CN113666981A - 一种地屈孕酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化合物合成技术领域，具体提供了一种地屈孕酮的合成方法。本发明提供的制备方法包括以下步骤：将黄体酮溶解，进行光化学反应，得到9β,10α‑孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮；将所述9β,10α‑孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮、有机溶剂和苯醌类氧化剂混合，进行脱氢氧化反应，得到地屈孕酮；所述有机溶剂包括醇类有机溶剂、醚类有机溶剂和芳香烃类有机溶剂。本发明的起始原料廉价易得，且反应步数少，仅需要两步即可得到目标产物地屈孕酮。而且，由于本发明的反应步数较少，原料损失较少，最终得到的地屈孕酮的收率高。实施例的数据表明：本发明提供的合成方法，地屈孕酮的收率可达82.3％。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种地屈孕酮的合成方法。
背景技术
地屈孕酮，又称去氢孕酮，化学名为9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，常温下为白色粉末。地屈孕酮作为一种人工合成的孕激素，由于其不存在雌激素、雄激素、皮质激素等激素的副作用，相较于其它类似药物具有明显的优势和安全性，可用于治疗内源性孕酮不足引起的疾病，如痛经、继发性闭经、子宫内膜异位症、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症等。因此，地屈孕酮是目前最理想的孕激素药物。
目前，有少数文献及专利技术报道了地屈孕酮的合成，如英国专利 GB929271报道了一种地屈孕酮的合成方法，该方法是光甾-4,7,22-三烯-3- 酮为原料，经过异构化、臭氧氧化、脱水、重铬酸钠酸性溶液中氧化合成，该合成路线步骤冗长且收率低。
中国专利CN 110818760A公开了一种以黄体酮为起始原料，经过羰基保护、溴化、消除、光照开环、脱保护和异构化6步合成了地屈孕酮，虽然采用了较为易得的起始原料，但是合成过程冗长且总收率低。综上所述，现有技术中对地屈孕酮的制备存在步骤多、收率低的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种地屈孕酮的合成方法。本发明提供的合成方法步骤少，方法简单，地屈孕酮的收率高。
为了实现以上目的，本发明提供了以下技术方案：
将黄体酮溶解，进行光化学反应，得到9β,10α-孕甾-4-烯-3,20-二酮；
将所述9β,10α-孕甾-4-烯-3,20-二酮、有机溶剂和苯醌类氧化剂混合，进行脱氢氧化反应，得到地屈孕酮；
所述有机溶剂包括醇类有机溶剂、醚类有机溶剂和芳香烃类有机溶剂。
优选地，所述溶解的试剂包括极性有机溶剂，所述极性有机溶剂包括四氢呋喃、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或多种。
优选地，所述黄体酮溶解得到的黄体酮溶液的质量浓度为5～6mg/mL。
优选地，所述光化学反应包括依次进行第一光化学反应和第二光化学反应；
所述第一光化学反应在全波长为200～400nm的光线下进行，时间为 0.5～2h。
所述第二光化学反应在全波长为300～400nm的光线下进行，时间为3～5 h。
优选地，所述醇类有机溶剂包括叔丁醇；所述醚类有机溶剂包括丁醚；所述芳香烃类有机溶剂包括二甲苯。
优选地，所述苯醌类氧化剂包括四氯对苯醌、二氯二氰基苯醌和四氯邻苯醌中的一种或多种。
优选地，所述9β,10α-孕甾-4-烯-3,20-二酮与氧化剂的质量比为 (0.4～0.8)：(1～1.5)。
优选地，所述脱氢氧化反应的温度为80～150℃，时间为5～8h。
优选地，所述脱氢氧化反应后还包括：将所得脱氢氧化反应料液进行薄层层析分离，所得纯化有机层进行双溶剂重结晶，得到地屈孕酮纯品。
优选地，所述双溶剂重结晶的溶剂包括第一溶剂和第二溶剂，所述第一溶剂包括乙酸乙酯或乙腈；所述第二溶剂包括环己烷。
本发明提供了一种地屈孕酮的合成方法，包括以下步骤：将黄体酮溶解，进行光化学反应，得到9β,10α-孕甾-4-烯-3,20-二酮；将所述9β,10α-孕甾-4- 烯-3,20-二酮、有机溶剂和苯醌类氧化剂混合，进行脱氢氧化反应，得到地屈孕酮；所述有机溶剂包括醇类有机溶剂、醚类有机溶剂和芳香烃类有机溶剂。本发明的起始原料黄体酮廉价易得，且反应步数少，仅需要两步即可得到目标产物地屈孕酮。而且，由于本发明的反应步数较少，原料损失较少，最终得到的地屈孕酮的收率较高。实施例的数据表明：本发明提供的合成方法，地屈孕酮的收率可达82.3％。
附图说明
图1为实施例1所得地屈孕酮的核磁共振氢谱图；
图2为实施例1所得地屈孕酮的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种地屈孕酮的合成方法，包括以下步骤：
将黄体酮溶解，进行光化学反应，得到9β,10α-孕甾-4-烯-3,20-二酮；
将所述9β,10α-孕甾-4-烯-3,20-二酮、有机溶剂和苯醌类氧化剂混合，进行脱氢氧化反应，得到地屈孕酮；
所述有机溶剂包括醇类有机溶剂、醚类有机溶剂和芳香烃类有机溶剂。
在本发明中，如无特殊说明，本发明所用原料均优选为市售产品。
本发明将黄体酮溶解，进行光化学反应，得到9β,10α-孕甾-4-烯-3,20- 二酮。
本发明中，所述溶解的试剂优选包括极性有机溶剂，所述极性有机溶剂优选包括四氢呋喃、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或多种，进一步优选为四氢呋喃、乙腈或1,4-二氧六环，更优选为四氢呋喃。本发明中，所述黄体酮与第一有机溶剂的用量比优选为1g：(150～200)mL，进一步优选为1g： (150～170)mL。
本发明中，所述光化学反应优选包括依次进行第一光化学反应和第二光化学反应。本发明中，所述第一光化学反应在全波长为200～400nm的光线下进行，第一光化学反应的时间优选为0.5～2h，进一步优选为1h。本发明中，所述第一光化学反应的光源优选包括LED灯、高压汞灯或氙灯，进一步优选为高压汞灯。本发明中，所述第二光化学反应的光照波长优选为 300～400nm，时间优选为3～5h，进一步优选为3～4h。
本发明中，所述第二光化学反应在全波长为300～400nm的光线下进行。本发明中，所述第二光化学反应优选在第一光化学反应的光源周围加上派热克斯玻璃管，以吸收波长小于300nm的光。本发明中，所述第一光化学反应和第二光化学反应优选在惰性气氛下进行，所述惰性气氛优选包括氮气、氩气或氦气。
所述光化学反应后，本发明优选将光化学反应得到的体系进行后处理，所述后处理包括以下步骤：
将所述光化学反应产物复溶，然后将得到的复溶溶液依次进行加热回流、冷却后抽滤，得到固体产物；将所述固体产物进行真空干燥，得到9β,10α- 孕甾-4,-烯-3,20-二酮。
本发明中，所述复溶的溶剂优选为乙醇和乙腈的混合液，所述乙醇和乙腈的混合液中乙醇和乙腈的体积比优选为3：1。本发明中，所述加热回流的温度优选为60～90℃，进一步优选为70～80℃；所述加热回流的时间优选为 5～15min，进一步优选为10～15min。本发明中，所述冷却的目标温度优选为-10～0℃，进一步优选为-5℃；冷却至目标温度的时间优选为0.5～2h，进一步优选1h。本发明中，所述冷却可以析出大部分固体。本发明对所述抽滤不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作即可。本发明中，所述真空干燥的真空度优选为-0.05MPa～-0.09MPa，进一步优选为-0.07MPa～ -0.085MPa；所述真空干燥的温度优选为120～130℃；时间优选为9～15h，进一步优选为10～12h。本发明中，后处理可以提高9β,10α-孕甾-4,-烯-3,20- 二酮的纯度。
得到9β,10α-孕甾-4-烯-3,20-二酮后，本发明将所述9β,10α-孕甾-4-烯 -3,20-二酮、有机溶剂和苯醌类氧化剂混合，进行脱氢氧化反应，得到所述地屈孕酮。
本发明中，所述有机溶剂优选包括醇类有机溶剂、醚类有机溶剂和芳香烃类有机溶剂；所述醇类有机溶剂优选包括叔丁醇；所述芳香烃类有机溶剂优选包括二甲苯；所述醇类有机溶剂优选包括丁醚。本发明中，所述有机溶剂与9β,10α-孕甾-4-烯-3,20-二酮的用量比优选为(150～300)mL：1g。
本发明中，所述苯醌类氧化剂优选包括四氯对苯醌、二氯二氰基苯醌或四氯邻苯醌中的一种或多种，进一步优选为四氯对苯醌、二氯二氰基苯醌或四氯邻苯醌。本发明中，所述9β,10α-孕甾-4-烯-3,20-二酮与苯醌类氧化剂的质量比优选为(0.4～0.8)：(1～1.5)，进一步优选为(0.5～0.65):(1～1.3)。
本发明中，所述9β,10α-孕甾-4-烯-3,20-二酮、有机溶剂和苯醌类氧化剂混合的顺序优选包括：将所述9β,10α-孕甾-4-烯-3,20-二酮与有机溶剂进行混合，得到9β,10α-孕甾-4-烯-3,20-二酮溶液；在所述9β,10α-孕甾-4-烯-3,20-二酮溶液中加入苯醌类氧化剂。
本发明中，所述脱氢氧化反应的温度优选为80～150℃，进一步优选为80～110℃；时间优选为4～10h，进一步优选为5～8h。本发明中，所述脱氢氧化反应优选在保护气氛中进行，所述保护气氛优选为氮气。
所述脱氢氧化反应后，本发明优选将所得脱氢氧化反应体系进行冷却析出，所得固体依次进行洗涤、萃取和减压蒸馏，得到地屈孕酮粗品。
本发明中，所述冷却的目标温度优选为0～8℃，进一步优选为0～5℃；时间优选为10～24h，进一步优选为12～16h。本发明中，所述洗涤优选包括依次进行亚硫酸钠溶液洗涤和氢氧化钠溶液洗涤。本发明中，所述亚硫酸钠溶液的浓度优选为0.1～0.2mol/L，进一步优选为0.1mol/L；所述氢氧化钠溶液的浓度优选为0.5～2mol/L，进一步优选为1mol/L。本发明中，所述亚硫酸钠溶液洗涤和氢氧化钠溶液洗涤的次数独立地优选为2～3次。
本发明中，所述萃取包括依次进行第一萃取和第二萃取。
洗涤结束后，本发明优选将洗涤后的固体溶于部分二氯甲烷，然后进行 pH调节，调节至中性后，加入蒸馏水和剩余二氯甲烷进行第一萃取，萃取3 次，得到有机层和水层，合并有机层作为第一萃取液；然后将第一萃取液进行减压蒸干，所得固体与蒸馏水和乙酸乙酯混合，进行第二次萃取，萃取2 次，收集有机层，作为萃取液。
本发明中，所述洗涤后的固体先溶于二氯甲烷，然后进行pH调节为中性，能够避免所得固体在碱性的环境中成盐，经pH调节剂调节后，再进行萃取，有助于提高所得固体的提取率。
本发明中，所述部分二氯甲烷和剩余二氯甲烷的体积之和与蒸馏水的体积比优选为1～3:1，进一步优选为1:1。
本发明中，所述乙酸乙酯与所述水层的体积比优选为1～3:1，进一步优选为1:1。本发明中，所述第二萃取的方式优选为搅拌，所述搅拌的转速优选为100～600rpm，进一步优选为300～500rpm；搅拌时间优选为0.5～2h，进一步优选为1～1.5h。本发明对所述减压蒸馏的条件不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作即可。
得到地屈孕酮粗品后，本发明优选对所得地屈孕酮粗品进行纯化。
本发明中，所述纯化的步骤优选包括将所述地屈孕酮粗品进行薄层层析柱分离，得到纯化有机层，所得纯化有机层进行减压蒸馏，得到第一纯化地屈孕酮，然后将所得第一纯化地屈孕酮进行重结晶，得到地屈孕酮。
本发明中，所述薄层层析柱分离的洗脱剂优选为乙酸乙酯和石油醚的混合物，所述洗脱优选包括依次利用乙酸乙酯和石油醚的混合液(V乙酸乙酯/V石油醚＝1:20)和乙酸乙酯和石油醚的混合液(V乙酸乙酯/V石油醚＝1:20)洗脱杂质后，利用乙酸乙酯和石油醚的混合液(V乙酸乙酯/V石油醚＝1:5)洗脱，得到洗脱液作为纯化有机层。
本发明中，所述重结晶溶剂优选包括第一溶剂和第二溶剂；所述第一溶剂优选为乙酸乙酯或乙腈；所述第二溶剂优选包括环己烷。本发明中，所述第一溶剂和第二溶剂的用量比优选为(2～10):1，进一步优选为(3～7):1。
本发明中，所述重结晶的操作优选为：
将所得第一纯化地屈孕酮转入锥形瓶中，加入过量第一溶剂，然后搅拌加热至沸腾，在预热好的漏斗中，通过去除不溶杂质，然后蒸发除去过量溶剂，使溶液体积缩减至一定体积，并将溶液冷却至室温。然后，逐滴加入环己烷至溶液刚出现浑浊，再次搅拌加热至溶液沸腾，继续加入环己烷至溶液饱和，将饱和溶液静置冷却至室温，然后放入冰水浴中，析出晶体。然后用将所析出晶体依次利用双组份混合溶液进行洗涤过滤，真空干燥，得到地屈孕酮。
本发明中，所述双组份混合溶剂为第一溶剂和第二溶剂的混合液，所述第一溶剂和第二溶剂的比例与上述配置饱和溶液中第一溶剂和第二溶剂的比例相同。本发明中，对所述真空干燥的参数不做具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作即可。
本发明所述光化学反应和脱氢氧化反应的流程如下：
下面结合实施例对本发明提供的地屈孕酮的合成方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
在氮气保护下，将1.6g的黄体酮和250mL的四氢呋喃混合，进行第一光化学反应和第二光化学反应，第一光化学反应的条件为使用高压汞灯照射 1h，波长为200～400nm；第二光化学反应的条件为将派热克斯玻璃管放置在高压汞灯的周围，滤掉波长小于300nm光后，继续照射3h。
将光化学反应后的体系中溶剂蒸干，所得固体加入150mL的乙醇/乙腈＝3:1的混合溶剂进行复溶，在温度为75℃的条件下加热回流10min，所得溶液在-5℃的温度下冷却1h，待固体析出后，进行抽滤，抽滤所得产物在真空度为-0.07MPa，温度为120℃的条件下进行真空干燥12h，得到1.2g 9β,10α- 孕甾-4-烯-3,20-二酮。
将所得9β,10α-孕甾-4-烯-3,20-二酮溶于200mL的叔丁醇中，再加入2.0g 四氯苯醌，然后在氮气气氛、温度83℃的条件下加热回流(脱氢氧化反应) 6h。
将上述脱氢氧化反应后的体系在2℃进行冷却16h，析出固体。所得固体用0.1mol/L的20mL亚硫酸钠溶液洗涤2次，用1mol/L的20mL氢氧化钠溶液洗涤2次，然后将所得固体用20mL二氯甲烷溶解后，再用冰醋酸调节体系pH至中性，然后加入80mL二氯甲烷和100mL蒸馏水进行萃取，萃取3次，收集有机层，得到第一萃取液。
第一萃取液减压蒸干后加入100mL乙酸乙酯和100mL蒸馏水在转速为 400rpm的条件下搅拌1h后，静置分层，得到有机层和水层，水层中再加入 100mL乙酸乙酯进行萃取，得到有机层和水层，合并萃取得到的有机层作为萃取液。
将萃取液减压浓缩至干，进行薄层层析柱分离，洗脱步骤为以体积比为1:20的乙酸乙酯/石油醚的混合液和体积比为1:20的乙酸乙酯/石油醚的混合液对洗脱液进行杂质洗脱，然后利用体积比为1:5的乙酸乙酯/石油醚的混合液进行洗脱，收集洗脱液作为纯化有机层，将所述纯化有机层减压蒸馏得到第一纯化地屈孕酮。
将所得第一纯化地屈孕酮转入锥形瓶中，加入30mL乙酸乙酯，然后搅拌加热至沸腾，在预热好的漏斗中，通过折叠滤纸除去不溶杂质，然后蒸发除去过量溶剂，使溶液体积缩减至15mL，并将溶液冷却至室温。
逐滴加入环己烷至溶液刚出现浑浊，再次搅拌加热至溶液沸腾，继续加入环己烷至溶液饱和，将饱和溶液静置冷却至室温，然后放入冰水浴中，析出晶体，所述环己烷的体积为3mL。
然后在冰水浴中冷却体积比为5:1的乙酸乙酯和环乙烷的混合液60mL。
用步骤(3)获得的双组份混合溶液将步骤(2)得到的晶体进行洗涤过滤，所得晶体进行真空干燥，得到1.14g地屈孕酮纯品，总产率95.6％。
图1为实施例1所得地屈孕酮的核磁氢谱图，图2为实施例所得的地屈孕酮的核磁碳谱图，从图1和图2可知，本申请的合成方法成功制备得到了地屈孕酮。
实施例2
实施例2按照实施例1的合成方法，区别仅在于将光照光源替换为氙灯，最终制得0.98g地屈孕酮，总产率82.3％。
实施例3
实施例3按照实施例1的合成方法，区别仅在于氧化剂替换为二氯二氰基苯醌，最终制得0.92g地屈孕酮，总产率77.2％。
实施例4
实施例4按照实施例1的合成方法，区别仅在于氧化剂替换为四氯邻苯醌，最终制得0.92g地屈孕酮，总产率77.2％。
实施例5
实施例5按照实施例1的合成方法，区别仅在于氧化剂替换为四氯邻苯醌，最终制得0.63g地屈孕酮，总产率52.8％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种地屈孕酮的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
将黄体酮溶解，进行光化学反应，得到9β,10α-孕甾-4-烯-3,20-二酮；
将所述9β,10α-孕甾-4-烯-3,20-二酮、有机溶剂和苯醌类氧化剂混合，进行脱氢氧化反应，得到地屈孕酮；
所述有机溶剂包括醇类有机溶剂、醚类有机溶剂和芳香烃类有机溶剂。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溶解的试剂包括极性有机溶剂，所述极性有机溶剂包括四氢呋喃、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述黄体酮溶解得到的黄体酮溶液的质量浓度为5～6mg/mL。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述光化学反应包括依次进行第一光化学反应和第二光化学反应；
所述第一光化学反应在全波长为200～400nm的光线下进行，时间为0.5～2h。
所述第二光化学反应在全波长为300～400nm的光线下进行，时间为3～5h。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述醇类有机溶剂包括叔丁醇；所述醚类有机溶剂包括丁醚；所述芳香烃类有机溶剂包括二甲苯。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述苯醌类氧化剂包括四氯对苯醌、二氯二氰基苯醌和四氯邻苯醌中的一种或多种。
7.根据权利要求1或6所述的合成方法，其特征在于，所述9β,10α-孕甾-4-烯-3,20-二酮与氧化剂的质量比为(0.4～0.8)：(1～1.5)。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述脱氢氧化反应的温度为80～150℃，时间为5～8h。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述脱氢氧化反应后还包括：将所得脱氢氧化反应料液进行薄层层析分离，所得纯化有机层进行双溶剂重结晶，得到地屈孕酮纯品。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述双溶剂重结晶的溶剂包括第一溶剂和第二溶剂，所述第一溶剂包括乙酸乙酯或乙腈；所述第二溶剂包括环己烷。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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