TW487583B - A pharmaceutical tablet for controlled release of steroids from sugar coatings - Google Patents

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TW487583B
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Reginald J Barcomb
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Description

487583 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明背景 過去3 0年，業已實際地致力於確認能由醫藥錠劑控制 藥物釋出率的方法。已將赋形劑併入錠核中以控制藥物 的溶解作用，且促進藥物的吸收。錠劑及丸劑（spheroids) 業已用聚合物加以包覆來使藥物緩慢地擴散-使藥物節 制性釋出或於特定部位釋出。 錠劑及包膠丸劑形式亦可由含多種藥物，呈混合或分 離的錠層或丸來製備。藥物可展現多種作用或發生協同 作用。此等錠劑可用於傳統治療方法指示使用多種具不 同但彼此相容活性的藥物之情況。例如，利尿劑經常可 與抗高血壓劑一起投藥，及黃體素與雌激素結合使用。 發明詳述 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明像提供一種包含一内壓縮核及外糖衣層的醫藥 錠劑，其中該在壓縮核視需要包含非藥理活性劑或一或 多種傳統與激素類固醇結合使用之非類固醇藥理活性劑 ，其改良之處係在該糖衣内併用激素類固醇，以及具激 素類固醇釋出率控制作用份量的微晶纖維素。壓縮錠核 可不具有任何藥劑，或其可含有非類固醇，但可與類固 醇及糖衣内其他治療相容的藥劑。故而本發明的糖衣錠 可包含一或多種藥理活性劑，其較先前技術之糖衣錠改 良之處為於糖衣中併入具激素類固醇釋出控制作用份量 的微晶纖維素且結合一激素類固醇。糖衣錠可以著色層 來修飾且如尋常塗層錠般來磨光。 由於糖衣及含於糖衣内的激素類固醇偽在壓縮錠核崩 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 487583 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（2 ) 散及錠核内所存在的任何藥物成份溶解前溶解，就此意 義而言，錠核成份偽與糖衣相當無關。於核心錠配方中 所採用的賦形劑成份可包括醫藥可接受的水溶及/或不 溶物質如乳糖，磷酸鈣，澱粉，磺酸鈣，葡萄糖，山梨 糖醇，甘露糖醇，微晶纖維素，蔗糖，聚乙烯吡啶酮， 甲基纖維素，羧甲基緞維素，褐藻酸鹽，羥丙基纖維素 ，羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素，croscarmellose s e d i u m ,殿粉羥乙酸鈉，硬脂酸鎂，硬脂酸，聚乙二醇 ，月桂基硫酸鈉，煙熏矽，滑石等。 含激素類既醇的糖衣亦包含具類固醇釋出率控制作用 之份量的掷L晶纖維素，及於持定情況下，含聚乙烯毗啶 「 酮以輔助施加糖衣。 錠核傜由醫藥可接受賦形劑及若有需要一治療劑的混 合物（其較佳呈粒狀）所製得，該治療劑偽與糖衣内具 有釋出率控制作用份量的微晶纖維素合用。錠核可具有 未塑化或已塑化密封塗層，用以改質核内所含任何藥物 的藥物釋放性質或保護此等藥物受潮或氣化。非調節性 錠核通常為於藥理δδ究中作為安慰劑的錠劑。 發明詳述 本發明偽提供一種改良的壓縮錠劑，其中除了視需要 包含藥物亦或含有與外圍糖衣内之膽固醇為藥理相同的 一或多種藥物的傳統内錠核以外，存在之糖衣為包含一 激素類固醇r份量約0 . 1至約2 0重量％糖衣；徹晶類纖維 素量約〇 . L至約.3重量％糖衣；聚乙烯吡啶_份量約0至 5重量％糖衣；以及糖。以單位劑量為基礎時，錠劑於裝 (請先閱讀背面之注意事 4 •項再填· 寫本頁) 裝. 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 487583 A7 B7 五、發明説明（3 ) 載的糖衣層内含有約〇 . 〇 1至約5 0微克，較佳約0 . ϋ 1 5至 約4 Q徼克且更佳約0 . Q 2至3 Q微克的總激素類固醇。若需 要，一惰性糖填料的底塗可於載有類固醇的糖衣層施加 劑，先施加至密封層外。含惰性填料之次層糖衣可由含 約7 · 5至約15百分率之微晶纖維素之蔗糖所構成。外糖 衣可包含著色劑如二氧化鈦或傳統錠化技術中所用之初 级，次级或灰色料〇若需要，可將著色劑於外側糖層上 施加成為一分離塗層。最後的磨光可用以進一步修飾且 完成錠劑。 關於本發明，用以製造糖衣的糖乃為耱製品，如衍生 自甜菜或甘蔗源的的蔗糖或來自醣或多糖轉變來源的澱 粉，凡可視為適於作為錠塗層者。近期較佳之糖像蔗糖。 現已發現由耱衣釋出激素類固醇可藉由將微晶纖維素 的量限定於糖衣的約〇 . 1至約3重量％範圍來控制。於糖 衣内使用少量微晶纖維素係與作為壓縮肋劑的賦形劑或 輔助錠核的分散等用途不同。於後者中，微晶纖維素的 濃度可以增至高達15至3Q重量％ 。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 適於併入本發明糖衣配方之激素類固醇的實例包含如 下一或多種類固醇：守宮黃體酮（medroxyprogesterone acetate)，左旋甲基炔諾酮（levonorgestrel)，孕嫌 (gestodene)，二甲去氧孕酮（medrogestone)，雌二醇， 雌三醇，乙炔基雌二醇，炔雌醇甲醚（m e s t r a η ο 1 )，雌 酮，二烯雌醇，己雌醇，二乙基己烯雌酚（d i e t h y 1 stilbest.rol)，孕酮（或黃體酮），迪素炔諾酮 - 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487583 A7 B7 五、發明説明（3 ) (d e s 〇 g e s t r e 1 )，肟炔諾酯，羥基孕酮，炔諾國，醋炔 諾酮，甲基炔諾酮，甲地孕酮，甲基睪固酮，乙基雌烯 醇（e t h y 1 e s t r e η ο 1 )，甲烷二烯國氧甲氫龍，三甲孕酮， 兩性孕素（d i ο η 〇 g e s t )等。此外，可有可無典型類固醇官 能性的組織選擇性黃體酮及/或黃體麵拮抗劑可以此技 術配方。此等物質包括但不限於R U - 4 8 6，ο n a p r* i s t ο n e， 21(-1373 1 6，01?6-3 1 730及111^-2{300。當需要時，雌酮性 類固醇及孕酮性類固醇可結合於糖衣中使用。 為了顯示在缺乏及存在微晶纖維素下於活體外類固醇 溶解率控制情形，呈現以下顯示用而非限制用實例。 實例1 含有如下固體的糖衣以無孔或有孔的塗布盤來施加至 錠核上。 蔗糖，N F 87¾ 聚乙烯吡啶酮 3 % 安宮黃體酮，U S P 10%
類固醇的溶解率像根據美國標準程序X X號（ϋ S P X X )的 <711〉方法，P 9 5 9 U 9 8 0 )，採用裝置 2 ，以 50rpm 於 37°C 下操作來溶於〇 . 5 U月桂基硫酸鈉於水來測定，且重覆 試驗六次（方法A )。C V代替各回測驗間變異偽數，以百 分率表示〇 時間（分鐘） 類固醇釋出百分率（C V ί；) 5 93(5.2) 10 94(5.3) 30 95(5.3) 60 95(5.4) 12 0 95(5.4) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格ΰΐ^χί"97公釐） --------------.—訂------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . · 487583 A7 B7 五、發明説明（5 ) 實例2 以相同方式，以如上相同糖衣來包裹的錠劑於3 7 °C下 使用USP裝置1於lOOrpm下溶於0.13%月桂基硫酸鈉於 0 · 1H HC1，且重覆試驗六次（方法B )。此研究結果為： 時間（分鐘） 類固醇釋出百分率（C V % ) 5 83(6.0) 10 85(5.8) 3 0 85(6.2) 6 0 85(6.1) 1 20 85(6.2) 實例3 以相同方式，以如上相同糖衣組成物包裹的另外錠劑 置於流通溶解測試步驟中，使用S 0 T A X溶解測試裝置於 5 . 7mL /分鐘流率下，於37°C溶於0 . 12%月桂基硫酸鈉於 0 · 1 N H C 1中（方法C )。三次個別操作的結果如下： 時間（分鐘） 類固醇釋出百分率（CV%) 30 90.9(2.9) 60 94.2(3.0) 90 95.3(2.9) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之>i·意Ϋ-項再填寫本頁) 120 96.0(3.0) 210 97.4(3.0) 300 98.9(3.6) 由此等活體外研究中，明顯地安官黃體酮（於此作為 典型激素類固醇），偽極快速地由耱衣中釋出。 -7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487583 A7 B7 五、發明説明（6 ) 實例4 為作比較，且用以顯示本發明糖衣無法預期之性質， 含有如下固體之糖衣被施加於錠核上： 蔗糖，HF 86.5% 微晶纖維素 0.5% PVP 3.0% 安宮黃體酮，USP 10.0% 採用含微晶纖維素的糖衣錠且依隨方法A ，由三次實 驗中獲得如下活體外溶解數據： 時間（分鐘） 類固醇釋出百分率（CV%) 5 19.5(49.5) 10 29.9(32.8) 30 50.0(23.0) 6 0 61.6(19.5) 12 0 74.2(19.2) 實例5 以如上相同方式製備另外的含徹晶耱衣錠，依隨方法 B ，實驗六回，得到如下數據： 時間（分鐘） 類固醇釋出百分率（C U ) 5 2.3(34.4) 10 8.2(27.0) 30 17.9(16.1) 6 0 26.5(13.6) 12 0 32.7(16.6) 一 8- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之>ΐ·意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ：297公釐） 487583 A7 B7 五、發明説明（7 ) 實例6 依隨方法C ，以糖衣 回，得到如下結果： 時間（分鐘） 30 6 0 90 12 0 2 10 3 0 0 含有微晶纖維素的錠劑實驗三 類固醇釋出百分率（CV%) 2.8(34.4) 4.1(24.8) 5.1(22.3) 6.4(22.3) 11.0(19.4) 14.3(11.0) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 地 顯 明 llim— ΤΙΤΠΠ 率 據ο出 數為釋 等 ，的 此中醇 由例固 此類 量 一一！Πΐΐ 3 素 維 纖 晶 徹 量 少 含 中 衣 糖 素 激 緩 減 地 著 顯 已 固 衣 糖 之 ο 5 !錠Μ ◦•衣U 3 糖fi A口之，si .維為小 纖'糖* 微if食2%τ 或I-下二 _ ο S狀 ，宮食η ^ ^ • ο ο . 於 有10錠 含，衣 7 備酮糖 例製啶等 實 吡此 烯 乙 聚 將 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 類 U 漿(Α 血線 定曲： 測間下 下期如 時時間 小小時 4 4 2 2 & 及算度 1 計濃 ，，漿 12圖血 ，成大 8繪最 一〇 果生 ，結産 3 0 0 2 所測 ，將 ， 5 〇積 1 量面 1,醇的 ，固下 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 487583 A7 B7 五、發明説明（8 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 AUC (〇 -2 4H i r s ) C m a X 微 晶 纖 維 Mitt 素 % D g X hr /ffl [L t 瓜a x( Hr ) (n g / ffl L ) 0 . 0 3 4 5 0 . 6 3 7.8 0 . 5 2 9 4 1 . 0 36.9 2 . 0 2 9 4 1 . 1 24.6 由 此 等 活 性 體 内 獵 犬 數 據 中 明顯 地 當 糖衣内 微晶纖 維 素 的 濃 度 由 0 . 0 增 加 至 含 有 0 . 5至2 .0 %徼晶纖維素時， 使 激 素 類 固 醇 的 生 物 可 用 性 (b 丨 i 〇 a v a i 1 a b i 1 i t y )發生 很 大 改 變 〇 故 而 在 糖 衣 内 結 合 之激 素 類 固醇的 釋出率 可 藉 由 於 糖 衣 中 併 用 極 少 量 微 晶 纖維 素 來 控制。 實 例 8 以 含 有 0 . 25% , 0 • 5 %或 0 .8 %徼晶纖維素結合0 . 5 %聚乙 烯 吡 啶 圈 3 5 %安 宮 ：M： 貝 體 酮 及 Μ 愉 糖 之糖 衣 來 製備糖 衣fe。 將 此 等 糖 衣 錠 進 行 活 體 外 溶 解 測 試， 其 採 用USP 崩散裝 置 (U S P XX , < 2 0 1 > P9 58 )( 1 9 8 0 )於 3 7 °C下溶於0 • 5U月 桂 基 硫 酸 鈉 溶 解 介 質 中 〇 獲 得 如 下测 試 數 據·· -10- (請先閲讀背面之：疋意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 487583 A7 B7 五、發明説明（9 ) 守宮黃體酮溶解百分率（CV%) 時間（分鐘）0.25%微晶纖維素 0.5¾微晶纖維素 0.8¾微晶纖維素 15 97.8(5.2) 72,6(9,5) 32.4(15.2) 30 98.8(5.3) 89.9(6,3) 62.8(8.2) 45 99.3(5.2) 95.2(5.6) 76,6(6.9) 60 99.1 (5.2) 98.3 (5.7) 84.8 (6.6) 90 99.9(5,3) 100.9(6.0) 94.4(6.9) 120 100.3(5,6) 102.4 (5,3) 98,0(7.1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此等劑量形式亦可以人類生物可用性研究來評估。此 等劑量形式可以交叉設評（cross-over design)來對12 位健康女性主體來投藥。血液樣本在第0 . 5 , 1 , 1 , 5， 2 , 2 . 5 , 3 , 4 · 5 , 6 , 8 ,及1 2小時採樣且檢定血漿測定 其中守宮黃體_。獲得如下資料： 微晶纖維素 AUC(0-12h) t m a x (hr) C m a x ( n g/m L) 0,25¾ 26.0±14,3* 2.9士 1,3 4.24 士 3.0 0.5¾ 25,8±10.5 3,2士 1,2 3,88 士 1,87 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0.8% 13,0土 4,0 3,9土 1·6 1·99土 0·73 #平均值± 1標準差 由活體外溶解性及活體内人體生物可用性之數據，明 顯地激素類固醇的藥物釋出性質及生物可利用性係由糖 衣内的徹晶纖維素的濃度來控制。 實例9 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 487583 A7 B7 五、發明説明（10 ) 將含有5mg二甲去氳孕酮（medrogestone)於0.4¾徼晶 纖維素及0 . 5 S：聚乙烯吡啶酮之蔗糖母質的糖衣施加至密 封且以糖包裹之錠核上。將此劑型的活體内溶解輪廓與 含有5mg的二甲去氫孕酬的快速崩散壓縮錠劑的溶解輪 廓，使用述於U S P X X之〈7 1 1) , p 9 5 9 ( 1 9 8 0 )的溶解測試 方法，採用以50rpin蓮轉的裝置2 ,溶於371下9004的 0 . 54¾月桂基硫酸納來進行比較。獲得如下數據： 二甲去氫孕酬釋出平均百分率（CVI) 糖衣含二甲去氫 (請先閱讀背面之、>ί·意氧項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 時 間 (分鐘） 傳 統 快 速 崩散 錠 孕 國之糖 衣 錠 15 95 (2 .0) 6 (11,2 ) 30 95 (2 .9) 11(6. 9) 4 5 97 (1 .6) 15(6. 4) 60 97 (1 .9) 18(6. 6) 1 20 98 (1 .9) 2 5(6. 2) 當 激 素 併 入 含 0 , 4¾ 微 晶 纖維 素 的 糖 衣 時，清 楚 地 展 現 二 甲 去 氫 孕 酮 溶 解 減 少 的 明顯 效 果 〇 本 發 明 較 佳 實 例 像 為 一壓 縮 錠 劑 9 其錠核 含 有 份 量 由 約 0 . 1至約5 .0 微 克 9 或 較佳 由 約 0 . 3至約2 . 5 微 克 的 雌 激 素 性 化 合 物 或 其 混 合 物 且結 合 標 準 賦 形壓縮 助 劑 及 填 料 的 otor 早 位 藥 劑 〇 最 佳 地 > 於錠 核 中 存 在 的共軛 雌 激 素 包 含 天 妷 y 生 成 以 Pr e m a r i η ㊣ 已知 的 共 軛 雌 激素。 於 壓 縮 錠 劑 的 糖 衣 外 再 施 加 額 外 一 _1 層含 約 1 至 約 50微克 9 較 佳 為 約 1 , 5至約3 0微克的守宮黃體_的糖衣， 一著色塗層及 ~12~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 487583 A7 B7 五、發明説明（” 最後一光亮層。於其他應用中，較佳為採用包含類固醇 如三甲基孕國（:t r im e g e s t ο n e )的糖衣，更佳為包含類固 醇混合物如三甲基孕酮及共軛雌激素的糖衣之非調節性 錠核。 I 1 ^訂 線 (請先閱讀背面之法意事項再填寫本頁) . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

  1. 487583 槪 申請專利範圍 第86 1 00602號「將類固醇由糖衣節制性地釋出之醫藥錠劑」專 利案 （91年3月修正） 縮類 壓素 該激 中與 其統 ，傳 劑種 錠多 藥或 醫一 之或 衣'劑 糖性 外活 及理 核藥 縮非 壓含 内包 含要 包需 種視 一 核 固包醇 類 非 之 藥 投 合 結 醇 固 處類 之素 良激 改具， 其及，。 ,以素 劑，維 性醇纖 活固晶 理類微 藥素的 醇激量 固用份 併之 中用 錠作 衣制 糖控 該率 於出 含釋 素 其激 Γ 具 劑及 錠醇 藥固 醫類 之素 錠激 衣入 糖併 及中 核錠 縮之 壓糖 性該 療；'.於 治含 非包 含處 包之 種良 一 改 2 釋 醇 固 類 組 .錠 衣 〇糖 素於 維中 纖其 晶 ， 撤劑 的錠 量藥 份醫 之之 。 用項糖 作 1 蔗 制第為 控：、ί 糖 率範的 出利在 專存 請中 申物 如成 糖 t 該es 於og 在PO 存xy 中ΓΟ d 其 e 0 f fx 劑 _ 錠體 藥黃 0 宮 之守 項為 1 醇 第固 圍類 範素 利激 專之 請中 申錠 如衣 e)d 醇 atto三 t s —l£ e e 雌 Γ s a ( , 在 乙 gee 醚 Γ S 〇 〇 甲 ondr醇 V e e s 雌 (1丨炔 酮 il孕， 0 ^ 0 炔®二 基 Illtf 甲 甲 基 旋 炔 烯 孕 醇二 雌 h 〇0 ^ 淳 , t ο B & 酮iees0 烯 d d ^ «{ { :¾ 此 0 雌 烯 己 基 乙二 醇 雌 己 醇 雌 烯二 酮 諾 炔 素 迪 酮 體 黃 基 羥 酯 諾 快 肟 0 孕 地 甲 酮 諾 炔 基 甲 二性 烷兩 甲 ， ，酮 1)孕 110甲 re三 伺 … 伺 笤 S 疆 S 孕申烯孕 醋 Μ 龍 _ _，氫0 ^ Ψ 基 基 乙 487583 六、申請專利範圍丨 5.如申請專利範圍第1項之翳藥錠劑，其中於該糖衣中 存在的激素類 HI 醇為 RU-486, (onapristone)，ZK-1 3 7 3 1 6 , 0 RG- 3 1 7 3 0 00 H RP - 2 0 0 0 〇 6 ·如申請專利範圍第1項之醫藥錠劑，其中該糖衣錠包 含蔗糖，份量約0 · 1重量％至約3重量％之微晶纖維素 ，份量〇至約5重量％之聚乙烯吡咯啶酮及份量約0 . i 至約20重量％之激素類固醇。 7·如申請專利範圍第1項之醫藥錠劑，其中該糖衣包括 雌激素類固醇.¾黃體激素条類固醇。 -2-
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