CN102558272B - 光化学异构化反应合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于有机光化学合成领域，涉及用光化学异构化反应合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的方法。利用内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器，在惰性气体保护下，用中等极性溶剂配制原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮溶液，加入与原料摩尔比分别为1∶500～1∶2,000的抗氧剂和有机碱，在内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器中连续光照，控制反应液的温度和流速使原料总转化率为35.4～44.6％；蒸干溶剂后用极性溶剂配制成悬浮液，过滤回收未反应的原料；澄清液置入5℃的冰箱中4～6小时，析出物为9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的针状结晶，按原料消耗计，收率为35.8～41.6％。本发明提纯无需柱层析。

Description

光化学异构化反应合成9-β,10-α-去氢黄体酮缩酮的方法

技术领域

本发明属于有机光化学合成领域，特别是涉及用光化学异构化反应合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的方法。

背景技术

在天然9-α，10-β5，7-双烯甾族化合物中引入反式-9-β，10-α-的构型便成为合成孕激素类药物的重要中间体。天然的黄体酮为9-α，10-β的构型，且6，7位少一个双键，在消化吸收和代谢过程中易被破坏，临床应用需要注射。具有反式构型的合成的孕激素在消化吸收和代谢过程中稳定，有非常高的口服活性，且没有雄激素、雌激素、皮质激素等激素的副作用[H.M.Fatemi，C.Bourgain，P.Donosol，et al.Human Reproduction Vol.22，No.5pp.1260-1263，2007.M.H.Omar，M.K.Mashita，P.S.Lim，M.A.Jamil，Journal of Steroid Biochemistry &Molecular Biology 97(2005)421-425]。以合成孕激素去氢孕酮为例，与天然黄体酮的结构的差别如式(I)所示：

式(I)去氢孕酮与黄体酮的结构式

自从具有反式构型的合成孕激素去氢孕酮诞生以来，由于其具有惊人高的口服活性，它的合成方法便得到了化学家的高度重视。合成孕激素一般有两条路线(广东化工，2008年第4期第35卷总第180期，72-73页)，一条是从麦角固醇开始，通过光异构化引进反式构型(光甾醇2)，通过多步改造侧链完成去氢孕酮的合成，如式(II)所示：

式(II)麦角固醇合成去氢孕酮的路线

另一条是从黄体酮开始，多步反应到黄体酮去氢缩酮，再光异构化引入反式构型，经一步水解反应完成去氢孕酮的合成，如式(III)所示：

式(III)黄体酮合成去氢孕酮的路线

实际上由于合成目标产物9-β，10-α-5，7-双烯甾族化合物是由光照9-α，10-β-5，7-双烯甾族化合物B环断键生成开环三烯化合物，三烯化合物再经光照关环而生成(参看式(II)中麦角固醇的光化学反应)。B环断键必须要用短于300纳米的光照，光的波长短，能量很高，会有许多其它副产物由于断键和光异构化反应而生成，产物分布不易控制。目标产物与其多种异构体的物化性质非常近似，在以麦角固醇为原料的光化学反应生成的光甾醇2还能与VD₂生成1∶1的络合物(Edwin S.Tan，Fook S.Tham，and William H.Okamura，“Vitamin D1”，Chem.Commun.，2000，2345-2346)，使得提纯非常困难，收率也受到严重限制。

2007年陆志仁等申请的发明专利(申请号：CN200710070411.8)是以3-乙酰氧基-孕甾-5，7-二烯-20-酮为起始原料进行光异构化反应，如式(IV)所示：

式(IV)3-乙酰氧基-孕甾-5，7-二烯-20-酮的光化学反应

在3-乙酰氧基-孕甾-5，7-二烯-20-酮分子中有两个羰基，脂肪族羰基化合物在230～340nm区有一特征吸收，这是由于氧原子的非成键2p-电子向羰基的反键π轨道跃迁(n→π^*)所引起的。这类化合物受光激发后，可引起四类反应[张宝文，程学新，刘颙颙，曹怡，“有机合成光化学及其研究现状”《感光科学与光化学》，Vol.19，No.2，139-155，2001]。因此，在275-295nm光照3-乙酰氧基-孕甾-5，7-二烯-20-酮时会发生Norrish I型(α-断裂)和/或Norrish II型([1，5]氢迁移，产生双自由基)等反应，使得光照产物更为复杂，收率大大降低。

综上所述，在合成孕激素类药物的合成中，通过光异构化反应引入反式9-β，10-α-5，7-二烯构型是成本最高的一步，所以光异构化反应这一步应该尽可能放在整个合成路线的最后面，使高成本的这一步涉及原材料的量要尽量少，以降低成本。因此，一些科学家选择黄体酮合成去氢孕酮的路线(式(III))，光化学异构化反应后，一步简单的水解反应就可完成去氢孕酮的合成。如1985年的欧洲专利[9β，10α-5，7-Diene-steroids.Rappoldt，Menso P.；Mos，Gerardus H.M.(Duphar International Research B.V.，Neth.).Eur.Pat.Appl.(1985)，9pp.CODEN：EPXXDW EP 152138A119850821]，为提高光异构化反应收率，光照先用汞灯使B环断裂，再改用锑灯(锑灯的发射波长比汞灯长，利于环合)，完成9-α，10-β到9-β，10-α的光异构化反应。1993年的欧洲专利[Method ofpreparing 9β，10α-5，7-diene steroids using indium lamps.Bout，Berthus；Voorhaar，Ronald.(Duphar International Research B.V.，Neth.).Eur.Pat.Appl.(1993)，5pp.CODEN：EPXXDW EP 558119A219930901]和1994年的美国专利[Method ofpreparing 9β，10α-5，7-diene steroids.Bout，Berthus；Voorhaar，Ronald.(DupharInternational Research B.V.，Neth.).US Patent 5304291Issued on April 19，1994]用的技术是光照先用汞灯，再改用镝灯。上述三个专利改用锑灯或镝灯实际上是采用特殊气氛的汞灯来增强特定波段即300nm左右的光线，以利于B环断键生成开环三烯化合物的光化学关环反应。由于这类汞灯的光谱稳定性不好，大大限制了光源的使用周期，使生产成本提高。

发明内容

本发明的目的是针对上述问题，利用内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器(如图1所示)，用以进行合成9-β，1-α-去氢黄体酮缩酮(式(V)中的3)，利用本发明提供的内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器，使用高压汞灯，用双滤光反应系统代替传统的改换光源方法，考虑工业生产方便可行，并可延长光源使用周期；在优化反应条件、抑制光化学反应副产物的生成、及筛选反应溶剂下，提供一种光化学异构化反应合成9-β，1-α-去氢黄体酮缩酮的方法。

在本发明的光化学异构化反应合成9-β，1-α-去氢黄体酮缩酮的方法中，用黄体酮合成去氢孕酮的路线的关键一步是从9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的光化学异构化反应合成9-β，1-α-去氢黄体酮缩酮，其合成路线如式(V)所示。

式(V)9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的光化学异构化反应

合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮

从式(V)可看出9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮(式(V)中的1)的过度光照，与VD的光化学合成一样，会生成众多副产物。动力学研究表明，9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮(式(V)中的1)的光照反应生成开环三烯化合物(式(V)中的2)的转化率以20～25％为宜。化合物(式(V)中的2)在长于300nm的光照下关环生成目标化合物(式(V)中的3)。

为了能够实现本发明的光化学异构化反应合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮(式(V)中的3)的方法，利用本发明提供的一种如图1所示的内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器，用以进行合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮(式(V)中的3)。

如图1所示，所述的内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器是由两个系统组成，每一个系统是一个内浸上行鼓泡式光化学反应器。

上述的两个内浸上行鼓泡式光化学反应器的结构相同，只是构成内浸上行鼓泡式光化学反应器的沉阱的滤光波长不同。其中一个内浸上行鼓泡式光化学反应器的沉阱可透过波长短于300nm的光(见图1，系统1的沉阱由石英玻璃制成)，另一个内浸上行鼓泡式光化学反应器的沉阱可透过波长长于300nm的光(见图1，系统2的沉阱由可滤除波长短于300nm的光的玻璃制成)。

所述的内浸上行鼓泡式光化学反应器的结构是在一个夹套式的沉阱中装有500瓦或1千瓦的高压汞灯，所述的沉阱直接浸入由高硼硅玻璃制成的光反应器中的反应液中，所述的夹套设置有冷却水的进出口(夹套内可通冷却水)，所述的沉阱兼有冷却所述的高压汞灯散发的热量和滤光两个作用。在所述的光反应器的下部连通一带有气液混合阀的管道，在所述的气液混合阀上方的所述的管道上设置有惰性气体(如氮气)进口，在所述的气液混合阀下方的所述的管道上设置有反应液的入口(见图1)。

两个结构相同的上述内浸上行鼓泡式光化学反应器分别通过管路与一个公用的储罐相连通，构成所述的内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器。

所述的可透过波长长于300nm的光的内浸上行鼓泡式光化学反应器(如图1中的系统2)上方的反应液的出口(见图1)，可通过管路与一可蒸馏的储罐相连通。

在所述可透过波长短于300nm的光的内浸上行鼓泡式光化学反应器(如图1中的系统1)中，反应液可接受波长短于300nm的光进行光异构化反应(如式(V)所示)使9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮(式(V)中的1)的B环断键生成开环三烯化合物(式(V)中的2)。而在所述的可透过波长长于300nm的光的内浸上行鼓泡式光化学反应器(如图1中的系统2)中，反应液可接受波长长于300nm的光，使开环三烯化合物(式(V)中的2)关环生成目标产物9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮(式(V)中的3)。

在用上述内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器进行光化学异构化反应合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮时：

(1)9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮(式(V)中的1)的B环光化学断键反应

将原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮溶于中等极性有机溶剂中，在室温下配成浓度为0.5～1.5wt％的溶液，加入与原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮(式(V)中的1)的摩尔比分别为1∶500～1∶2,000的抗氧剂和有机碱，搅拌混合均匀，配成光化学反应液；

将配成的光化学反应液，由内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器中的可透过波长短于300nm的光的内浸上行鼓泡式光化学反应器的反应液的入口泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中，由惰性气体(如氮气)的进口向该内浸上行鼓泡式光化学反应器中通入惰性气体(如氮气)进行鼓泡，使气泡均匀；开启高压汞灯进行光化学反应，光化学反应液的温度控制在23～30℃之间，以光化学反应液被泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中的流速控制光照反应使原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮(式(V)中的1)的光异化反应转化率在20～25％之间，连续进行光照，直至光化学反应液通过该内浸上行鼓泡式光化学反应器被光照后全部转移至储罐中；此时9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮(式(V)中的1)的B环断键生成开环三烯化合物(式(V)中的2)；

(2)开环三烯化合物(式(V)中的2)的光化学关环反应

将步骤(1)储罐中的反应液(除原料外，产物主要为开环三烯化合物(式(V)中的2)，通过内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器中的可透过波长长于300nm的光的内浸上行鼓泡式光化学反应器的反应液的入口泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中，由惰性气体(如氮气)的进口向该内浸上行鼓泡式光化学反应器中通入惰性气体(如氮气)进行鼓泡，使气泡均匀；开启高压汞灯进行光化学反应，光化学反应液的温度控制在23～30℃之间，通过调整泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中的反应液的速度，连续对泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中的反应液进行光照，直至反应液通过该内浸上行鼓泡式光化学反应器被光照后全部转移至可蒸馏的储罐中，此时开环三烯化合物(式(V)中的2)发生光化学关环反应，生成目标化合物9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮(式(V)中的3)；

上述的内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器的两个内浸上行鼓泡式光化学反应器的沉阱中都装有500瓦或1千瓦的高压汞灯。

在步骤(2)中，由于9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮(式(V)中的1)可少量接受波长短于300nm的光，还会有部分原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮(式(V)中的1)发生如步骤(1)的光异构化反应。

经过步骤(1)及步骤(2)两次光照，原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮(式(V)中的1))的光异构化反应的总转化率为35.4～44.6％。

(3)回收原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮(式(V)中的1)和分离提纯目标产物9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮(式(V)中的3)

待步骤(2)所述的反应液被光照后全部转移至可蒸馏的储罐中后终止步骤(2)反应，将步骤(2)经光照后得到的反应液减压蒸干，然后加入一定量的极性有机溶剂，在温度为20～30℃的条件下配制成浓度为2～2.5wt％的悬浮液，过滤，滤出的不溶物为未反应的9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮(式(V)中的1)，回收作为下一次光化学反应的原料；将得到的澄清的溶液置入5℃的冰箱中4～6小时后，得到所述的产物9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮(式(V)中的3)的针状结晶；过滤后可得纯度为99％以上的9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮(式(V)中的3)的针状结晶，按原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮(式(V)中的1)的消耗计，所述的产物9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的收率为35.8～41.6％。

以上的步骤(1)和(2)都要在惰性气体(如氮气)保护下进行。

本发明考虑到透光性、不影响光化学单重态反应、低成本，步骤(1)所述的中等极性有机溶剂是乙酸乙酯、甲酸乙酯、四氢呋喃或二氧六环等。步骤(3)所述的极性有机溶剂是乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇等。

所述的抗氧化剂是2，6-二叔丁基-对甲基苯酚或2，6-二叔丁基-对甲氧基苯酚等。

所述的有机碱是吡啶、三甲基吡啶或三乙胺等。

本发明在步骤(1)和步骤(2)中控制9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮(式(V)中的1)的总转化率在35.4～44.6％之间、利用溶解度效应回收未反应的9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮(式(V)中的1)作为下一次光化学反应原料，提纯过程中不需柱层析，9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮(式(V)中的3)结晶的产率达到35.8～41.6％。且合成过程非常简便。

附图说明

图1.本发明中所述的内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器的结构示意图。

具体实施方式

利用本发明所提供的内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器与北京电光源研究所的高压汞灯，连续光照完成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的合成。

实施例1.

如图1所示，所述的内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器是由两个结构相同的内浸上行鼓泡式光化学反应器，分别通过管路与一个公用的储罐相连通构成，且构成上述两个内浸上行鼓泡式光化学反应器的沉阱的滤光波长不同；其中一个内浸上行鼓泡式光化学反应器的沉阱可透过波长短于300nm的光(见图1，系统1的沉阱由石英玻璃制成)，另一个内浸上行鼓泡式光化学反应器的沉阱可透过波长长于300nm的光(见图1，系统2的沉阱由可滤除波长短于300nm的光的玻璃制成)；所述的可透过波长长于300nm的光的内浸上行鼓泡式光化学反应器(如图1中的系统2)上方的反应液的出口，可通过管路与一可蒸馏的储罐相连通。

所述的内浸上行鼓泡式光化学反应器的结构是在一个夹套式的沉阱中装有500瓦或1千瓦的高压汞灯，所述的沉阱直接浸入由高硼硅玻璃制成的光反应器中的反应液中，所述的夹套设置有冷却水的进出口(夹套内可通冷却水)。在所述的光反应器的下部连通一带有气液混合阀的管道，在所述的气液混合阀上方的所述的管道上设置有氮气进口，在所述的气液混合阀下方的所述的管道上设置有反应液的入口。

利用上述内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器进行光化学异构化反应合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮：

(1)在2000毫升的圆底烧瓶中，室温下将15克原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮溶于1500克乙酸乙酯中，加入8.3毫克2，6-二叔丁基-对甲基苯酚，1.9毫克三乙胺，用磁搅拌混合均匀，配制成光化学反应液；

将配制成的光化学反应液，由内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器中的可透过波长短于300nm的光的内浸上行鼓泡式光化学反应器(如图1中系统1)的反应液的入口泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中，由氮气的进口，以适当流量的氮气向该内浸上行鼓泡式光化学反应器中通入氮气进行鼓泡，使气泡均匀；开启500瓦高压汞灯进行光化学反应，光化学反应液的温度控制在23℃，用HPLC测定原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的光异构化转化率，以光化学反应液被泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中的流速控制光照反应使原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的光异化反应转化率在25.0％，连续进行光照，直至光化学反应液通过该内浸上行鼓泡式光化学反应器被光照后全部转移至储罐中；此时9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的B环断键生成开环三烯化合物；

(2)将步骤(1)储罐中的反应液，通过内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器中的可透过波长长于300nm的光的内浸上行鼓泡式光化学反应器的反应液的入口泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中，由氮气的进口，以适当流量的氮气向该内浸上行鼓泡式光化学反应器中通入氮气进行鼓泡，使气泡均匀；开启500瓦高压汞灯进行光化学反应，光化学反应液的温度控制在23℃，通过调整控制泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中的反应液的速度，连续对泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中的反应液进行光照，直至反应液通过该内浸上行鼓泡式光化学反应器被光照后全部转移至可蒸馏的储罐中，此时开环三烯化合物发生光化学关环反应，生成目标化合物9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮。由于9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮可少量接受波长短于300nm的光，还会有部分原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮发生如步骤(1)的光异构化反应。经过步骤(1)及步骤(2)两次光照，HPLC分析原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的光异构化总转化率为35.4％。即经两次光照后的反应液中原料的含量为64.6％(9.69克)，开环三烯化合物为5.6％(0.84克)，目标化合物9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮为21.4％(3.21克)，其它副产物为8.4％(1.26克)。

(3)待步骤(2)所述的反应液被光照后全部转移至可蒸馏的储罐中后终止步骤(2)反应，将步骤(2)经光照后得到的反应液减压蒸干溶剂，然后加入750克的甲醇，在温度为20℃的条件下配制成浓度为2.0wt％的悬浮液，过滤，滤出的不溶物为未反应的9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮9.22克，回收作为下一次光化学反应的原料；将得到的澄清的溶液置入5℃的冰箱中6小时后，得到所述的产物9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的针状结晶；过滤后可得纯度为99％以上的9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的针状结晶2.31克，按原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的消耗计，所述的产物9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的收率为39.9％。

实施例2.

利用实施例1的内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器进行光化学异构化反应合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮：

(1)在2000毫升的圆底烧瓶中，室温下将22.5克原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮溶于1500克甲酸乙酯中，加入6.7毫克2，6-二叔丁基-对甲氧基苯酚，3.5毫克吡啶，用磁搅拌混合均匀，配制成光化学反应液；

将配制成的光化学反应液，由内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器中的可透过波长短于300nm的光的内浸上行鼓泡式光化学反应器(如图1中系统1)的反应液的入口泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中，由氮气的进口，以适当流量的氮气向该内浸上行鼓泡式光化学反应器中通入氮气进行鼓泡，使气泡均匀；开启1000瓦高压汞灯进行光化学反应，光化学反应液的温度控制在30℃，用HPLC测定原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的光异构化转化率，以光化学反应液被泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中的流速控制光照反应使原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的光异化反应转化率在24.5％，连续进行光照，直至光化学反应液通过该内浸上行鼓泡式光化学反应器被光照后全部转移至储罐中；此时9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的B环断键生成开环三烯化合物；

(2)将步骤(1)储罐中的反应液，通过内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器中的可透过波长长于300nm的光的内浸上行鼓泡式光化学反应器的反应液的入口泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中，由氮气的进口，以适当流量的氮气向该内浸上行鼓泡式光化学反应器中通入氮气进行鼓泡，使气泡均匀；开启1000瓦高压汞灯进行光化学反应，光化学反应液的温度控制在30℃，通过调整控制泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中的反应液的速度，连续对泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中的反应液进行光照，直至反应液通过该内浸上行鼓泡式光化学反应器被光照后全部转移至可蒸馏的储罐中，此时开环三烯化合物发生光化学关环反应，生成目标化合物9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮。由于9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮可少量接受波长短于300nm的光，还会有部分原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮发生如步骤(1)的光异构化反应。经过步骤(1)及步骤(2)两次光照，HPLC分析原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的光异构化总转化率为44.6％。即经两次光照后的反应液中原料的含量为55.4％(12.46克)，开环三烯化合物为7.0％(1.58克)，目标化合物9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮为30.1％(6.77克)，其它副产物为7.8％(1.76克)。

(3)待步骤(2)所述的反应液被光照后全部转移至可蒸馏的储罐中后终止步骤(2)反应，将步骤(2)经光照后得到的反应液减压蒸干溶剂，然后加入900克的异丙醇，在温度为25℃的条件下配制成浓度为2.5wt％的悬浮液，过滤，滤出的不溶物为未反应的9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮11.91克，回收作为下一次光化学反应的原料；将得到的澄清的溶液置入5℃的冰箱中5小时后，得到所述的产物9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的针状结晶；过滤后可得纯度为99％以上的9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的针状结晶4.41克，按原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的消耗计，所述的产物9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的收率为41.6％。

实施例3.

利用实施例1的内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器进行光化学异构化反应合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮：

(1)在2000毫升的圆底烧瓶中，室温下将7.5克原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮溶于1500克四氢呋喃中，加入8.3毫克2，6-二叔丁基-对甲基苯酚，4.5毫克三甲基吡啶，用磁搅拌混合均匀，配制成光化学反应液；

将配制成的光化学反应液，由内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器中的可透过波长短于300nm的光的内浸上行鼓泡式光化学反应器(如图1中系统1)的反应液的入口泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中，由氮气的进口，以适当流量的氮气向该内浸上行鼓泡式光化学反应器中通入氮气进行鼓泡，使气泡均匀；开启500瓦高压汞灯进行光化学反应，光化学反应液的温度控制在25℃，用HPLC测定原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的光异构化转化率，以光化学反应液被泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中的流速控制光照反应使原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的光异化反应转化率在20.0％，连续进行光照，直至光化学反应液通过该内浸上行鼓泡式光化学反应器被光照后全部转移至储罐中；此时9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的B环断键生成开环三烯化合物；

(2)将步骤(1)储罐中的反应液，通过内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器中的可透过波长长于300nm的光的内浸上行鼓泡式光化学反应器的反应液的入口泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中，由氮气的进口，以适当流量的氮气向该内浸上行鼓泡式光化学反应器中通入氮气进行鼓泡，使气泡均匀；开启500瓦高压汞灯进行光化学反应，光化学反应液的温度控制在25℃，通过调整控制泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中的反应液的速度，连续对泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中的反应液进行光照，直至反应液通过该内浸上行鼓泡式光化学反应器被光照后全部转移至可蒸馏的储罐中，此时开环三烯化合物发生光化学关环反应，生成目标化合物9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮。由于9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮可少量接受波长短于300nm的光，还会有部分原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮发生如步骤(1)的光异构化反应。经过步骤(1)及步骤(2)两次光照，HPLC分析原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的光异构化总转化率为40.3％。即经两次光照后的反应液中原料的含量为59.7％(4.48克)，开环三烯化合物为6.4％(0.48克)，目标化合物9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮为24.2％(1.82克)，其它副产物为9.6％(0.72克)。

(3)待步骤(2)所述的反应液被光照后全部转移至可蒸馏的储罐中后终止步骤(2)反应，将步骤(2)经光照后得到的反应液减压蒸干溶剂，然后加入375克的乙腈，在温度为30℃的条件下配制成浓度为2.0wt％的悬浮液，过滤，滤出的不溶物为未反应的9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮4.21克，回收作为下一次光化学反应的原料；将得到的澄清的溶液置入5℃的冰箱中4小时后，得到所述的产物9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的针状结晶；过滤后可得纯度为99％以上的9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的针状结晶1.18克，按原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的消耗计，所述的产物9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的收率为35.8％。

实施例4.

利用实施例1的内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器进行光化学异构化反应合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮：

(1)在2000毫升的圆底烧瓶中，室温下将10克原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮溶于1500克二氧六环中，加入2.9毫克2，6-二叔丁基-对甲氧基苯酚，3毫克三甲基吡啶，用磁搅拌混合均匀，配制成光化学反应液；

将配制成的光化学反应液，由内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器中的可透过波长短于300nm的光的内浸上行鼓泡式光化学反应器(如图1中系统1)的反应液的入口泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中，由氮气的进口，以适当流量的氮气向该内浸上行鼓泡式光化学反应器中通入氮气进行鼓泡，使气泡均匀；开启500瓦高压汞灯进行光化学反应，光化学反应液的温度控制在28℃，用HPLC测定原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的光异构化转化率，以光化学反应液被泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中的流速控制光照反应使原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的光异化反应转化率在23.2％，连续进行光照，直至光化学反应液通过该内浸上行鼓泡式光化学反应器被光照后全部转移至储罐中；此时9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的B环断键生成开环三烯化合物；

(2)将步骤(1)储罐中的反应液，通过内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器中的可透过波长长于300nm的光的内浸上行鼓泡式光化学反应器的反应液的入口泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中，由氮气的进口，以适当流量的氮气向该内浸上行鼓泡式光化学反应器中通入氮气进行鼓泡，使气泡均匀；开启500瓦高压汞灯进行光化学反应，光化学反应液的温度控制在28℃，通过调整控制泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中的反应液的速度，连续对泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中的反应液进行光照，直至反应液通过该内浸上行鼓泡式光化学反应器被光照后全部转移至可蒸馏的储罐中，此时开环三烯化合物发生光化学关环反应，生成目标化合物9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮。由于9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮可少量接受波长短于300nm的光，还会有部分原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮发生如步骤(1)的光异构化反应。经过步骤(1)及步骤(2)两次光照，HPLC分析原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的光异构化总转化率为39.5％。即经两次光照后的反应液中原料的含量为60.5％(6.05克)，开环三烯化合物为5.5％(0.55克)，目标化合物9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮为22.2％(2.22克)，其它副产物为11.8％(1.18克)。

(3)待步骤(2)所述的反应液被光照后全部转移至可蒸馏的储罐中后终止步骤(2)反应，将步骤(2)经光照后得到的反应液减压蒸干溶剂，然后加入435克的乙醇，在温度为28℃的条件下配制成浓度为2.3wt％的悬浮液，过滤，滤出的不溶物为未反应的9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮5.75克，回收作为下一次光化学反应的原料；将得到的澄清的溶液置入5℃的冰箱中6小时后，得到所述的产物9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的针状结晶；过滤后可得纯度为99％以上的9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的针状结晶1.62克，按原料9-α，10-β-去氢黄体酮缩酮的消耗计，所述的产物9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的收率为38.1％。

Claims (6)

1.一种光化学异构化反应合成9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的方法，其特征是，所述的方法按如下步骤进行：

(1)将原料9-α,10-β-去氢黄体酮缩酮溶于中等极性有机溶剂中，在室温下配成浓度为0.5～1.5wt％的溶液，加入与原料9-α,10-β-去氢黄体酮缩酮的摩尔比分别为1：500～1：2,000的抗氧剂和有机碱，搅拌混合均匀，配成光化学反应液；

将配成的光化学反应液，由内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器中的可透过波长短于300nm的光的内浸上行鼓泡式光化学反应器的反应液的入口泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中，由惰性气体的进口向该内浸上行鼓泡式光化学反应器中通入惰性气体进行鼓泡；开启高压汞灯进行光化学反应，光化学反应液的温度控制在23～30℃之间，以光化学反应液被泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中的流速控制光照反应使原料9-α,10-β-去氢黄体酮缩酮的光异化反应转化率在20～25％之间，连续进行光照，直至光化学反应液通过该内浸上行鼓泡式光化学反应器被光照后全部转移至储罐中；

(2)将步骤(1)储罐中的反应液，通过内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器中的可透过波长长于300nm的光的内浸上行鼓泡式光化学反应器的反应液的入口泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中，由惰性气体的进口向该内浸上行鼓泡式光化学反应器中通入惰性气体进行鼓泡；开启高压汞灯进行光化学反应，光化学反应液的温度控制在23～30℃之间，连续对泵入该内浸上行鼓泡式光化学反应器中的反应液进行光照，直至反应液通过该内浸上行鼓泡式光化学反应器被光照后全部转移至可蒸馏的储罐中，生成目标化合物9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮；

(3)待步骤(2)所述的反应液被光照后全部转移至可蒸馏的储罐中后终止步骤(2)反应，将步骤(2)经光照后得到的反应液减压蒸干，然后加入极性有机溶剂，在温度为20～30℃的条件下配制成悬浮液，过滤，将得到的澄清的溶液置入5℃的冰箱中4～6小时后，得到所述的产物9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的针状结晶；

所述的抗氧化剂是2,6-二叔丁基-对甲基苯酚或2,6-二叔丁基-对甲氧基苯酚；

所述的有机碱是吡啶、三甲基吡啶或三乙胺；

所述的中等极性有机溶剂是乙酸乙酯、甲酸乙酯、四氢呋喃或二氧六环；

所述的极性有机溶剂是乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇；

所述的内浸上行鼓泡式双滤光系统光化学反应器是由两个结构相同的内浸上行鼓泡式光化学反应器，分别通过管路与一个公用的储罐相连通构成，且构成上述两个内浸上行鼓泡式光化学反应器的沉阱的滤光波长不同；其中一个内浸上行鼓泡式光化学反应器的沉阱可透过波长短于300nm的光，另一个内浸上行鼓泡式光化学反应器的沉阱可透过波长长于300nm的光；

所述的内浸上行鼓泡式光化学反应器的结构是在一个夹套式的沉阱中装有500瓦或1千瓦的高压汞灯，所述的沉阱直接浸入由高硼硅玻璃制成的光反应器中的反应液中，所述的夹套设置有冷却水的进出口；在所述的光反应器的下部连通一带有气液混合阀的管道，在所述的气液混合阀上方的所述的管道上设置有惰性气体进口，在所述的气液混合阀下方的所述的管道上设置有反应液的入口。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征是：按原料9-α,10-β-去氢黄体酮缩酮的消耗计，所述的产物9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的收率为35.8～41.6％。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的产物9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的针状结晶，经过滤后，所得9-β，10-α-去氢黄体酮缩酮的针状结晶的纯度为99％以上。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的在温度为20～30℃的条件下配制成的悬浮液，其悬浮液的浓度为2～2.5wt％。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的可透过波长短于300nm的光的内浸上行鼓泡式光化学反应器的沉阱由石英玻璃制成。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的可透过波长长于300nm的光的内浸上行鼓泡式光化学反应器的沉阱由可滤除波长短于300nm的光的玻璃制成。

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