KR102412321B1

KR102412321B1 - 4환성 화합물을 고용량 함유하는 제제

Info

Publication number: KR102412321B1
Application number: KR1020167031396A
Authority: KR
Inventors: 다카시 도미마츠; 겐스케 오카자키; 유미 오가와; 다카히로 야마무라
Original assignee: 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2014-04-25
Filing date: 2015-04-24
Publication date: 2022-06-22
Also published as: JP2016104762A; SG11201607623XA; EP3135287A4; AU2020230293A1; IL283152B1; TW202235088A; US20230105990A1; IL248363B; RU2020119391A; TW202114693A; US20220378800A1; AR100187A1; IL248363A0; JP6129942B2; MX2021012300A; KR20160146800A; NZ724713A; US20200038407A1; RU2016145057A; EP3135287A1

Abstract

9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 또는 그의 염의 과립을 형성하고, 그 과립을 붕해제와 공존시켜 조성물 또는 제제로 함으로써 상기 화합물을 고용량 함유하는 조성물 또는 제제의 양호한 용출성을 달성할 수 있다.

Description

4환성 화합물을 고용량 함유하는 제제{Preparation containing tetracyclic compound at high dose}

본 발명은 ALK 저해작용을 갖는 물질인 4환성 화합물의 의약 조성물, 특히 경구투여용 제제 등에 관한 것이다.

역형성 림프종 키나아제(Anaplastic　Lymphoma　Kinase;ALK)는 인슐린 수용체 패밀리에 속하는 수용체형 티로신키나아제 중 하나로(비특허문헌 1, 비특허문헌 2), ALK의 유전자 이상은 다른 유전자와 융합된 이상 키나아제의 생성을 일으키는 것이 보고되어 있다.

ALK의 이상을 수반하는 질환으로서, 예를 들면 암 및 암전이(비특허문헌 1, 특허문헌 1), 우울증, 인지기능장애(비특허문헌 2) 등이 알려져 있고, ALK 저해제의 제공은

그들 질환의 유효한 치료 및 예방제를 제공한다. 　

ALK 저해 작용을 갖는 화합물로서, 화학식 I으로 표시되는 화합물(화합물명：9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴) 등이 알려져 있다(특허문헌 2, 특허문헌 3, 특허문헌 4).

[화학식 I]

이러한 약제는 경구투여 가능한 제형으로서 개발하는 것이 바람직하나, 경구투여 제제 개발의 여부는 약물의 생체 이용률(bioavailability)의 높음에 의존하고 있다. 생체 이용률에 영향을 미치는 팩터 중 하나로서 약물의 수용해성을 들 수 있고, 일반적으로 수난용성 내지 불용성 화합물은 경구투여된 경우 생체 이용률이 낮다. 유효 성분의 생체 이용률을 향상시켜 경구흡수성을 개선하는 것은 유효 성분의 약효를 안정하게 발휘시키기 위해서도 중요한 일이다.

한편 수난용성 내지 불용성 화합물의 약물의 혈중농도를 높이고, 치료효과를 높이기 위해서 고용량으로 약물을 사용하는 것이 고려된다. 그러나 경구투여 제제의 복용에 대해서는 1회당 복용 개수 및 복용 횟수를 줄여 환자의 편의를 개선하는 것이 요망되고 있다. 이에 1 단위당 제제에 고함유량의 약물을 포함한 제제가 필요하다.

화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 용해 보조제를 공존시킨 조성물이 보고되어 있다(특허문헌 4). 또한 난용성 물질의 용해성 및 경구흡수성을 개선하는 것을 목적으로 스테로이드 등의 난수용성 성분, 계면활성제 및 유기 고분자를 포함하는 물 존재하에서 습식 조립하여 얻어지는 조성물이 보고되어 있다(특허문헌 5).

JP2009100783(A) 일본국 특허 제4588121호 일본국 특허 제4918630호 일본국 특허공개 제2012-126711호 일본국 특허공개 제2008-280352호

Nature, 제448권, 561-566쪽, 2007년 Neuropsychopharmacology, 제33권, 685-700쪽, 2008년

본 발명자들은 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 고용량 포함하는 제제의 용출 과정에 있어서 그 화합물 또는 그의 염이 응집하여 붕해되지 않은 결과, 용출성이 저하되는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 이 문제점을 해결하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 수난용성 내지 불용성의 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 포함하는 과립을 형성하고 그 과립을 붕해제와 공존시킴으로써, 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 고용량 함유하는 용출성이 양호한 제제가 얻어지는 것을 발견하였다.

또한 본 발명자들은 계면활성제인 라우릴황산나트륨의 제법이 수난용성 내지 불용성 화합물의 용출성에 영향을 미치는 것을 발견하였다.

본 발명자들은 이들 지견(知見)을 토대로 추가로 연구를 행하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉 본 발명은 아래와 같다.

(1-1) (i) 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 과립과, (ii) 붕해제를 함유하는 의약 조성물.

[화학식 I]

(1-2) 조성물 전체에 대해 상기 (ii)의 붕해제를 5 중량% 이상 함유하는 (1-1)에 기재된 조성물.

(1-3) 조성물 전체에 대해 상기 (ii)의 붕해제를 5 중량% 이상 30 중량% 이하 함유하는 (1-1) 또는 (1-2)에 기재된 조성물.

(1-4) 조성물 전체에 대해 상기 (ii)의 붕해제를 7.5 중량% 이상 함유하는 (1-1) 내지 (1-3) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(1-5) 조성물 전체에 대해 상기 (ii)의 붕해제를 7.5 중량% 이상 30 중량% 이하 함유하는 (1-1) 내지 (1-4) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(1-6) 상기 (ii)의 붕해제가 전분글리콜산나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로스칼슘, 탄산수소나트륨, 알파화 전분, 염화나트륨, 옥수수 전분, 크로스카르멜로스나트륨, 결정셀룰로오스, 무수규산 및 카르멜로스로부터 선택되는 (1-1) 내지 (1-5) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(1-7) 상기 (ii)의 붕해제가 붕해제 1.0 g에 대해 제16 개정 일본약국방 용출시험 제1액을 20 mL 첨가했을 때 그의 체적이 2.5배 이상이 되는 붕해제인 (1-1) 내지 (1-6) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(1-8) 상기 (ii)의 붕해제가 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로스칼슘, 탄산수소나트륨 및 알파화 전분으로부터 선택되는 (1-1) 내지 (1-6) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(1-9) 상기 (ii)의 붕해제가 카르멜로스칼슘인 (1-1) 내지 (1-8) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(1-10) 상기 과립이 과립 내에 붕해제를 함유하는 (1-1) 내지 (1-9) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(1-11) (i) 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 및 붕해제를 함유하는 과립과, (ii) 붕해제를 함유하는 (1-1) 내지 (1-9) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(1-12) 상기 과립 내에 포함되는 붕해제가 전분글리콜산나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로스칼슘, 탄산수소나트륨, 알파화 전분, 염화나트륨, 옥수수 전분, 크로스카르멜로스나트륨, 결정셀룰로오스, 무수규산 및 카르멜로스로부터 선택되는 (1-10) 또는 (1-11) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(1-13) 상기 과립 내에 포함되는 붕해제가 붕해제 1.0 g에 대해 제16 개정 일본약국방 용출시험 제1액을 20 mL 첨가했을 때 그의 체적이 2.5배 이상이 되는 붕해제인 (1-10) 또는 (1-11) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(1-14) 상기 과립 내에 포함되는 붕해제가 카르멜로스칼슘, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨 및 알파화 전분으로부터 선택되는 (1-10) 내지 (1-13) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(1-15) 상기 과립 내에 포함되는 붕해제가 카르멜로스칼슘인 (1-10) 내지 (1-14) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(1-16) 상기 과립이 과립 내에 용해 보조제를 함유하는 (1-1) 내지 (1-15) 중 어느 하나에 기재된 조성물. 　

(1-17) (i) 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 붕해제 및 용해 보조제를 함유하는 과립과, (ii) 붕해제를 함유하는 (1-1) 내지 (1-15) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(1-18) 상기 용해 보조제가 아래의 군으로부터 선택되는 (1-16) 또는 (1-17)에 기재된 조성물

군：

구연산, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 푸마르산스테아릴나트륨, 메타크릴산 코폴리머 LD, 메틸셀룰로오스, 라우릴황산나트륨, 스테아르산폴리옥실40, 정제 셸락, 데히드로초산나트륨, 푸마르산, DL-말산, L-아스코르브산스테아르산에스테르, L-아스파라긴산, 아디프산, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 카제인, 카제인나트륨, 카르복시비닐 폴리머, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 한천 분말, 구아검, 숙신산, 코폴리비돈, 초산프탈산셀룰로오스, 타르타르산, 디옥틸소듐설포숙시네이트, 제인, 탈지분유, 트리올레인산소르비탄, 락트산, 락트산알루미늄, 팔미트산아스코르브산, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜, 폴리옥시에틸렌경화피마자유60, 폴리옥실35피마자유, 폴리(4-스티렌설폰산나트륨), 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐알코올, 말레산, 메타크릴산 코폴리머 S, 라우로마크로골, 황산, 황산알루미늄, 인산, 인산이수소칼슘, 도데실벤젠설폰산나트륨, 비닐피롤리돈·초산비닐 공중합물, 라우로일사르코신나트륨, 아세틸트립토판, 메틸황산나트륨, 에틸황산나트륨, 부틸황산나트륨, 옥틸황산나트륨, 데실황산나트륨, 테트라데실황산나트륨, 헥사데실황산나트륨, 옥타데실황산나트륨.

(1-19) 상기 용해 보조제가 라우릴황산나트륨인 (1-16) 내지 (1-18) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(1-20) 라우릴황산나트륨이 정석(晶析)에 의해 얻어진 것인 (1-19)에 기재된 조성물.

(1-21) 라우릴황산나트륨이 NIKKOL SLS인 (1-19) 또는 (1-20)에 기재된 조성물.

(1-22) 라우릴황산나트륨이 1/8 수화물의 결정인 (1-19) 내지 (1-21) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(1-23) 화학식 I으로 표시되는 화합물과 용해 보조제의 중량비가 100：2~100：60인 (1-16) 내지 (1-22) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(1-24) 화학식 I으로 표시되는 화합물과 용해 보조제의 중량비가 100：2~100：30인 (1-16) 내지 (1-23) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(1-25) 상기 과립이 과립 내에 결합제를 함유하는 (1-1) 내지 (1-24) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(1-26) 상기 결합제가 히드록시프로필셀룰로오스인 (1-25)에 기재된 조성물.

(1-27) 상기 과립이 습식 조립(wet granulation)에 의해 얻어지는 (1-1) 내지 (1-26) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(1-28) 상기 과립의 평균 입자경이 150 ㎛ 이상인 (1-1) 내지 (1-27) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(1-29) 상기 과립의 평균 입자경이 180 ㎛ 이상인 (1-1) 내지 (1-28) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(1-30) 상기 과립의 평균 입자경이 200 ㎛ 이상인 (1-1) 내지 (1-29) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(1-31) 상기 과립의 평균 입자경이 250 ㎛ 이상인 (1-1) 내지 (1-30) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(1-32) 상기 과립의 평균 입자경이 1 ㎜ 이하인 (1-1) 내지 (1-31) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(1-33) 상기 과립의 부피밀도(bulk density)가 0.5 g/mL 이상이고 또한 탭밀도(tapping density)가 0.6 g/mL 이상인 (1-1) 내지 (1-32) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(1-34) 조성물 전체에 대해 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 20~70 중량% 함유하는 (1-1) 내지 (1-33) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(1-35) 조성물 전체에 대해 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 35~60 중량% 함유하는 (1-1) 내지 (1-34) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(1-36) 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 화학식 I으로 표시되는 화합물의 일염산염인 (1-1) 내지 (1-35) 중 어느 하나에 기재된 조성물.

(1-37) 화학식 I으로 표시되는 화합물의 일염산염이 분말 X선 회절 패턴에 있어서 8.4°, 14.0°, 16.7°, 18.8°, 23.3°부근의 회절각(2θ)에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정인 (1-36)에 기재된 조성물.

(1-38) (1-1) 내지 (1-37) 중 어느 하나에 기재된 조성물을 함유하는 의약 제제.

(1-39) 경구투여 제제인 (1-38)에 기재된 의약 제제.

(1-40) 경구투여 제제가 고형 제제인 (1-39)에 기재된 의약 제제.

(1-41) 고형 제제가 정제, 캡슐제 또는 과립제인 (1-40)에 기재된 의약 제제.

(1-42) (1-1) 내지 (1-37) 중 어느 하나에 기재된 조성물이 충전된 캡슐제.

(1-43) 단위 제제당 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 60 ㎎~240 ㎎ 함유하는 (1-38) 내지 (1-42) 중 어느 하나에 기재된 제제.

(1-44) 단위 제제당 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 140 ㎎~190 ㎎ 함유하는 (1-38) 내지 (1-43) 중 어느 하나에 기재된 제제.

(2-1) (i) 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 과립과, (ii) 붕해제를 함유하는 의약 제제.

(2-2) 제제 전체에 대해 상기 (ii)의 붕해제를 5 중량% 이상 함유하는 (2-1)에 기재된 제제.

(2-3) 제제 전체에 대해 상기 (ii)의 붕해제를 5 중량% 이상 30 중량% 이하 함유하는 (2-1) 또는 (2-2)에 기재된 제제.

(2-4) 제제 전체에 대해 상기 (ii)의 붕해제를 7.5 중량% 이상 함유하는 (2-1) 또는 (2-2)에 기재된 제제.

(2-5) 제제 전체에 대해 상기 (ii)의 붕해제를 7.5 중량% 이상 30 중량% 이하 함유하는 (2-1) 내지 (2-4) 중 어느 하나에 기재된 제제.

(2-6) 상기 (ii)의 붕해제가 전분글리콜산나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로스칼슘, 탄산수소나트륨, 알파화 전분, 염화나트륨, 옥수수 전분, 크로스카르멜로스나트륨, 결정셀룰로오스, 무수규산 및 카르멜로스로부터 선택되는 (2-1) 내지 (2-5) 중 어느 하나에 기재된 제제.

(2-7) 상기 (ii)의 붕해제가 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로스칼슘, 탄산수소나트륨, 알파화 전분으로부터 선택되는 (2-1) 내지 (2-6) 중 어느 하나에 기재된 제제.

(2-8) 상기 (ii)의 붕해제가 카르멜로스칼슘인 (2-1) 내지 (2-7) 중 어느 하나에 기재된 제제.

(2-9) 상기 과립이 과립 내에 붕해제를 함유하는 (2-1) 내지 (2-8) 중 어느 하나에 기재된 제제.

(2-10) (i) 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 및 붕해제를 함유하는 과립과, (ii) 붕해제를 함유하는 (2-1) 내지 (2-9) 중 어느 하나에 기재된 제제.

(2-11) 상기 과립 내에 포함되는 붕해제가 전분글리콜산나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로스칼슘, 탄산수소나트륨, 알파화 전분, 염화나트륨, 옥수수 전분, 크로스카르멜로스나트륨, 결정셀룰로오스, 무수규산 및 카르멜로스로부터 선택되는 (2-10)에 기재된 제제.

(2-12) 상기 과립 내에 포함되는 붕해제가 카르멜로스칼슘, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 및 전분글리콜산나트륨으로부터 선택되는 (2-9) 내지 (2-11) 중 어느 하나에 기재된 제제.

(2-13) 상기 과립 내에 포함되는 붕해제가 카르멜로스칼슘인 (2-9) 내지 (2-12) 중 어느 하나에 기재된 제제.

(2-14) 상기 과립이 과립 내에 용해 보조제를 함유하는 (2-1) 내지 (2-13) 중 어느 하나에 기재된 제제. 　

(2-15) (i) 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 붕해제 및 용해 보조제를 함유하는 과립과, (ii) 붕해제를 함유하는 (2-1) 내지 (2-14) 중 어느 하나에 기재된 제제.

(2-16) 상기 용해 보조제가 아래의 군으로부터 선택되는 (2-14) 또는 (2-15) 중 어느 하나에 기재된 제제

군：

(2-17) 상기 용해 보조제가 라우릴황산나트륨인 (2-14) 내지 (2-16) 중 어느 하나에 기재된 제제.

(2-18) 라우릴황산나트륨이 정석에 의해 얻어진 것인 (2-17)에 기재된 제제.

(2-19) 라우릴황산나트륨이 1/8 수화물의 결정인 (2-17) 또는 (2-18)에 기재된 제제.

(2-20) 화학식 I으로 표시되는 화합물과 용해 보조제의 중량비가 100：2~100：60인 (2-14) 내지 (2-19) 중 어느 하나에 기재된 제제.

(2-21) 화학식 I으로 표시되는 화합물과 용해 보조제의 중량비가 100：2~100：30인 (2-14) 내지 (2-20) 중 어느 하나에 기재된 제제.

(2-22) 상기 과립이 습식 조립에 의해 얻어지는 (2-1) 내지 (2-21) 중 어느 하나에 기재된 제제.

(2-23) 상기 과립의 평균 입자경이 150 ㎛ 이상인 (2-1) 내지 (2-22) 중 어느 하나에 기재된 제제.

(2-24) 상기 과립의 평균 입자경이 180 ㎛ 이상인 (2-1) 내지 (2-23) 중 어느 하나에 기재된 제제.

(2-25) 상기 과립의 평균 입자경이 200 ㎛ 이상인 (2-1) 내지 (2-24) 중 어느 하나에 기재된 제제.

(2-26) 상기 과립의 평균 입자경이 250 ㎛ 이상인 (2-1) 내지 (2-25) 중 어느 하나에 기재된 제제.

(2-27) 상기 과립의 평균 입자경이 1 ㎜ 이하인 (2-1) 내지 (2-26) 중 어느 하나에 기재된 제제.

(2-28) 상기 과립의 부피밀도가 0.5 g/mL 이상이고 또한 탭밀도가 0.6 g/mL 이상인 (2-1) 내지 (2-27) 중 어느 하나에 기재된 제제.

(2-29) 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 화학식 I으로 표시되는 화합물의 일염산염인 (2-1) 내지 (2-28) 중 어느 하나에 기재된 제제.

(2-30) 화학식 I으로 표시되는 화합물의 일염산염이 분말 X선 회절 패턴에 있어서 8.4°, 14.0°, 16.7°, 18.8°, 23.3°부근의 회절각(2θ)에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정인 (2-29)에 기재된 제제.

(2-31) 경구투여 제제인 (2-1) 내지 (2-30) 중 어느 하나에 기재된 제제.

(2-32) 경구투여 제제가 고형 제제인 (2-31)에 기재된 제제.

(2-33) 고형 제제가 정제, 캡슐제 또는 과립제인 (2-32)에 기재된 제제.

(2-34) 고형 제제가 캡슐제인 (2-33)에 기재된 제제.

(2-35) 제제 전체에 대해 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 20~70 중량% 함유하는 (2-1) 내지 (2-34) 중 어느 하나에 기재된 제제.

(2-36) 캡슐제에 충전되는 성분 전체에 대해 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 35~60 중량% 함유하는 (2-34)에 기재된 의약 제제.

(2-37) 단위 제제당 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 60 ㎎~240 ㎎ 함유하는 (2-1) 내지 (2-36) 중 어느 하나에 기재된 제제.

(2-38) 단위 제제당 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 140 ㎎~190 ㎎ 함유하는 (2-1) 내지 (2-37) 중 어느 하나에 기재된 제제.

(3-1) (i) 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 과립을 조립하고, (ii) 외부 첨가제(後末, external additives)로서 붕해제 및 다른 첨가제를 배합하는 것을 특징으로 하는 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 용출성을 개선한 제제의 제조방법.

[화학식 I]

(3-2)

상기 (ii)의 붕해제가 전분글리콜산나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로스칼슘, 탄산수소나트륨, 알파화 전분, 염화나트륨, 옥수수 전분, 크로스카르멜로스나트륨, 결정셀룰로오스, 무수규산 및 카르멜로스로부터 선택되는 (3-1)에 기재된 방법.

(3-3)

상기 (ii)의 붕해제가 붕해제 1.0 g에 대해 제16 개정 일본약국방 용출시험 제1액을 20 mL 첨가했을 때 그의 체적이 2.5배 이상이 되는 붕해제인 (3-1) 또는 (3-2)에 기재된 방법.

(3-4)

제제 전체에 대해 상기 (ii)의 붕해제를 7.5 중량% 이상 30 중량% 이하 함유하는 (3-1) 내지 (3-3) 중 어느 하나에 기재된 방법.

(3-5)

과립의 평균 입자경이 150 ㎛ 이상 1 ㎜ 이하인 (3-1) 내지 (3-4) 중 어느 하나에 기재된 방법.

(3-6)

과립의 평균 입자경이 180 ㎛ 이상 1 ㎜ 이하인 (3-1) 내지 (3-5) 중 어느 하나에 기재된 방법.

(3-7)

상기 과립의 부피밀도가 0.5 g/mL 이상이고 또한 탭밀도가 0.6 g/mL 이상인 (3-1) 내지 (3-6) 중 어느 하나에 기재된 방법.

(3-8)

상기 (i)의 과립이 과립 내에 붕해제를 함유하는 (3-1) 내지 (3-7) 중 어느 하나에 기재된 방법.

(3-9)

상기 과립 내에 포함되는 붕해제가 전분글리콜산나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로스칼슘, 탄산수소나트륨, 알파화 전분, 염화나트륨, 옥수수 전분, 크로스카르멜로스나트륨, 결정셀룰로오스, 무수규산 및 카르멜로스로부터 선택되는 (3-8)에 기재된 방법.

(3-10)

상기 과립 내에 포함되는 붕해제가 붕해제 1.0 g에 대해 제16 개정 일본약국방 용출시험 제1액을 20 mL 첨가했을 때 그의 체적이 2.5배 이상이 되는 붕해제인 (3-8) 또는 (3-9) 중 어느 하나에 기재된 방법.

(3-11)

상기 과립이 과립 내에 용해 보조제를 함유하는 (3-1) 내지 (3-10) 중 어느 하나에 기재된 방법.

(3-12)

상기 용해 보조제가 아래의 군으로부터 선택되는 (3-1) 내지 (3-11) 중 어느 하나에 기재된 방법

군：

(3-13) 상기 용해 보조제가 정석에 의해 얻어진 라우릴황산나트륨인 (3-1) 내지 (3-12) 중 어느 하나에 기재된 방법.

(3-14) 상기 용해 보조제가 NIKKOL SLS인 (3-11) 내지 (3-13) 중 어느 하나에 기재된 방법.

(3-15)

화학식 I으로 표시되는 화합물과 용해 보조제의 중량비가 100：2~100：60인 (3-11) 내지 (3-14) 중 어느 하나에 기재된 방법.

(3-16)

상기 과립이 과립 내에 결합제를 함유하는 (3-1) 내지 (3-15) 중 어느 하나에 기재된 방법.

(3-17)

상기 결합제가 히드록시프로필셀룰로오스인 (3-16)에 기재된 방법.

(3-18)

제제 전체에 대해 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 20~70 중량% 함유하는 (3-1) 내지 (3-17) 중 어느 하나에 기재된 방법.

(3-19)

단위 제제당 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 60 ㎎~240 ㎎ 함유하는 (3-1) 내지 (3-18) 중 어느 하나에 기재된 방법.

(3-20)

상기 제제가 37℃에 있어서의 용출시험 개시 75분 후의 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 용출률이 65% 이상의 제제인 (3-1) 내지 (3-19) 중 어느 하나에 기재된 방법.

(3-21)

(3-1) 내지 (3-20) 중 어느 하나에 기재된 방법으로 제조된 제제.

도 1은 I형 결정의 분말 X선 회절 측정결과의 그래프이다.
도 2는 실시예 1~4 및 7의 일본약국방 용출시험 패들법(매분 100회전)에서의 용출 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 3은 실시예 1 및 4~7의 일본약국방 용출시험 패들법(매분 100회전)에서의 용출 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 4는 실시예 8 및 9의 일본약국방 용출시험 패들법(매분 100회전)에서의 용출 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 5는 실시예 10~14의 일본약국방 용출시험 패들법(매분 100회전)에서의 용출 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 6은 실시예 10 및 15~20(도 6a), 실시예 10 및 21~25(도 6b)의 일본약국방 용출시험 패들법(매분 100회전)에서의 용출 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 7은 실시예 26 및 27의 일본약국방 용출시험 패들법(매분 100회전)에서의 용출 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 8은 실시예 28 및 29의 일본약국방 용출시험 패들법(매분 100회전)에서의 용출 프로파일을 나타내는 그래프이다.

본 발명에 있어서 「과립」이란, 분말상, 괴상, 용액 또는 용융액상 등의 원료를 습식 조립법, 건식 조립법 또는 가열 조립법 등에 의해 조립함으로써 얻어지는 거의 균일한 형상과 크기를 갖는 입자를 의미한다. 조립 시에 사용하는 기기로서는 용출성의 관점에서 유발보다도 고속교반 조립기 쪽이 바람직하다. 또한 상기 과립은 본 발명의 제제를 얻기 위한 제제화의 과정(예, 타정 공정)에서 그 크기나 형상이 변화되어 있어도 된다.

본 발명의 과립의 평균 입자경은, 예를 들면 150 ㎛ 이상, 바람직하게는 180 ㎛ 이상, 보다 바람직하게는 200 ㎛ 이상, 더욱 바람직하게는 250 ㎛ 이상, 특히 바람직하게는 300 ㎛ 이상이다. 과립의 평균 입자경의 상한은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면 1 ㎜이다.

평균 입자경은 아래의 공정을 실시함으로써 얻어진다；(i) 공경이 다른 체(공경：850, 500, 355, 250, 180, 106, 75, 53, 0 ㎛)를 포갠 위로부터, 샘플링한 조립물을 첨가한다, (ii) 상기 체를 3분간 진탕한다, (iii) 상기 각 체 위에 남은 조립물의 중량을 측정한다, (iv) 각 체의 공경과 체 아래 누적률로부터 로그정규분포 근사(means of approximation of logarithmic normal distribution)를 이용하여 누적률 50%에 상당하는 입자경을 산출한다. 입자경이 850 ㎛를 초과하는 과립이 10 중량% 이상 존재하는 경우에는 각 체의 공경과 체 위 누적률로부터 로진-레믈러 분포(Rosin-Rammler distribution)를 이용하여 누적률 50%에 상당하는 입자경을 산출한다.

본 발명의 과립은 부피밀도가 0.5 g/mL 이상이고 또한 탭밀도가 0.6 g/mL 이상인 것이 바람직하고, 부피밀도가 0.6 g/mL 이상이고 또한 탭밀도가 0.7 g/mL 이상인 것이 보다 바람직하다. 부피밀도 및 탭밀도의 상한은 특별히 한정되지 않으나, 1.0 g/mL가 바람직하다. 여기서 부피밀도 및 탭밀도는 제16 개정 일본약국방에 기재된 방법에 따라 측정한다.

본 발명에 있어서 「습식 조립」이란, 물 또는 물과 알코올 등의 혼합액을 조립용 용제로서 첨가, 분무 또는 살포하면서 조립함으로써 분체를 조립하는 방법이다.

입자경의 크기는 습식 조립 시에 사용하는 물 또는 혼합액의 양을 증감시킴으로써 조정할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물 또는 의약 제제는 (i) 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 과립과, (ii) 붕해제를 함유하는 용출성이 양호한 조성물 또는 제제이다. (ii)의 붕해제는 외부 첨가제로서 첨가되는 것을 의미한다. 본 발명에 있어서의 「붕해제」란, 고형 제제를 내복 후, 고체 제제의 빠른 붕해를 촉진하기 위한 성분이다. 본 발명에 있어서 「외부 첨가제」 및 「외부 첨가제 성분」이란, 조립된 과립의 외측에 첨가하는 첨가제를 의미한다. 그 첨가제로서는 붕해제 외에 임의로 추가로 활택제, 유동화제 등의 첨가제를 첨가하는 것도 가능하다.

(ii)에 있어서의 붕해제로서는 전분글리콜산나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로스칼슘, 탄산수소나트륨, 알파화 전분, 염화나트륨, 옥수수 전분, 크로스카르멜로스나트륨, 결정셀룰로오스, 무수규산, 카르멜로스 등을 들 수 있는데, 붕해제 1.0 g에 대해 제16 개정 일본약국방 용출시험 제1액을 20 mL 첨가했을 때 그의 체적이 2.5배 이상이 되는 붕해제가 바람직하고, 5배 이상이 되는 붕해제가 더욱 바람직하다. 붕해제의 바람직한 구체예로서 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로스칼슘, 탄산수소나트륨 및 알파화 전분 등을 들 수 있다.

(ii)에 있어서의 붕해제의 사용량은 본 발명의 조성물 전체 또는 제제 전체에 대해 예를 들면 5 중량% 이상, 바람직하게는 7.5 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 8.5 중량% 이상, 특히 바람직하게는 10 중량% 이상이다. 사용량의 상한은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면 30 중량%, 25 중량%이다. 또한 본 발명의 제제가 캡슐제나 코팅정 등의 피막을 갖는 제제인 경우, 상기 사용량은 그 피막에 의해 피복되는 성분 전체(캡슐에 충전되는 성분 전체, 코팅으로 피복되는 성분 전체)에 대한 사용량을 의미한다.

본 발명에 있어서의 (i)의 과립은 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 외에 각종 첨가제를 포함하고 있어도 된다.

본 발명의 일 태양에 있어서 (i)의 과립은 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 붕해제, 용해 보조제, 부형제 및 결합제를 함유한다. 당해 과립은 추가로 활택제, 코팅제, 안정화제, 교미교취제 및 희석제로부터 선택되는 1 이상의 첨가제를 포함하고 있어도 된다.

본 발명에 있어서의 (i)의 과립에 포함되는 붕해제로서는 전분글리콜산나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로스칼슘, 탄산수소나트륨, 알파화 전분, 염화나트륨, 옥수수 전분, 크로스카르멜로스나트륨, 결정셀룰로오스, 무수규산, 카르멜로스 등을 들 수 있는데, 붕해제 1.0 g에 대해 제16 개정 일본약국방 용출시험 제1액을 20 mL 첨가했을 때 그의 체적이 2.5배 이상이 되는 붕해제가 바람직하고, 5배 이상이 되는 붕해제가 더욱 바람직하다. 붕해제의 바람직한 구체예로서 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로스칼슘, 탄산수소나트륨 및 알파화 전분 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서의 (i)의 과립에 포함되는 「용해 보조제」는 계면활성제, 유기 고분자 또는 pH 조절제를 의미한다.

「계면활성제」란, 분자 내에 친수성기와 소수성기를 함께 갖는 물질을 의미한다. 계면활성제에는 이온성 계면활성제 및 비이온성 계면활성제가 포함된다.

이온성 계면활성제란, 물에 용해했을 때 전리하여 이온(전하를 갖는 원자 또는 원자단)이 되는 이온성 계면활성제를 의미한다. 이온성 계면활성제는 생성되는 이온의 전하에 따라 추가로 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 양성 계면활성제로 분류된다. 본 발명에 있어서는 비이온성 계면활성제 및 음이온성 활성제가 바람직하다.

비이온성 계면활성제로서는 소르비탄지방산에스테르(C12~18), POE 소르비탄지방산에스테르(C12~18), 자당지방산에스테르 등의 당에스테르형 계면활성제；POE 지방산에스테르(C12~18), POE 수지산에스테르, POE 지방산디에스테르(C12~18) 등의 지방산에스테르형；POE 알킬에테르(C12~18) 등의 알코올형；POE 알킬(C8~12)페닐에테르, POE 디알킬(C8~12)페닐에테르, POE 알킬(C8~12)페닐에테르포르말린 축합물 등의 알킬페놀형 계면활성제；폴리옥시에틸렌·폴리옥시프로필렌 블록 폴리머, 알킬(C12~18)폴리옥시에틸렌·폴리옥시프로필렌 블록 폴리머 에테르 등의 폴리옥시에틸렌·폴리옥시프로필렌 블록 폴리머형 계면활성제；POE 알킬아민(C12~18), POE 지방산아미드(C12~18) 등의 알킬아민형；POE 지방산비스페닐에테르 등의 비스페놀형 계면활성제；POA 벤질페닐(또는 페닐페닐)에테르, POA 스티릴페닐(또는 페닐페닐)에테르 등의 다환방향족형 계면활성제；POE 에테르 및 에스테르형 실리콘 및 불소계 계면활성제；POE 피마자유, POE 경화 피마자유 등의 식물유형 계면활성제 등을 들 수 있다. 바람직하게는 스테아르산폴리옥실40, 트리올레인산소르비탄, 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜, 폴리옥시에틸렌경화피마자유60, 폴리옥실35피마자유, 라우로마크로골 등을 들 수 있다.

음이온성 계면활성제로서는 알킬설페이트(C12~18, Na, NH4, 알칸올아민), POE 알킬에테르설페이트(C12~18, Na, NH4, 알칸올아민), POE 알킬페닐에테르설페이트(C12~18, NH4, 알칸올아민, Ca), POE 벤질(또는 스티릴)페닐(또는 페닐페닐)에테르설페이트(Na, NH4, 알칸올아민), 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 블록 폴리머 설페이트(Na, NH4, 알칸올아민) 등의 설페이트형 계면활성제；파라핀(알칸)설포네이트(C12~22, Na, Ca, 알칸올아민), AOS(C14~16, Na, 알칸올아민), 디알킬설포숙시네이트(C8~12, Na, Ca, Mg), 알킬벤젠설포네이트(C12, Na, Ca, Mg, NH4, 알킬아민, 알칸올, 아민, 시클로헥실아민), 모노 또는 디알킬(C3~6)나프탈렌설포네이트(Na, NH4, 알칸올아민, Ca, Mg), 나프탈렌설포네이트·포르말린 축합물(Na, NH4), 알킬(C8~12)디페닐에테르디설포네이트(Na, NH4), 리그닌설포네이트(Na, Ca), POE 알킬(C8~12)페닐에테르설포네이트(Na), POE 알킬(C12~18)에테르설포숙신산하프에스테르(Na) 등의 설포네이트형 계면활성제；지방산염(C12~18, Na, K, NH4, 알칸올아민), N-메틸-지방산사르코시네이트(C12~18, Na), 수지산염(Na, K) 등의 카르복실산형 계면활성제；POE 알킬(C12~18)에테르포스페이트(Na, 알칸올아민), POE 모노 또는 디알킬(C8~12)페닐에테르포스페이트(Na, 알칸올아민), POE 벤질(또는 스티릴)화페닐(또는 페닐페닐)에테르포스페이트(Na, 알칸올아민), 폴리옥시에틸렌·폴리옥시프로필렌 블록 폴리머(Na, 알칸올아민), 포스파티딜콜린·포스파티딜에탄올이민(레시틴), 알킬(C8~12)포스페이트 등의 포스페이트형 계면활성제 등을 들 수 있다. 바람직하게는 라우릴황산나트륨, 테트라데실황산나트륨, 헥사데실황산나트륨, 옥타데실황산나트륨 등의 모노알킬황산염, 디옥틸소듐설포숙시네이트, 라우로일사르코신나트륨, 도데실벤젠설폰산나트륨 등을 들 수 있다.

유기 고분자란, 주로 탄소를 골격으로 하는 분자량이 1만 이상인 물질을 말한다. 유기 고분자에는 동식물 유래의 단백질, 다당류 및 합성 수지 등이 포함된다.

유기 고분자로서는 구체적으로는 히드록시프로필셀룰로오스(이하, HPC라고도 칭한다.), 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 한천 분말, 구아검, 제인, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 등의 다당류, 카르복시비닐 폴리머, 폴리비닐알코올 또는 초산비닐 수지, 폴리스티렌설폰산나트륨 등의 합성 수지, 카제인, 카제인나트륨 등의 인 단백질 등을 들 수 있다.

유기 고분자 중 물에 대한 용해도가 1 g/100 g 이상인 고분자를 수용성 고분자라 한다. 구체적으로는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 카제인나트륨, 카르복시비닐 폴리머, 한천 분말, 구아검, 코폴리비돈, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올 등을 들 수 있다.

유기 고분자 중 위액의 pH인 1.2~3.5의 산성 조건하에서 녹는 것을 위용성 고분자, 장 내의 pH 6~8에서 빠르게 용해되는 것은 장용성 고분자라 칭한다. 위용성 고분자로서는 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E 또는 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 등, 장용성 고분자로서는 메타크릴산 코폴리머 LD(유탁액), 메타크릴산 코폴리머 S, 정제 셸락, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 초산프탈산셀룰로오스(cellaphate), 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 카제인, 제인 등을 들 수 있다.

pH 조정제란 산제 또는 알칼리제를 첨가함으로써 용액의 pH를 조절하여 수난용성 또는 불용성 화합물의 용해성을 향상시키는 물질을 의미한다. pH 조정제는 용해시키는 물질의 성질에 따라 적절하게 선택되고, 예를 들면 염기성의 수난용성 또는 불용성 화합물의 경우에는 산제를 첨가하여 pH를 산성으로 함으로써 용해성을 개선할 수 있는 경우가 있다.

pH 조정제로서는 아디프산, 구연산, 구연산삼나트륨, 글루콘산, 글루콘산나트륨, 글루코노델타락톤, 글루콘산칼륨, 숙신산, 숙신산일나트륨, 숙신산이나트륨, 초산나트륨, L-타르타르산, L-타르타르산수소칼륨, L-타르타르산나트륨, DL-타르타르산, DL-타르타르산수소칼륨, DL-타르타르산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨(무수), 탄산나트륨, 이산화탄소, 락트산, 락트산나트륨, 빙초산, 피로인산이수소이나트륨, 푸마르산, 푸마르산일나트륨, DL-말산, DL-말산나트륨, 인산, 인산이수소칼륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이칼륨, 인산수소이나트륨 등을 들 수 있다.

바람직하게는 아디프산, 구연산, 글루콘산, 글루코노델타락톤, 숙신산, L-타르타르산, DL-타르타르산, 이산화탄소, 락트산, 빙초산, 푸마르산, DL-말산, 인산 등의 산제이다.

본 발명에 있어서 용해 보조제는 2종 이상을 적절한 비율로 조합하여 사용해도 된다.

본 발명에 있어서 용해 보조제는 바람직하게는 아래에 기재된 것이다.

구연산, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 푸마르산스테아릴나트륨, 메타크릴산 코폴리머 LD, 메틸셀룰로오스, 라우릴황산나트륨, 스테아르산폴리옥실40, 정제 셸락, 데히드로초산나트륨, 푸마르산, DL-말산, L-아스코르브산스테아르산에스테르, L-아스파라긴산, 아디프산, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 카제인, 카제인나트륨, 카르복시비닐 폴리머, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 한천 분말, 구아검, 숙신산, 코폴리비돈, 초산프탈산셀룰로오스, 타르타르산, 디옥틸소듐설포숙시네이트, 제인, 탈지분유, 트리올레인산소르비탄, 락트산, 락트산알루미늄, 팔미트산아스코르브산, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜, 폴리옥시에틸렌경화피마자유60, 폴리옥실35피마자유, 폴리(4-스티렌설폰산나트륨), 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐알코올, 말레산, 메타크릴산 코폴리머 S, 라우로마크로골, 황산, 황산알루미늄, 인산, 인산이수소칼슘, 도데실벤젠설폰산나트륨, 비닐피롤리돈·초산비닐 공중합물, 라우로일사르코신나트륨, 아세틸트립토판, 메틸황산나트륨, 에틸황산나트륨, 부틸황산나트륨, 옥틸황산나트륨, 데실황산나트륨, 테트라데실황산나트륨, 헥사데실황산나트륨, 옥타데실황산나트륨

본 발명에 있어서 용해 보조제는 보다 바람직하게는 아래에 기재된 것이다.

구연산, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메타크릴산 코폴리머 LD, 메틸셀룰로오스, 라우릴황산나트륨, 정제 셸락, 데히드로초산나트륨, 푸마르산, DL-말산, L-아스코르브산스테아르산에스테르, L-아스파라긴산, 아디프산, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 카제인, 카제인나트륨, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 숙신산, 코폴리비돈, 디옥틸소듐설포숙시네이트, 락트산, 락트산알루미늄, 팔미트산아스코르브산, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 폴리옥시에틸렌경화피마자유60, 폴리옥실35피마자유, 폴리(4-스티렌설폰산나트륨), 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐알코올, 메타크릴산 코폴리머 S, 라우로마크로골, 황산, 황산알루미늄, 도데실벤젠설폰산나트륨, 비닐피롤리돈·초산비닐 공중합물, 아세틸트립토판, 데실황산나트륨, 테트라데실황산나트륨, 옥타데실황산나트륨

본 발명에 있어서 용해 보조제는 더욱 바람직하게는 이하에 기재된 것이다.

구연산, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메타크릴산 코폴리머 LD, 메틸셀룰로오스, 라우릴황산나트륨, 정제 셸락, 데히드로초산나트륨, 푸마르산, DL-말산, L-아스파라긴산, 아디프산, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 카제인나트륨, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 숙신산, 코폴리비돈, 디옥틸소듐설포숙시네이트, 락트산, 락트산알루미늄, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 폴리(4-스티렌설폰산나트륨), 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 메타크릴산 코폴리머 S, 황산, 황산알루미늄, 비닐피롤리돈·초산비닐 공중합물

본 발명의 조성물 또는 제제에 포함되는 용해 보조제는 화학식 I으로 표시되는 화합물(프리체)에 대해 2 중량%~60 중량%인 것이 바람직하고, 20 중량%~60 중량%인 것이 더욱 바람직하다.

본 발명에 있어서 라우릴황산나트륨을 사용하는 경우, 그의 결정은 스프레이 드라잉에 의해 얻어진 것보다도 정석에 의해 얻어진 것이 보다 바람직하다. 또한 라우릴황산나트륨의 결정다형으로서 1 수화물, 1/2 수화물, 1/8 수화물 및 비용매화물이 알려져 있으나(문헌명：Journal of Crystal Growth 263(2004) 480-490), 어느 결정도 본 발명의 조성물 또는 제제에 사용될 수 있다.

본 발명에 있어서의 (i)의 과립에 임의로 포함되는 부형제로서는, 예를 들면 옥수수 전분, 감자 전분, 밀가루 전분, 쌀 전분, 부분 알파화 전분, 알파화 전분, 유공 전분(porous starch) 등의 전분류；유당 수화물, 과당, 포도당, 만니톨, 소르비톨 등의 당 또는 당알코올류：무수인산수소칼슘, 결정셀룰로오스, 침강탄산칼슘, 규산칼슘 등을 들 수 있다. 바람직한 부형제로서는 전분, 감자 전분, 옥수수 전분 등의 전분, 유당 수화물, 결정셀룰로오스, 무수인산수소칼슘 등을 들 수 있고, 유당 수화물이 더욱 바람직하다. 부형제의 사용량은 조성물 또는 제제 100 중량부에 대해 바람직하게는 5~60 중량부, 더욱 바람직하게는 5~45 중량부이다.

또한 본 발명의 제제가 캡슐제나 코팅정 등의 피막을 갖는 제제인 경우, 상기 사용량은 그 피막에 의해 피복되는 성분 전체(캡슐에 충전되는 성분 전체, 코팅으로 피복되는 성분 전체)에 대한 사용량을 의미한다.

본 발명에 있어서의 (i)의 과립에 임의로 포함되는 결합제로서는, 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 및 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있다. 결합제의 구체예로서는, 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 포비돈(폴리비닐피롤리돈), 아라비아고무가루 등을 들 수 있고, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스를 들 수 있다. 그 결합제의 사용량은 조성물 또는 제제 100 중량부에 대해 바람직하게는 0.1~50 중량부, 더욱 바람직하게는 0.5~40 중량부, 보다 더욱 바람직하게는 0.5~10 중량부이다.

본 발명에 있어서의 (i)의 과립에 임의로 포함되는 활택제의 적합한 예로서는, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 자당지방산에스테르, 푸마르산스테아릴나트륨 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서의 (i)의 과립에 임의로 포함되는 안정제로서는, 예를 들면 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시안식향산에스테르류；클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류；염화벤잘코늄；페놀, 크레졸과 같은 페놀류；티메로살；데히드로초산； 및 소르브산을 들 수 있다.

본 발명의 과립에 임의로 포함되는 교미교취제로서는, 예를 들면 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서의 (i)의 과립은 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 및 임의로 붕해제, 용해 보조제, 부형제, 활택제, 코팅제, 결합제, 안정제, 교미교취제, 희석제 등의 첨가제를 포함하는 조성물을 조립함으로써 제조된다.

본 발명에 있어서 「의약 조성물」이란, 질환의 치료·예방 등에 사용되는 2 이상의 물질의 혼합물을 의미한다. 본 발명의 일 태양으로서 당해 의약 조성물은 의약 제제의 제조에 사용된다.

본 발명에 있어서 「의약 제제」란, 질환의 치료·예방 등을 위한 제제를 의미한다.

본 발명에 있어서 「경구투여 제제」란, 경구적으로 투여할 수 있는 제제를 의미한다. 경구투여란, 제제가 위장관에 들어가도록 삼키는 것을 의미하며 활성성분은 주로 장관으로부터 흡수된다.

경구투여 제제로서는, 구체적으로는 정제, 캡슐제, 액제, 산제, 트로키제, 저작제, 과립제, 겔제, 필름제, 분무제 등의 고형 제제 및 액상 제제를 포함한다. 액상 제제로서는, 예를 들면 현탁제, 액제, 시럽제 및 엘릭시르제 등을 들 수 있다. 이러한 제제는 연질 또는 경질 캡슐제에 있어서의 충전제로서 사용할 수 있고, 일반적으로는 담체로서, 예를 들면 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 메틸셀룰로오스 또는 적당한 기름 및 1종 또는 복수의 유화제 및/또는 현탁화제 등이 사용된다. 또한 액상 제제는 고체상의 예를 들면 분포(分包)된 본 발명의 의약 조성물을 물 등의 담체에 용해함으로써 조제할 수 있다.

본 발명에 있어서 「ALK」란 「Anaplastic　Lymphoma　Kinase」를 의미하며 인슐린 수용체 패밀리에 속하는 수용체형 티로신키나아제를 말한다.

본 발명에 있어서 화학식 I으로 표시되는 화합물의 염으로서는 염산염이 바람직하고, 일염산이 보다 바람직하다.

화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 특허문헌 2~4에 기재된 방법 등에 의해 제조할 수 있다.

본 발명에 있어서 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염에는 수화물, 제약학적으로 허용 가능한 각종 용매화물이나 결정다형이 포함된다.

본 발명의 일 태양에 있어서 화학식 I으로 표시되는 화합물의 일염산염은 분말 X선 회절 패턴에 있어서 8.4°, 14.0°, 16.7°, 18.8°, 23.3°의 회절각(2θ)에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정(이하, I형 결정이라 칭한다.)이다.

I형 결정은 화학식 I으로 표시되는 화합물을 에탄올 및 염산의 혼합액(화학식 I의 화합물에 대해 1몰 당량 이상의 염산을 포함함)에 혼합액 온도를 약 35℃ 이상으로 유지하면서 적하함으로써 취득할 수 있다.

I형 결정의 분말 X선 회절 측정결과의 일례를 도 1에 나타내고, 분말 X선 회절 패턴에 있어서의 피크의 일례를 아래에 나타낸다.

본 발명에 있어서 분말 X선 회절에 의한 분석은, 예를 들면 일본약국방(제15 개정)에 기재되어 있는 「분말 X선 회절 측정법」 등의 통상의 방법에 따라 행할 수 있다. 또한 일본약국방에는 동일 결정형에서는 통례, 회절각 2θ는 ±0.2도의 범위 내에서 일치하는 것이 기재되어 있다. 따라서, 분말 X선 회절에 있어서의 피크의 회절각이 완전히 일치하는 결정뿐 아니라, 피크의 회절각이 ±0.2도 정도의 오차로 일치하는 결정도 본 발명에 포함된다.

분말 X선 회절 분석 측정 조건의 일례를 아래에 나타낸다：

측정장치：X'Pert-Pro　MPD(PANalytical 제조)

대음극：Cu

관전압：45 kV

관전류：40 mA

스텝 폭：0.017

주사축：2θ

스텝당 샘플링 시간：43초

주사범위：3~40°　

본 발명의 의약 조성물 및 의약 제제는 (i) 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 과립과, (ii) 붕해제를 함유하는 용출성이 양호한 조성물 또는 제제이다.

본 발명에 있어서 「용출성이 양호한 조성물 또는 제제」, 「용출성을 개선한 제제」는, 예를 들면 37℃에 있어서의 용출시험 개시 75분 후의 약물 용출률이 65% 이상, 바람직하게는 37℃에 있어서의 용출시험 개시 75분 후의 약물 용출률이 70% 이상, 더욱 바람직하게는 37℃에 있어서의 용출시험 개시 30분 후의 약물 용출률이 40% 이상 또한 75분 후의 약물 용출률이 65% 이상, 특히 바람직하게는 37℃에 있어서의 용출시험 개시 30분 후의 약물 용출률이 40% 이상 또한 75분 후의 약물 용출률이 70% 이상인 조성물 또는 제제이다. 상기 용출 시험에 있어서는 시험액에 폴리옥시에틸렌(10)옥틸페닐에테르 4%를 포함하는 제16 개정 일본약국방 용출시험 제1액 900 mL를 사용하여 제16 개정 일본약국방 용출시험 패들법으로 매분 100회전으로 시험을 행한다.

본 발명의 제제는 본 발명에 있어서의 (i)의 과립을 붕해제 및 임의의 첨가제와 함께 혼합 후, 범용적인 제조법에 의해 제조할 수 있다. 바람직하게는 아래의 제조법에 따라서 제조된다.

1) 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물을 붕해제, 용해 보조제, 부형제 및 결합제 등의 첨가제와 함께 혼합한 후, 용매(예를 들면 정제수나 에탄올 또는 그의 혼합액 등)를 첨가 또는 분무하면서 조립한다. 얻어지는 조립물(과립)에 (ii)의 붕해제, 임의로 적량의 활택제, 유동화제 등의 첨가제를 첨가하여 혼합 후, 캡슐에 충전 또는 압축성형 등 함으로써 본 발명의 제제를 제조한다.

2) 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물을 붕해제, 용해 보조제, 부형제 등의 첨가제와 함께 혼합한 후, 결합제와 필요에 따라 다른 첨가제를 용매(예를 들면 정제수나 에탄올 또는 그의 혼합액 등)에 분산 또는 용해시켜서 얻어지는 액을 첨가 또는 분무하면서 조립한다. 얻어지는 조립물(과립)에 (ii)의 붕해제, 임의로 적량의 활택제, 유동화제 등의 첨가제를 첨가하여 혼합 후, 캡슐에 충전 또는 압축성형 등 함으로써 본 발명의 제제를 제조한다.

상기 1) 및 2)의 방법에 있어서 습식 조립법 대신에 건식 조립법 또는 가열 조립법 등에 의해 조립한 과립을 사용해도 된다.

본 발명의 조성물 및 제제는 (ii)의 붕해제에 더하여 외부 첨가제로서 활택제 또는 유동화제를 포함하고 있어도 된다. 활택제 및 유동화제의 예로서는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 자당지방산에스테르, 푸마르산스테아릴나트륨 등을 들 수 있고, 바람직하게는 스테아르산마그네슘을 들 수 있다. 그 활택제 및 유동화제의 사용량은 조성물 또는 제제 100 중량부에 대해 바람직하게는 0.01~20 질량부, 더욱 바람직하게는 0.05~15 중량부이다. 또한 본 발명의 제제가 캡슐제나 코팅정 등의 피막을 갖는 제제인 경우, 상기 사용량은 그 피막에 의해 피복되는 성분 전체(캡슐에 충전되는 성분 전체, 코팅으로 피복되는 성분 전체)에 대한 사용량을 의미한다.

정제로부터 추가로 적당한 코팅제를 사용하여 당의 코팅정 또는 필름 코팅정을 얻는 것도 가능하다.

당의 기제로서는, 예를 들면 백당, 에리트리톨 등의 당 또는 당알코올이 사용되고 또한 탈크, 침강탄산칼슘, 젤라틴, 아라비아고무, 풀루란, 카르나우바 왁스 등으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 병용해도 된다.

　코팅제로서는, 예를 들면 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 셸락, 탈크, 카르나우바 왁스, 파라핀 등을 들 수 있다.

　장용성 필름 코팅 기제로서는, 예를 들면 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 초산프탈산셀룰로오스 등의 셀룰로오스계 고분자；메타아크릴산 코폴리머 L〔유드라짓 L(상품명), 에보닉 데구사사〕, 메타아크릴산 코폴리머 LD〔유드라짓 L-30D55(상품명), 에보닉 데구사사〕, 메타아크릴산 코폴리머 S〔유드라짓 S(상품명), 에보닉 데구사사〕 등의 아크릴산계 고분자；셸락 등의 천연물 등을 들 수 있다.

서방성 필름 코팅 기제로서는, 예를 들면 에틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스계 고분자；아미노알킬메타아크릴레이트 코폴리머 RS〔유드라짓 RS(상품명), 에보닉 데구사사〕, 아크릴산에틸·메타아크릴산메틸 공중합체 현탁액〔유드라짓 NE(상품명), 에보닉 데구사사〕 등의 아크릴산계 고분자；초산셀룰로오스 등을 들 수 있다.

상기한 코팅 기제는 그 2종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.

코팅제에는 용출속도 조절을 위한 수용성 물질, 가소제 등을 필요에 따라 첨가해도 된다. 수용성 물질로서는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 수용성 고분자류나 만니톨 등의 당알코올류, 백당이나 무수말토오스 등의 당류, 자당지방산에스테르나 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리소르베이트, 라우릴황산나트륨 등의 계면활성제류 등으로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있다. 가소제로서는 아세틸화 모노글리세리드, 구연산트리에틸, 트리아세틴, 세바스산디부틸, 세바스산디메틸, 중쇄지방산트리글리세리드, 구연산아세틸트리에틸, 구연산트리부틸, 구연산아세틸트리부틸, 아디프산디부틸, 올레산, 올레인올 등으로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있다.

또한 정제를 상기 코팅층으로 코팅하는 방법으로서는 일반적인 방법을 사용할 수 있고, 예를 들면 팬 코팅법(pan coating method), 유동 코팅법(fluid coating method), 전동 코팅법(roll coating method), 유동전동 코팅법을 들 수 있다. 또한 이러한 방법에 사용되는 코팅액은 상기 코팅 기제, 상기 탈크 및 용매(바람직하게는 에탄올 또는 에탄올 및 물의 혼합물)를 혼합함으로써 얻어진다. 그리고 이러한 코팅액의 고형분 농도로서는 이러한 코팅액의 전체 질량에 대해 5~15 질량%의 범위인 것이 바람직하다.

화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 우수한 ALK 저해작용을 갖고, 체내에 있어서의 안정성이 우수하여 증식성 질환의 예방제 또는 치료제(특히 치료제)로서 유용하다. 또한 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 염은 백혈병(급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병 등), 악성 림프종(호지킨 림프종, 비호지킨 림프종 등), 뇌종양, 신경아세포종, 신경교종, 갑상선암, 골수이형성증후군, 두경부암, 식도암, 위암, 대장암, 결장직장암, 유방암, 난소암, 폐암, 췌장암, 간암, 담낭암, 피부암, 악성흑색종, 신장암, 신우요관암, 방광암, 난소암, 자궁암, 정소암, 전립선암과 같은 각종 암 등의 질환의 예방제 또는 치료제(특히 치료제)로서 유용하다. 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 고형암의 침윤·전이의 예방제 또는 치료제(특히 치료제)로서 유용하다. 또한 ALK와 관련되는 기타 질환, 예를 들면 우울증 또는 인지기능장애의 예방제 또는 치료제로서도 유효하다.

본 발명의 조성물을 ALK 저해제, 증식성 질환의 치료제 또는 예방제, 또는 우울증 또는 인지기능장애의 치료제 또는 예방제로서 사용하는 경우 그 투여방법은 경구적, 직장적, 비경구적(정맥내적, 근육내적, 피하적), 조내적, 질내적, 복강내적, 방광내적, 국소적(점적, 산제, 연고, 겔 또는 크림) 투여 및 흡입(구강내 또는 코 스프레이) 등을 들 수 있다. 그 투여형태로서는, 예를 들면 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 환제, 수성 및 비수성의 경구용 용액 및 현탁액, 및 개개의 투여량으로 소구분하는 것에 적응된 용기에 충전한 비경구용 용액을 들 수 있다. 또한 투여형태는 피하이식과 같은 조절된 방출 처방물을 포함하는 각종 투여방법에 적응시키는 것도 가능하다.

바람직하게는 정제, 캡슐제, 과립제 또는 산제에 의한 경구투여이다.

본 발명의 조성물 또는 제제를 ALK 저해제 또는 증식성 질환의 치료제 또는 예방제, 또는 우울증 또는 인지기능장애의 치료제 또는 예방제로서로서 사용하는 경우, 유효 성분(화학식 I으로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염)의 투여량은 증상, 연령, 체중, 상대적 건강상태, 다른 투약의 존재, 투여방법 등에 따라 다르다. 예를 들면 환자(온혈동물, 특히 인간)에 대해 일반적으로 유효한 양은 유효 성분(화학식 I으로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 염)으로서 경구제의 경우, 1일에 대해 체중 1 ㎏당 바람직하게는 0.001~1,000 ㎎, 더욱 바람직하게는 체중 1 ㎏당 0.01~300 ㎎이고, 1일당 투여량은 보통 체중의 성인 환자에 대해서는 바람직하게는 1~1,500 ㎎의 범위에 있다. 비경구제의 경우 1일에 대해 체중 1 ㎏당 바람직하게는 0.001~1,000 ㎎, 더욱 바람직하게는 체중 1 ㎏당 0.01~300 ㎎이다. 이것을 1일 1회 또는 수회로 나눠서 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물은 조성물 전체에 대해 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 프리체로 환산하여, 예를 들면 20~70%, 바람직하게는 30~60%, 더욱 바람직하게는 35~60 중량% 함유한다.

본 발명의 제제는 제제 전체에 대해 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 프리체로 환산하여, 예를 들면 20~70%, 바람직하게는 30~60%, 더욱 바람직하게는 35~60 중량% 함유한다. 또한 본 발명의 제제가 캡슐제나 코팅정 등의 피막을 갖는 제제인 경우, 상기 함유량은 그 피막에 의해 피복되는 성분 전체(캡슐에 충전되는 성분 전체, 코팅으로 피복되는 성분 전체)에 대한 함유량을 의미한다. 즉 본 발명의 제제가 캡슐제인 경우, 캡슐제에 충전되는 성분 전체에 대해 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 프리체로 환산하여, 예를 들면 20~70 중량%, 바람직하게는 30~60%, 더욱 바람직하게는 35~60 중량% 함유한다.

본 발명의 제제는 바람직하게는 단위 제제당 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 프리체로 환산하여, 예를 들면 60~240 ㎎, 바람직하게는 100 ㎎~200 ㎎, 더욱 바람직하게는 140 ㎎~190 ㎎ 함유한다.

본 발명의 다른 측면에 의하면 아래의 발명 (4-1) 내지 (4-7)의 발명이 제공된다.

(4-1)

수난용성 또는 불용성 화합물과 라우릴황산나트륨을 함유하는 의약 제제로서, 상기 라우릴황산나트륨이 정석에 의해 얻어진 것인 제제.

(4-2)

라우릴황산나트륨이 1/8 수화물의 결정인 (4-1)에 기재된 제제.

(4-3)

수난용성 또는 불용성 화합물의 용출성을 개선한 의약 제제의 제조방법으로, 정석된 라우릴황산나트륨 및 임의로 다른 첨가제를 상기 화합물에 배합하는 것을 특징으로 하는 상기 방법.

(4-4)

수난용성 또는 불용성 화합물의 용출성을 개선한 의약 제제의 제조방법으로, 라우릴황산나트륨으로서 NIKKOL SLS 및 임의로 다른 첨가제를 상기 화합물에 배합하는 것을 특징으로 하는 상기 방법.

(4-5)

수난용성 또는 불용성 화합물을 함유하는 의약 제제에 대해서 당해 화합물의 용출성을 개선하는 방법으로, 정석에 의해 얻어진 라우릴황산나트륨 및 임의로 다른 첨가제를 상기 화합물에 배합하는 것을 특징으로 하는 상기 방법.

(4-6)

수난용성 또는 불용성 화합물을 함유하는 의약 제제에 대해서 당해 화합물의 용출성을 개선하는 방법으로, 라우릴황산나트륨으로서 NIKKOL SLS 및 임의로 다른 첨가제를 상기 화합물에 배합하는 것을 특징으로 하는 상기 방법.

(4-7)

라우릴황산나트륨이 1/8 수화물의 결정인 (4-3) 내지 (4-6) 중 어느 하나에 기재된 방법.

(4-1) 내지 (4-7)의 발명에 있어서 「수난용성 또는 불용성」이란, 25℃에서의 물에 대한 용해도가 100 ㎍/mL 미만인 것을 의미한다. 본 발명의 일 태양으로서 「수난용성 또는 불용성」은 25℃에서의 물에 대한 용해도가 10 ㎍/mL 미만이다. 용해도는 통상의 방법에 따라 측정할 수 있다. 수난용성 또는 불용성 화합물의 예로서, 9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린)-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 및 그의 염을 들 수 있다.

(4-1) 내지 (4-7)의 발명에 있어서 「정석」이란, 라우릴황산나트륨을 포함하는 용액 또는 현탁액으로부터 라우릴황산나트륨의 결정을 석출하는 것을 의미한다.

(4-1) 내지 (4-7)의 발명에 있어서 용어 「용출성을 개선」 및 「용출성을 개선한 의약 제제」는, 예를 들면 37℃에 있어서의 용출시험 개시 75분 후의 약물 용출률이 65% 이상, 바람직하게는 37℃에 있어서의 용출시험 개시 75분 후의 약물 용출률이 70% 이상인 것, 및 그러한 용출 프로파일을 갖는 제제이다. 상기 용출시험에 있어서는 시험액에 폴리옥시에틸렌(10)옥틸페닐에테르 4%를 포함하는 제16 개정 일본약국방 용출시험액 제1액 900 mL를 사용하여 제16 개정 일본약국방 용출시험 패들법으로 매분 100회전으로 시험을 행한다.

(4-1) 내지 (4-7)에 있어서의 용어 「의약 제제」의 의미는 앞서 기재된 바와 같다.

(4-1) 내지 (4-7)에 기재된 제제는 수난용성 또는 불용성 화합물 및 라우릴황산나트륨, 및 임의로 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 코팅제, 안정제, 교미교취제, 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지의 방법으로 제조된다. 또는 본 출원 명세서에 기재된 방법을 토대로 제조할 수 있다.

상기 부형제로서는, 예를 들면 옥수수 전분, 감자 전분, 밀가루 전분, 쌀 전분, 부분 알파화 전분, 알파화 전분, 유공 전분 등의 전분류；유당 수화물, 과당, 포도당, 만니톨, 소르비톨 등의 당 또는 당알코올류：무수인산수소칼슘, 결정셀룰로오스, 침강탄산칼슘, 규산칼슘 등을 들 수 있다. 상기 붕해제로서는, 예를 들면 상기 부형제와 동일한 화합물 및 크로스카르멜로스나트륨, 전분글리콜산나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학수식된 전분·셀룰로오스류를 들 수 있다. 붕해제의 구체예로서는, 예를 들면 전분글리콜산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필스타치 등이 사용된다. 상기 결합제로서는, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 및 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있다. 결합제의 구체예로서는, 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 포비돈(폴리비닐피롤리돈), 아라비아고무가루 등을 들 수 있다. 상기 활택제로서는, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 자당지방산에스테르, 푸마르산스테아릴나트륨 등을 들 수 있다.

라우릴황산나트륨의 결정다형으로서, 1 수화물, 1/2 수화물, 1/8 수화물 및 비용매화물이 알려져 있으나(문헌명：Journal of Crystal Growth 263(2004) 480-490), 어떤 결정도 (4-1) 내지 (4-7)의 발명에 있어서 사용될 수 있다.

실시예

아래에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다. 또한 실시예 1~27에 있어서 라우릴황산나트륨은 NIKKOL SLS(상품명, 닛코 케미컬즈)를 사용하였다.

실시예 1~7：SLS의 첨가 및 처방량과 원약 용해성의 관계

(1) 제제의 제조

표 2에 기재된 각 성분량에 따라 라우릴황산나트륨(SLS)의 양을 변경한 6 처방의 제제를 조제하였다. 각각 과립 처방 성분을 고속 교반 조립기에 넣어 사전 혼합하고, 적절한 양의 정제수를 분무하여 교반 조립한 후, 진공 건조하여 건조 분말을 얻었다. 건조 분말을 정립기(sizer)로 정립하고, 얻어진 정립 분말(size-regulated granules)과 외부 첨가제 성분(카르멜로스칼슘, 스테아르산마그네슘)을 혼합기로 혼합하여 배합 분말을 얻었다. 이 배합 분말을 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

(2) 제제 평가 및 결과

실시예 1~4 및 7에 대해서 시험액에 폴리옥시에틸렌(10)옥틸페닐에테르 5%를 포함하는 일본약국방 용출시험 제1액 900 mL를 사용하여 일본약국방 용출시험 패들법으로 37℃에서 매분 100회전으로 시험을 행했을 때의 용출 프로파일을 도 2에 나타낸다. 실시예 1 및 4~7에 대해서 시험액에 폴리옥시에틸렌(10)옥틸페닐에테르 4%를 포함하는 일본약국방 용출시험 제1액 900 mL를 사용하여 일본약국방 용출시험 패들법으로 37℃에서 매분 100회전으로 시험을 행했을 때의 용출 프로파일을 도 3에 나타낸다.

(3) 결론

도 2 및 도 3의 용출 프로파일이 나타내는 바와 같이 제제 중에 SLS를 포함하지 않는 실시예 7에 대해 SLS를 포함하는 실시예 1~6은 모두 용출이 향상되어 있었다. 구체적으로는 제제 중의 SLS량이 많을수록 용출성이 개선되는 경향이 있는 것, 특히 도 3의 실시예 6 및 7의 비교에서 알 수 있듯이 제제 처방 중에 SLS를 조금이라도 포함함으로써 용출성의 현저한 개선이 확인되는 것이 나타났다.

실시예 8 및 9：과립의 입자경과 원약 용해성의 관계

(1) 제제 제조

표 3에 기재된 각 성분량에 따라 정제수량을 조정함으로써 과립의 입자경이 다른 2 처방의 제제를 조제하였다. 각각 과립 처방 성분을 고속 교반 조립기에 넣어 사전 혼합하고, 표 2에 나타낸 정제수를 분무하여 교반 조립한 후, 진공 건조하여 건조 분말을 얻었다. 건조 분말을 정립기로 정립하여 얻어진 정립 분말과 외부 첨가제 성분(카르멜로스칼슘, 스테아르산마그네슘)을 혼합기로 혼합하여 배합 분말을 얻었다. 이 배합 분말을 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

(2) 제제 평가 및 결과

정립 분말의 입도 분포를 측정한 결과, 실시예 8은 평균 입자경이 172 ㎛, 실시예 9는 300 ㎛였다. 실시예 8 및 9에 대해서 시험액에 폴리옥시에틸렌(10)옥틸페닐에테르 5%를 포함하는 일본약국방 용출시험 제1액 900 mL를 사용하여 일본약국방 용출시험 패들법으로 37℃에서 매분 100회전으로 시험을 행했을 때의 용출 프로파일을 도 4에 나타낸다.

또한 평균 입자경은 공경이 다른 체(공경：850, 500, 355, 250, 180, 106, 75, 53, 0 ㎛)를 겹친 위에서부터 샘플링한 조립물 6 g을 첨가하여 3분간 진탕 후, 각 체의 위에 남았던 조립물의 중량을 측정하고, 각 체의 공경과 체 아래 누적률로부터 로그정규분포 근사를 이용하여 누적률 50%에 상당하는 입자경을 산출함으로써 얻었다.

(3) 결론

도 3에 나타내는 바와 같이 과립의 입자경이 큰 실시예 9 쪽이 용출성이 향상되어 있는 것이 나타났다.

과립의 입자경이 크면 용출성이 저하되는 것이 보고되어 있다(오노 이쿠마사, 「의약품의 용출 특성에 영향을 미치는 조립공정의 제조 파라미터에 관한 제제학적 연구」, http://mitizane.ll.chiba-u.jp/metadb/up/irwg10/IY-K-Y-049.pdf, Internatinal Journal of Pharmaceutics 338(2007)79-86). 입자경이 큰 과립을 함유하는 제제 쪽이 용출성이 향상된 것은 전혀 예상외의 일이었다.

실시예 10~14：붕해제의 첨가방법 및 첨가량과 원약 용해성의 관계

(1) 제제 제조

표 4에 기재된 각 성분량에 따라 외부 첨가제 성분에 첨가하는 카르멜로스칼슘의 양을 변화시킨 5 처방의 제제를 조제하였다. 각각 과립 처방 성분을 고속 교반 조립기에 넣어 사전 혼합하고, 적절한 양의 정제수를 분무하여 교반 조립한 후, 진공 건조하여 건조 분말을 얻었다. 건조 분말을 정립기로 정립하여 얻어진 정립 분말과 외부 첨가제 성분(카르멜로스칼슘)을 혼합하여 배합 분말을 얻었다. 이 배합 분말을 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

(2) 제제 평가 및 결과

실시예 10~14에 대해서 시험액에 폴리옥시에틸렌(10)옥틸페닐에테르 7%를 포함하는 일본약국방 용출시험 제1액 900 mL를 사용하여 일본약국방 용출시험 패들법으로 37℃에서 매분 100회전으로 시험을 행했을 때의 용출 프로파일을 도 5에 나타낸다.

(3) 결론

도 5에 나타내는 바와 같이 외부 첨가제을 첨가한 처방을 비교한 결과, 외부 첨가제량으로서 3-5 중량%에서는 외부 첨가제을 첨가하지 않는 경우에 대해 약간의 용출의 개선이 확인되고, 10 중량% 이상을 첨가함으로써 용출성의 현저한 개선이 확인되었다.

실시예 15~25：카르멜로스칼슘을 포함하는 특정 붕해제와 원약 용해성의 관계

(1) 제제 제조

실시예 10에서 조제한 과립에 대해 표 5에 기재된 외부 첨가제 성분(계 11종류, 실시예 15~25)을 각각 첨가하고 혼합하여 배합 분말을 얻었다. 배합비율은 실시예 10에서 얻어진 과립을 9 중량부로 하고, 외부 첨가제이 1 중량부의 비율이 되도록 배합하였다. 이 배합 분말을 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

(2) 제제 평가 및 결과

실시예 10 및 15~25에 대해서 시험액에 폴리옥시에틸렌(10)옥틸페닐에테르 7%를 포함하는 일본약국방 용출시험 제1액 900 mL를 사용하여 일본약국방 용출시험 패들법으로 37℃에서 매분 100회전으로 시험을 행했을 때의 용출 프로파일을 도 6a 및 도 6b에 나타낸다.

(3) 결론

도 6에 나타낸 바와 같이 용출성이 높은 붕해제는 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(실시예 16), 카르멜로스칼슘(실시예 17), 탄산수소나트륨(실시예 18), 알파화 전분(실시예 19)인 것이 나타났다.

붕해제 1.0 g에 대해 일본약국방 용출시험 제1액을 20 mL 첨가했을 때, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 및 카르멜로스칼슘은 그의 체적이 5배 이상이 되는 것이, 크로스카르멜로스나트륨, 전분글리콜산나트륨 및 알파화 전분은 그의 체적이 2.5배 이상이 되는 것이 확인되었다.

실시예 26 및 27：붕해제의 비교

(1) 제제 제조

붕해제로서 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 및 카르멜로스칼슘을 사용하여 표 6에 기재된 각 성분량에 따라 붕해제의 종류를 변경한 2 처방의 제제를 조제하였다. 각각 과립 처방 성분을 고속 교반 조립기에 넣어 사전 혼합하고, 적절한 양의 정제수를 분무하여 교반 조립한 후, 진공 건조하여 건조 분말을 얻었다. 건조 분말을 정립기로 정립하여 얻어진 정립 분말과 외부 첨가제 성분을 혼합기로 혼합하여 배합 분말을 얻었다. 이 배합 분말을 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다. 또한 실시예 26은 실시예 1과 동일한 처방 성분이다.

(2) 제제 평가 및 결과

실시예 26 및 27에 대해서 시험액에 폴리옥시에틸렌(10)옥틸페닐에테르 5%를 포함하는 일본약국방 용출시험 제1액 900 mL를 사용하여 일본약국방 용출시험 패들법으로 37℃에서 매분 100회전으로 시험을 행했을 때의 용출 프로파일을 도 7에 나타낸다.

도 7에 나타낸 바와 같이 붕해제에 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 및 카르멜로스칼슘 모두 용출성은 좋은 것이 나타나 있고, 개개의 편차를 가미하면 카르멜로스칼슘 쪽이 더욱 좋은 것이 나타났다.

실시예 28 및 29：라우릴황산나트륨의 상품별 비교

(1) 제제 제조

라우릴황산나트륨으로서 상이한 상품을 사용하여 표 7에 기재된 각 성분량에 따라 2 처방의 제제를 조제하였다. 각각 과립 처방 성분을 고속 교반 조립기에 넣어 사전 혼합하고, 적절한 양의 정제수를 분무하여 교반 조립한 후, 진공 건조하여 건조 분말을 얻었다. 건조 분말을 정립기로 정립하여 얻어진 정립 분말과 외부 첨가제 성분을 혼합기로 혼합하여 배합 분말을 얻었다. 이 배합 분말을 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다. 또한 이들 실시예에서 사용한 라우릴황산나트륨의 결정형을 분말 X선 회절로 분석한 결과, 1/8 수화물인 것이 확인되었다.

(2) 제제 평가 및 결과

실시예 28 및 29에 대해서 시험액에 폴리옥시에틸렌(10)옥틸페닐에테르 4%를 포함하는 일본약국방 용출시험 제1액 900 mL를 사용하여 일본약국방 용출시험 패들법으로 37℃에서 매분 100회전으로 시험을 행했을 때의 용출 프로파일을 도 8에 나타낸다.

도 8에 나타낸 바와 같이 NIKKOL SLS(닛코 케미컬즈)를 사용한 제제는 Kolliphor(R) SLS Fine(BASF)에 의해 얻어진 라우릴황산나트륨을 사용한 제제보다도 예상외로 용출성이 높은 것이 나타났다.

이들 실시예에서 사용한 라우릴황산나트륨의 성상을 광학현미경 등으로 관찰한 결과, NIKKOL SLS(닛코 케미컬즈)는 정석에 의해 얻어진 것이고, Kolliphor(R) SLS Fine(BASF)은 스프레이 드라잉에 의해 얻어진 것으로 고찰되었다. 이로부터 라우릴황산나트륨의 제법이 제제의 용출성에 영향을 미치는 것이 고찰되었다.

실시예 30：과립의 부피밀도 및 탭밀도의 측정

실시예 1~9, 26 및 27의 제제 처방에 있어서의 과립의 부피밀도 및 탭밀도를 제16 개정 일본약국방 제2법에 의해 측정하였다. 결과를 표 8에 나타낸다.

참고예 1：9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴의 일염산염의 I형 결정

9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 400 g을 메틸에틸케톤 4.8 L, 초산 1.44 L 및 증류수 1.68 L의 혼합용매에 실온에서 용해하고 이 용액을 에탄올 12 L 및 2N 염산 0.8 L의 혼합물 중에 60℃에서 적하하였다. 석출된 고체를 여과하여 모으고 에탄올 2 L로 세정 건조하여 표제 화합물의 일염산염의 I형 결정 357 g을 얻었다.

참고예 2：분말 X선 회절 분석

9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 일염산염의 I형 결정에 대해서 분말 X선 회절을 아래의 조건에 의해 측정하였다. I형 결정의 측정결과를 도 1에 나타낸다.

측정장치：X'Pert-Pro　MPD(PANalytical 제조)

대음극：Cu

관전압：45 kV

관전류：40 mA

스텝 폭：0.017

주사축：2θ

스텝당 샘플링 시간：43초

주사범위：3~40°　　　

Claims

(i) 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 및 용해 보조제로서 라우릴황산나트륨을 함유하는 과립과, (ii) 붕해제로서 카르멜로스칼슘을 함유하는 의약 조성물을 포함하는 의약 제제로서, 단위 제제당 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 140 ㎎~190 ㎎ 함유하는, 의약 제제.
[화학식 I]
제1항에 있어서,
상기 조성물 전체에 대해 상기 (ii)의 붕해제를 5 중량% 이상 30 중량% 이하 함유하는 제제.
제1항에 있어서,
상기 조성물 전체에 대해 상기 (ii)의 붕해제를 7.5 중량% 이상 30 중량% 이하 함유하는 제제.
제1항에 있어서,
상기 (i)의 과립이 과립 내에 전분글리콜산나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로스칼슘, 탄산수소나트륨, 알파화 전분, 염화나트륨, 옥수수 전분, 크로스카르멜로스나트륨, 결정셀룰로오스, 무수규산 및 카르멜로스로부터 선택되는 붕해제를 함유하는 제제.
제1항에 있어서,
라우릴황산나트륨이 정석에 의해 얻어진 것인 제제.
제1항에 있어서,
화학식 I으로 표시되는 화합물과 용해 보조제의 중량비가 100：2~100：60인 제제.
제1항에 있어서,
상기 과립이 과립 내에 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 제제.
제1항에 있어서,
상기 과립의 평균 입자경이 150 ㎛ 이상 1 ㎜ 이하인 제제.
제8항에 있어서,
상기 과립의 평균 입자경이 200 ㎛ 이상 1 ㎜ 이하인 제제. 　
제1항에 있어서,
조성물 전체에 대해 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 20~70 중량% 함유하는 제제.
제10항에 있어서,
조성물 전체에 대해 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 35~60 중량% 함유하는 제제.
(i) 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 및 용해 보조제로서 라우릴황산나트륨을 함유하는 과립을 조립하고, (ii) 외부 첨가제(後末, external additives)로서, 붕해제로서 카르멜로스칼슘 및 임의로 다른 첨가제를 배합하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 용출성을 개선한 제제로서, 단위 제제당 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 140 ㎎~190 ㎎ 함유하는 제제의 제조방법.
[화학식 I]
제12항에 있어서,
제제 전체에 대해 상기 (ii)의 붕해제를 7.5 중량% 이상 30 중량% 이하 함유하는 방법.
제12항에 있어서,
과립의 평균 입자경이 150 ㎛ 이상 1 ㎜ 이하인 방법.
제14항에 있어서,
과립의 평균 입자경이 180 ㎛ 이상 1 ㎜ 이하인 방법.
제12항에 있어서,
상기 (i)의 과립이 과립 내에 전분글리콜산나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로스칼슘, 탄산수소나트륨, 알파화 전분, 염화나트륨, 옥수수 전분, 크로스카르멜로스나트륨, 결정셀룰로오스, 무수규산 및 카르멜로스로부터 선택되는 붕해제를 함유하는 방법.
제12항에 있어서,
라우릴황산나트륨이 정석에 의해 얻어진 것인 방법.
제12항에 있어서,
화학식 I으로 표시되는 화합물과 용해 보조제의 중량비가 100：2~100：60인 방법.
제12항에 있어서,
상기 과립이 과립 내에 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 방법.
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