CN112898203B - 一种连续流合成氯硝西泮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种连续流合成氯硝西泮的制备方法。该方法包括以下的步骤：（1）将起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，接着流入碘化钾固定床，反应得到中间体碘化物；（2）碘化物流入反应器，同时向反应器中通入氨气，连续收集反应液，有机相减压浓缩，得到粗品氯硝西泮。本发明的有益效果在于：（1）本发明的方法制备的氯硝西泮，与背景技术中所提到的传统方法相比，大大的减少了杂质二聚体的产生，显著提高了产品的纯度；（2）本发明的方法，其反应耗时短，节省时间；（3）产品的收率高，产品收率最高能达到88%以上，纯度最高能达到99.8%左右。
Description
技术领域
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种连续流合成氯硝西泮的制备方法。
背景技术
氯硝西泮为苯并二氮杂䓬类抗癫痫抗惊厥药，作用于中枢神经系统的苯二氮䓬受体(BZR)，主要用于控制各种类型癫痫，尤其适用于失神发作、婴儿痉挛症、肌阵挛性、运动不能性发作及Lennox-Gastaut综合症。氯硝西泮最早在1975年经美国FDA批准上市，全球上市剂型主要有片剂、注射剂等。
目前对氯硝西泮原料药的合成报道较少，1997年Organic Process Research &Development刊登的文章（Development of a Commercially Viable Clonazepam ProcessOrganic Process Research & Development 1997, 1, 268-272 ）中报道了氯硝西泮合成制备方法，该制备方法属于传统的间歇反应，需要多步分离，不利于提高产能，并且在合成中间体过程中不可避免会产生含量较高的二聚体杂质。
二聚体杂质的结构式如下：
传统的氯硝西泮合成路线如下：
为了减少在氯硝西泮制备过程中所产生的二聚体杂质，加快反应速率，提高质量和产量，减少占地面积节省运营成本。需要发明一种工艺简单、操作安全、成本低、收率高、杂质含量低、易于实现工业化生产的氯硝西泮制备方法。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种杂质少、收率和纯度高并且反应耗时短的连续流合成氯硝西泮的制备方法。
本发明所提供的一种连续流合成氯硝西泮的制备方法，包括以下的步骤：
（1）将起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，接着流入碘化钾固定床，反应得到中间体碘化物；
（2）碘化物流入反应器，同时向反应器中通入氨气，连续收集反应液，有机相减压浓缩，得到粗品氯硝西泮。
还包括（3），采用有机溶剂进一步重结晶得到氯硝西泮。
优选的，（1）中，将起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，停留时间为0.2～2s；
优选的停留时间为0.5～0.8s；
优选的，（1）中，起始物料氯代物的浓度为2mol/L。
优选的，（2）中，碘化物流入反应器时，流速为5～70ml/min。
优选的，（2）中，碘化物流入反应器时，流速为10～60ml/min。
优选的，（2）中，碘化物流入反应器时，保持10～30s的停留时间。
优选的，（2）中，向反应器中通入氨气时，控制反应器内部压力为0.05～2Mpa；
优选的，（2）中，向反应器中通入氨气时，控制反应器内部压力为0.1～1Mpa。
优选的，（3）中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
上述的一种连续流合成氯硝西泮的制备方法，包括以下的步骤：
（1）将2mol/L的起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，停留0.2～2s，接着流入碘化钾固定床，反应得到中间体碘化物；
（2）碘化物再流入反应器，流速为5～70ml/min，保持10～30s的停留时间，同时向反应器中通入氨气，控制反应器内部压力为0.05～2Mpa，连续收集反应液，有机相减压浓缩，得到粗品氯硝西泮。
优选的，上述的一种连续流合成氯硝西泮的制备方法，包括以下的步骤：
（1）将2mol/L的起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，停留0.2～2s，接着流入碘化钾固定床，反应得到中间体碘化物；
（2）碘化物再流入反应器，流速为5～70ml/min，保持10～30s的停留时间，同时向反应器中通入氨气，控制反应器内部压力为0.05～2Mpa，连续收集反应液，有机相减压浓缩，得到粗品氯硝西泮；
（3）采用有机溶剂进一步重结晶得到氯硝西泮；有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
本发明的有益效果在于：
（1）本发明的方法制备的氯硝西泮，与背景技术中所提到的传统方法相比，大大的减少了杂质二聚体的产生，显著提高了产品的纯度，经检测，其中杂质二聚体的含量为0.2%左右，经后续精制可进一步降低至0.1%以下；
（2）产品的收率高，产品收率最高能达到88%以上，纯度最高能达到99.8%左右；
（3）本发明以连续流反应来制备氯硝西泮，具有安全高效的传质传热等优点，其研发结果和商业量产具有质量一致性，并且无放大效应。
附图说明
图1为本发明的产品氯硝西泮制备过程的流程图；
图中，A为热交换器；B为分流器；C为反应器；D为背压阀；E为一定粒度的碘化钾固定床。
具体实施方式
为了能使本领域技术人员更好的理解本发明，现结合具体实施方式对本发明进行更进一步的阐述。
本发明中，氯硝西泮制备过程中的流程图如附图1所示；
起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器A，停留一段时间，接着流入碘化钾固定床E，再经过分流器分流，通过分流器的阀门调节分离中间体或直接进行下一步反应，反应得到中间体碘化物，碘化物进一步流入反应器C中（反应器C为管式反应器，包括混合器、水平管式反应器、立管式反应器、盘管式反应器、U型管式反应器、多管并联管式反应器中的任一种），保持一定的流速和停留时间。同时向反应器C中通入氨气，保证内部压力在一定范围内，连续收集反应液后有机相减压浓缩，回收丙酮，得到粗品。其中，反应器C与产品接收容器之间的管路上连接有一个背压阀，可以自动实时调节系统压力，对流动化学过程工艺条件进行追溯，进而达到反应可重现性。
实施例1
氯硝西泮制备方法，包括以下的步骤：
（1）将2mol/L的起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，停留0.5s，接着流入碘化钾固定床，反应得到中间体碘化物；
（2）碘化物再流入管式反应器，流速为30ml/min，保持20s的停留时间，同时向反应器中通入氨气，控制反应器内部压力为0.5Mpa，连续收集反应液，有机相减压浓缩，回收丙酮，得到粗品氯硝西泮；
（3）采用甲醇进一步重结晶得到氯硝西泮。
经检测，所得产品的收率为78%、HPLC检测显示产品的纯度为99.8%，杂质二聚体的含量约为0.074%。
实施例2
氯硝西泮制备方法，包括以下的步骤：
（1）将2mol/L的起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，停留0.5s，接着流入碘化钾固定床，反应得到中间体碘化物；
（2）碘化物再流入管式反应器，流速为30ml/min，保持20s的停留时间，同时向反应器中通入氨气，控制反应器内部压力为0.1Mpa，连续收集反应液，有机相减压浓缩，回收丙酮，得到粗品氯硝西泮；
（3）采用乙醇进一步重结晶得到氯硝西泮。
经检测，所得产品的收率为85%、HPLC检测显示产品的纯度为92%，杂质二聚体的含量约为0.092%。
实施例3
氯硝西泮制备方法，包括以下的步骤：
（1）将2mol/L的起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，停留0.5s，接着流入碘化钾固定床，反应得到中间体碘化物；
（2）碘化物再流入管式反应器，流速为40ml/min，保持20s的停留时间，同时向反应器中通入氨气，控制反应器内部压力为1Mpa，连续收集反应液，有机相减压浓缩，回收丙酮，得到粗品氯硝西泮；
（3）采用乙醇进一步重结晶得到氯硝西泮。
经检测，所得产品的收率为79%、HPLC检测显示产品的纯度为99%，杂质二聚体的含量约为0.085%。
实施例4
氯硝西泮制备方法，包括以下的步骤：
（1）将2mol/L的起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，停留2s，接着流入碘化钾固定床，反应得到中间体碘化物；
（2）碘化物再流入管式反应器，流速为10ml/min，保持20s的停留时间，同时向反应器中通入氨气，控制反应器内部压力为0.5Mpa，连续收集反应液，有机相减压浓缩，回收丙酮，得到粗品氯硝西泮；
（3）采用甲醇进一步重结晶得到氯硝西泮。
经检测，所得产品的收率为75%、HPLC检测显示产品的纯度为99.5%，杂质二聚体的含量约为0.078%。
实施例5
氯硝西泮制备方法，包括以下的步骤：
（1）将2mol/L的起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，停留0.5s，接着流入碘化钾固定床，反应得到中间体碘化物；
（2）碘化物再流入管式反应器，流速为30ml/min，保持20s的停留时间，同时向管式反应器中通入氨气，控制反应器内部压力为0.8Mpa，连续收集反应液，有机相减压浓缩，回收丙酮，得到粗品氯硝西泮；
（3）采用异丙醇进一步重结晶得到氯硝西泮。
经检测，所得产品的收率为88%、HPLC检测显示产品的纯度为98%，杂质二聚体的含量约为0.084%。
实施例6
氯硝西泮制备方法，包括以下的步骤：
（1）将2mol/L的起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，停留0.5s，接着流入碘化钾固定床，反应得到中间体碘化物；
（2）碘化物再流入管式反应器，流速为30ml/min，保持20s的停留时间，同时向管式反应器中通入氨气，控制反应器内部压力为0.5Mpa，连续收集反应液，有机相减压浓缩，回收丙酮，得到粗品氯硝西泮；
（3）采用异丙醇进一步重结晶得到氯硝西泮。
经检测，所得产品的收率为85%、HPLC检测显示产品的纯度为97%，杂质二聚体的含量约为0.089%。
实施例7
氯硝西泮制备方法，包括以下的步骤：
（1）将2mol/L的起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，停留0.5s，接着流入碘化钾固定床，反应得到中间体碘化物；
（2）碘化物再流入管式反应器，流速为60ml/min，保持20s的停留时间，同时向管式反应器中通入氨气，控制反应器内部压力为0.5Mpa，连续收集反应液，有机相减压浓缩，回收丙酮，得到粗品氯硝西泮；
（3）采用甲醇进一步重结晶得到氯硝西泮。
经检测，所得产品的收率为80%、HPLC检测显示产品的纯度为95%，杂质二聚体的含量约为0.092%。
实施例8
氯硝西泮制备方法，包括以下的步骤：
（1）将2mol/L的起始物料氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，停留0.5s，接着流入碘化钾固定床，反应得到中间体碘化物；
（2）碘化物再流入管式反应器，流速为60ml/min，保持20s的停留时间，同时向反应器中通入氨气，控制反应器内部压力为1Mpa，连续收集反应液，有机相减压浓缩，回收丙酮，得到粗品氯硝西泮；
（3）采用甲醇进一步重结晶得到氯硝西泮。
经检测，所得产品的收率为80%、HPLC检测显示产品的纯度为99.2%，杂质二聚体的含量约为0.076%。
与间歇式生产的方法相比，本发明最大的特点是采用了连续流合成氯硝西泮的工艺路线，结合以上的实施例可以看出，通过本发明的方法来制备氯硝西泮，与传统方法相比，其收率高，纯度高；收率最高能达到88%，纯度最高能达到99.8%左右，可成功的将二聚体杂质的含量控制在0.1%以内，有效的解决了产品中二聚体杂质含量高的问题。
Claims (7)
1.一种连续流合成氯硝西泮的制备方法，包括以下的步骤：
（1）将2mol/L氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，停留0.2～2s，接着流入碘化钾固定床，反应得到中间体碘化物；
（2）碘化物再流入反应器，流速为5～70ml/min，保持10～30s的停留时间，同时向反应器中通入氨气，控制反应器内部压力为0.05～2Mpa，连续收集反应液，有机相减压浓缩，得到粗品氯硝西泮；
所述的氯代物为2-（2-氯乙酰氨基）-5-硝基-2’-氯二苯甲酮。
2.如权利要求1所述的一种连续流合成氯硝西泮的制备方法，其特征在于，还包括（3），采用有机溶剂进一步重结晶得到氯硝西泮。
3.如权利要求1所述的一种连续流合成氯硝西泮的制备方法，其特征在于，（1）中，将氯代物的丙酮溶液泵入热交换器，停留时间为0.5～0.8s。
4.如权利要求1所述的一种连续流合成氯硝西泮的制备方法，其特征在于，（2）中，所述的反应器为管式反应器，包括混合器、水平管式反应器、立管式反应器、盘管式反应器、U型管式反应器、多管并联管式反应器中的任一种。
5.如权利要求1所述的一种连续流合成氯硝西泮的制备方法，其特征在于，（2）中，碘化物流入反应器时，流速为10～60ml/min。
6.如权利要求1所述的一种连续流合成氯硝西泮的制备方法，其特征在于，（2）中，向反应器中通入氨气时，控制反应器内部压力为0.1～1Mpa。
7.如权利要求2所述的一种连续流合成氯硝西泮的制备方法，其特征在于，（3）中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| GR01 | Patent grant | ||
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
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Denomination of invention: A preparation method of continuous flow synthesis of clonazepam Effective date of registration: 20220718 Granted publication date: 20220412 Pledgee: Postal Savings Bank of China Limited Jinan Branch Pledgor: JINAN TONGLU PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT CO.,LTD. Registration number: Y2022980010683 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
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Granted publication date: 20220412 Pledgee: Postal Savings Bank of China Limited Jinan Branch Pledgor: JINAN TONGLU PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT CO.,LTD. Registration number: Y2022980010683 |
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Denomination of invention: A preparation method for continuous flow synthesis of clonazepam Granted publication date: 20220412 Pledgee: Postal Savings Bank of China Limited Jinan Branch Pledgor: JINAN TONGLU PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT CO.,LTD. Registration number: Y2024980025692 |