CN102153500B - 一种二吲哚甲烷衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二吲哚甲烷衍生物的合成方法，包括以下步骤：a、制备酸改性的Hβ分子筛；b、将上述酸改性的Hβ分子筛装入固定床反应器中，将吲哚与苯甲醛或带有取代基的苯甲醛按照3.5～5∶1的摩尔比例混合溶于低级醇中，再以0.5mL～2mL/min的速度通入固定床反应器中连续进行反应；c、取上述反应器流出的液体，加入水，搅拌，静置沉淀，过滤，滤物干燥。本发明方法所合成的产品质量好，收率高，成本低，其不仅大大缩短了工艺时间，也使合成工艺更为简便和易于操作。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的合成方法，具体地说是关于二吲哚甲烷衍生物的合成新方法。
背景技术
二吲哚甲烷及其衍生物是一类非常重要的吲哚衍生物，其具有许多重要的生物活性。如二吲哚甲烷衍生物具有抗癌活性，可用于抑制膀胱癌、肾细胞癌和乳腺肿瘤的生长，对肺癌和前列腺癌亦具有抑制作用，二吲哚甲烷衍生物还具有镇痛、安神等作用。除此之外，二吲哚甲烷衍生物还是重要的精细化工原料，可用于染料、传感器等领域。
目前二吲哚甲烷衍生物的合成方法通常采用间歇方法，但这些方法均存在反应时间长、能耗高、反应不易控制、产品质量不稳定、合成效率低等缺点。例如Synthesis 5(2001)783-787报道了一种用Lewis酸LiClO4催化吲哚与苯甲醛反应5h，生成苯基二吲哚甲烷(收率为90％)的方法，该方法中的Lewis酸对环境危害大，反应后处理复杂；Synthetic Communications 33(2003)3687-3694报道了一种以二氯甲烷为溶剂，在HY分子筛的催化作用下反应1h，吲哚与醛发生亲电取代反应生成苯基二吲哚甲烷的方法(收率为85％)，该方法存在溶剂污染大，反应不易控制的缺点；Catalysis Communications 5(2004)371-375报道了一种同样以二氯甲烷为溶剂，在金属锌改性的HY分子筛催化作用下反应2h，吲哚和苯甲醛反应生成苯基二吲哚甲烷的方法(收率为85％)，该方法同样存在溶剂污染大，反应不易控制的缺点；Synlett 6(2005)959-962报道了一种用离子液体硫酸氢甲基正己基咪唑催化吲哚与醛类反应的间歇方法，反应时间为1h(收率为97％)，该方法中的离子液体催化剂制备困难、价格昂贵，且反应后处理工序复杂。
发明内容
本发明的目的就是要提供一种工艺简单、环境友好、收率高、可连续化生产二吲哚甲烷衍生物的合成方法。
本发明的目的是这样实现的：
本发明所提供的二吲哚甲烷衍生物的合成方法，包括以下步骤：
a、制备酸改性的Hβ分子筛：将Hβ分子筛加入浓度为0.8～1.2mol/L的酸溶液中，在30～55℃下搅拌0.5～1.5h，过滤，烘干，在500～600℃焙烧2～4h；
b、将上述酸改性的Hβ分子筛装入固定床反应器中，将吲哚与苯甲醛或带有取代基的苯甲醛按照3.5～5∶1的摩尔比例混合溶于低级醇中，再以0.5mL～2mL/min的速度通入固定床反应器中连续进行反应，反应温度为80～120℃；
c、取上述反应器流出的液体，浓缩后加入水，搅拌，静置沉淀，过滤，滤物干燥，即获得二吲哚甲烷衍生物。
本发明所述合成方法，其反应式如下：
本发明方法中所述低级醇可选择甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等，其中以乙醇为优选。
所述的带取代基的苯甲醛以4-氯苯甲醛、2-硝基苯甲醛为优选。
本发明方法中所述的制备酸改性Hβ分子筛的酸溶液可以是无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸、磷钨酸、氢氟酸)，也可以是有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸和丁酸，苯甲酸或者是带有一个羟基的羧酸如乳酸、苹果酸、酒石酸和柠檬酸)。
其中无机酸中以盐酸、硫酸或磷酸为优选；有机酸中以羧酸为优选，其中更为优选的是酒石酸、草酸、苹果酸、柠檬酸中的任意一种。
本发明方法所采用的催化剂价廉、活性高、稳定性好，可连续使用100h以上，由此实现了二吲哚甲烷衍生物的高效、连续化合成；所采用的溶剂毒性小、易回收处理。
本发明方法所合成的产品质量好，收率高，成本低，其不仅大大缩短了工艺时间，也使合成工艺更为简便和易于操作。
具体实施方式
以下具体实施例用于对本发明作进一步的说明。
实施例1
取10g Hβ分子筛，加入40mL浓度为1.0mol/L的草酸水溶液，50℃下搅拌1h，过滤，洗涤，在烘箱中120℃烘干，在马弗炉中550℃焙烧4h，得到草酸改性的Hβ分子筛催化剂。
取5g草酸改性的Hβ分子筛装入固定床反应器中，将1mol吲哚与0.25mol苯甲醛溶解在500mL乙醇溶液中，设定反应温度为80℃，将含有吲哚与苯甲醛的乙醇溶液以0.5mL/min的速度通入固定床反应器中反应连续生成苯基二吲哚甲烷。取20mL反应液浓缩后加入10mL水即可析出产品，经过滤干燥得到苯基二吲哚甲烷，收率为95.2％。
其具体反应式为：
m.p.：93-95℃；1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.57(s，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28(d，J＝7.5Hz，2H)，7.25-7.17(m，4H)，7.15(t，J＝7.2Hz，1H)，7.10(t，J＝7.6Hz，2H)，6.95(t，J＝7.5Hz，2H)，6.45(s，2H)，5.81(s，1H).
实施例2
取10g Hβ分子筛，加入40mL浓度为1.2mol/L的磷酸水溶液，55℃下搅拌1.5h，过滤，洗涤，在烘箱中120℃烘干，在马弗炉中500℃焙烧3h，得到磷酸改性的Hβ分子筛催化剂。
取5g磷酸改性的H β分子筛装入固定床反应器中，将1.25mol吲哚与0.25mol苯甲醛溶解在500mL乙醇溶液中，设定反应温度为100℃，将含有吲哚与苯甲醛的乙醇溶液以1mL/min的速度通入固定床反应器中反应连续生成苯基二吲哚甲烷；取20mL反应液浓缩后加入10mL水即可析出产品，经过滤干燥得到苯基二吲哚甲烷，收率为93.6％。
m.p.：93-95℃；1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.57(s，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28(d，J＝7.5Hz，2H)，7.25-7.17(m，4H)，7.15(t，J＝7.2Hz，1H)，7.10(t，J＝7.6Hz，2H)，6.95(t，J＝7.5Hz，2H)，6.45(s，2H)，5.81(s，1H).
实施例3
取10g Hβ分子筛，加入40mL浓度为0.8mol/L的柠檬酸水溶液，40℃下搅拌0.5h，过滤，洗涤，在烘箱中120℃烘干，在马弗炉中600℃焙烧2h，得到柠檬酸改性的Hβ分子筛催化剂。
取5g柠檬酸改性的Hβ分子筛装入固定床反应器中，将1.2mol吲哚与0.25mol 4-氯苯甲醛溶解在500mL乙醇溶液中，设定反应温度为100℃，将含有吲哚与4-氯苯甲醛的乙醇溶液以0.5mL/min的速度通入固定床反应器中反应连续生成4-氯苯基二吲哚甲烷；取20mL反应液浓缩后加入10mL水即可析出产品，经过滤干燥得到4-氯苯基二吲哚甲烷，收率为94.3％。
m.p.：76-78℃；1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.67(s，2H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(d，J＝8.2Hz，2H)，7.19-7.13(m，4H)，7.11(t，J＝7.6Hz，2H)，6.95(t，J＝7.5Hz，2H)，6.45(d，J＝1.6Hz，2H)，5.77(s，1H).
实施例4
取10g Hβ分子筛，加入40mL浓度为1.0mol/L的盐酸水溶液，30℃下搅拌0.5h，过滤，洗涤，在烘箱中烘干，在马弗炉中550℃焙烧3h，得到盐酸改性的Hβ分子筛催化剂。
取5g盐酸改性的Hβ分子筛装入固定床反应器中，将1.25mol吲哚与0.25mol 4-氯苯甲醛溶解在500mL甲醇溶液中，设定反应温度为100℃，将含有吲哚与4-氯苯甲醛的甲醇溶液以0.5mL/min的速度通入固定床反应器中反应连续生成4-氯苯基二吲哚甲烷；取20mL反应液浓缩后加入10mL水即可析出产品，经过滤干燥得到4-氯苯基二吲哚甲烷，收率为93.1％。
m.p.：76-78℃；1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.67(s，2H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(d，J＝8.2Hz，2H)，7.19-7.13(m，4H)，7.11(t，J＝7.6Hz，2H)，6.95(t，J＝7.5Hz，2H)，6.45(d，J＝1.6Hz，2H)，5.77(s，1H).
实施例5
取10g Hβ分子筛，加入40mL浓度为1.0mol/L的磷钨酸水溶液，50℃下搅拌1h，过滤，洗涤，在烘箱中120℃烘干，在马弗炉中550℃焙烧4h，得到磷钨酸改性的Hβ分子筛催化剂。
取5g磷钨酸改性的H β分子筛装入固定床反应器中，将1.0mol吲哚与0.25mol 2-硝基苯甲醛溶解在500mL乙醇溶液中，设定反应温度为100℃，将含有吲哚与2-硝基苯甲醛的乙醇溶液以0.5mL/min的速度通入固定床反应器中反应连续生成2-硝基苯基二吲哚甲烷；取20mL反应液浓缩后加入10mL水即可析出产品，经过滤干燥得到2-硝基苯基二吲哚甲烷，收率为96.2％。
m.p.：140-141℃；1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.73(dd，J＝7.5，1.9Hz，1H)，7.67(s，2H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，7.30-7.25(m，1H)，7.24-7.13(m，4H)，7.08(t，J＝7.6Hz，2H)，6.94(t，J＝7.5Hz，2H)，6.59(s，1H)，6.37(s，2H).
实施例6
取10gHβ分子筛，加入40mL浓度为1.2mol/L的酒石酸水溶液，55℃下搅拌0.5h，过滤，洗涤，在烘箱中120℃烘干，在马弗炉中550℃焙烧4h，得到酒石酸改性的Hβ分子筛催化剂。
取5g酒石酸改性的Hβ分子筛装入固定床反应器中，将1.0mol吲哚与0.25mol 2-硝基苯甲醛溶解在500mL甲醇溶液中，设定反应温度为120℃，将含有吲哚与2-硝基苯甲醛的甲醇溶液以0.5mL/min的速度通入固定床反应器中反应连续生成2-硝基苯基二吲哚甲烷；取20mL反应液浓缩后加入10mL水即可析出产品，经过滤干燥得到2-硝基苯基二吲哚甲烷，收率为95.8％。
m.p.：140-141℃；1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.73(dd，J＝7.5，1.9Hz，1H)，7.67(s，2H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，7.30-7.25(m，1H)，7.24-7.13(m，4H)，7.08(t，J＝7.6Hz，2H)，6.94(t，J＝7.5Hz，2H)，6.59(s，1H)，6.37(s，2H).
实施例7(对比实验例)
取5g商业生产的Hβ分子筛(南开大学催化剂厂)装入固定床反应器中，将1.25mol吲哚与0.25mol苯甲醛溶解在500mL乙醇溶液中，设定反应温度为120℃，将含有吲哚与苯甲醛的乙醇溶液以0.5mL/min的速度通入固定床反应器中反应连续生成苯基二吲哚甲烷；取20mL反应液浓缩后加入10mL水即可析出产品，经过滤干燥得到苯基二吲哚甲烷，收率为80.7％。
m.p.：93-95℃；1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.57(s，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28(d，J＝7.5Hz，2H)，7.25-7.17(m，4H)，7.15(t，J＝7.2Hz，1H)，7.10(t，J＝7.6Hz，2H)，6.95(t，J＝7.5Hz，2H)，6.45(s，2H)，5.81(s，1H).
Claims (6)
1.一种二吲哚甲烷衍生物的合成方法，其特征在于它包括以下步骤：
a、制备酸改性的Hβ分子筛：将Hβ分子筛加入浓度为0.8～1.2mol/L的酸溶液中，在30～55℃下搅拌0.5～1.5h，过滤，烘干，在500～600℃焙烧2～4h；
b、将上述酸改性的Hβ分子筛装入固定床反应器中，将吲哚与苯甲醛或带有取代基的苯甲醛按照3.5～5∶1的摩尔比例混合溶于低级醇中，再以0.5mL～2mL/min的速度通入固定床反应器中连续进行反应，反应温度为80～120℃；其中所述的低级醇为乙醇、所述的带取代基的苯甲醛为4-氯苯甲醛或2-硝基苯甲醛；
c、取上述反应器流出的液体，浓缩后加入水，搅拌，静置沉淀，过滤，滤物干燥，即获得二吲哚甲烷衍生物。
2.根据权利要求1所述的二吲哚甲烷衍生物的合成方法，其特征在于所述改性用的酸溶液为无机酸。
3.根据权利要求2所述的二吲哚甲烷衍生物的合成方法，其特征在于所述的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的二吲哚甲烷衍生物的合成方法，其特征在于所述改性用的酸溶液为有机酸。
5.根据权利要求4所述的二吲哚甲烷衍生物的合成方法，其特征在于所述的有机酸为羧酸。
6.根据权利要求5所述的二吲哚甲烷衍生物的合成方法，其特征在于所述的羧酸为酒石酸、草酸、苹果酸、柠檬酸中的任意一种。
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