BR112020025499A2 - Composição farmacêutica que compreende agente básico pouco solúvel - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se a uma formulação de alta dose com propriedades melhoradas de uma composição farmacêutica que compreende um agente básico fracamente solúvel, particularmente um composto representado pela fórmula (i) ou um sal deste. o problema descrito acima pode ser resolvido proporcionando uma composição farmacêutica que compreende o composto representado pela fórmula (i) ou um sal deste, um tensoativo e uma substância básica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE AGENTE BÁSICO POUCO SOLÚVEL". Campo Técnico

[001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que é adequada para uma formulação de alta dose de um agente básico fracamente solúvel, particularmente um composto representado pela fórmula (I), e um comprimido de alta dose do mesmo. Antecedentes da Invenção

[002] A Linfoma Quinase Anaplásica (ALK) é um dos receptores tirosina quinases pertencentes à família dos receptores de insulina (Literatura Não Patentária 1 e Literatura Não Patentária 2). Alteração do gene ALK foi relatada como causa da produção de uma quinase anormal que se funde com outro gene.

[003] Doenças associadas a anormalidade de ALK incluem, por exemplo, câncer e metástases de câncer (Literatura Não Patentária 1 e Literatura de Patentes 1), depressão e comprometimento cognitivo (Literatura Não Patentária 2). Inibidores de ALK fornecerão fármacos terapêuticos e profiláticos eficazes para essas doenças.

[004] Como compostos que têm um efeito de inibição de ALK, são conhecidos um composto representado pela fórmula (I) (nome do composto: 9-etil-6,6-dimetil-8-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-11-oxo- 6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3-carbonitrila) Fórmula 1 e similares (Literatura de Patentes 2, Literatura de Patentes 3, Literatura de Patentes 4 e Literatura de Patentes 5).

[005] O composto representado pela fórmula (I) é um agente básico fracamente solúvel e foi relatado como sendo formulado pela preparação de uma composição que compreende o composto em combinação com um auxiliar de dissolução (Literatura de Patentes 3) ou pela formação de grânulos compreendendo o composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo e combinação dos grânulos com um agente desintegrante para fornecer cápsulas com boa dissolução (Literatura de Patentes 5).

[006] Uma formulação farmacêutica que compreende, como ingrediente ativo, um agente básico fracamente solúvel, tal como o composto representado pela fórmula (I), normalmente tem baixa absorção quando administrado por via oral. Consequentemente, uma formulação de alta dose é geralmente usada para aumentar a absorção e melhorar a capacidade de absorção oral do ingrediente ativo. No entanto, quando um fármaco insolúvel ou pouco solúvel em água é comprimido para formar comprimidos em uma dose elevada, a baixa solubilidade ou insolubilidade do fármaco tende a se tornar mais forte devido à sua propriedade, resultando em problemas na dissolução e absorvibilidade oral. Lista de Citações Literatura de Patentes [Literatura de Patentes 1] Patente Japonesa disponível ao público Nº 2009-100783 [Literatura de Patentes 2] Patente Japonesa Nº 4588121 [Literatura de Patentes 3] Patente Japonesa Nº 4918630 [Literatura de Patentes 4] Patente Japonesa Nº 5006987 [Literatura de Patentes 5] Patente Japonesa Nº 5859712 Literatura Não Patentária [Literatura Não Patentária 1] Nature, Vol. 448, pp. 561-566, 2007

[Literatura Não Patentária 2] Neuropsychopharmacology, Vol. 33, pp. 685-700, 2008 Sumário da Invenção Problema Técnico

[007] Para melhorar a capacidade de absorção de uma composição farmacêutica que compreende um agente básico fracamente solúvel, particularmente o composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo, existem demandas por formulações de altas doses com excelente desintegração e dissolução. Solução para o Problema

[008] Sob tais circunstâncias, os presentes inventores conduziram estudos intensivos para resolver o problema e descobriram que, ao adicionar uma substância básica a um agente básico fracamente solúvel, particularmente o composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo, para preparar uma composição farmacêutica, pode ser obtido um comprimido de alta dose, em que é evitada a formação de uma película impermeável após a desintegração do comprimido formado a partir da composição e em que o comprimido tem boa dissolução.

[009] Mais especificamente, a presente invenção é a seguinte:

[0010] (1) Uma composição farmacêutica que compreende um composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo, um tensoativo e uma substância básica. Fórmula 2

[0011] (2) A composição, de acordo com (1), em que o tensoativo é um tensoativo aniônico.

[0012] (3) A composição, de acordo com (2), em que o tensoativo aniônico é lauril sulfato de sódio.

[0013] (4) A composição, de acordo com qualquer um de (1) a (3), compreendendo ainda um agente desintegrante.

[0014] (5-1) A composição, de acordo com qualquer um de (1) a (4), em que a razão ponderal do composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo para o tensoativo varia de 100:3 a 100:50.

[0015] (5-2) A composição, de acordo com qualquer um de (1) a (4), em que a razão ponderal do composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo para o tensoativo varia de 100:12,5 a 100:25.

[0016] (5-3) A composição, de acordo com qualquer um de (1) a (4), em que a razão ponderal do composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo para o tensoativo é 100:25.

[0017] (6-1) A composição, de acordo com (4) ou (5), em que o agente desintegrante está contido em uma quantidade de 5% em peso ou mais.

[0018] (6-2) A composição, de acordo com (4) ou (5), em que o agente desintegrante está contido em uma quantidade de 7,5% em peso ou mais.

[0019] (6-3) A composição, de acordo com (4) ou (5), em que o agente desintegrante está contido em uma quantidade de 8,5% em peso ou mais.

[0020] (6-4) A composição, de acordo com (4) ou (5), em que o agente desintegrante está contido em uma quantidade de 10% em peso ou mais.

[0021] (7-1) A composição, de acordo com qualquer um de (4) a (6), em que o agente desintegrante é pelo menos uma substância selecionada do grupo que consiste em amidoglicolato de sódico, hidroxipropilcelulose pouco substituída, carmelose cálcica, amido pré-

gelatinizado, cloreto de sódio, amido de milho, croscarmelose sódica, celulose cristalina, anidrido silícico e carmelose.

[0022] (7-2) A composição, de acordo com qualquer um de (4) a (6), em que o agente desintegrante é pelo menos uma substância selecionada do grupo que consiste em carmelose cálcica, crospovidona, amidoglicolato de sódio e croscarmelose sódica.

[0023] (7-3) A composição, de acordo com qualquer um de (4) a (6), em que o agente desintegrante é carmelose cálcica.

[0024] (8) A composição, de acordo com qualquer um de (1) a (7), em que a substância básica é pelo menos uma substância selecionada do grupo que consiste em uma substância básica inorgânica e uma substância básica orgânica.

[0025] (9-1) A composição, de acordo com qualquer um de (1) a (8), em que a substância básica é pelo menos uma substância selecionada do grupo que consiste em L-triptofano, L-lisina, hidróxido de magnésio, silicato de magnésio, bicarbonato de cálcio , bicarbonato de sódio, aluminometassilicato de magnésio, L-arginina, meglumina, óxido de magnésio e carbonato de magnésio.

[0026] (9-2) A composição, de acordo com qualquer um de (1) a (8), em que a substância básica é pelo menos uma substância selecionada do grupo que consiste em aluminometassilicato de magnésio, L- arginina, meglumina, óxido de magnésio, hidróxido de magnésio e carbonato de magnésio.

[0027] (9-3) A composição, de acordo com qualquer um de (1) a (8), em que a substância básica é pelo menos uma substância selecionada do grupo que consiste em aluminometassilicato de magnésio, óxido de magnésio e carbonato de magnésio.

[0028] (9-4) A composição, de acordo com qualquer um de (1) a (8), em que a substância básica é aluminometassilicato de magnésio.

[0029] (9-5) A composição, de acordo com qualquer um de (1) a (8),

em que o aluminometassilicato de magnésio é pelo menos uma substância selecionada do grupo que consiste em Neusilin(R) US2, S2, UFL2, FH2 e NS2N (Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) e PTU-F (Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.).

[0030] (9-6) A composição, de acordo com qualquer um de (1) a (8), em que o aluminometassilicato de magnésio é Neusilin(R) US2 ou S2 (Fuji Chemical Industries Co., Ltd.).

[0031] (10-1) A composição, de acordo com qualquer um de (1) a (9), em que a substância básica está contida em uma quantidade de 5% em peso ou mais.

[0032] (10-2) A composição, de acordo com qualquer um de (1) a (9), em que a substância básica está contida em uma quantidade de 5% em peso ou mais e 30% em peso ou menos.

[0033] (10-3) A composição, de acordo com qualquer um de (1) a (9), em que a substância básica está contida em uma quantidade de 7,5% em peso ou mais.

[0034] (10-4) A composição, de acordo com qualquer um de (1) a (9), em que a substância básica está contida em uma quantidade de 7,5% em peso ou mais e 30% em peso ou menos.

[0035] (10-5) A composição, de acordo com qualquer um de (1) a (9), em que a razão ponderal do composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo para a substância básica varia de 100:5 a 100:60, em termos da forma livre.

[0036] (10-6) A composição, de acordo com qualquer um de (1) a (9), em que a razão ponderal do composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo para a substância básica varia de 100:10 a 100:50, em termos da forma livre.

[0037] (10-7) A composição, de acordo com qualquer um de (1) a (9), em que a razão ponderal do composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo para a substância básica varia de 100: 20 a

100:40, em termos da forma livre.

[0038] (10-8) A composição, de acordo com qualquer um de (1) a (9), em que o composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo está contido em uma quantidade de 20 a 70% em peso, em termos da forma livre, com base na quantidade total da composição.

[0039] (10-9) A composição, de acordo com qualquer um de (1) a (9), em que o composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo está contido em uma quantidade de 35 a 60% em peso, em termos da forma livre, com base na quantidade total da composição.

[0040] (10-10) A composição, de acordo com qualquer um de (1) a (9), em que o composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo está contido em uma quantidade de 45 a 50% em peso, em termos da forma livre, com base na quantidade total da composição.

[0041] (11) Um comprimido que compreende a composição de acordo com qualquer um de (1) a (10).

[0042] (12-1) O comprimido, de acordo com qualquer um de (1) a (11), em que o composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo está contido em uma quantidade de 150 mg a 800 mg por unidade de formulação, em termos da forma livre.

[0043] (12-2) O comprimido, de acordo com qualquer um de (1) a (11), em que o composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo está contido em uma quantidade de 150 mg a 400 mg por unidade de formulação, em termos da forma livre.

[0044] (12-3) O comprimido, de acordo com qualquer um de (1) a (11), em que o composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo está contido em uma quantidade de 200 mg a 300 mg por unidade de formulação, em termos da forma livre.

[0045] (13-1) O comprimido, de acordo com (11) ou (12), em que a taxa de dissolução em 30 minutos é de 45% ou mais, conforme medido pelo método da pá para teste de dissolução especificado na

Farmacopeia Japonesa, usando o primeiro fluido para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa, contendo éter polioxietileno octilfenílico (10) (4%).

[0046] (13-2) O comprimido, de acordo com (11) ou (12), em que a taxa de dissolução em 30 minutos é de 60% ou mais, conforme medido pelo método da pá para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa, usando o primeiro fluido para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa, contendo éter polioxietileno octilfenílico (10) (4%).

[0047] (13-3) O comprimido, de acordo com (11) ou (12), em que a taxa de dissolução em 30 minutos é de 75% ou mais, conforme medido no método da pá para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa, usando o primeiro fluido para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa, contendo éter polioxietileno octilfenílico (10) (4%).

[0048] (13-4) O comprimido, de acordo com (11) ou (12), a taxa de dissolução em 75 minutos é de 70% ou mais, conforme medido no método da pá para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa, usando o primeiro fluido para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa, contendo éter polioxietileno octilfenílico (10) (4%).

[0049] (13-5) O comprimido, de acordo com (11) ou (12), em que a taxa de dissolução em 30 minutos é de 45% ou mais, conforme medido pelo método da pá para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa, usando água purificada (900 mL) contendo ácido fórmico (33 mL) e éter polioxietileno octilfenílico (10) (2%).

[0050] (13-6) O comprimido, de acordo com (11) ou (12), em que a taxa de dissolução em 30 minutos é 60% ou mais, conforme medido pelo método da pá para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa, usando água purificada (900 mL) contendo ácido fórmico (33 mL) e éter polioxietileno octilfenílico (10) (2%).

[0051] (13-7) O comprimido, de acordo com (11) ou (12), em que a taxa de dissolução em 30 minutos é de 75% ou mais, conforme medido pelo método da pá para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa, usando água purificada (900 mL) contendo ácido fórmico (33 mL) e éter polioxietileno octilfenílico (10) (2%).

[0052] (13-8) O comprimido, de acordo com (11) ou (12), em que a taxa de dissolução em 75 minutos é de 70% ou mais, conforme medido pelo método da pá para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa, usando água purificada (900 mL) contendo ácido fórmico (33 mL) e éter polioxietileno octilfenílico (10) (2%).

[0053] (13-9) O comprimido, de acordo com (11) ou (12), em que se observa um resíduo em uma amostra, mas o resíduo é uma quantidade menor de uma substância mole ou em forma de lama em 30 minutos no teste de desintegração especificado na Farmacopeia Japonesa, usando água como meio de teste.

[0054] (13-10) O comprimido, de acordo com (11) ou (12), em que não se observa nenhum resíduo em uma amostra em 30 minutos no teste de desintegração especificado na Farmacopeia Japonesa, usando água como meio de teste.

[0055] (13-11) O comprimido, de acordo com (11) ou (12), em que se observa um resíduo em uma amostra, mas o resíduo é uma quantidade menor de uma substância mole ou em forma de lama em 30 minutos no teste de desintegração especificado na Farmacopeia Japonesa, usando, como meio de teste, o primeiro fluido para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa.

[0056] (13-12) O comprimido, de acordo com (11) ou (12), em que não se observa nenhum resíduo em uma amostra em 30 minutos no teste de desintegração especificado na Farmacopeia Japonesa, usando, como meio de teste, o primeiro fluido para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa.

[0057] (14) Uma composição farmacêutica que compreende um composto representado pela fórmula (I) ou um sal deste; pelo menos uma substância básica selecionada do grupo que consiste em L- triptofano, L-lisina, hidróxido de magnésio, silicato de magnésio, bicarbonato de cálcio, aluminometassilicato de magnésio, L-arginina, meglumina, óxido de magnésio e carbonato de magnésio; carmelose cálcica; hidroxipropilcelulose; laurilsulfato de sódio; e estearato de magnésio.

[0058] (14-1) Uma composição farmacêutica que compreende um composto representado pela fórmula (I) ou um sal deste; pelo menos uma substância básica selecionada do grupo que consiste em L- triptofano, L-lisina, hidróxido de magnésio, silicato de magnésio, bicarbonato de cálcio, aluminometassilicato de magnésio, L-arginina, meglumina, óxido de magnésio e carbonato de magnésio; carmelose cálcica; D-manitol; e laurilsulfato de sódio.

[0059] (14-2) Uma composição farmacêutica que compreende um composto representado pela fórmula (I) ou um sal deste; pelo menos uma substância básica selecionada do grupo que consiste em L- triptofano, L-lisina, hidróxido de magnésio, silicato de magnésio, bicarbonato de cálcio, aluminometassilicato de magnésio, L-arginina, meglumina, óxido de magnésio e carbonato de magnésio; crospovidona; hidrato de lactose; e laurilsulfato de sódio.

[0060] (14-3) Uma composição farmacêutica que compreende um composto representado pela fórmula (I) ou um sal deste; pelo menos uma substância básica selecionada do grupo que consiste em L- triptofano, L-lisina, hidróxido de magnésio, silicato de magnésio, bicarbonato de cálcio, aluminometassilicato de magnésio, L-arginina, meglumina, óxido de magnésio e carbonato de magnésio; carmelose cálcica; D-manitol; laurilsulfato de sódio; hidroxipropilcelulose; e estearato de magnésio.

[0061] (14-4) Uma composição farmacêutica que compreende um composto representado pela fórmula (I) ou um sal deste; pelo menos uma substância básica selecionada do grupo que consiste em L- triptofano, L-lisina, hidróxido de magnésio, silicato de magnésio, bicarbonato de cálcio, aluminometassilicato de magnésio, L-arginina, meglumina, óxido de magnésio e carbonato de magnésio; crospovidona; hidrato de lactose; laurilsulfato de sódio; hidroxipropilcelulose; e estearato de magnésio.

[0062] (15) Um comprimido que compreende a composição de acordo com (14).

[0063] (16-1) O comprimido, de acordo com (15), em que o composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo está contido em uma quantidade de 150 mg a 800 mg por unidade de formulação, em termos da forma livre.

[0064] (16-2) O comprimido, de acordo com (15), em que o composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo está contido em uma quantidade de 150 mg a 600 mg por unidade de formulação, em termos da forma livre.

[0065] (16-3) O comprimido, de acordo com (15), em que o composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo está contido em uma quantidade de 200 mg a 300 mg por unidade de formulação, em termos da forma livre.

[0066] (17-1) O comprimido, de acordo com (15) ou (16), em que a taxa de dissolução em 30 minutos é de 45% ou mais, conforme medido pelo método da pá para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa, usando o primeiro fluido para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa, contendo éter polioxietileno octilfenílico (10) (4%).

[0067] (17-2) O comprimido, de acordo com (15) ou (16), em que a taxa de dissolução em 30 minutos é de 60% ou mais, conforme medido pelo método da pá para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa, usando o primeiro fluido para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa, contendo éter polioxietileno octilfenílico (10) (4%).

[0068] (17-3) O comprimido, de acordo com (15) ou (16), em que a taxa de dissolução em 30 minutos é de 75% ou mais, conforme medido pelo método da pá para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa, usando o primeiro fluido para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa, contendo éter polioxietileno octilfenílico (10) (4%).

[0069] (17-4) O comprimido, de acordo com (15) ou (16), em que a taxa de dissolução em 75 minutos é de 70% ou mais, conforme medido pelo método da pá para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa, usando o primeiro fluido para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa, contendo éter polioxietileno octilfenílico (10) (4%).

[0070] (17-5) O comprimido, de acordo com (15) ou (16), em que a taxa de dissolução em 30 minutos é de 45% ou mais, conforme medido pelo método da pá para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa, usando água purificada (900 mL) contendo ácido fórmico (33 mL) e éter polioxietileno octilfenílico (10) (2%).

[0071] (17-6) O comprimido, de acordo com (15) ou (16), em que a taxa de dissolução em 30 minutos é de 60% ou mais, conforme medido pelo método da pá para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa, usando água purificada (900 mL) contendo ácido fórmico (33 mL) e éter polioxietileno octilfenílico (10) (2%).

[0072] (17-7) O comprimido, de acordo com (15) ou (16), em que a taxa de dissolução em 30 minutos é de 75% ou mais, conforme medido pelo método da pá para teste de dissolução especificado na

Farmacopeia Japonesa, usando água purificada (900 mL) contendo ácido fórmico (33 mL) e éter polioxietileno (10) octilfenílico (2%).

[0073] (17-8) O comprimido, de acordo com (15) ou (16), em que a taxa de dissolução em 75 minutos é de 70% ou mais, conforme medido pelo método da pá para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa, usando água purificada (900 mL) contendo ácido fórmico (33 mL) e éter polioxietileno (10) octilfenílico (2%).

[0074] (17-9) O comprimido, de acordo com (15) ou (16), em que se observa um resíduo em uma amostra, mas o resíduo é uma quantidade menor de uma substância mole ou em forma de lama em 30 minutos no teste de desintegração especificado na Farmacopeia Japonesa, usando água como meio de teste.

[0075] (17-10) O comprimido, de acordo com (15) ou (16), em que não se observa nenhum resíduo em uma amostra em 30 minutos no teste de desintegração especificado na Farmacopeia Japonesa, usando água como meio de teste.

[0076] (17-11) O comprimido, de acordo com (15) ou (16), em que se observa um resíduo em uma amostra, mas o resíduo é uma quantidade menor de uma substância mole ou em forma de lama em 30 minutos no teste de desintegração especificado na Farmacopeia Japonesa, usando, como meio de teste, o primeiro fluido para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa.

[0077] (17-12) O comprimido, de acordo com (15) ou (16), em que não se observa nenhum resíduo em uma amostra em 30 minutos no teste de desintegração especificado na Farmacopeia Japonesa, usando, como meio de teste, o primeiro fluido para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa.

[0078] (18) O comprimido, de acordo com (15) ou (16), em que a taxa de dissolução é de 45% ou mais em 30 minutos e/ou 75% ou mais em 70 minutos no teste de dissolução pelo método da pá realizado a

100 rotações/minuto, usando um meio de teste contendo éter polioxietileno (10) octilfenílico (4%), preparado em uma solução com cerca de pH 1,2 e contendo cloreto de sódio (2,0 g) dissolvido em ácido clorídrico (7,0 mL) e água (q.s. até 1.000 mL). Efeitos Vantajosos da Invenção

[0079] A composição da presente invenção pode fornecer formulações de alta dose com boa dissolução e desintegração, que evitam a formação de um filme impermeável na desintegração de comprimidos formados a partir das composições e que contêm, como ingrediente ativo, um agente básico fracamente solúvel, particularmente um composto representado pela fórmula (I) ou um sal deste. A composição da presente invenção também permite formulação em alta dose com bons perfis de dissolução, resultando em uma redução da frequência de dosagem da formulação e, portanto, uma melhoria da adesão ao medicamento.

[0080] A composição farmacêutica da presente invenção é formulada em comprimidos de alta dose com boa dissolução, independentemente da presença ou ausência de formação de grânulos, quando comprimido. Breve Descrição dos Desenhos

[0081] A Figura 1 mostra um perfil de dissolução de um comprimido do Exemplo de Referência 1.

[0082] A Figura 2 mostra fotografias de a) aparência antes do teste, b) aparência após o teste, e c) uma seção média após o teste do comprimido do Exemplo de Referência 1.

[0083] A Figura 3 mostra perfis de dissolução dos Exemplos 8 a 10.

[0084] A Figura 4 mostra perfis de dissolução dos Exemplos 11 a

14.

[0085] A Figura 5 mostra perfis de dissolução dos Exemplos 15 a

18.

Descrição das Modalidades

[0086] A presente invenção será descrita em detalhes abaixo.

[0087] Como aqui empregado, o termo "composição farmacêutica" refere-se a uma mistura que compreende duas ou mais substâncias que é usada para tratar e prevenir doenças. De acordo com um aspecto da presente invenção, a composição farmacêutica é usada para a produção de uma formulação farmacêutica. O termo "formulação farmacêutica" refere-se a uma formulação para tratar e prevenir doenças e, de preferência, refere-se a uma formulação de administração oral na presente invenção. O termo "formulação de administração oral" refere-se a uma formulação que pode ser administrada por via oral e compreende um ingrediente ativo absorvido principalmente no trato intestinal.

[0088] A formulação de administração oral inclui uma formulação sólida e uma formulação líquida, sendo preferível uma formulação sólida na presente invenção. A formulação sólida inclui especificamente um comprimido, uma cápsula, uma solução, um pó, um trocisco, um comprimido mastigável, um grânulo, um gel e um filme, sendo preferido um comprimido.

[0089] Na presente invenção, grânulos podem ou não ser usados quando são produzidos comprimidos. Quando grânulos são usados para a produção de comprimidos, os grânulos podem ter um diâmetro médio de partículas usado em formulação típica.

[0090] O termo "composto representado pela fórmula (I)" refere-se a um composto representado pela fórmula (I): Fórmula 3 apresentando um nome de composto de 9-etil-6,6-dimetil-8-(4-morfolin- 4-il-piperidin-1-il)-11-oxo-6,11-di-hidro-5H-benzo[b]carbazol-3- carbonitrila.

[0091] Um "sal" do composto representado pela fórmula (I) é preferencialmente um sal farmaceuticamente aceitável. O "sal farmaceuticamente aceitável" inclui, por exemplo, cloridratos; bromidratos; hidroiodetos; fosfatos; fosfonatos; sulfatos; sulfonatos, incluindo metanossulfonatos e p-toluenossulfonatos; carboxilatos, incluindo acetatos, citratos, malatos, tartaratos, succinatos e salicilatos; ou sais de metais alcalinos, incluindo sais de sódio e sais de potássio; sais de metais alcalino-terrosos, incluindo sais de magnésio e sais de cálcio; e sais de amônio, incluindo sais de amônio, sais de alquilamônio, sais de dialquilamônio, sais de trialquilamônio e sais de tetra- alquilamônio.

[0092] O sal farmaceuticamente aceitável é preferencialmente um cloridrato, e mais preferencialmente um monocloridrato.

[0093] O composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo pode ser produzido usando qualquer método conhecido (por exemplo, os métodos descritos na Literatura de Patentes 2).

[0094] Um monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) pode ser amorfo ou cristalino. Quando o monocloridrato é cristalino, é preferível um cristal com picos presentes em ângulos de difração (2θ) de cerca de 8,4º, 14,0º, 16,7º, 18,8º e 23,3º no padrão de difração de raios X pelo método do pó. Um monocloridrato amorfo do composto representado pela fórmula (I) pode ser produzido usando o método descrito em WO 2016/021707, e um monocloridrato cristalino do composto com esses picos pode ser produzido usando o método descrito em WO 2015/163447.

[0095] O composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo está contido em uma quantidade de 20 a 70% em peso, de preferência, de 35 a 60% em peso e, mais preferencialmente, de 45 a 50% em peso, em termos da forma livre, com base na quantidade total da composição.

[0096] Uma formulação obtida a partir da composição da presente invenção contém o composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo em uma quantidade de 150 mg a 800 mg, preferencialmente de 150 mg a 400 mg, e particularmente de preferência, de 200 mg a 300 mg, por formulação unitária, em termos da forma livre.

[0097] O termo "tensoativo" refere-se a uma substância que possui um grupo hidrofílico e um grupo hidrofóbico em uma molécula. O tensoativo inclui um tensoativo iônico e um tensoativo não iônico.

[0098] O tensoativo iônico significa tensoativos iônicos que se ionizam em íons (átomos ou grupos atômicos carregados) quando dissolvidos em água. O tensoativo iônico é ainda classificado em um tensoativo aniônico, um tensoativo catiônico e um tensoativo anfotérico, dependendo da carga do íon a ser produzido.

[0099] Exemplos de tensoativos não iônicos incluem tensoativos de éster de açúcar, como um éster de ácido graxo de sorbitano (C12-18), um éster de ácido graxo de sorbitano POE (C12-18) e um éster de ácido graxo de sacarose; tipo de éster de ácido graxo, como um éster de ácido graxo POE (C12-18), um éster de ácido resinoso POE e um diéster de ácido graxo POE (C12-18); tipo à base de álcool, como um éter alquílico POE (C12-18); tensoativos de alquilfenol, tais como um éter alquil (C8- 12) fenílico POE, um éter dialquil (C8-12) fenílico POE e um condensado éter alquil (C8-12) fenílico-formalina POE; tensoativos de polímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno, tais como um polímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno e um éter de polímero em bloco de alquil (C12-18) polioxietileno-polioxipropileno; tipo alquilamina, tal como uma alquilamina (C12-18) POE e uma amida de ácido graxo POE (C12- 18); tensoativos de bisfenol, tais como um éter bisfenílico de ácido graxo

POE; tensoativos aromáticos policíclicos, tais como um éter benzilfenílico (ou fenilfenílico) POA e um éter estirilfenílico (ou fenilfenílico) POA; tensoativos tipo éter e éster POE à base de silício e flúor; e tensoativos de óleo vegetal, tais como óleo de rícino POE e óleo de rícino hidrogenado POE. Exemplos do tensoativo não iônico incluem preferencialmente estearato de polioxil 40, trioleato de sorbitano, polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol, óleo de rícino hidrogenado polioxietileno 60, óleo de rícino polioxil 35 e lauromacrogol.

[00100] Exemplos do tensoativo aniônico incluem tensoativos de sulfato, como um alquil sulfato (C12-18, Na, NH4, alcanolamina), um alquil éter sulfato (C12-18, Na, NH4, alcanolamina) POE, um alquil fenil éter sulfato (C12-18, NH4, alcanolamina, Ca) POE, um benzil (ou estiril) fenil (ou fenilfenil) éter sulfato (Na, NH4, alcanolamina) sulfato de éter POE, um polímero em bloco de polioxietileno e polioxipropileno sulfato (Na, NH4, alcanolamina); tensoativos de sulfonato, como uma parafina (alcano) sulfonato (C12-22, Na, Ca, alcanolamina), um AOS (C14-16, Na, alcanolamina), um dialquil sulfossuccinato (C8-12, Na, Ca, Mg), um alquilbenzeno sulfonato (C12, Na, Ca, Mg, NH4, alquilamina, alcanol, amina, cicloexilamina), um mono ou dialquil (C3-6) naftaleno sulfonato (Na, NH4, alcanolamina, Ca, Mg), um condensado naftaleno sulfonato- formalina (Na, NH4), um alquil (C8-12) difenil éter dissulfonato (Na, NH4), um lignossulfonato (Na, Ca), um alquil (C8-12) fenil éter sulfonato (Na) POE e um alquil (C12-18) éter ácido sulfosuccínico semiéster (Na) POE; tensoativos de carboxilato, tais como um sal de ácido graxo (C12- 18, Na, K, NH4, alcanolamina), um N-metil-ácido graxo sarcosinato (C12-18, Na) e um resinato (Na, K); e tensoativos de fosfato, tais como um alquil (C12-18) éter fosfato (Na, alcanolamina) POE, um mono ou dialquil (C8-12) fenil éter fosfato (Na, alcanolamina) POE, um fenil (ou fenilfenil) éter fosfato (Na, alcanolamina) benzilado (ou estirilado) POE, um polímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno (Na,

alcanolamina), uma fosfatidilcolina-fosfatidil etanol imina (lecitina) e um alquil (C8-12) fosfato. Exemplos do tensoativo aniônico incluem preferencialmente monoalquilsulfatos, tais como laurilsulfato de sódio, tetradecilsulfato de sódio, hexadecilsulfato de sódio e octadecilsulfato de sódio; dioctilsulfosuccinato de sódio; lauroil sarcosinato de sódio; e dodecilbenzenossulfonato de sódio.

[00101] Na presente invenção, os tensoativos podem ser usados em combinação de dois ou mais em uma proporção apropriada.

[00102] Na presente invenção, o tensoativo é preferencialmente um tensoativo aniônico.

[00103] Tensoativos preferidos são selecionados do grupo que consiste em um monoalquil sulfato, polioxil 40 estearato, trioleato de sorbitano, polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol, polioxietileno óleo de rícino hidrogenado 60, polioxil 35 óleo de rícino, lauromacrogol, dioctilsulfossucinato de sódio, lauroilsarcosina sódica, dodecilbenzenossulfonato de sódio e uma mistura dos mesmos.

[00104] Tensoativos mais preferidos são selecionados do grupo que consiste em um monoalquil sulfato, trioleato de sorbitano, polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol, polioxietileno óleo de rícino hidrogenado 60, polioxil 35 óleo de rícino, dioctilsulfossuccinato de sódio, lauroilsarcosina sódica, dodecilbenzenossulfonato de sódio e uma mistura dos mesmos.

[00105] Tensoativos ainda mais preferidos são selecionados do grupo que consiste em lauril sulfato de sódio, tetradecil sulfato de sódio, hexadecil sulfato de sódio, octadecil sulfato de sódio e uma mistura dos mesmos.

[00106] Um tensoativo particularmente preferido é uma mistura de laurilsulfato de sódio e polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol.

[00107] O tensoativo mais preferido é lauril sulfato de sódio.

[00108] Na presente invenção, o tensoativo iônico é mais preferencialmente lauril sulfato de sódio.

[00109] Quando laurilsulfato de sódio é usado na presente invenção, pode ser usado um cristal obtido por secagem por pulverização ou cristalização. Deve-se notar que lauril sulfato de sódio é conhecido por ter polimorfos de cristal, incluindo um monoidrato, um 1/2 hidrato, um 1/8 hidrato e um não solvato (Journal of Crystal Growth 263 (2004) 480- 490). Qualquer um dos polimorfos de cristal pode ser usado na composição ou formulação da presente invenção.

[00110] O tensoativo está contido em uma quantidade de 5% em peso ou mais, de preferência 5% em peso ou mais e 30% em peso ou menos, mais preferencialmente 7,5% em peso ou mais, e mais preferencialmente 7,5% em peso ou mais e 30% em peso ou menos, com base na quantidade total da composição.

[00111] A razão ponderal do composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo para o tensoativo contido na composição ou formulação da presente invenção varia preferencialmente de 100:3 a 100:50, mais preferencialmente de 100:12,5 a 100:25, e mais preferencialmente de 100:25.

[00112] O termo "substância básica" refere-se a uma substância que é definida como uma base de acordo com preferencialmente a definição de Lewis, e mais preferencialmente a definição de Bronsted-Lowry. A substância básica pode ser qualquer substância básica farmacologicamente aceitável conhecida e não está limitada a substâncias básicas particulares. A substância básica pode ser uma substância básica inorgânica ou uma substância básica orgânica. A substância básica pode ser usada sozinha ou em combinação de duas ou mais.

[00113] Exemplos da substância básica inorgânica incluem óxidos de metal, tais como óxido de magnésio, óxido de cálcio e óxido de alumínio; hidróxidos de metal, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio,

hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio e hidróxido de alumínio; carbonatos de metal, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de magnésio e carbonato de cálcio; bicarbonatos metálicos, tais como bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio; fosfatos metálicos, tais como fosfato trissódico, fosfato tripotássico, fosfato tricálcico, fosfato trimagnésio, pirofosfato de sódio, pirofosfato de potássio, polifosfato de sódio e polifosfato de potássio; hidrogenofosfatos de metal, tais como hidrogenofosfato de sódio e hidrogenofosfato de potássio; silicatos metálicos, tais como silicato de sódio, silicato de magnésio, silicato de cálcio, silicato de alumínio sintético, silicato de magnésio de sódio sintético e talco; compostos complexos de silicato de alumínio, tais como aluminossilicato de magnésio, silicato de alumínio e magnésio e aluminometassilicato de magnésio; compostos complexos de alumínio-magnésio, tais como hidrotalcita sintética; e sais de amônio inorgânicos, tais como hidróxido de amônio, carbonato de amônio, hidrogenocarbonato de amônio e hidrogenofosfato de amônio.

[00114] Exemplos da substância orgânica básica incluem sais metálicos de ácidos orgânicos, aminas orgânicas e aminoácidos básicos.

[00115] Exemplos de sais metálicos de ácidos orgânicos incluem um sal de sódio, um sal de potássio, um sal de magnésio e um sal de cálcio de ácidos orgânicos, como ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido malônico e ácido málico.

[00116] Exemplos de aminas orgânicas incluem meglumina, monoetanolamina, di-isopropanolamina, trietanolamina, monoisopropanolamina, di-isopropanolamina, tri-isopropanolamina, 2- amino-2-metil-1-propanol, 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol e polioxietileno alquilamina.

[00117] Exemplos de aminoácidos básicos incluem lisina, arginina,

fenilalanina, tirosina, histidina, prolina, oxiprolina, ornitina, hidroxilisina e um derivado dos mesmos.

[00118] Exemplos da substância básica incluem preferencialmente óxidos de metal, tais como óxido de magnésio, óxido de cálcio e óxido de alumínio; hidróxidos de metal, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio e hidróxido de alumínio; carbonatos de metal, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de magnésio e carbonato de cálcio; bicarbonatos metálicos, tais como bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio; fosfatos metálicos, tais como fosfato trissódico, fosfato tripotássico, fosfato tricálcico, fosfato trimagnésio, pirofosfato de sódio, pirofosfato de potássio, polifosfato de sódio e polifosfato de potássio; hidrogenofosfatos de metal, tais como hidrogenofosfato de sódio e hidrogenofosfato de potássio; silicatos de metal, tais como silicato de sódio, silicato de magnésio, silicato de cálcio, silicato de alumínio sintético, silicato de sódio e magnésio sintético, e talco; compostos complexos de silicato de alumínio, tais como aluminossilicato de magnésio, silicato de alumínio e magnésio e aluminometassilicato de magnésio; compostos complexos de alumínio-magnésio, tais como hidrotalcita sintética; e sais de amônio inorgânicos, tais como hidróxido de amônio, carbonato de amônio, hidrogenocarbonato de amônio e hidrogenofosfato de amônio.

[00119] Alternativamente, exemplos da substância básica incluem glicina, L-serina, L-cistina, L-triptofano, L-prolina, ácido L-aspártico, L- lisina, L-histidina, L-arginina, cloridrato de L-lisina, meglumina, aluminometassilicato de magnésio, óxido de magnésio, hidróxido de magnésio, carbonato de magnésio, silicato de magnésio e bicarbonato de cálcio. Exemplos da substância básica incluem preferencialmente L- triptofano, L-lisina, hidróxido de magnésio, silicato de magnésio, bicarbonato de cálcio, bicarbonato de sódio, aluminometassilicato de magnésio, L-arginina, meglumina, óxido de magnésio e carbonato de magnésio; mais preferencialmente, incluem aluminometassilicato de magnésio, L-arginina, meglumina, óxido de magnésio, hidróxido de magnésio, carbonato de magnésio e bicarbonato de sódio; ainda mais preferencialmente, incluem aluminometassilicato de magnésio, óxido de magnésio e carbonato de magnésio; e mais preferencialmente, incluem aluminometassilicato de magnésio.

[00120] O aluminometassilicato de magnésio é preferencialmente Neusilin(R) US2, S2, UFL2, FH2 ou NS2N (Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) ou PTU-F (Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.). Mais preferencialmente, o aluminometassilicato de magnésio é Neusilin(R) US2 ou S2 (Fuji Chemical Industries Co., Ltd.).

[00121] A substância básica é preferencialmente selecionada do grupo que consiste em L-triptofano, L-lisina, hidróxido de magnésio, silicato de magnésio, bicarbonato de cálcio, bicarbonato de sódio, aluminometassilicato de magnésio, L-arginina, meglumina, óxido de magnésio e carbonato de magnésio, e é muito preferencialmente selecionada do grupo que consiste em L-triptofano, L-lisina, hidróxido de magnésio, silicato de magnésio, bicarbonato de cálcio, bicarbonato de sódio, aluminometassilicato de magnésio, L-arginina, meglumina e óxido de magnésio.

[00122] A substância básica está contida em uma quantidade de 5% em peso ou mais, 5% em peso ou mais e 30% em peso ou menos, 7,5% em peso ou mais, 7,5% em peso ou mais e 30% em peso ou menos, com base na quantidade total da composição.

[00123] A razão ponderal do composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo para a substância básica varia preferencialmente de 100:5 a 100:60, mais preferencialmente de 100:10 a 100:50 e mais preferencialmente de 100:20 a 100:40, em termos da forma livre.

[00124] A formulação da presente invenção é produzida empregando quaisquer métodos bem conhecidos usando aditivo(s), tais como um excipiente, um lubrificante, um agente de revestimento, um aglutinante, um agente desintegrante, um estabilizante, um agente aromatizante e um diluente.

[00125] Exemplos do "excipiente" incluem amidos, tais como amido de milho, amido de batata, amido de trigo, amido de arroz, amido parcialmente pré-gelatinizado, amido pré-gelatinizado e amido poroso; açúcares ou álcoois de açúcar, tais como hidrato de lactose, frutose, glicose, manitol e sorbitol; fosfato de cálcio dibásico anidro; celulose cristalina; carbonato de cálcio precipitado; e silicato de cálcio. Exemplos de excipientes preferidos incluem amidos, tais como amido, amido de batata e amido de milho; hidrato de lactose; celulose cristalina; e fosfato de cálcio dibásico anidro.

[00126] O "agente desintegrante" na presente invenção é um componente que facilita a desintegração rápida de uma formulação sólida após tomada por via oral.

[00127] Exemplos do agente desintegrante incluem amidoglicolato de sódio, hidroxipropilcelulose pouco substituída, carmelose cálcica, amido pré-gelatinizado, cloreto de sódio, amido de milho, croscarmelose sódica, celulose cristalina, anidrido silícico e carmelose.

[00128] A quantidade de agente desintegrante usado é, por exemplo, de 5% em peso ou mais, de preferência 7,5% em peso ou mais, mais preferencialmente 8,5% em peso ou mais, e particularmente de preferência 10% em peso ou mais, com base na quantidade total da composição ou formulação da presente invenção. O limite superior da quantidade usada inclui, mas não está particularmente limitada ao mesmo, 30% em peso. Deve-se notar que quando a formulação da presente invenção tem um filme de revestimento (por exemplo, um comprimido revestido), a quantidade usada é baseada na quantidade total dos componentes a serem cobertos com o filme de revestimento

(ou a quantidade total dos componentes a serem colocados em uma cápsula, ou a quantidade total dos componentes cobertos com um revestimento).

[00129] Exemplos do "ligante" incluem polivinilpirrolidona, macrogol e compostos similares, conforme listado para o excipiente. Exemplos específicos do aglutinante incluem hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, povidona (polivinilpirrolidona) e acácia em pó. A quantidade de aglutinante usada é preferencialmente de 0,1 a 50 partes em peso, e mais preferencialmente de 0,5 a 40 partes em peso, por 100 partes em peso da formulação.

[00130] Exemplos adequados do "lubrificante" incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, éster de ácido graxo de sacarose e estearil fumarato de sódio.

[00131] Exemplos do tensoativo ou agente emulsificante incluem polissorbato 80, estearato de polioxil 40 e lauromacrogol.

[00132] Agentes corantes podem ser qualquer substância que possa ser adicionada a produtos farmacêuticos. Exemplos de agentes corantes incluem pigmentos comestíveis, tais como Food Yellow Nº 5 (amarelo pôr do sol, o mesmo que Food Yellow Nº 6 nos Estados Unidos), Food Red Nº 2 e Food Blue Nº 2; pigmentos de lago comestíveis; e sesquióxido de ferro.

[00133] Exemplos do estabilizante incluem ésteres de p- hidroxibenzoato, tais como metilparabeno e propilparabeno; álcoois, tais como clorobutanol, álcool benzílico e álcool feniletílico; cloreto de benzalcônio; fenóis como fenol e cresol; timerosal; ácido desidroacético; e ácido sórbico.

[00134] Exemplos do "agente aromatizante" incluem adoçantes, acidulantes e aromas comumente usados.

[00135] "Fluidificantes" são usados com o propósito de melhorar a fluidez de pós ou grânulos misturados. Exemplos representativos dos fluidificantes incluem silicatos anidros leves, como talco e dióxido de silício, e dióxido de silício hidratado. Os silicatos anidros leves podem ser qualquer substância que contenha dióxido de silício hidratado (SiO2.nH2O, em que n é um número inteiro) como componente principal. Exemplos específicos de silicatos anidros leves incluem Sylysia 320 (nome comercial, FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.) e AEROSIL 200 (nome comercial, NIPPON AEROSIL Co., Ltd.).

[00136] Exemplos preferidos de "conservantes" incluem ésteres de p-hidroxibenzoato, clorobutanol, álcool benzílico, álcool fenetílico, ácido desidroacético e ácido sórbico.

[00137] Exemplos preferidos de antioxidantes incluem sulfitos e ácido ascórbico.

[00138] Os aditivos descritos acima podem ser usados em combinações de dois ou mais em uma proporção apropriada.

[00139] Exemplos do solvente usado para produzir uma solução incluem etanol, fenol, clorocresol, água purificada e água destilada.

[00140] A formulação sólida da presente invenção pode ser produzida misturando o composto representado pela fórmula (I) com uma substância básica e o(s) aditivo(s) descrito(s) acima e, em seguida, submetendo a mistura a um processo de produção geral, de preferência um processo de produção descrito abaixo, para fornecer uma formulação sólida.

[00141] 1) O composto representado pela fórmula (I) é misturado com uma substância básica e aditivos, como um excipiente, um agente desintegrante e um lubrificante. A mistura é então moldada por compressão para produzir uma formulação sólida da presente invenção.

[00142] 2) O composto representado pela fórmula (I) é misturado com uma substância básica e aditivos como um excipiente e um ligante. A mistura é então granulada enquanto se adiciona ou pulveriza um solvente (por exemplo, água purificada, etanol ou uma mistura dos mesmos). Ao material granulado resultante é adicionada uma quantidade apropriada de um lubrificante e, opcionalmente, um agente desintegrante, e misturado. A mistura é moldada por compressão para produzir uma formulação sólida da presente invenção.

[00143] 3) O composto representado pela fórmula (I) é misturado com uma substância básica e aditivo(s), tal como um excipiente. A mistura é então granulada enquanto se adiciona ou pulveriza um líquido obtido por dispersão ou dissolução de um aglutinante e opcionalmente outros aditivos em um solvente (por exemplo, água purificada, etanol ou uma mistura dos mesmos). Ao material granulado resultante é adicionada uma quantidade apropriada de um lubrificante e, opcionalmente, um agente desintegrante, e misturado. A mistura é moldada por compressão para produzir uma formulação sólida da presente invenção.

[00144] A composição farmacêutica da presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende (i) o composto representado pela fórmula (I), ou um sal do mesmo, e (ii) uma substância básica.

[00145] Um aspecto da composição farmacêutica da presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica não granular que compreende (i) o composto representado pela fórmula (I), ou um sal do mesmo, e (ii) uma substância básica.

[00146] Um aspecto da composição farmacêutica da presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende (i) grânulos que contêm o composto representado pela fórmula (I), ou um sal do mesmo, e (ii) um aditivo externo que contém uma substância básica.

[00147] Outro aspecto da composição farmacêutica da presente invenção é uma composição farmacêutica que compreende (i) grânulos que contêm o composto representado pela fórmula (I), ou um sal do mesmo, e um tensoativo, e (ii) um aditivo externo que contém um composto básico e um agente desintegrante.

[00148] Outro aspecto da composição farmacêutica da presente invenção é uma composição farmacêutica que compreende (i) grânulos que contêm o composto representado pela fórmula (I), ou um sal do mesmo, um tensoativo e um agente desintegrante, e (ii) um aditivo externo que contém um composto básico e um agente desintegrante.

[00149] Como aqui empregado, o termo "grânulos" refere-se a grãos com forma e tamanho quase uniformes e os grânulos são obtidos por granulação de uma matéria-prima na forma de pó, agregado, solução ou líquido fundido por meio de granulação úmida, granulação seca, granulação a quente ou outras técnicas similares. O termo "não granular" refere-se a um estado em que grânulos não são formados.

[00150] Na presente invenção, os grânulos podem conter vários aditivos além do tensoativo e do agente desintegrante descritos acima.

[00151] Por exemplo, os grânulos podem conter o composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo, um agente desintegrante, um tensoativo, um excipiente e um ligante. Os grânulos podem ainda conter pelo menos um aditivo selecionado de um lubrificante, um agente de revestimento, um agente estabilizante, um agente aromatizante e um diluente. Os grânulos podem ser produzidos por granulação de uma composição que compreende o composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo e, opcionalmente, aditivos, como um agente desintegrante, um tensoativo, um excipiente, um lubrificante, um agente de revestimento, um aglutinante, um estabilizante, um agente aromatizante e um diluente, por meio de etapas de granulação típicas.

[00152] Os grânulos podem ter um diâmetro médio de partículas usado em formulação típica.

[00153] Deve-se notar que o diâmetro médio de partículas é um valor obtido pela alimentação de 6 g de uma amostra de material granulado no topo das peneiras empilhadas com tamanhos de malha diferentes (por exemplo, 850, 500, 355, 250, 180, 106, 75, 53 e 0 µm), agitando as peneiras por 3 minutos, medindo os pesos dos materiais granulados deixados nas peneiras individuais e calculando um tamanho de partículas equivalente a 50% da porcentagem cumulativa por meio de aproximação da distribuição normal logarítmica, com base nos tamanhos da malha das peneiras e percentagens cumulativas sob as peneiras.

[00154] Como aqui usado, os termos "aditivo externo" e "componente aditivo externo" referem-se a componentes adicionados externamente aos grânulos. O componente aditivo externo inclui outros aditivos, como um lubrificante e um fluidificante, além de um agente desintegrante.

[00155] O agente desintegrante pode estar contido nos grânulos ou no componente aditivo externo. O agente desintegrante é preferencialmente selecionado de amidoglicolato de sódio, hidroxipropilcelulose com baixa substituição, carmelose cálcica, amido pré-gelatinizado, cloreto de sódio, amido de milho, croscarmelose sódica, celulose cristalina, anidrido silícico e carmelose; o agente desintegrante é mais preferencialmente selecionado de carmelose cálcica, crospovidona sódica, amidoglicolato de sódio e croscarmelose sódica, e é mais preferencialmnte carmelose cálcica e crospovidona.

[00156] Quando o agente desintegrante está contido nos grânulos ou componente aditivo externo, o agente desintegrante é selecionado de amidoglicolato de sódico, hidroxipropilcelulose pouco substituída, carmelose cálcica, amido pré-gelatinizado, cloreto de sódio, amido de milho, croscarmelose sódica, celulose cristalina, anidrido silícico e carmelose; o agente desintegrante é preferencialmente selecionado de carmelose cálcica, crospovidona, amidoglicolato de sódio e croscarmelose sódica, e é mais preferencialmente carmelose cálcica ou crospovidona.

[00157] Os grânulos (i) podem conter uma substância básica, em que a composição farmacêutica pode compreender (i) grânulos que contêm o composto representado pela fórmula (I), ou um sal deste, e uma substância básica, e (ii) um tensoativo. A substância básica é adicionada mais preferencialmente como um componente aditivo externo.

[00158] A substância básica contida nos grânulos (i) é uma substância exemplificada acima como uma substância básica. A substância básica é preferencialmente selecionada de uma substância básica inorgânica, um sal metálico de ácidos orgânicos, uma amina orgânica e um aminoácido básico; a substância básica é mais preferencialmente uma substância básica inorgânica, e é mais preferencialmente aluminometassilicato de magnésio.

[00159] Quando uma substância básica está contida no componente aditivo externo, a substância básica contida no componente aditivo externo (ii) é uma substância exemplificada acima como uma substância básica. A substância básica é preferencialmente selecionada de uma substância básica inorgânica, um sal de metal de ácidos orgânicos, uma amina orgânica e um aminoácido básico descrito acima; a substância básica é mais preferencialmente uma substância básica inorgânica descrita acima, e é mais preferencialmente aluminometassilicato de magnésio.

[00160] A substância básica contida nos grânulos (i) e o componente aditivo externo (ii) estão preferencialmente contidos em uma quantidade de 5% em peso ou mais, de 5% em peso ou mais e de 30% em peso ou menos, de 7,5% em peso ou mais ou de 7,5% em peso ou mais e de 30% em peso ou menos, com base na quantidade total da formulação.

[00161] A composição farmacêutica da presente invenção pode compreender auxiliares de dissolução, tais como polímeros orgânicos descritos abaixo, além de tensoativos.

[00162] Exemplos do "auxiliar de dissolução" incluem polímeros orgânicos. Exemplos do "polímero orgânico" usado na presente invenção incluem especificamente polissacarídeos tais como hidroxipropilcelulose (daqui em diante também referido como HPC), hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, éster alginato de propilenoglicol, ágar em pó, goma de guar, zeína e hidroxietilmetilcelulose; resinas sintéticas, tais como polímero carboxivinílico, álcool polivinílico ou resina de acetato de vinila, e poliestireno sulfonato de sódio; e fosfoproteínas, tais como caseína e caseína sódica.

[00163] Dos polímeros orgânicos, um polímero que tem uma solubilidade em água de 1 g/100 g ou mais é chamado de polímero solúvel em água. Exemplos específicos do polímero solúvel em água incluem hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, éster alginato de propilenoglicol, caseína sódica, um polímero de carboxivinila, ágar em pó, goma guar, copolividona, hidroxietilmetilcelulose e um álcool polivinílico.

[00164] Dos polímeros orgânicos, um polímero que pode ser dissolvido sob condições ácidas do pH do suco gástrico, 1,2 a 3,5, é denominado polímero gastrossolúvel, enquanto um polímero que pode ser rapidamente dissolvido no pH intestinal de 6 a 8 é denominado polímero entérico. Exemplos do polímero gastrossolúvel incluem um copolímero de metacrilato de aminoalquila E e um polivinil acetal dietilaminoacetato. Exemplos do polímero entérico incluem um copolímero de ácido metacrílico LD (emulsão), copolímero S de ácido metacrílico, goma-laca purificada, carboximetiletilcelulose, ftalato de acetato de celulose (celafato), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose, caseína e zeína.

[00165] Exemplos de auxiliares de dissolução preferidos incluem caseína, caseína sódica, leite em pó desnatado, dioctilsulfossuccinato de sódio, polioxil 40 estearato, trioleato de sorbitano, polioxietileno (105)

polioxipropileno (5) glicol, polioxietileno óleo de rícino hidrogenado 60, polioxil 35 óleo de rícino, lauromacrogolsina, lauromacrogolsina sódica, tetradecil sulfato de sódio, hexadecil sulfato de sódio, octadecil sulfato de sódio, metil sulfato de sódio, etil sulfato de sódio, butil sulfato de sódio, octil sulfato de sódio, decil sulfato de sódio e dodecilbenzenossulfonato de sódio.

[00166] O auxiliar de dissolução pode ser granulado ou pode ser obtido por secagem por pulverização.

[00167] Exemplos do excipiente que pode estar contido nos grânulos (i) na presente invenção incluem amidos, tais como amido de milho, amido de batata, amido de trigo, amido de arroz, amido parcialmente pré-gelatinizado, amido pré-gelatinizado e amido poroso; açúcares ou álcoois de açúcar, tais como hidrato de lactose, frutose, glicose, manitol e sorbitol; fosfato de cálcio dibásico anidro; celulose cristalina; carbonato de cálcio precipitado; e silicato de cálcio. Exemplos de excipientes preferidos incluem amidos, tais como amido, amido de batata amido e amido de milho; hidrato de lactose; celulose cristalina; e fosfato de cálcio dibásico anidro, sendo manitol e hidrato de lactose mais preferidos. A quantidade de excipiente usada é preferencialmente de 5 a 60 partes em peso, e mais preferencialmente de 10 a 30 partes em peso, por 100 partes em peso da composição ou formulação.

[00168] Deve-se notar que quando a formulação da presente invenção tem um filme de revestimento (por exemplo, um comprimido revestido), a quantidade usada é baseada na quantidade total dos componentes cobertos com o filme de revestimento (ou na quantidade total dos componentes cobertos com um revestimento).

[00169] Exemplos do aglutinante que pode estar contido nos grânulos (i) na presente invenção incluem hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, macrogol e compostos similares como listados para o excipiente. Exemplos específicos do aglutinante incluem hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, povidona (polivinilpirrolidona) e acácia em pó, e de preferência hidroxipropilcelulose. A quantidade do aglutinante utilizado é de preferência de 0,1 a 50 partes em peso, mais preferencialmente de 0,5 a 40 partes em peso, e ainda mais preferencialmente de 0,5 a 10 partes em peso, por 100 partes em peso da composição ou formulação.

[00170] Deve-se notar que quando a formulação da presente invenção tem um filme de revestimento (por exemplo, um comprimido revestido), a quantidade usada é baseada na quantidade total dos componentes cobertos com o filme de revestimento (ou na quantidade total dos componentes cobertos com um revestimento).

[00171] O aglutinante pode estar contido em grânulos e componentes aditivos externos e é preferencialmente hidroxipropilcelulose.

[00172] Exemplos adequados do lubrificante que pode estar contido nos grânulos (i) na presente invenção incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, éster de ácido graxo de sacarose e estearil fumarato de sódio.

[00173] Exemplos do estabilizante que pode estar contido nos grânulos (i) na presente invenção incluem ésteres de p-hidroxibenzoato, tais como metilparabeno e propilparabeno; álcoois, tais como clorobutanol, álcool benzílico e álcool feniletílico; cloreto de benzalcônio; fenóis como fenol e cresol; timerosal; ácido desidroacético; e ácido sórbico.

[00174] Exemplos do agente aromatizante que pode estar contido nos grânulos da presente invenção incluem adoçantes, acidulantes e aromatizantes comumente usados.

[00175] Outro aspecto ainda da presente invenção é uma composição farmacêutica que compreende um agente básico fracamente solúvel, um tensoativo aniônico e uma substância básica.

Ao adicionar a substância básica, a dissolução do agente básico fracamente solúvel é melhorada e uma composição adequada para uma formulação de alta dosagem pode ser obtida.

[00176] O termo "fracamente solúvel" refere-se a uma solubilidade de 1 mg/ml ou menos, mais preferencialmente de 100 µg/ml ou menos, ainda mais preferencialmente de 10 µg/ml ou menos, particularmente de preferência de 1 µg/ml ou menos, e mais preferencialmente de 0,1 µg/ml ou menos, em um solvente, particularmente água, um tampão ou um fluido gastrointestinal. O agente básico é de preferência pouco solúvel em qualquer solvente com um pH de 7 ou menos, mais preferencialmente pouco solúvel em qualquer solvente com um pH de 4 a 7, e ainda mais preferencialmente pouco solúvel em qualquer solvente com um pH de 4 e/ou 7. No entanto, quando o agente básico é um composto com um grupo básico na molécula, ele é preferencialmente pouco solúvel em qualquer solvente com um pH de 7 ou mais, mais preferencialmente pouco solúvel em qualquer solvente com um pH de 7 a 9, e ainda mais preferencialmente fracamente solúvel em qualquer solvente com um pH de 7 e/ou 9. Os solventes usados para medir a solubilidade não estão limitados a solventes particulares. Exemplos de solventes com um pH de 4 incluem um tampão de acetato e um tampão de citrato. Exemplos de solventes com um pH de 5 incluem um tampão de acetato, um tampão de citrato e um tampão de fosfato. Exemplos de solventes com um pH de 7 incluem água e um tampão de fosfato. Exemplos de solventes com um pH de 9 incluem um tampão de carbonato. A solubilidade é medida a uma temperatura preferencialmente de 20 a 40°C, e mais preferencialmente de 37°C em qualquer caso.

[00177] O "agente básico" tem pelo menos um grupo básico, por exemplo, um grupo amino primário (-NH2), um grupo amino secundário (grupo imino, -NH-), um grupo amino terciário (>N-), um grupo amida e um grupo heterocíclico que contém nitrogênio básico (grupo pirrolila, imidazolila, pirazolila, pirazinila, purinila, quinolila, piridila, piperidino, piperidila, piperazinila, triazol e similares). Deve-se notar que o grupo amino inclui um grupo hidrazino (-NH-NH2), um grupo hidrazo (-NH-NH- ) e similares. O agente básico deve ter pelo menos um grupo básico e pode ter o mesmo tipo ou diferentes tipos de mais de um grupo básico. Fármacos podem formar um sal (por exemplo, sais de ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico; ácidos carboxílicos orgânicos, como ácido acético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico e ácido maleico; e ácidos sulfônicos orgânicos, tal como ácido mesílico). Fármacos catiônicos ou básicos incluem fármacos que geram metabólitos catiônicos ou básicos ou pró-fármacos que apresentam atividade dentro de um corpo vivo.

[00178] O agente básico não se limita a tipos específicos. O agente básico pode ser, por exemplo, fármacos que atuam no sistema nervoso central, sistema nervoso autônomo, sistema respiratório, sistema circulatório, sistema gastrointestinal, sistema metabólico e outros sistemas, e podem ser fármacos que atuam no sangue e hematopoiese, fármacos oftalmológicos, fármacos otorrinolaringológicos ou substâncias bioativas (autacoides). Exemplos específicos dos tipos de agente básico incluem agentes antipiréticos, agentes analgésicos, agentes anti-inflamatórios, agentes sedativo-hipnóticos, agentes antirreumáticos, agentes antidepressivos, agentes antiepilépticos, agentes antitontura, agentes antialérgicos, agentes cardiotônicos, β- bloqueadores, antagonistas do cálcio, agentes antiarrítmicos, agentes diuréticos, agentes antianginosos, agentes terapêuticos para insuficiência cardíaca, agentes terapêuticos para infarto do miocárdio, agentes anti-hipertensivos (agentes terapêuticos para hipertensão), agentes terapêuticos para distúrbios circulatórios periféricos, agentes vasopressores (agentes terapêuticos para hipotensão), agentes broncodilatadores, agentes antiasmáticos, agentes antituberculose, agentes antidiabéticos, agentes terapêuticos para complicações diabéticas, agentes anti-hiperlipidêmicos, agentes anti-hiperuricêmicos, combinações antitussivas e expectorantes, agentes antiúlcera, agentes terapêuticos para doenças da tireoide, agentes terapêuticos para hiperplasia prostática, agentes anticâncer, agentes terapêuticos para osteoporose, agentes terapêuticos para doença de Alzheimer, antibióticos, vitaminas e agentes antiplasmina.

[00179] Exemplos específicos do agente básico incluem agentes antipiréticos, analgésicos e anti-inflamatórios (tais como analgésicos antipiréticos, incluindo mesilato de dimetotiazina; medicamentos para alívio da dor de cabeça, incluindo mesilato de diidroergotamina, cloridrato de lomerizina e succinato de sumatriptano; e agentes anti- inflamatórios, incluindo ácido fenâmico, ácido mefenâmico, floctafenina, maleato de proglumetacina, epirizol e cloridrato de tiaramida), agentes antirreumáticos (como penicilamina e metotrexato), agentes anti- hiperuricêmicos (como alopurinol), agentes sedativo-hipnóticos (tais como cloridrato de rilmazafona e tartrato de zolpidem), agentes antidepressivos (tais como cloridrato de nortriptilina, cloridrato de imipramina, cloridrato de amitriptilina, cloridrato de clomipramina, maleato de fluvoxamina e cloridrato de milnaciprano), agentes antitontura (como cloridrato de isoprenalina e mesilato de beta-histina), agentes antialérgicos (como anti-histamínicos, incluindo cloridrato de difenil-hidramina, teoclato de difenilpiralina, fumarato de clemastina, maleato de clorfeniramina, tartarato de alimemazina e cloridrato de prometazina; e antagonistas da histamina H1 (ou agentes antialérgicos básicos), incluindo fumarato de cetotifeno, cloridrato de azelastina e cloridrato de epinastina), agentes cardiotônicos (como denopamina e cloridrato de isoprenalina), agentes antianginosos (como nicorandila, cloridrato de etafenona, dipiridamol, trapidila e cloridrato de trimetazidina), β-bloqueadores (tais como cloridrato de propranolol, cloridrato de difenidol, cloridrato de bufetolol, cloridrato de bupranolol, malonato de bopindolol, cloridrato de oxprenolol, cloridrato de alprenolol, cloridrato de indenolol, cloridrato de acebutolol e cloridrato de celiprolol), antagonistas do cálcio (tais como cloridrato de manidipina, cloridrato de benidipina, besilato de amlodipina, cloridrato de verapamila e cloridrato de diltiazem), agentes antiarrítmicos (como cloridrato de aprindina, cloridrato de pilsicainida, cloridrato de propafenona, cloridrato de amiodarona, cloridrato de nifecalant, cloridrato de sotalol e cloridrato de bepridila), agentes diuréticos (tais como hidroclorotiazida, penflutizida, benzil-hidroclorotiazida, bumetanida, azossemida e triamtereno), agentes anti-hipertensivos (tais como agentes simpaticolíticos, incluindo cloridrato de clonidina, metildopa, acetato de guanabenz, cloridrato de guanfacina, reserpina, cloridrato de prazosina, cloridrato de bunazosina, cloridrato de terazosina e mesilato de doxazosina; agentes vasodilatadores, incluindo cloridrato de hidralazina, budralazina, cloridrato de todralazina e cadralazina; inibidores da ACE, incluindo maleato de enalaprila, cloridrato de delaprila, lisinoprila e cloridrato de benazeprila; e antagonistas do receptor da angiotensina II, incluindo candessartana cilexetila e valsartana), agentes terapêuticos para distúrbios circulatórios periféricos (tais como hexanicotinato de inositol, hepronicato, cloridrato de tolazolina e cloridrato de isoxsuprina), agentes vasopressores (tais como bitartrato de metaraminol, cloridrato de metoxamina, cloridrato de midodrina, metilsulfato de amezínio, cloridrato de etilefrina e cloridrato de fenilefrina), agentes broncodilatadores e agentes antiasmáticos (tais como agonistas do receptor β2-adrenérgico, incluindo cloridrato de efedrina, cloridrato de metilefedrina, cloridrato de isoprenalina, sulfato de orciprenalina, cloridrato de clorprenalina, cloridrato de salbutamol, cloridrato de terbutalina, fumarato de formoterol, cloridrato de tulobuterol, bromidrato de fenoterol, cloridrato de procaterol e cloridrato de clenbuterol; e derivados da xantina, incluindo teofilina, aminofilina, colina teofilina e proxifilina), agentes antitussivos (tais como fosfato de dimemorfano, hibenzato de tipepidina, citrato de oxeladina, bromidrato de dextrometorfano, citrato de pentoxiverina, cloperastina e fosfato de benproperina), agentes antidiabéticos (tais como tolbutamida, acetoexamida, glibenclamida, glimepirida, cloridrato de buformina, cloridrato de metformina, cloridrato de pioglitazona e voglibose), expectorantes (tais como cloridrato de L-metilcisteína, cloridrato de ambroxol e cloridrato de bromexina), agentes antiúlcera (tais como cloridrato do receptor H2, incluindo cimetidina, cloridrato de ranitidina e famotidina; inibidores da bomba de prótons, incluindo lansoprazol e omeprazol; e antagonistas do receptor muscarínico, incluindo cloridrato de pirenzepina), antibióticos (como claritromicina, citasamicina, josamicina, midecamicina, roquitamicina e azitromicina), narcóticos (tais como anfetamina e meperidina), vitaminas [tal como vitamina B1, incluindo cloridrato de tiamina, nitrato de tiamina, cloridrato de dicetiamina, cicotiamina, benfotiamina, bisibutiamina, fursultiamina, prossultiamina, octotiamina, bisbentiamina e dissulfeto de tiamina; vitamina B2, incluindo riboflavina, riboflavina fosfato de sódio, butirato de riboflavina e dinucleotídeo flavina-adenina sódio; vitamina B6, incluindo cloridrato de piridoxina, acetato de piridoxina e fosfato de piridoxal; ácidos nicotínicos, incluindo ácido nicotínico e nicotinamida; vitamina B12, incluindo mecobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina (tais como cloridrato de hidroxocobalamina e acetato de hidroxocobalamina) e metilcobalamina; ácido fólico, ácido pantotênico, biotina, vitamina P (como hesperidina)] e agentes antiplasmina (como ácido épsilon-aminocaproico e ácido tranexâmico).

[00180] Os agentes básicos podem ser usados sozinhos ou em combinações de dois ou mais, dependendo do propósito de prevenção ou tratamento.

[00181] A presente invenção também inclui: uma composição que consiste em um agente básico fracamente solúvel, um tensoativo aniônico e uma substância básica, e tem boa dissolução do agente; uma composição que consiste em um agente básico fracamente solúvel, um tensoativo aniônico e uma substância básica, e tem boa desintegração do agente; a composição acima mencionada que é uma formulação para administração oral; e a composição acima mencionada que é um comprimido.

[00182] A presente invenção inclui ainda: um método de melhoramento da dissolução de um agente básico pela adição de uma substância básica em uma formulação que compreende o agente básico e um tensoativo aniônico; um método de melhoramento da desintegração de uma formulação que compreende um agente básico e um tensoativo aniônico pela adição de uma substância básica na formulação; e um método de produção de uma formulação que compreende um agente básico e um tensoativo aniônico e tem boa dissolução do agente, compreendendo a adição de uma substância básica na formulação.

[00183] Verificou-se que, na presente invenção, quando estão contidos uma substância medicamentosa básica e um tensoativo aniônico, a substância básica e o tensoativo aniônico interagem ionicamente para formar uma película impermeável, resultando assim em uma desintegração fraca e em que a substância básica suprime a formação do filme impermeável.

[00184] Ao adicionar uma substância básica a uma formulação que compreende um agente básico fracamente solúvel, como o composto representado pela fórmula (I), e um tensoativo, obtém-se uma formulação com boa dissolução. O termo "boa dissolução" significa que uma formulação tem uma taxa de dissolução de 45% ou mais, de preferência de 60% ou mais, e mais preferencialmente de 75% ou mais, em 30 minutos, quando o teste de dissolução (teste de dissolução 1) pelo método da pá para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa é realizado a 100 revoluções por minuto, normalmente em uma solução de teste, que é água purificada (900 mL) contendo ácido fórmico (33 mL) e éter polioxietileno (10) octilfenílico (2%). Alternativamente, o termo "boa dissolução" significa que uma formulação tem uma taxa de dissolução de 45% ou mais, de preferência de 60% ou mais, e mais preferencialmente de 75% ou mais, em 30 minutos, quando o teste de dissolução (teste de dissolução 2) pelo método da pá é realizado a 100 revoluções por minuto em uma solução de teste, que são 900 mL do 1º fluido para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa, contendo éter polioxietileno (10) octilfenilico (4%), ou de preferência 75 mL do 1º fluido para teste de dissolução, contendo cerca de 3 g de éter polioxietileno (10) [octilfenilico. De preferência, o termo "boa dissolução" significa que uma formulação tem a dissolução acima mencionada em qualquer teste de dissolução 1 ou teste de dissolução 2, e, mais preferencialmente, significa que uma formulação tem uma taxa de dissolução de 45% ou mais, preferencialmente de 60% ou mais, e mais preferencialmente de 75% ou mais, em 30 minutos, quando o teste de dissolução 2 é realizado. Particularmente preferível, o termo "boa dissolução" significa que 70% ou mais de uma formulação são dissolvidos em 75 minutos, quando o teste de dissolução 2 é realizado.

[00185] Deve-se notar que o primeiro fluido para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa é uma solução incolor transparente que contém cloreto de sódio (2,0 g) em ácido clorídrico (7,0 ml) e água (q.s. até 1.000 mL) e tem um pH de cerca 1,2.

[00186] O termo "dissolução melhorada" significa que dissolução do agente abaixo da faixa de dissolução descrita acima aumenta para a faixa de dissolução. Melhorar a dissolução facilita a absorção eficiente do ingrediente farmaceuticamente ativo para exercer rapidamente a eficácia do medicamento. Em países, exceto Japão, que incluem Estados Unidos, Europa e Israel, o teste de dissolução 2 é prescrito como uma metodologia de teste padrão para dissolução de uma formulação em cápsula aprovada contendo um ingrediente farmaceuticamente ativo. Uma taxa de dissolução desejável no teste de dissolução 2 é de 45% ou mais em 30 minutos e de 75% ou mais em 70 minutos no teste de dissolução nos Estados Unidos e Israel, e é de 45% ou mais e de 75% ou menos em 30 minutos, e de 75% ou mais aos 70 minutos no teste de dissolução na região da UE.

[00187] De acordo com a presente invenção, quando uma substância básica é adicionada a uma formulação que compreende um agente básico fracamente solúvel, como o composto representado pela fórmula (I), e um tensoativo, a formulação resultante tem uma boa desintegração. O termo "boa desintegração" significa que uma formulação se desintegra em 30 minutos e de preferência em 15 minutos no teste de desintegração especificado na Farmacopeia Japonesa, usando, como meio de teste, o primeiro fluido para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa (teste de desintegração 1). Alternativamente, a "boa desintegração" significa que uma formulação se desintegra em 10 minutos e de preferência em 5 minutos no teste de desintegração especificado na Farmacopeia Japonesa, usando água como meio de teste (teste de desintegração 2). De preferência, o termo "boa desintegração" significa que uma formulação tem a desintegração acima mencionada no teste de desintegração 1 ou no teste de desintegração 2, e mais preferencialmente significa que uma formulação se desintegra em 3 minutos no teste de desintegração 2. O termo "desintegração melhorada" significa que uma desintegração abaixo da faixa de desintegração descrita acima da formulação aumenta para a faixa de desintegração. O termo "desintegrar- se" significa que "um resíduo é observado em uma amostra e o resíduo é uma quantidade menor de uma substância mole ou em forma de lama em 30 minutos em um teste de desintegração" ou que "não se observa nenhum resíduo em uma amostra em 30 minutos em um teste de desintegração", e de preferência significa que não se observa nenhum resíduo em uma amostra em 30 minutos em um teste de desintegração. Exemplos

[00188] A presente invenção será agora descrita em mais detalhes nos Exemplos abaixo, no entanto, a presente invenção não está limitada pelos Exemplos. Deve-se notar que o laurilsulfato de sódio usado nos Exemplos 1-20 foi NIKKOL SLS (Nikko Chemicals Co., Ltd.). Exemplo de Referência 1: Formação de filme impermeável Produção de Formulação

[00189] De acordo com as quantidades de componentes mostradas na Tabela 1, comprimidos foram preparados. Cloridrato do composto de fórmula (I) (doravante referido como Composto A), laurilsulfato de sódio e estearato de magnésio foram manualmente misturados em um recipiente de polietileno. A mistura em pó foi comprimida sob uma pressão de 500 kgf em uma máquina-prensa de comprimidos do tipo pressão estática (P- 16, RIKEN SEIKI) para formar comprimidos (θ = 9,0 mm), cada um contendo 150 mg de Composto A, em termos da forma livre. Tabela 1 Tabela 1: Quantidade misturada por comprimido, mg Componentes Exemplo de Referência 1 Composto A 161,330 Laurilsulfato de sódio 37,500 Estearato de magnésio*1 1,170 Total 200,00

*1: Nome comercial: Parteck LUB MST, adquirido da Merck Avaliação da Formulação e Resultados

[00190] A formulação do Exemplo de Referência 1 foi submetida ao teste de dissolução (teste de dissolução 2) por meio do método da pá para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa, realizado a 100 rotações/minuto usando, como meio de teste, 900 mL do 1º fluido para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa, contendo éter polioxietileno (10) octilfenílico (4%). O perfil de dissolução do Exemplo de Referência 1 é mostrado na Figura 1. Fotografias da aparência da formulação antes e depois do teste e uma fotografia de uma seção intermediária após o teste são mostradas na Figura 2.

[00191] Como mostrado na Figura 1, os comprimidos que foram formados por granulação úmida e continham Composto A e lauril sulfato de sódio tinham um perfil de dissolução linear e taxa de dissolução máxima de 40% ou menos. Conforme mostrado na Figura 2, a formulação após o teste foi cortada no meio do comprimido, resultando na observação de que o meio de teste permeou apenas a superfície do comprimido e o interior do comprimido permaneceu seco. Isso provavelmente é resultado de uma película impermeável que se formou na superfície do comprimido. A película impermeável provavelmente evitou que o meio de teste permeasse o interior do comprimido e não conseguiu continuar a desintegração, resultando em um bom perfil de dissolução. Deve-se notar que o filme impermeável refere-se a um filme que é formado na superfície do comprimido por um agente básico e um tensoativo aniônico em um meio de teste. Exemplos 1 a 7: Investigação de desintegração de substâncias básicas Produção de Formulação

[00192] De acordo com as quantidades de componentes para a formulação de comprimidos mostradas na Tabela 2, comprimidos foram preparados. X incluído nos componentes aditivos externos na formulação foi uma substância mostrada na Tabela 3. Os componentes formulados para grânulos foram misturados entre si e o pó pré- misturado foi colocado em um copo de aço inoxidável. Água purificada foi adicionada enquanto se agitava com uma espátula metálica para realizar granulação úmida e secá-la em um secador a vácuo (VOS- 301SD, TOKYO RIKAKIKAI CO., LTD.) em temperatura normal. Posteriormente, este foi dimensionado com uma peneira com um diâmetro de 850 m para obter grânulos que foram posteriormente misturados com componentes aditivos externos para obter uma mistura em pó. A mistura em pó foi comprimida sob uma pressão de 1.000 kgf em uma máquina-prensa de comprimidos do tipo pressão estática (P- 16, RIKEN SEIKI) para formar comprimidos (15,9 x 8,4 mm), cada um contendo 300 mg de Composto A, em termos da forma livre. Deve-se notar que o Exemplo Comparativo 1 foi um comprimido formado de acordo com a formulação de cápsula descrita na Literatura de Patentes

5. A relação entre o tipo de X e o tempo de desintegração do comprimido foi investigada comparando o Exemplo Comparativo 1 com os Exemplos 1 a 7. Tabela 2 Tabela 2: Quantidade misturada por comprimido, mg Formulação de comprimido Exemplos 1-7 Componentes formulados para grânulos Composto A 322,7 Carmelose cálcica*1 30,0 Hidroxipropilcelulose*2 30,0 Laurilsulfato de sódio*3 75,0 [Água purificada]*4 - Componentes aditivos externos X*5 142,3

Formulação de comprimido Exemplos 1-7 Carmelose cálcica 56,7 Estearato de magnésio 3,3 Total 660,0 *1: Nome comercial: E.C.G-505 (GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD.) *2: Nome comercial: NISSO HPC (Nippon Soda Co., Ltd.) *3: Nome comercial: NIKKOL SLS (Nikko Chemicals Co., Ltd.) *4: A água purificada foi removida por meio de secagem *5: Aditivos descritos na Tabela 3 Tabela 3 Tabela 3: Lista de substâncias usadas para X Exemplo Nome do Composto Nome Adquirido de comparativo/ Comercial Exemplo Exemplo Hidrato de lactose Pharmatose DFE Pharma comparativo 1 200 M Exemplo 1 L-arginina L-arginina AJINOMOTO

HEALTHY SUPPLY CO., INC. Exemplo 2 Meglumina Meglumine Merck Emprove api Exemplo 3 Aluminometassilicato Neusilin* Fuji Chemical de magnésio Industries Co., Ltd. Exemplo 4 Óxido de magnésio Óxido de Kyowa magnésio Chemical Industry Co., Ltd. Exemplo 5 Hidróxido de Hidróxido de Kyowa magnésio magnésio Chemical Industry Co., Ltd.

Exemplo Nome do Composto Nome Adquirido de comparativo/ Comercial Exemplo Exemplo 6 Carbonato de Carbonato de Kyowa magnésio magnésio Chemical Industry Co., Ltd. Exemplo 7 Bicarbonato de sódio Bicarbonato Kyowa de sódio Chemical Industry Co., Ltd. *Neusilin(R) US2 e S2 (Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) foram usados cada um como aluminometassilicato de magnésio.

[00193] As formulações do Exemplo Comparativo 1 e Exemplos 1 a 7 foram, cada uma, submetidas em triplicata ao teste de desintegração especificado na Farmacopeia Japonesa, realizado usando, como meio de teste, água ou primeiro fluido para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa. Os comportamentos de desintegração dos Exemplos 1 a 7 são mostrados na Tabela 4. Deve-se notar que este teste de desintegração foi realizado em água (teste de desintegração 2) ou sob condição ácida (teste de desintegração 1) em que a desintegração ocorreu mais lentamente do que em água. No relatório descritivo, os símbolos usados na tabela a seguir são definidos da seguinte forma: -: um resíduo da amostra é observado aos 30 minutos no teste de desintegração. +: um resíduo da amostra é observado e o resíduo é uma pequena quantidade de uma substância mole ou em forma de lama aos 30 minutos no teste de desintegração. ++: nenhum resíduo da amostra é observado após 30 minutos no teste de desintegração. Tabela 4

Tabela 4: Desintegrabilidade para o Exemplo Comparativo 1 e Exemplos 1-7 Resultados Exemplo Nome do Água 1º fluido para teste de comparativo/ Composto dissolução especificado Exemplo na Farmacopeia Japonesa Exemplo Hidrato de lactose - - comparativo 1 Exemplo 1 L-arginina ++ + Exemplo 2 Meglumina ++ + Exemplo 3 Aluminometassilica ++ ++ to de magnésio Exemplo 4 Óxido de magnésio ++ ++ Exemplo 5 Hidróxido de ++ + magnésio Exemplo 6 Carbonato de ++ ++ magnésio Exemplo 7 Bicarbonato de ++ + sódio Avaliação da Formulação e Resultados

[00194] Conforme mostrado na Tabela 4, nos Exemplos 1 a 7, os comprimidos formados usando uma substância básica como X tiveram melhor desintegração do que o comprimido do Exemplo Comparativo 1. Exemplos 8 a 10: Investigação dos processos de produção na dissolução Produção de Formulação

[00195] De acordo com as quantidades de componentes para a formulação de comprimidos mostradas na Tabela 5, os comprimidos foram preparados com diferentes processos de produção. No Exemplo 8, os componentes formulados foram misturados para obter uma mistura em pó. No Exemplo 9, os componentes formulados para grânulos foram misturados e comprimidos sob uma pressão de 400 kgf em uma máquina-prensa de comprimidos do tipo pressão estática (P- 16, RIKEN SEIKI) com um martelo de θ16 mm. Os produtos moldados resultantes foram dimensionados com uma peneira com um diâmetro de 850 m para obter grânulos que foram posteriormente misturados com componentes aditivos externos para fornecer uma mistura em pó. No Exemplo 10, os componentes formulados mostrados na Tabela 5 foram misturados e o pó pré-misturado foi colocado em um copo de aço inoxidável. Água purificada foi adicionada enquanto se agitava com uma espátula metálica para realizar granulação úmida e secá-la em um secador a vácuo (VOS-301SD, TOKYO RIKAKIKAI CO, LTD.) em temperatura normal. Posteriormente, este foi dimensionado com uma peneira com um tamanho de malha de 850 m para obter grânulos que foram então misturados com componentes aditivos externos para obter uma mistura em pó. Cada uma das misturas em pó dos Exemplos 8 a 10 foi comprimida sob uma pressão de 500 kgf em uma máquina-prensa de comprimidos do tipo pressão estática (P-16, RIKEN SEIKI) para formar comprimidos, cada um contendo 150 mg do Composto A, em termos da forma livre. Comprimidos formados com processos de produção em que uma substância básica foi adicionalmente usada para componentes formulados foram investigados em relação à dissolução. Avaliação da Formulação e Resultados

[00196] Conforme mostrado na Figura 3, nos Exemplos 8 a 10, independentemente dos processos de produção, isto é, se grânulos foram formados ou não, os comprimidos formados usando uma substância básica como um componente formulado tiveram melhor dissolução do que o comprimido do Exemplo Comparativo 1. Esses resultados atendem aos padrões de testes de dissolução em vários países para uma formulação de cápsula aprovada. Tabela 5

Tabela 5: Quantidade misturada por comprimido, mg Componentes Exemplo 8 Exemplo Exemplo misturados 9 10 Componentes misturados para formação de grânulos Composto A 161,35 Composto A 161,35 161,35 Carmelose 43,35 Carmelose cálcica 15,00 15,00 cálcica Hidroxipropilcelul 15,00 Hidroxipropilcelulo 15,00 15,00 ose se Laurilsulfato de 37,50 Laurilsulfato de 37,50 37,50 sódio sódio [Água purificada]*1 - q.s. Componentes aditivos externos Aluminometassilic 71,15 Aluminometassilica 71,15 71,15 ato de magnésio to de magnésio Carmelose - Carmelose cálcica 28,35 28,35 cálcica Estearato de 1,65 Estearato de 1,65 1,65 magnésio magnésio Total 330 Total 330 330 *1: A água purificada foi removida por meio de secagem. Exemplos 11 a 14: Investigação das proporções de excipientes e substâncias básicas na dissolução Produção de Formulação

[00197] De acordo com as quantidades de componentes mostradas na Tabela 6, os componentes formulados para grânulos foram misturados entre si e água purificada foi adicionada ao pó pré-misturado para realizar granulação úmida de uma maneira semelhante aos Exemplos 1 a 7. Os pós granulados obtidos a partir de granulação úmida foram secados e dimensionados com uma peneira com um diâmetro de 850 m para obter grânulos que foram posteriormente misturados com componentes aditivos externos para obter uma mistura em pó. A mistura em pó foi comprimida sob uma pressão de 1.000 kgf em uma máquina- prensa de comprimidos do tipo pressão estática (P-16, RIKEN SEIKI) para formar comprimidos (15,9 x 8,3 mm), cada um contendo 300 mg de Composto A, em termos da forma livre. Esses comprimidos foram investigados quanto às proporções de excipientes para componentes formulados para grânulos e proporções de desintegrantes para uma substância básica contida em componentes aditivos externos na dissolução. Tabela 6 Tabela 6: Quantidade misturada por comprimido, mg Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo 11 12 13 14 Componentes misturados para formação de grânulos Composto A 322,7 322,7 322,7 322,7 Carmelose cálcica 30,0 30,0 30,0 30,0 Hidroxipropilcelulose 30,0 30,0 30,0 30,0 Laurilsulfato de sódio 75,0 75,0 75,0 75,0 Lactose 72,3 - 22,3 - monoidratada Celulose cristalina - 72,3 - - [Água purificada]*1 q.s. q.s. q.s. q.s. Componentes aditivos externos Estearato de 3,3 3,3 3,3 3,3 magnésio Crospovidona*2 56,7 56,7 56,7 129,0 Aluminometassilicato 70,0 70,0 120,0 70,0 de magnésio Total 660 660 660 660 *1: A água purificada foi removida por meio de secagem. *2: Nome comercial: Polyplasdone XL (Ashland) Avaliação de Formulação e Resultados

[00198] Nos Exemplos 11 a 14, o teste de dissolução (teste de dissolução 1) por meio do método da pá para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa foi realizado a 100 rotações por minuto, em uma solução de teste, que é água purificada (900 mL) contendo ácido fórmico (33 mL) e éter polioxietileno (10) octilfenílico (2%). Os perfis de dissolução dos Exemplos 11 a 14 são mostrados na Figura 4.

[00199] Conforme mostrado na Figura 4, a adição de uma substância básica (aluminometassilicato de magnésio) resultou em um bom perfil de dissolução, independentemente dos tipos de excipientes incluídos nos componentes formulados para grânulos e das proporções dos desintegrantes. Exemplos 15 a 18: Investigação da combinação de excipientes e componentes aditivos externos na dissolução Produção de Formulação

[00200] De acordo com as quantidades de componentes mostradas na Tabela 7, os componentes formulados para grânulos foram pesados e misturados em um granulador (VG-05, Powrex Corporation), água purificada foi adicionada para realizar granulação e secá-la em um secador de leito fluidizado (FL-LABO, temperatura do ar de entrada, 60ºC) para obter uma perda na secagem de 2% ou menos. O pó seco resultante foi dimensionado em um moinho de peneira com uma peneira com um diâmetro de malha de 1,4 mm para obter grânulos e os grânulos foram posteriormente misturados com componentes aditivos externos para obter uma mistura em pó. A mistura em pó foi comprimida em uma máquina-prensa de comprimidos do tipo pressão estática, sob uma condição semelhante às dos Exemplos 8 a 10, para formar comprimidos, cada um contendo 150 mg do Composto A, em termos da forma livre. Os comprimidos foram investigados quanto à dissolução. Tabela 7 Tabela 7: Quantidade misturada por comprimido, mg

Componentes misturados Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo 15 16 17 18 Componentes misturados para formação de grânulos Composto A 161,3 161,3 161,3 161,3 Hidroxipropilcelulose 15,0 15,0 15,0 15,0 Laurilsulfato de sódio 37,5 37,5 37,5 37,5 Carmelose cálcica 15,0 - 15,0 - Crospovidona - 15,0 - 15,0 Hidrato de lactose 36,2 36,2 - - D-manitol*1 - - 36,2 36,2 [Água purificada] *2 q.s. q.s. q.s. q.s. Componentes aditivos externos Estearato de magnésio 1,7 1,7 1,7 1,7 Carmelose cálcica 28,4 - 28,4 - Crospovidona - 28,4 - 28,4 Aluminometassilicato de 35,0 35,0 35,0 35,0 magnésio Total 330 330 330 330 *1: Nome comercial: Parteck M200 (Merck) *2: A água purificada foi removida por meio de secagem. Avaliação da Formulação e Resultados

[00201] Nos Exemplos 15 a 18, o teste de desintegração (teste de desintegração 1) especificado na Farmacopeia Japonesa foi realizado usando, como meio de teste, o primeiro fluido para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa. Para todos os comprimidos dos Exemplos 15 a 18, nenhum resíduo foi observado na amostra em 30 minutos no teste de desintegração. Deve-se notar que esse teste de desintegração (teste de desintegração 1) foi realizado em condições ácidas, em que a desintegração ocorreu mais lentamente do que em água.

[00202] Nos Exemplos 15 a 18, o teste de dissolução (teste de dissolução 2) foi realizado pelo método da pá para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa a 100 revoluções por minuto,

usando, como meio de teste, 900 mL do 1º fluido para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa, contendo éter polioxietileno (10) octilfenílico (4%). Os perfis de dissolução dos Exemplos 15 a 18 são mostrados na Figura 5.

[00203] Como mostrado na Figura 5, que apresenta os perfis de dissolução do Composto A dos comprimidos, a adição de aluminometassilicato de magnésio resultou em boa dissolução, independentemente da combinação dos excipientes e dos agentes desintegrantes. Esses resultados atendem aos padrões de testes de dissolução em vários países para formulações de cápsulas aprovadas. Exemplos 19 e 20: Investigação do peso do comprimido Produção de Formulação

[00204] De acordo com as quantidades de componentes mostradas na Tabela 8, os componentes formulados para grânulos foram cada um pesados e misturados em um secador-granulador de leito fluidizado (FG-602, Freund Corporation). Água purificada foi adicionada por meio de pulverização para realizar granulação e secá-la no secador- granulador a uma temperatura de ar fornecido de 60°C para atingir uma perda na secagem de 2% ou menos. O pó seco resultante foi dimensionado em um seletor de tamanho de partículas com uma tela com um diâmetro de 1,4 mm para obter grânulos e os grânulos obtidos foram posteriormente misturados com componentes aditivos externos para obter uma mistura em pó. A mistura em pó foi comprimida sob uma pressão de 10 kN em uma máquina-prensa de comprimidos rotativa (AQUARIUS-C, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) para formar comprimidos (17,3 x 8,0 mm), cada um contendo 300 mg de Composto A, em termos da forma livre. A relação entre o peso do comprimido e a desintegração foi investigada comparando esses comprimidos com aqueles dos Exemplos 15 a 18. Tabela 8

Tabela 8: Quantidade misturada por comprimido, mg Componentes misturados Exemplo 19 Exemplo 20 Componentes misturados para formação de grânulos Composto A 322,7 322,7 Hidroxipropilcelulose 29,7 29,7 Laurilsulfato de sódio 75,0 75,0 Carmelose cálcica - 29,7 Crospovidona 29,7 - Hidrato de lactose 72,6 - D-manitol - 72,6 [Água purificada] *1 q.s. q.s. Componentes aditivos externos Estearato de magnésio 3,3 3,3 Carmelose cálcica - 57,0 Crospovidona 57,0 - Aluminometassilicato de magnésio 70,0 70,0 Total 660 660 *1: A água purificada foi removida por meio de secagem.

[00205] Os comprimidos dos Exemplos 19 e 20 foram submetidos, cada um, ao teste de desintegração especificado na Farmacopeia Japonesa, realizado utilizando, como meio de teste, o primeiro fluido para teste de dissolução especificado na Farmacopeia Japonesa. Nos comprimidos dos Exemplos 19 e 20, nenhum resíduo foi observado na amostra em 30 minutos no teste de desintegração. Deve-se notar que esse teste de desintegração (teste de desintegração 1) foi realizado em condições ácidas, em que a desintegração ocorreu mais lentamente do que em água. Avaliação da Formulação e Resultados

[00206] A adição de uma substância básica, aluminometassilicato de magnésio, resultou em uma boa desintegração semelhante à dos Exemplos 15 a 18, embora o peso do comprimido tenha aumentado.

Claims (11)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo, um tensoativo e uma substância básica. Fórmula 1

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é um tensoativo aniônico.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o tensoativo aniônico é laurilsulfato de sódio.

4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente desintegrante.

5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a razão ponderal do composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo para o tensoativo varia de 100:3 a 100:50.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizada pelo fato de que o agente desintegrante está contido em uma quantidade de 5% em peso ou mais.

7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizada pelo fato de que o agente desintegrante é pelo menos uma substância selecionada do grupo que consiste em carmelose cálcica, crospovidona, amidoglicolato de sódio e croscarmelose sódica.

8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a substância básica é pelo menos uma substância selecionada do grupo que consiste em uma substância básica inorgânica e uma substância básica orgânica.

9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a substância básica é pelo menos uma substância selecionada do grupo que consiste em aluminometassilicato de magnésio, L-arginina, meglumina, óxido de magnésio, hidróxido de magnésio, carbonato de magnésio e bicarbonato de sódio.

10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a substância básica está contida em uma quantidade de 5% em peso ou mais.

11. Comprimido, caracterizado pelo fato de que compreende a composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a

10.