CN110878112A - 一种光化学合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的气体分隔流系统及方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种光化学合成9‑β，10‑α‑去氢黄体酮缩酮的气体分隔流系统及方法，其特征在于，该方法利用不同波段紫外光一步或两步合成9‑β，10‑α‑去氢黄体酮缩酮，通过不参与反应的气体分隔原料9‑α，10‑β‑去氢黄体酮缩酮反应液，强化反应液内部扰动并保证其在管式反应器中的停留时间一致。本发明具有连续、稳定、光能利用率高的优势，其生产成本较低、操作简便、过程可控。在光化学合成9‑β，10‑α‑去氢黄体酮缩酮的工业化生产中具有巨大前景。

Description

一种光化学合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的气体分隔流系 统及方法

技术领域

本发明属于有机光化学合成领域，特别涉及一种光化学合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的气体分隔流系统及方法。

背景技术

地屈孕酮作为一种孕激素药物，用于多种适应症，包括威胁或复发性流产妊娠、功能失调性出血，以及内源性孕酮不足所引起的疾病。地屈孕酮最早在20世纪50年代开始研究，其高效合成方法一直受到密切关注，尤其以黄体酮为原料的方法更是成为了研究者所持续关注的焦点[Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia,3rd Edition.WilliamAndrew Publishing.1411.；Olbrich,M.,Weigl,K.,Kahler,E,Mihara, K.,Xenobiotica.2016,46,868]。

在黄体酮合成路线中，以中间体9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮为原料、光化学合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮这一步最为困难。该步骤涉及的主反应及副反应如下所示。从涉及的反应中可以看出，该反应体系对于光源波长范围的要求极为苛刻，多个可逆反应共存造成主产物极易转化成副产物；而且9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮在开环过程中产生大量中间体P和副产物T，只有精确控制闭环过程才能得到较多的9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮。

对此，人们通常采用两段式的反应条件，分别采用不同的波长进行开环得到中间体和中间体闭环的反应，例如欧洲专利EP0152138B1采用260～400nm和300～400nm的两步光照条件合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮，得到了极高的收率(75.5％，基于消耗的原料计)和原料转化率(45.8％)；中国专利CN102558272B采用200～300nm和300～400nm的两步光照条件合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮，亦分别得到了较高的收率(41.6％，基于消耗的原料计)和原料转化率(44.6％)；中国专利CN103848880B采用200～300nm和300～400nm 的两步光照条件合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮，亦分别得到了较高的收率(37.1％，基于消耗的原料计57％)和原料转化率(65.1％)。两步法光照虽然可以有效促进闭环的进行、进而得到较多的9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮，但闭环通常需要较长的反应时间，一般为开环时间的1.5～2.5倍。在本发明中，通过优化波长范围，发现在280～400nm波段的光照条件下，可以有效开环并在较短时间内完成一定程度的闭环。因此，本发明既采用了两段光照条件进行两步法合成，采用了一步法的条件进行一步法合成。

此外，光化学反应本身亦存在着很多困难。首先，光子在溶液中的衰减速度极快，根据朗博-比尔定律可知，通常情况下在溶液中毫米级的距离都会造成光强严重衰减；其次，在于设备壁面处边界层的影响，无论是间歇还是连续操作设备，其中的溶液都会在壁面处存在着流速极低的边界层，边界层内只能通过分子扩散传质，而由于边界层的存在，反应物很难有效迁移至设备壁面接受光照、产物很难快速远离设备壁面防止过度光照生成副产物[Knowles,J.P.,Elliott,L.D.,Booker-Milburn K.I.,Beilstein J.Org.Chem. 2012,8,2025]。即便是液层相对较薄的管式反应器，其中也存在流速分布中间高、四周低的问题[Jensen,K.F.AIChE J.2017,63,858]，造成反应液在管式反应器内的停留时间分布不均匀，靠近壁面处的流体停留时间长，亦会发生过度光照，这些都影响了设备中的光化学反应的选择性和收率。

针对这些问题，学术界和工业界都提出了一些强化光化学过程的方法，尤其是近年来结合连续流技术发展的(微通道)管式反应器也越来越受到重视。例如，中国专利CN103553993A采用均相微流管式反应器光化学合成维生素D₃，实现了光化学合成过程的连续操作；中国专利CN103848880B，利用串联的两个均相微流管式反应器光化学合成9- β，10-α-去氢黄体酮缩酮，得到了较高的收率(37.1％，基于消耗的原料计57％)和原料转化率(65.1％)。不过此类微流管式反应器仍然采用均相的反应液流动，管壁处边界层和停留时间分布不均匀的问题并未有效解决，靠近管壁面处的产物容易发生过度光照。

此外，近年来的研究证明，在通过加入气体得到气柱-液柱两相流的情况下，有利于保持单一液柱内的停留时间一致[

M.,Shvydkiv,O.,Beilstein J.Molecules.2011,16,7522]。但所加入气体通常为O₂、HCl等作为反应物的气体，气- 液两相流的形成仅仅是为了增加气-液接触面积；而随着反应的进行，相邻液柱通常会发生融合，再次转变为均相流为主的流型。另外，对于合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮等类型的光化学反应来说，经过多个光化学装置，反应管总长在50m甚至100m以上，管内压降较大；即便是气体不参与反应，初期形成的两相流在反应管后段亦会出现气体膨胀的现象，引起相邻液柱的融合和总流速的加快，造成局部均相流的形成和反应物接受光照时间的急剧降低，影响光化学反应的转化率和收率。

发明内容

对此，本发明提出引入惰性气体作为分隔相解决上述问题，并通过背压阀调节液柱流体系的压力保持其流动稳定。具体而言，

本发明提供一种合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的气体分隔流系统，其特征在于，利用不同波段紫外光一步或两步合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮，所用气体分隔流系统包含气液微混合单元和光化学反应装置，气液微混合单元与光化学反应装置串联连接，在所述气液微混合单元中，与反应液不相溶的气态分隔相将反应液分隔为液柱。

进一步地，其特征在于：气液微混合单元包括反应液管和从侧方伸入反应液管的分隔相气体管。

进一步地，其特征在于：所述的光化学反应装置包括管式反应器和光源，其包括光源内置式和光源外置式两种。

进一步地，其特征在于：光源内置式光化学反应装置的搭建方式为管式反应器缠绕于光源外侧，如光源放热严重还需将光源置于冷阱之中，此时管式反应器缠绕于冷阱外侧；光源外置式光化学反应装置的搭建方式为管式反应器呈平面式摆放，光源与反应器平行。根据光化学反应所需光源数量，可以将多组光化学反应装置按照进出口位置串联连接。

进一步地，其特征在于：产物出口连接背压阀，通过调节体系压力保持流动稳定，防止相邻液柱融合。

本发明还提供一种合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的气体分隔流方法，其特征在于，利用不同波段紫外光一步或两步合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮，通过气液微混合单元和光化学反应装置(如图1所示)完成光化学合成，气液微混合单元与光化学反应装置串联连接，在所述气液微混合单元中，与反应液不相溶的气态分隔相将反应液剪切为液柱。

进一步地，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(1)配置含有9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮溶液作为反应液；

(2)将反应液与分隔相气体从各自入口通入气液微混合单元，混合形成液柱流；

(3)液柱流进入光化学反应装置中的管式反应器接受光照并发生反应；优选的，通过背压阀调节体系压力为0.2～0.5MPa，在光照过程中，反应液始终保持液柱型态流动；

(4)两相流体在管式反应器内一次通过或多次循环，根据反应进程控制总停留时间，分相后得到产物溶液；

其中，一步法合成所利用紫外波长范围为280～400nm，两步法合成所利用的利用紫外波长范围分别为200～400nm及300～400nm。

进一步地，其特征在于，所述气液微混合单元与光化学反应装置串联连接；优选的，通过背压阀调节体系压力保持流动稳定(如图1所示)

进一步地，其特征在于，所述气液微混合单元(如图2所示)通道尺寸为0.05～50毫米，气液微混合单元中的气体和反应液错流流动，与反应液不相溶的气体将反应液分隔为液柱。

进一步地，其特征在于，光化学反应装置包括管式反应器和光源。光源内置式光化学反应装置的搭建方式为管式反应器缠绕于光源外侧，如光源放热严重还需将光源置于冷阱之中，此时管式反应器缠绕于冷阱外侧；光源外置式光化学反应装置的搭建方式为管式反应器呈平面式摆放，光源与反应器平行(如图3所示)。根据光化学反应所需光源数量，可以将多组光化学反应装置按照进出口位置串联连接。

进一步地，其特征在于，所用气体流量为0.1～10mL/min，反应液流量为0.1～10mL/min，气体与反应液相的流量比为1:10～10:1，反应液浓度为为0.3～30g/L。当流量比过大，液柱过长，两相流的优势减小；流量比过小，气体量过大，气体占反应器有效体积过大，将影响反应器的处理量。

本发明的优点在于：

本发明通过引入与反应液不互溶气体作为分隔相，利用气液微混合单元将反应液剪切为液柱，并共同进入光化学反应装置中的管式反应器接受光照并发生反应。

在光照过程中，反应液始终保持液柱型态流动，液柱内部存在较强的环流流动，可大幅降低反应液边界层厚度，促进液柱内各处的反应物都接受光照，通过液柱分隔的方法保证反应液的停留时间基本一致，并避免产物累积于壁面处受到过度光照而产生副产物。这样一方面避免了反应液的返混、有效降低了边界层厚度，提高光化学反应转化率和收率；另一方面借助液柱中较强的内循环可以适当增大管径和体系流量，提高9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的合成量。

附图说明

图1是本发明管式反应器内光化学反应的气体分隔流方法示意图；

图2是气液微混合单元结构示意图；

图3是光化学反应装置结构图，A为光源内置式；B为光源外置式。

具体实施方式

以下结合附图通过实施例对本发明的特征及其它相关特征作进一步详细说明，以便于同行业技术人员的理解：

本发明的化学合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮液柱流气体分隔流方法所使用的系统，包括气液微混合单元、光化学反应装置，其通过气液微混合单元和光化学反应装置串联连接，利用气液错流剪切实现载气对溶液的剪切和分隔，形成液柱流，并进入光化学反应装置接受光照并发生光化学反应。并且，优选地，产物出口可连接背压阀，通过其可调节体系压力，保持流动稳定，防止相邻液柱融合。

其中气液混合单元结构如图2所示，包括反应液管和从侧方伸入反应液管的分隔相气体管，其中分隔相气体管的嵌入深度为反应液管内径的0.2～0.8倍。分隔相气体与反应液交汇后，将其分隔为一段段的液柱流，并向后方的光化学反应装置流去。

其中，如图3所示，光化学反应装置包括所述的光化学反应装置包括光源内置式和光源外置式两种，分别包括管式反应器、光源和冷阱。管式反应器入口连接气液微混合单元出口。光源内置式为光源居中，冷阱套住光源，管式反应器围着冷阱缠绕；光源外置式为光源与管式反应器平行放置，管式反应器接受单侧光照。

其中，气液微混合单元通道尺寸为0.05～50毫米。

其中，管式反应器材质为全氟乙烯丙烯共聚物、聚四氟乙烯、石英玻璃、硅酸盐玻璃、高硼硅玻璃或以上混合物，其内径为0.05～10毫米；所述光源为高压汞灯、中压汞灯、低压汞灯、发光二极管(LED)灯或其以上组合，光源所发光为紫外光、可见光、红外光或其以上组合；所述冷阱为材质为石英玻璃、硅酸盐玻璃、高硼硅玻璃或以上混合物。

其中，所述反应液以四氢呋喃为溶剂，并且，在反应液中加入保护剂，优选地，所述保护剂为三甲基吡啶或三乙胺，用于放置反应液氧化，其加入量为9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮质量的0.2～1.2％。

其中，优选地，所述分隔相包括氮气或氩气等惰性气体，即与反应液不相溶的气体，均可作为分隔相，均可作为分隔相。申请人试验发现，当采用非惰性气体例如氧气或氯化氢气体时，随着反应的进行，相邻液柱通常会发生融合，再次转变为均相流为主的流型，而本发明采用惰性气体则不存在此类问题。

优选地，所用气体流量为0.1～4mL/min，反应液流量为0.2～2mL/min，

优选地，所述气体与反应液的流量比为1:10～2:1。

优选地，所述背压阀控制压力为；0.2～0.5MPa，该压力范围使得系统内液柱流非常稳定的流动。

其中，包括一个或者串联的两个以上的化学反应装置。

其中，所述采用一步法合成所利用紫外波长范围为280～400nm，只需要一种类型的紫外灯，此时闭环反应进行程度较低；两步法合成所利用的利用紫外波长范围分别为200～400nm及300～400nm，需要两种类型的紫外灯或两种滤光系统。换言之，一步法需要相比于两步法的合成设备上简单，单位时间的产量更大，但有较多原料仍处于中间体状态，尚未进一步转化为目标产物；而两步法相对于一步法来说的收率和选择性比较高，但为了促进中间体向产物的进一步转化，所需总反应时间为同一浓度原料一步法所需反应时间的 2～3倍。

本发明管式反应器内光化学反应的气体分隔流系统工作方法包括：

1)配置含有9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮溶液作为反应液；

2)将反应液与分隔相气体从各自入口通入气液微混合单元，混合形成液柱流；

3)液柱流进入光化学反应装置中的管式反应器接受光照，并发生反应，在光照过程中，反应液始终保持液柱型态流动；

4)两相流体在管式反应器内一次通过或多次循环，根据反应进程控制总停留时间，分相后得到产物溶液。

实施例1：

用于两步法光化学合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮气体分隔流系统，其包括气液微混合单元、2套光源内置式光化学反应装置和背压阀，即气液微混合单元和第一光化学反应装置(包括第一管式反应器、第一管光源和第一冷阱)和第二光化学反应装置(包括第二管式反应器、第二光源和第二冷阱)，反应器出口连接背压阀。

所述的气液微混合单元中的主管内径为1mm，侧管内径为0.1mm；第一管式反应器为内径1mm、外径2mm的聚四氟乙烯管；第二管式反应器为内径2mm、外径3mm的全氟乙烯丙烯共聚物管；第一光源为32瓦中压汞灯；第二光源为1000瓦高压汞灯；第一冷阱为石英材质，滤掉200nm以下的紫外光；第二冷阱为硅酸盐玻璃材质，滤掉290nm以下的紫外光。

利用上述的气体分隔流系统进行光化学反应合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的步骤为：

1)以四氢呋喃为溶剂，配制150mL含量为1.667g/L的9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮溶液作为反应液，并加入3mg三甲基吡啶作为保护剂。

2)流量10mL/min的氮气作为分隔相，在气液微混合单元与流量为1mL/min反应液混合形成液柱流。

3)调节背压阀开度，控制体系压力为0.2MPa。

4)液柱流进入第一管式反应器，接受经第一光源穿过第一冷阱的光照并发生开环反应，流出第一管式反应器的停留时间为1分钟35秒；液柱流随后进入第二管式反应器，接受第二光源穿过第二冷阱的光照并发生闭环反应，流出第二管式反应器的停留时间为2 分钟30秒。最后在收集瓶中完成气-液分相，取样并通过高效液相色谱分析，确定9-α， 10-β-去氢黄体酮缩酮的转化率为69.0％，9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的收率为21.4％ (基于消耗的原料计，收率为31.1％)。

实施例2：

用于一步法光化学合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮气体分隔流系统，其由气液微混合单元、3套光源内置式光化学反应装置和背压阀组成，即气液微混合单元和第一光化学反应装置(包括第一管式反应器、第一光源和第一冷阱)、第二光化学反应装置(包括第二管式反应器、第二光源和第二冷阱)和第三光化学反应装置(包括第三管式反应器、第三光源和第三冷阱)组成，反应器出口连接背压阀。

所述的气液微混合单元中的主管内径为2mm，侧管内径为1mm；第一、二、三管式反应器均为内径2mm、外径3mm的全氟乙烯丙烯共聚物管；第一、二、三光源均为1000瓦高压汞灯；第一、二、三冷阱均为高硼硅玻璃材质，滤掉280nm以下的紫外光。

利用上述的气体分隔流系统进行光化学反应合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的步骤为：

1)以四氢呋喃为溶剂，配制150mL含量为10g/L的9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮溶液作为反应液，并加入15mg三甲基吡啶作为保护剂。

2)流量4mL/min的氮气作为分隔相，在气液微混合单元与流量为2mL/min反应液混合形成液柱流。

3)调节背压阀开度，控制体系压力为0.3MPa。

4)液柱流进入第一管式反应器，接受经第一光源穿过第一冷阱的光照并发生反应，流出第一管式反应器的停留时间为1分钟47秒；液柱流随后进入第二管式反应器，接受第二光源穿过第二冷阱的光照并发生反应，流出第二管式反应器的停留时间为1分钟40秒；液柱流随后进入第三管式反应器，接受第三光源穿过第三冷阱的光照并发生反应，流出第三管式反应器的停留时间为1分钟25秒。最后在收集瓶中完成气-液分相，取样并通过高效液相色谱分析，确定9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的转化率为42.1％，9-β，10- α-去氢黄体酮缩酮的收率为21.9％(基于消耗的原料计，收率为52.0％)。

实施例3：

用于两步法光化学合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮气体分隔流系统，其包括气液微混合单元、4套光源内置式光化学反应装置和背压阀，即气液微混合单元和第一光化学反应装置(包括第一管式反应器、第一光源和第一冷阱)、第二光化学反应装置(包括第二管式反应器、第二光源和第二冷阱)、第三光化学反应装置(包括第三管式反应器、第三光源和第三冷阱)组成和第四光化学反应装置(包括第四管式反应器、第四光源和第四冷阱)，反应器出口连接背压阀。

所述的气液微混合单元为中的主管内径为2mm，侧管内径为0.5mm；第一、二、三、四管式反应器均为内径2mm、外径3mm的全氟乙烯丙烯共聚物管；第一、二、三、四光源均为1000瓦高压汞灯；第一、第二、三为高硼硅玻璃材质，滤掉280nm以下的紫外光；第四冷阱为加厚硅酸盐玻璃材质，滤掉300nm以下的紫外光。

利用上述的气体分隔流系统进行光化学反应合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的步骤为：

1)以四氢呋喃为溶剂，配制150mL含量为30g/L的9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮溶液作为反应液，并加入50mg三甲基吡啶作为保护剂。

2)流量1.2mL/min的氮气作为分隔相，在气液微混合单元与流量为0.6mL/min反应液混合形成液柱流。

3)调节背压阀开度，控制体系压力为0.5MPa。

4)液柱流进入第一管式反应器，接受经第一光源穿过第一冷阱的光照并发生反应，流出第一管式反应器的停留时间为5分钟21秒；液柱流随后进入第二管式反应器，接受第二光源穿过第二冷阱的光照并发生反应，流出第二管式反应器的停留时间为5分钟16秒；液柱流随后进入第三管式反应器，接受第三光源穿过第三冷阱的光照并发生反应，流出第三管式反应器的停留时间为5分钟9秒；液柱流随后进入第四管式反应器，接受第四光源穿过第四冷阱的光照并发生闭环反应，流出第四管式反应器的停留时间为4分钟58 秒。最后在收集瓶中完成气-液分相，取样并通过高效液相色谱分析，确定9-α，10-β- 去氢黄体酮缩酮的转化率为61.1％，9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的收率为43.8％(基于消耗的原料计，收率为71.7％)。

实施例4：

用于两步法光化学合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮气体分隔流系统，其包括气液微混合单元、4套光源内置式光化学反应装置和背压阀，即气液微混合单元和第一光化学反应装置(包括第一管式反应器、第一光源和第一冷阱)、第二光化学反应装置(包括第二管式反应器、第二光源和第二冷阱)、第三光化学反应装置(包括第三管式反应器、第三光源和第三冷阱)组成和第四光化学反应装置(包括第四管式反应器、第四光源和第四冷阱)，反应器出口连接背压阀。

所述的气液微混合单元为中的主管内径为1mm，侧管内径为0.5mm；第一、二、三、四管式反应器均为内径1mm、外径2mm的全氟乙烯丙烯共聚物管；第一、二、三、四光源均为1000瓦高压汞灯；第一、二、三冷阱为高硼硅玻璃材质，滤掉280nm以下的紫外光；第四冷阱为加厚硅酸盐玻璃材质，滤掉300nm以下的紫外光。

利用上述的气体分隔流系统进行光化学反应合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的步骤为：

1)以四氢呋喃为溶剂，配制150mL含量为10g/L的9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮溶液作为反应液，并加入5mg三甲基吡啶作为保护剂。

2)流量0.1mL/min的氮气作为分隔相，在气液微混合单元与流量为1.0mL/min反应液混合形成液柱流。

3)调节背压阀开度，控制体系压力为0.5MPa。

4)液柱流进入第一管式反应器，接受经第一光源穿过第一冷阱的光照并发生反应，流出第一管式反应器的停留时间为2分钟5秒；液柱流随后进入第二管式反应器，接受第二光源穿过第二冷阱的光照并发生反应，流出第二管式反应器的停留时间为2分钟3秒；液柱流随后进入第三管式反应器，接受第三光源穿过第三冷阱的光照并发生反应，流出第三管式反应器的停留时间为1分钟59秒；液柱流随后进入第四管式反应器，接受第四光源穿过第四冷阱的光照并发生闭环反应，流出第四管式反应器的停留时间为1分钟54秒。最后在收集瓶中完成气-液分相，取样并通过高效液相色谱分析，确定9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的转化率为63.3％，9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的收率为41.3％(基于消耗的原料计，收率为65.3％)。

实施例5：

用于两步法光化学合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮气体分隔流系统，其包括气液微混合单元、1套光源内置式光化学反应装置、1套光源外置式光化学反应装置和背压阀，即气液微混合单元和第一光化学反应装置(包括第一管式反应器、第一光源和第一冷阱) 和第二光化学反应装置(包括第二管式反应器和第二光源)，反应器出口连接背压阀。

所述的气液微混合单元为中的主管内径为0.6mm，侧管内径为0.1mm；第一管式反应器和第二管式反应器均为内径0.6mm、外径1mm的全氟乙烯丙烯共聚物管；第一光源为8瓦低压汞灯；第一冷阱为石英玻璃材质，滤掉200nm以下的紫外光；第二光源为LED灯珠阵列，发光波长305nm，总功率4瓦。

利用上述的气体分隔流系统进行光化学反应合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的步骤为：

1)以四氢呋喃为溶剂，配制1000mL含量为0.3g/L的9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮溶液作为反应液，并加入1mg三甲基吡啶作为保护剂。

2)流量0.05mL/min的氮气作为分隔相，在气液微混合单元与流量为0.2mL/min反应液混合形成液柱流。

3)调节背压阀开度，控制体系压力为0.3MPa。

4)液柱流进入第一管式反应器，接受经第一光源穿过第一冷阱的光照并发生反应，流出第一管式反应器的停留时间为55秒；液柱流随后进入第二管式反应器，接受第二光源光照并发生闭环反应，并在第二管式反应器中循环流动5次，流出第二管式反应器的停留时间为5分钟30秒。最后在收集瓶中完成气-液分相，取样并通过高效液相色谱分析，确定9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的转化率为59.5％，9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的收率为30.6％(基于消耗的原料计，收率为51.4％)。

实施例6：

用于一步法光化学合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮气体分隔流系统，其由气液微混合单元、3套光源内置式光化学反应装置和背压阀组成，即气液微混合单元和第一光化学反应装置(包括第一管式反应器、第一光源和第一冷阱)、第二光化学反应装置(包括第二管式反应器、第二光源和第二冷阱)和第三光化学反应装置(包括第三管式反应器、第三光源和第三冷阱)组成，反应器出口连接背压阀。

所述的气液微混合单元中的主管内径为2mm，侧管内径为1mm；第一、二、三管式反应器均为内径2mm、外径3mm的全氟乙烯丙烯共聚物管；第一、二、三光源均为1000瓦高压汞灯；第一、二、三冷阱均为高硼硅玻璃材质，滤掉280nm以下的紫外光，光源均置于冷阱之中。

利用上述的气体分隔流系统进行光化学反应合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的步骤为：

1)以四氢呋喃为溶剂，配制150mL含量为10g/L的9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮溶液作为反应液，并加入15mg三甲基吡啶作为保护剂。

2)流量4mL/min的氮气作为分隔相，在气液微混合单元与流量为2mL/min反应液混合形成液柱流。

3)调节背压阀开度，控制体系压力为0.3MPa。

4)液柱流进入第一管式反应器，接受经第一光源穿过第一冷阱的光照并发生反应，流出第一管式反应器的停留时间为1分钟47秒；液柱流随后进入第二管式反应器，接受第二光源穿过第二冷阱的光照并发生反应，流出第二管式反应器的停留时间为1分钟40秒；液柱流随后进入第三管式反应器，接受第三光源穿过第三冷阱的光照并发生反应，流出第三管式反应器的停留时间为1分钟25秒。最后在收集瓶中完成气-液分相，取样并通过高效液相色谱分析，确定9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的转化率为44.1％，9-β，10- α-去氢黄体酮缩酮的收率为26.8％(基于消耗的原料计，收率为60.7％)。

实施例7：

用于一步法光化学合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮气体分隔流系统，其由气液微混合单元、1套光源内置式光化学反应装置和背压阀组成，即气液微混合单元和第一光化学反应装置(包括第一管式反应器、第一光源和第一冷阱)，反应器出口连接背压阀。

所述的气液微混合单元中的主管内径为2mm，侧管内径为1mm；第一管式反应器为内径2mm、外径3mm的全氟乙烯丙烯共聚物管；第一光源为1000瓦高压汞灯；第一冷阱为高硼硅玻璃材质，滤掉280nm以下的紫外光，光源置于冷阱之中。

利用上述的气体分隔流系统进行光化学反应合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的步骤为：

1)以四氢呋喃为溶剂，配制150mL含量为10g/L的9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮溶液作为反应液，并加入15mg三甲基吡啶作为保护剂。

2)流量1mL/min的氮气作为分隔相，在气液微混合单元与流量为10mL/min反应液混合形成液柱流。

3)调节背压阀开度，控制体系压力为0.3MPa。

4)液柱流进入第一管式反应器，接受经第一光源穿过第一冷阱的光照并发生反应，循环15次，其停留时间为6分钟。最后在收集瓶中完成气-液分相，取样并通过高效液相色谱分析，确定9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的转化率为52.3％，9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的收率为22.6％(基于消耗的原料计，收率为43.2％)。

实施例8：

不加背压阀控制压力，用于两步法光化学合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮气体分隔流系统，其包括气液微混合单元、4套光源内置式光化学反应装置，即气液微混合单元和第一光化学反应装置(包括第一管式反应器、第一光源和第一冷阱)、第二光化学反应装置(包括第二管式反应器、第二光源和第二冷阱)、第三光化学反应装置(包括第三管式反应器、第三光源和第三冷阱)组成和第四光化学反应装置(包括第四管式反应器、第四光源和第四冷阱)。

所述的气液微混合单元为中的主管内径为1mm，侧管内径为0.5mm；第一管式反应器、第二管式反应器、第三管式反应器、第四管式反应器均为内径1mm、外径2mm的全氟乙烯丙烯共聚物管；第一光源、第二光源、第三光源、第四光源均为1000瓦高压汞灯；第一冷阱、第二冷阱、第三冷阱为高硼硅玻璃材质，滤掉280nm以下的紫外光；第四冷阱为加厚硅酸盐玻璃材质，滤掉300nm以下的紫外光。

利用上述的气体分隔流系统进行光化学反应合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的步骤为：

1)以四氢呋喃为溶剂，配制150mL含量为10g/L的9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮溶液作为反应液，并加入5mg三甲基吡啶作为保护剂。

2)流量0.1mL/min的氮气作为分隔相，在气液微混合单元与流量为1.0mL/min反应液混合形成液柱流。

3)液柱流进入第一管式反应器，接受经第一光源穿过第一冷阱的光照并发生反应，流出第一管式反应器的停留时间为2分钟2秒；液柱流随后进入第二管式反应器，接受第二光源穿过第二冷阱的光照并发生反应，流出第二管式反应器的停留时间为1分钟51秒；液柱流随后进入第三管式反应器，接受第三光源穿过第三冷阱的光照并发生反应，流出第三管式反应器的停留时间为1分钟35秒；液柱流随后进入第四管式反应器，接受第四光源穿过第四冷阱的光照并发生闭环反应，流出第四管式反应器的停留时间为58秒。最后在收集瓶中完成气-液分相，取样并通过高效液相色谱分析，确定9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的转化率为52.0％，9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的收率为28.3％(基于消耗的原料计，收率为54.4％)。9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮收率相较实施例3降低31.4％，基于消耗原料计的收率降低16.7％。

对比例1(与实施例1对比)：

采用2套光源内置式光化学反应装置，由第一装置(包括第一光源、第一冷阱)和第二装置(包括第二光源和第二冷阱)组成，第一冷阱和第二冷阱各置于一个300mL容积的搅拌式反应器中。

所述的第一光源为32瓦中压汞灯、第二光源为1000瓦高压汞灯、第一冷阱为石英材质，滤掉200nm以下的紫外光；第二冷阱为硅酸盐玻璃材质，滤掉290nm以下的紫外光。

利用上述的间歇反应器进行光化学反应合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的步骤为：

1)以四氢呋喃为溶剂，配制150mL含量为1.667g/L的9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮溶液作为反应液，并加入3mg三甲基吡啶作为保护剂。

2)反应液放入第一冷阱对应的搅拌式反应器中，以20mL/min的速度通入氮气，开启第一光源，接受经第一光源穿过第一冷阱的光照并发生开环反应，搅拌时间为20分钟；反应液随后放入第二冷阱对应的搅拌式反应器中，以20mL/min的速度通入氮气，开启第二光源，接受经第二光源穿过第二冷阱的光照并发生闭环反应，搅拌时间为90分钟。取样并通过高效液相色谱分析，9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的转化率为77.5％，9-β，10- α-去氢黄体酮缩酮的收率为18.5％(基于消耗的原料计，收率为23.8％)。9-β，10-α- 去氢黄体酮缩酮收率相较实施例1降低13.6％，基于消耗原料计的收率降低23.5％。

对比例2(与实施例2对比)：

用于一步法光化学合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的均相流方法，其由3套光源内置式光化学反应装置组成，即第一光化学反应装置(包括第一管式反应器、第一光源和第一冷阱)、第二光化学反应装置(第二管式反应器、第二光源和第二冷阱)和第三光化学反应装置(第三管式反应器、第三光源和第三冷阱)。

所述第一管式反应器、第二管式反应器、第三管式反应器均为内径2mm、外径3mm的全氟乙烯丙烯共聚物管，第一光源、第二光源、第三光源均为1000瓦高压汞灯，第一冷阱、第二冷阱、第三冷阱均为硅酸盐玻璃材质，滤掉280nm以下的紫外光。

利用上述的均相流方法进行光化学反应合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的步骤为：

1)以四氢呋喃为溶剂，配制150mL含量为10g/L的9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮溶液作为反应液，并加入15mg三甲基吡啶作为保护剂。

2)流量6mL/min的反应液以均相流的形式进入第一管式反应器，接受经第一光源穿过第一冷阱的光照并发生反应，流出第一管式反应器的停留时间为1分钟50秒；均相流随后进入第二管式反应器，接受第二光源穿过第二冷阱的光照并发生反应，流出第二管式反应器的停留时间为1分钟49秒；均相流随后进入第三管式反应器，接受第三光源穿过第三冷阱的光照并发生反应，流出第三管式反应器的停留时间为1分钟47秒。最后在收集瓶中进行收集，取样并通过高效液相色谱分析，确定9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的转化率为43.9％，9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的收率为19.7％(基于消耗的原料计，收率为44.3％)。9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮收率相较实施例2降低10.0％，基于消耗原料计的收率降低13.7％。

实施例1-8与比较例的一些主要参数的见表1，如其所示，比较对比例与实施例的结果，所述实施例的总体效果明显优于比较例。并且综合考虑消耗单位质量原料生成的产物与反应液占比，可知所优选的气体流量为0.1～10mL/min，反应液流量为0.2～10mL/min，气体与反应液相的流量比为1:10～10:1。可知所更优选的气体流量为0.1～4mL/min，反应液流量为0.2～2mL/min，气体与反应液相的流量比为1:10～2:1。当气液流量比小于1:10,实施例的所有收率和基于消耗原料的收率均明显高于对比例；当气液流量比在1:10时，两相流实施方案的收率依然明显高于对比例，不过基于消耗的原材料计收率则与均相流体系相当。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，所属领域的普通技术人员可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (5)

1.一种光化学合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的气体分隔流方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(1)配置含有9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮溶液作为反应液；

(2)将反应液与分隔相气体从各自入口通入气液微混合单元，混合形成液柱流；

(3)液柱流进入光化学反应装置中的管式反应器接受光照并发生反应，在光照过程中，反应液始终保持液柱型态流动；

(4)两相流体在管式反应器内一次通过或多次循环，根据反应进程控制总停留时间，分相后得到产物溶液；

其中，一步法合成所利用紫外波长范围为280～400nm，两步法合成所利用的利用紫外波长范围分别为200～400nm及300～400nm，其中分隔相气体相对于反应液为惰性气体。

2.根据权利要求1所述的气体分隔流方法，其特征在于，所述气液微混合单元与光化学反应装置串联连接；优选的，在管道出口通过背压阀调节体系压力保持流动稳定。

3.根据权利要求2所述的气体分隔流方法，其特征在于，所述气液微混合单元通道尺寸为0.05～50毫米，气液微混合单元中的气体和反应液错流流动，与反应液不相溶的气体将反应液分隔为液柱。

4.根据权利要求1所述的气体分隔流方法，其特征在于，光化学反应装置包括管式反应器和光源，光源内置式光化学反应装置的搭建方式为管式反应器缠绕于光源外侧，如光源放热严重还需将光源置于冷阱之中，此时管式反应器缠绕于冷阱外侧；光源外置式光化学反应装置的搭建方式为管式反应器呈平面式摆放，光源与反应器平行，根据光化学反应所需光源数量，可以将多组光化学反应装置按照进出口位置串联连接。

5.根据权利要求1所述的气体分隔流方法，其特征在于，所用气体流量为0.1～10mL/min，反应液流量为0.1～10mL/min，气体与反应液相的流量比为1:10～10:1，反应液浓度为0.3～30g/L。

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