obsažen v jádru tablety v přírodě se vyskytující produkt s obsahem konjugovaných estrogenů, známý jako PremarinR. Na cukerný obal stlačené tablety se nanáší další cukerný obal, který obsahuje přibližně 1 až 50 mg, s výhodou přibližně 1,5 až přibližně 30 mg medroxyprogesteron acetátu, barevný povlak a nakonec leštící povlak. V dalších aplikacích je výhodné použít jádra bez obsahu léčivých látek, opatřeného cukerným obalem s obsahem steroidu, jako je trimedeston, a ještě lépe cukerným obalem s obsahem směsi steroidů, jako je trimegeston a konjugovaný estrogen.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (6)

1. Farmaceutický prostředek ve formě tablety, která se skládá z vnitřního stlačeného jádra a vnějšího obalu, vyznačující se tím, že stlačené jádro neobsahuje farmaceuticky účinnou látku nebo obsahuje jednu nebo více nesteroidních farmakologicky aktivních látek, podávaných spolu s hormonálním steroidem a cukerný obal obsahuje 0,1 % hmotnostních až 3 % hmotnostní mikrokrystalické celulózy, 0 až 5 % hmotnostních polyvinylpyrrolidonu a 0,1 až 20 % hmotnostních hormonálního steroidu, vztaženo na cukerný obal.
2. Farmaceutický prostředek ve formě tablety, vyznačující se tím, že obsahuje stlačené jádro bez obsahu léčivých látek a cukerný obal, který obsahuje 0,1 % hmotnostních až 3 % hmotnostní mikrokrystalické celulózy, 0 až 5 % hmotnostních polyvinylpyrrolidonu a 0,1 až 20 % hmotnostních hormonálního steroidu, vztaženo na cukerný obal.
-6CZ 289762 B6
3. Farmaceutický prostředek ve formě tablety podle nároku 1, vyznačující se tím, že cukrem v cukerném obaluje sacharóza.
4. Farmaceutický prostředek ve formě tablety podle nároku 1, vyznačující se tím, že hormonálním steroidem, přítomným v cukerném obaluje medroxyprogesteronacetát, levonorgestrel, gestoden, medrogeston, estradiol, estriol, ethinylestradiol, mestranol, estron, dienestrol, hexestrol, diethylstilbestrol, progesteron, desogestrel, norgestimát, hydroxyprogesteron, norethindron, norethindonacetát, norgestrel, megestrolacetát, methyltestosteron, ethylestrenol, methandienon, exandrolon, trimegeston nebo dionogest.
5. Farmaceutický prostředek ve formě tablety podle nároku 1, vyznačující se tím, že hormonálním steroidem, přítomným v uvedeném cukerném obalu, je onapriston nebo 11 -[4-(dimethylamino)fenyl]-17-hydroxy-17-( 1 -propinyl)-estra-4,9-dien-3-on.
6. Farmaceutický prostředek ve formě tablety podle nároku 1, vyznačující se tím, že cukerný obal obsahuje estrogenní steroid a progestogenní steroid.
CZ199768A 1996-04-24 1997-01-09 Farmaceutický prostředek ve formě tablety CZ289762B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/637,139 US5759577A (en) 1995-01-17 1996-04-24 Controlled release of steroids from sugar coatings

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ6897A3 CZ6897A3 (en) 1997-11-12
CZ289762B6 true CZ289762B6 (cs) 2002-04-17

Family

ID=24554700

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ199768A CZ289762B6 (cs) 1996-04-24 1997-01-09 Farmaceutický prostředek ve formě tablety

Country Status (36)

Country Link
US (1) US5759577A (cs)
EP (1) EP0803250B1 (cs)
JP (1) JP4112648B2 (cs)
KR (1) KR100482913B1 (cs)
CN (1) CN1149982C (cs)
AR (1) AR005659A1 (cs)
AT (1) ATE218326T1 (cs)
AU (1) AU722188B2 (cs)
BR (1) BR9701904A (cs)
CA (1) CA2194428A1 (cs)
CO (1) CO4780019A1 (cs)
CY (1) CY2302B1 (cs)
CZ (1) CZ289762B6 (cs)
DE (1) DE69621588T2 (cs)
DK (1) DK0803250T3 (cs)
EG (1) EG23911A (cs)
ES (1) ES2179165T3 (cs)
HK (1) HK1003870A1 (cs)
HU (1) HU226397B1 (cs)
ID (1) ID16611A (cs)
IL (1) IL119976A (cs)
IS (1) IS1886B (cs)
MY (1) MY115223A (cs)
NO (1) NO315354B1 (cs)
NZ (1) NZ299823A (cs)
PL (1) PL187255B1 (cs)
PT (1) PT803250E (cs)
RU (1) RU2181586C2 (cs)
SG (1) SG64407A1 (cs)
SI (1) SI0803250T1 (cs)
SK (1) SK282484B6 (cs)
TR (1) TR199700052A2 (cs)
TW (1) TW487583B (cs)
UA (1) UA59333C2 (cs)
UY (1) UY24527A1 (cs)
ZA (1) ZA9610424B (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE1009856A5 (fr) * 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
CA2253673C (en) * 1996-05-01 2009-09-08 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents
CA2270951A1 (en) * 1996-11-07 1998-05-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. A dissolution test method for solid steroidal pharmaceutical formulations
US5985325A (en) * 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US6432448B1 (en) 1999-02-08 2002-08-13 Fmc Corporation Edible coating composition
US6723342B1 (en) 1999-02-08 2004-04-20 Fmc Corporation Edible coating composition
US6500462B1 (en) 1999-10-29 2002-12-31 Fmc Corporation Edible MCC/PGA coating composition
AT500063A1 (de) 1999-11-23 2005-10-15 Sandoz Ag Beschichtete tablettenkerne
FR2801218B1 (fr) * 1999-11-23 2001-12-28 Hoechst Marion Roussel Inc Compositions pharmaceutiques comprenant de la trimegestone, leurs procedes de preparation ainsi que le conditionnement primaire les renfermant
US6399591B1 (en) * 2000-01-19 2002-06-04 Yung-Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Chargeable pharmaceutical tablets
US7459445B2 (en) * 2000-03-10 2008-12-02 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Estrogenic compounds and topical pharmaceutical formulations of the same
US6855703B1 (en) 2000-03-10 2005-02-15 Endeavor Pharmaceuticals Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods of analyzing mixtures containing estrogenic compounds
US6660726B2 (en) 2000-03-10 2003-12-09 Endeavor Pharmaceuticals Estrogenic compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using same
US7989436B2 (en) 2003-07-23 2011-08-02 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Estrogenic compounds and pharmaceutical formulations comprising the same
US20010034340A1 (en) * 2000-03-20 2001-10-25 American Home Products Corporation Hormone replacement therapy
TR200300731T2 (tr) 2000-11-28 2004-08-23 Fmc Corporation Yenebilir PGA kaplama bileşimi
JP4969747B2 (ja) * 2001-01-19 2012-07-04 武田薬品工業株式会社 錠剤フィルムコーティング用組成物
AR033042A1 (es) * 2001-03-16 2003-12-03 Wyeth Corp Terapia de reemplazo hormonal
TW200306196A (en) * 2002-04-03 2003-11-16 Wyeth Corp Hormone replacement therapy
TW200306846A (en) * 2002-04-03 2003-12-01 Wyeth Corp Hormone replacement therapy
TW200306851A (en) * 2002-04-29 2003-12-01 Wyeth Corp Hormone replacement therapy
TW200400040A (en) * 2002-05-17 2004-01-01 Wyeth Corp Hormone replacement therapy
EP1613640A4 (en) * 2003-02-28 2010-05-19 Us Gov Health & Human Serv PROCESS FOR PREPARING 17 ALPHA-ACETOXY-11 BETA- (4-N, N-DIMETHYLAMINOPHENYL) -19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DION, INTERMEDIATE PRODUCTS AND METHOD OF MANUFACTURING THESE INTERMEDIATE PRODUCTS
US6992075B2 (en) * 2003-04-04 2006-01-31 Barr Laboratories, Inc. C(14) estrogenic compounds
CA2521471A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Barr Laboratories, Inc. Methods of administering estrogens and progestins
WO2004112756A1 (en) 2003-06-26 2004-12-29 Isa Odidi Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
EP1673071A1 (en) * 2003-09-29 2006-06-28 Novo Nordisk Femcare AG Improved stability of progestogen formulations
JP5000509B2 (ja) * 2004-06-07 2012-08-15 ワイス・エルエルシー 糖被覆物及び被覆方法
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
WO2006034397A2 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Fmc Corporation Coating composition
WO2006084082A1 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Compositions of unconjugated estrogens and methods for their use
FR2883179B1 (fr) * 2005-03-18 2009-04-17 Ethypharm Sa Comprime enrobe
US20070003623A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Wyeth Formulations of conjugated estrogens and bazedoxifene
EP1951196A1 (en) * 2005-11-15 2008-08-06 Wm. Wrigley Jr. Company Tablets comprising a core and a medicament-containing coating for buccal release
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
US9561188B2 (en) * 2006-04-03 2017-02-07 Intellipharmaceutics Corporation Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
BRPI0718558A2 (pt) * 2006-11-07 2013-11-19 Wyeth Corp Forma de dosagem sólida, composição aquosa, método para preparar uma forma de dosagem sólida, e, produto
CN101541326A (zh) * 2006-11-29 2009-09-23 惠氏公司 雌激素/选择性雌激素受体调节剂(serm)和雌激素/孕酮双层药片
US8512745B2 (en) * 2008-12-08 2013-08-20 Laboratoire Hra Pharma Ulipristal acetate tablets
FR2997628B1 (fr) * 2012-11-08 2015-01-16 Hra Pharma Lab Produit de co-micronisation comprenant un modulateur selectif des recepteurs a la progesterone
KR102221846B1 (ko) * 2014-04-07 2021-02-26 영진약품 주식회사 안정성이 개선된 프레가발린을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
WO2015186693A1 (ja) * 2014-06-02 2015-12-10 ニプロ株式会社 レーザー印刷用錠剤及びその製造方法
US10786461B2 (en) 2014-11-17 2020-09-29 Context Biopharma Inc. Onapristone extended-release compositions and methods
BR112018005999A2 (pt) 2015-09-25 2019-01-08 Context Biopharma Inc métodos para a produção de intermediários de onapristona
KR20180113988A (ko) 2015-12-15 2018-10-17 컨텍스트 바이오파마 인코포레이티드 비정질 오나프리스톤 조성물 및 그 제조방법
US20180148471A1 (en) 2016-11-30 2018-05-31 Arno Therapeutics, Inc. Methods for onapristone synthesis dehydration and deprotection

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4154820A (en) * 1976-02-23 1979-05-15 Akzona Incorporated Compositions containing alkali metal sulfate salts of conjugated estrogens and antioxidants as stabilizers
US4191741A (en) * 1978-09-22 1980-03-04 Eli Lilly And Company Removable drug implant
US4248856A (en) * 1979-07-10 1981-02-03 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309405A (en) * 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309404A (en) * 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4425339A (en) * 1981-04-09 1984-01-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Treatment of menopausal symptoms
US4390531A (en) * 1981-08-10 1983-06-28 Syntex Pharmaceuticals International Ltd. Method of contraception using peak progestogen dosage
US4826831A (en) * 1983-08-05 1989-05-02 Pre Jay Holdings Limited Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens
GB8403360D0 (en) * 1984-02-08 1984-03-14 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
US4755386A (en) * 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
US5208225A (en) * 1986-02-27 1993-05-04 Warner-Lambert Company Compositions containing fixed combinations
US4927816A (en) * 1987-08-20 1990-05-22 Ester George C Formulae and methods for sublingual ingestion of natural progesterone
US5108995A (en) * 1987-09-24 1992-04-28 Jencap Research Ltd. Hormone preparation and method
IT1227626B (it) * 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
US5073374A (en) * 1988-11-30 1991-12-17 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
DK469989D0 (da) * 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
JP2542122B2 (ja) * 1990-04-18 1996-10-09 旭化成工業株式会社 球状核、球形顆粒およびその製造方法
US5223268A (en) * 1991-05-16 1993-06-29 Sterling Drug, Inc. Low solubility drug-coated bead compositions
AU5592694A (en) * 1992-11-05 1994-05-24 Merck & Co., Inc. Drug delivery device
US5547948A (en) * 1995-01-17 1996-08-20 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings

Also Published As

Publication number Publication date
ZA9610424B (en) 1998-06-11
DE69621588T2 (de) 2003-01-30
PL187255B1 (pl) 2004-06-30
UY24527A1 (es) 2000-09-29
IL119976A0 (en) 1997-04-15
HK1003870A1 (en) 1998-11-13
CN1149982C (zh) 2004-05-19
HU9603151D0 (en) 1997-01-28
JP4112648B2 (ja) 2008-07-02
IS4385A (is) 1997-10-25
RU2181586C2 (ru) 2002-04-27
HU226397B1 (en) 2008-11-28
NO970094L (no) 1997-10-27
PL317923A1 (en) 1997-10-27
TR199700052A3 (tr) 1997-11-21
NZ299823A (en) 1998-09-24
HUP9603151A3 (en) 1998-11-30
NO970094D0 (no) 1997-01-09
BR9701904A (pt) 1998-11-10
CZ6897A3 (en) 1997-11-12
NO315354B1 (no) 2003-08-25
IS1886B (is) 2003-09-01
TR199700052A2 (xx) 1997-11-21
CA2194428A1 (en) 1997-10-25
EG23911A (en) 2007-12-30
SK282484B6 (sk) 2002-02-05
EP0803250A1 (en) 1997-10-29
UA59333C2 (uk) 2003-09-15
US5759577A (en) 1998-06-02
SK5597A3 (en) 1997-11-05
DK0803250T3 (da) 2002-09-09
DE69621588D1 (de) 2002-07-11
CN1163103A (zh) 1997-10-29
EP0803250B1 (en) 2002-06-05
HUP9603151A2 (en) 1997-12-29
CY2302B1 (en) 2003-07-04
ATE218326T1 (de) 2002-06-15
KR970069031A (ko) 1997-11-07
AU7181996A (en) 1997-10-30
PT803250E (pt) 2002-09-30
SG64407A1 (en) 1999-04-27
AR005659A1 (es) 1999-07-14
ID16611A (id) 1997-10-23
MX9700515A (es) 1997-10-31
AU722188B2 (en) 2000-07-27
ES2179165T3 (es) 2003-01-16
IL119976A (en) 2000-10-31
TW487583B (en) 2002-05-21
KR100482913B1 (ko) 2005-08-05
CO4780019A1 (es) 1999-05-26
MY115223A (en) 2003-04-30
SI0803250T1 (en) 2002-10-31
JPH09291027A (ja) 1997-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289762B6 (cs) Farmaceutický prostředek ve formě tablety
JP3833292B2 (ja) 糖衣からのステロイドの制御放出
KR102164693B1 (ko) 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물 및 피임용 키트
AU2005209600A1 (en) Drospirenone for hormone replacement therapy
US6906049B1 (en) Contraceptive medicine based on a progestational agent and an oestrogen and preparation method
JP5484646B2 (ja) 新規な避妊薬とその調製方法
MXPA97000515A (en) Controlled release of steroids from azu coatings
KR102210982B1 (ko) 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물 및 피임용 키트

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170109