KR20170084086A - 오나프리스톤 연장-방출 조성물 및 방법 - Google Patents

오나프리스톤 연장-방출 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

오나프리스톤 연장-방출 제형 및 오나프리스톤 연장-방출 제형을 투여하는 방법이 제공된다. 오나프리스톤 연장-방출 제형은 부작용에 대한 감소된 잠재성과 함께 즉시-방출 제형에 비해 충분한 치료 활성을 제공한다. 본원에 기재된 양태는 약 2 mg 내지 약 100 mg의 양의 오나프리스톤을 활성 성분으로 포함하는 연장-방출 약학적 조성물을 제공한다. 연장-방출 약학적 조성물(본원에서 ER 제형으로도 언급됨)은 요망되는 투여 형태(예를 들어, 정제, 캡슐 등) 및 활성 성분 방출의 지연에 적합한 부형제를 추가로 포함한다.

Description

오나프리스톤 연장-방출 조성물 및 방법{ONAPRISTONE EXTENDED-RELEASE COMPOSITIONS AND METHODS}
본 출원은 2014년 11월 17일에 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 62/080,868호에 대한 우선권을 주장한다. 상기 언급된 출원은 전체적으로 다시 언급된 것처럼 참조로서 본원에 포함된다. 상기 언급된 출원 및 특허 및 특허 출원을 포함하나 이에 제한되지는 않는 본원에 인용된 모든 참고문헌은 전체내용이 참조로서 포함된다.
오나프리스톤(Onapristone, ONA)은 잠재적으로 피임제 사용과 자궁근종의 치료와 같은 양성 부인과 장애에서 사용하기 위해 원래 개발된 항-프로게스틴 약물 및 프로게스테론 수용체 길항제이다. 그러나, 오나프리스톤은 진행 유방암에서 실질적 활성을 나타내었다. ONA는 프로게스테론 수용체(PR)에 결합하여 PR이 DNA에 결합하는 것을 방지함으로써 PR-유도된 DNA 전사를 억제하거나 제거하는 것으로 생각된다. 예를 들어, 문헌[Klijn et al., Progesterone antagonists and progesterone receptor modulation in the treatment of breast cancer, Steroids, v. 65, pp. 825-830 (2000); Jonat et al., The clinical efficacy of progesterone antagonists in breast cancer, Endocrine Therapy of Breast Cancer, pp. 117-124]을 참조한다.
오나프리스톤은 PR-유도된 DNA 전사를 방지하는 타입 I 프로게스테론 수용체(PR) 길항제이다. 예를 들어, 면역조직화학 동반 진단 절차를 이용하여 측정된 암 환자로부터의 조직 샘플에서의 전사 활성화된 PR(APR)의 존재는 오나프리스톤 항암 활성을 이용한 치료에 대한 감수성을 나타낸다. 오나프리스톤 항암 활성은 호르몬 요법을 받은 적이 없는 유방암 또는 타목시펜-내성 유방암을 갖는 환자에서의 다수의 전임상 모델 및 임상 연구에 기록되어 있다. 유방암 모델에서의 유망한 활성에도 불구하고, 간 기능 검사 이상으로 인해 종양학 약물로서 오나프리스톤의 개발이 중단되었다. 예를 들어, 문헌[Robertson et al., Eur J Cancer. 35(2):214-8 (Feb. 1999)]을 참조한다.
프로게스테론 수용체(PR)의 발현은 유방암[Mote 2000, Lange 2008], 자궁내막암[Kim 2013, Mortel 1984], 전립선암[Lange 2007, Bonkhoff 2001], 난소암[Sieh 2013], 및 여러 다른 암[Yin 2010, Ishibashi 2005, Blankenstein 2000]에서 기재되었다. 항프로게스틴은 다양한 유형의 암세포의 성장에 대해 억제 효과를 갖는 것으로 밝혀졌고, 항프로게스틴 치료가 유방암[Jonat 2013], 자궁내막암[Thigpen 1999], 전립선암[Taplin 2008] 및 자궁육종[Koivisto-Korander 2007]에서 연구되었다.
프로게스테론의 효과는 단일 PR 유전자의 2개의 전사 아이소형(isoform)인 2개의 별개의 핵 수용체 단백질인 PRA 및 PRB에 의해 매개된다. 정상 유방의 내강 상피 세포 및 정상 자궁내막에서, 둘 모두의 PR 아이소형이 발현되고, 프로게스틴 리간드의 생리학적 효과를 매개하는데 요구된다[Mote 2002, Arnett-Mansfield 2004]. 2개의 PR 아이소형은 유방암, 자궁내막암, 난소암 및 전립선암과 같은 악성 조직에서 모두 검출되었다[Cottu 2015].
ONA는 PR 모노머가 이량체화되는 것을 방지하고, 리간드-유도된 인산화를 억제하고, PR과 이의 보조-활성화제의 회합을 방지하며, 이에 따라 PR-매개 DNA 전사를 방지하는 타입 I 항프로게스틴이다. ONA는 다른 항프로게스틴과 대조적으로 PR 복합체가 DNA에 결합하는 것을 허용하지 않고, PR-매개된 유전자를 최소한으로 조절하거나 조절하지 않으며, 리간드-유도된 PR 인산화를 억제한다[Beck 1996; Afhuppe 2009]. 전임상 활성이 자궁내막암[Mueller 2003]을 포함하는 여러 모델에서 밝혀졌고, ONA의 임상 항암 활성은 호르몬 요법을 받은 적이 없는 환자[Robertson 1999] 또는 타목시펜-내성 유방암을 갖는 환자[Jonat 2002]에서 이전에 기록되었다.
전사 활성화된 PR(APR)은 면역조직화학(IHC)을 이용한 핵내 분포 패턴의 관측 평가에 의해 검출될 수 있다. 이러한 방법을 이용하여, APR은 자궁의 자궁내막양 암에서 잠재적으로 예측가능한 IHC 바이오마커로 사용될 수 있다. 미국 특허 번호 9,046,534호를 참조한다. APR 검출은 ONA에 반응할 가능성이 더 높은 환자를 확인하기 위한 동반 진단으로 개발되고 있다[Bonneterre 2015].
ONA의 본래의 즉시 방출(IR) 제형을 이용한 초기 임상 연구에서 ONA가 간 기능 검사(LFT)에서의 이상을 제외하고는 잘 용인되는 것으로 밝혀졌다[Cameron 1996, Cameron 2003, Croxatto 1994, Jonat 2002, Robertson 1999]. 본래의 IR 제형을 이용한 연구는 이들 LFT 이상으로 인해 중단되었다. Id.
이전에, 오나프리스톤은 100 mg의 즉시 방출 제형으로 암(예를 들어, 유방암, 자궁내막암, 기타 암)을 갖는 환자에 제공되었고, QD(하루에 1회)로 제공되었다. 오나프리스톤은 또한 내분비학 연구에서 환자에게 생식샘자극호르몬(황체형성호르몬[LH] 및 난포-자극 호르몬[FSH]) 분비의 억제에 대한 오나프리스톤의 용량-의존적 효과를 발생시키는 1 및 10 mg 용량의 즉시 방출 용량으로 제공되었다(Cameron 2003). 그러나, 이들 연구에서는 공지되지 않은 순도의 오나프리스톤의 즉시 방출 제형을 이용하였다. 중요하게는, 이들 연구는 암과 같은 질환을 치료하기에 적합한 용량 및 제형이 아닌 잠재적 피임제 사용에 적합한 오나프리스톤의 용량 및 제형을 다루었다.
PR의 연속적 억제를 가능케 하는 오나프리스톤의 개선된 제형 및 오나프리스톤을 이용한 이전의 임상 경험보다 적은 독성을 발생시키는 용량에서 암 환자에게 임상적 이익을 제공하기에 충분한 생체이용률을 발생시키는 오나프리스톤의 개선된 제형을 투여하는 방법이 필요하다.
본원에 기재된 양태는 약 2 mg 내지 약 100 mg의 양으로 활성 성분으로서 오나프리스톤을 포함하는 연장-방출 약학적 조성물을 제공한다. 연장-방출 약학적 조성물(본원에서 ER 제형으로도 언급됨)은 요망되는 투여 형태(예를 들어, 정제, 캡슐 등) 및 활성 성분 방출의 지연에 적합한 부형제를 추가로 포함한다.
추가 양태는 고도로 정제된 오나프리스톤(예를 들어, 적어도 약 98%)을 이용한 오나프리스톤 ER 제형을 제공한다. 또 다른 양태에서, ER 제형에서의 오나프리스톤 대 비활성 부형제의 비는 약 0.05 내지 약 5%이다.
추가 양태에서, 오나프리스톤의 AUC(곡선하영역)는 환자로의 10 mg 용량의 BID(즉, 하루에 2회)에 의한 투여 후 약 8-12시간의 기간에 걸쳐 적어도 약 1578 ng*h/ml이다.
또 다른 양태에서, 오나프리스톤의 Cmax(최대 혈장 농도)는 환자로의 10 mg 용량의 BID에 의한 투여 후 약 8-12시간의 기간에 걸쳐 적어도 약 240 ng/ml이다. 또 다른 양태에서, 오나프리스톤의 항정 상태 혈장 농도는 연장 방출 오나프리스톤 약학적 조성물의 최초 용량 약 8일 후에 달성된다. 또 다른 양태에서, 연장-방출 오나프리스톤 약학적 조성물은 적어도 약 10 mg 내지 약 50 mg의 오나프리스톤을 포함한다.
도 1은 ONA 용량 수준(10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg의 연장-방출 BID(하루에 2회) 및 100 mg QD(하루에 1회)) 당 예시적 Cmax(최대 활성 성분 농도) 수준을 제시한다;
도 2는 ONA 용량 수준(10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg의 연장-방출 제형 BID(하루에 2회) 및 100 mg QD(하루에 1회)) 당 예시적 AUC(곡선하영역)를 제시한다;
도 3은 ONA 용량 수준(10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg의 연장-방출 제형 BID(하루에 2회) 및 100 mg QD(하루에 1회)) 당 예시적인 시간 경과에 따른 ONA의 축적을 제시한다;
도 4a 및 4b는 연장-방출 제형 BID(도 4a) 및 100 mg 제형 QD에 대한 예시적인 용량 수준 당 시간 경과에 따른 ONA 혈장 수준을 제시한다.
본원에 기재된 여러 예시적 양태를 기재하기 전, 본 발명은 하기 설명에서 기재되는 구성 또는 처리 단계의 세부사항으로 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 본원에 기재된 양태는 다양한 방식으로 실시되거나 수행될 수 있다.
또 다른 양태에서, 오나프리스톤 ER 제형은 하기 구조를 갖는 항-프로게스틴 약물 및 프로게스테론 수용체 길항제인 오나프리스톤(ONA)((8S,11R,13R,14S,17S)-11-[4-(디메틸아미노)페닐]-17-하이드록시-17-(3-하이드록시프로필)-13-메틸-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-3-온)을 포함한다:
Figure pct00001
한 양태에서, 오나프리스톤의 ER 제형이 제공된다. 용어 "연장 방출"은 환자로 투여되는 약학적 조성물 또는 약물 제형을 나타내며, 활성 성분(즉, 약물)의 방출을 지연시키는 메커니즘을 갖는다. 예를 들어, ER 약학적 조성물은 활성 성분(예를 들어, 오나프리스톤) 및 활성 성분의 방출을 지연시키는 부형제(예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, Eudragit®(Evonik Industries) 지속 방출 제형(폴리메타크릴레이트), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 카라기난(carrageenan) 등)를 포함한다. 용어 "즉시 방출(IR)"은 환자로의 제형의 투여 후 활성 성분의 방출을 지연시키기 위한 메커니즘을 갖지 않는 약학적 조성물 또는 약물 제형을 나타낸다. 예시적인 연장 방출 제형은, 예를 들어, 본원의 표 4에 제공된다. 본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "예방하다" 또는 유사한 용어는 100% 또는 완전한 치료 또는 예방을 반드시 의미하지는 않는다. 오히려, 이들 용어는 당 분야에서 이로운 것으로 인지되는 바와 같은 특정 질병의 치료 또는 예방의 다양한 정도(예를 들어, 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5%, 또는 1%)를 나타낸다. 용어 "치료" 또는 "예방"은 또한 일정 기간 동안 질병의 발생을 지연시키거나, 발생을 무기한 지연시키는 것을 나타낸다. 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 환자로 약물 또는 치료제를 투여하거나, 환자 또는 제3자(예를 들어, 관리자, 가족 구성원, 또는 건강 관리 전문가)가 약물 또는 치료제를 투여하는 경우에 환자에게 약물을 처방하는 것을 나타낸다.
한 양태는 오나프리스톤이 약 2 mg 내지 약 50 mg의 양으로 존재하는 오나프리스톤을 포함하는 연장-방출 약학적 조성물을 제공한다. 오나프리스톤은, 예를 들어, 하루에 다수의 횟수(예를 들어, 하루에 2회) 또는 하루에 1회로 임의의 적합한 연장 방출 제형(예를 들어, 표 4의 제형)으로 2 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 37.5 mg, 및 50 mg의 양으로 제공될 수 있다. ER 제형은 정제의 용해를 지연시키고, 이후에 시간 경과에 따라 환자의 혈류로 흡수되는 오나프리스톤의 위장관 내로의 이후의 방출을 지연시켜, IR 제형에 비해 Cmax 농도를 감소시키는 부형제를 포함할 수 있다. 유사한 방출 프로파일은 삼투성 정제 또는 정제의 연장 방출 프로파일을 발생시키는 중합체로 코팅된 정제 필름의 사용을 통해 달성될 수 있다.
또 다른 양태에서, 오나프리스톤 ER 제형은 약 50 mg 내지 400 mg 범위의 활성 성분 및 부형제의 전체 중량을 갖는 임의의 적합한 투여 형태(예를 들어, 정제, 캡슐 등)로 제공될 수 있다. 또 다른 양태에서, 정제는 매트릭스 제형, 필름 코팅된 제형 또는 삼투 펌프일 수 있다. 또 다른 양태에서, 오나프리스톤 ER 제형은 오나프리스톤의 요망되는 용량을 달성하기 위해 오나프리스톤을 이용한 치료를 필요로 하는 환자에게 하루에 1회, 하루에 2회(BID) 또는 그 이상으로 투여될 수 있다.
추가 양태는 오나프리스톤의 순도가 적어도 약 98%인 오나프리스톤 ER 제형을 제공한다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 오나프리스톤의 고도로 정제된 형태를 이용하는 것은 간 기능 검사 이상을 부분적으로 감소시켜 모든 용량에서 암 환자에 대한 임상적 이점을 발생시키는 것으로 생각된다.
또 다른 양태에서, 오나프리스톤 ER 제형에서의 오나프리스톤 대 비활성 부형제의 비는 약 0.05(예를 들어, 표 4) 내지 약 5%이다.
추가 양태는 10 mg의 오나프리스톤 ER 제형의 환자로의 BID에 의한 투여 후의 오나프리스톤의 AUC가 약 8-12시간에 걸쳐 적어도 약 1578 ng*h/ml인 ER 제형을 제공한다. 한 양태에서, 기간은 약 ±2시간만큼 변할 수 있다.
또 다른 양태는 10 mg의 오나프리스톤 ER 제형의 환자로의 BID에 의한 투여 후의 오나프리스톤의 Cmax가 약 8-12시간에 걸쳐 적어도 약 240 ng/ml인 오나프리스톤 ER 제형을 제공한다. 한 양태에서, 기간은 약 ±2시간만큼 변할 수 있다.
또 다른 양태는 오나프리스톤의 항정 상태 혈장 농도가 하루에 2회(BID)로 환자로의 오나프리스톤 ER 제형의 투여 약 8일 후에 달성되는 오나프리스톤 ER 제형을 제공한다.
추가 양태는 암 환자에게 하루에 2회(BID)로 오나프리스톤 ER 제형을 투여하는 것을 포함하는 환자에게 오나프리스톤을 투여하는 방법을 제공하며, 여기서 오나프리스톤 ER 제형은 적어도 약 10 mg 내지 약 50 mg의 오나프리스톤을 포함한다. 한 양태에서, ER 제형은 하루에 1회 투여된다. 또 다른 양태에서, 오나프리스톤 ER 제형에서의 오나프리스톤은 적어도 약 98%의 순도를 갖는다.
한 양태에서, 환자에게 투여되는 오나프리스톤은 적어도 약 98%의 순도를 갖는다. 또 다른 양태에서, 오나프리스톤 ER 제형에서의 오나프리스톤은, 예를 들어, 2 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 37.5 mg, 및 50 mg의 양으로 제공될 수 있다.
또 다른 양태에서, 오나프리스톤 ER 제형은 치료를 필요로 하는 인간 대상체에 하루에 2회(BID)로 투여될 수 있으며, 여기서 오나프리스톤 ER 제형은 적어도 약 10 mg 내지 약 50 mg의 오나프리스톤을 포함한다. 한 양태에서, ER 제형은 하루에 1회 투여된다. 또 다른 양태에서, 장애는 유방암, 자궁내막암, 전립선암, 난소암, 자궁내막양 암, 및 PR을 발현하는 다른 유형의 암으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 오나프리스톤 ER 제형은 오나프리스톤으로 치료될 수 있는 장애를 갖는 인간 대상체에 투여되며, 여기서 BID에 의한 환자로의 10 mg의 오나프리스톤 ER 제형의 투여 후의 오나프리스톤의 AUC는 약 8-12시간에 걸쳐 적어도 약 1578 ng*h/ml이다. 또 다른 양태에서, 기간은 약 ±2시간만큼 변할 수 있다.
또 다른 양태에서, 오나프리스톤 ER 제형은 하루에 2회(BID)로 대상체에 오나프리스톤 ER 제형을 투여함으로써 오나프리스톤으로 치료될 수 있는 장애를 갖는 인간 대상체에 투여되며, 인간 대상체에서의 오나프리스톤의 Cmax는 약 8-12시간에 걸쳐 적어도 약 240 ng/ml이다. 또 다른 양태에서, 오나프리스톤 ER 제형은 하루에 1회 투여된다. 또 다른 양태에서, 기간은 약 ±2시간만큼 변할 수 있다.
또 다른 양태에서, 오나프리스톤 ER 제형은 하루에 2회(BID)로 오나프리스톤으로 치료될 수 있는 장애를 갖는 인간 대상체에 투여되며, 여기서 항정 상태 혈장 농도는 약 8일에서 달성된다.
오나프리스톤에 대한 PK 결과는 제1 연구(ARN-AR18-CT-101)로부터의 52명의 환자에 대해 이용 가능하다(표 1). 오나프리스톤 PK에 대한 변동성은 IR 대 ER 제형에 대해 중간 이상이다. ER 형태에 대한 오나프리스톤 Cmax 및 AUC 값은 투여되는 용량에 비례한다(도 1 및 2). 관찰된 평균 AUC 값을 기초로 하여, ER 대 IR 제형에 대한 경구 생체이용률은 약 50%이다(도 24). ER 형태에 대한 이후의 Tmax 값은 IR 형태에 비해 ER 형태에 대해 다소 낮은 용량-보정된 Cmax 값을 발생시킨다. 항정 상태는 7.5시간의 평균 t½로 8일 전에 달성된다.
표 1은 100 mg의 즉시-방출 오나프리스톤으로부터의 일차 오나프리스톤 약동학 노출 파라미터에 비한 10 내지 50 mg의 연장-방출 오나프리스톤의 단일 경구 용량 후의 일차 오나프리스톤 약동학 노출 파라미터에 대한 기술 통계를 비교한다(연구 ARN-AR18-CT-101). ER 오나프리스톤에 따른 노출은 IR 오나프리스톤에 대한 노출보다 이후인 것으로 보이며, 이는 연장 방출 제형과 일치한다. 그러나, 연장-방출 양태는 전체 노출 기간에 반영되지 않는다. 연구 규모가 작지만, 오나프리스톤 노출은 일반적으로 ER 오나프리스톤 용량에 비례하여 증가한다. 50 mg ER 오나프리스톤에서의 노출은 제형에 따라 100 mg IR 오나프리스톤의 노출의 약 20-50%이다. 이들 파라미터에서의 변동성은 제형 및 ER 오나프리스톤 용량 수준 둘 모두에 대해 유사하다.
표 1 - 연구 ARN -AR18-CT-101로부터의 52명의 환자에 대한 PK 결과의 요약
Figure pct00002
제2 연구(ARN-AR18-CT-102)로부터의 19명의 환자에서 PK 결과가 이용 가능하며, 이는 10 내지 50 mg의 연장-방출 오나프리스톤의 단일 경구 용량 후에 Cmax 및 AUC에 대한 선형 용량 관계(표 2)를 나타낸다. ARN-AR18-CT-101 연구를 확인한 결과, ER 제형은 약 8시간의 t½ 및 약 3-4시간의 Tmax로 용량 방출 명세에 따라 수행되는 것으로 보인다. 항정 상태는 또한 본 연구에서 8일 이내에 달성된다. 29일 및 57일 데이터는 일단 항정 상태에 도달하면 시간 경과에 따라 축적의 증거를 나타내지 않는다. 오나프리스톤 노출은 일반적으로 ER 오나프리스톤 용량 제형과 비례하여 더 적게 증가한다. 이들 파라미터에서의 변동성은 ER 오나프리스톤 용량 수준에서 유사하다.
표 2 - 연구 ARN -AR18-CT-102로부터의 19명의 환자에 대한 PK 결과의 개요
Figure pct00003
도 1 및 2는 100 mg의 즉시-방출 오나프리스톤으로부터의 상대 전신 오나프리스톤 노출에 비한 10 내지 50 mg의 연장 방출 오나프리스톤으로부터의 단일 경구 용량 후의 상대 전신 오나프리스톤 노출의 예시적 비교 결과를 제시한다(연구 ARN-AR18-CT-101). Cmax(도 1) 및 AUC(도 2)에 의해 평가되는 오나프리스톤 노출은 ER 오나프리스톤 용량 범위에 걸쳐 선형으로 증가하며, 모든 ER 용량 수준에서 IR 오나프리스톤에 대한 것보다 낮다. 놀랍게도, 본원에 개시된 바와 같이, ER 오나프리스톤 제형은 낮은 오나프리스톤 노출에도 불구하고 환자에게 임상적 이점을 제공하였다.
도 3은 매일 경구의 100 mg의 즉시-방출 오나프리스톤으로부터의 오나프리스톤 축적의 정도에 비한 10 내지 50 mg의 연장-방출 오나프리스톤의 매일 2회의 경구 용량 후의 오나프리스톤 축적의 정도의 예시적 비교 결과를 제시한다(연구 ARN-AR18-CT-101). 매일 2회로 제공된 ER 오나프리스톤 제형에 대한 축적은 매일 제공된 IR 오나프리스톤에 대한 축적보다 측정 가능하게 더 크다.
도 4a 및 4b는 100 mg의 즉시-방출 오나프리스톤으로부터의 개별적 대상체에 대한 예시적 혈장 오나프리스톤 농도-시간 프로파일에 비한 50 mg의 연장-방출 오나프리스톤의 단일 경구 용량 후의 개별적 대상체에 대한 예시적 혈장 오나프리스톤 농도-시간 프로파일을 제시한다(연구 ARN-AR18-CT-101). ER 오나프리스톤에 대한 프로파일은 일반적으로 IR 오나프리스톤에 대한 프로파일보다 더욱 천천히 최대 농도에 도달하며, 이는 ER 제형으로부터의 약물의 연장된 방출을 뒷받침한다. ER 오나프리스톤의 모든 용량 수준의 농도는 일반적으로 100 mg IR 오나프리스톤에 대한 것보다 낮다. 놀랍게도, 본원에 개시된 바와 같이, ER 오나프리스톤 제형은 낮은 오나프리스톤 노출에도 불구하고 환자에게 임상적 이점을 제공하였다.
표 3 - 연구 ARN -AR18-CT-101에서의 효능
Figure pct00004
오나프리스톤 ER 제형을 이용하여 난소암, 유방암 및 자궁내막양 암에서 임상적 이점(24주 이상 동안 PR(부분적 반응) 또는 SD(안정적 질병))이 관찰되었다. 장액성 난소암을 갖는 1명의 환자는 PR(32주 기간)을 경험하였고, 8명의 환자는 적어도 24주 동안 SD를 가졌다(표 3). 중앙 무진행 생존(PFS)은 57.5일(21-281 범위)이었다.
연구 ARN-AR18-CT-101에서, PR-양성 고형 종양을 갖는 52명의 여성 환자에서, BID에 의해 10-50 mg의 용량의 오나프리스톤 ER 제형을 투여받는 9/46 환자(20%)는 100mg의 매일 1회의 오나프리스톤 IR 제형을 투여받는 0/6(0%) 환자에 비해 임상적 이점을 나타내었다. 적어도 24주 동안 RECIST 1.1 부분적 반응 또는 안정적 질병으로 정의되는 임상적으로 이로운 반응이 ER을 투여받은 환자에서만 관찰되었다. 흥미롭게도, 임상적 이점을 갖는 환자의 7/9(78%)는 확립된 100mg IR 용량 미만의 용량을 투여받았고, 부분적 반응을 갖는 환자는 가장 낮은 ER 용량 수준인 10mg BID로 치료되었다.
ARN-AR18-CT-102와 관련하여, 전립선암을 갖는 21명의 환자 중 2명이 12주 후에 SD를 가졌다. 치료 기간의 중앙값은 8주였다.
실시예
하기 비제한적인 실시예는 본원에 기재된 양태를 예시한다. 본원에 기재된 모든 요소가 필요하지는 않다. 실제로, 당업자는 본원에 기재된 방법에 대한 다수의 추가 용도 및 변형을 발견할 것이며, 발명자는 청구항에 의해서만 제한하고자 한다. 본원에 인용된 모든 참고문헌은 이들의 전체내용이 참조로서 포함된다.
실시예 1
ER 제형
표 4 - 오나프리스톤 연장-방출 제형
Figure pct00005
표 4는 예시적인 오나프리스톤 연장 방출 제형을 제공한다. 한 양태에서, 정제는 요망되는 용량을 달성하기 위해 환자에게 단독으로 또는 임의의 요망되는 조합으로 제공될 수 있다.
실시예 2 - 예시적 오나프리스톤 ER 제형 제조
오나프리스톤 연장-방출 제형은 하기 예시적 방법에 의해 제조될 수 있다:
단계 1: 와이어 스크린을 통해 제분시키거나 통과시켜 오나프리스톤 약물 물질을 분쇄시킨 후, 생성된 분쇄된 오나프리스톤을 적절한 메쉬 크기(예를 들어, 425 또는 710 마이크론)의 와이어 스크린을 통해 추가로 통과시킨다.
단계 2:　적절한 메쉬 크기(예를 들어, 425 또는 710 마이크론)의 스크린을 통해 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 및 전호화 전분의 대략 절반을 개별적으로 스테인리스 강철 블렌딩 용기로 스크리닝한다. 단계 1로부터의 이전에 스크리닝된 오나프리스톤 약물 물질을 상기 블렌드에 첨가한다.
단계 3:　혼합물을 블렌딩하고, 적절한 메쉬 크기(예를 들어, 425 또는 710 마이크론)의 스크린을 통해 스크리닝한다.
단계 4:　나머지 전호화 전분을 적절한 메쉬 크기(예를 들어, 425 또는 710 마이크론)의 스크린을 통해 스테인리스 강철 블렌딩 용기(단계 2로부터의 스테인리스 강철 블렌딩 용기)로 스크리닝한다. 단계 3으로부터의 이전에 스크리닝된 혼합물을 용기에 첨가한다.
단계 5:　혼합물을 블렌딩하여 균질한 혼합물을 달성한다.
단계 6:　 미정질 셀룰로스의 대략 절반, 락토스 모노하이드레이트의 절반 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 절반을 적절한 메쉬 크기(예를 들어, 425 또는 710 마이크론)의 스크린을 통해 더 큰 스테인리스 강철 블렌딩 용기로 개별적으로 스크리닝한다. 단계 5로부터의 블렌드를 상기 용기에 첨가하고, 나머지 미정질 셀룰로스, 락토스 모노하이드레이트 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 적절한 메쉬 크기(예를 들어, 425 또는 710 마이크론)의 스크린을 통해 용기로 스크리닝한다.
단계 7:　혼합물을 추가로 블렌딩하여 균질한 혼합물을 달성한다.
단계 8:　단계 7로부터의 혼합물을 적절한 메쉬 크기(예를 들어, 425 또는 710 마이크론)의 스크린을 통해 단계 4로부터의 용기로 마그네슘 스테아레이트와 함께 공동-스크리닝한다.
실시예 3
환자 및 방법
적격성
포함 기준은 하기를 포함하였다:
(1) 고형암에 대한 반응 평가 기준, 버전 1.1(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, version 1.1)(RECIST 1.1)에 따라 평가 가능한 병을 갖는, 재발성 또는 전이성 프로게스테론 수용체-발현 암(예를 들어, 자궁내막암, 난소암, 유방암 또는 자궁 육종)으로 이전에 치료된 적이 있는 18세 이상의 연령의 폐경후 여성 환자;
(2) 프로게스테론 수용체(PR) 및 활성화된 프로게스테론 수용체(APR) 상태를 결정하기 위해 이용 가능한 조직 블록 또는 생검 표본을 갖는 환자; 및
(3) 미 동부 종양학 협력 그룹(ECOG) 수행도 0-1을 갖고, 사전 동의에 서명한 환자.
포함 목적을 위한 PR 결정을 각각의 참여 센터의 병리과 부서에서 보관된 조직 블록에 대해 수행하였다. 센터에서의 PR/APR 평가를 계획하였으나, 포함 및 치료와 관련된 후향 분석이 이루어졌다.
주요 제외 기준은 유의하게 손상된 간 또는 신장 기능, 60 mL/분보다 낮은 크레아티닌 청소, 정상상한치(ULN)를 초과하는 전체 빌리루빈, ULN을 초과하는 알칼리성 포스파타제(또는 간과 관련하여 2.5 x ULN 초과 또는 골 전이와 관련하여 5 x ULN 초과), ULN을 초과하는 ALT/AST(또는 간 전이와 관련하여 2.5 x ULN 초과), 480 msec 초과의 QTcF, 만성 염증성 간 질환, 중증 동반 질환, 조절되지 않는 뇌 전이, 이전 요법으로부터의 부적절한 약효세척, 정제를 삼키거나 흡수할 수 없음, CYP3A4의 억제제, 유도제 또는 기질의 이용, 또는 프로게스틴-기반의 호르몬 대체 요법의 이용을 포함하였다.
실시예 4
연구 계획 및 치료
본 연구는 공개-라벨, 다기관, 무작위, 병행-그룹, 2부분 1-2상 연구였고, 본원에 논의된 시험의 I상 부분이었다. 권장 2상 용량(RP2D)을 결정하기 위해, 이러한 1상 연구에 등록된 환자를 ER ONA 정제의 5개의 코호트(10 mg BID, 20 mg BID, 30 mg BID, 40 mg BID, 50 mg BID) 및 IR 정제 제형(100 mg QD)을 이용하는 1개의 코호트의 6개의 코호트로 병행 방식으로 무작위화시켰다. 시험을 프랑스의 5개의 센터(NCT02052128로 ClinicalTrials.gov에 등록됨)에서 수행하였다.
연구는 Ile de France III Comite pour la Protection des Personnes(프랑스 국가 윤리 위원회), ANSM(프랑스 규제 기관) 및 개별 현장 과학 검토 위원회에 의해 승인되었고, 각각의 연구 환자로부터 서면의 사전 동의를 받았다.
고도로 정제된 ONA 정제는 당업자에 의해 표준 약학 화학 정제 방법에 의한 것일 수 있다. ER 제형은 정제 용량에 따라 10-12시간의 방출 동역학을 가졌다. 본래의 연구 계획은 20-환자 확장 요소를 포함하였다. 이전의 ONA 연구가 약 6주의 치료에서 LFT에서 스파이크(spike)를 나타내었기 때문에 안전성 프로파일을 철저히 특성규명하기 위해 8-주 용량-제한 독성(DLT) 관찰 기관을 이용하였다.
환자는 진행성 질환(PD) 또는 약물에 대한 불내성이 기록될 때까지 치료되었다. 본 발명자는 본 연구의 계획이 용량 상승을 위한 1상 프로토콜에 대한 최근에 제안된 지침[Iasonos 2015]과 일치하는 것으로 간주한다.
실시예 5
약동학 방법
혈액 샘플을 ONA 후 0시간, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간(다음 BID 용량 전), 및 24시간(100 mg IR에 대해서만 다음 용량 전) 후 뿐만 아니라 8일, 29일 및 57일에서의 0시간(약물 섭취 직전)에서 수거하였다. 혈장 및 소변에서의 ONA, 모노-탈메틸화 오나프리스톤(M1) 및 다른 대사산물의 혈장 농도를 직열 질량분광법(tandem mass spectrometry) 검출(UPLC-MS/MS) 검정과 함께 검증된 초-고성능 액체 크로마토그래피로 분석하였다. PK 파라미터 Cmax, Tmax, AUC0-last, AUC0-8, t1/2, Vd, CL 및 Vc를 평가하기 위해 Monolix 소프트웨어를 이용하여 약동학 모델링을 수행하였다.
상기 설명은 특정 양태를 언급하지만, 이들 양태는 단지 예시임이 이해되어야 한다. 다양한 변형 및 변화가 본원에 기재된 다형적 형태 및 방법에 대해 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 기재는 첨부된 청구항 및 이들의 동등물의 범위 내에 속하는 변형 및 변화를 포함하는 것으로 의도된다.
참고문헌
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009

Claims (20)

  1. 오나프리스톤(onapristone)을 포함하는 연장 방출 약학적 조성물로서, 오나프리스톤이 약 2 mg 내지 약 50 mg의 양으로 존재하는, 연장 방출 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 약학적 조성물의 투여 형태가 정제 및 캡슐로 구성된 군으로부터 선택되는 연장 방출 약학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 오나프리스톤의 순도가 적어도 약 98%인 연장 방출 약학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 오나프리스톤 대 비활성 부형제의 비가 약 0.05 내지 약 5%인 연장 방출 약학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 오나프리스톤이 약 2 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 37.5 mg, 및 50 mg으로 구성된 군으로부터 선택되는 양으로 존재하는 연장 방출 약학적 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 하루에 2회로 환자로의 10 mg의 연장 방출 제형의 투여 후의 오나프리스톤의 AUC가 약 8-12시간에 걸쳐 적어도 약 1578 ng*h/ml인 연장 방출 약학적 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 하루에 2회로 환자로의 10 mg의 연장 방출 제형의 투여 후의 오나프리스톤의 Cmax가 약 8-12시간에 걸쳐 적어도 약 240 ng/ml인 연장 방출 약학적 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 하루에 2회로 환자로의 연장 방출 약학적 조성물의 투여 약 8일 후에 항정 상태 혈장 농도가 달성되는 연장 방출 약학적 조성물.
  9. 하루에 2회로 연장 방출 오나프리스톤 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암을 갖는 환자에 오나프리스톤을 투여하는 방법으로서, 연장 방출 오나프리스톤 약학적 조성물이 적어도 약 2 mg 내지 약 50 mg의 오나프리스톤을 포함하는, 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 연장 방출 오나프리스톤 약학적 조성물이 하루에 1회 투여되는 방법.
  11. 제 9항에 있어서, 오나프리스톤이 적어도 약 98%의 순도를 갖는 방법.
  12. 제 9항에 있어서, 연장 방출 오나프리스톤 약학적 조성물 내의 오나프리스톤의 양이 약 2 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 37.5 mg 및 50 mg으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  13. 제 9항에 있어서, 암이 프로게스테론 수용체를 발현하는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 암이 유방암, 전립선암, 난소암, 및 자궁내막양 암으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  15. 하루에 2회로 제 1항의 연장 방출 오나프리스톤 약학적 조성물을 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하는 오나프리스톤으로 치료할 수 있는 장애를 갖는 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 하루에 2회로 환자로의 10 mg의 연장 방출 제형의 투여 후의 오나프리스톤의 AUC가 약 8-12시간에 걸쳐 적어도 약 1578 ng*h/ml인, 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 연장 방출 오나프리스톤 약학적 조성물이 하루에 1회로 인간 대상체에 투여되는 방법.
  17. 하루에 2회로 10 mg의 제 1항의 연장 방출 오나프리스톤 약학적 조성물을 오나프리스톤으로 치료할 수 있는 장애를 갖는 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하는 오나프리스톤으로 치료할 수 있는 장애를 갖는 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 인간 대상체에서의 오나프리스톤의 Cmax가 약 8-12시간에 걸쳐 적어도 약 240 ng/ml인, 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 연장 방출 오나프리스톤 약학적 제형이 하루에 1회로 인간 대상체에 투여되는 방법.
  19. 하루에 2회로 제 1항의 연장 방출 약학적 조성물을 오나프리스톤으로 치료할 수 있는 장애를 갖는 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하는 오나프리스톤으로 치료할 수 있는 장애를 갖는 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 항정 상태 혈장 농도가 약 8일에 달성되는, 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 연장 방출 오나프리스톤 약학적 제형이 하루에 1회로 인간 대상체에 투여되는 방법.
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