CN101891678B - 4-(n，n-二甲基)氨基吡啶衍生物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4-(N，N-二甲基)氨基吡啶衍生物及其合成方法。该衍生物具有如下结构通式：其中，R为：-Ph、-CN、
Description
技术领域
本发明涉及一种4-(N，N-二甲基)氨基吡啶衍生物及其合成方法。
背景技术
有机小分子手性催化是用手性有机小分子直接催化反应，不需要金属的参与，其作用方式类似于酶。因此，有机小分子催化剂常被称为人造酶或酶类似物，是继过渡金属催化剂后一类重要的不对称催化剂，是近十年来发展迅速的一种手性催化剂。
过去的二十多年里，手性合成领域主要使用有机金属催化剂，手性金属配合物催化几乎成了不对称催化的代名词。手性金属配合物可以通过改变过渡金属种类或手性配体的修饰形成多种多样的手性催化剂，并且催化反应的类型多，反应选择性好。但是，有机金属催化剂的缺点是价格高、毒性大、重金属污染严重、夹杂在产物中的重金属难以分离，尤其是在制药工业的后期工序中更应严格避免重金属的存在。而有机小分子催化使用的是手性有机小分子，它们通常是活性高、廉价易得、且低毒的。由于它们对水和氧气是相对稳定的，所以在使用手性小分子催化剂时，有些苛刻的反应条件，例如，惰性气体保护、绝对的无水溶剂等大部分都可以避免；由于没有过渡金属参与其中，它们催化的反应产物就不需要考虑金属污染的问题。因此从这个角度来看有机小分子催化有明显的优势，兼具手性金属配合物催化和酶催化的优点。此外，小分子有机催化剂可以方便地固载到高分子或其它固相载体上以便于回收利用。因此，探寻反应条件温和、能有效进行手性诱导的有机小分子催化剂，已经成为有机合成化学中的重要研究方向之一，设计并合成高活性、高选择性的有机小分子催化剂是当前各国化学家们研究的热点。随着科学家们对有机小分子催化研究的发展，越来越多的有机小分子催化剂不断被研制出来。DMAP，即4-(N，N-二甲基)氨基吡啶，作为小分子有机催化剂中的一种，在近十年间取得了飞速的进展。
1967年，Litvinenko和Kirichenko在对间氯苯胺的苯甲酰化过程中用DMAP代替吡啶，结果发现反应速率提高104倍，这引起人们极大的兴趣。1969年，Steglich和Hofle对DMAP在有机合成中极强催化活性的研究，更加推动了此酰化催化剂的大规模应用。1978年，HelmutVorbrueggen和他的同事报道了在空间位阻大的醇或不活泼的胺进行酰基化时，加入催化量的DMAP或4-吡咯吡啶(PPY)，反应速度和产率有着显著提高。自此，对DMAP衍生物的合成与催化性能的研究工作一直十分活跃。从上世纪九十年代未开始至今，DMAP衍生物的合成发展十分迅速，多种手性的DMAP催化剂被开发出来，并成功应用于拆分二级醇、二级胺，内消旋醇的去对称化，潜手性烯酮的加成，外消旋唑酮的不对称开环及O-酰基烯醇重排形成手性季碳化合物等。随着科学家们对DMAP研究的不断深入，手性DMAP衍生物不断创新，其中最具有代表性的如表1所示：
表1主要DMAP衍生物的研究进展
1996年，Gregory C.Fu等人将二茂铁骨架引入至DMAP上，在具有两个对称面的DMAP上下和左右均产生了空间差异性，从而获得具有手性的DMAP衍生物1a-1d。二茂铁骨架具有富电子、结构稳定且有大的空间位阻的特性，这一系列特性都使得该类DMAP衍生物具有优秀的催化性能。它们已成功应用到二级醇的动力学拆分、潜手性烯酮的加成、O-酰基烯醇重排形成手性季碳化合物等反应中。在催化二级醇的动力学拆分时，1a催化性能一般，s值基本在9以下。Fu等将茂环上的甲基替换成苯基得到的1c在应用到催化芳基烷基甲醇9的动力学拆分时，立体选择性得到了大幅度提高，s＝12-52，ee值均在90％以上，最高达99.7％。
Fu等研究了溶剂和温度对反应的影响，发现叔戊醇比乙醚的效果更好。温度从室温降到0℃时，拆分芳基烷基醇的选择性因子从52提高到95。
另外催化剂1c还能高效地动力学拆分炔基烷基甲醇10，s值达20，如下所示：
2003年，Edwin Vedejs小组报导了从DMAP为起始原料，经过3位溴代后，较简便地合成了一类新的DMAP衍生物。
产物5是外消旋体，必须经过传统重结晶法进行手性拆分分别得到R，S构型。R构型的5应用于催化Steglich重排，分别获得ee值73％和30％。
5还能用于催化下面两个重排反应
二茂铁骨架能产生优异的平面手性，在继Gregory C.Fu之后，Johannsen组报导了在DMAP的2，3位引入二茂铁骨架的衍生物14，15。如下所示：
与催化剂1a-1d相比，这两种催化剂的催化效果一般。14催化动力学拆分吖内酯醇解开环和O-酰基吖内酯重排反应得到中等的选择性，15催化这两个反应时则无反应发生。
Johannsen组认为由于催化剂14中二茂铁与吡啶环有共面作用以及吡啶环2位取代的位阻效应，都降低了催化剂的反应活性。
近年来，对DMAP的研究除了手性催化方面，对如何提高其活性也同样引起化学家们的兴趣。目前，随着医药等行业对手性光学纯化合物需求的不断增加，研究具有高活性高选择性的手性DMAP衍生物的合成及在不对称合成领域里的应用正变得更加广泛和深入。
综上所述，虽然目前已有较多的DMAP类似物被合成出来，但合成过程中，要么需多步反应，要么需要无水无氧超低温的严苛条件，同时还有金属有机试剂参与，所以合成成本均很高，即使催化剂有很好的催化性能，其离实际应用仍很遥远。
发明内容：
本发明的目的之一在于提供了一种4-(N，N-二甲基)氨基吡啶衍生物。
本发明的目的之二在于提供该衍生物的制备方法。。
为达到上述目的，本发明的机理为：
一、以3-溴-4-(N，N-二甲基)氨基吡啶为起始原料，与烯类化合物在加热或在微波促进条件下，经Heck缩合反应，得到含不饱和双键的N，N二甲基氨基吡啶类似物。具体反应方程式为：
二、将上述得到含不饱和双键的N，N二甲基氨基吡啶类似物再经Corey-Chaykovsky环丙烷化反应得到一含环丙基的N，N二甲基氨基吡啶类似物。具体反应方程式为：
根据上述机理，本发明采用如下技术方案：
一种4-(N，N-二甲基)氨基吡啶衍生物，其特征在于该衍生物具有如下结构通式：
其中，R为：-Ph、-CN、
一种上述的4-(N，N-二甲基)氨基吡啶衍生物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：将3-溴-4-(N，N-二甲基)氨基吡啶、烯类化合物和缚酸剂按1∶5∶10的摩尔比混合或溶于溶剂中，然后再加入催化剂用量的钯类催化剂；在80℃～160℃温度下反应12-36小时或者750w微波辐照20-40秒；冷却到室温，二氯甲烷和水分层，有机层经无水硫酸钠干燥、过滤去除溶剂后，经分离纯化到产物4-(N，N-二甲基)氨基吡啶衍生物，其结构式为：
所述的烯类化合物的结构式为：
其中R为：-Ph、-CN、
所述的溶剂为1，4-二氧六环、THF或CH3CN；所述的钯类催化剂为：Pd(OAc)2/PPh3、Pd(OAc)2/dppe、Pd(OAc)2/dppm、PdCl2/PPh3、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4；所述的缚酸剂为三乙胺或吡啶。
一种4-(N，N-二甲基)氨基吡啶衍生物，其特征在于该衍生物具有如下结构通式：
其中，R为
一种制备上述的4-(N，N-二甲基)氨基吡啶衍生物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：
a.将3-(4-N，N-二甲氨基吡啶-3-)-丙烯酸乙酯和氢氧化锂按1∶1.2-1∶1.5的摩尔比溶于四氢呋喃中，回流过夜；去除溶剂，盐酸酸化中性，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得初产物；
b.将(s)-4-苯基噁唑烷-2-酮溶于四氢呋喃中，冷却至-78℃下逐滴加入正丁基锂的正己烷溶液，搅拌25分钟得混合溶液；
c.将步骤a所得初产物溶于四氢呋喃中，冷却到-78℃下加入三乙胺和叔丁基酰氯，反应液在0℃下搅拌1小时。然后重新冷却到-78℃，将b反应液加入到该体系中，室温下搅拌反应过夜；加入水和乙醚分层，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤，除去溶剂，残余物经分离纯化得到淡黄色固体产物，其结构式为：
其中，R为
(3-(4-N，N-二甲氨基吡啶-3-)-丙烯酸乙酯∶三乙胺∶叔丁基酰氯＝1∶1∶1-1∶3∶3。)
一种4-(N，N-二甲基)氨基吡啶衍生物，其特征在于该衍生物具有如下结构通式：
一种制备上述的4-(N，N-二甲基)氨基吡啶衍生物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：在惰性气氛下，将(CH3)3SOI和氢化钠按1∶1.2～1.5的摩尔比溶于二甲亚砜中，搅拌至溶液变澄清后加入3-(4-N，N-二甲氨基吡啶-3-)-丙烯酸乙酯的二甲亚砜溶液，室温搅拌5小时；加入水和乙醚分层，有机层用无水硫酸钠干燥，经过滤，除去溶剂，残余物经分离纯化得到黄色液体，即2-(4-N，N-二甲氨基吡啶-3-)-环丙烷甲酸乙酯；所述的3-(4-N，N-二甲氨基吡啶-3-)-丙烯酸乙酯与(CH3)3SOI的摩尔比为1∶1.5～1∶2.5。
本发明为降低此类催化剂的合成成本，探索出了一条新的合成方法，在较通常的条件或微波条件下，以较高收率合成了11种DMAP类似物，并成功应用于二级醇1-苯基乙醇的不对称动力学拆分，获得了中等ee％值。手性N，N二甲基氨基吡啶类似物应用于二级醇1-苯基乙醇的不对称动力学拆分中，获得了中等ee％值。合成反应容器为可密封的耐压容器，如高压釜。也可以是微波加热反应。
具体实施方式：
以下通过实施例更详细地说明本发明。实施例中未作特别限定时，反应物质的比例为摩尔比。核磁共振谱由Bruker AC-300核磁共振仪测定，TMS为内标，CDCl3为溶剂，化学位移以ppm为单位；元素分析用Carlo Erba 1106型元素分析仪测定；红外光谱采用KBr压片法，用美国尼高力公司AVATAR370型红外光谱仪测定；LC-MS由液相色谱-质谱联用仪LCMS-2010A测定；熔点由SGWX-4显微熔点仪(上海光学仪器厂)测定，温度计未经校正。微波合成于Labtech的Start/800W中进行。
实施例一：将3-溴-4-(N，N-二甲基)氨基吡啶0.126g(0.60mmol)加入5mL聚四氟乙烯高压釜中，然后加入0.030mmol三苯基磷钯催化剂、3.0mmol烯类化合物和6.0mmol三乙胺，将高压釜放入烘箱加热到120℃，反应24小时。停止反应后，冷却到室温，加入10mL二氯甲烷和10mL水，分液分出有机层，二氯甲烷萃取(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥有机层，有机相过滤，减压下除去溶剂，残余物经薄层层析纯化得到产物。所用的烯类化合物及反应结果，请参见表1
表1烯类化合物及其反应结果
各产物的表征参数：
一、产物1的结构式：
黄色液体。
1H-NMR(CDCl3)300MHzδ(ppm)：8.49(s，1H)，8.29(d，J＝6Hz，1H)，7.78(d，J＝16.5Hz，1H)，6.73(d，J＝5.9Hz，1H)，6.35(d，J＝15.9Hz，1H)，4.30-4.23(q，2H)，2.91(s，6H)，1.36-1.24(t，3H)；
IR(cm-1)：1710，1630，1584，1508，1437，1366，1310，1262，1177，1118，10711033，957，721，696，541；
LC-MS 221.1(M+H)+；Analytical data，calculated：C：65.43，H：7.32，N：12.72，founded：C：65.42，H：7.33，N：12.71.
二、产物2的结构式：
黄色液体。
1H-NMR(CDCl3)300MHzδ(ppm)：8.47(s，1H)，8.28(d，J＝6Hz，1H)，7.78(d，J＝16.5Hz，1H)，6.73(d，J＝5.9Hz，1H)，6.36(d，J＝15.9Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.92(s，6H)；
IR(cm-1)：1709，1631，1582，1543，1436，1305，1257，1177，1118，1056，1022，958，720，697，541；
LC-MS 207.1(M+H)+；Analytical data，calculated：C：64.06，H：6.84，N：13.58，founded：C：64.02，H：6.88，N：13.57。
三、产物3的结构式：
黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)300MHzδ(ppm)：8.43(s，1H)，8.29(d，J＝5.7Hz，1H)，7.77(d，J＝15.6Hz，1H)，6.73(d，J＝3Hz，1H)，6.37(d，J＝15.9Hz，1H)，2.92(s，6H)；
IR(cm-1)：1708，1628，1580，1500，1441，1358，1306，1253，1174，1108，1071，1033，946；
LC-MS 192.1(M+H)+；Analytical data，calculated：C：62.81，H：6.85，N：21.97，founded：C：62.91，H：6.86，N：21.92。
四、产物4的结构式：
黄色液体％。
1H-NMR(CDCl3)300MHz δ(ppm)：8.44(s，1H)，8.29(d，J＝6Hz，1H)，7.77(d，J＝16.5Hz，1H)，6.73(d，J＝6Hz，1H)，6.36(d，J＝15.9Hz，1H)，4.05-4.08(t，2H)，2.92(s，6H)，1.72-1.67(m，2H)，1.63-1.58(m，2H)1.36-1.25(t，3H)；
IR(cm-1)：1712，1633，1585，1504，1440，1367，1312，1266，1180，1119，1083，1045，958，729，697，583，577，505；
LC-MS 249.1(M+H)+；Analytical data，calculated：C：67.71，H：8.12，N：11.28，founded：C：67.68，H：8.15，N：11.29.
五、产物5的结构式：
黄色液体。
1H-NMR(CDCl3)300MHzδ(ppm)：8.49(s，1H)，8.29(d，J＝6Hz，1H)，7.78(d，J＝16.5Hz，1H)，6.73(d，J＝5.9Hz，1H)，6.35(d，J＝15.9Hz，1H)，2.91(s，6H)；
IR(cm-1)：2215，1609，1585，1539，1506，1456，1437，1412，1359，1323，1211，1180，1070，958，821，758，578；
LC-MS 174.1(M+H)+；Analytical data，calculated：C：69.34，H：6.40，N：24.26，founded：C：69.28，H：6.80，N：24.25.
六、产物6的结构式：
黄色液体。
1H-NMR(CDCl3)300MHzδ(ppm)：8.53(s，1H)，8.28(d，J＝3.6Hz，1H)，7.60-7.35(m，5H)，6.97-6.76(dd，J＝16.5Hz，2H)，6.75(d，J＝5.4Hz，1H)，2.89(s，6H)；
IR(cm-1)：1581，1541，1495，1437，1405，1345，1195，1139，1118，1070，1028，956，823，749，720，694，583，541；；
LC-MS 225.1(M+H)+；Analytical data，calculated：C：80.32，H：7.19，N：12.49，founded：C：80.20，H：7.50，N：12.45.
从3-溴-4-(N，N-二甲基)氨基吡啶与这6种底物的反应情况可发现：烯类化合物的6种底物都能发生反应；丙烯酸乙酯的反应活性最好，产率达64％；丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酰胺反应情况相近，都得到中等的产率；丙烯腈，苯乙烯的活性则相对较差，分别只得到36％和29％的产率。丙烯腈的反应活性差，其可能原因为腈基是强配位基团，在反应过程中可能与钯配位从而降低催化剂的活性。
实施例二：(S)-3-(4-N，N-二甲氨基吡啶-3-)-N-(1-苯基乙基)-丙烯酰胺的合成
将3-溴-4-(N，N-二甲基)氨基吡啶0.100g(0.50mmol)加入5mL聚四氟乙烯高压釜中，然后加入0.025mmol Pd催化剂、0.60mmol(S)-N-(1-苯基乙基)-丙烯酰胺和5.00mmol缚酸剂三乙胺TEA，将高压釜放入烘箱加热到一定的温度，反应24小时。停止反应后，冷却到室温，加入10mL二氯甲烷和10mL水，分液分出有机层，然后用二氯甲烷萃取(10mL x3)，无水硫酸钠干燥有机层，有机相过滤，减压下除去溶剂，残余物经薄层层析纯化(二氯甲烷∶乙醇＝9.8∶0.2)得到产物(S)-3-(4-N，N-二甲氨基吡啶-3-)-N-(1-苯基乙基)-丙烯酰胺，产率43％，其结构式为：
黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)300MHzδ(ppm)：8.41(s，1H)，8.21(d，J＝6Hz，1H)，7.74(d，J＝15.3Hz，1H)，7.40-7.25(m，5H)，6.69(d，J＝5.7Hz，1H)，6.32(d，J＝15.6Hz，1H)，5.29-5.24(q，1H)，2.91(s，6H)，1.57(d，J＝7.2Hz，3H)；
LC-MS 296.1(M+H)+；Analytical data，calculated：C：73.18，H：7.17，N：14.23，founded：C：73.16，H：7.20，N：14.20.
实施例三：(S)-1-[3-(4-二甲基氨基吡啶-3-)-丙烯酰]-吡咯烷-2-羧酸乙酯8的合成：
将3-溴-4-(N，N-二甲基)氨基吡啶0.100g(0.50mmol)加入5mL聚四氟乙烯高压釜中，然后加入0.025mmol Pd催化剂、0.60mmol(S)-1-丙烯酰吡咯烷-2-羧酸乙酯和5.00mmol缚酸剂TEA，将高压釜放入烘箱加热到一定的温度，反应24小时。停止反应后，冷却到室温，加入10mL二氯甲烷和10mL水，分液分出有机层，然后用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥有机层，有机相过滤，减压下除去溶剂，残余物经薄层层析纯化(二氯甲烷∶乙醇＝9.8∶0.2)得到产物8，即(S)-1-[3-(4-二甲基氨基吡啶-3-)-丙烯酰]-吡咯烷-2-羧酸乙酯8，产率38％，其结构式为：
淡黄色固体，
1H-NMR(CDCl3)300MHz δ(ppm)：8.40(s，1H)，8.21(d，J＝5.7Hz，1H)，7.77(d，J＝15.3Hz，1H)，6.74(d，J＝6Hz，1H)，6.66(d，J＝15.3Hz，1H)，4.59-4.55(m，1H)，4.23-4.15(q，2H)，3.86-3.84(m，1H)，3.75-3.72(m，1H)，2.88(s，6H)，2.21-2.08(m，2H)，2.05-1.94(m，2H)，1.27(t，3H)；
LC-MS 318.1(M+H)+；Analytical data，calculated：C：64.32，H：7.31，N：13.24，founded：C：64.28，H：7.33，N：13.22.
实施例四：(S)-3-(4-二甲基氨基吡啶-3-)-1-[2-(1-羟基-1-苯基乙基)-吡咯-1-]-丙烯酮9的合成：
将3-溴-4-(N，N-二甲基)氨基吡啶0.036g(0.18mmol)加入5mL聚四氟乙烯高压釜中，然后加入0.009mmol Pd催化剂、0.16mmol(S)-1-(2-羟基二苯基甲基)丙烯酰基吡咯烷和1.63mmol缚酸剂，将高压釜放入烘箱加热到一定的温度，反应24小时。停止反应后，冷却到室温，加入10mL二氯甲烷和10mL水，分液分出有机层，然后用二氯甲烷萃取(10mLx 3)，无水硫酸钠干燥有机层，有机相过滤，减压下除去溶剂，残余物经薄层层析纯化(二氯甲烷∶乙醇＝9.8∶0.2)得到产物9，即(S)-3-(4-二甲基氨基吡啶-3-)-1-[2-(1-羟基-1-苯基乙基)-吡咯-1-]-丙烯酮，产率32％，其结构式为：
淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)300MHz δ(ppm)：8.51(s，1H)，8.28(d，J＝6Hz，1H)，7.84(d，J＝15.6Hz，1H)，6.72(d，J＝6Hz，1H)，6.60(d，J＝15.6Hz，1H)，5.39-5.29(dd，J＝12.9Hz，4.8Hz，1H)，3.64-3.58(m，1H)，3.18-3.10(m，1H)，2.90(s，6H)，2.16-2.11(m，1H)，2.14-1.95(m，1H)，0.92-0.83(m，2H)；
LC-MS 428.1(M+H)+；Analytical data，calculated：C：75.84，H：6.84，N：9.83，founded：C：75.86，H：6.82，N：9.82.
实施例五：(S)-3-[3-(4-二甲基氨基吡啶-3-)-丙烯酰]-4-苯基噁唑烷-2-酮10的合成：
于一25mL圆底烧瓶中称取0.200g 3-(4-N，N-二甲氨基吡啶-3-)-丙烯酸乙酯，6mL THF，另取0.090g氢氧化锂溶于3mL水后加入到该体系中，搅拌，回流过夜。反应结束后，减压蒸去溶剂，6N盐酸酸化，乙酸乙酯萃取(15mL x2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得产物备下一步用。于一25mL圆底烧瓶中加入(s)-4-苯基噁唑烷-2-酮0.340g(2.08mmol)，10mL无水THF，冷却至-78℃下逐滴加入正丁基锂1.3mL(1.6M的正己烷溶液)，搅拌25分钟。
另取一50mL圆底烧瓶，加入水解所得酸0.400g，20mL无水THF，冷却到-78℃下加入TEA 0.32mL(2.38mmol)和叔丁基酰氯0.30mL(2.38mmol)，反应液在0℃下搅拌1小时。然后重新冷却到-78℃，将上述反应液加入到该体系中，反应液恢复至室温后过夜。停止反应后，加入10mL水和10mL乙醚，分液分出有机层，再用乙醚萃取(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压下除去溶剂，残余物经薄层层析纯化得到产物10，即(S)-3-[3-(4-二甲基氨基吡啶-3-)-丙烯酰]-4-苯基噁唑烷-2-酮，产率20％，其结构式为：
淡黄色固体，
1H-NMR(CDCl3)300MHz δ(ppm)：8.52(s，1H)，8.28(d，J＝6Hz，1H)，7.85-7.76(dd，J＝15Hz，2H)，7.54-7.34(m，5H)，6.71(d，J＝5.7Hz，1H)，5.53(d，J＝3.9Hz，1H)，4.77-4.71(dd，J＝1.2Hz 17.7Hz，1H)，4.34-4.29(dd，J＝4.8Hz 12.9Hz，1H)，2.88(s，6H)；
LC-MS 338.1(M+H)+；Analytical data，calculated：C：67.63，H：5.68，N：12.46，founded：C：67.59，H：5.64，N：12.48.
实施例六：2-(4-N，N-二甲氨基吡啶-3-)-环丙烷甲酸乙酯11的合成
于一25mL两颈瓶中加入(CH3)3SOI 0.132g(0.60mmol)，氢化钠0.029g(0.72mmol)，在氮气氛下加入溶剂DMSO 3mL，待反应液由浑浊变澄清后加入3-(4-N，N-二甲氨基吡啶-3-)-丙烯酸乙酯0.112g(0.45mmol)的DMSO(0.5mL)稀释液，室温搅拌5小时。停止反应后，加入10mL水和10mL乙醚，分出有机层，乙醚萃取(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压下除去溶剂，残余物经薄层层析纯化(二氯甲烷∶乙醇＝9.6∶0.4)得到产物11，即2-(4-N，N-二甲氨基吡啶-3-)-环丙烷甲酸乙酯，产率68％，其结构式为：
黄色液体。
1H-NMR(CDCl3)300MHzδ(ppm)：8.34-8.13(2H)，6.69(d，J＝1.8Hz，1H)，4.23-4.16(m，2H)，2.97(s，6H)，2.61-2.54(m，1H)，1.91-1.85(m，1H)，1.65-1.59(m，1H)，1.36-1.31(m，1H)，1.29-1.28(t，3H)；IR(cm-1)：1723，1588，1502，1441，1407，1324，1266，1183，1045，1019，958，855，825，753，720，541；
LC-MS 235.1(M+H)+；Analytical data，calculated：C：66.64，H：7.74，N：11.96，founded：C：66.53，H：7.95，N：11.94.
实施例七：微波促进合成化合物1～6
向每个5mL石英管中分别加入3-溴-4-(N，N-二甲基)氨基吡啶0.126g(0.60mmol)，0.030mmol三苯基磷钯、3.0mmol烯类化合物和6.0mmol三乙胺，将封闭石英管放入箱体中微波辐射30秒。停止辐射后，冷却到室温，分别加入10mL二氯甲烷和10mL水，分液分出有机层，二氯甲烷萃取(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥有机层，有机相过滤，减压下除去溶剂，残余物经薄层层析纯化得到产物。所得产物经1H-NMR、IR和LC-MS测试分别与实施例1-10中的一致。产率与实施例1中的相当，在20％至70％之间。
实施例八：催化1-苯基乙醇乙酰化反应的一般过程
将1-苯基乙醇0.049g(0.40mmol)、催化剂(相对于1-苯基乙醇1mol％的催化量)和二氯甲烷2mL加入5mL圆底烧瓶中，搅拌30分钟，然后加入三乙胺0.081g(0.80mmol)和乙酸酐0.061g(0.60mmol)，室温反应，TLC跟踪(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，反应结束后，用水(2mL)淬灭反应，搅拌30分钟，然后加入二氯甲烷和水各5mL，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)得产物，计算产率。
表2催化剂采用本发明的产物7、8、9、10，动力学拆分1-苯基乙醇
从表2可看出，虽然产物7、8、9、10催化苯乙醇与乙酸酐的反应所得ee值不太高，可能是由于四种催化剂引入的位阻基团都与吡啶距离较远，但在文献中，手性中心与吡啶环距离较近，其立体选择性也不高，ee值与此系列催化剂与文献值相当。
降低温度可以提高反应的立体选择性，于是我们考察了温度对反应的影响，希望通过降低温度提高反应的立体选择性。由表2可看出，随着温度的降低，其反应活性逐渐降低，当温度从室温降至0℃时，其对映选择性没有较大幅度的提高；继续降低催化反应温度至-30℃时，反应速度随温度降低而大幅度降低，但其对映选择性随温度变化不大，ee值最多提高3.2％。
在不加催化剂的情况下，该反应进行较慢，4.5小时获得12％的产率。以DMAP为催化剂，反应在1.5小时内反应完全。以产物7、8、9、10为催化剂，催化活性较DMAP稍差，在1.5小时时，产率分别为70％，80％，75％，65％。分别在4，3，3.5，4.5小时时反应完全。由于这四种催化剂引入基团的位阻存在差别，在催化活性方面也存在差别。这四种催化剂活性的差别可能是和以下几方面因素有关。首先电子效应：DMAP结构上引入的基团是吸电基团，使得吡啶环上的电子云密度降低，吡啶氮的亲核性下降，催化过程中形成的吡啶盐正离子中间体稳定性降低，从而使得所要活化的羰基的活性下降，进而引起反应速率降低。其次立体效应：在吡啶环一侧引入了大的基团，其空间立体效应使得亲核试剂(醇)对羰基的进攻受到阻碍，反应速度降低。
Claims (4)
1.一种4-(N，N-二甲基)氨基吡啶衍生物，其特征在于该衍生物具有如下结构通式：
其中，R为： 
2.一种制备根据权利要求1所述的4-(N，N-二甲基)氨基吡啶衍生物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：将3-溴-4-(N，N-二甲基)氨基吡啶、烯类化合物和缚酸剂按1∶5∶10的摩尔比混合或溶于溶剂中，然后再加入催化剂用量的钯类催化剂；在80℃～160℃温度下反应12-36小时或者750w微波辐照20-40秒；冷却到室温，二氯甲烷和水分层，有机层经无水硫酸钠干燥、过滤去除溶剂后，经分离纯化得到产物4-(N，N-二甲基)氨基吡啶衍生物，其结构式为： 
所述的烯类化合物的结构式为： 
其中R为： 
所述的溶剂为1，4-二氧六环、THF或CH3CN；所述的钯类催化剂为：Pd(OAc)2/PPh3、Pd(OAc)2/dppe、Pd(OAc)2/dppm、PdCl2/PPh3、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4；所述的缚酸剂为三乙胺或吡啶。
3.一种4-(N，N-二甲基)氨基吡啶衍生物，其特征在于该衍生物具有如下结构通式：
其中，R为 
4.一种制备根据权利要求3所述的4-(N，N-二甲基)氨基吡啶衍生物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：
a.将3-(4-N，N-二甲氨基吡啶-3-)-丙烯酸乙酯和氢氧化锂按1∶1.2-1∶1.5的摩尔比溶于四氢呋喃中，回流过夜；去除溶剂，盐酸酸化中性，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得初产物；
b.将(s)-4-苯基噁唑烷-2-酮溶于四氢呋喃中，冷却至-78℃下逐滴加入正丁基锂的正己烷溶液，搅拌25分钟得混合溶液；
c.将步骤a所得初产物溶于四氢呋喃中，冷却到-78℃下加入三乙胺和叔丁基酰氯，反应液在0℃下搅拌1小时；然后重新冷却到-78℃，将b反应液加入到该体系中，室温下搅拌反应过夜；加入水和乙醚分层，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤，除去溶剂，残余物经分离纯化得到淡黄色固体产物，其结构式为： 
其中，R为 
3-(4-N，N-二甲氨基吡啶-3-)-丙烯酸乙酯∶三乙胺∶叔丁基酰氯＝1∶1∶1-1∶3∶3。
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| CN1730481A (zh) * | 2005-08-02 | 2006-02-08 | 浙江大学 | 5－氮杂吲哚的制备方法 |
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