CN115023430A - 用于制备乙酰甲胺磷及其中间体的连续流方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于合成乙酰甲胺磷及其中间体的连续流方法。本发明更具体地涉及在微反应器系统中合成乙酰甲胺磷及其中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于合成乙酰甲胺磷及其中间体的连续流方法。本发明更具体地涉及在微反应器系统中合成乙酰甲胺磷及其中间体。
背景技术
乙酰甲胺磷(N-(甲氧基-甲基磺酰磷酰基)乙酰胺)有机磷化合物是农用化学品领域中非常理想的杀虫剂。其用于控制果实(包括柑橘类)、葡萄藤、啤酒花、橄榄、棉花、大豆、花生、澳洲坚果、甜菜、芸苔、芹菜、豆类、马铃薯、稻、烟草、观赏植物、林业以及其他作物中广泛范围的咀嚼式和吸吮性昆虫，例如蚜虫、蓟马、鳞翅目幼虫、锯蝇、潜叶虫、叶蝉、切根虫等。
作为乙酰甲胺磷及其中间体的合成的改进，在现有技术中已经尝试了各种其它方法。
通常，本领域中公开的方法是分批工艺，该工艺可能需要间歇引入频繁变化的原材料、容器内的不同工艺条件和不同的纯化方法。通常，在分批处理中，容器在等待原材料或进行质量控制检查和清洁时通常处于空闲状态。
已经在分批工艺中尝试了不同的方法，然而仍然存在一些问题，例如乙酰甲胺磷降解问题，由于分批工艺中的高放热性、低收率和低纯度，不含溶剂的工艺反应非常困难。
这些缺点和类似的缺点使现有技术方法对于工业和商业规模生产而言不可行，由此不适用于经济和环境目标。因此，本领域需要用于制备乙酰甲胺磷的简单快速方法。
连续流方法允许将原料恒定地进料到工艺容器并连续地取出产物。连续流方法是一种最新的非常有前景的微反应技术，因为与传统的分批系统相比，它提供了非常均匀的停留时间、更好的热控制和更低的滞留率，从而在化学收率和选择性以及安全性方面产生明显变化。连续流微反应器现在广泛用于实验室中用于测试和开发新的合成途径。对于实验室和开发工作，它们提供了非常小的滞留率和足够的停留时间，使得用于测试的材料使用非常少，这在开发阶段(缩短了生产需求数量所需的时间)和原材料昂贵时是特别感兴趣的。另外，所涉及的少量材料显著降低了安全和环境风险。
需要开发一种用于制备乙酰甲胺磷及其中间体的简单且商业上可行的方法。本发明提供了用于制备乙酰甲胺磷的工业上可行的方法，诸如通过克服现有技术的困难来生产高收率和高纯度的乙酰甲胺磷的连续方法。因此，本发明涉及与现有知识相比或具有经济意义或两者兼有的技术进步，并且使本发明对本领域技术人员不显而易见。在本发明的连续方法中，可以在无溶剂的情况下进行反应，并且根据本发明解决了诸如乙酰甲胺磷的降解、放热性、产物的纯度和乙酸回收之类的问题。
发明目的
本发明的目的是克服或改善现有技术方法的上述缺点中的至少一个缺点，并且提供通过连续流方法制备乙酰甲胺磷的方法。
本发明的另一个目的是提供一种用于在微反应器系统中制备乙酰甲胺磷的方法。
本发明的又一目的是通过降低不利的环境效应来提供用于合成乙酰甲胺磷的商业上可行、经济、友好的连续流方法。
本发明的再一个目的是提供一种用于合成高收率和高纯度的乙酰甲胺磷的简单快速的连续流方法。
本发明的重要优点是该反应在没有任何溶剂的情况下在微反应器中以连续方式操作，并且能够通过以简化友好的方式连接两个或更多个反应器来增加所需产物的生产能力。此外，在反应过程中生成大量乙酸钠并导致大规模生产的重大困难，通过本发明解决了这一问题和其它问题。此外，在异构化和乙酰化阶段期间，反应器中的热传递、热移除和搅拌是关键问题，这些问题使得该方法不适用于商业规模扩大，这一问题通过在连续流反应器中操作该方法来解决。另外，中和阶段需要大量氨。令人惊讶的是，本发明人发现可以通过本发明的方法来克服此类问题。
发明内容：
在一个方面，本发明提供了一种通过连续流方法来制备乙酰甲胺磷的方法。
在另一方面，本发明提供了一种用于制备乙酰甲胺磷的方法，其中所述方法包括在微反应器系统中使用硫酸二甲酯使O,O-二甲基硫代磷酰胺(DMPAT)异构化并连续地产生O,S-二甲基硫代磷酰胺(MMD)。
在另一方面，本发明提供了一种用于制备乙酰甲胺磷的方法，该方法包括在微反应器系统中乙酰化MMD并连续地产生乙酰甲胺磷。
在另一方面，本发明提供了一种用于合成乙酰甲胺磷的方法，所述方法包括在不存在溶剂的情况下在微反应器中使用硫酸二甲酯使DMPAT异构化并连续地产生MMD，接着在微反应器中乙酰化MMD并在微反应器系统中连续地产生乙酰甲胺磷。
在另一方面，本发明提供了一种用于制备乙酰甲胺磷的方法，所述方法包括在微反应器中使用硫酸二甲酯使O,O-二甲基硫代磷酰胺异构化以用于连续地产生O,S-二甲基硫代磷酰胺，并且在微反应器中乙酰化O,S-二甲基硫代磷酰胺以用于连续地产生乙酰甲胺磷。
在本发明的另一方面，提供了一种用于制备乙酰甲胺磷的连续流方法，该方法包括：
-通过微反应器单元的第一管线以连续流加入O,O-二甲基硫代磷酰胺；
-通过所述微反应器单元的第二管线以连续流加入硫酸二甲酯；
-在微反应器中使O,O-二甲基硫代磷酰胺和硫酸二甲酯反应以形成O,S-二甲基硫代磷酰胺的产物流。
在本发明的另一方面，提供了一种用于制备乙酰甲胺磷的连续流方法，该方法包括：
-通过微反应器单元的第一管线以连续流加入O,S-二甲基硫代磷酰胺；
-通过所述微反应器单元的第二管线以连续流加入乙酰化剂；
-在微反应器中使O,S-二甲基硫代磷酰胺与乙酰化剂反应以形成乙酰甲胺磷的产物流。
在本发明的另一方面，提供了一种用于制备乙酰甲胺磷的连续流方法，该方法包括：
i)通过微反应器单元的第一管线以连续流加入O,O-二甲基硫代磷酰胺；
ii)通过所述微反应器单元的第二管线以连续流加入硫酸二甲酯；
iii)在微反应器中使O,O-二甲基硫代磷酰胺和硫酸二甲酯反应以形成O,S-二甲基硫代磷酰胺的产物流；
iv)以连续流将O,S-二甲基硫代磷酰胺的流加入连续微反应器中；
v)以连续流将乙酰化剂加入连续微反应器中；
vi)在微反应器中使O,S-二甲基硫代磷酰胺与乙酰化剂进行乙酰化以形成乙酰甲胺磷的产物流。
在本发明的另一方面，提供了从用于制备乙酰甲胺磷的连续方法中连续回收乙酸。
附图说明
本文所述的附图仅用于说明所选实施方案而不是所有可能的实施方式的目的，并不旨在限制本公开的范围。
图1(A-D)：其是根据本发明的一个实施方案的用于生产乙酰甲胺磷的工艺流程图。
图2：其是根据本发明的一个实施方案的微反应器系统。
图3：其是表示本发明的微反应器布置
具体实施方式
虽然本文已经描述和说明了本发明的若干实施方案，但是本领域的普通技术人员将容易地想到用于执行功能和/或获得结果和/或本文所述的一个或多个优点的多种其他方式和/或结构，并且这些变化和/或修改中的每一种都被认为在本发明的范围内。本发明涉及本文所述的每个单独的特征、系统、制品、材料、试剂盒和/或方法。另外，如果此类特征、系统、制品、材料、试剂盒和/或方法不是相互不一致的，则两个或更多个特征、系统、制品、材料、试剂盒和/或方法的任何组合包括在本发明的范围内。
总的来说，本发明设想了一种制备乙酰甲胺磷的方法，该方法由以下反应方案进一步解释：
本发明的连续流方法优于传统的分批容器，具有以下优点：(i)通过减小反应器尺寸，可以显著改善传质和传热；(ii)通过连续流合成的可行性和设备灵活性，可以提供更少的运输限制；(iii)由于对反应变量(诸如温度、压力和停留时间)的精确控制，可以提高收率和选择性，(iv)通过简单地增加反应器的数量或它们的尺寸，可以容易地实现连续流合成的放大。
受这些优点的启发，本发明人在微反应器系统中进行了连续流合成来制造乙酰甲胺磷。本发明人进行了各种连续流筛选实验并令人惊讶地得到了生产最大收率和高纯度的乙酰甲胺磷的方法。
在一个方面，本发明提供了一种用于在微反应器系统中以温度、压力和流速的预定条件生产乙酰甲胺磷的商业方法，该方法包括选自以下的反应：(i)在微反应器中使用硫酸二甲酯使DMPAT异构化并连续地产生O,S-二甲基硫代磷酰胺，以及(ii)在微反应器中乙酰化O,S-二甲基硫代磷酰胺并连续地产生乙酰甲胺磷。
根据本发明，该反应干净整洁的反应，并且优选地在无溶剂的情况下进行。
因此，本发明提供了一种用于生产乙酰甲胺磷的方法，该方法包括将O,S-二甲基硫代磷酰胺转化为乙酰甲胺磷，其中所述O,S-二甲基硫代磷酰胺是通过在微反应器中使O,O-二甲基硫代磷酰胺和硫酸二甲酯反应而连续地制备的。
有利地，在不存在溶剂的情况下连续地制备根据本发明的乙酰甲胺磷。
在根据本发明的方法中使用的微反应器可包括在化学工艺方案中发挥附加功能的其他功能单元。此类功能单元的构型是微反应器合成的技术人员已知的。例如，微反应器可以选自包括以下项的组：塞流式反应器(PFR)、连续搅拌槽反应器(CSTR)、环管反应器、填充床反应器(PBR)以及它们的组合。
本发明的微反应器系统还可包括1个至100个平行微反应系统，以便提高生产能力。通常，微反应器系统包括一个或多个混合反应器、一个或多个反应反应器、一个或多个混合和反应反应器、一个或多个加热和冷却元件或它们的任何组合，它们可以这样的方式设计，即，将其装上夹套以维持系统中反应容器的所需温度和压力。
本发明具有材料停留时间短、选择性高、收率高、设备投资少、节约制造成本、减少材料消耗、减少副产物量等优点。因此，整个方法在技术上比传统方法先进，可以连续、低能耗、高效可行地连续合成乙酰甲胺磷及其中间体。
因此，本发明提供了一种用于生产高收率和高纯度的乙酰甲胺磷的连续操作的微反应器合成。
根据本发明，提供了一种用于制备乙酰甲胺磷的连续流方法，该方法包括以下步骤：
-通过微反应器单元的第一管线以连续流加入O,O-二甲基硫代磷酰胺；
-通过所述微反应器单元的第二管线以连续流加入硫酸二甲酯；
-在微反应器中使O,O-二甲基硫代磷酰胺和硫酸二甲酯反应以形成O,S-二甲基硫代磷酰胺的产物流。
根据本发明，提供了一种用于制备乙酰甲胺磷的连续流方法，该方法包括以下步骤：
-通过微反应器单元的第一管线以连续流加入O,O-二甲基硫代磷酰胺；
-通过所述微反应器单元的第二管线以连续流加入硫酸二甲酯；
-在微反应器中使O,O-二甲基硫代磷酰胺和硫酸二甲酯反应以形成O,S-二甲基硫代磷酰胺的产物流；以及
-将O,S-二甲基硫代磷酰胺转化为乙酰甲胺磷。
在本发明的另一方面，提供了一种用于制备乙酰甲胺磷的连续流方法，该方法包括：
-通过微反应器单元的第一管线以连续流加入O,S-二甲基硫代磷酰胺；
-通过所述微反应器单元的第二管线以连续流加入乙酰化剂；
-在微反应器中使O,S-二甲基硫代磷酰胺与乙酰化剂反应以形成乙酰甲胺磷的产物流。
在本发明的另一方面，提供了一种用于制备乙酰甲胺磷的连续流方法，该方法包括：
i)通过微反应器单元的第一管线以连续流加入O,O-二甲基硫代磷酰胺；
ii)通过所述微反应器单元的第二管线以连续流加入硫酸二甲酯；
iii)在微反应器中使O,O-二甲基硫代磷酰胺和硫酸二甲酯反应以形成O,S-二甲基硫代磷酰胺的产物流；
iv)以连续流将O,S-二甲基硫代磷酰胺的流加入连续微反应器中；
v)以连续流将乙酰化剂加入连续微反应器中；
vi)在微反应器中使O,S-二甲基硫代磷酰胺与乙酰化剂进行乙酰化以形成乙酰甲胺磷的产物流。
然后将含有乙酰甲胺磷的产物流收集在与微反应器连接的容器中。通常，将纯乙酰甲胺磷从最终产物流中分离并且同时从该流中回收乙酸，这是该方法的另外优点。因此，本方法简单、快速且工业上可行。
如本文所用的连续流方法没有特别限制，并且能够在本发明的范围内由本领域的普通技术人员进一步修改。一般来讲，例如但不限于，连续流方法能够允许可以加入反应器、容器或管线中的反应物的连续流，从而允许反应物混合或反应以便形成产物。这之后是来自反应器、容器或管线的产物的连续流(排出物)。因此，连续流方法可以被认为是这样的方法，其中将反应物加入或进料到反应器、容器或管线中，同时在部分反应过程中同时取出产物。连续流方法可以允许执行单个步骤或多个步骤，其中每个独立于另一个的步骤可以是反应、分离或纯化。
本文所用的术语“连续”是指从一个反应步骤连续地流动到下一个反应步骤而没有中间分离或纯化步骤的一种或多种试剂流。
如本文所用的术语“管线”没有特别限制，并且应当是本领域的技术人员已知的。一般来讲，管线是指例如但不限于用于输送或运输流体的管、导管或管道。在连续流方法中，管线可以被设计为允许加入和/或排出流体，诸如反应物或产物。另外，管线(诸如反应混合管线)可以被设计成接收反应物并允许反应物混合和/或反应。在管线被设计成接收反应物的情况下，管线的尺寸和形状可以被适配成增强混合并允许反应物流入管线中，从而使背压最小化。
如本文所用的术语“反应器”或“容器”没有特别限制，并且应当是本领域的技术人员已知的。一般来说，反应器或容器涉及例如但不限于被设计成接收化学过程(诸如化学反应)的化学品的容器或桶。在连续流方法中，反应器或容器可以被设计成接收反应物的连续加入，任选地，反应物在反应器或容器内的停留时间，以允许反应物混合和/或反应以形成产物，然后连续排出产物。反应器或容器可以设置有允许反应物混合的装置，诸如搅拌器或导流板。
本文所用的术语“停留时间”是指试剂流中的分子通过微反应器的整个长度所花的时间。试剂流在微反应器中的停留时间可取决于微反应器的长度和宽度以及试剂流的流速。
如本文所用的术语“溶液”没有特别限制，并且应当是本领域的技术人员已知的。一般来讲，溶液是仅由一个相组成的均匀混合物。在这种混合物中，溶质是溶解在另一种物质(称为溶剂)中的物质。溶剂进行溶解。溶液或多或少具有溶剂的特性，包括其相，并且溶剂通常是混合物的主要部分。如本文所用的术语“溶液”可以包括具有不存在于溶液中或不溶于溶剂中的一些固体的混合物，只要它们不干扰总体反应和过程。
本发明方法中使用的乙酰化剂选自乙酰基卤化物和酸酐、烯酮，优选地乙酰化剂是乙酸酐。
根据本发明的用于生产乙酰甲胺磷及其中间体的方法在以下实施方案中说明，但不限于随后的描述和其中参考的图/附图。
参考图1，提供了用于合成乙酰甲胺磷的示例性连续流反应器，即微反应器的示意图以执行本发明方法，该反应器被描述为具有反应容器(CP-01)的塞流式反应器(PFR)。反应容器(CP-01)以这样的方式设计，即，将其装有夹套以根据反应的条件维持所需的温度和压力，并且其包括反应室(6)。加热元件HE(HE-01)附接到反应容器(CP-01)，以提供由温度传感器(7)指示的必需温度。进料容器(1)和(2)分开地容纳反应物并且分别通过混合管线(4)和(5)连接到反应容器(CP01)。泵P1和P2附接到这些混合管线，使得其将容纳在进料容器(1)和(2)中的反应物驱动到反应器(CP-01)中。第一混合管线(4)经由泵(P-1)连接到反应器(CP-01)。第二混合管线(5)经由泵(P-2)连接到反应器(CP-01)。压力元件PG连接到反应容器(CP-01)以在反应期间提供压力指示。反应容器(CP-01)连接到收集容器(3)，最终产物流从该收集容器收集。优选地，然后将含有乙酰甲胺磷的产物流收集在与微反应器连接的容器中。
参考图3，所描述的微反应器是塞流式反应器(PFR)，其具有用于阶段-1MMD的反应容器(CP-01)和用于阶段-2乙酰甲胺磷的反应容器(CP-02)，接着是SPD，然后是连续萃取柱。反应容器(CP-01)以这样的方式设计，即，将其装有夹套以根据反应的条件维持所需的温度和压力，并且其包括反应室(6)。加热元件HE(HE-01)附接到反应容器(CP-01)，以提供由温度传感器(7)指示的必需温度。进料容器(1)和(2)分别以混合管线(4)和(5)连接到反应容器(CP01)，并分开地容纳反应物。
泵P1和P2附接到这些混合管线，使得其将容纳在进料容器(1)和(2)中的反应物驱动到反应器(CP-01)中。第一混合管线(4)经由泵(P-1)连接到反应器(CP-01)。第二混合管线(5)经由泵(P-2)连接到反应器(CP-01)。压力元件PG连接到反应容器(CP-01)和(CP-02)以在反应期间提供压力指示。反应容器(CP-01)连接到RTR，然后连接到收集容器(3)，最终产物(MMD)从该收集容器收集。进料容器(3)和(8)分别以混合管线(9)和(10)连接到反应容器(CP-02)，并且分开地容纳反应物。泵P3和P4附接到这些混合管线，使得其将容纳在进料容器(3)和(8)中的反应物驱动到反应器(CP-02)。第一混合管线(9)经由泵(P-3)连接到反应器(CP-02)。第二混合管线(10)经由泵(P-4)连接到反应器(CP-02)。反应容器(CP-02)连接到排放管线(11)，乙酰甲胺磷物料从该排放管线进料到短程蒸馏(SPD)中以用于连续蒸馏乙酸(13)。从收集容器(12)收集最终粗制乙酰甲胺磷。泵P5以如下方式附接到混合管线(14)：其将粗制乙酰甲胺磷物料从收集容器(12)驱动到连续萃取柱中以获得MDC产物层，然后将MDC产物层收集在收集容器(15)中。然后将收集容器(15)中的MDC层蒸发并结晶以获得纯化的乙酰甲胺磷技术。(16)。
在一个实施方案中，本发明还提供了一种方法，该方法包括在根据权利要求1所述的用于制备乙酰甲胺磷的连续方法中连续回收乙酸，其中所述乙酸通过短程蒸馏来回收。
在一个实施方案中，图2所示的微反应器系统包括置于塞流式反应器之前的环管反应器，使得反应物在流入塞流式反应器之前预混合以获得预混物，然后使该预混物通过另一个PFR。如下所述，根据本发明进行用于合成乙酰甲胺磷的方法。
根据本发明，提供了一种用于在微反应器系统中制备乙酰甲胺磷的连续流方法，该方法包括以下步骤：
步骤1：将O,O-二甲基硫代磷酰胺异构化为O,S-二甲基硫代磷酰胺
在此步骤中，将O,O-二甲基硫代磷酰胺通过第一给料管线以预定速率进料到具有停留时间反应器(RTR)的双管线PFR型流反应器中，并且将硫酸二甲酯通过第二给料管线以预定速率进料到反应器中。所有两个给料管线均将它们的内容物排放到维持在约50℃至100℃的反应区域中。MMD在少于15分钟的停留时间内形成并收集。将O,O-二甲基硫代磷酰胺和硫酸二甲酯以1:0.10-0.20的化学计量比作为连续流加入微反应器中。
步骤2：将O,S-二甲基硫代磷酰胺酰化为乙酰甲胺磷
将O,S-二甲基硫代磷酰胺阶段-1溶液通过第一给料管线以预定速率进料到双管线PFR型流反应器中，并且将乙酰化剂通过第二给料管线以预定速率进料到反应器中。所有两个给料管线均将它们的内容物排放到维持在50℃至100℃的反应区域中，并且在少于10分钟的停留时间内收集具有所需产物乙酰甲胺磷的反应物料。
步骤3：回收乙酸
使在步骤2中获得的反应物料经受短程蒸馏以回收乙酸。收集乙酸的馏出物，并且剩余的反应物料用于分离乙酰甲胺磷。
步骤4：分离纯乙酰甲胺磷
使用合适的溶剂中和并重结晶来自步骤3的具有粗制乙酰甲胺磷的反应物料，以获得高纯度的纯乙酰甲胺磷。
在一个实施方案中，本发明提供了一种方法，该方法包括连续生产乙酰甲胺磷，其中该方法在不存在溶剂的情况下进行，所述方法包括：
i)通过微反应器单元的第一管线以连续流加入O,S-二甲基硫代磷酰胺；
ii)通过所述微反应器单元的第二管线以连续流加入乙酰化剂；
iii)在微反应器中使O,S-二甲基硫代磷酰胺与乙酰化剂反应以形成乙酰甲胺磷的产物流。
在本发明的一个实施方案中，用于合成乙酰甲胺磷的连续流方法在微反应器中进行，该微反应器选自包括以下项的组：塞流式反应器(PFR)、连续搅拌槽反应器(CSTR)、环管反应器、填充床反应器(PBR)以及它们的组合。
在本发明的一个实施方案中，用于合成乙酰甲胺磷的连续流方法在塞流式反应器(PFR)中进行。
在本发明的一个实施方案中，用于合成乙酰甲胺磷的连续流方法在环管反应器中进行。
在本发明的一个实施方案中，用于合成乙酰甲胺磷的连续流方法通过将环管反应器和塞流式反应器(PFR)串联组合来进行，使得首先使反应物在环管反应器中混合以获得预混物，然后使该预混物通过PFR。
根据本发明的一个实施方案，从第一管线流出的反应物的流速在最高100ml容量的反应器中从1ml/min至20ml/min变化。
根据本发明的一个实施方案，从第二管线流出的反应物的流速在最高100ml容量的反应器中从1ml/min至20ml/min变化。
根据本发明的一个实施方案，从第三管线流出的反应物的流速在最高100ml容量的反应器中从1ml/min至20ml/min变化。
根据本发明的一个实施方案，来自第一管线、第二管线和第三管线的反应物的流速可基于产物的所需输出体积而变化。
根据本发明的一个实施方案，基于乙酰甲胺磷的所需输出体积，用于在实验室规模下进行合成乙酰甲胺磷的连续流方法的微反应器的体积选自1ml、10ml、50ml、100ml等的各种容量范围。
根据本发明的一个实施方案，用于在商业规模下进行合成乙酰甲胺磷的连续流方法的微反应器的体积选自1L、10L、50L、100L、500L、1000L、2000L、5000L、50000L以及更大体积的各种容量范围，这可以基于乙酰甲胺磷的所需输出体积。
根据一些实施方案，相对于已知方法，乙酰甲胺磷的合成发生在更短的反应时间内。
在一些实施方案中，反应物在反应容器中合成乙酰甲胺磷的停留时间可为约1小时或更短、约30分钟或更短，或在一些情况下为约20分钟或更短。
根据本发明的一个实施方案，反应物在反应容器中合成乙酰甲胺磷的停留时间为约1小时或少于1小时。
根据本发明的一个优选实施方案，反应物在反应容器中合成乙酰甲胺磷的停留时间为约30分钟或更短。
根据本发明的一个优选实施方案，反应物在反应容器中合成乙酰甲胺磷的停留时间可为约6分钟或更短。
根据本发明的一个优选实施方案，停留时间少于约60秒。
根据本发明的一个优选实施方案，停留时间为约30秒。
不希望受理论束缚，此停留时间可归因于由于微反应器内可获得快速传质和传热、高温和高压，微反应器内的化学反应速率相对于其他方法(例如分批工艺)增加，如下文更充分描述。
在一个实施方案中，用于合成高收率和高纯度的乙酰甲胺磷的方法包括在微反应器中以反应物的温度、压力和流速的预定条件使O,O-二甲基硫代磷酰胺与硫酸二甲酯反应以形成O,S-二甲基硫代磷酰胺的步骤。
在微反应器中产生O,S-二甲基硫代磷酰胺的步骤可在约50℃至约120℃的温度和约1巴至约10巴的压力下进行。
根据本发明的一个实施方案，反应的温度为约90℃至约100℃从而以连续流产生O,S-二甲基硫代磷酰胺。
根据本发明的一个实施方案，反应温度为约60℃至65℃。
根据本发明，用于产生O,S-二甲基硫代磷酰胺的微反应器方法包括在预定温度、压力和流速下使O,O-二甲基硫代磷酰胺从第一管线连续流出并且使硫酸二甲酯从第二管线连续流出以获得O,S-二甲基硫代磷酰胺。根据本发明，通过如本文所述的方法，将由此产生的O,S-二甲基硫代磷酰胺立即转化为乙酰甲胺磷。
根据本发明的一个实施方案，从第一管线流出的O,O-二甲基硫代磷酰胺的流速在最高100ml容量的反应器中从1ml/min至20ml/min变化。
根据本发明的一个实施方案，从第一管线流出的O,O-二甲基硫代磷酰胺的流速在最高5000升容量的反应器中从1ml/min至20ml/min变化。
根据本发明的一个实施方案，从第二管线流出的硫酸二甲酯的流速在最高100ml容量的反应器中从1ml/min至20ml/min变化。
在本发明的一个方面，用于制备乙酰甲胺磷的连续流方法包括以下步骤：
-通过微反应器单元的第一管线以连续流加入O,O-二甲基硫代磷酰胺；
-通过所述微反应器单元的第二管线以连续流加入硫酸二甲酯；
-在微反应器中使O,O-二甲基硫代磷酰胺和硫酸二甲酯反应以形成O,S-二甲基硫代磷酰胺的产物流；以及
-将O,S-二甲基硫代磷酰胺转化为乙酰甲胺磷。
然后将含有乙酰甲胺磷的产物流从微反应器收集在容器中。
可以以1:0.10-0.20的化学计量比将O,O-二甲基硫代磷酰胺:硫酸二甲酯的进料流供应到微反应器。
优选地，可以以1:0.15的化学计量比将O,O-二甲基硫代磷酰胺:硫酸二甲酯的进料流供应到微反应器。
本发明的方法提供了具有通过HPLC测量的至少90％的纯度的乙酰甲胺磷。
本发明的方法提供了具有通过HPLC测量的至少95％的纯度的乙酰甲胺磷。
本发明的方法提供了具有至少80％的高收率和超过95％、优选超过98％的高纯度的乙酰甲胺磷。
优选地，根据本发明生产的乙酰甲胺磷具有98.5％的纯度。
根据本发明的一个实施方案，在连续流中，环管反应器附接到塞流式反应器之前，使得环管反应器和塞流式反应器串联放置成彼此相邻并经由管线附接。
在本发明的一个方面，用于制备乙酰甲胺磷的连续流方法包括：
-通过微反应器单元的第一管线以连续流加入O,S-二甲基硫代磷酰胺；
-通过所述微反应器单元的第二管线以连续流加入乙酰化剂；
-在微反应器中使O,S-二甲基硫代磷酰胺与乙酰化剂反应以形成乙酰甲胺磷的产物流。
根据本发明的一个实施方案，从第一管线流到环管反应器的O,S-二甲基硫代磷酰胺的流速在具有20ml容量的反应器中从1ml/min至10ml/min变化。
根据本发明的一个实施方案，从第二管线流到环管反应器的乙酰化剂溶液的流速在具有30ml容量的反应器中从1ml/min至20ml/min变化。
在一个实施方案中，基于所需的乙酰甲胺磷体积输出，本发明方法可以容易地以20L或甚至更大的环管反应器体积来按比例扩大。
根据本发明的一个实施方案，来自30ml容量的反应器的乙酰甲胺磷的输出速率为约5ml/min至约30ml/min。
根据一个实施方案，用于在连续流方法中合成O,S-二甲基硫代磷酰胺的微反应器中的停留时间为约10秒至10分钟。
根据本发明的另一个实施方案，微反应器的反应温度维持在约65℃。
根据本发明的一个实施方案，在连续流中合成的乙酰甲胺磷及其中间体可用于合成各种化学、药物和农业化学化合物。
尽管已经参考某些优选实施方案相当详细地描述了主题，但其他实施方案也是可能的。因此，本公开的实质和范围不应限于其中包含的优选实施方案的描述。
在一个实施方案中，本发明提供了一种系统，该系统包括通过连续流方法生产乙酰甲胺磷的微反应器单元，其中该方法在不存在溶剂的情况下进行。
在一个实施方案中，本发明提供了一种系统，该系统包括通过连续流方法生产乙酰甲胺磷的微反应器单元，其中
i)通过微反应器单元的第一管线以连续流加入O,O-二甲基硫代磷酰胺；
ii)通过所述微反应器单元的第二管线以连续流加入硫酸二甲酯；
iii)在微反应器中使O,O-二甲基硫代磷酰胺和硫酸二甲酯反应以形成O,S-二甲基硫代磷酰胺的产物流；
iv)以连续流将O,S-二甲基硫代磷酰胺的流加入连续微反应器中；
v)以连续流将乙酰化剂加入连续微反应器中；
vi)在微反应器中使O,S-二甲基硫代磷酰胺与乙酰化剂进行乙酰化以形成乙酰甲胺磷的产物流。
本发明的优点：
本发明的连续流方法简单、快速、高效且容易操作。
该过程通过不间断地连续添加新鲜反应物(即在整个过程中连续流动)以产生所需产物来连续进行。
有利地，该过程的反应时间可以通过本方法减少到30秒至6分钟内，从而减少该过程的成本和操作步骤。
本发明的连续流方法在无溶剂的情况下以连续模式执行。由于分批工艺中的高放热性，无溶剂的反应非常困难。在无溶剂的连续方法中，可以遵循反应并且解决了诸如乙酰甲胺磷降解、放热性、低收率和乙酸回收之类的问题。
因此，本发明涉及与现有知识相比或具有经济意义或两者兼有的技术进步，并且使本发明对本领域技术人员不显而易见。
在本发明方法中，在不分解最终乙酰甲胺磷的情况下通过使用SPD进行乙酸的回收。
获得的产物具有高收率和高纯度。
本发明的连续流方法简单、快速、高效且容易操作。
本发明的连续流方法涉及在微型反应器中连续生产乙酰甲胺磷，从而使材料混合和传质容易且工业上可行。
该过程通过不间断地连续添加新鲜反应物(即在整个过程中连续流动)以产生所需产物来连续进行。
有利地，该过程的反应时间可以通过本方法减少到30秒至5分钟内，从而减少该过程的成本和操作步骤。
下面提供本发明的具体实施方案。本发明的其他修改对于本领域的技术人员来说将是显而易见的。此类修改被理解为在本发明的范围内。本发明通过以下实施例进行说明，但这些实施例并不限制本发明。
实施例1：
用于制备乙酰甲胺磷的通用方法
步骤1：在具有两个入口和一个出口、通过夹套循环的油和温度控制器的PFR型流反应器(50ml)中执行该阶段。通过加热将反应器的温度设置为60℃至65℃。以预定流速(化学计量比1:0.15)通过第一入口开始O,O-二甲基硫代磷酰胺进料，然后通过第二入口开始硫酸二甲酯进料。该反应持续6分钟的停留时间，并且从出口连续地收集O,S-二甲基硫代磷酰胺物料。
步骤2：在设置有两个入口和一个出口以及背压调节器、通过夹套循环的油和温度控制器的PFR型流反应器(50ml)中执行该阶段。
将该反应器加热至40℃至50℃。以预定流速通过第一入口将O,S-二甲基硫代磷酰胺(从步骤-1收集)进料到反应器中，然后通过第二入口进料乙酸酐+H2SO4的预混混合物。该反应持续4分钟的停留时间，并且从出口收集反应物料。
步骤3：在布置有加热油循环、用于冷凝器的冷却器、真空泵和加料漏斗的0.04M2玻璃SPD设备中执行该阶段。
将反应器加热至90℃至95℃，并在-10℃冷却。将从阶段-2获得的反应物料加入SPD，并从混合物中蒸馏出乙酸以获得粗制乙酰甲胺磷物料。
步骤4
添加完成后，收集含有粗制乙酰甲胺磷的底部产物，并将二氯甲烷加入其中。使用液体氨溶液中和混合物。用二氯甲烷萃取分离的水层。将有机层蒸发以得到乙酰甲胺磷。在-5℃至-10℃用乙酸乙酯使乙酰甲胺磷结晶以获得乙酰甲胺磷晶体。
下表提供了用于各种反应的反应参数。
异构化和乙酰化步骤以连续模式执行。
实施例2
用于制备O,S-二甲基硫代磷酰胺的方法
在具有两个入口和一个出口、通过夹套循环的油和温度控制器的PFR型流反应器(50ml)中执行该方法。通过加热将反应器的温度设置为65℃。通过第一入口以7.4ml/min的速率开始O,O-二甲基硫代磷酰胺(95％，600g)进料，然后通过第二入口以0.94ml/min的速率开始硫酸二甲酯(83g)进料。该反应持续6分钟的停留时间，并且从出口连续地收集O,S-二甲基硫代磷酰胺物料。
纯度：通过GC测量为90％
实施例3
乙酰甲胺磷的制备
在设置有两个入口和一个出口以及背压调节器、通过夹套循环的油和温度控制器的PFR型流反应器(50ml)中执行该方法。
将该反应器加热至50℃。通过第一入口以6.75ml/min的速率将O,S-二甲基硫代磷酰胺(683g，从实施例2收集)进料到反应器中，然后通过第二入口以5.75ml/min的速率进料乙酸酐+H2SO4(433g+13.4g)的预混混合物。该反应持续4分钟的停留时间，并且从出口收集反应物料。
然后使反应物料(1129g)进入布置有加热油循环、用于冷凝器的冷却器、真空泵和加料漏斗的0.04M2玻璃SPD设备，以在90℃的温度下以20g/min的流速进行54分钟的短程蒸馏。从反应混合物中蒸馏出乙酸(230g)并回收。含有粗制乙酰甲胺磷的底部物料(899g)用于分离纯乙酰甲胺磷。
通过将温度维持至15℃至20℃，用(1200g)MDC、(225g)水和(196g,20％)液氨中和以上获得的反应物料(899g)。用MDC(4x400g)萃取分离的水层。将合并的有机层蒸发至恒定重量。在-5℃至-10℃使用乙酸乙酯(700g)使物料结晶以获得乙酰甲胺磷晶体(571g)并干燥。
收率：76％：纯度：通过HPLC测量为98％
实施例4
用于制备乙酰甲胺磷的方法
步骤1
在具有两个入口和一个出口、通过夹套循环的油和温度控制器的PFR型流反应器(50ml)中执行该方法。通过加热将反应器的温度设置为65℃。以预定流速(化学计量比1:0.15)通过第一入口以7.4ml/min的速率开始DMPAT 95％(558ml)进料，然后通过第二入口开始硫酸二甲酯(62.4ml)进料。反应持续6分钟的停留时间，并且将O,S-二甲基硫代磷酰胺物料连续进料于另一PFR中。
步骤2
将设置有两个入口和一个出口以及背压调节器、通过夹套循环的油和温度控制器的PFR型流反应器(50ml)加热至50℃。以预定流速通过第一入口将来自步骤1的O,S-二甲基硫代磷酰胺进料到反应器中，然后通过第二入口进料乙酸酐+H2SO4(401ml+12ml)的预混混合物。反应持续4分钟的停留时间。
然后使反应物料进入布置有加热油循环、用于冷凝器的冷却器、真空泵和加料漏斗的0.04M2玻璃SPD设备中取得，以在90℃的温度下进行54分钟的短程蒸馏并在-10℃下冷却。从反应混合物中蒸馏出乙酸(192ml)并回收。分离含有粗制乙酰甲胺磷的底部物料(899g)并分离出纯乙酰甲胺磷。
步骤3
通过将温度维持至15℃至20℃，用(900ml)MDC和(196ml,20％)液氨中和以上获得的反应物料(899g)。用MDC(4x300ml)萃取分离的水层。将合并的有机层蒸发至恒定重量。在-5℃至-10℃使用乙酸乙酯(875ml)使物料结晶以获得乙酰甲胺磷晶体(586g)并干燥。
收率：79％：纯度：通过HPLC测量为98％
因此，本发明的发明人在微反应器系统中以连续流成功地制备了乙酰甲胺磷及其中间体。上述方法可以在受控条件下非常快速地合成乙酰甲胺磷。尽管已经参考某些优选实施方案相当详细地描述了主题，但其他实施方案也是可能的。因此，本公开的实质和范围不应限于其中包含的优选实施方案的描述。
Claims (18)
1.一种用于生产乙酰甲胺磷的方法，所述方法包括将O,S-二甲基硫代磷酰胺转化为乙酰甲胺磷，其中所述O,S-二甲基硫代磷酰胺是通过在微反应器中使O,O-二甲基硫代磷酰胺和硫酸二甲酯反应而连续地制备的。
2.根据权利要求1所述的用于生产乙酰甲胺磷的方法，所述方法包括：
i)通过微反应器单元的第一管线将O,O-二甲基硫代磷酰胺加入所述单元；
ii)通过微反应器单元的第二管线将硫酸二甲酯加入所述单元；
iii)在微反应器中使O,O-二甲基硫代磷酰胺和硫酸二甲酯反应以形成O,S-二甲基硫代磷酰胺的产物流；以及
iv)将O,S-二甲基硫代磷酰胺转化为乙酰甲胺磷。
3.根据任一前述权利要求所述的用于生产乙酰甲胺磷的方法，其中在不存在溶剂的情况下连续地制备乙酰甲胺磷。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是在微反应器中执行的连续流方法，所述微反应器选自包括以下项的组：塞流式反应器(PFR)、连续搅拌槽反应器(CSTR)、环管反应器、填充床反应器(PBR)以及它们的组合。
5.根据权利要求1所述的方法，其中以1:0.10-0.20的化学计量比将O,O-二甲基硫代磷酰胺和硫酸二甲酯以连续流加入所述微反应器中。
6.根据权利要求1所述的方法，其中反应物在所述方法中的停留时间为约30秒至1小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应的温度为约50℃至约120℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应容器的压力为约1巴至约10巴。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所产生的乙酰甲胺磷具有至少98％的纯度。
10.根据权利要求1所述的方法，其中乙酰甲胺磷的所述转化包括在微反应器中使O,S-二甲基硫代磷酰胺与乙酰化剂反应以形成乙酰甲胺磷的产物流。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述乙酰化剂是乙酰基卤化物和酸酐、酮，优选地所述乙酰化剂是乙酸酐。
12.一种方法，所述方法包括通过连续流方法生产乙酰甲胺磷，其中：
在微反应器中继续O,O-二甲基硫代磷酰胺和硫酸二甲酯的反应以形成O,S-二甲基硫代磷酰胺的产物流并且用乙酰化试剂处理O,S-二甲基硫代磷酰胺以形成乙酰甲胺磷。
13.一种包括根据权利要求11所述的包括通过连续流方法生产乙酰甲胺磷的方法，其中所述方法在不存在溶剂的情况下进行。
14.一种包括连续生产乙酰甲胺磷的方法，所述方法包括：
i)通过微反应器单元的第一管线以连续流加入O,S-二甲基硫代磷酰胺；
ii)通过所述微反应器单元的第二管线以连续流加入乙酰化剂；
iii)在微反应器中使O,S-二甲基硫代磷酰胺与乙酰化剂反应以形成乙酰甲胺磷的产物流。
15.一种包括根据权利要求13所述的包括通过连续流方法生产乙酰甲胺磷的方法，其中所述方法在不存在溶剂的情况下进行。
16.一种包括根据权利要求1所述的用于制备乙酰甲胺磷的方法，所述方法包括在连续方法中连续回收乙酸，其中所述乙酸通过短程蒸馏来回收。
17.一种系统，所述系统包括通过连续流方法生产乙酰甲胺磷的微反应器单元，其中
i)通过微反应器单元的第一管线以连续流加入O,O-二甲基硫代磷酰胺；
ii)通过所述微反应器单元的第二管线以连续流加入硫酸二甲酯；
iii)在微反应器中使O,O-二甲基硫代磷酰胺和硫酸二甲酯反应以形成O,S-二甲基硫代磷酰胺的产物流；
iv)以连续流将O,S-二甲基硫代磷酰胺的流加入连续微反应器中；
v)以连续流将乙酰化剂加入连续微反应器中；
vi)在微反应器中使O,S-二甲基硫代磷酰胺与乙酰化剂进行乙酰化以形成乙酰甲胺磷的产物流。
18.一种包括根据权利要求11所述的包括通过连续流方法生产乙酰甲胺磷的微反应器单元的系统，其中所述方法在不存在溶剂的情况下进行。
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