CN110713449A - 一种维生素d3的高效绿色生产工艺 - Google Patents

一种维生素d3的高效绿色生产工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN110713449A
CN110713449A CN201911101901.9A CN201911101901A CN110713449A CN 110713449 A CN110713449 A CN 110713449A CN 201911101901 A CN201911101901 A CN 201911101901A CN 110713449 A CN110713449 A CN 110713449A
Authority
CN
China
Prior art keywords
vitamin
reaction
solution
dehydrocholesterol
production
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201911101901.9A
Other languages
English (en)
Inventor
潘成学
苏桂发
于成龙
李永怡
方淑君
杨倩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangxi Normal University
Original Assignee
Guangxi Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangxi Normal University filed Critical Guangxi Normal University
Priority to CN201911101901.9A priority Critical patent/CN110713449A/zh
Publication of CN110713449A publication Critical patent/CN110713449A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/08—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor
    • B01J19/12—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor employing electromagnetic waves
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Electromagnetism (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明目提供了一种维生素D3的高效绿色生产工艺，利用光电技术产生的单色性好的LED光作为光化学反应器的光源，促使原料7‑去氢胆固醇发生光化学开环反应和光催化异构化反应获得预维生素D3，进一步加热异构化后即可得到生素D3，产率可达80%以上，是一条原料转化率高、副产物少、生产更高效环保的新工艺。

Description

一种维生素D3的高效绿色生产工艺
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种维生素D3的高效绿色生产工艺。
背景技术
维生素D3不仅广泛应用于医药，其在保健食品、饲料行业及化妆品中也是广泛应用，是一种重要药物及食品、饲料及化妆品行业的重要添加剂，应用非常广泛。目前合成维生素D3的最主要的路线是以7-去氢胆固醇为原料，经光化学反应开环生成预维生素D3，预维生素D3在加热条件下再进行1,7氢迁移反应得到维生素D3，反应过程见下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
但现有工艺存在许多不足，主要有：1. 基本上都是采用汞灯为光源，由于高压汞灯发出的光源包含的波长范围较广，一些能导致副产物生成的光源无法完全滤除，导致光反应产生的副产物较多，不仅总产率低，还会造成后续分离纯化的困难，而且汞灯光源的大量使用还会造成潜在的环境污染；2. 基本还是采用传统的釜式(Batch)光反应器，容易导致靠近光源部分的反应液被过度光照而远离光源部分的光反应液又光照不充分，致使7-去氢胆固醇的转化率不能太高，以避免副产物的大量生成，最终导致产品很难进行分离纯化。
比如2003年公开的国内专利ZL 02104444.9和2010年公开的专利ZL201010179414.7，基本上均是用这种工艺。
2015年《合成化学》第23卷第8期第760-762页报道的方法则是采用高功率的紫外灯为反应的光源。
2017年《影像科学与光化学》第35卷第5期第667-674页报道的方法年则是利用微流光反应技术，提高了原料转化率及简化了产物的纯化工艺，但只能进行小批量合成。
2018年公开的专利ZL201811038670.7这是公开了一种可用于合成维生素D2 及D3管式反应器，该反应器以汞灯为反应的光源，照射在细长的环绕的玻璃细管上，溶解于有机溶剂的合成维生素D2 或D3的原料则通过进料泵与惰性载料液体如硅油、正庚烷等混合后进入管状反应器进行反应。该发明虽然使得7-去氢胆固醇的转化率及维生素D2的产率得到了进一步的提高，但其反应的进料量目前还只是毫克级的，远远没有能够实现工业化生产的要求，而且反应完成后，反应产物及未转化的7-去氢胆固醇是跟惰性载液及有机溶剂是混合在一起的，后面的分离纯化还会存在一定的困难。
发明内容
本发明目提供了一种维生素D3的高效绿色生产工艺，利用光电技术产生的单色性好的LED光作为光化学反应器的光源，促使原料7-去氢胆固醇发生光化学开环反应和光催化异构化反应获得维生素D3，是一种原料转化率高、副产物少、生产更高效环保的新工艺。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种维生素D3的高效绿色生产工艺，包括以下步骤：
S1. 7-去氢胆固醇的光开环反应：将7-去氢胆固醇溶解于反应溶剂中，得原料液，预先调整原料溶液至反应温度，再在氮气/惰性气体保护下接受单一波长的LED光源照射，波长范围为260~300纳米，得含有开环反应中间体的溶液；
S2. 光催化异构化反应：将含有开环反应中间体的溶液在氮气/惰性气体保护下接受单一波长的LED光源照射，波长范围为310~350纳米，反应完成后得含有预维生素D3的溶液。
进一步的，还包括步骤S3：S3. 将含有维生素D3的溶液，加热回流，蒸馏回收部分溶剂，冷却，析出第一批维生素D3，分离维生素D3和母液，将母液继续加热回流并加压浓缩，然后冷却结晶，抽滤，合并结晶所得产物即得目标产物的粗产品。更进一步的，母液反复重结晶的过程包括：母液加热回流，蒸馏回收部分溶剂，冷却，析出维生素D3。
7-去氢胆固醇溶解于反应溶剂后，最好再加入抗氧剂。
进一步的，所述步骤S1和S2具体为：
S1. 7-去氢胆固醇的光开环反应：将7-去氢胆固醇溶解于反应溶剂中，得原料液，调整原料溶液的温度至反应温度，氮气/惰性气体保护，流过第一光化学反应器，第一光化学反应器启动波长范围为260~300纳米的LED光源，得开环反应后的溶液；
S2. 光催化异构化反应：氮气/惰性气体保护，将开环反应后的溶液继续流过第二光化学反应器，第二光化学反应器启动波长范围为310~360纳米的LED光源，反应完成后得含有预维生素D3的溶液。
优选的，步骤S1和S2中，反应温度为20±5℃。
优选的，所述反应溶剂为甲醇、四氢呋喃、正己烷、正庚烷、甘醇二甲醚或环己烷的一种或者一种以上的混合溶剂。
优选的，步骤S1中，7-去氢胆固醇溶于反应溶剂的浓度为30~100g/L。
采用以上所述的维生素D3的高效绿色生产工艺，在光化学开环反应中，7-去氢胆固醇的转化率可达到95%以上，进行光催化异构化反应，然后进行热异构后多批次结晶后，产物的总收率可超过80%，总产率高，且操作简便，绿色环保，容易放大到工业化生产。解决了维生素D3纯化工艺困难、不易放大生产的问题，
采用本发明的工艺不需要使用传统的汞灯作为光源，而是采用了清洁的LED灯为光源，使得生产工艺更绿色化。
附图说明
图1是维生素D3所涉及的生产设备示意图。
图2是本发明实施例1工艺生产的维生素D3的核磁共振氢谱图。
图3是本发明实施例1工艺生产的维生素D3的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于以下实施例。
本实施例采用的反应系统包括进料罐、第一光化学反应器、第二光化学反应器和接收罐。结合图1所示，反应装置中设置有流量计以在反应过程中对溶液流速进行控制，流量计的位置可以适当设置，本实施例是以设置在进料罐和第一光化学反应器之间为例。溶液流速通过利用进料罐与接收罐的高度差或相对角度大小来调整，当然也可以通过阀门来调整。进料罐、第一光化学反应器、第二光化学反应器、接收罐中均匹配有冷凝系统。第一光化学反应器和第二光化学反应器的光源均为通过光电技术产生的LED光源。气体钢瓶中有氮气或是惰性气体，与进料罐连接，使反应系统充入氮气或惰性气体保护光化学开关反应和光化学异构反应。
实施例 1
将10克7-去氢胆固醇溶解于200毫升甲醇/环己烷=1/3（体积比）的混合溶剂，加入抗氧剂2,6-二叔丁基-4-甲氧基苯酚，氮气保护，以2毫升/分钟的流速进入第一光化学反应器，在波长为275纳米的LED光照射下进行光化学开环反应，反应温度控制在20±5°C，通过控制流速确保原料转化率超过95%以上。然后将光化学开环反应后的反应液通入第二光化学反应器，在波长为335纳米的LED光照射下进行光催化异构化反应，反应完成后，得含有预维生素D3的溶液。含有维生素D3的溶液加热回流，然后蒸馏回收大部分溶剂溶剂，冷却析出产品，抽滤所得固体即为第一批维生素D3产品粗产物4.8克。抽滤后的母液继续加热回流2小时后，蒸馏除去部分溶剂，冷却后抽滤，得2.6克维生素D3产品，重复同样加热回流、蒸馏和抽滤操作又得0.7克维生素D3，三次产物合并的总收率80%，纯度95%以上。
产物核磁共振谱图数据与文献报道一致，具体可参见图2~3。剩余的母液中主要含维生素D3和预维生素D3和少量的7-去氢胆固醇及抗氧剂等，可进一步析出维生素D3，或直接作为饲料添加剂。
实施例2
将第一光化学反应器中LED光源的波长改为280纳米，其它条件均与实施例1相同，总产率74%。
实施例3
将第一光化学反应器中LED光源的波长改为285纳米，其它条件均与实施例1相同，总产率76%。
实施例4
将第一光化学反应器中LED光源的波长改为260或270纳米，其它条件均与实施例1相同，总产率分别为76%和80%。
实施例5
将第一光化学反应器中LED光源的波长改为290或300纳米，其它条件均与实施例1相同，总产率74%和72%。
实施例6
将第二光化学反应器中LED光源的波长改为330纳米，其它条件均与实施例1相同，总产率75%。
实施例7
将第二光化学反应器中LED光源的波长改为340纳米，其它条件均与实施例1相同，反应时间7小时，总产率72%。
实施例8
将第二光化学反应器中LED光源的波长改为345纳米，其它条件均与实施例1相同，反应时间7小时，总产率70%。
实施例9
将第二光化学反应器中LED光源的波长改为310，315或325纳米，其它条件均与实施例1相同，总产率分别为71%，71%和73%。
实施例10
将第二光化学反应器中LED光源的波长改为350或360纳米，其它条件均与实施例1相同，总产率分别为71%和70%。
实施例11
将反应溶剂由甲醇/环己烷=1/3改为甲醇/正庚烷=1/3（体积比），或改为甘醇二甲醚、四氢呋喃及甲醇/四氢呋喃=1/1（体积比），其它条件均与实施例1相同，总产率依次为73%、75%、70%、74%。
实施例12
将7-去氢胆固醇投料由10克增加到40克，溶剂用量相应增加，其它条件均与实施例1相同，总产率75%。

Claims (7)

1.一种维生素D3的高效绿色生产工艺，其特征在于包括以下步骤：
S1. 7-去氢胆固醇的光开环反应：将7-去氢胆固醇溶解于反应溶剂中，得原料液，预先调整原料液至反应温度，再在氮气/惰性气体保护下接受波长范围为260~300纳米的LED光源照射，得开环反应中间体的溶液；
S2. 光催化异构化反应：将含有开环反应中间体的溶液在氮气/惰性气体保护下接受波长范围为310~360纳米的LED光源照射，反应完成后得主要含预维生素D3的溶液；进一步加热进行氢迁移异构化后即可得到维生素D3产品。
2.根据权利要求1所述的维生素D3的高效绿色生产工艺，其特征在于：
还包括步骤S3：S3. 将含有预维生素D3的溶液，加热回流，蒸馏回收部分溶剂，冷却，析出第一批维生素D3，分离维生素D3和母液，将母液继续加热，减压浓缩，冷却后重结晶，合并结晶所得产物即得目标产物的粗产品。
3.根据权利要求2所述的维生素D3的高效绿色生产工艺，其特征在于：
母液反复重结晶的过程包括：母液加热回流，蒸馏回收部分溶剂，冷却，析出维生素D3。
4.根据权利要求1所述的维生素D3的高效绿色生产工艺，其特征在于：
所述步骤S1和S2具体为：
S1. 7-去氢胆固醇的光开环反应：将7-去氢胆固醇溶解于反应溶剂中，得原料液，调整原料液的温度至反应温度，氮气/惰性气体保护，流过第一光化学反应器，第一光化学反应器启动的波长范围为260~300纳米，得开环反应后的溶液；
S2. 光催化异构化反应：氮气/惰性气体保护，将开环反应后的溶液继续流过第二光化学反应器，第二光化学反应器启动波长范围为310~360纳米的LED光源，反应完成后得含有预维生素D3的溶液。
5.根据权利要求1或4所述的维生素D3的高效绿色生产工艺，其特征在于：
步骤S1和S2中，反应温度为0~40℃。
6.根据权利要求2所述的维生素D3的高效绿色生产工艺，其特征在于：
所述反应溶剂为甲醇、四氢呋喃、正己烷、正庚烷、甘醇二甲醚或环己烷的一种或者一种以上的混合溶剂。
7.根据权利要求1所述的维生素D3的高效绿色生产工艺，其特征在于：
步骤S1中，7-去氢胆固醇溶于反应溶剂的浓度为30~100g/L。
CN201911101901.9A 2019-11-12 2019-11-12 一种维生素d3的高效绿色生产工艺 Pending CN110713449A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911101901.9A CN110713449A (zh) 2019-11-12 2019-11-12 一种维生素d3的高效绿色生产工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911101901.9A CN110713449A (zh) 2019-11-12 2019-11-12 一种维生素d3的高效绿色生产工艺

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110713449A true CN110713449A (zh) 2020-01-21

Family

ID=69215857

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911101901.9A Pending CN110713449A (zh) 2019-11-12 2019-11-12 一种维生素d3的高效绿色生产工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110713449A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111116442A (zh) * 2020-01-03 2020-05-08 宁波东隆光电科技有限公司 一种维生素d的制备方法
CN114380726A (zh) * 2021-12-31 2022-04-22 浙江花园生物高科股份有限公司 一种维生素d3粗品分离提纯的母液回收制备维生素d3的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4388242A (en) * 1982-03-15 1983-06-14 Canadian Patents & Development Limited Method of production of vitamin-D
US4686023A (en) * 1985-11-26 1987-08-11 Solarchem Research, Division Of Brolor Investments, Ltd. Sensitized photochemical preparation of vitamin D
CN101663269A (zh) * 2007-04-24 2010-03-03 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于制造前维生素d的光化学方法
CN101668739A (zh) * 2007-04-24 2010-03-10 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于制造前维生素d的光化学方法
CN102850248A (zh) * 2012-09-29 2013-01-02 浙江花园生物高科股份有限公司 一种制备维生素d3的工艺

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4388242A (en) * 1982-03-15 1983-06-14 Canadian Patents & Development Limited Method of production of vitamin-D
US4686023A (en) * 1985-11-26 1987-08-11 Solarchem Research, Division Of Brolor Investments, Ltd. Sensitized photochemical preparation of vitamin D
CN101663269A (zh) * 2007-04-24 2010-03-03 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于制造前维生素d的光化学方法
CN101668739A (zh) * 2007-04-24 2010-03-10 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于制造前维生素d的光化学方法
CN102850248A (zh) * 2012-09-29 2013-01-02 浙江花园生物高科股份有限公司 一种制备维生素d3的工艺

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111116442A (zh) * 2020-01-03 2020-05-08 宁波东隆光电科技有限公司 一种维生素d的制备方法
CN114380726A (zh) * 2021-12-31 2022-04-22 浙江花园生物高科股份有限公司 一种维生素d3粗品分离提纯的母液回收制备维生素d3的方法
CN114380726B (zh) * 2021-12-31 2024-04-23 浙江花园生物医药股份有限公司 一种维生素d3粗品分离提纯的母液回收制备维生素d3的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114057627B (zh) 一种丙型肝炎及新冠药物中间体及其盐的制备方法
Bradshaw et al. Efficient Solvent‐Free Robinson Annulation Protocols for the Highly Enantioselective Synthesis of the Wieland–Miescher Ketone and Analogues
CN110790807B (zh) 利用LED光源制备9β,10α-去氢黄体酮二乙二缩酮的方法
CN110713449A (zh) 一种维生素d3的高效绿色生产工艺
CN112898203B (zh) 一种连续流合成氯硝西泮的制备方法
CN1890203A (zh) 制备三环癸烷二醛的方法
CN110724081B (zh) 一种维生素d2的高效生产工艺
CN111253218A (zh) 一种2,3,5-三甲基氢醌的合成方法和装置
CN111099989B (zh) S-3-环己烯甲酸及其精制方法
CN113652171B (zh) 一种制备高脱氢枞酸含量歧化松香的方法
CN112979413B (zh) 一种利用微通道光反应器制备反式-1,3-二氯丙烯的方法
US8629302B2 (en) Methods for preparing hypericin
CN104710402B (zh) 一种二环己基冠醚的合成方法
CN105461516B (zh) 一种l‑薄荷醇的合成工艺
CN107353271A (zh) 提纯苯酞的方法和由苯酐制备苯酞的方法
Noël et al. Industrial photochemistry: from laboratory scale to industrial scale
CN1594278A (zh) 对硝基苯胺加氢生产对苯二胺的方法
CN109824520B (zh) 一种顺式-4-甲基环已胺的制备方法
CN112441935B (zh) 一种β-氨基酮类化合物的合成方法
CN114835660B (zh) 一种肟醚的制备方法
CN108947849A (zh) 一种无溶剂催化氢化法生产2,4-二氟苯胺的方法
CN116162076B (zh) 一种含羧酸叔丁酯和1,3-茚二酮结构的螺环γ-丁内酯及其制备方法
CN116063358B (zh) 一种辅酶ii有关物质的制备方法
CN117304041A (zh) 一种连续催化加氢制备邻氨基苯酚的方法
CN111377894B (zh) 一种3-n-丁基-l(3H)-异苯并呋喃酮的纯化方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20200121