CN110790807A - 利用LED光源制备9β,10α-去氢黄体酮二乙二缩酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用LED光源制备9β,10α‑去氢黄体酮二乙二缩酮的方法，以9α,10β‑去氢黄体酮二乙二缩酮为原料，利用具有单一波长的LED光源来进行光化学反应，制备得到地屈孕酮关键中间体9β,10α‑去氢黄体酮二乙二缩酮，解决了以汞灯为光源导致光化学反应产物较复杂、工艺不易放大等缺陷，提供一种总产率高、绿色环保、操作简便、容易放大的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及光化学合成技术领域，尤其是一种利用LED光源制备9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的方法。
背景技术
地屈孕酮(Dydrogesterone)广泛用于保胎、预防流产及用于治疗内源性孕酮不足引起的各种疾病，1961年全球上市，150多个国家有销售，但因技术原因全球目前只有美国的雅培公司（Abbott）能生产。9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮1, 又名9β,10α -孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的二乙二缩酮，是合成地屈孕酮的关键中间体，其结构式如下所示。
国内目前因没有成熟的工业化制备9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的技术，使得地屈孕酮尚未能成功实现仿制。
目前公开的合成9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的方法基本上都是以汞灯为光源，在釜式、鼓泡式或微流式反应器中以9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮2为原料反应得到。9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮2的结构式如下所示：
由于汞灯的光源成分比较复杂，导致反应产物较复杂，工艺不容易放大，因此均不容易实现工业化制备。
比如欧洲专利EP0558119，中国专利ZL201410085871.8和ZL 201010621400.6以及印度专利IN 201811020593公布的方法均是利用以中、高压汞灯为光源的反应器，以9α,10β-去氢黄体酮二乙二缩酮为原料来制备9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮，反应式如下。
这些方法都存在反应产物比较复杂，工艺不容易放大等。
由于地屈孕酮全球市场很大，仅国内每年的销售额就超过8亿人民币，而目前仅有美国的雅培公司生产销售，且其技术一直保密，研发出其关键中间体1的易于放大的制备新工艺，具有非常重要经济及社会价值。
发明内容
本发明目的是针对以9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮为原料经光化学反应来制备地屈孕酮关键中间体的光化学反应中，因以汞灯为光源导致光化学反应产物较复杂、工艺不易放大等缺陷，利用具有单一波长的LED光源来进行光化学反应，提供一种总产率高、绿色环保、操作简便、容易放大的利用LED光源制备9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种利用LED光源制备9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的方法，包括以下步骤：
S1. 光化学开环反应：将原料9α,10β-去氢黄体酮二乙二缩酮溶解于反应溶剂中，得原料溶液，预先调整原料溶液至反应温度，再在氮气/惰性气体保护下接受单一波长的LED光源照射，波长范围为265~300纳米，得含有开环反应中间体的溶液；
S2. 光化学闭环反应：将含有开环反应中间体的溶液在氮气/惰性气体保护下接受单一波长的LED光源照射，波长范围为305~365纳米，待开环反应中间体转化后，得含有9β,10α-去氢黄体酮二乙二缩酮的溶液。
进一步的，还包括步骤S3：S3. 将含有9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的溶液，减压蒸馏回收溶剂，再与纯化溶剂混合，冷却，有固体析出，分离固体和液体，取液体回收溶剂，即得9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮。
优选的，所述步骤S1和S2具体为：
S1.光化学开环反应：将原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮溶解于反应溶剂中，得原料溶液，调整原料溶液的温度至-35~35℃，氮气/惰性气体保护，流过第一光化学反应器，第一光化学反应器启动单一波长的LED光源，波长范围为265~300纳米，得开环反应后的溶液；
S2. 光化学闭环反应：氮气/惰性气体保护，将开环反应后的溶液继续流过第二光化学反应器，第二光化学反应器启动单一波长的LED光源，波长范围为305~365纳米，待开环反应中间体转化后，得含有9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的溶液。
优选的，步骤S1和S2中，反应温度为-35~35℃。更优选的，步骤S1和S2中，控制反应温度的范围上下浮动不超过5℃。
优选的，所述溶剂包括：乙醇和乙腈混合溶剂、甲醇和乙腈混合溶剂、甲醇和四氢呋喃混合溶剂、丙酮和四氢呋喃混合溶剂、乙腈和四氢呋喃混合溶剂、纯甲醇或异丙醇。
优选的，当溶剂为乙醇和乙腈混合溶剂时，乙醇和乙腈的体积比为3:1；
当溶剂为甲醇和乙腈混合溶剂时，甲醇和乙腈的体积比为4:1；
当溶剂为甲醇和四氢呋喃混合溶剂时，甲醇和四氢呋喃的体积比为4:1；
当溶剂为丙酮和四氢呋喃混合溶剂时，丙酮和四氢呋喃的体积比为3:1；
当溶剂为乙腈和四氢呋喃混合溶剂时，乙腈和四氢呋喃的体积比为4:1。
优选的，步骤S3中，与溶剂混合的方式为加热回流，加热回流的时间为5~10min。
优选的，步骤S3中，冷却的温度为-5~5℃。
优选的，步骤S1中，所述反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甘醇二甲醚、甘醇二乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或环己烷。
原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮及产物9β,10α-去氢黄体酮二乙二缩酮1的核磁共振结构表征数据：
9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮：1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.55~5.57(m, 1H),5.37~5.39(m, 1H), 3.86~4.00(m, 8H), 2.58(dd, J= 15.0, 1.5Hz, 1H), 2.27(dd, J=15.0, 2.8Hz, 1H), 2.05~ 2.17(m, 2H), 1.71~1.89(m, 9H), 1.59~1.62(m, 2H), 1.42~1.48(m, 1H), 1.30(s, 3H), 1.25(dd, J= 12.8, 4.4 Hz, 1H), 0.96(s, 3H), 0.72(s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 140.72, 139.19, 120.15, 116.76, 112.10,108.90, 65.15, 64.58, 64.45, 63.47, 57.88, 54.52, 46.10, 42.46, 40.35, 38.98,37.55, 37.03, 31.48, 24.64, 23.18, 22.75, 21.10, 16.30, 13.09.
9β,10α-去氢黄体酮二乙二缩酮1：1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.61(dd, J=5.2,2.4Hz, 1H), 5.43~5.44(m, 1H), 3.84~4.01(m, 8H), 2.48~2.56(m, 2H), 2.26~2.29(m, 2H), 2.02~2.10(m, 2H), 1.71~1.84(m, 6H), 1.40~1.60(m, 5H),1.30(s, 3H),0.76(s, 3H), 0.70(s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 140.55, 140.31, 120.64,115.90, 111.83, 109.31, 65.51, 64.68, 64.44, 63.37, 59.46, 49.83, 45.70,41.35, 40.46, 37.30, 36.76, 36.60, 31.41, 24.54, 23.30, 22.17, 19.72, 19.22,13.63.
采用以上所述的利用LED光源制备9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的方法，在光化学开环反应中，开环反应的转化率可超过90%，进一步进行光化学闭环反应时，有20-75%左右的原料转化成目标产物，总产率高，操作简便，控制点少，容易进行放大生产，且引入的溶剂少，制备过程能耗低，绿色环保。
进一步的，反应后的含有9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的溶液，经过加热回流、分离，即可得到目标产物的粗产品，粗产品的收率18-72%，杂质含量少，具备工业化生产的前景，具有非常重要经济及社会价值。
附图说明
图1是原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的1H-NMR谱图。
图2是原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的13C-NMR谱图。
图3是产物9β,10α-去氢黄体酮二乙二缩酮的1H-NMR谱图。
图4是产物9β,10α-去氢黄体酮二乙二缩酮的13C-NMR谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于以下实施例。
本实施例采用的反应装置包括进料罐、第一光化学反应器、第二光化学反应器和接收罐。反应装置中设置有流量计以在反应过程中对流量进行控制，流量计的位置可以适当设置，本实施例是以设置在进料罐和第一光化学反应器之间为例。溶液流量可通过利用进料罐与接收罐的高度差、进料罐与接收罐的联通管道内径的大小或相对角度大小来调整，当然也可以通过流量计阀门来调整。进料罐、第一光化学反应器、第二光化学反应器中均匹配有冷凝系统。第一光化学反应器和第二光化学反应器的光源均为通过光电技术产生的单一波长的LED光源。
实施例 1
将10克原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮溶解于1 L反应溶剂甲醇，置于进料罐中冷却至-30°C, 氩气保护，打开第一光化学反应器、第二光化学反应器及冷凝系统，在第一光化学反应器中进行光化学开环反应，在第二光化学反应器中进行光化学闭环反应，第一光化学反应器中LED光源的波长为270纳米，第二光化学反应器中LED光源的波长为330纳米，然后打开流量计，反应温度控制在-30±5°C。
原料溶液经第一光化学反应器制得开环反应后的溶液，然后直接进入第二光化学反应器制得含有9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的溶液
通过对光化学反应器中出来的样品的检测结果调整合适的流量。即达不到合适的产率可适当减小溶液流量，反应时间约3.5小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约23%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约70%，其它杂质含量约7%。
实施例2
将反应温度控制在-15±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约4小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约30%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约62%，其它杂质含量约8%。
实施例3
将反应温度控制在0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约3.5小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约38%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约56%，其它杂质含量约6%。
实施例4
将反应温度控制在15±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约3.5小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约49%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约44%，其它杂质含量约7%。
实施例5
将反应温度控制在30±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约3.2小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约50%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约43%，其它杂质含量约7%。
实施例6
将反应溶剂改为乙醇，反应温度控制在0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约3.6小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约46%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约50%，其它杂质含量约4%。
实施例7
将反应溶剂改为异丙醇，反应温度控制在0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约4.2小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约50%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约45%，其它杂质含量约5%。
实施例8
将反应溶剂改为甘醇二甲醚，反应温度控制在0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约5小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约50%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约43%，其它杂质含量约7%。
实施例9
将反应溶剂改为甘醇二甲乙醚，反应温度控制在0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约5小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约51%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约43%，其它杂质含量约6%。
实施例10
将反应溶剂改为四氢呋喃，反应温度控制在0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约5小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约52%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约43%，其它杂质含量约5%。
实施例11
将反应溶剂改为甲基四氢呋喃，反应温度控制在0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约5小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约50%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约44%，其它杂质含量约6%。
实施例12
将反应溶剂改为环己烷，反应温度控制在0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约5小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约48%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约45%，其它杂质含量约7%。
实施例13
将反应溶剂改为环己烷，反应温度控制在15±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约8小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约47%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约49%，其它杂质含量约4%。
实施例14
光化学开环反应的波长改为275纳米，反应溶剂为乙醇，反应温度控制在0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约3.8小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约48%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约50%，其它杂质含量约2%。
实施例15
光化学开环反应的波长改为280纳米，反应溶剂为乙醇，反应温度控制在0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约6.2小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约46%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约50%，其它杂质含量约4%。
实施例16
光化学开环反应的波长改为280纳米，反应溶剂为甘醇二甲醚，反应温度控制在0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约5.4小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约45%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约50%，其它杂质含量约5%。
实施例17
光化学开环反应的波长改为280纳米，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度控制在0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约6.5小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约45%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约49%，其它杂质含量约6%。
实施例18
光化学开环反应的波长改为280纳米，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度控制在-15±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约7.5小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约40%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约56%，其它杂质含量约4%。
实施例19
光化学开环反应的波长改为285纳米，反应溶剂为乙醇，反应温度控制在-0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约6小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约40%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约56%，其它杂质含量约4%。
实施例20
光化学开环反应的波长改为285纳米，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度控制在-0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约6小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约40%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约54%，其它杂质含量约6%。
实施例21
光化学开环反应的波长改为290纳米，反应溶剂为乙醇，反应温度控制在-0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约8小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约50%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约45%，其它杂质含量约5%。
实施例22
光化学开环反应的波长改为295纳米，反应溶剂为乙醇，反应温度控制在-0±5°C，其它条件同实施例1。反应时间约12小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约60%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约25%，其它杂质含量约15%。
实施例23
光化学开环反应的波长改为300纳米，反应溶剂为乙醇，反应温度控制在-0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约16小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约70%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约10%，其它杂质含量约20%。
实施例24
光化学开环反应的波长改为265纳米，反应溶剂为乙醇，反应温度控制在-0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约10小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约50%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约30%，其它杂质含量约20%。
实施例 25
光化学闭环反应的波长改为335纳米，反应溶剂为乙醇，反应温度控制在-0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约5小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约42%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约54%，其它杂质含量约4%。
实施例26
光化学闭环反应的波长改为340纳米，反应溶剂为乙醇，反应温度控制在-0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约6小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约40%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约55%，其它杂质含量约5%。
实施例27
光化学闭环反应的波长改为340纳米，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度控制在-0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约6小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约41%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约53%，其它杂质含量约6%。
实施例28
光化学开环反应波长改为280纳米，光化学闭环反应的波长改为340纳米，反应溶剂为乙醇，反应温度控制在-0±5°C，其它条件同实施例1。反应时间约7小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约40%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约55%，其它杂质含量约5%。
实施例29
光化学开环反应波长改为280纳米，光化学闭环反应的波长改为340纳米，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度控制在-0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约7小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约41%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约54%，其它杂质含量约5%。
实施例30
光化学开环反应波长改为280纳米，光化学闭环反应的波长改为345纳米，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度控制在-0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约8小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约41%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约54%，其它杂质含量约5%。
实施例31
光化学开环反应波长改为280纳米，光闭环反应的波长改为350纳米，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度控制在-0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约12小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约51%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约40%，其它杂质含量约9%。
实施例32
光化学开环反应波长改为280纳米，光化学闭环反应的波长改为360纳米，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度控制在-0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约15小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约65%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约30%，其它杂质含量约5%。
实施例33
光化学开环反应波长改为280纳米，光化学闭环反应的波长改为365纳米，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度控制在-0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约24小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约65%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约20%，其它杂质含量约15%。
实施例33
光化学开环反应波长改为280纳米，光闭环反应的波长改为365纳米，反应溶剂为甲基四氢呋喃，反应温度控制在-0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约20小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约65%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约20%，其它杂质含量约15%。
实施例34
原料的投料量为50克，溶剂用量为4 L，反应温度控制在-0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约28小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约40%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约55%，其它杂质含量约5%。
实施例35
原料的投料量为50克，溶剂用量为5 L，光化学开环反应波长为280纳米，光化学闭环反应的波长为340纳米，反应温度控制在-0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约28小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约40%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约54%，其它杂质含量约6%。
实施例36
原料的投料量为50克，溶剂为四氢呋喃，用量为4 L，反应温度控制在-0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约29小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约39%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约55%，其它杂质含量约6%。
实施例37
原料的投料量为50克，溶剂用量为5 L，光化学开环反应波长为280纳米，光化学闭环反应的波长为340纳米，反应温度控制在-0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约28小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约40%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约54%，其它杂质含量约6%。
实施例38
原料的投料量为50克，溶剂为甲基四氢呋喃，用量为6 L，光化学开环反应波长为280纳米，光化学闭环反应的波长为340纳米，反应温度控制在-0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约29小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约40%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约56%，其它杂质含量约4%。
实施例39
原料的投料量为50克，溶剂为乙醇，用量为5 L，反应温度控制在-0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约22小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约40%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约54%，其它杂质含量约6%。
实施例40
原料的投料量为100克，溶剂用量为8 L，反应温度控制在-0±5°C，其它条件同实施例1。
反应时间约45小时，HPLC检测结果显示粗产物中原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约43%，目标产物9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的含量约52%，其它杂质含量约5%。
实施例41
将实施例 34的反应液出料，减压蒸馏回收溶剂，然后加入150毫升乙醇/乙腈=3/1（体积比）的混合溶剂，加热回流10分钟，-5℃下冷却20分钟，大部分9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮直接从混合物中析出，抽滤回收19克9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮。滤液减压回收溶剂，得30克9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的粗产品，粗品收率60%。
实施例42
将实施例 35的反应液出料，减压蒸馏回收溶剂，然后加入150毫升甲醇/乙腈=4/1（体积比）的混合溶剂，加热回流15分钟，-5℃下冷却15分钟，大部分原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮从混合物中析出，抽滤回收17克9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮。滤液减压回收溶剂，得31克到9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的粗产品，粗品收率61%。
实施例43
将实施例 36的反应液出料，减压蒸馏回收溶剂，然后加入150毫升甲醇/四氢呋喃=4/1（体积比）的混合溶剂，加热回流15分钟，0℃下冷却20分钟，大部分9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮直接从混合物中析出，抽滤回收18克9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮。滤液减压回收溶剂，得30克9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的粗产品，粗品收率60%。
实施例44
将实施例 37的反应液出料，减压蒸馏回收溶剂，然后加入150毫升丙酮/四氢呋喃 =3/1（体积比）的混合溶剂，加热回流10分钟，0℃下冷却20分钟，大部分9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮直接从混合物中析出，抽滤回收17克9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮。滤液减压回收溶剂，得31克9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的粗产品，粗品收率61%。
实施例45
将实施例 38的反应液出料，减压蒸馏回收溶剂，然后加入150毫升乙腈/四氢呋喃=4/1（体积比）混合溶剂加热回流5分钟，5℃下冷却20分钟，抽滤回收16克9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮。滤液减压回收溶剂，得33克9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的粗产品，粗品收率66%。
实施例46
将实施例 39的反应液出料，减压蒸馏回收溶剂，然后加入150毫升甲醇，加热回流15分钟，5℃下冷却20分钟，抽滤回收17克9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮。滤液减压回收溶剂，得32克9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的粗产品，粗品收率64%。
实施例47
将实施例 40的反应液出料，减压蒸馏回收溶剂，然后加入150毫升异丙醇，加热回流5分钟，0℃下冷却20分钟，抽滤回收40克9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮。滤液减压回收溶剂，得58克9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的粗产品，粗品收率58%。
Claims (10)
1.一种利用LED光源制备9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的方法，其特征在于包括以下步骤：
S1. 光化学开环反应：将原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮溶解于反应溶剂中，得原料溶液，预先调整原料溶液至反应温度，再在氮气/惰性气体保护下接受单一波长的LED光源照射，波长范围为265~300纳米，得含有开环反应中间体的溶液；
S2. 光化学闭环反应：将含有开环反应中间体的溶液在氮气/惰性气体保护下接受单一波长的LED光源照射，波长范围为305~365纳米，待开环反应中间体转化后，得含有9β,10α-去氢黄体酮二乙二缩酮的溶液。
2.根据权利要求1所述的利用LED光源制备9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的方法，其特征在于：
还包括步骤S3：S3. 将含有9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的溶液，减压蒸馏回收溶剂，再与纯化溶剂混合，冷却，有固体析出，分离固体和液体，取液体回收溶剂，即得9β,10α-去氢黄体酮二乙二缩酮。
3.根据权利要求1所述的利用LED光源制备9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的方法，其特征在于：
所述步骤S1和S2具体为：
S1.光化学开环反应：将原料9α,10β -去氢黄体酮二乙二缩酮溶解于反应溶剂中，得原料溶液，调整原料溶液的温度至-35~35℃，氮气/惰性气体保护，流过第一光化学反应器，第一光化学反应器启动单一波长的LED光源，波长范围为265~300纳米，得开环反应后的溶液；
S2. 光化学闭环反应：氮气/惰性气体保护，将开环反应后的溶液继续流过第二光化学反应器，第二光化学反应器启动单一波长的LED光源，波长范围为305~365纳米，待开环反应中间体转化后，得含有9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的溶液。
4.根据权利要求1或3所述的利用LED光源制备9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的方法，其特征在于：
步骤S1和S2中，反应温度为-35~35℃。
5.根据权利要求4所述的利用LED光源制备9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的方法，其特征在于：
步骤S1和S2中，整个反应过程中，控制反应温度的范围上下浮动不超过5℃。
6.根据权利要求2所述的利用LED光源制备9β,10α-去氢黄体酮二乙二缩酮的方法，其特征在于：
所述溶剂包括：乙醇和乙腈混合溶剂、甲醇和乙腈混合溶剂、甲醇和四氢呋喃混合溶剂、丙酮和四氢呋喃混合溶剂、乙腈和四氢呋喃混合溶剂、甲醇或异丙醇。
7.根据权利要求6所述的利用LED光源制备9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的方法，其特征在于：
当溶剂为乙醇和乙腈混合溶剂时，乙醇和乙腈的体积比为3:1；
当溶剂为甲醇和乙腈混合溶剂时，甲醇和乙腈的体积比为4:1；
当溶剂为甲醇和四氢呋喃混合溶剂时，甲醇和四氢呋喃的体积比为4:1；
当溶剂为丙酮和四氢呋喃混合溶剂时，丙酮和四氢呋喃的体积比为3:1；
当溶剂为乙腈和四氢呋喃混合溶剂时，乙腈和四氢呋喃的体积比为4:1。
8.根据权利要求2所述的利用LED光源制备9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的方法，其特征在于：
步骤S3中，与纯化溶剂混合的方式为加热回流，加热回流的时间为5~10min。
9.根据权利要求2所述的利用LED光源制备9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的方法，其特征在于：
步骤S3中，冷却的温度为-5~5℃。
10.根据权利要求1所述的利用LED光源制备9β,10α -去氢黄体酮二乙二缩酮的方法，其特征在于：
步骤S1中，所述反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甘醇二甲醚、甘醇二乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或环己烷。
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