JPH09291027A - 糖衣層からのステロイド類の調節放出 - Google Patents

糖衣層からのステロイド類の調節放出

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ステロイド類の放出速度を調節することが可
能な医薬錠剤を提供すること。 【解決手段】 薬理学的に活性な薬剤を含有しない圧縮
中心錠、あるいは、従来からステロイドホルモンと組み
合わせて投与される１種またはそれ以上の非ステロイド
性の薬理学的に活性な薬剤を含有する圧縮中心錠と、ス
テロイドホルモンおよび微結晶セルロースを配合した糖
衣層とからなる医薬錠剤。糖衣層における微結晶セルロ
ースの濃度によって、ステロイドホルモンの放出速度が
調節される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、糖衣錠における糖
衣層からのステロイド類の調節放出に関し、さらに詳し
くは、糖衣層にステロイドホルモンおよび微結晶セルロ
ースを配合した糖衣錠形態の医薬錠剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】過去３０年間にわたって、医薬錠剤から
の薬物の放出速度を調節する方法を開発することに実質
的な努力がなされてきた。賦形剤は、薬物の溶解を調節
し、ひいては薬物の吸収を調節するために、中心錠に配
合されてきた。錠剤および細粒剤は、薬物の遅い拡散−
調節放出または部位特異的放出を与えるために、ポリマ
ーでコーティングされてきた。
【０００３】多数の薬剤を混合した形で、あるいは、別
々の錠剤層または細粒剤として含有する錠剤および細粒
カプセル剤といった剤形も調製されてきた。薬物は、多
数の機能を果たしたり、相乗作用を示すために与えられ
る。このような錠剤は、特に、従来の療法において、活
性が異なるが併用しうる複数の薬物の使用が必要とされ
るような状況下で有用である。例えば、利尿薬は抗高血
圧薬と共に投与され、また、月経前期薬はエストロゲン
と共に投与されることが多い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、特に
ステロイド類の放出速度を調節することが可能な医薬錠
剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明の医薬錠剤は、薬理学的に活性な薬剤を含有しな
い圧縮中心錠、あるいは、従来からステロイドホルモン
と組み合わせて投与される１種またはそれ以上の非ステ
ロイド性の薬理学的に活性な薬剤を含有する圧縮中心錠
と、糖衣層とからなる糖衣錠形態の医薬錠剤であって、
糖衣層にステロイドホルモンおよびステロイドホルモン
放出速度調節量の微結晶セルロースを配合したことを特
徴とする。かかる医薬製剤において、圧縮中心錠は、薬
剤を含有していなくても、糖衣層に存在するステロイド
ホルモンおよび他の治療薬と併用しうるステロイド以外
の薬剤を含有していてもよい。かくして、本発明の糖衣
錠は１種またはそれ以上の薬理学的に活性な薬剤を含有
していてもよく、その改良点は糖衣層にステロイドホル
モンおよびステロイドホルモン放出速度調節量の微結晶
セルロースを配合したことにある。かかる糖衣錠は、カ
ラーリング層で仕上げ処理し、コーティング錠剤で通常
行われる艶出し処理を施してもよい。
【０００６】中心錠の内容物は、圧縮中心錠が崩壊して
中心錠に存在するいずれかの薬物成分が溶解する前に、
糖衣層およびそれに含有されるステロイドホルモンが溶
解するという意味で、糖衣層とは全く独立している。中
心錠の処方に採用される賦形剤成分としては、乳糖、リ
ン酸カルシウム、デンプン、炭酸カルシウム、デキスト
ロース、ソルビトール、マンニトール、微結晶セルロー
ス、白糖、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セ
ルロース、エチルセルロース、クロスカルメロースナト
リウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコー
ル、ラウリル硫酸ナトリウム、シリカ微粉末、タルクな
どの医薬上許容される水溶性および／または非水溶性の
物質が挙げられる。
【０００７】ステロイドホルモンを含有する糖衣層は、
さらにステロイドホルモン放出速度調節量の微結晶セル
ロースを含有するが、場合によっては、糖衣層の形成を
助けるポリビニルピロリドンを含有していてもよい。
【０００８】中心錠は、医薬上許容される賦形剤と、必
要に応じて、放出速度調節量の微結晶セルロースと共に
糖衣層に配合されるべきステロイドホルモンと併用しう
る治療薬剤とからなる混合物（好ましくは、造粒されて
いる）の圧縮によって製造される。中心錠は、中心錠に
含有される薬物の放出特性を調節するように、あるい
は、それらを湿気および／または酸素から保護するよう
に、設計された非可塑化または可塑化シール層を有して
いてもよい。薬剤を含有しない中心錠は、従来から薬理
学の研究にプラセボ錠として採用されているものであ
る。
【０００９】本発明は、従来の中心錠に糖衣層を形成し
た改良型の圧縮錠剤を提供するものであり、かかる中心
錠は、薬物を含有しないか、あるいは、糖衣層に存在す
るステロイドホルモンと薬理学的に併用しうる１種また
はそれ以上の薬物を含有し、また、かかる糖衣層は約
０.１重量％〜約２０重量％のステロイドホルモン、約
０.１重量％〜約３重量％の微結晶セルロース、所望に
より約５重量％以下のポリビニルピロリドン、および白
糖を含有する。単位量の基準では、かかる錠剤は、負荷
糖衣層中に、約０.０１〜約５０ｍｇ、好ましくは約０.
０１５〜約４０ｍｇ、より好ましくは約０.０２〜３０
ｍｇの全ステロイドホルモン負荷を含有する。必要に応
じて、不活性充填剤を含有する下掛け糖衣層を、ステロ
イド負荷糖衣層の前に、シール層の表面に形成してもよ
い。不活性充填剤を含有する下掛け糖衣層は、約７.５
％〜約１５％の微結晶セルロースを含有する白糖で構成
すればよい。仕上げ糖衣層は、錠剤の製造分野で慣習的
であるように、二酸化チタン、または原色、等和色もし
くは灰色の色素などの着色剤を含有していてもよい。必
要に応じて、カラーリング層は、仕上げ糖衣層の表面に
別のコーティング層として形成してもよい。さらに艶出
しを行い錠剤を完成させるために、最後のポリシング層
を用いてもよい。
【００１０】糖衣層の製造に用いられる糖は、錠剤をコ
ーティングする目的に適していると考えられる、甜菜や
砂糖きびの起源から、あるいは、デンプン、糖類、また
は多糖類に転換される起源から誘導された白糖などの糖
製品である。現在のところ好ましい糖は、白糖である。
【００１１】微結晶セルロースの量を糖衣層の約０.１
重量％〜約３重量％に限定することによって、糖衣層か
らのステロイドホルモンの放出を調節できることが発見
された。このように少量の微結晶セルロースを糖衣層に
用いることは、この賦形剤を圧縮補助剤として用いた
り、中心錠の崩壊を補助するために用いたりすることと
同じではない。後者の場合には、微結晶セルロースの濃
度を１５重量％〜３０重量％程度まで上昇させてもよ
い。
【００１２】本発明の糖衣処方物に配合するのに適した
ステロイドホルモンの例としては、例えば、酢酸メドロ
キシプロゲステロン、レボノルゲストレル、ゲストデ
ン、メドロゲストン、エストラジオール、エストリオー
ル、エチニルエストラジオール、メストラノール、エス
トロン、ジエノエストロール、ヘキセストロール、ジエ
チルスチルベストロール、プロゲステロン、デソゲスト
レル、ノルゲスチマート、ヒドロキシプロゲステロン、
ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスト
レル、酢酸メゲストロール、メチルテストステロン、エ
チルエストレノール、メタンジエノン、オキサンドロロ
ン、トリメゲストン（trimegestone）、ジエノゲスト
（dienogest）などのステロイド類の１種またはそれ以
上が挙げられる。さらに、必要に応じて典型的なステロ
イド作用性を有する組織選択的プロゲステロンおよび／
またはプロゲステロン拮抗薬をこの技術で処方してもよ
い。これらの例としては、ＲＵ−４８６、オナプリスト
ン（onapristone）、ＺＫ−１３７３１６、ＯＲＧ−３
１７３０、またはＨＲＰ−２０００が挙げられるが、こ
れらに限定されない。必要な場合には、エストロゲン様
ステロイドおよびプロゲストゲン様ステロイドを組み合
わせて糖衣層に用いてもよい。
【００１３】
【実施例】以下の実施例は、微結晶セルロースの非存在
下および存在下におけるインビトロでのステロイドホル
モンの溶解速度調節を例示するために与えられるもので
あって、限定を意図したものではない。
【００１４】実施例１ 以下の固形成分からなる糖衣層を、無孔型または多孔型
のコーティングパンを用いて、中心錠の表面に形成し
た。 白糖、ＮＦ ８７％ ポリビニルピロリドン ３％ 酢酸メドロキシプロゲステロン、ＵＳＰ １０％
【００１５】ステロイドホルモンの溶解速度は、ＵＳＰ
ＸＸ、第９５９頁（１９８０）の＜７１１＞に準拠し
て、装置２を採用し、５０ｒｐｍで操作し、３７℃で
０.５４％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液に溶解するこ
とによって、６回の反復試行により測定した（方法
Ａ）。その結果を表１に示す。ＣＶは、これらの試行間
における変動係数を百分率として表したものである。
【００１６】
【表１】
【００１７】実施例２ 実施例１と同様にして同じ糖衣層でコーティングされた
錠剤を、ＵＳＰ装置１を１００ｒｐｍで用いて、６回の
試行により、３７℃で０.１Ｎ ＨＣｌ中の０.１３％ラ
ウリル硫酸ナトリウム溶液に溶解した（方法Ｂ）。その
結果を表２に示す。
【００１８】
【表２】
【００１９】実施例３ 実施例１と同様にして同じ糖衣層でコーティングされた
別の錠剤を、ＳＯＴＡＸ溶解試験装置を流速５.７ｍＬ
／分で用いて、３回の試行により、３７℃で０.１Ｎ Ｈ
Ｃｌ中の０.１２％ラウリル硫酸ナトリウム溶液におけ
るフロー・スルー溶解試験法に供した（方法Ｃ）。その
結果を表３に示す。
【００２０】
【表３】
【００２１】これらのインビトロ実験から、典型的なス
テロイドホルモンとして用いた酢酸メドロキシプロゲス
テロンは糖衣層から極めて急速に放出されることが明ら
かである。
【００２２】実施例４ 比較を目的として、また、本発明による糖衣層の予期で
きない性質を例示するために、以下の固形成分からなる
糖衣層を中心錠の表面に形成した。 白糖、ＮＦ ８６.５％ 微結晶セルロース ０.５％ ポリビニルピロリドン ３.０％ 酢酸メドロキシプロゲステロン、ＵＳＰ １０.０％
【００２３】糖衣層に微結晶セルロースに含有する糖衣
錠を採用し、方法Ａに従って、以下の表４に示すインビ
トロ溶解データを３回の実験により得た。
【００２４】
【表４】
【００２５】実施例５ 実施例４と同様にして調製した糖衣層に微結晶セルロー
スを含有する別の糖衣錠を用い、方法Ｂに従って、以下
のデータを６回の実験により得た。
【００２６】
【表５】
【００２７】実施例６ 方法Ｃに従い、糖衣層に微結晶セルロースを含有する錠
剤を用いて、以下のデータを３回の実験により得た。
【００２８】
【表６】
【００２９】これらのデータから、糖衣層における少量
（この場合、糖衣層の固形成分の０.５重量％）の微結
晶セルロースがステロイドホルモンの放出速度を顕著に
遅らせることは明白である。
【００３０】実施例７ 糖衣層が０.０％、０.５％、または２％の微結晶セルロ
ースを３.０％のポリビニルピロリドン、１０.０％の酢
酸メドロキシプロゲステロン、および白糖と組み合わせ
て含有する糖衣錠を調製した。これらの錠剤を断食状態
にある４匹のビーグル犬に与え、ステロイドホルモンの
血漿レベルを０、０.５、１、１.５、２、３、５、８、
１２、１６、および２４時間目に測定した。得られたデ
ータをプロットし、曲線下面積（ＡＵＣ）を２４時間の
期間にわたって計算し、最大血漿濃度が生じる時間を決
定したところ、以下の表７に示すとおりであった。
【００３１】
【表７】
【００３２】これらのインビボでの犬によるデータか
ら、糖衣層における微結晶セルロースの濃度が０.０％
から０.５％〜２.０％の微結晶セルロースを含有するも
のに増加するにつれて、ステロイドホルモンの生物学的
利用率の著しい変化が生じることは明らかである。かく
して、糖衣層に配合されたステロイドホルモンの放出速
度は、非常に少量の微結晶セルロースを糖衣層に配合す
ることによって調節しうる。
【００３３】実施例８ 糖衣層が０.２５％、０.５％、または０.８％の微結晶
セルロースを０.５％のポリビニルピロリドン、５.０％
の酢酸メドロキシプロゲステロンおよび白糖と組み合わ
せて含有する糖衣錠を調製した。これらの錠剤を、ＵＳ
Ｐ崩壊装置（ＵＳＰ ＸＸ、＜２０１＞、第９５８頁）
（１９８０年）を採用し、３７℃で０.５４％ラウリル
硫酸ナトリウム溶液を用いるインビトロ溶解試験に供し
た。以下の表８に示す試験データを得た。
【００３４】
【表８】
【００３５】これらの剤形は、ヒトによる生物学的利用
率の研究でも評価した。これらの剤形をクロスオーバー
デザインで２０人の健康な女性被験者に投与した。血液
試料を０.５、１、１.５、２、２.５、３、４.５、６、
８、および１２時間目に採取し、血漿を酢酸メドロキシ
プロゲステロンについて分析した。以下の表９に示すデ
ータを得た。
【００３６】
【表９】
【００３７】インビトロでの溶解データおよびインビボ
でのヒトによる生物学的利用率のデータから、ステロイ
ドホルモンの薬物放出性および生物学的利用率が糖衣層
における微結晶セルロースの濃度によって調節されるこ
とは明らかである。
【００３８】実施例９ ０.４％の微結晶セルロースおよび０.５％のポリビニル
ピロリドンを含む白糖のマトリクス中に５ｍｇのメドロ
ゲストンを含有する糖衣層を、シール層および糖衣層を
有する中心錠の表面に形成した。この剤形のインビトロ
溶解プロフィールを、ＵＳＰ ＸＸ、第９５９頁（１９
８０）の＜７１１＞に記載された溶解試験を用い、装置
２を採用し、３７℃で９００ｍＬの０.５４％ラウリル
硫酸ナトリウム溶液を用いて５０ｒｐｍで操作し、５ｍ
ｇのメドロゲストンを含有する急速崩壊性の圧縮錠と比
較した。その結果を以下の表１０に示す。
【００３９】
【表１０】
【００４０】０.４％の微結晶セルロースを含有する糖
衣層にステロイドホルモンを配合した場合にメドロゲス
トンの溶解が減少するという劇的な効果が明らかに示さ
れている。
【００４１】本発明のある好ましい具体例は、中心錠が
単位量のエストロゲン様化合物またはその混合物を約
０.１〜約５.０ｍｇ、より好ましくは約０.３〜約２.５
ｍｇの量で標準的な賦形圧縮助剤および充填剤と組み合
わせて含有する圧縮錠である。最も望ましくは、中心錠
に含有される抱合エストロゲンは、プレマリン（Premar
in；登録商標）として公知の天然に存在する抱合エスト
ロゲン製品からなる。この圧縮錠の糖衣層の表面上に
は、約１から約５０ｍｇ、好ましくは約１.５〜約３０
ｍｇの酢酸メドロキシプロゲステロンを含有する別の糖
衣層、カラーリング層、および最後はポリシング層が形
成される。他の用途では、薬剤を含有しない中心錠に、
トリメゲストンなどのステロイドホルモンを含有する糖
衣層、より好ましくはトリメゲストンおよび抱合エスト
ロゲンなどのステロイドホルモンの混合物を含有する糖
衣層を形成したものを採用することが好ましい。
【００４２】
【発明の効果】本発明によれば、糖衣層にステロイドホ
ルモンおよび微結晶セルロースを配合した糖衣錠形態の
医薬製剤が得られる。かかる医薬製剤は、糖衣層におけ
る微結晶セルロースの濃度によって、ステロイドホルモ
ンの放出速度を調節することが可能である。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 薬理学的に活性な薬剤を含有しない圧縮
    中心錠、あるいは、従来からステロイドホルモンと組み
    合わせて投与される１種またはそれ以上の非ステロイド
    性の薬理学的に活性な薬剤を含有する圧縮中心錠と、糖
    衣層とからなる医薬錠剤であって、糖衣層にステロイド
    ホルモンおよびステロイドホルモン放出速度調節量の微
    結晶セルロースを配合したことを特徴とする医薬錠剤。
  2. 【請求項２】 薬剤を含有しない圧縮中心錠と、ステロ
    イドホルモンおよびステロイドホルモン放出速度調節量
    の微結晶セルロースを配合した糖衣層とからなることを
    特徴とする医薬錠剤。
  3. 【請求項３】 糖衣層に存在する糖が白糖である請求項
    １記載の医薬錠剤。
  4. 【請求項４】 糖衣層に存在するステロイドホルモン
    が、酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレ
    ル、ゲストデン、メドロゲストン、エストラジオール、
    エストリオール、エチニルエストラジオール、メストラ
    ノール、エストロン、ジエノエストロール、ヘキセスト
    ロール、ジエチルスチルベストロール、プロゲステロ
    ン、デソゲストレル、ノルゲスチマート、ヒドロキシプ
    ロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロ
    ン、ノルゲストレル、酢酸メゲストロール、メチルテス
    トステロン、エチルエストレノール、メタンジエノン、
    オキサンドロロン、トリメゲストン、またはジエノゲス
    トである請求項１記載の医薬錠剤。
  5. 【請求項５】 糖衣層に存在するステロイドホルモン
    が、ＲＵ−４８６、オナプリストン、ＺＫ−１３７３１
    ６、ＯＲＧ−３１７３０、またはＨＲＰ−２０００であ
    る請求項１記載の医薬錠剤。
  6. 【請求項６】 糖衣層が、白糖、約０.１重量％〜約３
    重量％の微結晶セルロース、および約０.１重量％〜約
    ２０重量％のステロイドホルモンからなる請求項１記載
    の医薬錠剤。
  7. 【請求項７】 糖衣層が、白糖、約０.１重量％〜約３
    重量％の微結晶セルロース、約５重量％以下のポリビニ
    ルピロリドン、および約０.１重量％〜約２０重量％の
    ステロイドホルモンからなる請求項１記載の医薬錠剤。
  8. 【請求項８】 糖衣層がエストロゲン様ステロイドおよ
    びプロゲストゲン様ステロイドを含有する請求項１記載
    の医薬錠剤。
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