CN101668739A - 用于制造前维生素d的光化学方法 - Google Patents

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CN101668739A CN200880013359A CN200880013359A CN101668739A CN 101668739 A CN101668739 A CN 101668739A CN 200880013359 A CN200880013359 A CN 200880013359A CN 200880013359 A CN200880013359 A CN 200880013359A CN 101668739 A CN101668739 A CN 101668739A
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安德里亚·鲍尔
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Abstract

本发明涉及一种由7－去氢甾醇或其相应衍生物制备前维生素D或其衍生物的光化学方法，所述方法包括：通过UV LED照射所述7－去氢甾醇或其衍生物。

Description

用于制造前维生素D的光化学方法
本发明涉及一种利用UV LED作为UV辐射源由7-去氢甾醇来制造前维生素D或其衍生物的光化学方法。
已知前维生素D3可由7-去氢胆甾醇(7-DHC，维生素原D3)通过UV光辐射而得到。在这个光化学步骤中，7-DHC的9，10-键裂解从而得到(Z)-三烯前维生素D3。这种前维生素可以通过热重排转化成更加热稳定的维生素D3。不幸的是，前维生素D3还可以吸收质子并转化成不希望的副产物，诸如光甾醇和速甾醇(参见示意图1)。
Figure G2008800133595D00011
示意图1
所有这些光反应的量子产率依赖于波长。
已报道工业规模上的前维生素D3的常规光化学合成已经通过采用中压汞灯对7-DHC进行照射实现。因为原料(7-DHC)、主要产物(前维生素D3)以及副产物在同一波长范围内的吸收效率不同，所以源自这种灯的多色辐射有利于非活性且在一些情况下有毒的光化学副产物的形成。因此，根据本领域的现状，需要在7-DHC到前维生素D3的转化率相对较低时中断辐射。回收未经转化的7-DHC，同时必须采用昂贵的处理过程对主要产物(前维生素D3)进行纯化。
滤波效应(filter effect)是底物和产物在同一波长范围内吸收的另一后果。例如，当前维生素D3的吸收谱与7-DHC完全重叠时，随着转化的进行前维生素吸收光的比例不断增加。
在7-DHC到前维生素D3的转化率(10-20％)相对较低时中断常规反应的另一个原因在于：前维生素D3到例如速甾醇的随后光化学反应的量子产率(即效率)大于所需产物(前维生素D3)形成的量子产率。因此，在传统反应中，反应效率降低，而最终产物的生产生本增加。
前维生素D3的传统制造过程中的另一显著问题是：中压汞灯的发射光谱与7-DHC的吸收光谱之间的相关性不佳。因此，在采用中压汞灯的传统方法中，由其辐射的辐射光的仅约1％在所需范围内，即在约280和约300nm之间。此外，因为传统的中压汞灯产生的辐射光谱对于280-300nm波长而言不是最佳的，所以大量不令人希望的副产物通过在这个最佳波长区域之外的辐射而产生。
类似的问题存在于通过光解生产维生素D族的其他前维生素(例如前维生素D2)的方法中。
其它各种UV辐射源被认为促进7-DHC到前维生素D3的反应。例如，己知通过激光技术由激态分子或激态复合物反应形成质子的过程。US-A-4 388 242、EP-A-0 118 903和Reza Kagaku Kenkyu 11，24-7(1989)/Chem.Abs.114，No.9，82251(1991)中描述了使用激态分子或激态复合物激光器将7-DHC光解转化成前维生素D3。然而，激光器质子源不适于以工业规模光化学合成前维生素D3，因为它们的技术复杂性很高并且因为它们的辐射几何形状不适于制备性光化学而且与此相关的辐射密度在较大区域上不足。
EP-A-0 967 202公开了一种生产前维生素D3的光化学方法，其中，UV辐射源是根据“电晕放电”机理在UV范围内以准单色方式(quasi-monochromatically)发射的激态分子或激态复合物发射器。尽管不相干的激态分子/激态复合物光源似乎有希望用于生产前维生素D3，但是目前可得激态分子/激态复合物光源的可靠性对于工业应用来说不足。例如，在连续使用期间，XeBr灯的UV功率输出稳定降低。
因此，本发明的目的在于提供一种由7-去氢甾醇制备前维生素D(尤其前维生素D3)的新型光解方法，所述方法避免现有过程的缺陷。这种新型的光解方法应当适于大规模工业生产前维生素D3、其它前维生素D及其衍生物。
该目的通过一种由式(II)的7-去氢甾醇或其衍生物制备式(I)的前维生素D或其相应的衍生物的光化学方法而实现：
Figure G2008800133595D00031
其中，在式(I)和式(II)中，
R1是
Figure G2008800133595D00032
或
Figure G2008800133595D00033
R2是H；R3是H；R4是H、CH3或C2H5，
所述方法包括：采用发射UV光的二极管(UV LED)照射7-去氢甾醇或其衍生物。
本发明进一步涉及由式(II)的7-去氢甾醇或其衍生物制备式(III)的维生素D或其相应的衍生物的方法，
Figure G2008800133595D00041
所述方法包括：如上所述并将如下详述地制备式(I)的前维生素D或其相应的衍生物；并且通过热重排使前维生素D或其衍生物转化成维生素D或其衍生物。
图1和图2示出了波长对反应过程的影响(DHC＝7-DHC，P＝前维生素D3，T＝速甾醇，L＝光甾醇)。
图3示出了实施例中使用的微型反应器。
图4示出了实施例中使用的实验装置。
在本发明中，通过使用发射UV光的二极管(UV LED)作为辐射源从而使得由7-去氢甾醇生产前维生素D的水平显著提高。本发明的方法并不局限于制备前维生素D3，还可以用于制备先前所定义的维生素D族中的各种化合物(包括衍生物)，因为所有的维生素原(7-去氢甾醇)具有相同的4-环甾类骨架，其中在5-位和7-位上具有两个双键(甾族5，7-二烯)，该5，7-二烯结构决定这些化合物的光化学行为。
本文所涉及的一些具体维生素原、前维生素和维生素示于以下表1中：
表1
Figure G2008800133595D00051
式(I)中的R2和R3＝H
优选的前维生素和维生素是前维生素D2/维生素D2以及前维生素D3/维生素D3，最优选的是前维生素D3/维生素D3。
发光二极管(LED)是一种当在正向方向上电偏置时发射不相干的窄谱性准单色光的半导体器件(电致发光)。LED是一种独特类型的半导体二极管。像普通的二极管一样，它由被杂质注入或掺杂从而形成p-n结的半导体材料的芯片构成。正如在其它二极管中一样，电流容易由p-侧(或正极)流向n-侧(或负极)，但在反向方向上不容易。电荷-载流子-电子以及电子空穴从具有不同电压的电极流入上述结中。当电子遇到空穴时，其落入更低的能量水平，并以光子形式释放能量。
所发射光的波长及其颜色取决于形成p-n结的材料的带隙能量。在“普通”的硅或锗二极管中，电子和空穴通过非发射跃迁(non-radiativetransition)而重新结合，从而产生非光学发射，因为它们是间接带隙材料。LED所用材料具有相应于近红外光、可见光和近紫外光能量的直接带隙。通常，UV LED基于蓝宝石衬底上的(AlGaIn)N。然而，UV LED的实际材料对本发明并不重要。适于本方法的UV LED例如可从SENSORELECTRONIC TECHNOLOGY，INC.，South Carolina，U.S.A以商品名UVTOP
Figure G2008800133595D00061
购买。
在本方法中，可以使用单个UV LED或多个UV LED，例如聚集成更大体系的若干单个UV LED。
由7-去氢甾醇(例如DHC)的摩尔吸收光谱可清楚地知道，产生光解反应的优选波长介于270和300nm之间。7-DHC的UV光谱示出了在约282nm处具有第一主峰，在约296nm处具有第二主峰，这些波长表示照射7-DHC的最佳波长。因为所有的7-去氢甾醇都具有相同的生色团(5，7-二烯体系)，所以它们的UV光谱非常类似。因此，用在本发明方法中的UV LED优选发射波长介于250和320nm间、更优选介于270和300nm间的UV光。在本发明的一个实施方式中，UV LED发射波长为280nm±10nm的UV光。
通常，待照射的7-去氢甾醇被溶于适当的溶剂中。可以使用任何不会吸收240nm以上的UV辐射或者对240nm以上的UV辐射具有低吸收率并且充分溶解所关注的7-去氢甾醇或衍生物的溶剂，优选有机溶剂。实例包括低级醇，诸如甲醇、乙醇和1-丙醇；简单醚，诸如二乙醚；环状醚，诸如四氢呋喃和1，4-二氧杂环己烷；不对称醚，诸如叔丁基甲基醚；烷烃，诸如正己烷，及其混合物。用于将7-去氢甾醇(尤其是7-DHC)转化成前维生素D的优选溶剂是1-丙醇或者甲醇和正己烷的混合物。通常，7-去氢甾醇(例如7-DHC)在溶剂中的浓度在1至10重量％的范围内，优选在5至10重量％的范围内。
照射温度不会影响光化学反应。一般而言，温度被选择以使7-去氢甾醇溶解在所用溶剂中。根据所用溶剂和特定7-去氢甾醇的类型，照射通常在-20至60℃范围内、优选在0至50℃范围内、更优选在10至45℃范围内、最优选在25至45℃范围内的温度下进行。在以上优选范围内的照射温度通常与上述优选的溶剂组合使用。
照射可以在自由基清除剂，例如叔丁基羟基苯甲醚(BHA)，的存在下进行，从而使前维生素D的降解最小化。
本发明的光化学方法可以在适于光反应的任何反应器中进行。反应器的设计对本发明来说不重要。例如，7-去氢甾醇可以在降膜反应器中，尤其在适于工业规模生产前维生素D的降膜反应器中被照射。然而，还可以在微型反应器中照射非常少量的7-去氢甾醇。微型反应器与小型UV LED组合能够生成少量前维生素D。
例如，在前维生素D3(7-DHC)的制备中，前维生素D3和不希望的副产物光甾醇和速甾醇形成光化学平衡。基于这个系统的简化动态模型以及使用与量子产率的波长相关性和所涉及各组分的摩尔吸收系数相关的文献数据进行理论计算，从而得到各组分的浓度与反应时间的图线。图1示出了254nm的波长对反应过程的影响，其代表采用发射线性光谱(在254nm下具有强线，其它发射线的效果忽略)的中压汞灯照射。图2示出了282nm的波长对反应过程的影响，其代表采用UV LED照射。在约296nm的波长下照射得到类似的图线，该波长对应于在7-DHC的吸收光谱中的第二主峰。明显的，甚至在7-DHC的转化率较高时，针对前维生素D3的理论选择性在282nm波长下仍旧相对较高(＞50％)，而在254nm的波长下速甾醇成为高度转化7-DHC的主要产物。因而，本发明方法的巨大优点在于：可以采用具有匹配波长的UV LED，从而有利于生产前维生素D3，甚至以高转化率生产前维生素D3。然而，优选以非常低的7-DHC转化率(例如不超过5％)进行本发明的方法，从而获得对前维生素D3的超高选择性，例如至少96％。当然，转化率略微提高将导致前维生素D3的选择性略微降低，尽管其还很高，例如，7-DHC的转化率不超过6％将导致维生素D3的选择性为至少95％，而7-DHC的转化率不超过7％将导致维生素D3的选择性为至少94％。决定本发明的方法是否应当在高转化率或低转化率下进行是本领域专家的普通技能。他们将权衡非常高选择性的优势与回收未反应7-DHC(较低转化率)较高成本的劣势。
目前可得的UV LED通常具有低UV输出量，例如每单个LED为约10mW。允许多个尺寸较小的单个UV LED聚集成较大的系统，从而为商业规模生产提供足够的UV能量密度。UV LED组的UV输出量相对较低导致通常用在本发明方法中的照射时间相对较长。然而，预计未来可得到具有较高UV输出量的UV LED，从而允许缩短照射时间。
在本发明的一个实施方式中，本方法进一步包括回收前维生素D。适于回收前维生素D的方法是本领域普通技术人员已知的，其包括通常使用的分离过程，例如使未反应的7-去氢甾醇(例如7-DHC)结晶，随后进行固/液分离；化学转化副产物，例如速甾醇；以及工业色谱分离。如果因为可以通过使用本方法而得到选择性较高的前维生素D，那么它的纯化更容易。
本发明还涉及一种通过热重排前维生素D或其衍生物制备维生素D或其相应的衍生物的方法。向维生素D的热转化是一种由C-19到C-9进行σ移位1，7-氢的转化，其适于在光化学反应后在该方法的适当时刻进行，例如，热转换可以在7-去氢甾醇分离之前或之后进行。在光解期间应当避免前维生素D的热重排，因为维生素D本身(或其衍生物)也可以进行光转化，从而得到进一步不希望的副产物。
根据本发明的方法还包括通过照射7-去氢甾醇的相应衍生物来制备维生素D衍生物或前维生素D衍生物的方法。7-去氢甾醇的衍生物包括具有式(II)所示4-环甾类核心的所有类似化合物，其中，9，10-键可以进行光化学裂解，从而得到相应的(Z)-三烯。上述类似化合物上可以具有任意额外的取代基，前提条件是，取代基不会干扰光化学转化。记载在本申请中的所有内容等同地应用于维生素D的衍生物、前维生素D的衍生物和7-去氢甾醇的衍生物。通常，衍生物包括但不限于羟基化的衍生物和酯衍生物。更具体地，前维生素D的衍生物是酯衍生物或式(I)衍生物
Figure G2008800133595D00091
其中，
R1是
Figure G2008800133595D00092
或
Figure G2008800133595D00093
R2是H、羟基或酰氧基；
R3是H、羟基或酰氧基；
R4是H、CH3、C2H5、羟基或酰氧基，
前提条件是：R2、R3和R4中的至少一个是羟基或酰氧基(酯)基。
术语“酯衍生物”或“酯”指其中3-OH基被有机酸酯化的衍生物，其包括(a)式(IV)的前维生素D酯
Figure G2008800133595D00094
其中
R1是
Figure G2008800133595D00095
或
Figure G2008800133595D00096
R2是H；R3是H；R4是H、CH3或C2H5；
R5是酰基，优选具有1-10个碳原子，例如乙酰基和苯甲酰基；以及包括(b)前维生素D衍生物的酯，所述酯由以上式(IV)表示：
其中
R1是
Figure G2008800133595D00101
或
Figure G2008800133595D00102
R2是H、羟基或酰氧基；
R3是H、羟基或酰氧基；
R4是H、CH3、C2H5、羟基或酰氧基；
R5是酰基，优选具有1-10个碳原子，例如乙酰基和苯甲酰基；
前提条件是：R2、R3和R4中的至少一个是羟基或酰氧基(酯)基。
前维生素D/维生素D的衍生物的实例包括1α-羟基前维生素D3/1α-羟基维生素D3(1α-羟基胆钙化甾醇或α钙二醇)；1α-羟基前维生素D2/1α-羟基维生素D2(1α-羟基角麦钙化甾醇)；25-羟基前维生素D3/25-羟基维生素D3(25-羟基胆钙化甾醇或钙二醇或钙化甾醇或Hy-D
Figure G2008800133595D00103
)；25-羟基前维生素D2/25-羟基维生素D2(25-羟基麦角钙化甾醇)；1α，25-二羟基前维生素D3/1α，25-二羟基维生素D3(1α，25-二羟基胆钙化甾醇，钙三醇)；1α，25-二羟基前维生素D2/1α，25-二羟基维生素D2(1α，25-二羟基麦角钙化甾醇)；1α，24-二羟基维生素D3/1α，24-二羟基维生素D3(1α，24-二羟基胆钙化甾醇或他卡西醇(tacalcitol))；24R，25-二羟基前维生素D3/24R，25-二羟基维生素D3(24R，25-二羟基胆钙化甾醇或羟基钙二醇)；其酯以及前维生素D2/维生素D2和前维生素D3/维生素D3本身的酯。
所关注的其他可以根据本发明制备的维生素D/前维生素D的衍生物是式(V)的钙泊三醇
Figure G2008800133595D00104
及其相应的前维生素。前维生素通过照射其相应的维生素原而制成。
实际上，具体的前维生素D衍生物通过照射7-去氢甾醇的相应衍生物而制成：例如，25-羟基前维生素D3通过照射7-DHC的25-羟基衍生物(25-羟基维生素原D3)而制成。类似地，前维生素D3的酯通过照射7-DHC的相应酯衍生物而制成。
根据本发明使用UV LED，还可以使用几乎主要发射在前维生素D3光化学合成的最佳波长范围内的辐射源。UV LED的性能与XeBr激态分子性光源相当，优于目前使用的发射多色辐射的中压汞灯。然而，UV LED与XeBr激态分子性光源相比具有多个益处，因此其非常适于以工业规模合成前维生素D3：它们在低压下以直流操作，因此不需要昂贵的需要电磁屏蔽的高频电源，而XeBr激态分子光源需要该高频电源；对于UV LED可以使用简单的DC低压5-10V电源。这与中压汞灯所需要的2-3kV AC电源相比也是有利的。UV LED与在1500小时内具有30％功率损耗的XeBr激态分子光源相比，并且与具有约10000小时寿命的中压汞灯相比在恒定的UV功率输出下具有非常长的寿命，通常大于10000小时，优选大于50000至100000小时。UV LED的能量效率远远高于XeBr激态分子光源或中压汞灯。UV LED还可以用在小型反应器中具有小UV功率的小型光化学单元中，例如用于原位的按需生产。
现在，在以下非限制性实施例中对本发明进行进一步阐述。
实施例
在以下实验中，通过包括8-10个单个UV LED的UV TOP
Figure G2008800133595D00111
280(得自SENSOR ELECTRONIC TECHNOLOGY，INC.South Carolina，U.S.A)对1重量％的7-DHC在1-丙醇中的溶液进行照射，所述UV LED在锥体中聚集在一起并发射波长为280nm±10nm的UV光。该实验在得自MikroglasChemtech GmbH，Mainz，Germany的微型反应器中进行。该微型反应器示意性地表示在图3中，其由附接到玻璃面板上的石英板组成。在玻璃板中刻蚀包括入口、出口，高50μm并且总体积为约19mm3的小菱形空腔。实验装置被示于图4中，其包含所述微型反应器(1)、带有DC电源(9)的LED光源(8)以及在0.6bar压力下具有45-75ml/h体积流率的隔膜活塞泵(7)。所测定的循环回路的体积为45cm3。如果需要，可以使用热交换器(4)来保持温度。在泵(7)之前，可以从取样点(5)处取出样品。(2)和(3)分别表示微型反应器的入口和出口。7-DHC溶液可通过样品点(5)加入并通过排出口(6)排出。
所有实验在没有日光的暗室中进行。7-DHC溶液循环通过空腔并且由LED光源透过石英板照射。UV LED具有约2mW的UV功率输出，这意味着在被照射表面具有约5W/m2的UV通量。在这种低UV通量下不会发生过度照射。由于UV通量较低，所以实验可以进行长时间照射。
设备用1-丙醇冲洗，填充36g 7-DHC溶液，然后在26-29℃下以等于或小于0.6bar的泵压以45-75ml/h开始循环回流。进行两个实验A和B，其实验条件列在表2中。在表3和4所示时刻取样。通过HPLC分析对典型的反应产物前维生素D3和维生素D3以及副产物光甾醇和速甾醇进行检测。通过前维生素D3的典型UV吸收光谱，在前维生素D3的保留时间流出的组分确实被确认为前维生素D3。
表2：实验A和B，实验条件
Figure G2008800133595D00121
BHA(叔丁基羟基苯甲醚)是添加以使前维生素D3的降解最小化的自由基清除剂。
以下缩写用在表3和表4中：
DHC：7-DHC
P：前维生素D3
D：维生素D3
T：速甾醇
L：光甾醇
conv.：转化率
sel.：选择性
在这两个实验中，获得明显的7DHC转化，所得对前维生素D3和维生素D的选择性与XeBr激态分子光源相当，并且优于中压汞灯(Hg MD灯)。
Figure G2008800133595D00141

Claims (10)

1.一种由式(II)的7-去氢甾醇或其衍生物制备式(I)的前维生素D或其相应的衍生物的光化学方法：
Figure A2008800133590002C1
Figure A2008800133590002C2
其中在式(I)和式(II)中，
R1是
Figure A2008800133590002C3
或
Figure A2008800133590002C4
R2是H；R3是H；R4是H、CH3或C2H5
所述方法包括：采用发射UV光的二极管(UV LED)照射所述7-去氢甾醇或其衍生物。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述7-去氢甾醇是麦角甾醇或7-去氢胆甾醇，所述麦角甾醇被转化成前维生素D2，所述7-去氢胆甾醇被转化成前维生素D3。
3.如权利要求2所述的方法，其中，所述7-去氢甾醇是被转化成前维生素D3的7-去氢胆甾醇。
4.如权利要求1所述的方法，其中，前维生素D的衍生物是前维生素D的酯，或其中R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义、但R2、R3和R4中的至少一个是羟基或酰氧基的式(I)的衍生物。
5.如权利要求1所述的方法，其中，前维生素D的衍生物选自由钙泊三醇的前维生素、1α-羟基前维生素D3、1α-羟基前维生素D2；25-羟基前维生素D3、25-羟基前维生素D2、1α，25-二羟基前维生素D3、1α，25-二羟基前维生素D2、1α，24-二羟基前维生素D3、24R，25-二羟基前维生素D3、酰氧基前维生素D3、其酯和前维生素D2和D3的酯组成的组。
6.如权利要求5所述的方法，其中，前维生素D的衍生物是25-羟基前维生素D3。
7.如前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，所述UV LED发射波长介于270和300nm间的UV光。
8.如前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，所述照射在降膜反应器中进行。
9.如前述权利要求中任意一项所述的方法，进一步包括回收所述前维生素D或其衍生物。
10.一种由式(II)的7-去氢甾醇或其衍生物制备式(III)的维生素D或其相应的衍生物的方法：
Figure A2008800133590003C1
Figure A2008800133590003C2
所述方法包括：
根据权利要求1至9中任意一项所述方法制备式(I)的前维生素D或其相应衍生物
Figure A2008800133590004C1
其中，在式(I)、式(II)以及式(III)中，
R1是
Figure A2008800133590004C2
或
Figure A2008800133590004C3
R2是H；R3是H；R4是H、CH3或C2H5；以及
通过热重排将所述前维生素D或其衍生物转化成所述维生素D或其衍生物。
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