CN104557714B - 一种氨基修饰的nit类氮氧自由基的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氨基修饰的NIT类氮氧自由基的合成方法，以N‑(2‑乙醛基)邻苯二甲酰亚胺、N,N'‑二羟基‑2,3‑二甲基‑2,3‑丁二胺为原料，通过缩合、肼解、氧化三步合成了氨基修饰的NIT类氮氧自由基，有广泛的反应和应用价值，产率高达60％以上。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种氨基修饰的NIT类氮氧自由基的合成方法。
背景技术
氮氧自由基(NIT)于70年代由Ullman等人第一次合成，从此以后NIT自由基就被广泛的应用于顺磁探针。氮氧自由基是Л自由基，未成对电子在Л*轨道上，同时氮氧自由基本身是自旋载体，能直接和金属离子配位，产生强的磁交换偶合作用，基于此可以用氮氧自由基与金属离子的相互作用来选择性识别特定金属离子。通常，自由基需通过官能团连接到特定分子结构上，因此自由基如果连接反应活性高的官能团将扩大其应用范围，氨基是一个活泼官能团，能高产率发生多种反应，但现有技术中，脂肪醛合成NIT类氮氧自由基非常困难，产率极低。
发明内容：
针对上述问题，本发明采用保护的氨基乙醛合成带有氨基甲基官能团的NIT类氮氧自由基，产率高、方法简便，具有重要的理论意义和应用价值。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种新的氨基修饰的NIT类氮氧自由基合成方法，包括如下步骤：
1)将N-(2-乙醛基)邻苯二甲酰亚胺、N,N'-二羟基-2,3-二甲基-2,3-丁二胺溶于质量浓度为40％～80％的乙醇水溶液中，滴入甲酸，于20～25℃下反应24～30小时，抽滤、洗涤、得白色固体产物A；
2)将A溶于乙醇中，加入水合肼，60～65℃反应2～2.5小时，冷却至室温，抽滤，除去溶剂，得到黄色油状液体，溶于二氯甲烷中，结晶得到白色固体B；
3)将B溶于甲醇中，加入二氧化铅，室温搅拌2小时，过滤，除去溶剂，得到红色固体C，即氨基修饰的NIT类氮氧自由基；
步骤1)中，所述的N-(2-乙醛基)邻苯二甲酰亚胺、N,N'-二羟基-2,3-二甲基-2,3-丁二胺、乙醇水溶液与甲酸的质量比为4～5：3～4：70～80：0.1～0.3；
步骤2)中，所述的A、乙醇、水合肼、二氯甲烷的质量比为1～2：45～50：0.1～0.3：45～50；
步骤3)中，所述的B、甲醇、二氧化铅的质量比为1～3：25～30：10～15。
进一步地，所述的N-(2-乙醛基)邻苯二甲酰亚胺按如下方法制备：将邻苯二甲酰亚胺溶于乙醇中，回流15～20min，趁热倒入摩尔浓度为0.1～0.5mol/L的氢氧化钾的乙醇溶液中，迅速析出固体，抽滤，得到邻苯二甲酰亚胺钾；将邻苯二甲酰亚胺钾、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷溶于N,N-二甲基甲酰胺中，回流4～4.5小时，除去溶剂，柱色谱提纯，得到N-(2,2-二乙氧基乙基)邻苯二甲酰亚胺；N-(2,2-二乙氧基乙基)邻苯二甲酰亚胺，溶于甲酸中，常温搅拌2小时，除去甲酸，得到N-(2-乙醛基)邻苯二甲酰亚胺；
所述的邻苯二甲酰亚胺、乙醇、氢氧化钾的乙醇溶液的质量为5～8:150～160:800～1000；
所述邻苯二甲酰亚胺钾、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺的质量比为：1.5～2:1.5～3:8～10；
所述N-(2,2-二乙氧基乙基)邻苯二甲酰亚胺、甲酸的质量比为：4～5:15～18。
进一步地，所述的N,N'-二羟基-2,3-二甲基-2,3-丁二胺按如下步骤制备：取2-硝基丙烷加入摩尔浓度为4～6mol/L的氢氧化钠溶液，氩气保护下，在冰水浴中搅拌25～30min，再用恒压滴液漏斗逐滴滴加液溴，于1h内滴加完毕；向反应体系中加入无水乙醇，继续搅拌25～30min，控制油浴80～85℃回流2.5～3h,有白色片状晶体析出；自然冷却至室温，再冰浴冷却，抽滤，用摩尔浓度为1.5～2mol/L的氢氧化钠溶液和去离子水洗涤数次，自然干燥，得2,3-二甲基-2,3-二硝基丁烷白色晶体；
所述2-硝基丙烷(16g,0.18mmol)，氢氧化钠溶液、液溴、无水乙醇的质量比为12～16：25～30：15～18：50～60。
本发明得到的产物为氨基修饰的NIT类氮氧自由基。氮氧自由基是一类含自旋单电子和C、N、O原子的有机化合物,早期被用作自旋示踪剂来阐明细胞膜结构和功能。由于氮氧自由基具有特殊的光学性能、生物学活性以及磁学性质越来越受到科学家们的青睐。在光学性能研究方面,将其键合到荧光基团上，氮氧自由基可以使荧光基团的荧光淬灭。如果用还原剂将氮氧自由基单元还原成羟胺,便可以恢复荧光，因此可用于氧化还原荧光开关的设计。在生物学活性研究方面,证明:一些氮氧自由基分子具有较好的抗缺血再灌注损伤、防辐射以及抗肿瘤的性能。它的特殊性质表现在可以“催化剂量”的清除有害自由基,以实现较少量的药物便可以长期发挥功效,成为新型药物研发的明星单元。在磁学性质方面,它是一类重要的分子铁磁体,相比传统的无机铁磁体,具有密度小、不导电、透光性好等优点,而且,它们磁损耗低,信息存储密度高、可塑性强,将其用作磁光学装置、磁记录材料、及生物兼容材料,在生命科学、材料、化学、物理等诸多领域都有广阔应用前景。但自由基通常需要连接到特定结构上发挥作用，因此设计带有活泼官能团的小分子自由基具有非常重要的科学意义和应用价值。氨基官能团的反应性高、反应种类多，便于将该自由基连接到其它功能分子。
合成路线：
本发明有益的效果是：
(1)本发明采用保护的氨基乙醛合成带有氨基甲基官能团的NIT类氮氧自由基，产率高、方法简便，克服了现有脂肪醛合成NIT类氮氧自由基非常困难，产率极低的问题。
(2)反应条件温和，合成步骤简单、原料易得、产率高，在60％以上。
(3)氨基官能团的反应性比较广，利于该自由基的衍生化，具有很广泛的潜在应用价值。
附图说明
图1产物B的核磁氢谱；
图2产物B的质谱；
图3产物C的ESR谱；
图4产物C的质谱。
具体实施方式
下面结合附图对本发明进行进一步的阐述。应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
实施例1
1、将4克N-(2-乙醛基)邻苯二甲酰亚胺、3克N,N'-二羟基-2,3-二甲基-2,3-丁二胺溶于70mL质量浓度为60％的乙醇水溶液中，滴入0.1mL甲酸，25℃下搅拌反应24小时，抽滤、洗涤、得白色固体产物A 4.2克，产率65％。
2、将1克化合物A溶于50mL乙醇中，加入0.1克水合肼，60℃反应2小时，冷却至室温，抽滤，除去溶剂，得到黄色油状液体，溶于二氯甲烷中，结晶得到白色固体B 0.5克，产率83％。
ESI-MS(m/z)＝190.1551.1H-NMR(300MHz,ppm,CDCl3)δ:3,91(t,1H),2.99(d,2H),1.12(s,6H),1.08(s,6H).
3、将0.5克化合物B溶于15mL甲醇中，加入5克二氧化铅，室温搅拌2小时，过滤，除去溶剂，得到红色固体C 0.3克，产率61％。
ESI-MS(m/z)＝188.1396.
实施例21、将4克N-(2-乙醛基)邻苯二甲酰亚胺、3克N,N'-二羟基-2,3-二甲基-2,3-丁二胺溶于70mL质量浓度为40％的乙醇水溶液中，滴入0.1mL甲酸，20℃下搅拌反应24小时，抽滤、洗涤、得白色固体产物A 4.0克，产率62％。
2、将1克化合物A溶于50mL乙醇中，加入0.1克水合肼，60℃反应2小时，冷却至室温，抽滤，除去溶剂，得到黄色油状液体，溶于二氯甲烷中，结晶得到白色固体B 0.5克，产率83％。
3、将0.5克化合物B溶于15mL甲醇中，加入5克二氧化铅，室温搅拌2小时，过滤，除去溶剂，得到红色固体C 0.3克，产率61％。
实施例3
1、将4克N-(2-乙醛基)邻苯二甲酰亚胺、3克N,N'-二羟基-2,3-二甲基-2,3-丁二胺溶于70mL质量浓度为80％的乙醇水溶液中，滴入0.1mL甲酸，25℃下搅拌反应30小时，抽滤、洗涤、得白色固体产物A 4.1克，产率63％。
2、将1克化合物A溶于50mL乙醇中，加入0.1克水合肼，60℃反应2小时，冷却至室温，抽滤，除去溶剂，得到黄色油状液体，溶于二氯甲烷中，结晶得到白色固体B 0.5克，产率83％。
3、将0.5克化合物B溶于15mL甲醇中，加入5克二氧化铅，室温搅拌2小时，过滤，除去溶剂，得到红色固体C 0.3克，产率61％。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (3)
1.一种氨基修饰的NIT类氮氧自由基合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将N-(2-乙醛基)邻苯二甲酰亚胺、N,N'-二羟基-2,3-二甲基-2,3-丁二胺溶于质量浓度为40％～80％的乙醇水溶液中，滴入甲酸，于20～25℃下反应24～30小时，抽滤、洗涤、得白色固体产物A；
2)将A溶于乙醇中，加入水合肼，60～65℃反应2～2.5小时，冷却至室温，抽滤，除去溶剂，得到黄色油状液体，溶于二氯甲烷中，结晶得到白色固体B；
3)将B溶于甲醇中，加入二氧化铅，室温搅拌2小时，过滤，除去溶剂，得到红色固体C，即氨基修饰的NIT类氮氧自由基；
步骤1)中，所述的N-(2-乙醛基)邻苯二甲酰亚胺、N,N'-二羟基-2,3-二甲基-2,3-丁二胺、乙醇水溶液与甲酸的质量比为4～5：3～4：70～80：0.1～0.3；
步骤2)中，所述的A、乙醇、水合肼、二氯甲烷的质量比为1～2：45～50：0.1～0.3：45～50；
步骤3)中，所述的B、甲醇、二氧化铅的质量比为1～3：25～30：10～15。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的N-(2-乙醛基)邻苯二甲酰亚胺按如下方法制备：将邻苯二甲酰亚胺溶于乙醇中，回流15～20min，趁热倒入摩尔浓度为0.1～0.5mol/L的氢氧化钾的乙醇溶液中，迅速析出固体，抽滤，得到邻苯二甲酰亚胺钾；将邻苯二甲酰亚胺钾、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷溶于N,N-二甲基甲酰胺中，回流4～4.5小时，除去溶剂，柱色谱提纯，得到N-(2,2-二乙氧基乙基)邻苯二甲酰亚胺；N-(2,2-二乙氧基乙基)邻苯二甲酰亚胺，溶于甲酸中，常温搅拌2小时，除去甲酸，得到N-(2-乙醛基)邻苯二甲酰亚胺；
所述的邻苯二甲酰亚胺、乙醇、氢氧化钾的乙醇溶液的质量为5～8:150～160:800～1000；
所述邻苯二甲酰亚胺钾、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺的质量比为：1.5～2:1.5～3:8～10；
所述N-(2,2-二乙氧基乙基)邻苯二甲酰亚胺、甲酸的质量比为：4～5:15～18。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的N,N'-二羟基-2,3-二甲基-2,3-丁二胺按如下步骤制备：取2-硝基丙烷加入摩尔浓度为4～6mol/L的氢氧化钠溶液，氩气保护下，在冰水浴中搅拌25～30min，再用恒压滴液漏斗逐滴滴加液溴，于1h内滴加完毕；向反应体系中加入无水乙醇，继续搅拌25～30min，控制油浴80～85℃回流2.5～3h,有白色片状晶体析出；自然冷却至室温，再冰浴冷却，抽滤，用摩尔浓度为1.5～2mol/L的氢氧化钠溶液和去离子水洗涤数次，自然干燥，得2,3-二甲基-2,3-二硝基丁烷白色晶体；
所述2-硝基丙烷16g,0.18mmol，氢氧化钠溶液、液溴、无水乙醇的质量比为12～16：25～30：15～18：50～60。
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