TW202245785A - 兒童癌症治療用之醫藥組成物 - Google Patents
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Abstract
ALK異常可見於廣泛之各種兒童惡性實性瘤，針對ALK異常之ALK抑制劑被認為是在兒童癌症領域之治療開發的重要指標。
藉由本發明，可提供能夠用於治療未滿2歲之兒童癌症之新穎用法用量的具有ALK異常之兒童癌症之治療用醫藥組成物，其係含有艾樂替尼(alectinib)或其鹽。
Description
本發明係有關含有艾樂替尼或其鹽的未滿2歲之兒童癌症治療用醫藥組成物、液劑、懸浮劑、用途、方法等。
近年來，以檢測於神經母細胞瘤之ALK(間變性淋巴瘤激酶，Anaplastic Lymphoma Kinase)基因突變或擴增為契機，而明瞭於包括兒童好發之癌症種類在內的複數種芽瘤或肉瘤中係存在「ALK異常」。
有報告指出，在好發於兒童/青少年/青年世代之退行性大細胞淋巴瘤(以下稱為ALCL)及發炎性肌纖維母細胞腫瘤(以下稱為IMT)中，係較早期地表現出ALK融合基因。於1994年係首度有報告指出於ALCL中係存在由t(2；5)(p23；q35)轉位而成之NPM-ALK融合基因，之後判明包含NPM-ALK之數種ALK的融合基因係於ALCL表達65-85%[非專利文獻1：Science.1994 Mar 4；263(5151)：1281-4.，非專利文獻2：Blood.1997 Mar 1；89(5)：1483-90.]。IMT為好發於肺或軟組織之較少見之軟組織肉瘤，好發於10至20來歲。於2000年時，發覺於IMT中之TPM3/4-ALK融合基因，之後於約50%之IMT觀察到TPM3/4-ALK融合基因，並有報告指出於兒童案例中多有ALK轉位[非專利文獻3：Am
J Pathol.2000 Aug；157(2)：377-84]。於近來之研究中，判明有於IMT具有TPK3/4-ALK融合基因以外之不同組合的ALK融合之例子存在，而有報告指出於大部分之IMT係檢測出ALK融合基因[非專利文獻4：Cancer Discov.2014 Aug；4(8)：889-95]。
對於神經母細胞瘤，亦有報告指出於8至14%中觀察到ALK基因擴增或突變[非專利文獻5：Biochem J.2008 Dec 1；416(2)：153-9]，並發覺於占神經母細胞瘤的1至2%之家族性神經母細胞瘤(familial neuroblastoma)中係檢測到ALK基因之生殖細胞系突變[非專利文獻6：Nature.2008 Oct 16；455(7215)：930-5.]。又，有報告指出於橫紋肌肉瘤亦有ALK蛋白質擴增或ATIC-ALK融合基因存在，「ALK異常」之比例的數值係依報告而有所差異，為18至59%[非專利文獻7：Int J Cancer.2002 Jul 1；100(1)：49-56；非專利文獻8：Mod Pathol.2013 Jun；26(6)：772-81；非專利文獻9：J Clin Oncol.2012 Jan 20；30(3)：308-15.]。就特徵而言，有報告指出在屬於預後不良的組織類型之腺泡型橫紋肌肉瘤中「ALK異常」之比例高，另外，在轉移例或復發例中顯示出「ALK異常」之比例亦高達70%左右(非專利文獻8、9)。再者，有報告指出於伊文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)亦有50%以上觀察到ALK蛋白質之表現[非專利文獻10：Int J Cancer.2013 Jul 15；133(2)：427-36.]，此外，發覺於其他之惡性周邊神經鞘腫瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor)或惡性纖維組織細胞瘤(malignant fibrous histiocytoma)、平滑肌肉瘤等數種肉瘤中亦以一定的比例觀察到「ALK異常」之腫瘤存在[非專利文獻7、非專利文獻11：Mod Pathol.2002 Sep；15(9)：931-8.]。
兒童惡性實性瘤復發例之預後為不良，不論癌症種類，中位存活時間(median overall survival time)大概為1至2年左右，惟於單發性復發例或對
化學療法顯示感受性之情形下等存在罕見之長期存活的病患。對於復發性兒童惡性實性瘤，由於其罕見性，無論癌症種類為何，幾乎都無確立之標準治療(Standard of Care,SOC)，而不論癌症種類地尋求有效之兒童癌症之治療劑。
就屬於第1世代之ALK抑制藥之克唑替尼(crizotinib)而言，係由屬於美國兒童癌症研究團隊之COG[兒童腫瘤學組(Children’s Oncology Group)]以復發/頑抗性之兒童惡性實性瘤、ALK融合基因陽性ALCL及神經母細胞瘤、包含ALK融合基因陽性IMT之其他惡性實性瘤為對象而進行臨床開發，而有報告指出與成人用量相當之克唑替尼對於具有ALK基因異常之兒童神經母細胞瘤、IMT、ALCL之有效性[非專利文獻12：Journal of clinical oncology 2017 Oct 1；35(28)：3215-21]。
[先前技術文獻]
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Science. 1994 Mar 4;263(5151):1281-4.
[非專利文獻2]Blood. 1997 Mar 1;89(5):1483-90.
[非專利文獻3]Am J Pathol. 2000 Aug;157(2):377-84
[非專利文獻4]Cancer Discov. 2014 Aug;4(8):889-95
[非專利文獻5]Biochem J. 2008 Dec 1;416(2):153-9
[非專利文獻6]Nature. 2008 Oct 16;455(7215):930-5.
[非專利文獻7]Int J Cancer. 2002 Jul 1;100(1):49-56
[非專利文獻8]Mod Pathol. 2013 Jun;26(6):772-81；
[非專利文獻9]J Clin Oncol. 2012 Jan 20;30(3):308-15.
[非專利文獻10]Int J Cancer. 2013 Jul 15;133(2):427-36.
[非專利文獻11]Mod Pathol. 2002 Sep;15(9):931-8.
[非專利文獻12]Journal of clinical oncology 2017 Oct 1;35(28):3215-21
ALK異常係可見於廣泛之各種兒童惡性實性瘤，針對ALK異常之ALK抑制劑被認為是兒童癌症領域之治療開發上的重要指標，尤其是於未滿2歲之兒童癌症的治療上，係期望提供將屬於第2世代的ALK抑制劑之艾樂替尼作為有效成分之新穎的治療劑。然而，未能獲得未滿2歲之兒童艾樂替尼之藥動性(pharmacokinetic，PK)數據，而且對於未滿2歲之兒童，除了須考慮伴隨成長之體格變化，還需考慮艾樂替尼之藥物代謝酵素等的表現之發育變化。
於如上所述之狀況下，係期望提供針對未滿2歲之兒童的經最佳化之用法用量之醫藥組成物。
亦即，本發明係提供以下態樣之醫藥組成物、液劑、懸浮劑、用途、方法。
<1>一種醫藥組成物，係用於治療出生後7個月以上未滿24個月的兒童中具有ALK異常之兒童癌症的醫藥組成物，其中，將艾樂替尼或其鹽換算為游離體時係含有20mg至160mg作為1日投予量。
<2>一種醫藥組成物，係用於治療具有ALK異常之兒童癌症的醫藥組成物，其中，
1)對於出生後7個月以上未滿13個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為游離態時，係含有20mg至120mg作為1日投予量；
2)對於出生後13個月以上未滿20個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為游離態時，係含有40mg至120mg作為1日投予量；
3)對於出生後20個月以上未滿24個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為游離態時，係含有80mg至160mg作為1日投予量。
<3>一種醫藥組成物，係用於治療具有ALK異常之兒童癌症的醫藥組成物，其中，
(i)將艾樂替尼或其鹽換算為游離態時，係以1次20mg至60mg而
1)對於出生後7個月以上未滿13個月的兒童以1日1次或1日2次進行投予，或
2)對於出生後13個月以上未滿20個月的兒童以1日2次進行投予；或者，
(ii)將艾樂替尼或其鹽換算為游離態時，係以1次40mg至80mg而對於出生後20個月以上未滿24個月的兒童以1日2次進行投予。
<4>如<1>至<3>中任一項所述之醫藥組成物，其中，前述ALK異常為ALK融合基因、活化型基因突變或複製數增加之ALK基因異常，或是觀察到異常之ALK蛋白質之表現。
<5>如<1>至<4>中任一項所述之醫藥組成物，其中，前述兒童癌症為兒童惡性實性瘤或惡性淋巴瘤。
<5-1>如<1>至<4>中任一項所述之醫藥組成物，其中，具有前述ALK異常之兒童癌症為ALK陽性兒童惡性實性瘤或ALK陽性惡性淋巴瘤。
<5-2>如<1>至<5-1>中任一項所述之醫藥組成物，其中，前述兒童惡性實性瘤為選自發炎性肌纖維母細胞腫瘤、肉瘤、中樞神經系腫瘤、皮膚腫瘤、視網膜母細胞瘤、肺癌、腎細胞癌、甲狀腺未分化癌、胸腺癌、卵巢癌、膽嚢/肝外膽管之上皮性腫瘤、甲狀腺癌、生殖細胞腫瘤、惡性纖維組織細胞瘤、食道癌、胃癌、大腸癌、乳癌或肝臓癌者。
<5-3>如<1>至<5-1>中任一項所述之醫藥組成物，其中，前述惡性淋巴瘤為何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)或非何杰金氏淋巴瘤。
<5-4>如<5-3>所述之醫藥組成物，其中，前述非何杰金氏淋巴瘤為伯奇氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、瀰漫性大B細胞型淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma)、淋巴母細胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma)或退行性大細胞淋巴瘤。
<6>如<1>至<5-4>中任一項所述之醫藥組成物，其中，前述兒童癌症係具有轉移性、無法治癒性切除或復發之病變。
<6-1>如<1>至<5-4>中任一項所述之醫藥組成物，其中，前述兒童癌症為頑抗性或復發者。
<7>如<1>至<6-1>中任一項所述之醫藥組成物，係用於經口投予或經管投予。
<8>一種液劑或懸浮劑，係包含前述<1>至<7>中任一項所述之醫藥組成物。
<9A>一種醫藥組成物、液劑或懸浮劑，係包含用於投予至出生後7個月以上未滿24個月的兒童之艾樂替尼或其鹽，且具有選自下述(a)至(d)之至少一者或兩者以上的任意組合；
(a)投予量：
[甲]換算為游離態時，以20mg至160mg作為1日投予量；
[乙]
1)對於出生後7個月以上未滿13個月的兒童，換算為游離態時，以20mg至120mg作為1日投予量、
2)對於出生後13個月以上未滿20個月的兒童，換算為游離態時，以40mg至120mg作為1日投予量、或
3)對於出生後20個月以上未滿24個月的兒童，換算為游離態時，以80mg至160mg作為1日投予量；
[丙]
(i)換算為游離態時，以1次20mg至60mg
1)對於出生後7個月以上未滿13個月的兒童，以1日1次或1日2次進行投予，或
2)對於出生後13個月以上未滿20個月的兒童，以1日2次進行投予，或
(ii)換算為游離態時，以1次40mg至80mg對於出生後20個月以上未滿24個月的兒童，以1日2次進行投予；(b)投予方法：[甲]經口投予；[乙]經管投予；(c)疾病：
[甲]兒童係具有有ALK異常之兒童癌症(兒童惡性實性瘤或惡性淋巴瘤)；
[乙]兒童惡性實性瘤為選自發炎性肌纖維母細胞腫瘤、肉瘤、中樞神經系腫瘤、皮膚腫瘤、視網膜母細胞瘤、肺癌、腎細胞癌、甲狀腺未分化癌、胸腺癌、卵巢癌、膽嚢/肝外膽管之上皮性腫瘤、甲狀腺癌、生殖細胞腫瘤、惡性纖維組織細胞瘤、食道癌、胃癌、大腸癌、乳癌或肝臓癌者；
[丙]惡性淋巴瘤選自何杰金氏淋巴瘤及非何杰金氏淋巴瘤(成熟B細胞淋巴瘤：伯奇氏淋巴瘤、瀰漫性大B細胞型淋巴瘤)、淋巴母細胞淋巴瘤、退行性大細胞淋巴瘤者；
(d)惡性度：
[甲]頑抗性或復發；
[乙]轉移性、無法治癒性切除；
[丙]前期治療無效。
<9B>一種艾樂替尼或其鹽的用途，其係用於製造前述<9A>之醫藥組成物、液劑或懸浮劑。
<9C>一種具有ALK異常的兒童癌症之治療方法，係包含投予含有艾樂替尼或其鹽之醫藥組成物，該含有艾樂替尼或其鹽之醫藥組成物係具有選自上述(a)至(d)之至少一者或將2種以上任意組合。
<9-1>如<9A>至<9C>中任一項所述之醫藥組成物、液劑、懸浮劑、用途、治療方法，其中，前述ALK異常為ALK融合基因、活化型基因突變或複製數增加之ALK基因異常及/或觀察到異常之ALK蛋白質之表現。
本發明之醫藥組成物、液劑、懸浮劑、用途、方法係提供新穎用法用量之醫藥組成物，而於未滿2歲的兒童癌症之治療可期待有效性和安全性。
圖1為表示對出生後未滿24個月的假設上的日本人將艾樂替尼20mg至80mg以1日2次進行投予時之最低血中濃度(trough concentration)變動之圖表。
圖2為表示對出生後未滿13個月之假設上的日本人將艾樂替尼20mg以1日投予1次之Cmax及AUCss變動之圖表。
圖3為表示對於出生後13個月至未滿24個月之假設上的日本人將艾樂替尼20mg至40mg以1日投予2次時之最低血中濃度變動之圖表。
以下，對於本發明之定義加以說明。
「艾樂替尼」係指式(I)表示之化合物，
艾樂替尼之「鹽」較佳為藥學上容許之鹽，「藥學上容許之鹽」包含例如：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽等磺酸鹽；乙酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、水楊酸鹽等羧酸鹽或鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽等鹼土金屬鹽；銨鹽、烷基銨鹽、二烷基銨鹽、三烷基銨鹽、四烷基銨鹽等銨鹽等。
較佳為鹽酸鹽，再較佳為一鹽酸鹽。
艾樂替尼或其鹽可藉由公知之方法(例如日本專利4588121號或WO2020/050241中記載之方法)來製造。
艾樂替尼之一鹽酸鹽可為非晶質(WO2016/021707)，亦可為結晶，為結晶時，較佳為於粉末X射線繞射模型中之8.4°、14.0°、16.7°、18.8°、23.3°附近之繞射角(2 θ)具有譜峰之結晶(WO2015/163447)。艾樂替尼之一鹽酸鹽之非晶質體係可藉由WO2016/021707中記載之方法製造，該具有譜峰之結晶可藉由WO2015/163447中記載之方法製造。
相對於組成物整體，艾樂替尼或其鹽換算為游離態係含有20至70重量%，較佳係含有35至60重量%，更佳係含有45至50重量%。
本發明之組成物可使用賦形劑、潤滑劑、塗覆劑、黏結劑、崩解劑、穩定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑等添加劑，可使用周知之方法或例如於日本專利4588121號、日本專利4918630號、日本專利5006987號、日本專利5859712號、WO2020/004630等中所記載之方法來製劑化。
艾樂替尼鹽酸鹽為由中外製藥股份有限公司開發，源自日本之對於ALK具有高選擇性阻礙活性之第2世代ALK抑制藥。
艾樂替尼鹽酸鹽於將ALK融合基因陽性之發展/復發非小細胞肺癌(以下稱為NSCLC)病患為對象之國內第I/II期試驗(AF-001JP試驗)中係顯示高有效性，在日本，於2014年7月針對「ALK融合基因陽性不能切除之發展/復發之非小細胞肺癌」及於2020年2月針對「復發或頑抗性之ALK融合基因陽性之退行性大細胞淋巴瘤」而獲得製造販賣許可。又，於海外，也在多數國家作為「於克唑替尼為無反應或不耐受之ALK陽性轉移性(進行)非小細胞肺癌」之治療劑，
於歐美等係作為「ALK陽性之發展非小細胞肺癌(第一線治療)」之治療劑而進行販售。
於本發明中，「醫藥組成物」係意指使用於疾病之治療/預防等之至少的一種有效成分及至少一種非活性成分之混合物。「有效成分」係指對於生物體發揮目的之效果之成分，「非活性成分」係指添加劑等有效成分以外之成分。作為本發明之一態樣，該醫藥組成物係能夠用於醫藥製劑之製造。「醫藥製劑」係指用於疾病之治療/預防等之製劑。
醫藥製劑係包含固形製劑及液狀製劑，於本發明中，較佳為液劑或懸浮劑。作為固形製劑，具體而言可列舉：錠劑、膠囊劑、液劑、散劑、口含錠(troche)劑、咀嚼劑、顆粒劑、凝膠劑、薄膜劑等，其中，較佳為顆粒劑。
含有本發明醫藥組成物之醫藥製劑係可使用賦形劑、潤滑劑、塗覆劑、黏結劑、崩解劑、穩定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑、著色劑、流化劑、防腐劑、抗氧化劑等添加劑，以周知之方法製造。
「賦形劑」可列舉例如：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、米澱粉、部分α化澱粉(partly pregelatinized starch)、α化澱粉、有孔澱粉(porous starch)等澱粉類；乳糖水合物、果糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇等糖或糖醇類：無水磷酸氫鈣、結晶纖維素、沈澱碳酸鈣、矽酸鈣等。較佳之賦形劑可列舉：澱粉、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉等澱粉、乳糖水合物、結晶纖維素、無水磷酸氫鈣等。
「塗覆劑」可列舉例如：乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、蟲膠、滑石粉、卡拿巴蠟、石蠟等。
「崩解劑」為將固形製劑內服後用於促進固體製劑的快速崩解之成分。
崩解劑之例可列舉：澱粉乙醇酸鈉、低取代羥丙基纖維素(low substituted hydroxypropylcellulose)、羧甲基纖維素鈣、α化澱粉、氯化鈉、玉米澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素、無水矽酸、羧甲基纖維素等。
崩解劑的使用量相對於本發明組成物整體或製劑整體，係例如為5重量%以上，較佳為7.5重量%以上，更佳為8.5重量%以上，特佳為10重量%以上。使用量之上限無特別限定，可為例如30重量%。又，本發明之製劑為所謂包衣錠等具有皮膜之製劑時，前述使用量為相對於由該皮膜所包覆之成分整體(填充於膠囊之成分整體、為包衣所包覆之成分整體)之量。
「黏結劑」可列舉例如：聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇(macrogol)及與前述賦形劑相同之化合物。黏結劑之具體例可列舉例如：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮(聚乙烯吡咯啶酮)、阿拉伯膠粉等。相對於製劑100重量份，該黏結劑的使用量較佳為0.1至50重量份，更佳為0.5至40重量份。
「潤滑劑」的合適之例可列舉例如：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、蔗糖脂肪酸酯、硬脂福馬酸鈉等。
界面活性劑或乳化劑可列舉例如：聚山梨醇酯80、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚桂醇(lauromacrogol)等。
著色劑只要是被容許添加於醫藥品者即可，可列舉例如：食用黃色5號[晚霞黃(sunset yellow，美國之食用黃色6號]、食用紅色2號、食用青色2號等食用色素、食用色澱色素(food lake dye)、三氧化二鐵等。
穩定劑可列舉例如：如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯之對羥基苯甲酸酯類；如氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇之醇類；氯化烷基二甲基苯甲基銨；如苯酚、甲酚之苯酚類；硫柳汞(thimerosal)；去氫乙酸；及山梨酸。
「矯味矯臭劑」可列舉通常使用之甜味料、酸味料、香料等。
「稀釋劑」係以將製劑中含有之有效成分稀釋等為目的而添加之非活性成分，就該非活性成分而言，例如於顆粒劑等固形製劑中，係可使用乳糖或澱粉等賦形劑和蔗糖等。
就「流化劑」而言，流化劑係以改善混合粉末或顆粒之流動性為目的而使用，代表例可列舉：滑石、為二氧化矽之輕質無水矽酸和含水二氧化矽。此處，輕質無水矽酸只要是以含水二氧化矽(SiO2/nH2O)(n表示整數)作為主成分者即可，其具體例可列舉例如Sylysia 320(商品名，Fuji Silysia Chemical股份有限公司)、Aerosil 200(商品名，NIPPON AEROSIL股份有限公司)等。
「防腐劑」的合適之例可使用例如：對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、去氫乙酸、山梨酸等。
抗氧化劑的合適之例可使用例如：亞硫酸鹽、抗壞血酸等。
上述添加劑亦可將2種以上以適當之比例混合使用。
用於製造液劑之溶劑可使用乙醇、苯酚、氯甲酚(chlorocresol)、精製水、蒸餾水等。
於本發明中，「顆粒」係指藉由將粉狀、塊狀、溶液或溶融液狀等的原料以濕式造粒法、乾式造粒法或加熱造粒法等進行造粒而獲得之具有幾乎均勻的形狀及大小之顆粒。
顆粒之平均粒徑為例如150μm以上，較佳為180μm以上，更佳為200μm以上，再較佳為250μm以上，特佳為300μm以上。顆粒之平均粒徑之上限並無特別限定，為例如1mm。
平均粒徑可藉由實施以下之步驟而得到；(i)從將不同孔徑之篩(孔徑：850,500,355,250,180,106,75,53,0μm)堆疊後，加入所採樣之造粒物，(ii)將前述篩振盪3分鐘，(iii)測定殘留在前述各篩上之造粒物之重量，(iv)從各篩之孔徑及篩下累積率，使用對數常態分布近似來算出相當於累積率50%之粒徑。當存在10重量%以上粒徑超過850μm之顆粒時，係從各篩之孔徑及篩上累積率，使用若-拉二氏分布(Rosin-Rammler distribution)來算出相當於累積率50%之粒徑。
於本發明使用之顆粒係以體積密度(bulk density)為0.5g/mL以上且振實密度在0.6g/mL以上者為較佳，又以體積密度為0.6g/mL以上且振實密度在0.7g/mL以上者為更佳。體積密度及振實密度之上限並無特別限定，較佳為1.0g/mL。此處，體積密度及振實密度係依照日本藥典第十六修正版中記載之方法進行測定。
於本發明使用之醫藥組成物亦可含有界面活性劑。界面活性劑較佳為：月桂基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉等單烷基硫酸鹽，磺基琥珀酸鈉二辛酯、月桂醯肌胺酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉等。
於本發明中，「ALK異常」為呈現ALK基因異常或觀察到異常之ALK蛋白質表現之狀態，「ALK基因異常」係所謂由於因為在ALK基因觀察到之異常而預測ALK之活化之狀態，具體而言，係指ALK融合基因、活化型基因突變或複製數增加之狀態。「觀察到異常之ALK蛋白質」係指未觀察到
正常之ALK蛋白質的ALK蛋白質，較佳係指因具有ALK基因異常之基因而表現之蛋白質。又，亦將呈現某種ALK異常一事稱為ALK陽性。
1.ALK融合基因
屬於受體型酪胺酸激酶之ALK係藉由配位基結合而二聚化/活化，惟咸認若於此基因發生轉位，則會因為結合於ALK之捲曲螺旋結構域(coiled-coil domain)而在配位基未結合之情況下持續地進行二聚化/活化。ALK融合基因，係ALK基因、與將具有多聚化功能之蛋白質編碼的基因藉由染色體之逆位或轉位而形成兩者之融合基因，並藉此表現出融合有兩者之ALK融合蛋白質。ALK融合蛋白質係持續地將ALK酪胺酸激酶活化，結果為：因細胞增殖信號異常持續活化，而細胞癌化。就形成ALK融合基因對象之基因而言，已知有EML4、NPM、TPM3、TFG、ATIC、CLTC1、MSN、TPM4、ALO17、MYH9、RANBP2、CARS、SEC31L1等(「ALK基因檢查指南」日本肺癌學會生物標記委員會)。
ALK融合基因可藉由螢光原位雜交(Fluorescence In Situ Hybridization，FISH)法、免疫組織化學(immunohistochemistry，IHC)法、RT-PCR法(包含決定鹼基序列)、基因組套檢查(gene panel testing)[雜交捕獲法(Capture hybrid method)及擴增子(amplicon)法]來檢測，除了包含已知之ALK融合基因之外，亦包含藉由該方法而檢測出之未知之ALK融合基因。
就用於檢測ALK融合基因或藉由ALK融合基因表現之蛋白質之套組而言，係可使用：Vysis LSI ALK Break Apart Rearrangement Probe Kit(註冊商標)、Vysis ALK Break Apart FISH探針試劑套組(註冊商標)[亞培(Abbott)公司]、Histofine ALK iAEP(註冊商標)套組[日冷(Nichirei)公司]、VENTANA OptiView ALK(D5F3)[羅氏醫療診斷股份有限公司(Roche Diagnostics)]、FoundationOne(註冊商
標)CDx癌症基因體分析(FoundationOne CDx Cancer Genome Profile)(中外製藥股份有限公司)、OncoGuide AmoyDx(註冊商標)ROS1融合基因檢測套組[理研GENESIS股份有限公司(Riken Genesis Co.,Ltd)]、Oncomine Dx Target Test multi CDx system(Life Technologies Japan股份有限公司)。於藉由此等而檢測出ALK融合基因或ALK融合蛋白質時，稱為ALK融合基因陽性。
2.ALK活化型基因突變
ALK活化型基因突變係指ALK基因由於點突變(point mutation)或移碼突變(frameshift mutation)而突變為活性型者，具體而言，已知有G1128A、F1174L、F1174I、F1174S、R1192Q、F1245C、F1245L、Y1278S、M1166R、I1171N、R1275Q等，亦包含使用WGS或Targeted-capture sequencing等而新檢測出者。較佳為G1128A、F1174L、F1174I、F1174S、R1192Q、F1245C、F1245L、Y1278S、M1166R、R1275Q。
WGS[全基因體定序(whole genome sequencing)]：為使用次世代序列分析儀(sequencer)解讀全基因體區域之最全面性之手法。不僅可以檢測出單鹼基突變(single-nucleotide variant：SNV)，亦可檢測出挿入/缺失(insertion or deletion：INDEL)、複製數變化(包含複製數突變(copy-number variation)：CNV、減少、擴增、雜合性消失等)、大規模之結構異常(包含結構突變(structural variation)：SV、轉位、逆位、缺失、重複等)、外源基因體(EBV或HTLV-1基因體等)等。尤其是於非編碼區域之基因異常或結構異常之檢測為有效。
靶向捕獲測序(Targeted-capture sequencing)：通常之使用於「癌基因組套檢查」中的基因異常之檢測法。
3.複製數增加
「複製數增加」係指對象之2倍體基因體中有特定基因存在2.5以上之複製數(或Log2比≧0.32)。複製數為2.5時，用於定義複製數而使用之細胞的50%係於2倍體生物中含有通常之2次複製基因，為了定義複製數而使用之細胞之50%係含有通常之2次複製及再多1次複製之前述基因(合計3次複製之前述基因)。複製數增加係可使用MLPA或CGH來進行分析。MLPA[多重連接探針擴增(Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification)]：藉由PCR將已於模板DNA雜交之探針進行擴增，藉此將對象基因體領域之複製數變化進行定量分析之方法。將CGH[比較基因體雜交(comparative genomic hybridization)]/陣列比較基因體雜交(array CGH)/SNPs排列：將基因體之複製數變化進行綜合分析之方法。將從腫瘤組織及對照組織萃取之基因體DNA以不同之螢光色素標識後混合之，再與分裂中期之染色體進行雜交。觀察螢光信號之比，藉此檢測出腫瘤組織之基因體複製數變化。
「兒童癌症」係指通常發生於15歲以下的兒童之癌症。兒童癌症具有與成人癌症不同之性質，約半數為白血病/淋巴瘤等血液腫瘤，15%為腦腫瘤，腦腫瘤以外的兒童實體癌症大多被分類為將從身體深處產生之肉瘤或源自於身體各處之尚未確定功能的未分化細胞之胚胎細胞瘤(https：//www.ncc.go.jp/jp/rcc/about/paediatric_malignancies/index.html)。於兒童癌症中，多能觀察到ALK基因異常或由ALK擴增/高表達所致之ALK異常。
本發明之兒童癌症係可列舉兒童惡性實性瘤和惡性淋巴瘤。
兒童惡性實性瘤除了可列舉發炎性肌纖維母細胞腫瘤、橫紋肌肉瘤、伊文氏肉瘤家族腫瘤(Ewing's sarcoma family of tumor)[骨或骨以外之伊文氏肉瘤、原始
神經外胚層腫瘤(primitive neuroectodermal tumor，PNET)、阿金氏腫瘤(Askin’s tumor)(原發於胸壁之PNET)等]、平滑肌肉瘤等肉瘤、神經母細胞瘤、神經膠瘤(glioma)、神經母細胞瘤、惡性周邊神經鞘腫瘤等中樞神經系腫瘤、惡性黑色素瘤、Spitz氏母斑腫瘤等皮膚腫瘤、視網膜母細胞瘤、非小細胞肺癌等肺癌、腎細胞癌、甲狀腺未分化癌、胸腺癌、卵巢癌等之外，亦包含膽嚢/肝外膽管之上皮性腫瘤、甲狀腺癌、生殖細胞腫瘤、惡性纖維組織細胞瘤等。
惡性黑色素瘤包含(1)肢端小痣性黑色素瘤(ALM)(2)表淺擴散性黑色素瘤(SSM)(3)結節性黑色素瘤(NM)(4)小痣性惡性黑色素瘤(LMM)。
Spitz氏母斑腫瘤包含惡性Spitz氏母斑腫瘤、惡性青少年型黑色素瘤、Spitz氏母斑黑色素瘤、Spitz氏母斑母斑樣黑色素瘤等。
又，已知兒童惡性實性瘤為罕見之癌症，罕見癌症為發生頻率低之惡性腫瘤(癌症)之統稱，於日本，係年發生次數為人口每10萬人未達6例之癌症。
又，除了上述實體癌症之外，亦包含非罕見癌症之罕見組織亞型。
於本發明，非罕見癌症之罕見組織亞型為食道癌、胃癌、大腸癌、乳癌、肝臓癌等之罕見組織亞型，具體而言係分類為下述表1之癌種。又，若有未分類於下述表1之罕見組織亞型，且被報告為年發生次數係人口每10萬人未達6例之癌症(例如肝細胞癌特殊型之纖維性板層癌(fibrolamellar carcinoma))，則亦包含於本發明非罕見癌症之罕見組織亞型。
惡性淋巴瘤為兒童罕見癌症之一種，能夠分類為何杰金氏淋巴瘤及非何杰
金氏淋巴瘤。兒童之非何杰金氏淋巴瘤能夠再分類為成熟B細胞淋巴瘤(伯奇氏淋巴瘤、瀰漫性大B細胞型淋巴瘤)、淋巴母細胞淋巴瘤、退行性大細胞淋巴瘤，較佳為退行性大細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞型淋巴瘤。
於本發明之兒童癌症，較佳可列舉：發炎性肌纖維母細胞腫瘤、神經母細胞瘤、胸腺癌、卵巢癌、甲狀腺未分化癌、神經母細胞瘤、Spitz氏母斑腫瘤、惡性黑色素瘤、橫紋肌肉瘤、伊文氏肉瘤、視網膜母細胞瘤、中樞神經之神經膠瘤。
於本發明之其他的態樣中，兒童癌症較佳為發炎性肌纖維母細胞腫瘤、瀰漫性大B細胞型淋巴瘤及神經母細胞瘤。
於本發明之又其他的態樣中，可列舉針對具有ALK異常之胸腺癌、卵巢癌、Spitz氏母斑腫瘤、惡性黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、瀰漫性大B細胞型淋巴瘤或胃癌、大腸癌、乳癌或者肝臓癌之罕見組織亞型等兒童癌症之治療用醫藥組成物。
較佳為具有頑抗性或復發之病變之上述兒童癌症。
又，「復發」係指最近治療之最佳成效為完全緩解或部分緩解。「頑抗性」係指最近治療之最佳成效為穩定、進展。又，亦包含轉移性、無法治癒性切除等疾病狀態。
「前期治療無效」係指前期進行之治療為無效而停止之例子。前期進行之治療可列舉：藉由具有類似或不同作用機制之其他藥物來進行之化學療法或放射線治療、外科手術等。具體而言，可列舉因投予克唑替尼而產生耐藥性之例子等。
有複數個報告指出，屬於ALK抑制藥之克唑替尼對於復發/頑抗兒童癌症係顯示有效性。依據克唑替尼針對具有ALK融合基因的IMT之病例
報告(The New England journal of medicine.2010 Oct 28；363(18)：1727-33.)、以實性瘤或ALCL的兒童為對象之美國COG之第I期試驗(The Lancet Oncology.2013 May；14(6)：472-80.)、或以包含ALK融合基因陽性ALCL及神經母細胞瘤、ALK融合基因陽性IMT之其他惡性實性瘤為對象而評估克唑替尼有效性之第II期試驗(Journal of clinical oncology 2017 Oct 1；35(28)：3215-21)之報告，顯示克唑替尼針對此等兒童癌症係發揮臨床效果。
依據日本國內成人的ALK融合基因陽性NSCLC之第III期試驗結果，艾樂替尼就安全性及有效性這兩方面而言，相較於克唑替尼係顯示良好之結果。又，艾樂替尼從2014年即開始使用，對於日本成人NSCLC之使用經驗豐富，更確定其安全性。
依此等見解，可預測艾樂替尼對於具有ALK異常之兒童癌症之有效性。
所謂「治療」之用語，意指目的係藉由將本發明之醫藥組成物投予至對象，而使兒童癌症之癌細胞死亡或減少其細胞數、抑制癌細胞之增殖、改善癌所引起之各種症狀為之行為。
具體而言，係符合下述任一情況。
‧腫瘤之大小未較治療前更為增大，較佳為較治療前更加縮小
‧無惡化存活時間較非治療群或常規治療群延長
‧總存活時間較非治療群或常規治療群延長
‧疾病控制比例為下述之任一種：10%以上、20%以上、30%以上或40%以上，或是較非治療群或常規治療群更多。
又，疾病控制比例如於實施例2所說明般，係以從靶向病變的效果、非靶向病變的效果、有無新病變出現之組合來判定之整體評估為基礎，最佳整體效果為
完全響應(Complete Response，CR)、部分響應(Partial Response，PR)、病況穩定(Stable Disease，SD)中之任一種之病患的比例。
再者，亦包含兒童癌症之發展相較於治療前、未治療群或常規治療群為延遲，而全身狀態或臨床參數亦較治療前改善者。
又，腫瘤的大小係藉由使用CT(電腦斷層攝影)、MRI(核磁共振成像法)之圖像檢查來計測。腫瘤之大小係藉由腫瘤徑之和來判斷。腫瘤徑於非淋巴結病變係測定長徑，於淋巴結病變係測定短徑。腫瘤徑之計測係以CT或MRI之橫截面圖像進行。
「無惡化存活時間(PFS)」係指從治療(或隨機)至首次疾病進展或死亡為止之時間。於本發明之一態樣中，PFS可藉由實性瘤之治療效果判定基準(RECIST)來進行評估。於本發明之一態樣中，PFS係作為決定進展之要因，而可藉由CA-125水平來進行評估。
本發明之醫藥組成物係包含艾樂替尼或其鹽，且係以對於出生後7個月以上未滿24個月的兒童癌症病患依照出生後月齡將艾樂替尼或其鹽換算為游離態時為20mg至160mg作為1日投予量者。又，上述投予量相當於：對出生後7個月以上未滿24個月的兒童癌症病患，以日本厚生勞動省「平成22年乳幼兒身體發育調查報告書」為基礎，而在出生後月齡的男女平均體重每1kg，將艾樂替尼或其鹽換算為游離態時為2mg至16mg作為1日投予量。
對於出生後7個月以上未滿13個月的兒童，1日投予量亦可係將艾樂替尼或其鹽換算為游離態而投予20mg至120mg。更佳為以20mg、40mg、80mg、120mg中之任一者作為1日投予量來進行投予。或者，將1次投予量設為20mg，
以1日1次或1日2次進行投予；將1次投予量設為40mg，以1日2次進行投予；或將1次投予量設為60mg，以1日2次進行投予。
對於出生後13個月以上未滿20個月的兒童，1日投予量亦可係將艾樂替尼或其鹽換算為游離態而投予40mg至120mg。更佳可以40mg、80mg、120mg中之任一者為1日投予量來進行投予。或者，將1次投予量設為20mg，以1日2次進行投予；將1次投予量設為40mg，以1日2次進行投予；或將1次投予量設為60mg，以1日2次進行投予。
對於出生後20個月以上未滿24個月的兒童，1日投予量亦可係將艾樂替尼或其鹽換算為游離態而投予80mg至160mg。更佳以80mg、120mg、160mg中之任一者為1日投予量來進行投予。或將1次投予量設為40mg，以1日2次進行投予；，將1次投予量設為60mg，以1日2次進行投予；，將1次投予量設為80mg，以1日2次進行投予。
艾樂替尼已知能夠藉由屬於代謝酵素之CYP3A4進行代謝，惟亦有存在其他之代謝路徑之暗示。代謝酵素之活性或表現量於兒童及成人為不同，而尚未釐清於兒童隨著成長階段會有什麼樣的變化。因此，對於兒童的用法用量係基於PBPK模擬而設定，該PBPK模擬係假設於未經特定之代謝酵素的兒童發育概況係與CYP3A4存在相同發育過程者，並將盡可能降低推定兒童曝露量超過成人曝露量的風險之用法用量設為下限，上限則係基於假設從出生後0個月起便具有與成人相同之代謝活性之PBPK模擬來設定。
具體而言，為如下述(A)至(P)所述。
(A)具有ALK異常的兒童癌症之治療用醫藥組成物，其所含有之1日投予量為：
1)對於出生後7個月以上未滿13個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係20mg(將1次投予量設為20mg，以1日1次進行投予)、
2)對於出生後13個月以上未滿20個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係40mg(將1次投予量設為20mg，以1日2次進行投予)或
3)對於出生後20個月以上未滿24個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係80mg(將1次投予量設為40mg，以1日2次進行投予)。
(B)具有ALK異常的兒童癌症之治療用醫藥組成物，其所含有之1日投予量為：
1)對於出生後7個月以上未滿13個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係20mg(將1次投予量設為20mg，以1日1次進行投予)、
2)對於出生後13個月以上未滿20個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係80mg(將1次投予量設為40mg，以1日2次進行投予)或
3)對於出生後20個月以上未滿24個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係80mg(將1次投予量設為40mg，以1日2次進行投予)。
(C)具有ALK異常的兒童癌症之治療用醫藥組成物，其所含有之1日投予量為：
1)對於出生後7個月以上未滿13個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係20mg(將1次投予量設為20mg，以1日1次進行投予)、
2)對於出生後13個月以上未滿20個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係80mg(將1次投予量設為40mg，以1日2次進行投予)、或
3)對於出生後20個月以上未滿24個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係120mg(將1次投予量設為60mg，以1日2次進行投予)。
(D)具有ALK異常的兒童癌症之治療用醫藥組成物，其所含有之1日投予量為：
1)對於出生後7個月以上未滿13個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係20mg(將1次投予量設為20mg，以1日1次進行投予)、
2)對於出生後13個月以上未滿20個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係120mg(將1次投予量設為60mg，以1日2次進行投予)或
3)對於出生後20個月以上未滿24個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係120mg(將1次投予量設為60mg，以1日2次進行投予)。
(E)具有ALK異常的兒童癌症之治療用醫藥組成物，其所含有之1日投予量為：
1)對於出生後7個月以上未滿13個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係20mg(將1次投予量設為20mg，以1日1次進行投予)、
2)對於出生後13個月以上未滿20個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係120mg(將1次投予量設為60mg，以1日2次進行投予)或
3)對於出生後20個月以上未滿24個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為游離態時，以160mg(將1次投予量設為80mg，以1日2次進行投予)。
(F)具有ALK異常的兒童癌症之治療用醫藥組成物，其所含有之1日投予量為：
1)對於出生後7個月以上未滿13個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係40mg(將1次投予量設為20mg，以1日2次進行投予)、
2)對於出生後13個月以上未滿20個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係40mg(將1次投予量設為20mg，以1日2次進行投予)或
3)對於出生後20個月以上未滿24個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係80mg(將1次投予量設為40mg，以1日2次進行投予)。
(G)具有ALK異常的兒童癌症之治療用醫藥組成物，其所含有之1日投予量為：
1)對於出生後7個月以上未滿13個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係40mg(將1次投予量設為20mg，以1日2次進行投予)、
2)對於出生後13個月以上未滿20個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係80mg(將1次投予量設為40mg，以1日2次進行投予)、或
3)對於出生後20個月以上未滿24個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係80mg(將1次投予量設為40mg，以1日2次進行投予)。
(H)具有ALK異常的兒童癌症之治療用醫藥組成物，其所含有之1日投予量為：
1)對於出生後7個月以上未滿13個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係40mg(將1次投予量設為20mg，以1日2次進行投予)、
2)對於出生後13個月以上未滿20個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係80mg(將1次投予量設為40mg，以1日2次進行投予)、或
3)對於出生後20個月以上未滿24個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係120mg(將1次投予量設為60mg，以1日2次進行投予)。
(I)具有ALK異常的兒童癌症之治療用醫藥組成物，其所含有之1日投予量為：
1)對於出生後7個月以上未滿13個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係40mg(將1次投予量設為20mg，以1日2次進行投予)
2)對於出生後13個月以上未滿20個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係120mg(將1次投予量設為60mg，以1日2次進行投予)、或
3)對於出生後20個月以上未滿24個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係120mg(將1次投予量設為60mg，以1日2次進行投予)。
(J)具有ALK異常的兒童癌症之治療用醫藥組成物，其所含有之1日投予量為：
1)對於出生後7個月以上未滿13個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係40mg(將1次投予量設為20mg，以1日2次進行投予)
2)對於出生後13個月以上未滿20個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係120mg(將1次投予量設為60mg，以1日2次進行投予)、或
3)對於出生後20個月以上未滿24個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為游離態時，以160mg(將1次投予量設為80mg，以1日2次進行投予)。
(K)具有ALK異常的兒童癌症之治療用醫藥組成物，其所含有之1日投予量為：
1)對於出生後7個月以上未滿13個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係80mg(將1次投予量設為40mg，以1日2次進行投予)
2)對於出生後13個月以上未滿20個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係80mg(將1次投予量設為40mg，以1日2次進行投予)、或
3)對於出生後20個月以上未滿24個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係80mg(將1次投予量設為40mg，以1日2次進行投予)。
(L)具有ALK異常的兒童癌症之治療用醫藥組成物，其所含有之1日投予量為：
1)對於出生後7個月以上未滿13個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係80mg(將1次投予量設為40mg，以1日2次進行投予)
2)對於出生後13個月以上未滿20個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係80mg(將1次投予量設為40mg，以1日2次進行投予)、或
3)對於出生後20個月以上未滿24個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係120mg(將1次投予量設為60mg，以1日2次進行投予)。
(M)具有ALK異常的兒童癌症之治療用醫藥組成物，其所含有之1日投予量為：
1)對於出生後7個月以上未滿13個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係80mg(將1次投予量設為40mg，以1日2次進行投予)
2)對於出生後13個月以上未滿20個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係120mg(將1次投予量設為60mg，以1日2次進行投予)、或
3)對於出生後20個月以上未滿24個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係120mg(將1次投予量設為60mg，以1日2次進行投予)。
(N)具有ALK異常的兒童癌症之治療用醫藥組成物，其所含有之1日投予量為：
1)對於出生後7個月以上未滿13個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係80mg(將1次投予量設為40mg，以1日2次進行投予)、
2)對於出生後13個月以上未滿20個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係120mg(將1次投予量設為60mg，以1日2次進行投予)、或
3)對於出生後20個月以上未滿24個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為游離態時，以160mg(將1次投予量設為80mg，以1日2次進行投予)。
(O)具有ALK異常的兒童癌症之治療用醫藥組成物，其所含有之1日投予量為：
1)對於出生後7個月以上未滿13個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係120mg(將1次投予量設為60mg，以1日2次進行投予)、
2)對於出生後13個月以上未滿20個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係120mg(將1次投予量設為60mg，以1日2次進行投予)、或
3)對於出生後20個月以上未滿24個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係120mg(將1次投予量設為60mg，以1日2次進行投予)。
(P)具有ALK異常的兒童癌症之治療用醫藥組成物，其所含有之1日投予量為：
1)對於出生後7個月以上未滿13個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係120mg(將1次投予量設為60mg，以1日2次進行投予)
2)對於出生後13個月以上未滿20個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係120mg(將1次投予量設為60mg，以1日2次進行投予)、或
3)對於出生後20個月以上未滿24個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為離態，係160mg(將1次投予量設為80mg，以1日2次進行投予)。
本發明之醫藥組成物可為經口投予或經管投予。本發明之醫藥組成物可於使用時令其於水或飲料等液體中溶解或崩解，作成液劑或懸浮劑進行投予。具體而言，膠囊劑亦可使用內服凝膠經口投予。又，亦可將膠囊劑以水等令其崩解而作成懸浮液進行經口投予。經管投予為使用從鼻或口插入至胃之管體(經鼻胃管、經口胃管)將液體投予之方法。具體而言，可為使用溫水或水等將膠囊劑作成懸浮液，而將該懸浮液藉由經管投予來進行投予。
本發明醫藥組成物之投予可係於用餐前、用餐中、用餐後之任一時機進行服用。
又，1日投予1次時，較佳係在早上進行投予；1日投予2次時，較佳係在早上和晚上進行投予。
本發明之醫藥組成物在臨床上判斷為必要時，可併用下述藥劑、支持療法(包含輸血療法)及對症療法等治療行為。
1)止吐劑、止瀉藥、解熱劑
2)作為臨床上必要之併用療法之處置/手術療法(例如：於交通事故之骨折等)
3)抗菌藥之預防投予或治療性投予
4)對於骨病變之雙磷酸鹽製劑及抗RANKL抗體
5)抗痙攣藥之投予
於具有顱內腫瘤之病患可投予抗痙攣藥。
6)降顱內壓藥及類固醇藥之投予
於具有顱內腫瘤之病患，可投予降顱內壓藥(濃甘油調配製劑、甘露醇、異山梨醇(isosorbide)等)及類固醇藥{地塞米松(Dexamethasone))[迪卡隆(Decadron)注射液]等}。
[實施例]
以下，藉由實施例之記載以將本發明作具體的說明，惟本發明並不解釋為由該記載所限定者。
於本說明書中係將明確引用之所有專利及參考文獻之內容全部通過參照而併入本說明書中。
實施例1
作為艾樂替尼對於兒童的用法用量，於J-ALEX試驗(日本國內第III期臨床試驗、JO28928)係研究在不超過對成人將本劑300mg以1日2次(BID)重覆投予時於穩態下之平均曝露量的範圍成為最大時之用法用量。使用生理藥物率理論(PBPK)模型，預測於該兒童進行經口投予艾樂替尼時之曝露量。
艾樂替尼為主要以CYP3A4代謝之肝代謝型藥物。關於兒童PK(藥物動態，Pharmacokinetics)預測，有報告指出，尤其是為未滿2歲的兒童時，除了須考慮體格隨著成長而變化之外，還有必要考慮到藥物代謝酵素等之表現之發育變化(C Wagner,P Zhao,Y Pan,V Hsu,J Grillo,S M Huang,V Sinha.Application of Physiologically Based Pharmacokinetic(PBPK)Modeling to Support Dose Selection：Report of an FDA Public Workshop on PBPK.CPT Pharmacometrics
Syst Pharmacol.2015 Apr；4(4)：226-30.)。因此，於至2歲左右的兒童，就艾樂替尼之PK預測而言，考慮到代謝酵素之發育變化之分析係變得尤其重要。於是，係建構編入有以伴隨年齡之體格變化和CYP3A4之發育變化為首之生理學參數變化之PBPK模型，預測艾樂替尼的兒童PK。
PBPK模型為用SimCYP(註冊商標)軟體(Certara,Sheffield,UK)將艾樂替尼特有之物理化學情報(分子量、logP、pKa等)、至今為止獲得之體外及體內試驗成績與成為對象之集團之生物體情報進行組合所建構而成者(表2)。
以既有模型為基礎，艾樂替尼的生理藥物動力學(PBPK)模型經優化調整：
A)用於兒科之生理藥物動力學模擬。通過擬合在日本成年患者中觀察到的臨床藥物代謝動力曲線(PK Profile)估算吸收參數(JP28927：標準膳食多次口服給藥，其中，艾樂替尼的配方為150mg膠囊)。
B)以Kp scalar純量=0.26校準
C)基於Morcos et al*等人之研究，靜脈注射艾樂替尼後之穩定狀態分佈體積Vss為475L，其中，體重標準化值設為研究目標族群的平均值74.8kg。*
D)雖然實際負責的酶仍未知，但細胞色素酶CYP2J2係任意分配。
*：Morcos PN,Yu L,Bogman K,Sato M,Katsuki H,Kawashima K,et al.ALK抑製劑艾樂替尼的吸收、分佈、代謝及排泄(ADME)：健康受試者絕對生物利用度和質量平衡研究之結果.Xenobiotica.2017 Mar；47(3)：217-29.
此模型之妥當性，最初係使用於外國健康成人之臨床試驗成績(表3)來進行評估。之後，就編入模型之關於吸收過程之參數而言，則係使用於日本人成人之臨床試驗成績來進行最佳化。
以表2之參數為基礎，對於機制不明之消失過程，係藉由假設是從出生後0個月起便與成人為相同代謝活性之PBPK模擬而發現以下之用法用量。
由該結果明瞭到：於出生後未滿3個月的兒童將20mg以一天2次來重覆投予時、於出生後3個月以上未滿7個月的兒童將40mg以一天2次來重覆投予時、於出生後7個月以上未滿20個月的兒童，將60mg以一天2次來重覆投予時、於出生後20個月以上未滿24個月的兒童將80mg以一天2次來重覆投予時，其等之推測曝露量之平均值未超過成人曝露量(圖1)。亦即，表4所示之用法用量為對於出生後未滿24個月的兒童之上限之用法用量。
為了預測兒童PK，將於成人評估之模型中關於生物體的情報置換為日本人兒童的生物體情報。此日本人兒童的生物體情報係裝載於SimCYP(註冊商標)兒科模塊(pediatric module)中，包含將新生兒(足月分娩)、幼兒及兒童之生理學、解剖學及身體特徵進行校正之參數(伴隨年齡之臓器大小變化和血流量變化、代謝酵素之表現發育變化、腎功能之成熟變化、血中蛋白濃度等)。接著，於預測未滿2歲的兒童PK時，係假設與艾樂替尼的消失相關之酵
素之發育變化。惟，屬於艾樂替尼的主代謝酵素之CYP3A4之肝代謝清除之貢獻率為約40%，參與剩餘約60%之清除的代謝酵素則尚未確定。代謝酵素之發育變化係使用裝載於SimCYP(註冊商標)兒科模塊(Pediatric module)之CYP3A4模型及針對機理不明之消失過程的個體發育遲緩(slow ontogeny)模型。未確定代謝酵素的兒童發育概況係先假設存在著與CYP3A4相同之發育過程，並儘可能降低推測兒童曝露量超過成人曝露量之風險。又，於此模擬中之血中濃度變動之個體間變化係依照日本人之人口統計數據(Japanese pediatric demographic data source from Japanese Ministry of Health,Labour,and Welfare.Available from：https：//www.mhlw.go.jp/content/000451760.pdf(Access as of April 16,2020))，而以具有各生理學參數之偏差為基礎計算出。
兒童之用法用量為研究將兒童之推測曝露量設為於J-ALEX試驗(日本國內第III期臨床試驗、JO28928、Lancet Volume 390,Issue 10089,1-7 July 2017,Pages 29-39)中，在不超過於成人將本劑300mg以一天2次重覆投予時的穩態之平均曝露量之範圍成為最大時之用法用量。又，供給試驗之製劑為膠囊劑，惟由於設想未滿2歲的兒童在吞嚥上會有困難，因此原則上係將整個膠囊懸浮於水之溶液進行經管投予。由於尚未明瞭懸浮液投予時的消化管吸收概況及兒童消化管內之艾樂替尼之溶解性，因此係假設成兒童在吸收上為與成人相同之1次吸收，並使用從日本人成人(JP28927、Period 3)之血漿中的艾樂替尼濃度所推測出之Fa、ka、延遲時間(lag time)。
於一天進行投予2次時之曝露量的指標係使用於J-ALEX試驗獲得之實測值之Ctrough(谷值)。惟，由於成人之用法為一天2次，因此當以同一投予量變更為QD(1日1次)時，即使Ctrough未達同等，Cmax(最高血中濃度)或
AUCss(穩態之血中濃度-時間曲線下面積)仍有可能超過J-ALEX試驗。因此，於QD之研究中係探討Cmax及AUCss不超過J-ALEX試驗之曝露之用量。作為指標使用之成人曝露量為使用艾樂替尼之群體藥物代謝動力學(Population pharmacokinetics,PopPK)模型而計算出之於J-ALEX試驗之推測Cmax及AUCss。
模擬之結果為如以下所示。
由於對於出生後未滿7個月的兒童將20mg以一日一次(QD)重覆投予時之推測曝露量(Cmax及AUCss)之平均值係超過成人曝露量(圖2)，故暗示本製劑於該年齡層之投予係有困難。
對於出生後7個月以上未滿13個月的兒童將20mg以一日一次(QD)投予時，係暗示未超過成人曝露量(圖3)。
對於出生後13個月以上未滿20個月的兒童將20mg以一天投予2次時，係暗示未超過成人曝露量(Ctrough)(圖3)。
對於出生後20個月以上未滿24個月的兒童將40mg以一天投予2次時，係暗示未超過成人曝露量(Ctrough)(圖3)。
將以上之結果歸納於表5。
就其結果而言，由於對於出生後未滿7個月的兒童將20mg以1日1次(QD)重覆投予時之推測曝露量之平均值係超過成人曝露量，故暗示本製劑於該年齡層之投予係有困難。對於出生後7個月以上的兒童，係發現表5中所示之未超過成人曝露量之用法用量。
因此，咸認至少可藉由該用法用量確保對於具有ALK異常的出生後7個月以上未滿2歲的兒童癌症之有效性及安全性。
將表4及表5之結果歸納於表6。
因此，明瞭在表6中記載之用法用量之範圍內能夠得到對於具有ALK異常之未滿2歲的兒童癌症之有效性及安全性。
實施例2 臨床試驗
對於具有ALK異常之出生後7個月以上未滿2歲的兒童癌症之艾樂替尼的有效性/安全性，係可以下述記載之臨床試驗進行確認。
1.試驗方法
對於在試驗開始前藉由篩選而確認到具有ALK異常之出生後7個月以上未滿2歲的兒童癌症病患，從試驗登錄時的月齡開始，依照表7「於未滿2歲的兒童病患對應月齡之艾樂替尼1次投予量」或後述之2.2而投予艾樂替尼。
於本試驗係使用艾樂替尼之20mg膠囊劑。又，由於本試驗的兒童病患多於膠囊劑的內服方面有困難，故可使用內服凝膠、或使用將整個膠囊懸浮於溫水作成溶液之簡易懸浮法，而藉由經口投予或經管投予來進行投予。
出生後7個月以上未滿2歲的兒童病患至3個療程結束為止，月齡會有所改變，惟即使年齡超過2歲，依然用開始時之用量來投予艾樂替尼。從第4個療程起至2歲為止，係對應各療程開始時之月齡，而依照表7「於未滿2歲的兒童病患的每月齡之艾樂替尼之1次投予量」來變更用量並繼續投予。於超過2歲之時，則於下一個療程開始時使用「於2歲以上15歲以下的兒童病患每體重之艾樂替尼之投予量」，決定艾樂替尼的投予量。此後，即使於試驗期間當中體重有所變動，亦不變更用量地繼續艾樂替尼的投予。
又，投予間隔係儘量間隔8小時以上。
將28日作為1療程，只要未對應協議治療中止基準便繼續治療。
又，不論各療程內之評估時期為何，只要未對應療程內停止基準便繼續原則內服。
2.1 特別(簡易懸浮)群組(cohort)
於年幼的兒童病患，設定以無法將膠囊內服的病患作為對象之1至6名特別群組(「簡易懸浮群組)」，藉由簡易懸浮而投予艾樂替尼。詳細之懸浮方法及內服法係記載於「對於簡易懸浮群組之程序書」。對於艾樂替尼之1次投予量則係依照表7進行投予。
2.2 單次投予(0療程：C0)
於簡易懸浮群組或體重未達15kg且能夠進行藥動性評估用PK採血之兒童，係為了單次投予後之藥動性評估，而將只有初次投予時作為0療程來進行單次投予。於0療程，係將治驗藥只於第1日(C0day1)於早上服用1次。晚上不服用，之後停藥2日。於其他病患則未進行單次投予(0療程)，而是從1療程開始投予艾樂替尼。
3.協議治療中之評估項目
依照下述表8之時間表對於各評估項目進行評估。
4.有效性之評估
用於腫瘤評估之圖像檢查(CT或MRI)，於協議治療開始後，即使有療程延期開始之情況亦不予變更，於24週為止係每8週實施，於25週以後係每12週實施。使用與於登錄前評估所使用之儀器(modality)及攝影條件為相同者※。圖像檢查則容許於上述規定日之±7日以內進行。
於篩選檢查觀察到腦轉移時，係以與篩選時相同之儀器(CT成像或MRI成像※)來繼續實施於後續之腫瘤評估。
於整體效果首次觀察到CR或PR時，係於首次觀察到的4週後以後實施用於確定之圖像檢查。
※當新發生顯影劑過敏或腎功能降低等時，則單純以CT/MRI繼續評估。
5.血中艾樂替尼濃度測定
將特別群組或體重未達15kg且能夠進行藥動性評估用PK採血之病患作為對象，實施血中艾樂替尼濃度測定。
採血點及採血量
用以測定血中艾樂替尼濃度之1次採血量為2mL，採血點如下表所示(惟，體重未達10kg時，1次採血量為1.5mL)。
又，1日投予2次時之表9之「投予」，係指1日之中的第1次內服。
6.效果判定
腫瘤縮小效果判定係依照「實體癌症治療效果判定用之新指南(RECIST指南)修訂版version 1.1-日本語翻譯JCOG版-：Revised RECIST guideline(version 1.1)」，並藉由以下之程序進行。
6.1 基準(baseline)評估
藉由頭部/胸部/腹部/骨盆CT成像(切片厚5mm以下)進行登錄前腫瘤性病變的確定，並將各個病變分類為「可量測病變」及「不可量測之病變」。
(1)可量測病變之定義
1)將符合以下任一者之病變作為可量測病變(measurable lesion)。
(i)於CT或MRI之最大徑為10mm以上之淋巴結病變以外之病變(非淋巴結病變)
(ii)於CT中，短徑為15mm以上之淋巴結病變(短徑為10mm以上未達15mm之淋巴結病變則設為非靶向(non-targeted)病變，短徑未達10mm之淋巴結則設為未病變)
2)將上述以外之所有病變設為不可量測之病變(non-measurable lesion)。
(2)靶向病變之選擇
於登錄時所觀察到之可量測病變中，依徑(非淋巴結病變為長徑，淋巴結病變為短徑)之大小而依序選擇每1臓器※之最多2個、直到5個為止，來作為靶向病變(target lesion)。
※「臓器」之計算方法
．有左右之臓器(肺/腎等)為左右合併而設為1臓器
．不論部位，將所有之淋巴結設為1臓器
(3)非靶向病變之基準記錄
不能選擇作為靶向病變之病變，係不論是否可進行量測皆記錄為非靶向病變(non-target lesion)。同一臓器內複數個之非靶向病變係記錄為1病變(例如：複數個之腫大骨盆淋巴結、多發性肝轉移)。
6.2 腫瘤縮小效果之判定
不論療程開始有無延期，在8週後、16週後、24週後、之後為每12週，依照「4.有效性之評估」而以與登錄時相同之檢查法進行靶向病變及非靶向病變之評估，記錄靶向病變之徑、非靶向病變的消失或有無惡化。
(1)效果判定基準
1)靶向病變的效果判定基準
(i)CR(Complete Response)：完全響應
所有的非淋巴結靶向病變消失，所有淋巴結靶向病變之短徑成為未達10mm之情況。
(ii)PR(Partial Response)：部分響應
相較於基準徑，靶向病變之徑和係減少30%以上
(iii)PD(Progressive Disease)：病況進展
相較於病程中之最小徑和(基準為病程中之最小值時，係以此作為最小之徑和)比較，靶向病變之徑和增加20%以上，而且徑和之絕對值亦增加5mm以上
(iv)SD(Stable Disease)：病況穩定
無對應PR之縮小，無對應PD之增大
(v)NE(Not all Evaluated)：有評估缺損
由於某種理由而無法進行檢查之情況，或無法判定為CR、PR、PD、SD的任一者之情況
又，徑和之縮小/增大比例係依以下方式算出。
(i)靶向病變之徑只要能夠量測(例如即使為未達5mm)便記錄實測值，惟判定為靶向病變之徑「太小而不可量測(too small to measure)」時，則不論CT切片之厚度為何，當判定為未殘留腫瘤病變時，係將徑設為0mm，當判定為有殘留腫瘤病變時，係將徑設為5mm。
(ii)當縮小比例滿足PR之條件且增大比例滿足PD之條件時，係設為PD。
(iii)當於治療中分離出1種病變時，係將各自之徑累加於徑和。
(iv)於治療中複數個病變癒合而變得無法識別邊界時，係將已癒合之病變之徑累加於徑和。即使病變之間相接，當可識別病變之邊界時，便將各病變之徑累加於徑和。
2)非靶向病變的效果判定基準
(i)CR(Complete Response)：完全響應
所有非淋巴結非靶向病變消失，所有淋巴結非靶向病變之短徑成為未達10mm之情況
(ii)Non-CR/non-PD：非CR/非PD
1種以上之非靶向病變殘留時(亦包含殘留淋巴結非靶向病變之短徑10mm以上)
(iii)PD(Progressive Disease)：病況進展
既存之非靶向病變「明顯惡化」(包含復發)。
(iv)NE(Not all Evaluated)：有評估缺損
由於某種理由而無法進行檢查之情況，或無法判定為CR、Non-CR/non-PD、PD的任一者之情況
3)有無新病變出現
將於治療開始後觀察到不存在基準之病變之情況設為有「新病變」出現。
(2)整體效果(Overall Response)
整體效果(Overall response)為由靶向病變的效果、非靶向病變的效果、有無新病變出現之組合，於8週後、16週後、24週後，之後為每12週依照表10進行判定。於基準為不存在非靶向病變時，整體效果係藉由靶向病變的效果及有無新病變出現來進行判定。
(3)最佳整體效果(Best Overall Response)
整體效果(overall response)係依序以CR>PR>SD>PD>NE為「良好」，而依照以下之基準來判定最佳整體效果(Best Overall Response)。符合複數區分之定義時，則以CR>PR>SD>PD>NE之順序區分為更佳。
(i)CR(Complete Response)：完全響應
以4週(28日)以上之間隔獲得連續2次以上之整體效果CR之情況。
(ii)PR(Partial Response)：部分響應
以4週(28日)以上之間隔獲得連續2次以上之PR以上之整體效果(CR或PR)之情況。
(iii)SD(Stable Disease)：病況穩定
未獲得最佳整體效果之CR、PR，且整體效果有1次以上SD以上之情況。
(iv)PD(Progressive Disease)：病況進展
未符合最佳整體效果CR、PR、SD之任一者，而整體效果為PD之情況
(v)NE(Not Evaluable)：無法評估
整體效果都為NE之情況
[產業上之可利用性]
本發明之醫藥組成物尤其有用於作為是出生後未滿24個月的兒童癌症之治療劑。
Claims (7)
- 一種醫藥組成物，係用於治療出生後7個月以上未滿24個月的兒童中具有ALK異常之兒童癌症的醫藥組成物，其中，將艾樂替尼或其鹽換算為游離體時係含有20mg至160mg作為1日投予量。
- 一種醫藥組成物，係用於治療具有ALK異常之兒童癌症的醫藥組成物，其中，1)對於出生後7個月以上未滿13個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為游離態時，係含有20mg至120mg作為1日投予量；2)對於出生後13個月以上未滿20個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為游離態時，係含有40mg至120mg作為1日投予量；3)對於出生後20個月以上未滿24個月的兒童，將艾樂替尼或其鹽換算為游離態時，係含有80mg至160mg作為1日投予量。
- 一種醫藥組成物，為用於治療具有ALK異常之兒童癌症的醫藥組成物，其中，(1)將艾樂替尼或其鹽換算為游離態時，係以1次20mg至60mg而1)對於出生後7個月以上未滿13個月的兒童以1日1次或1日2次進行投予，或2)對於出生後13個月以上未滿20個月的兒童以1日2次進行投予；或者，(2)將艾樂替尼或其鹽換算為游離態時，係以1次40mg至80mg而對於出生後20個月以上未滿24個月的兒童以1日2次進行投予。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之醫藥組成物，其中，前述ALK異常為ALK融合基因、活化型基因突變或複製數增加之ALK基因異常，或是觀察到異常之ALK蛋白質之表現。
- 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之醫藥組成物，前述兒童癌症為兒童惡性實性瘤或惡性淋巴瘤。
- 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之醫藥組成物，其中，前述兒童癌症係具有轉移性、無法治癒性切除或復發之病變。
- 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述之醫藥組成物，係用於經口投予或經管投予。
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