CN109081796B - 一种管式反应器内光化学合成维生素d2、d3的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种管式反应器内光化学合成维生素D2、D3的方法，其特征在于，该方法利用不同波段紫外光合成成维生素D2、D3，通过不与反应液互溶、不参与反应的液体分隔和运载麦角固醇、7‑去氢胆固醇反应液，强化反应液内部扰动，控制不同时间通入的反应液在管式反应器中的停留时间一致。本发明具有连续、稳定、光能利用率高的优势，其操作简便、过程可控。在光化学合成维生素D2、D3的工业化生产中具有巨大前景。

Description

一种管式反应器内光化学合成维生素D2、D3的方法
技术领域
本发明属于有机光化学合成领域，特别涉及一管式反应器内光化学合成维生素D2、D3的方法。
背景技术
在维生素D类化合物中，维生素D2、D3对人体的作用最为突出，可以促进人体对钙、磷的吸收，用以组成和维持骨骼的机械强度。维生素D2主要通过麦角固醇进行光化学反应合成，维生素D3主要通过7-去氢胆固醇进行光化学反应合成，二者的光化学反应历程非常相似[Fuse,S.；Tanabe,N.；Yoshida,M.；Yoshida,H.；Doi,T., Takahashi,T.,Chem.Commun.2010,46,8722]，各化合物只有R基团的差异，其涉及的主反应及副反应如下式所示。从涉及的反应中可以看出，光照开环步骤非常重要，直接决定了前体维生素D2、D3的收率，而前体维生素D2、D3加热转化为最终产品相对容易。
Figure BDA0001791541700000011
对于开环步骤来说，一方面是波长范围的控制，另一方面则是光化学合成中对光能的利用率。受到液体中光子衰减的限制(朗博-比尔定律)，搅拌生产的方式受到液层厚度增加的影响，造成远离光源处的反应程度较低，同时由于产物无法及时分离一直存在于液相之中，还容易导致副产物的生成，甚至出现过度光照的问题[Benjamin D.A；WolfgangD.；Paul R.H.；Mark P.；Malcolm B.B.；Kevin I.B.,J.Org. Chem.2005,70,7558]。
近年来，研究者们开始通过内径较小的管式反应器解决液层中光子衰减的问题。例如，中国专利CN103553993A采用均相微流管式反应器光化学合成维生素D3，实现了光化学合成过程的连续操作。不过，管式反应器仍多采用均相的反应液流动，呈现流速分布中间高、四周低的特点，会导致反应物在反应器内停留时间的差异，并未完全解决过度光照的问题。
对此，对于管式反应器中的有机合成体系，人们尝试通过气体作为运载相通过其分隔的作用得到液柱流，通过这种分段式的分隔方法保证每段液柱里反应物的停留时间基本一致[Porta,R.,Benaglia,M.,Puglisi A.,Org.Process.Res.Dev.2016, 20,2]。但气体分隔应用场合有限，特别是对于高压体系来说，气体输送动力的要求较高；而且受到微通道和管式反应器内压降较大的影响，气柱在流动的过程中压力不断下降，出现气体膨胀的现象，引起相邻液柱的融合和总流速的加快，进而改变反应物的停留时间；此外，很多光化学反应采用挥发性较强的溶剂，气体分隔的方式在反应器出口端容易带出挥发性有机气体，还会进一步带来废气排放的问题。
发明内容
对此，本发明提出引入惰性液柱运载相解决上述问题。具体而言一种管式反应器内光化学合成维生素D2、D3的方法，其特征在于，该方法利用不同波段紫外光合成成维生素D2、D3，通过不与反应液互溶、不参与反应的液体分隔和运载麦角固醇、7-去氢胆固醇反应液，完成光化学合成。
进一步地，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)配置含有麦角固醇或7-去氢胆固醇的溶液作为反应液；
(2)将反应液与运载相液体从各自入口通入液-液微混合单元，混合形成液柱流；
(3)液柱流进入光化学反应装置中的管式反应器接受光照并发生反应，在光照过程中，反应液始终保持液柱型态流动；
(4)两相流体在管式反应器内一次通过或多次循环，根据反应进程控制总停留时间，分相后得到产物溶液。
进一步地，其特征在于，所述液-液微混合单元通道尺寸为0.05～50毫米，为T型、Y型、错流剪切型、水力学聚焦型或同轴环管型结构(如图2所示)，与反应液不相溶的运载相液体将反应液分隔为液柱。
进一步地，其特征在于，光化学反应装置包括管式反应器和光源。光源内置式光化学反应装置的搭建方式为管式反应器缠绕于光源外侧，如光源放热严重还需将光源置于冷阱之中，此时管式反应器缠绕于冷阱外侧；光源外置式光化学反应装置的搭建方式为管式反应器呈平面式摆放，光源与反应器平行放置。根据光化学反应所需光源数量，可以将多组光化学反应装置按照进出口位置串联连接。
进一步地，其特征在于，所用运载相液体的流量为0.1～10mL/min，反应液流量为0.1～10mL/min，运载相液体与反应液相的流量比为1:20～20:1，反应液浓度为为 0.1～5g/L。
进一步地，其特征在于，运载相液体可以为电解质溶液、硅油、烷烃类等液体，即与反应液不相溶的液体，均可作为运载相。
进一步地，其特征在于，管式反应器材质为全氟乙烯丙烯共聚物、聚四氟乙烯、石英玻璃、硅酸盐玻璃、高硼硅玻璃或以上混合物，其内径为0.05～50毫米。
进一步地，其特征在于，光源为高压汞灯、中压汞灯、低压汞灯、发光二极管(LED)灯或其以上组合，光源所发光为紫外光、可见光、红外光或其以上组合；所述冷阱为材质为石英玻璃、硅酸盐玻璃、高硼硅玻璃或以上混合物。
进一步地，其特征在于：所述的液-液微混合单元为T型、Y型、错流剪切型、水力学聚焦型或同轴环管型(如图2所示)微通道器件。
本发明的优点在于：
通过引入与反应液不互溶液体作为运载相，利用液-液微混合单元通过错流、并流等形式将反应液剪切为液柱，并共同进入管式光化学反应装置中的管式反应器接受光照并发生反应。在光照过程中，反应液始终保持液柱型态流动，液柱内部存在较强的环流流动，可大幅降低反应液边界层厚度，促进液柱内各处的反应物都接受光照，通过液柱运载并分隔的方法保证反应液的停留时间基本一致，并避免产物累积于壁面处受到过度光照而产生副产物。这样一方面避免了反应液的返混、有效降低了边界层厚度，提高光化学反应转化率和收率；另一方面借助液柱中较强的内循环可以适当增大管径和体系流量，提高反应系统的处理量。
液-液两相流相对于气-液两相流的主要优势在于：液-液两相流体系中运载相液体和反应相液体都是不可压缩流体，在整个反应管中比气液两相流(气柱-液柱)体系更为稳定，不至于由于流动过程中压力的变化，影响两相体积比例的变化而可能带来的不稳定性。
附图说明
图1是本发明管式反应器内光化学反应的微混合系统结构图；
图2是液-液微混合单元中各种形式的微通道器件，其中A为T型；B为Y型；C 为错流剪切型；D为水力学聚焦型；E为同轴环管型。
具体实施方式
以下结合附图通过实施例对本发明的特征及其它相关特征作进一步详细说明，以便于同行业技术人员的理解：
本发明的管式反应器内光化学反应的方法，通过液-液微混合单元与管式光化学反应装置串联连接，即管式反应器入口与液-液微混合单元出口相连接，管式反应器出口收集产物，如图1所示。
其中，液-液微混合单元包括微通道器件，所述微通道器件包括反应液通道、运载相通道、液滴形成腔和输出管道，其中反应液通道与运载相通道的一端为反应液或运载相的入口，另一端在液滴形成腔连通，反应液与运载相在液滴形成腔发生交汇剪切混合，形成液柱流，并从液滴形成腔向后输出管道流动。输出管道与管式光化学反应装置连接。优选地，所述液滴形成腔和输出管道内径相同。优选地，所述运载相通道可以具有一个、两个或更多个。
其中；所述的液-液微混合单元为微通道器件，其形式可以为(但不仅限于)T 型、Y型、错流剪切型、水力学聚焦型、同轴环管型等，如图2所示。优选地，液- 液微混合单元设备材质为聚合物、不锈钢、无机玻璃或以上混合物，其通道尺寸为 0.05～50毫米。更优选的，同轴环形管内管内壁与运载相液体的接触角大于150°
其中，T型结构为，运载相通道与液滴形成腔和输出管道为直线结构，反应液通道与运载相通道垂直。
其中Y型结构为，运载相通道和反应液通道分别构成Y字形的顶端的两个边，液滴形成腔和输出管道为直线结构，构成Y字形的下端。
其中，错流剪切型结构包括两个运载相通道，两个运载相通道对向呈180度设置，反应液通道与运载相通道垂直设置，液滴形成腔在两个运载相通道与反应液通道的交汇处，输出管道与反应液通道在一条直线上。
其中，水力学聚焦型结构与错流剪切型结构不同之处在于，液滴形成腔在与输出管道连接部分之间还具有一直径缩小部分，以保证运载相液滴的形成。
其中同轴环管型结构包括两个运载相通道，两个运载相通道对向呈180度设置，液滴形成腔和输出管道为直线结构并与两个运载相通道垂直设置。反应液通道垂直穿过两个运载相通道伸入到液滴形成腔。
其中，管式光化学反应装置包括管式反应器、光源和冷阱。管式反应器呈铺展状时，光源单侧照射反应器；管式反应器呈缠绕、盘管状时，光源放置于管式反应器中间。如果光源放热严重造成温度超过光反应要求温度，还需要在光源和管式反应器之间放置冷阱，冷阱材质视光化学反应要求波长范围而定。
其中，管式反应器材质为全氟乙烯丙烯共聚物、聚四氟乙烯、石英玻璃、硅酸盐玻璃、高硼硅玻璃或以上混合物，其内径为0.05～50毫米；所述光源为高压汞灯、中压汞灯、低压汞灯、发光二极管(LED)灯或其以上组合，光源所发光为紫外光、可见光、红外光或其以上组合；所述冷阱为材质为石英玻璃、硅酸盐玻璃、高硼硅玻璃或以上混合物。
本发明管式反应器内光化学反应的微混合方法包括：
1)将反应液与运载相引入液-液微混合单元内，其中运载相为与反应液不互溶液体；调节运载相与反应液流量，运载相液体通过错流、并流等形式将反应液剪切为液柱，形成液-液两相液柱流，即反应液液柱之间均由运载相液体间隔开，避免反应液液柱发生融合，通过运载相液体的流动带动两相液柱流整体运动；
2)液柱流进入管式光化学反应装置中的管式反应器接受光照，并发生反应，并通过管路布局混合强化液柱内部混合；在光照过程中，反应液始终保持液柱型态流动；
3)两相流体在管式反应器内一次通过或多次循环，根据反应进程控制总停留时间，分相后得到产物溶液。
其中，优选地，所述的反应液为含有光化学反应成分的溶液。
其中，优选地，所述运载相包括：电解质溶液、硅油、烷烃类等液体，即与反应液不相溶的液体，均可作为运载相。
优选地，所述运载相与反应液相的流量比为1：20～20：1；
实施例1：
本发明实施例1的管式反应器内光化学反应合成维生素D3的方法，其中管式光化学反应装置包括管式反应器、光源和冷阱组成。
所述的液-液微混合单元为同轴环管结构，内通道内径0.2mm，外通道内径2mm；光源为1000瓦高压汞灯；冷阱为石英玻璃材质，滤掉200nm以下的紫外光，罩住高压汞灯；管式反应器为内径2mm、外径4mm的石英玻璃管，管式反应器螺旋缠绕在石英玻璃管外。
利用上述装置进行光化学反应合成维生素D2的步骤为：
1)以乙醇为溶剂，配制150mL含量为1.5g/L的麦角固醇溶液作为反应液。
2)流量6mL/min的正庚烷作为运载相，在液-液微混合单元内与流量为6mL/min 反应液混合形成液柱流。
3)液柱流进入管式反应器，接受经光源穿过冷阱的光照并发生光化学反应，流出管式反应器的停留时间为46秒，在收集瓶中完成液-液分相，取样并通过高效液相色谱分析，维生素D2及其中间体前体维生素D2(加热即可转化为维生素D2)的收率为 70.2％，原料麦角固醇的转化率为81.9％。
实施例2：
本发明实施例2的的管式反应器内光化学反应合成维生素D2的方法，其装置由液-液微混合单元和管式光化学反应装置组成，即液-液微混合单元和管式光化学反应装置(包括管式反应器、光源和冷阱)组成。
所述的液-液微混合单元为Y型结构，两分支通道内径1mm；光源为100瓦高压汞灯；冷阱为硅酸盐玻璃材质，滤掉280nm以下的紫外光，罩住高压汞灯；管式反应器为内径2mm、外径4mm的石英玻璃管，管式反应器螺旋缠绕在石英玻璃管外。
利用上述装置进行光化学反应合成维生素D2的步骤为：
1)以乙醇为溶剂，配制150mL含量为0.6g/L的麦角固醇溶液作为反应液。
2)流量4mL/min的硅油作为运载相，在液-液微混合单元与流量为2mL/min反应液混合形成液柱流。
3)液柱流进入管式反应器，接受经光源穿过冷阱的光照并发生光化学反应，流出管式反应器的停留时间为1分钟34秒，在收集瓶中完成液-液分相，取样并通过高效液相色谱分析，维生素D2及其中间体前体维生素D2(加热即可转化为维生素D2)的收率为52.8％，原料麦角固醇的转化率为60.8％。
实施例3：
本发明实施例3的管式反应器内光化学反应合成维生素D3的方法，其装置由液-液微混合单元和管式光化学反应装置组成，即液-液微混合单元和管式光化学反应装置(包括管式反应器和光源)组成。
所述的液-液微混合单元为T型结构，主通道内径1mm，侧通道内径0.05mm；光源为8瓦低压汞灯，主波长308nm；管式反应器为内径1mm、外径2mm的全氟乙烯丙烯共聚物管，管式反应器螺旋缠绕在低压汞灯外面，控制管壁与汞灯之间的距离为 3cm。
利用上述的装置进行光化学反应合成维生素D3的步骤为：
1)以甲基叔丁基醚为溶剂，配制150mL含量为2.0g/L的7-去氢胆固醇溶液作为反应液，并加入2mg的2,6-二叔丁基-对甲基苯酚作为保护剂。
2)流量2mL/min的硅油作为运载相，在液-液微混合单元与流量为0.1mL/min反应液混合形成液柱流。
3)液柱流进入管式反应器，接受光源光照并发生光化学反应，液柱流在管式反应器内循环10次，流出管式反应器的停留时间为12分钟40秒。在收集瓶中完成液- 液分相，取样并通过高效液相色谱分析，维生素D3及其中间体前体维生素D3(加热即可转化为维生素D3)的收率为58.1％，原料7-去氢胆固醇的转化率为80.3％。
实施例4：
本发明实施例4的管式反应器内光化学反应合成维生素D3的方法，其装置由液液-液微混合单元和管式光化学反应装置组成，即液-液微混合单元和管式光化学反应装置(包括管式反应器和光源)组成。
所述的液-液微混合单元为错流剪切型结构，主通道内径0.5mm，两个侧通道内径1mm；光源为4瓦LED灯珠阵列，波长305nm；管式反应器为内径1mm、外径2mm的全氟乙烯丙烯共聚物管，管式反应器呈蛇形平铺；光源阵列与管式反应器平面平行，单侧照射，控制管壁与汞灯之间的距离为2cm。
利用上述装置进行光化学反应合成维生素D3的步骤为：
1)以甲基叔丁基醚为溶剂，配制300mL含量为5.0g/L的7-去氢胆固醇溶液作为反应液，并加入10mg的2,6-二叔丁基-对甲基苯酚作为保护剂。
2)流量0.1mL/min的硅油作为运载相，在液-液微混合单元与流量为2mL/min反应液混合形成液柱流。
3)液柱流进入管式反应器，接受光源光照并发生光化学反应，液柱流在管式反应器内循环5次，流出管式反应器的停留时间为6分钟20秒。在收集瓶中完成液-液分相，取样并通过高效液相色谱分析，维生素D3及其中间体前体维生素D3(加热即可转化为维生素D3)的收率为57.0％，原料7-去氢胆固醇的转化率为78.8％。
实施例5：
本发明实施例5的管式反应器内光化学反应合成维生素D3的方法，其装置由液-液微混合单元和管式光化学反应装置组成，即液-液微混合单元和管式光化学反应装置(包括管式反应器和光源)组成。
所述的液-液微混合单元为错流剪切型结构，主通道内径1mm，两个侧通道内径0.05mm；光源为8瓦低压汞灯，主波长308nm；管式反应器为内径1mm、外径2mm的全氟乙烯丙烯共聚物管，管式反应器缠绕在低压汞灯外面。
利用上述装置进行光化学反应合成维生素D3的步骤为：
1)以甲基叔丁基醚为溶剂，配制150mL含量为2.0g/L的7-去氢胆固醇溶液作为反应液，并加入2mg的2,6-二叔丁基-对甲基苯酚作为保护剂。
2)流量1mL/min的硅油作为运载相，在液-液微混合单元与流量为2mL/min反应液混合形成液柱流。
3)液柱流进入管式反应器，接受光源光照并发生光化学反应，循环10次，流出管式反应器的停留时间为13分钟20秒。在收集瓶中完成液-液分相，取样并通过高效液相色谱分析，维生素D3及其中间体前体维生素D3(加热即可转化为维生素D3)的收率为60.4％，原料7-去氢胆固醇的转化率为81.0％。
实施例6：
本发明实施例6的的管式反应器内光化学反应合成维生素D3的方法，其装置由液-液微混合单元和3组管式光化学反应装置组成，即液-液微混合单元和3组管式光化学反应装置(包括3组管式反应器和3组光源)组成。
所述的液-液微混合单元为错流剪切型结构，主通道内径0.5mm，主通道最窄处内径0.3mm，两个侧通道内径1mm；内管为超疏水涂层内壁(与分散相液体的接触角为151°)；3个光源均为8瓦低压汞灯，主波长308nm；3个管式反应器均为内径1mm、外径2mm的全氟乙烯丙烯共聚物管，3个串联的管式反应器均缠绕在低压汞灯外面。
利用上述装置进行光化学反应合成维生素D3的步骤为：
1)以甲基叔丁基醚为溶剂，配制150mL含量为2.0g/L的7-去氢胆固醇溶液作为反应液，并加入2mg的2,6-二叔丁基-对甲基苯酚作为保护剂。
2)流量5mL/min的硅油作为运载相，在液-液微混合单元与流量为10mL/min反应液混合形成液柱流。
3)液柱流进入管式反应器，接受光源光照并发生光化学反应，循环21次，流出管式反应器的停留时间为12分钟57秒。在收集瓶中完成液-液分相，取样并通过高效液相色谱分析，维生素D3及其中间体前体维生素D3(加热即可转化为维生素D3)的收率为53.3％，原料7-去氢胆固醇的转化率为74.2％。
对比例1(与实施例2对比)：
本发明对比例1采用1套搅拌式光化学反应装置，由光源和冷阱组成，光源放入冷阱之中，冷阱置于一个300mL容积的搅拌式反应器中。
所述的光源为100瓦高压汞灯、冷阱为硅酸盐玻璃材质，滤掉280nm以下的紫外光。
利用上述的搅拌式光化学反应装置进行光化学反应合成维生素D2的步骤为：
1)以乙醇为溶剂，配制150mL含量为0.6g/L的麦角固醇溶液作为反应液。
2)反应液放入冷阱对应的搅拌式反应器中，以20mL/min的速度通入氮气，开启光源，接受经光源穿过冷阱的光照并发生开环反应，搅拌时间为60分钟，取样并通过高效液相色谱分析，维生素D2及其中间体前体维生素D2(加热即可转化为维生素 D2)的收率为40.6％，原料麦角固醇的转化率为47.1％；相较实施例2，二者分别降低 23.1％和22.5％。
对比例2(与实施例3对比)：
本发明对比例2的管式反应器内均相流光化学反应合成维生素D3的方法，其由单一管式光化学反应装置(包括管式反应器和光源)组成。
光源为8瓦低压汞灯，主波长308nm；管式反应器为内径1mm、外径2mm的全氟乙烯丙烯共聚物管，管式反应器螺旋缠绕在低压汞灯外面，控制管壁与汞灯之间的距离为3cm。
利用上述的装置进行管式反应器内均相流光化学反应合成维生素D3的步骤为：
1)以甲基叔丁基醚为溶剂，配制150mL含量为2.0g/L的7-去氢胆固醇溶液作为反应液，并加入2mg的2,6-二叔丁基-对甲基苯酚作为保护剂。
2)流量为2.1mL/min(确保总流量与实施例3一致)的均相流反应液进入管式反应器，接受光源光照并发生光化学反应，液柱流在管式反应器内循环10次，流出管式反应器的停留时间为12分钟40秒。取样并通过高效液相色谱分析，维生素D3及其中间体前体维生素D3(加热即可转化为维生素D3)的收率为52.0％，原料7-去氢胆固醇的转化率为78.4％；相较实施例3，二者分别降低10.5％和2.4％。
比较对比例与实施例的结果，如表1所示，综合考虑消耗单位质量原料生成的产物与反应液占比，所优选的运载相液体流量为1～6mL/min，反应液流量为1～6mL/min，运载相液体与反应液相的流量比为1:2～2:1。
Figure BDA0001791541700000101
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，所属领域的普通技术人员可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (8)

1.一种管式反应器内光化学合成维生素D2、D3的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)配置含有麦角固醇或7-去氢胆固醇的溶液作为反应液；
(2)将反应液与运载相液体从各自入口通入液-液微混合单元，其中运载相液体为与反应液不相溶的液体，与反应液不相溶的运载相液体将反应液分隔为液柱，混合形成液柱流；
(3)液柱流进入光化学反应装置中的管式反应器接受光照并发生反应，在光照过程中，反应液始终保持液柱型态流动；
(4)两相流体在管式反应器内一次通过或多次循环，根据反应进程控制总停留时间，分相后得到产物溶液；
其中，液-液微混合单元包括微通道器件，所述微通道器件包括反应液通道、运载相通道、液滴形成腔和输出管道，其中反应液通道一端为反应液入口，运载相通道的一端为运载相的入口，反应液通道和运载相通道的另一端在液滴形成腔连通，反应液与运载相在液滴形成腔发生交汇剪切混合，形成所述液柱流，并从液滴形成腔向后输出管道流动，输出管道与管式光化学反应装置连接。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述液-液微混合单元与光化学反应装置串联连接。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述液-液微混合单元通道尺寸为0.05～50毫米，为T型、Y型、错流剪切型、水力学聚焦型或同轴环管型结构。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，光化学反应装置包括管式反应器和光源，光源内置式光化学反应装置的搭建方式为管式反应器缠绕于光源外侧，如光源放热严重还需将光源置于冷阱之中，此时管式反应器缠绕于冷阱外侧；光源外置式光化学反应装置的搭建方式为管式反应器呈平面式摆放，光源与反应器平行放置，根据光化学反应所需光源数量，将多组光化学反应装置按照进出口位置串联连接。
5.根据权利要求1所述 的方 法，其特征在于，所用运载相液体的流量为0.1～10mL/min，反应液流量为0.1～10mL/min，运载相液体与反应液相的流量比为1:20～20:1，反应液浓度为0.1～5g/L。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，运载相液体为电解质溶液、硅油、烷烃类液体。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，管式反应器材质为全氟乙烯丙烯共聚物、聚四氟乙烯、石英玻璃、硅酸盐玻璃、高硼硅玻璃或以上混合物，其内径为0.05～50毫米。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，光源为高压汞灯、中压汞灯、低压汞灯、发光二极管灯或其以上组合，光源所发光为紫外光、可见光、红外光或其以上组合；所述冷阱为材质为石英玻璃、硅酸盐玻璃、高硼硅玻璃或以上混合物。
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