CN112384223A - 含有难溶性碱性药剂的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于，提供具有包含难溶性碱性药剂、尤其是式(I)所示化合物或其盐的药物组合物的得以改善的特性的高用量制剂。上述课题可通过制成含有式(I)所示化合物或其盐、表面活性剂和碱性物质的药物组合物来解决。

Description

含有难溶性碱性药剂的药物组合物

技术领域

本发明涉及适合于难溶性碱性药剂、尤其适合于式(I)所示化合物的高用量制剂的药物组合物、其高用量片剂等。

背景技术

Anaplastic Lymphoma Kinase(间变性淋巴瘤激酶，ALK)是属于胰岛素受体家族的受体型酪氨酸激酶之一(非专利文献1、非专利文献2)，有报告称ALK的基因异常会引发与其它基因融合而得的异常激酶的生成。

作为伴有ALK异常的疾病，已知例如癌和癌转移(非专利文献1、专利文献1)、抑郁症、认知功能障碍(非专利文献2)等，提供ALK抑制剂会提供这些疾病的有效治疗和预防药。

作为具有ALK抑制作用的化合物，已知式(I)所示的化合物(化合物名称：9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈)等(专利文献2、专利文献3、专利文献4、专利文献5)。

[化1]

式(I)所示的化合物为难溶性的碱性药剂，对于其制剂化而言，有报告称通过制成共存有溶解辅助剂的组合物(专利文献3)或者形成包含式(I)所示化合物或其盐的颗粒并使该颗粒与崩解剂共存，从而制成溶出性良好的胶囊剂(专利文献5)。

以式(I)所示化合物那样的难溶性碱性药剂作为有效成分的药物制剂在口服给药的情况下，通常生物利用度低，因此，为了提高有效成分的生物利用度、改善口服吸收性，通常使用高用量制剂。另一方面，在水难溶性或不溶性药物的情况下，若以高用量进行压缩成形(片剂化)，则作为其特性存在水难溶性或不溶性变得更强的倾向，因此，溶出性、口服吸收性存在问题。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：JP2009-100783(A)

专利文献2：日本特许4588121号

专利文献3：日本特许4918630号

专利文献4：日本特许5006987号

专利文献5：日本特许5859712号

非专利文献

非专利文献1：Nature, 第448卷, 第561-566页, 2007年

非专利文献2：Neuropsychopharmacology, 第33卷, 第685-700页, 2008年。

发明内容

发明所要解决的问题

为了实现难溶性碱性药剂、尤其是包含式(I)所示化合物或其盐的药物组合物的得以改善的吸收性，寻求具有优异崩解性和溶出性的高用量制剂。

用于解决问题的方法

在该状况下，本发明人等为了解决上述课题而反复进行了深入研究，结果发现：通过将碱性物质制成难溶性碱性药剂、尤其是添加至式(I)所示化合物或其盐而得的药物组合物，能够防止在将该组合物制成片剂时形成崩解时的不浸透性覆膜，得到溶出性良好的高用量片剂。

即，本发明如下所示。

(1)药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其盐、表面活性剂和碱性物质。

[化2]

(2)根据(1)所述的组合物，其中，前述表面活性剂为阴离子表面活性剂。

(3)根据(2)所述的组合物，其中，前述阴离子表面活性剂为月桂基硫酸钠。

(4)根据(1)~(3)中任一项所述的组合物，其还包含崩解剂。

(5-1)根据(1)~(4)中任一项所述的组合物，其中，式(I)所示的化合物或其盐与表面活性剂的重量比为100:3~100:50。

(5-2)根据(1)~(4)中任一项所述的组合物，其中，式(I)所示的化合物或其盐与表面活性剂的重量比为100:12.5~100:25。

(5-3)根据(1)~(4)中任一项所述的组合物，其中，式(I)所示的化合物或其盐与表面活性剂的重量比为100:25。

(6-1)根据(4)或(5)所述的组合物，其含有5重量%以上的前述崩解剂。

(6-2)根据(4)或(5)所述的组合物，其含有7.5重量%以上的前述崩解剂。

(6-3)根据(4)或(5)所述的组合物，其含有8.5重量%以上的前述崩解剂。

(6-4)根据(4)或(5)所述的组合物，其含有10重量%以上的前述崩解剂。

(7-1)根据(4)~(6)中任一项所述的组合物，其中，前述崩解剂为选自淀粉乙醇酸钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、预胶化淀粉、氯化钠、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、无水硅酸和羧甲基纤维素中的1种以上的物质。

(7-2)根据(4)~(6)中任一项所述的组合物，其中，前述崩解剂为选自羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、淀粉乙醇酸钠和交联羧甲基纤维素钠中的1种以上的物质。

(7-3)根据(4)~(6)中任一项所述的组合物，其中，前述崩解剂为羧甲基纤维素钙。

(8)根据(1)~(7)中任一项所述的组合物，其中，前述碱性物质为选自无机碱性物质和有机碱性物质中的1种以上的物质。

(9-1)根据(1)~(8)中任一项所述的组合物，其中，前述碱性物质为选自L-色氨酸、L-赖氨酸、氢氧化镁、硅酸镁、碳酸氢钙、碳酸氢钠、偏硅酸铝镁、L-精氨酸、葡甲胺、氧化镁和碳酸镁中的1种以上的物质。

(9-2)根据(1)~(8)中任一项所述的组合物，其中，前述碱性物质为选自偏硅酸铝镁、L-精氨酸、葡甲胺、氧化镁、氢氧化镁和碳酸镁中的1种以上的物质。

(9-3)根据(1)~(8)中任一项所述的组合物，其中，前述碱性物质为选自偏硅酸铝镁、氧化镁和碳酸镁中的1种以上的物质。

(9-4)根据(1)~(8)中任一项所述的组合物，其中，前述碱性物质为偏硅酸铝镁。

(9-5)根据(1)~(8)中任一项所述的组合物，其中，前述偏硅酸铝镁为选自Neusilin(注册商标)US2、S2、UFL2、FH2、NS2N(富士化学工业公司)和PTU-F(富田制药公司)中的1种以上的物质。

(9-6)根据(1)~(8)中任一项所述的组合物，其中，前述偏硅酸铝镁为Neusilin(注册商标)US2或S2(富士化学工业公司)。

(10-1)根据(1)~(9)中任一项所述的组合物，其含有5重量%以上的前述碱性物质。

(10-2)根据(1)~(9)中任一项所述的组合物，其含有5重量%以上且30重量%以下的前述碱性物质。

(10-3)根据(1)~(9)中任一项所述的组合物，其含有7.5重量%以上的前述碱性物质。

(10-4)根据(1)~(9)中任一项所述的组合物，其含有7.5重量%以上且30重量%以下的前述碱性物质。

(10-5)根据(1)~(9)中任一项所述的组合物，其中，式(I)所示的化合物或其盐与前述碱性物质的重量比以游离体换算计为100:5~100:60。

(10-6)根据(1)~(9)中任一项所述的组合物，其中，式(I)所示的化合物或其盐与前述碱性物质的重量比以游离体换算计为100:10~100:50。

(10-7)根据(1)~(9)中任一项所述的组合物，其中，式(I)所示的化合物或其盐与前述碱性物质的重量比以游离体换算计为100:20~100:40。

(10-8)根据(1)~(9)中任一项所述的组合物，其中，相对于组合物整体，换算成游离体而含有20~70重量%的式(I)所示的化合物或其盐。

(10-9)根据(1)~(9)中任一项所述的组合物，其中，相对于组合物整体，换算成游离体而含有35~60重量%的式(I)所示的化合物或其盐。

(10-10)根据(1)~(9)中任一项所述的组合物，其中，相对于组合物整体，换算成游离体而含有45~50重量%的式(I)所示的化合物或其盐。

(11)片剂，其含有(1)~(10)中任一项所述的组合物。

(12-1)根据(1)~(11)中任一项所述的片剂，其中，在每单位制剂中，以游离体换算量计含有150mg~800mg的式(I)所示的化合物或其盐。

(12-2)根据(1)~(11)中任一项所述的片剂，其中，在每单位制剂中，以游离体换算量计含有150mg~400mg的式(I)所示的化合物或其盐。

(12-3)根据(1)~(11)中任一项所述的片剂，其中，在每单位制剂中，以游离体换算量计含有200mg~300mg的式(I)所示的化合物或其盐。

(13-1)根据(11)或(12)所述的片剂，其中，使用了包含4%聚氧乙烯(10)辛基苯基醚的日本药典溶出试验液第一液的日本药典溶出试验桨法中的溶出性在30分钟内为45%以上。

(13-2)根据(11)或(12)所述的片剂，其中，使用了包含4%聚氧乙烯(10)辛基苯基醚的日本药典溶出试验液第一液的日本药典溶出试验桨法中的溶出性在30分钟内为60%以上。

(13-3)根据(11)或(12)所述的片剂，其中，使用了包含4%聚氧乙烯(10)辛基苯基醚的日本药典溶出试验液第一液的日本药典溶出试验桨法中的溶出性在30分钟内为75%以上。

(13-4)根据(11)或(12)所述的片剂，其中，使用了包含4%聚氧乙烯(10)辛基苯基醚的日本药典溶出试验液第一液的日本药典溶出试验桨法中的溶出性在75分钟内为70%以上。

(13-5)根据(11)或(12)所述的片剂，其中，使用包含甲酸33mL和聚氧乙烯(10)辛基苯基醚2%的纯化水900mL，在日本药典溶出试验桨法中的溶出性在30分钟内为45%以上。

(13-6)根据(11)或(12)所述的片剂，其中，使用包含甲酸33mL和聚氧乙烯(10)辛基苯基醚2%的纯化水900mL，在日本药典溶出试验桨法中的溶出性在30分钟内为60%以上。

(13-7)根据(11)或(12)所述的片剂，其中，使用包含甲酸33mL和聚氧乙烯(10)辛基苯基醚2%的纯化水900mL，在日本药典溶出试验桨法中的溶出性在30分钟内为75%以上。

(13-8)根据(11)或(12)所述的片剂，其中，使用包含甲酸33mL和聚氧乙烯(10)辛基苯基醚2%的纯化水900mL，在日本药典溶出试验桨法中的溶出性在75分钟内为70%以上。

(13-9)根据(11)或(12)所述的片剂，其中，在使用水作为试验液的日本药典崩解试验中，在30分钟的时刻确认有试样的残留物，但软质的物质或泥状(泥上)的物质为微量。

(13-10)根据(11)或(12)所述的片剂，其中，在使用水作为试验液的日本药典崩解试验中，在30分钟的时刻未确认有试样的残留物。

(13-11)根据(11)或(12)所述的片剂，其中，在使用日本药典溶出试验液第一液作为试验液的日本药典崩解试验中，在30分钟的时刻确认有试样的残留物，但软质的物质或泥状的物质为微量。

(13-12)根据(11)或(12)所述的片剂，其中，在使用日本药典溶出试验液第一液作为试验液的日本药典崩解试验中，在30分钟的时刻未确认有试样的残留物。

(14)药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其盐、选自L-色氨酸、L-赖氨酸、氢氧化镁、硅酸镁、碳酸氢钙、偏硅酸铝镁、L-精氨酸、葡甲胺、氧化镁和碳酸镁中的1种以上碱性物质、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、月桂基硫酸钠和硬脂酸镁。

(14-1)药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其盐、选自L-色氨酸、L-赖氨酸、氢氧化镁、硅酸镁、碳酸氢钙、偏硅酸铝镁、L-精氨酸、葡甲胺、氧化镁和碳酸镁中的1种以上碱性物质、羧甲基纤维素钙、D-甘露醇和月桂基硫酸钠。

(14-2)药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其盐、选自L-色氨酸、L-赖氨酸、氢氧化镁、硅酸镁、碳酸氢钙、偏硅酸铝镁、L-精氨酸、葡甲胺、氧化镁和碳酸镁中的1种以上碱性物质、交联聚维酮、乳糖水合物和月桂基硫酸钠。

(14-3)药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其盐、选自L-色氨酸、L-赖氨酸、氢氧化镁、硅酸镁、碳酸氢钙、偏硅酸铝镁、L-精氨酸、葡甲胺、氧化镁和碳酸镁中的1种以上碱性物质、羧甲基纤维素钙、D-甘露醇、月桂基硫酸钠、羟丙基纤维素和硬脂酸镁。

(14-4)药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其盐、选自L-色氨酸、L-赖氨酸、氢氧化镁、硅酸镁、碳酸氢钙、偏硅酸铝镁、L-精氨酸、葡甲胺、氧化镁和碳酸镁中的1种以上碱性物质、交联聚维酮、乳糖水合物、月桂基硫酸钠、羟丙基纤维素和硬脂酸镁。

(15)片剂，其含有(14)所述的组合物。

(16-1)根据(15)所述的片剂，其中，在每单位制剂中，含有以游离体换算量计为150mg~800mg的式(I)所示的化合物或其盐。

(16-2)根据(15)所述的片剂，其中，在每单位制剂中，含有以游离体换算量计为150mg~600mg的式(I)所示的化合物或其盐。

(16-3)根据(15)所述的片剂，其中，在每单位制剂中，含有以游离体换算量计为200mg~300mg的式(I)所示的化合物或其盐。

(17-1)根据(15)或(16)所述的片剂，其中，使用了包含4%聚氧乙烯(10)辛基苯基醚的日本药典溶出试验液第一液的日本药典溶出试验桨法中的溶出性在30分钟内为45%以上。

(17-2)根据(15)或(16)所述的片剂，其中，使用了包含4%聚氧乙烯(10)辛基苯基醚的日本药典溶出试验液第一液的日本药典溶出试验桨法中的溶出性在30分钟内为60%以上。

(17-3)根据(15)或(16)所述的片剂，其中，使用了包含4%聚氧乙烯(10)辛基苯基醚的日本药典溶出试验液第一液的日本药典溶出试验桨法中的溶出性在30分钟内为75%以上。

(17-4)根据(15)或(16)所述的片剂，其中，使用了包含4%聚氧乙烯(10)辛基苯基醚的日本药典溶出试验液第一液的日本药典溶出试验桨法中的溶出性在75分钟内为70%以上。

(17-5)根据(15)或(16)所述的片剂，其中，使用了包含甲酸33mL和聚氧乙烯(10)辛基苯基醚2%的纯化水900mL的日本药典溶出试验桨法中的溶出性在30分钟内为45%以上。

(17-6)根据(15)或(16)所述的片剂，其中，使用了包含甲酸33mL和聚氧乙烯(10)辛基苯基醚2%的纯化水900mL的日本药典溶出试验桨法中的溶出性在30分钟内为60%以上。

(17-7)根据(15)或(16)所述的片剂，其中，使用了包含甲酸33mL和聚氧乙烯(10)辛基苯基醚2%的纯化水900mL的日本药典溶出试验桨法中的溶出性在30分钟内为75%以上。

(17-8)根据(15)或(16)所述的片剂，其中，使用了包含甲酸33mL和聚氧乙烯(10)辛基苯基醚2%的纯化水900mL的日本药典溶出试验桨法中的溶出性在75分钟内为70%以上。

(17-9)根据(15)或(16)所述的片剂，其中，在使用水作为试验液的日本药典崩解试验中，在30分钟的时刻确认有试样的残留物，但软质的物质或泥状的物质为微量。

(17-10)根据(15)或(16)所述的片剂，其中，在使用水作为试验液的日本药典崩解试验中，在30分钟的时刻未确认有试样的残留物。

(17-11)根据(15)或(16)所述的片剂，其中，在使用日本药典溶出试验液第一液作为试验液的日本药典崩解试验中，在30分钟的时刻确认有试样的残留物，但软质的物质或泥状的物质为微量。

(17-12)根据(15)或(16)所述的片剂，其中，在使用日本药典溶出试验液第一液作为试验液的日本药典崩解试验中，在30分钟的时刻未确认有试样的残留物。

(18)根据(15)或(16)所述的片剂，其中，在基于每分钟100rpm转的桨法的溶出试验中，在30分钟后显示出45%以上的溶出性和/或在70分钟后显示出75%以上的溶出性，所述溶出试验使用了用将氯化钠2.0g溶解于盐酸7.0ml和水并制成1000mL的pH约1.2的溶液制备的包含4%聚氧乙烯(10)辛基苯基醚的试验液。

发明效果

本发明的组合物能够防止因制成片剂而在崩解时形成不浸透性膜，提供难溶性碱性药剂，尤其是提供含有式(I)所示化合物或其盐作为有效成分的溶出性、崩解性良好的高用量制剂。此外，通过实现溶出曲线良好的高用量制剂的制剂化，从而能够减少制剂的服用数量，有助于服药性的提高。

此外，本发明的药物组合物在制成片剂时，无论是否形成颗粒均能够获得溶出性良好的高用量片剂。

附图说明

图1为示出参考例1的片剂的溶出曲线的图。

图2示出参考例1的片剂的a)试验前的外观、b)试验后的外观、c)试验后的中央剖面的照片。

图3为示出实施例8~10的溶出曲线的图。

图4为示出实施例11~14的溶出曲线的图。

图5为示出实施例15~18的溶出曲线的图。

具体实施方式

针对本发明，以下进行详细说明。

本发明中，“药物组合物”是指在疾病的治疗/预防等中使用的两种以上的物质的混合物。作为本发明的一个方案，该药物组合物用于制造药物制剂。“药物制剂”是指用于疾病的治疗/预防等的制剂，在本发明中，优选为口服给药制剂。“口服给药制剂”是指能够口服给药的制剂，活性成分主要由肠道进行吸收。

作为口服给药制剂，包括固态制剂和液状制剂，但在本发明中，优选为固态制剂，具体而言，可列举出片剂、胶囊剂、液体制剂、散剂、口含剂、咀嚼剂、颗粒剂、凝胶剂、薄膜制剂等固态制剂，其中优选为片剂。

本发明中，制造片剂时，可以使用颗粒，也可以不使用。使用颗粒制造片剂时，颗粒的平均粒径只要是通常的制剂化所使用的平均粒径即可。

“式(I)所示的化合物”是指式(I)所示的化合物，化合物名称为9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈。

[化3]

式(I)所示的化合物的“盐”优选为药学上可接受的盐，作为“药学上可接受的盐”，包括例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、膦酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐等羧酸盐、或者钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土金属盐；铵盐、烷基铵盐、二烷基铵盐、三烷基铵盐、四烷基铵盐等铵盐等。

优选为盐酸盐，最优选为一盐酸盐。

式(I)所示的化合物或其盐可通过公知方法(例如专利文献2中记载的方法)来制造。

式(I)所示的化合物的一盐酸盐可以为非晶质，也可以为结晶，在结晶的情况下，优选为在粉末X射线衍射图案中在8.4°、14.0°、16.7°、18.8°、23.3°附近的衍射角(2θ)处具有峰的结晶。式(I)所示的化合物的一盐酸盐的非晶质体可通过WO2016/021707中记载的方法来制造，具有该峰的结晶可通过WO2015/163447中记载的方法来制造。

相对于组合物整体，换算成游离体而含有20~70重量%、优选含有35~60重量%、进一步优选含有45~50重量%的式(I)所示的化合物或其盐。

通过本发明的组合物而得到的制剂中，在每单位制剂中，换算成游离体而含有150mg~800mg、优选含有150mg~400mg、特别优选含有200mg~300mg的式(I)所示的化合物或其盐。

“表面活性剂”是指在分子内兼具亲水性基团和疏水性基团的物质，表面活性剂包括离子性表面活性剂和非离子性表面活性剂。

离子性表面活性剂是指溶解于水时发生电离而形成离子(带有电荷的原子或原子团)的离子性表面活性剂。离子性表面活性剂根据所生成的离子的电荷而进一步分类为阴离子性表面活性剂、阳离子性表面活性剂和两性表面活性剂。

作为非离子性表面活性剂，可列举出脱水山梨糖醇脂肪酸酯(C12~18)、POE脱水山梨糖醇脂肪酸酯(C12~18)、蔗糖脂肪酸酯等糖酯型表面活性剂；POE脂肪酸酯(C12~18)、POE树脂酸酯、POE脂肪酸二酯(C12~18)等脂肪酸酯型；POE烷基醚(C12~18)等醇型；POE烷基(C8~12)苯基醚、POE二烷基(C8~12)苯基醚、POE烷基(C8~12)苯基醚甲醛缩合物等烷基苯酚型表面活性剂；聚氧乙烯・聚氧丙烯嵌段聚合物、烷基(C12~18)聚氧乙烯・聚氧丙烯嵌段聚合物醚等聚氧乙烯・聚氧丙烯嵌段聚合物型表面活性剂；POE烷基胺(C12~18)、POE脂肪酸酰胺(C12~18)等烷基胺型；POE脂肪酸双苯基醚等双酚型表面活性剂；POA苄基苯基(或苯基苯基)醚、POA苯乙烯基苯基(或苯基苯基)醚等多芳香环型表面活性剂；POE醚和酯型有机硅和氟系表面活性剂；POE蓖麻油、POE氢化蓖麻油等植物油型表面活性剂等。可优选列举出硬脂酸聚烃氧40酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧乙烯35蓖麻油、聚桂醇(ラウロマクロゴール)等。

作为阴离子性表面活性剂，可列举出烷基硫酸盐(C12~18、Na、NH4、烷醇胺)、POE烷基醚硫酸盐(C12~18、Na、NH4、烷醇胺)、POE烷基苯基醚硫酸盐(C12~18、NH4、烷醇胺、Ca)、POE苄基(或苯乙烯基)苯基(或苯基苯基)醚硫酸盐(Na、NH4、烷醇胺)、聚氧乙烯、聚氧丙烯嵌段聚合物硫酸盐(Na、NH4、烷醇胺)等硫酸盐型表面活性剂；链烷烃(烷烃)磺酸盐(C12~22、Na、Ca、烷醇胺)、AOS(C14~16、Na、烷醇胺)、二烷基磺基琥珀酸盐(C8~12、Na、Ca、Mg)、烷基苯磺酸盐(C12、Na、Ca、Mg、NH4、烷基胺、烷醇、胺、环己基胺)、单烷基或二烷基(C3~6)萘磺酸盐(Na、NH4、烷醇胺、Ca、Mg)、萘磺酸盐・福尔马林缩合物(Na、NH4)、烷基(C8~12)二苯基醚二磺酸盐(Na、NH4)、木质素磺酸盐(Na、Ca)、POE烷基(C8~12)苯基醚磺酸盐(Na)、POE烷基(C12~18)醚磺基琥珀酸半酯(Na)等磺酸盐型表面活性剂；脂肪酸盐(C12~18、Na、K、NH4、烷醇胺)、N-甲基-脂肪酸甘草酸盐(C12~18、Na)、树脂酸盐(Na、K)等羧酸型表面活性剂；POE烷基(C12~18)醚磷酸盐(Na、烷醇胺)、POE单烷基或二烷基(C8~12)苯基醚磷酸盐(Na、烷醇胺)、POE苄基(或苯乙烯基)化苯基(或苯基苯基)醚磷酸盐(Na、烷醇胺)、聚氧乙烯・聚氧丙烯嵌段聚合物(Na、烷醇胺)、磷脂酰胆碱・磷脂酰乙醇亚胺(卵磷脂)、烷基(C8~12)磷酸盐等磷酸盐型表面活性剂等。可优选列举出月桂基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠等单烷基硫酸盐；磺基琥珀酸钠二辛酯、月桂酰基肌氨酸钠、十二烷基苯磺酸钠等。

本发明中，表面活性剂可以以适当的比例组合使用两种以上。

本发明中，表面活性剂优选为阴离子性表面活性剂。

优选的表面活性剂选自单烷基硫酸盐、硬脂酸聚烃氧40酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧乙烯35蓖麻油、聚桂醇、磺基琥珀酸钠二辛酯、月桂酰基肌氨酸钠、十二烷基苯磺酸钠和它们的混合物。

更优选的表面活性剂选自单烷基硫酸盐、脱水山梨糖醇三油酸酯、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧乙烯35蓖麻油、磺基琥珀酸钠二辛酯、月桂酰基肌氨酸钠、十二烷基苯磺酸钠和它们的混合物。

进一步优选的表面活性剂选自月桂基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠和它们的混合物。

特别优选的表面活性剂为月桂基硫酸钠与聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇的混合物。

最优选的表面活性剂为月桂基硫酸钠。

本发明中，离子性表面活性剂更优选为月桂基硫酸钠。

本发明中，使用月桂基硫酸钠时，其结晶可以使用通过喷雾干燥而得到的结晶或通过晶析而得到的结晶。需要说明的是，作为月桂基硫酸钠的多晶形，已知一水合物、1/2水合物、1/8水合物和非溶剂合物(文献名：Journal of Crystal Growth 263 (2004) 480-490)，任意结晶均可用于本发明的组合物或制剂。

相对于组合物整体，含有5重量%以上、优选含有5重量%以上且30重量%以下、更优选含有7.5重量%以上、最优选含有7.5重量%以上且30重量%以下的表面活性剂。

本发明的组合物或制剂所包含的表面活性剂中，式(I)所示的化合物或其盐与表面活性剂的重量比优选为100:3~100:50、更优选为100:12.5~100:25、最优选为100:25。

“碱性物质”优选是指根据路易斯的定义而定义为碱的物质，更优选是指根据Brønsted–Lowry的定义而定义为碱的物质，只要是药理学上可接受的成分，就没有特别限定，可以使用公知的碱性物质。碱性物质可以为无机碱性物质，也可以是有机碱性物质。作为碱性物质，可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。

作为无机碱性物质，可列举出氧化镁、氧化钙、氧化铝等金属氧化物；氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化铝等金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙等金属碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾等金属碳酸氢盐；磷酸三钠、磷酸三钾、磷酸三钙、磷酸三镁、焦磷酸钠、焦磷酸钾、多聚磷酸钠、多聚磷酸钾等金属磷酸盐；磷酸一氢钠、磷酸一氢钾等金属磷酸氢盐；硅酸钠、硅酸镁、硅酸钙、合成硅酸铝、合成硅酸镁钠、滑石等金属硅酸盐；硅酸铝镁、硅酸镁铝、偏硅酸铝镁等复合硅酸-铝化合物；合成水滑石等复合铝-镁化合物；氢氧化铵、碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸一氢铵等无机铵盐等。

作为有机碱性物质，可列举出有机酸的金属盐、有机胺、碱性氨基酸等。

作为有机酸的金属盐，可列举出柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、马来酸、丙二酸、苹果酸等有机酸的钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等。

作为有机胺，可列举出葡甲胺、单乙醇胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、单异丙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、2-氨基-2-甲基-1,3-丙烷二醇、聚氧乙烯烷基胺等。

作为碱性氨基酸，可列举出赖氨酸、精氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、组氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、鸟氨酸、羟基赖氨酸、它们的衍生物等。

可优选列举出氧化镁、氧化钙、氧化铝等金属氧化物；氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化铝等金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙等金属碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾等金属碳酸氢盐；磷酸三钠、磷酸三钾、磷酸三钙、磷酸三镁、焦磷酸钠、焦磷酸钾、多聚磷酸钠、多聚磷酸钾等金属磷酸盐；磷酸一氢钠、磷酸一氢钾等金属磷酸氢盐；硅酸钠、硅酸镁、硅酸钙、合成硅酸铝、合成硅酸镁钠、滑石等金属硅酸盐；硅酸铝镁、硅酸镁铝、偏硅酸铝镁等复合硅酸-铝化合物；合成水滑石等复合铝-镁化合物；氢氧化铵、碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸一氢铵等无机铵盐等。

或者，可列举出甘氨酸、L-丝氨酸、L-胱氨酸、L-色氨酸、L-脯氨酸、L-天冬氨酸、L-赖氨酸、L-组氨酸、L-精氨酸、L-赖氨酸盐酸盐、葡甲胺、偏硅酸铝镁、偏硅酸铝镁、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、硅酸镁、碳酸氢钙等，优选为L-色氨酸、L-赖氨酸、氢氧化镁、硅酸镁、碳酸氢钙、碳酸氢钠、偏硅酸铝镁、L-精氨酸、葡甲胺、氧化镁、碳酸镁，更优选为偏硅酸铝镁、L-精氨酸、葡甲胺、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、碳酸氢钠，进一步优选为偏硅酸铝镁、氧化镁、碳酸镁，最优选为偏硅酸铝镁。

作为偏硅酸铝镁，优选为Neusilin(注册商标)US2、S2、UFL2、FH2、NS2N(富士化学工业公司)、PTU-F(富田制药公司)。偏硅酸铝镁更优选为Neusilin(注册商标)US2、S2(富士化学工业公司)。

前述碱性物质优选选自L-色氨酸、L-赖氨酸、氢氧化镁、硅酸镁、碳酸氢钙、碳酸氢钠、偏硅酸铝镁、L-精氨酸、葡甲胺、氧化镁和碳酸镁，最优选选自L-色氨酸、L-赖氨酸、氢氧化镁、硅酸镁、碳酸氢钙、碳酸氢钠、偏硅酸铝镁、L-精氨酸、葡甲胺和氧化镁。

相对于组合物整体，含有5重量%以上、5重量%以上且30重量%以下、7.5重量%以上、7.5重量%以上且30重量%以下的碱性物质。

式(I)所示的化合物或其盐与碱性物质的重量比以游离体换算计优选为100:5~100:60、更优选为100:10~100:50、最优选为100:20~100:40。

本发明的制剂可使用赋形剂、润滑剂、包衣剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、矫味矫臭剂、稀释剂等添加剂并利用公知的方法来制造。

作为“赋形剂”，可列举出例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、米淀粉、部分预胶化淀粉、预胶化淀粉、有孔淀粉等淀粉类；乳糖水合物、果糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇等糖或糖醇类；无水磷酸氢钙、结晶纤维素、沉降碳酸钙、硅酸钙等。作为优选的赋形剂，可列举出淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉等淀粉；乳糖水合物、结晶纤维素、无水磷酸氢钙等。

本发明中的“崩解剂”是指内服固态制剂后用于促进固体制剂快速崩解的成分。

作为崩解剂的例子，可列举出淀粉乙醇酸钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、预胶化淀粉、氯化钠、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、无水硅酸、羧甲基纤维素等。

崩解剂的用量相对于本发明的组合物整体或制剂整体例如为5重量%以上、优选为7.5重量%以上、进一步优选为8.5重量%以上、特别优选为10重量%以上。用量的上限没有特别限定，例如为30重量%。需要说明的是，本发明的制剂是包衣片等具有覆膜的制剂时，前述用量是相对于被该覆膜覆盖的成分整体(向胶囊中填充的成分整体、被包衣覆盖的成分整体)的量。

作为“粘合剂”，可列举出例如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、以及与前述赋形剂相同的化合物。作为粘合剂的具体例，可列举出例如羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、聚维酮(聚乙烯基吡咯烷酮)、阿拉伯树胶粉末等。该粘合剂的用量相对于制剂100重量份优选为0.1~50重量份、进一步优选为0.5~40重量份。

作为“润滑剂”的适合例，可列举出例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、蔗糖脂肪酸酯、硬脂富马酸钠等。

作为表面活性剂或乳化剂，可列举出例如聚山梨酯80、硬脂酸聚烃氧40酯、聚桂醇等。

作为着色剂，只要是允许向药品中添加的着色剂即可，可以是任何物质，可列举出例如食用黄5号(Sunset Yellow、美国的食用黄6号)、食用红2号、食用蓝2号等食用色素；食用色淀色素、三氧化二铁等。

作为稳定剂，可列举出例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯之类的对羟基苯甲酸酯类；三氯叔丁醇、苄醇、苯基乙醇之类的醇类；苯扎氯铵；苯酚、甲酚之类的酚类；硫柳汞；脱氢乙酸；以及山梨酸。

作为“矫味矫臭剂”，可列举出例如通常使用的甜味剂、酸味剂、香料等。

作为“流动剂”，流动剂是出于改善混合粉末、颗粒的流动性的目的而使用的，作为代表例，可列举出滑石、作为二氧化硅的轻质无水硅酸、含水二氧化硅。此处，轻质无水硅酸只要是以含水二氧化硅(SiO₂・nH₂O)(n表示整数)作为主成分的轻质无水硅酸即可，作为其具体例，可列举出例如サイリシア320(商品名、富士シリシア化学公司)、AEROSIL200(商品名、日本AEROSIL公司)等。

作为“防腐剂”的适合例，可使用例如对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。

作为抗氧化剂的适合例，可使用例如亚硫酸盐、抗坏血酸等。

上述添加剂可以以适当的比例混合使用两种以上。

作为用于制造液体制剂的溶剂，可以使用乙醇、苯酚、氯甲酚、纯化水、蒸馏水等。

关于本发明的固态制剂，可以将式(I)所示的化合物与碱性物质和上述添加剂一同混合后，利用通用的制法来制造固态制剂。优选按照以下的制造方法来制造。

1)通过将式(I)所示的化合物与碱性物质、赋形剂、崩解剂、润滑剂等添加剂一同混合后，进行压缩成形，从而制造本发明的固态制剂。

2)将式(I)所示的化合物与碱性物质、赋形剂、粘合剂等添加剂一同混合后，一边添加或喷雾溶剂(例如纯化水、乙醇或其混合液等)一边造粒。通过向所得造粒物中添加适量的润滑剂，根据需要添加崩解剂等并混合后，进行压缩成形，从而制造本发明的固态制剂。

3)将式(I)所示的化合物与碱性物质、赋形剂等添加剂一同混合后，将粘合剂和根据需要的其它添加剂分散或溶解于溶剂(例如纯化水、乙醇或其混合液等)，一边添加或喷雾所得液体一边造粒。通过向所得造粒物中添加适量的润滑剂，根据需要添加崩解剂等并混合后，进行压缩成形，从而制造本发明的固态制剂。

本发明的药物组合物还涉及药物组合物，其含有(i)式(I)所示的化合物或其盐、以及(ii)碱性物质。

作为本发明的药物组合物的一个方案，还涉及非颗粒状的药物组合物，其含有(i)式(I)所示的化合物或其盐、以及(ii)碱性物质。

此外，作为本发明的药物组合物的一个方案，还涉及药物组合物，其包含：(i)含有式(I)所示化合物或其盐的颗粒、以及(ii)含有碱性物质的后粉末。

作为本发明的药物组合物的另一个方案，为药物组合物，其包含：(i)含有式(I)所示化合物或其盐和表面活性剂的颗粒、以及(ii)含有碱性化合物和崩解剂的后粉末。

作为本发明的药物组合物的另一个方案，为药物组合物，其包含：(i)含有式(I)所示化合物或其盐、表面活性剂和崩解剂的颗粒、以及(ii)含有碱性化合物和崩解剂的后粉末。

本发明中，“颗粒”是指具有大致均匀的形状和大小的颗粒，可通过利用湿式造粒法、干式造粒法或加热造粒法等对粉状、块状、溶液或熔融液状等的原料进行造粒而得到。“非颗粒状”是指未形成颗粒的状态。

本发明中，颗粒除了包含上述表面活性剂、崩解剂之外，还可以包含各种添加剂。

例如，颗粒可以含有式(I)所示的化合物或其盐、崩解剂、表面活性剂、赋形剂和粘合剂。该颗粒可以进一步包含选自润滑剂、包衣剂、稳定剂、矫味矫臭剂和稀释剂中的1种以上的添加剂，可以通过使用通常的造粒工序对包含式(I)所示化合物或其盐、以及任选的崩解剂、表面活性剂、赋形剂、润滑剂、包衣剂、粘合剂、稳定剂、矫味矫臭剂、稀释剂等添加剂的组合物进行造粒来制造。

颗粒的平均粒径只要是通常的制剂化中所使用的平均粒径即可。

需要说明的是，平均粒径是如下数值：从重叠的孔径不同的多个筛(例如孔径：850、500、355、250、180、106、75、53、0μm)的上方添加所取样的造粒物6g，振荡3分钟后，测定残留在各筛上的造粒物的重量，使用对数正态分布近似，由各筛的孔径和筛下累积率算出对应于累积率50%的粒径，由此得到的值。

本发明中，“后粉末”和“后粉末成分”是指在所造粒的颗粒的外侧添加的成分。作为该后粉末成分，除了添加崩解剂之外，也可以进一步添加润滑剂、流动剂等添加剂。

崩解剂可以包含在颗粒内或者后粉末成分中，优选选自淀粉乙醇酸钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、预胶化淀粉、氯化钠、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、无水硅酸和羧甲基纤维素，更优选选自羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、淀粉乙醇酸钠和交联羧甲基纤维素钠，最优选为羧甲基纤维素钙和交联聚维酮。

在颗粒内或后粉末成分中含有崩解剂时，选自淀粉乙醇酸钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、预胶化淀粉、氯化钠、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、无水硅酸和羧甲基纤维素，优选选自羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、淀粉乙醇酸钠和交联羧甲基纤维素钠，最优选为羧甲基纤维素钙或交联聚维酮。

此外，(i)的颗粒可以在颗粒内含有碱性物质，此时，可以是药物组合物，其包含：(i)含有式(I)所示化合物或其盐和碱性物质的颗粒、以及(ii)表面活性剂。碱性物质更优选以后粉末成分的形式添加。

(i)的颗粒内所含的碱性物质是作为前述碱性物质而例示的物质，优选选自无机碱性物质、有机酸的金属盐、有机胺、碱性氨基酸(组)，更优选为无机碱性物质(组)，最优选为偏硅酸铝镁。

在后粉末成分中包含碱性物质的情况下，(ii)的后粉末成分所包含的碱性物质是作为前述碱性物质而例示的物质，优选选自前述无机碱性物质、有机酸的金属盐、有机胺、碱性氨基酸(组)，更优选为前述无机碱性物质(组)，最优选为偏硅酸铝镁。

相对于制剂整体，含有5重量%以上、5重量%以上且30重量%以下、7.5重量%以上、优选含有7.5重量%以上且30重量%以下的在(i)的颗粒内和(ii)的后粉末成分中所包含的碱性物质。

本发明的药物组合物中，除了添加表面活性剂之外，可以添加后述有机高分子等溶解辅助剂。

作为“溶解辅助剂”，包含有机高分子等，作为本发明中使用的“有机高分子”，具体而言，可列举出羟丙基纤维素(以下也称为HPC)、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、藻酸丙二醇酯、琼脂粉末、瓜尔胶、玉米朊、羟乙甲基纤维素等多糖类、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇或乙酸乙烯酯树脂、聚苯乙烯磺酸钠等合成树脂、酪朊、酪朊钠等磷蛋白等。

将有机高分子之中相对于水的溶解度为1g/100g以上的高分子称为水溶性高分子。具体而言，可列举出羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、藻酸丙二醇酯、酪朊钠、羧基乙烯基聚合物、琼脂粉末、瓜尔胶、共聚聚维酮、羟乙甲基纤维素、聚乙烯醇等。

将有机高分子之中在胃液的pH、即1.2~3.5的酸性条件下发生溶解的高分子称为胃溶性高分子，将在肠道内的pH6~8下迅速溶解的高分子称为肠溶性高分子。作为胃溶性高分子，可列举出甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E或聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯等，作为肠溶性高分子，可列举出甲基丙烯酸共聚物LD(乳浊液)、甲基丙烯酸共聚物S、精制虫胶、羧甲乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素(醋酞纤维素)、羟丙甲基纤维素乙酸酯琥珀酸盐、酪朊、玉米朊等。

优选的溶解辅助剂可列举出例如酪朊、酪朊钠、脱脂粉乳、磺基琥珀酸钠二辛酯、硬脂酸聚烃氧40酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧乙烯35蓖麻油、聚桂醇、月桂酰基肌氨酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、甲基硫酸钠、乙基硫酸钠、丁基硫酸钠、辛基硫酸钠、癸基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠等。

前述溶解辅助剂可以是颗粒状物，也可以通过喷雾干燥来获得。

本发明中，作为(i)的颗粒可包含的赋形剂，可列举出例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、米淀粉、部分预胶化淀粉、预胶化淀粉、有孔淀粉等淀粉类；乳糖水合物、果糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇等糖或糖醇类；无水磷酸氢钙、结晶纤维素、沉降碳酸钙、硅酸钙等。作为优选的赋形剂，可列举出淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉等淀粉；乳糖水合物、结晶纤维素、无水磷酸氢钙等，进一步优选为甘露醇、乳糖水合物。赋形剂的用量相对于组合物或制剂100重量份优选为5~60重量份、进一步优选为10~30重量份。

需要说明的是，本发明的制剂为包衣片等具有覆膜的制剂时，前述用量是指相对于被该覆膜覆盖的成分整体(被包衣覆盖的成分整体)的用量。

本发明中，作为(i)的颗粒可包含的粘合剂，可列举出例如羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、以及与前述赋形剂相同的化合物。作为粘合剂的具体例，可列举出例如羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、聚维酮(聚乙烯基吡咯烷酮)、阿拉伯树胶粉末等，可优选列举出羟丙基纤维素。该粘合剂的用量相对于组合物或制剂100重量份优选为0.1~50重量份、进一步优选为0.5~40重量份、更进一步优选为0.5~10重量份。

需要说明的是，本发明的制剂为包衣片等具有覆膜的制剂时，前述用量是指相对于被该覆膜覆盖的成分整体(被包衣覆盖的成分整体)的用量。

此外，在颗粒内和后粉末成分中可以含有粘合剂，作为这种粘合剂，优选为羟丙基纤维素。

本发明中，作为(i)的颗粒可包含的润滑剂的适合例，可列举出例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、蔗糖脂肪酸酯、硬脂富马酸钠等。

本发明中，作为(i)的颗粒可包含的稳定剂，可列举出例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯之类的对羟基苯甲酸酯类；三氯叔丁醇、苄醇、苯基乙醇之类的醇类；苯扎氯铵；苯酚、甲酚之类的酚类；硫柳汞；脱氢乙酸；以及山梨酸。

作为本发明的颗粒可包含的矫味矫臭剂，可列举出例如通常使用的甜味剂、酸味剂、香料等。

需要说明的是，作为本发明的另一个方案，可列举出包含难溶性碱性药剂、阴离子表面活性剂和碱性物质的药物组合物，通过添加碱性物质，难溶性碱性药剂的溶出性得以改善，能够获得适合于高用量制剂的组合物。

“难溶性”是指相对于溶剂、尤其是水、缓冲液或消化道内液体的溶解度为1mg/ml以下、更优选为100μg/ml以下、进一步优选为10μg/ml以下、特别优选为1μg/ml以下、最优选为0.1μg/ml以下的状态。优选在pH7以下的任意溶剂中为难溶性，更优选在pH4~7的任意溶剂中为难溶性，进一步优选在pH4和/或pH7的溶剂中为难溶性。其中，在分子内具有碱性基团的化合物的情况下，优选在pH7以上的任意溶剂中为难溶性，更优选在pH7~9的任意溶剂中为难溶性，进一步优选在pH7和/或pH9的溶剂中为难溶性。用于测定溶解度的溶剂没有特别限定，作为pH4的溶剂，例如为乙酸缓冲液、柠檬酸缓冲液等。作为pH5的溶剂，例如为乙酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、磷酸缓冲液等。作为pH7的溶剂，例如为水、磷酸缓冲液等。作为pH9的溶剂，例如为碳酸缓冲液等。溶解度的测定温度在任意情况下均优选为20~40℃，更优选为37℃。

“碱性药剂”具有至少一种碱性基团，例如伯氨基(-NH₂)、仲氨基(亚氨基-NH-)、叔氨基(>N-)、酰胺基、含碱性氮的杂环基(吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘌呤基、喹啉基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、三唑基等)等。需要说明的是，氨基还包含肼基(-NH-NH₂)、肼撑基(-NH-NH-)等。碱性药剂只要具有至少1个碱性基团即可，可以具有相同或不同种类的多个碱性基团。此外，药物可以形成盐(例如与盐酸、硫酸、磷酸等无机酸、乙酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸等有机羧酸、甲磺酸等有机磺酸等形成的盐)。需要说明的是，阳离子性或碱性药物还包括代谢物、在生物体内表现出活性的前药为阳离子性或碱性的药物。

碱性药剂的种类没有特别限定，可以是例如作用于中枢神经系统、自主神经系统、呼吸器官系统、循环器官系统、消化器官系统、代谢系统等的药物，也可以为血液和造血作用药、眼科领域或耳鼻科领域的药物、生物体内活性物质(内分泌素)等。作为具体种类，可以为解热剂、镇痛剂、消炎药、催眠・镇静药、风湿病治疗药、抗抑郁剂、抗癫痫剂、抗晕眩剂、抗过敏剂、强心药、β阻断剂、钙拮抗剂、抗心律失常剂、利尿药、心绞痛治疗药、心力衰竭治疗药、心肌梗塞治疗药、降压剂(高血压治疗药)、末梢循环障碍治疗药、升压剂(低血压治疗药)、支气管扩张药、哮喘治疗药、抗结核药、糖尿病治疗药、糖尿病并发症治疗药、高脂血症治疗药、高尿酸血症治疗药、止咳化痰药、消化性溃疡治疗剂、甲状腺疾病治疗药、前列腺肥大治疗药、抗癌剂、骨质疏松治疗药、阿尔茨海默病治疗药、抗生素、维生素类、抗纤溶酶剂等。

作为碱性药剂的具体例，可列举出解热・镇痛・消炎药(甲磺酸二甲替嗪等解热镇痛药、甲磺酸双氢麦角胺、盐酸洛美利嗪、琥珀酸舒马普坦等头痛药；芬那酸、甲芬那酸、夫洛非宁、马来酸丙谷美辛、依匹唑、盐酸噻拉米特等消炎药等)、抗风湿病药(青霉胺、氨甲蝶呤等)、高尿酸血症治疗药(别嘌呤醇等)、催眠・镇静药(盐酸利马扎封、酒石酸唑吡坦等)、抗抑郁剂(盐酸去甲替林、盐酸丙咪嗪、盐酸阿米替林、盐酸氯米帕明、马来酸氟伏沙明、盐酸米那普仑等)、抗眩晕剂(盐酸异丙肾上腺素、甲磺酸倍他司汀等)、抗过敏剂(盐酸苯海拉明、哌海菜碱、富马酸氯马斯汀、马来酸氯苯那敏、酒石酸阿利马嗪、盐酸异丙嗪等抗组胺剂；富马酸酮替芬、盐酸氮卓斯汀、盐酸依匹斯汀等组胺H1拮抗剂(或碱性抗过敏剂)等)、强心药(地诺帕明、盐酸异丙肾上腺素等)、抗心绞痛药(尼可地尔、盐酸依他苯酮、双嘧达莫、曲匹地尔、盐酸曲美他嗪等)、β阻断剂(盐酸普萘洛尔、盐酸地芬尼多、盐酸布非洛尔、盐酸布拉洛尔、丙二酸波吲洛尔、盐酸氧烯洛尔、盐酸阿普洛尔、盐酸茚诺洛尔、盐酸醋丁洛尔、盐酸塞利洛尔等)、钙拮抗剂(盐酸马尼地平、盐酸贝尼地平、苯磺酸氨氯地平、盐酸异搏定、盐酸地尔硫卓等)、抗心律不齐剂(盐酸安搏律定、盐酸吡西卡尼、盐酸普罗帕酮、盐酸胺碘酮、盐酸尼非卡兰、盐酸索他洛尔、盐酸苄普地尔等)、利尿药(氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、苄基氢氯噻嗪、布美他尼、阿佐塞米、氨苯蝶啶等)、降压剂(盐酸可乐定、甲基多巴、醋酸胍那苄、盐酸胍法辛、利血平、盐酸哌唑嗪、盐酸布那唑嗪、盐酸特拉唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪等交感神经抑制剂、盐酸肼屈嗪、布屈嗪、盐酸乙肼苯哒嗪、卡屈嗪等血管扩张剂、马来酸依那普利、盐酸地拉普利、赖诺普利、盐酸贝那普利等ACE抑制剂、坎地沙坦(西)酯、缬沙坦等血管紧张素II受体拮抗剂等)、末梢循环障碍治疗药(六烟酸肌醇酯、癸烟酯、盐酸妥拉唑林、盐酸异克舒令等)、升压剂(酒石酸氢间羟胺、盐酸甲氧胺、盐酸米多君、甲基硫酸氨甲氧苯嗪、盐酸依替福林、盐酸苯福林等)、支气管扩张药和哮喘治疗药(盐酸麻黄素、盐酸甲基麻黄素、盐酸异丙肾上腺素、硫酸奥西那林、盐酸氯丙那林、盐酸沙丁胺醇、盐酸特布他林、富马酸福莫特罗、盐酸妥洛特罗、氢溴酸非诺特罗、盐酸丙卡特罗、盐酸克仑特罗等β2-肾上腺素受体刺激剂、茶碱、氨茶碱、胆茶碱、丙羟茶碱等黄嘌呤衍生物等)、镇咳剂(磷酸二甲啡烷、羟苄基苯甲酸替培啶、柠檬酸奥昔拉定、氢溴酸右美沙芬、柠檬酸喷托维林、氯哌斯丁、磷酸苯丙哌林等)、糖尿病治疗药(甲苯磺丁脲、醋磺己脲、格列本脲、格列美脲、盐酸丁福明、盐酸二甲双胍、盐酸吡格列酮、伏格列波糖等)、祛痰药(盐酸L-甲基半胱氨酸、盐酸氨溴索、盐酸溴己新等)、消化性溃疡治疗剂(西咪替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁等H2受容体拮抗剂、兰索拉唑、奥美拉唑等质子泵抑制剂、盐酸哌仑西平等覃毒碱受体拮抗剂等)、抗生物质(克拉霉素、吉他霉素、交沙霉素、麦迪霉素、罗红霉素、阿奇毒素等)、麻药类(安非他明、杜冷丁等)、维生素类(盐酸硫胺、硝酸硫胺、盐酸地赛硫胺、赛可硫胺、苯磷硫胺、双丁酰硫胺、呋喃硫胺、丙硫硫胺、奥托硫胺、双苯酰硫胺、二硫硫胺等维生素B1类；核黄素、磷酸核黄素钠、丁酸核黄素、黄素腺嘌呤二核苷酸钠等维生素B2类；盐酸吡多辛、醋酸吡多辛、磷酸吡哆醛等维生素B6类；烟酸、烟酰胺等烟酸类；甲钴胺、氰钴胺素、羟钴胺(盐酸羟钴胺、醋酸羟钴胺等))、甲基钴胺素等维生素B12类；叶酸、泛酸类、生物素、维生素P(橙皮酸等)等]、抗纤维蛋白溶酶剂(ε-氨基己酸、止血环酸等)等。

这些碱性药剂可以根据预防或治疗目的等而单独使用或组合使用两种以上。

此外，本发明还包括：组合物，其包含难溶性碱性药剂、阴离子表面活性剂和碱性物质，且该组合物具有良好的药剂溶出性；

组合物，其包含难溶性碱性药剂、阴离子表面活性剂和碱性物质，且该组合物具有良好的药剂崩解性；

上述组合物，其中，前述组合物为口服给药制剂；以及

上述组合物，其中，前述组合物为片剂。

进而，本发明还包括：通过向含有碱性药剂和阴离子表面活性剂的制剂中添加碱性物质来改善药剂溶出性的方法；

通过向含有碱性药剂和阴离子表面活性剂的制剂中添加碱性物质来改善制剂崩解性的方法；以及

制造具有良好药剂溶出性的制剂的方法，其包括向含有碱性药剂和阴离子表面活性剂的制剂中添加碱性物质的工序。

本发明发现：通过含有碱性原药和阴离子表面活性剂，从而因碱性物质与阴离子表面活性剂之间的离子相互作用而形成不浸透性覆膜，由此发生崩解不良，并发现碱性物质能够抑制不浸透性覆膜的形成。

通过向含有式(I)所示化合物等难溶性碱性药剂和表面活性剂的制剂中添加碱性物质，能够获得制剂的良好溶出性。此处，“良好溶出性”是指：关于制剂的溶出率，通常使用包含甲酸33mL和聚氧乙烯(10)辛基苯基醚2%的纯化水900mL作为试验液，利用日本药典溶出试验桨法以每分钟100转进行溶出试验(溶出试验1)时，在30分钟后获得45%以上、优选60%以上、更优选75%以上的溶出性。或者，使用包含聚氧乙烯(10)辛基苯基醚4%的日本药典溶出试验液第一液900mL、优选使用向溶出试验液第一液75mL中混合有聚氧乙烯(10)辛基苯基醚约3g的试验液作为试验液，通过每分钟100rpm转的桨法进行溶出试验(溶出试验2)时，在30分钟后获得45%以上、优选60%以上、更优选75%以上的溶出性。优选是指：在溶出试验1和溶出试验2中的任一者中获得上述溶出性，进一步优选在进行溶出试验2时，在30分钟后获得45%以上、优选60%以上、更优选75%以上的溶出性。特别优选是指：在进行溶出试验2时，在75分钟溶出70%以上。

需要说明的是，日本药典溶出试验液第一液是将氯化钠2.0g溶解于盐酸7.0ml和水并制成1000mL而得的液体，其是无色透明且pH为约1.2的溶液。

“溶出性的改善”是指使低于上述溶出性范围的药剂的溶出性处于上述溶出性的范围，通过改善溶出性，该药物有效成分被有效地吸收，能够迅速发挥药效。需要说明的是，在美国、欧州、以色列等日本之外的各外国中，溶出试验2被设定为该药物有效成分的已获批胶囊制剂的溶出标准试验法。关于基于溶出试验2的溶出性，在美国和以色列，期望在30分钟后为45%以上、在70分钟后为75%以上，在EU各国，期望在30分钟后为45%以上~75%以内、在70分钟后为75%以上。

此外，根据本发明，通过向含有式(I)所示化合物等难溶性碱性药剂和表面活性剂的制剂中添加碱性物质，能够获得良好的崩解性。此处，“良好的崩解性”是指：关于制剂的崩解时间，通常试验液使用日本药典溶出试验液第一液，利用日本药典崩解试验进行崩解试验(崩解试验1)时，在30分钟以内崩解，优选在15分钟以内崩解。或者是指：在使用水作为试验液并利用日本药典崩解试验进行崩解试验(崩解试验2)时，在10分钟后崩解，优选在5分钟以内崩解。优选是指：在崩解试验1和崩解试验2中的任一者中获得上述崩解性，更优选是指：在进行崩解试验2的情况下，在3分钟以内崩解。“崩解性的改善”是指使低于上述崩解性范围的制剂的崩解性处于上述崩解性的范围。此处，“崩解”是指“在30分钟的时刻确认有试样的残留物但软质的物质或泥状的物质为微量”或者“在30分钟的时刻未确认有试样的残留物”的状态，优选为在30分钟的时刻未确认有试样的残留物的状态。

实施例

以下列举出实施例，更详细地说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。需要说明的是，在实施例1-20中，月桂基硫酸钠使用了NIKKOL SLS(日光ケミカルズ公司)。

参考例1：不浸透性覆膜的形成

(制剂的制造)

按照表1中记载的各成分量，制备片剂。使用聚乙烯容器分别手动混合式(I)的化合物的盐酸盐(以下记作化合物A)、月桂基硫酸钠和硬脂酸镁。利用静压压片机(P-16、理研精机公司)以压片压力(500kgf)对配合粉末进行压片，制造换算成游离体而含有150mg化合物A的片剂(φ=9.0 mm)。

[表1]

(制剂评价和结果)

针对参考例1，试验液使用包含聚氧乙烯(10)辛基苯基醚4%的日本药典溶出试验液第一液900mL，利用日本药典溶出试验桨法以每分钟100转进行溶出试验(溶出试验2)。将参考例1的溶出曲线示于图1。此外，将制剂的试验前、试验后的外观和试验后的中央剖面的照片示于图2。

如图1所示那样，通过湿式造粒而制造的基于包含化合物A和月桂基硫酸钠的处方的片剂的溶出曲线为直线，且最大溶出率为40%以下。此外，如图2所示那样，根据将试验后的制剂在片剂中央切断而得的观察结果，试验液仅浸透至片剂表面，内部是干燥的。可认为这是因为在片剂表面生成不浸透性覆膜，可认为其原因是：由于试验液向片剂内部的浸透受到抑制，因此，崩解不会进行而得不到良好的溶出曲线。需要说明的是，不浸透性覆膜是指试验液中的通过碱性药剂和阴离子表面活性剂而在片剂表面生成的覆膜。

实施例1-7：针对碱性物质的崩解性的研究

(制剂的制造)

按照表2中记载的片剂处方的各成分量，制备片剂。处方中的后粉末成分所包含的X使用了表3所示的各物质。将颗粒处方成分进行混合，将该预混粉末投入至不锈钢烧杯内，一边用金属制的刮勺搅拌一边添加纯化水，进行湿式造粒后，利用真空干燥机(VOS-301SD、东京理化器械公司)在常温进行干燥。接着，利用粒度直径为850μm的筛进行整粒而制成颗粒，进一步与后粉末成分混合，由此得到配合粉末。利用静压压片机(P-16、理研精机公司)以压片压力(1000kgf)对各配合粉末进行压片，制造换算成游离体而含有300mg化合物A的片剂(15.9×8.4mm)。需要说明的是，比较例1是使用专利文献5的胶囊剂处方而制造的片剂，根据比较例1与实施例1-7的对比，研究X的种类与片剂崩解时间的关系。

[表2]

[表3]

针对比较例1和实施例1-7，试验液使用水和日本药典溶出试验液第一液，利用日本药典崩解试验，针对各比较例/实施例进行3次崩解试验。将实施例1-7的崩解行为示于表4。需要说明的是，本试验是在水(崩解试验2)以及比水更难进行崩解的酸性条件下(崩解试验1)的崩解试验。需要说明的是，本说明书中，表中使用的下述符号表示以下的含义。

-：在30分钟的时刻确认有试样的残留物。

+：在30分钟的时刻确认有试样的残留物，但软质的物质或泥状的物质为微量。

++：在30分钟的时刻未确认有试样的残留物。

[表4]

(制剂评价和结果)

如表4所示那样，在实施例1-7中，使用碱性物质作为X而制造的片剂显示出比比较例1更优异的崩解性。

实施例8-10：针对溶出性的制法的研究

(制剂的制造)

按照表5中记载的片剂处方的各成分量，变更制法来制备片剂。实施例8中，混合处方成分而制成配合粉末。实施例9中，混合颗粒处方成分，利用静压压片机(P-16、理研精机公司)并使用Φ16mm的杵，以压片压力(400kgf)进行压片，将所得成形物用粒度直径为850μm的筛进行整粒而制成颗粒，并进一步与后粉末成分进行混合，由此得到配合粉末。实施例10中，混合表5中记载的处方成分，将该预混粉末投入至不锈钢烧杯内，一边用金属制的刮勺进行搅拌，一边添加纯化水并进行湿式造粒后，利用真空干燥机(VOS-301SD、东京理化器械公司)在常温进行干燥。接着，利用粒度直径为850μm的筛进行整粒而制成颗粒，并进一步与后粉末成分混合，由此得到配合粉末。利用静压压片机(P-16、理研精机公司)以压片压力(500kgf)对实施例8-10的各配合粉末进行压片，制造换算成游离体而含有150mg化合物A的片剂。对利用向处方成分中添加碱性物质时的制法得到的的片剂的溶出性进行研究。

(制剂评价和结果)

如图3所示那样，在实施例8-10中，无论制法如何，即无论是否形成颗粒，在处方成分中使用碱性物质而制造的片剂均显示比比较例1更优异的溶出性。该结果符合已获批胶囊制剂的各国溶出试验标准。

[表5]

实施例11-14：针对溶出性、研究赋形剂、碱性物质的比率

(制剂的制造)

按照表6中记载的各成分量，混合颗粒处方成分，在该预混中添加纯化水，与实施例1-7同样地进行湿式造粒。将通过湿式造粒而得到的造粒粉末进行干燥，利用粒度直径为850μm的筛进行整粒而制成颗粒，并进一步与后粉末成分混合，由此得到配合粉末。利用静压压片机(P-16、理研精机公司)以压片压力(1000kgf)对各个配合粉末进行压片，制造换算成游离体而含有300mg化合物A的片剂(15.9×8.3mm)。对基于赋形剂相对于颗粒处方成分的比率、后粉末成分中的崩解剂与碱性物质的比率的片剂溶出性进行研究。

[表6]

(制剂评价和结果)

针对实施例11-14，试验液使用包含甲酸33mL和聚氧乙烯(10)辛基苯基醚2%的纯化水900mL，利用日本药典溶出试验桨法以每分钟100转进行溶出试验(溶出试验1)。将实施例11-14的溶出曲线示于图4。

如图4所示那样，通过添加碱性物质(偏硅酸铝镁)，无论颗粒处方成分的赋形剂的种类・崩解剂的比率如何，均能够获得良好的溶出曲线。

实施例15-18：针对溶出性、研究赋形剂与后粉末成分的组合

(制剂的制造)

按照表7中记载的各成分量，称量颗粒处方成分，使用造粒机(VG-05、パウレック公司)进行混合，添加纯化水并造粒，用流化床干燥机(FL-LABO、进气温度为60℃)干燥至干燥减量达到2%以下为止。通过使用了粒度直径为1.4mm的丝网的整粒机，将所得干燥粉末制成颗粒，并进一步与后粉末成分进行混合，由此得到配合粉末。根据与实施例8-10相同的条件，利用静压压片机将各个配合粉末制成换算成游离体而含有150mg化合物A的片剂，并研究溶出性。

[表7]

(制剂评价和结果)

针对实施例15-18，试验液使用日本药典溶出试验液第一液，利用日本药典崩解试验进行崩解试验(崩解试验1)。实施例15-18中，针对全部片剂，在30分钟的时刻未确认有试样的残留物。需要说明的是，本试验是在与水相比更难进行崩解的酸性条件下的崩解试验(崩解试验1)。

针对实施例15-18，作为试验液而使用包含聚氧乙烯(10)辛基苯基醚4%的日本药典溶出试验液第一液900mL，利用日本药典溶出试验桨法以每分钟100转进行溶出试验(溶出试验2)。将实施例15-18的溶出曲线示于图5。

如图5所示那样，通过添加偏硅酸铝镁，从片剂中溶出化合物A的溶出曲线无论赋形剂与崩解剂的组合如何均显示出良好的溶出性。本结果符合已获批胶囊制剂的各国溶出试验标准。

实施例19、20：片剂重量的研究

(制剂的制造)

按照表8中记载的各成分量，分别称量颗粒处方成分，使用流化床造粒干燥机(FG-602、フロイント产业公司)进行混合，通过喷雾来添加纯化水并造粒，使用该机器以60℃的进气温度干燥至干燥减量达到2%以下为止。通过使用了粒度直径为1.4mm的丝网的整粒机，对所得干燥末进行整粒，并进一步将所得颗粒与后粉末成分进行混合，由此得到配合粉末。利用旋转压片机(AQUARIUS-C、菊水制作所)以压片压力(10kN)对配合粉末进行压片，制造换算成游离体而含有300mg化合物A的片剂(17.3×8.0mm)。通过与实施例15-18进行对比来研究片剂重量与崩解性的关系。

[表8]

针对实施例19、20，试验液使用日本药典溶出试验液第一液，利用日本药典崩解试验进行崩解试验。实施例19和20的片剂在30分钟的时刻未确认有试样的残留物。需要说明的是，本试验是在与水相比更难进行崩解的酸性条件下的崩解试验(崩解试验1)。

(制剂评价和结果)

通过添加作为碱性物质的偏硅酸铝镁，即使片剂重量增加，也与实施例15-18同样地显示良好的崩解性。

Claims (11)

1.药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其盐、表面活性剂和碱性物质，

。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述表面活性剂为阴离子表面活性剂。

3.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述阴离子表面活性剂为月桂基硫酸钠。

4.根据权利要求1~3中任一项所述的组合物，其还包含崩解剂。

5.根据权利要求1~4中任一项所述的组合物，其中，式(I)所示的化合物或其盐与表面活性剂的重量比为100:3~100:50。

6.根据权利要求4或5所述的组合物，其含有5重量%以上的所述崩解剂。

7.根据权利要求4~6中任一项所述的组合物，其中，所述崩解剂为选自羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、淀粉乙醇酸钠和交联羧甲基纤维素钠中的1种以上的物质。

8.根据权利要求1~7中任一项所述的组合物，其中，所述碱性物质为选自无机碱性物质和有机碱性物质中的1种以上的物质。

9.根据权利要求1~8中任一项所述的组合物，其中，所述碱性物质为选自偏硅酸铝镁、L-精氨酸、葡甲胺、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁和碳酸氢钠中的1种以上的物质。

10.根据权利要求1~9中任一项所述的组合物，其含有5重量%以上的所述碱性物质。

11.片剂，其含有权利要求1~10中任一项所述的组合物。

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