BR112020023231A2 - uso de comprimidos desintegrantes orais de riluzol para tratamento de doenças - Google Patents

Abstract

São descritos métodos de tratamento de uma doença em um paciente em necessidade dos mesmos, compreendendo a administração ao paciente de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de riluzol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na forma de uma forma de dosagem de dispersão rápida moldada sólida oral. Composições farmacêuticas e kits também são descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE

COMPRIMIDOS DESINTEGRANTES ORAIS DE RILUZOL PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS". CAMPO DE INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se ao uso de comprimidos desintegrantes orais de riluzol e ao seu uso no tratamento de doenças.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] O glutamato é um neurotransmissor excitatório predominante responsável por regular a sinalização na função cerebral normal. Embora a pesquisa sobre a sinalização do glutamato tenha se concentrado principalmente no sistema nervoso central (SNC), outras investigações destacaram seu papel funcional nos tecidos periféricos. Veja, por exemplo, Skerry T, Genever P, Glutamate signaling in non- neuronal tissues. Trends Pharmacol Sci 2001, 22:174–181 and Frati C, Marchese C, Fisichella G, Copani A, Nasca MR, Storto M, Nicoletti F, Expression of functional mGlu5 metabotropic glutamate receptors in humanmelanocytes. J Cell Physiol 2000, 183:364–372.

[003] O glutamato pode exercer suas habilidades de sinalização agindo nos receptores de glutamato, que estão localizados na superfície celular. Os receptores de glutamato existem como receptores ionotrópicos (iGluRs) ou como receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs). iGluRs são canais de íons controlados por ligante, que incluem receptores de N-metil-d-aspartato (NMDA) e receptores não NMDA [receptores de α-amino-3-hidróxi-5-metil-4-isoxazolpropiônico (AMPA)] (iGluR1 -4) e subfamílias de cainita (KA) (iGluR5-7, KA1 e KA2). Os mGluRs são receptores de domínio que mediam seu sinal por acoplamento a proteínas de ligação de trifosfato de guanosina (GTP) (proteínas G) e estimulam segundos mensageiros, como inositol 1,4,5- trifosfato (IP3), diacilglicerol (DAG) e monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). Vários subtipos de mGluR foram identificados e agrupados de acordo com sua homologia de sequência, resposta farmacológica e segundos mensageiros intracelulares. Após a ligação do ligante, os receptores do Grupo I, que são constituídos por mGluR1 e mGluR5, acoplam-se via Gq à fosfolipase C (PLC) levando à formação de IP3 e DAG. O Grupo II compreende mGluR2 e mGluR3, e o Grupo III compreende mGluR4, mGluR6, mGluR7 e mGluR8. Ambos os grupos II e III são acoplados negativamente via Gi/o à adenil ciclase levando à formação de cAMP. Veja, por exemplo, Teh J, Chen S, Metabotrobic glutamate receptors and cancerous growth, WIREs Membr Transp Signal 2012, 1: 211–220. doi: 10.1002/wmts.21, 2011 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim. Volume 1, março/abril de 2012.

[004] O glutamato também pode ser transportado. Os transportadores de glutamato foram clonados do sistema nervoso central de mamíferos. Dois são expressos predominantemente na glia [transportador de glutamato e aspartato glial (GLAST) e transportador de glutamato glial (GLT)] e três em neurônios [EAAC1, transportador de aminoácido excitatório (EAAT)4 e EAAT5]. Veja, por exemplo, Seal, R, Amara, S, (1999) Excitatory amino acid transporters: a family in flux. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 39: 431–456. Mais informações sobre o transporte de glutamato podem ser encontradas na literatura. Veja, por exemplo, Meldrum B, Glutamate as a Neurotransmitter in the Brain: Review of Physiology and Pathology, J. Nutr. 130: 1007S-1015S, 2000.

[005] O glutamato também pode ser metabolizado. As reações do metabolismo do glutamato podem ser catalisadas por enzimas que são reguladas por ativadores e inibidores. Por exemplo, a conversão de L- glutamato em N-acetil L-glutamato na presença de N-acetilglutamato sintase (NAGS) é ativada por L-arginina e inibida por succinato, coenzima A, N-acetil-L-aspartato e N-acetil-L-glutamato. Veja, por exemplo, Shigesada K, Tatibana M, N-acetilglutamato sintetase de mitocôndrias de fígado de rato. Partial purification and catalytic properties. Eur J Biochem. 1978; 84: 285–291. doi:

10.1111/j.14321033.1978. tb12167.x. Da mesma forma, a conversão de glutamina em glutamato pode ser catalisada por enzimas, que incluem glutaminase (GLS/GLS2), fosforibosil pirofosfato amidotransferase (PPAT) e glutamina-frutose-6-fosfato transaminase (GFPT1 e GFPT2). Veja, por exemplo, Holmes E, Wyngaarden J, Kelley W, Human glutamine phosphoribosylpyrophosphate amidotransferase. Two molecular forms interconvertible by purine ribonucleotides and phosphoribosylpyrophosphate. J Biol Chem 1973;248:6035–6040, and Hu C, et al. Molecular enzymology of mammalian Delta1-pyrroline-5- carboxylate synthase. Alternative Splice donor Utilization Generates Isoforms with Different Sensitivity to Ornithine Inhibition. J Biol Chem. 1999;274:6754–6762. doi:10.1074/jbc.274.10.6754.

[006] A glutamina, que atua como um precursor do glutamato, é conhecida por proteger o corpo da depleção de nutrientes, estresse oxidativo e estresse tumoral. Veja, por exemplo, Shanware N, et al., Glutamine: pleiotropic roles in tumor growth and stress resistance. J Mol Med (Berl) 2011; 89: 229–236. doi: 10.1007/s0010901107319. Relatórios mostraram que a amônia liberada da glutamina pela ação das glutaminases regula a autofagia em células cancerosas por meio de um processo conhecido como glutaminólise. Veja, por exemplo, Eng C, et al., (2010) Ammonia derived from glutaminolysis is a diffusible regulator of autophagy. Sci Signal 3:ra31. Em células cancerosas, a glutaminólise pode servir como combustível para o crescimento e proliferação celular por meio da síntese de ácidos graxos, nucleotídeos e aminoácidos. Veja, por exemplo, Benjamin D, et al., Global profiling strategy for mapping disregulated metabolic pathways in cancer. Cell Metab. 2012; 16: 565–577. doi: 10.1016/j.cmet.2012.09.013. A expressão de glutaminase pode ser regulada pelo fator de transcrição, c-Myc, que por sua vez regula a proliferação e morte celular em células de câncer de próstata humanas. Veja, por exemplo, Gao P, et al., c-Myc suppression of miR23a/b enhances mitochondrial glutaminase expression and glutamine metabolism. Nature. 2009; 458: 762–765. doi:

10.1038/nature07823. Em tumores cerebrais, como gliomas, foi demonstrado que as células de glioma podem liberar glutamato em excesso no espaço extracelular, resultando em epilepsia ou convulsões relacionadas ao tumor. Veja, por exemplo, Simon M, von Lehe M, Glioma-related seizures: glutamate is the key. Nat Med. 2011; 17: 1190–

1191. doi: 10.1038/nm.2510. Também há sugestões de que a liberação de glutamato promove a proliferação celular, invasão celular e necrose tumoral no glioblastoma. Veja, por exemplo, Schunemann D, et al., Glutamate promotes cell growth by EGFR signaling on U87MG human glioblastoma cell line. Pathol Oncol Res. 2010; 16: 285–293. doi:

10.1007/s1225300992234. Mais informações sobre o glutamato e o metabolismo da glutamina podem ser encontradas na literatura. Veja, por exemplo, Yelamanchi S., et al., A pathway map of glutamate metabolism, J Cell Commun Signal. Março de 2016: 10 (1): 69-76. Doi10.1007/s12079-015-0315-5, e Chen L e Hengmin C, Targeting Glutamine Induces Apoptosis: A Cancer Therapy Approach, Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 22830-22855; doi: 10.3390/ijms160922830.

[007] A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa do neurônio motor progressiva que afeta as células nervosas no cérebro e na medula espinhal. A doença pertence a um grupo de doenças conhecidas como doenças do neurônio motor, que se caracterizam pela degeneração gradual e morte dos neurônios motores. A ELA afeta até 20.000 pessoas nos Estados Unidos e geralmente se apresenta em pacientes com fraqueza muscular indolor, dificuldade para engolir e atrofia muscular que, em última análise, evolui para paralisia, dificuldade respiratória e morte.

[008] Riluzol (6-(trifluorometóxi)benzotiazol-2-amina) é um produto farmacêutico que tem sido usado para o tratamento de ELA e foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos em 1995. No entanto, embora os pacientes tenham se beneficiado da disponibilidade de riluzol, não houve melhorias clínicas adicionais ou avanços na terapêutica de riluzol para ELA por um tempo considerável. O próprio riluzol tem limitações farmacocinéticas e farmacêuticas que restringem sua aplicação clínica mais ampla. Os comprimidos de riluzol têm cerca de 60% de biodisponibilidade, atribuída ao alto metabolismo de primeira passagem no fígado, que se pensa ser mediado pelo metabolismo pela enzima CYP1A2 expressa de forma heterogênea. Acredita-se que essa via metabólica também contribua para a alta variabilidade farmacocinética associada ao riluzol. Além disso, o riluzol está associado a uma exposição reduzida quando tomado com as refeições ou a um efeito alimentar negativo, resultando na orientação de tomar riluzol em jejum (uma hora antes ou duas horas após as refeições) para cada uma das duas doses diárias. Além disso, o riluzol tem efeitos dose-dependentes nos testes de função hepática que requerem monitoramento periódico de teste de função hepática e está associado a elevações transitórias das transaminases hepáticas. Em doses diárias de riluzol de 100 mg, a descontinuação do fármaco é necessária em 2 % a 4 % dos indivíduos. A própria substância medicamentosa do riluzol tem outras limitações intrínsecas que complicam a capacidade de produzir formulações não em comprimidos, incluindo solubilidade muito baixa em água, palatabilidade oral pobre, estabilidade química dependente do pH e dormência oral intensa se administrada diretamente na mucosa oral.

[009] Recentemente, o riluzol demonstrou ter outros benefícios clínicos. Por exemplo, riluzol administrado por via oral, administrado duas vezes ao dia em uma dose total de 100 mg por dia, pode aliviar ou tratar sintomas e transtornos neuropsiquiátricos, tais como humor,

transtorno de ansiedade, depressão refratária, ansiedade obsessiva- compulsiva e semelhantes. Veja, por exemplo, Riluzole Augmentation in Treatment-refractory Obsessive-compulsive Disorder, Yale University (2016) Retirado de https://clinicaltrials.gov/ct2 (Identificação No. NCT00523718). Além disso, há alguma indicação de que o riluzol pode ter efeitos anticâncer. Veja, por exemplo, Riluzole in Treating Patients With Stage III or Stage IV Melanoma That Cannot Be Removed by Surgery, Rutgers University (2013) Retrieved from https://clinicaltrials.gov/ct2 (Identificação No. NCT00866840).

[0010] Apesar dos benefícios que os pacientes têm recebido com o tratamento de doenças com a administração de riluzol, melhorias são desejadas. Por exemplo, um sintoma inicial em muitos pacientes com ELA é a dificuldade de engolir, o que torna especialmente desafiador para os pacientes com ELA engolir os comprimidos tradicionais de riluzol. Pacientes com ELA podem se beneficiar de um comprimido de rápida dissolução que não requer deglutição ou administração de líquidos. Além disso, o riluzol está associado a aumentos da função hepática dependentes da dose, atribuíveis a altas cargas de dose e extenso metabolismo hepático. Com uma forma de riluzol absorvida por via sublingual, o metabolismo hepático de primeira passagem pode ser mitigado e doses mais baixas de riluzol podem ser necessárias para ser administradas, reduzindo assim o risco potencial de aumento das enzimas hepáticas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0011] A presente invenção é direcionada a métodos de tratamento de doenças em pacientes que deles necessitem, compreendendo a administração ao paciente de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de riluzol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na forma de um sólido oral moldado de dispersão rápida forma de dosagem a fim de fornecer uma

AUC0-t de cerca de 80-125 % de cerca de 740000 h*pg/mL, em que a dosagem de riluzol no comprimido de dispersão rápida moldado sólido oral é de 50 a 90 % da dosagem de riluzol em um comprimido convencional, a fim de fornecer uma AUC0-t. de cerca de 740000 h*pg/mL.

[0012] Em um aspecto da invenção, a dosagem de riluzol no comprimido de dispersão rápida moldado sólido oral é de 70 a 85 % da dosagem de riluzol em um comprimido convencional a fim de fornecer uma AUC0-t. de cerca de 740000 h*pg/mL. Em um aspecto da invenção, a dosagem de riluzol no comprimido de dispersão rápida moldado sólido oral é de 70 a 85 % da dosagem de riluzol em um comprimido convencional a fim de fornecer uma AUC0-t. de cerca de 740000 h*pg/mL. Em um aspecto da invenção, a dosagem de riluzol no comprimido oral de dispersão rápida moldado é de cerca de 40 mg.

[0013] Em um aspecto da invenção, a doença é ELA.

[0014] Em um aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de riluzol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na forma de uma forma de dosagem de dispersão rápida moldada sólida oral, a fim de fornecer uma AUC0-t a partir de cerca de 80-125 % de cerca de 740000 h*pg/mL, em que a dosagem de riluzol no comprimido de dispersão rápida moldado sólido oral é de 50 a 90 %, mais preferencialmente 70 a 85 % e mais preferencialmente cerca de 80 % do dosagem de riluzol em um comprimido convencional para fornecer uma AUC0-t. de cerca de 740000 h*pg/mL.

[0015] Em um aspecto da invenção, a composição farmacêutica contém cerca de 50-70 % em peso de riluzol, cerca de 10-30 % em peso de gelatina de peixe, cerca de 10-20 % em peso de um enchimento e 0,1-5,0 % em peso de um aromatizante. Em um aspecto da invenção, o enchimento é manitol.

[0016] Em um aspecto da invenção, é fornecido um kit para o tratamento de uma doença em um paciente, o kit compreendendo: (a) uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de riluzol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no comprimido oral de dispersão rápida moldado; (b) instruções para administrar a composição farmacêutica; em que a quantidade terapeuticamente eficaz fornece uma AUC0-t de cerca de 80-125 % de 740000 (h*pg/mL).

[0017] Em alguns aspectos da invenção, um sal, éster ou profármaco farmaceuticamente aceitável de riluzol, conforme descrito adicionalmente aqui, é substituído por riluzol como ingrediente ativo.

[0018] DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0019] A Figura 1 ilustra as concentrações plasmáticas de riluzol ao longo do tempo para BHV-0233 e Rilutek em jejum.

[0020] A Figura 2 ilustra as concentrações plasmáticas de riluzol ao longo do tempo para BHV-0223 sob condições de alimentação e jejum.

[0021] A Figura 3 ilustra a AUC, área sob a curva de concentração- tempo para BHV-0223 e Rilutek.

[0022] A Figura 4 ilustra as concentrações plasmáticas simuladas e observadas de riluzol após uma dose oral única de 100 mg e uma dose IV única de 50 mg.

[0023] A Figura 5 ilustra as concentrações plasmáticas simuladas e observadas de riluzol após uma dose oral única de 50 mg para dados observados e dados relatados em Chandu et al (Anal Bioanal Chem. 2010).

[0024] A Figura 6 ilustra as taxas de sucesso de bioequivalência versus diferentes doses de BHV-0223.

[0025] A Figura 7 ilustra o desenho do estudo.

[0026] A Figura 8 ilustra a disposição dos indivíduos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0027] A seguinte descrição detalhada é fornecida para auxiliar aqueles versados na técnica na prática da presente invenção. Aqueles versados na técnica podem fazer modificações e variações nas modalidades aqui descritas sem se afastar do espírito ou escopo da presente descrição. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado como comumente entendido por alguém versado na técnica à qual esta descrição pertence. A terminologia usada na descrição é para descrever modalidades particulares apenas e não se destina a ser limitativa.

[0028] Conforme usado neste pedido, exceto se expressamente disposto de outra forma neste documento, cada um dos seguintes termos terá o significado estabelecido abaixo. Definições adicionais são estabelecidas em todo o aplicativo. Nos casos em que um termo não é especificamente definido neste documento, esse termo recebe um significado reconhecido na técnica por aqueles versados na técnica, aplicando esse termo no contexto de seu uso na descrição da presente invenção.

[0029] Os artigos "um" e "uma" referem-se a um ou mais de um (isto é, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo, a menos que o contexto indique claramente o contrário. A título de exemplo, "um elemento" significa um elemento ou mais de um elemento.

[0030] O termo "cerca de" refere-se a um valor ou composição que está dentro de uma faixa de erro aceitável para o valor ou composição particular, conforme determinado por alguém versado na técnica, que dependerá em parte de como o valor ou composição é medido ou determinado, isto é, as limitações do sistema de medição. Por exemplo, "cerca de" pode significar dentro de 1 ou mais de 1 desvio padrão de acordo com a prática na técnica. Alternativamente, "cerca de" pode significar uma faixa de até 10 % ou 20 % (isto é, ± 10 % ou ± 20 %). Por exemplo, cerca de 3 mg pode incluir qualquer número entre 2,7 mg e 3,3 mg (para 10 %) ou entre 2,4 mg e 3,6 mg (para 20 %). Além disso, particularmente no que diz respeito a sistemas ou processos biológicos, os termos podem significar até uma ordem de magnitude ou até 5 vezes de um valor. Quando determinados valores ou composições são fornecidos no pedido e nas reivindicações, a menos que indicado de outra forma, o significado de "cerca de" deve ser assumido como estando dentro de uma faixa de erro aceitável para esse determinado valor ou composição.

[0031] O termo "administração" refere-se à introdução física de uma composição compreendendo um agente terapêutico a um indivíduo, usando qualquer um dos vários métodos e sistemas de liberação conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, as rotinas de administração para riluzol podem incluir bucal, intranasal, oftálmica, oral, osmótica, parenteral, retal, sublingual, tópica, transdérmica ou vaginal. A administração também pode ser realizada, por exemplo, uma vez, uma pluralidade de vezes e/ou ao longo de um ou mais períodos prolongados e pode ser uma dose terapeuticamente eficaz ou uma dose subterapêutica.

[0032] O termo "AUC" (área sob a curva) refere-se a uma quantidade total de droga absorvida ou exposta a um indivíduo. Geralmente, a AUC pode ser obtida a partir do método matemático em um gráfico da concentração do fármaco no indivíduo ao longo do tempo até que a concentração seja desprezível. O termo "AUC" (área sob a curva) também pode se referir a AUC parcial em intervalos de tempo especificados (como pode ser o caso com a absorção sublingual que aumentaria a AUC em intervalos de tempo anteriores).

[0033] O termo "câncer" refere-se a um amplo grupo de várias doenças caracterizadas pelo crescimento descontrolado de células anormais no corpo.

A divisão celular desregulada e o crescimento resultam na formação de tumores malignos que invadem os tecidos vizinhos e também podem metastatizar para partes distantes do corpo através do sistema linfático ou corrente sanguínea. "Câncer" inclui cânceres primários, metastáticos e recorrentes, bem como uma condição pré-cancerosa, isto é, um estado de morfologia desordenada de células que está associado a um risco aumentado de câncer.

O termo "câncer" inclui, mas não está limitado às seguintes doenças proliferativas: Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA), Leucemia Mieloide Aguda (LMA), Carcinomas Adrenocorticais, Cânceres Infantis, Cânceres Relacionados à AIDS, Sarcoma de Kaposi, Linfoma Relacionado à AIDS, Linfoma primário do SNC, Câncer Anal, Astrocitomas, Tumor Rabdoide/Teratoide Atípico, Carcinoma Basocelular, Câncer de Pele (Não Melanoma), Câncer do Ducto Biliar, Câncer de Bexiga, Câncer Ósseo, Família de Tumores de Sarcoma de Ewing, Osteossarcoma e Histiocitoma Fibroso Maligno, Glioma de Tronco Cerebral, Tumor Atípico Teratoide/Rabdoide, Tumores Embrionários, Tumores de Células Germinativas, Craniofaringioma, Ependimoma, Câncer de Mama, Tumores Brônquicos, Linfoma de Burkitt, Linfoma não Hodgkin, Tumor Carcinoide, Carcinoma Gastrointestinal, Tumores Cardíacos (Coração), Linfoma Primário, Câncer Cervical, Colangiocarcinoma, Cordoma, Leucemia Linfocítica Crônica (LLC), Leucemia Mielógena Crônica (LMC), Neoplasmas Mieloproliferativas Crônicas, Câncer de Cólon, Câncer Colorretal, Craniofaringioma, Linfoma Cutâneo de Células T, Micose Fungoide e Síndrome de Sézary, Carcinoma Ductal in situ (DCIS), Tumores Embrionários, Câncer Endometrial, Ependimoma, Câncer de Esôfago, Estesioneuroblastoma, Tumor de Células Germinativas Extracranianas, Tumor de Células Germinativas Extragonadais, Câncer Ocular, Melanoma Intraocular, Retinoblastoma, Câncer de Trompa de Falópio,

Histiocitoma Fibroso Ósseo, Maligno e Osteosarcoma, Câncer de Vesícula Biliar, Câncer Gástrico (Estômago), Tumor Carcinoide Gastrointestinal, Tumores Estromais Gastrointestinais (GIST), Tumor de Células Germinativas, Doença Ovariana, Testicular, Gestacional Trofoblástica, Glioma, Leucemia de Células Pilosas, Câncer de Cabeça e Pescoço, Câncer Hepatocelular (Fígado), Histiocitose, Célula de Langerhans, Linfoma de Hodgkin, Câncer Hipofaríngeo, Tumores de Ilhotas, Tumores Neuroendócrinos Pancreáticos, Sarcoma de Kaposi, Rim, Células Renais, Histiocitose de Células de Langerhans, Câncer Laríngeo, Leucemia, Linfoblástica Aguda (LLA), Mieloide Aguda (LMA), Linfocítica Crônica (LLC), Mielógena Crônica (LMC), Células Pilosas, Câncer de Lábio e Cavidade Oral, Câncer de Fígado (Primário), Câncer de Pulmão, de Células não Pequenas, de Células Pequenas, Linfoma, de Hodgkin, não Hodgkin, Macroglobulinemia, de Waldenström, Câncer de Mama Masculino, Melanoma, Carcinoma de Células de Merkel, Mesotelioma, Câncer Metastático do Pescoço Escamoso com Carcinoma do Trato da Linha Média, primário oculto, envolvendo o Gene NUT, Câncer de Boca, Síndromes de Neoplasma Endócrina Múltipla, Mieloma Múltiplo/Neoplasma de Células Plasmáticas, Micose Fungoide, Síndromes Mielodisplásicas, Neoplasmas Mielodisplásicas/Mieloproliferativas, Leucemia Mielogenosa, Crônica (LMC), Leucemia Mieloide, Aguda (LMA), Mielona, Múltiplo, Neoplasmas Mieloproliferativas, Câncer de Cavidade Nasal e Seio Paranasal, Câncer de Nasofaringe, Neuroblastoma, Linfoma não Hodgkin, Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas, Câncer Oral, Câncer de Cavidade Oral, Câncer de Lábio e Orofaríngeo, Osteosarcoma e Histiocitoma Fibroso Maligno do Osso, Câncer de Ovário, Tumor de Baixo Potencial Maligno, Câncer de Pâncreas, Tumores Neuroendócrinos do Pâncreas (Tumores de Células das Ilhotas), Papilomatose, Paraganglioma, Câncer de Seio Paranasal e

Cavidade Nasal, Câncer de Paratireoide, Câncer de Pênis, Câncer de Faringe, Feocromocitoma, Tumor Pituitário, Neoplasma de Células Plasmáticas/Mieloma Múltiplo, Blastoma Pleuropulmonar, Câncer de Mama e Gravidez, Linfoma Primário do SNC, Câncer Peritoneal Primário, Câncer de Próstata, Câncer Retal, Câncer de Células Renais (Rim), Pelve Renal e Ureter, Câncer de Células Transicionais, Retinoblastoma, Rabdomiossarcoma, Câncer de Glândula Salivar, Rabdomiossarcoma, Uterino, Câncer de Intestino Delgado, Sarcoma de Tecido Mole, Carcinoma de Células Escamosas, Câncer Escamoso do Pescoço com Câncer de Estômago (Gástrico) Primário Oculto, Metastático, Linfoma de Células T, Câncer Testicular, Câncer de Garganta, Timoma e Carcinoma Tímico, Câncer de Tireoide, Câncer de Células de Transição da Pelve Renal e Ureter, Câncer de Células de Transição de Ureter E Pelve Renal, Primário Desconhecido, Câncer de Uretra, Câncer de Útero, Endométrio, Sarcoma Uterino, Câncer Vaginal, Câncer Vulvar, Macroglobulinemia de Waldenström e Tumor de Wilms.

[0034] O termo "Cmáx" refere-se a uma concentração máxima de um fármaco no sangue, soro, um compartimento especificado ou área de teste de um indivíduo entre a administração de uma primeira dose e a administração de uma segunda dose. O termo Cmáx também pode se referir a relações normalizadas de dose, se especificado.

[0035] O termo "intervalo de dosagem" refere-se à quantidade de tempo que decorre entre múltiplas doses de uma composição farmacêutica descrita neste documento sendo administrada a um indivíduo. O intervalo de dosagem pode, portanto, ser indicado como intervalos.

[0036] O termo "doença" significa anormalidades nas funções sistêmicas resultantes de uma resposta fisiopatológica a fatores externos ou internos, incluindo transtornos, condições e síndromes, por exemplo, uma interrupção das funções normais ou regulares no corpo ou em uma parte do corpo, uma coleção ou conjunto de sinais e sintomas que caracterizam ou sugerem uma doença particular ou um estado anormal de saúde física ou mental que interfere com as atividades ou sensação de bem-estar.

[0037] O termo "frequência de dosagem" refere-se à frequência de administração de doses de uma composição farmacêutica aqui descrita em um determinado momento. A frequência de dosagem pode ser indicada como o número de doses por um determinado momento, por exemplo, uma vez por semana ou uma vez em duas semanas.

[0038] O termo "quantidade eficaz" refere-se à quantidade que é suficiente para efetuar o resultado pretendido. A quantidade eficaz irá variar dependendo do indivíduo e do estado de doença a ser tratado, da gravidade da aflição e da forma de administração, e pode ser determinada rotineiramente por alguém versado na técnica.

[0039] O termo "dose fixa" em relação a uma composição farmacêutica refere-se a dois ou mais agentes terapêuticos diferentes em uma única composição que estão presentes na composição em relações específicas (fixas) entre si. Em algumas modalidades, a dose fixa é baseada no peso (por exemplo, mg) dos agentes terapêuticos. Em algumas modalidades, a relação dos agentes terapêuticos é de pelo menos cerca de 1:1, cerca de 1:2, cerca de 1:3, cerca de 1:4, cerca de 1:5, cerca de 1:6, cerca de 1:7, cerca de 1:8, cerca de 1:9, cerca de 1:10, cerca de 1:15, cerca de 1:20, cerca de 1:30, cerca de 1:40, cerca de 1:50, cerca de 1:60, cerca de 1:70, cerca de 1:80, cerca de 1:90, cerca de 1:100, cerca de 1:120, cerca de 1:140, cerca de 1:160, cerca de 1:180, cerca de 1:200, cerca de 200:1, cerca de 180:1, cerca de 160:1, cerca de 140:1, cerca de 120:1, cerca de 100:1, cerca de 90:1, cerca de 80:1, cerca de 70:1, cerca de 60:1, cerca de 50:1, cerca de 40:1, cerca de 30:1, cerca de 20:1, cerca de 15:1, cerca de 10:1, cerca de 9:1, cerca de 8:1, cerca de 7:1, cerca de 6:1, cerca de 5:1, cerca de

4:1, cerca de 3:1, or cerca de 2:1 mg do primeiro agente terapêutico para mg do segundo agente terapêutico.

[0040] Os termos "em combinação com" e "em conjunto com" referem-se à administração de uma modalidade de tratamento além de outra modalidade de tratamento. Como tal, "em combinação com" ou "em conjunto com" refere-se à administração de uma modalidade de tratamento antes, durante ou após a administração da outra modalidade de tratamento ao indivíduo.

[0041] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma forma de sal de um ou mais dos agentes terapêuticos descritos, por exemplo, riluzol, aqui apresentados para aumentar a solubilidade do composto no suco gástrico ou gastroentérico do trato gastrointestinal do paciente em ordem para promover a dissolução e a biodisponibilidade dos compostos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de bases e ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, quando aplicável. Os sais adequados incluem os derivados de metais alcalinos, como potássio e sódio, metais alcalinoterrosos, como sais de cálcio, magnésio e amônio, entre vários outros ácidos e bases bem conhecidos na técnica farmacêutica.

[0042] O termo "profármaco" refere-se a um precursor de um fármaco que pode ser administrado em uma forma alterada ou menos ativa. O profármaco pode ser convertido na forma de fármaco ativo em ambientes fisiológicos por hidrólise ou outras vias metabólicas. Uma discussão sobre profármacos é fornecida em T. Higuchi e V. Stella, Pro- drug as Novel Delivery Systems (1987) 14 de A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press.

[0043] O termo "administração sublingual" refere-se a uma via de administração de um agente químico ou um fármaco, colocando-os sob a língua de um indivíduo.

[0044] Os termos "indivíduo" e "paciente" referem-se a qualquer animal humano ou não humano. O termo "animal não humano" inclui, mas não está limitado a, vertebrados, como primatas não humanos, ovelhas, cães e roedores, como camundongos, ratos e porquinhos-da- índia. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano. Os termos, "indivíduo" e "paciente" são usados indistintamente neste documento.

[0045] O termo "dose subterapêutica" refere-se a uma dose de um agente terapêutico que é mais baixa do que a dose usual ou típica do agente terapêutico quando administrado sozinho para o tratamento de uma doença (por exemplo, câncer).

[0046] Os termos "quantidade terapeuticamente eficaz", "dosagem terapeuticamente eficaz" e "dose terapeuticamente eficaz" de um agente (também às vezes referido aqui como um "fármaco") refere-sem a uma quantidade eficaz do agente que, quando usado sozinho ou em combinação com outro agente, protege um indivíduo contra o início de uma doença ou promove a regressão da doença evidenciada por uma diminuição na gravidade dos sintomas da doença, um aumento na frequência ou duração dos períodos sem sintomas da doença, ou uma prevenção de deficiência ou incapacidade devido ao aflição de doença.

[0047] O termo "Tmáx" refere-se a um tempo ou período após a administração de um fármaco quando a concentração máxima (Cmáx) é atingida no sangue, soro, um compartimento especificado ou área de teste de um indivíduo.

[0048] O termo "tratamento" refere-se a qualquer tratamento de uma condição ou doença em um indivíduo e pode incluir: (i) prevenir a doença ou condição de ocorrer no indivíduo que pode estar predisposto à doença, mas ainda não foi diagnosticado como tendo; (ii) inibir a doença ou condição, isto é, interromper seu desenvolvimento; aliviar a doença ou condição, isto é, causar a regressão da condição; ou (iii) melhorar ou aliviar as condições causadas pela doença, isto é, os sintomas da doença. O tratamento pode ser usado em combinação com outras terapias padrão ou sozinho. O tratamento ou "terapia" de um indivíduo também inclui qualquer tipo de intervenção ou processo realizado em, ou a administração de um agente ao indivíduo com o objetivo de reverter, aliviar, melhorar, inibir, retardar ou prevenir o início, progressão, desenvolvimento, gravidade ou recorrência de um sintoma, complicação ou condição, ou indícios bioquímicos associados a uma doença.

[0049] O termo "dose com base no peso" refere-se a uma dose que é administrada a um paciente é calculada com base no peso do paciente. Por exemplo, quando um paciente com 60 kg de peso corporal requer 3 mg/kg de um agente terapêutico, pode-se administrar as quantidades apropriadas do agente terapêutico (isto é, 180 mg).

[0050] Os níveis de dosagem reais do ingrediente ativo ou ingredientes nas composições farmacêuticas da presente invenção podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que seja eficaz para atingir a resposta terapêutica desejada para um determinado paciente, composição e modo de administração, sem ser indevidamente tóxico para o paciente. O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores farmacocinéticos, incluindo a atividade das composições particulares da presente invenção empregadas, a via de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção do composto particular a ser empregado, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais usados em combinação com as composições particulares empregadas, a idade, sexo, peso, condição, saúde geral e médicos anteriores história do paciente a ser tratado e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas.

[0051] Riluzol está atualmente disponível no mercado como RILUTEK® (riluzol) está disponível na Sanofi-Aventis, Bridgewater, NJ e tem a estrutura mostrada abaixo.

6-(trifluorometóxi)benzotiazol-2-amina.

[0052] O riluzol, conforme utilizado de acordo com a presente invenção, pode estar presente como formas marcadas isotopicamente de compostos aqui detalhados. Os compostos marcados isotopicamente têm estruturas representadas pelas fórmulas fornecidas neste documento, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da descrição incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como, mas não limitados a 2H (deutério, D), 3H (trício), nC, 13 C, 14 C, 15 N, 18 F, 31 P, 32 P, 35 S, CI e I. Vários compostos marcados isotopicamente da presente descrição, por exemplo, aqueles 3 13 14 nos quais isótopos radioativos, tais como H, C e C são incorporados, são fornecidos. Esses compostos marcados isotopicamente podem ser úteis em estudos metabólicos, estudos de reação cinética, detecção ou técnicas de imagem, como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT), incluindo ensaios de distribuição de fármaco ou substrato em tecido ou em tratamento radioativo de indivíduos (por exemplo, humanos). Também são fornecidos para compostos marcados isotopicamente descritos neste documento, quaisquer sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis, conforme o caso.

[0053] Em algumas variações, os compostos descritos neste documento podem ser variados de modo que de 1 a "n" hidrogênios ligados a um átomo de carbono é/são substituídos por deutério, em que "n" é o número de hidrogênios na molécula. Esses compostos podem exibir resistência aumentada ao metabolismo e, portanto, são úteis para aumentar a meia-vida do composto quando administrado a um indivíduo. Veja, por exemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5 (12): 524-527 (1984). Tais compostos são sintetizados por meios bem conhecidos na técnica, por exemplo, empregando materiais de partida em que um ou mais hidrogênios foram substituídos por deutério.

[0054] Os compostos terapêuticos marcados com deutério ou substituídos da descrição podem ter propriedades de metabolismo e farmacocinética (DMPK) melhoradas, relacionadas à absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME). A substituição por isótopos mais pesados, como deutério, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada, requisitos de dosagem reduzidos e/ou uma melhoria no índice terapêutico. Um composto 18 marcado com F pode ser útil para estudos PET ou SPECT. Os compostos marcados isotopicamente desta descrição podem geralmente ser preparados realizando os procedimentos conhecidos dos versados na técnica, substituindo um reagente marcado isotopicamente facilmente disponível por um reagente não marcado isotopicamente. Entende-se que o deutério, neste contexto, é considerado um substituinte nos compostos aqui fornecidos.

[0055] A concentração de tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida por um fator de enriquecimento isotópico. Nos compostos desta descrição, qualquer átomo não especificamente designado como um isótopo particular pretende representar qualquer isótopo estável desse átomo. Salvo indicação em contrário, quando uma posição é designada especificamente como "H" ou "hidrogênio", a posição é entendida como tendo hidrogênio em sua composição isotópica de abundância natural.

[0056] O termo "profármaco de riluzol" refere-se a um composto que é um derivado de riluzol com modificação no mesmo. Um profármaco de riluzol também pode se referir a um composto que é metabolizado em uma forma ativa de riluzol pelo corpo.

[0057] Certos profármacos de riluzol preferidos têm a estrutura: incluindo enantiômeros, diastereômeros, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis e complexos dos mesmos, em que:

[0058] R23 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(cyclohexyl), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-indol), CH2(5-imidazol), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, e CH2CH2CONH2.

[0059] Um profármaco especialmente preferido de riluzol é o trogriluzol, que tem a seguinte fórmula:

[0060] Os profármacos de riluzol são descritos, por exemplo, no Pedido de Patente dos Estados Unidos No. de série 14/385.551, Pedido de Patente dos Estados Unidos No. de série 14/410.647, Pedido PCT No. de série PCT/US2016/019773 e Pedido PCT de Série No.PCT/US2016/019787. As formulações sublinguais de riluzol que fornecem estabilidade e excelentes propriedades são descritas no

Pedido PCT Nº de Série PCT/US2015/061106 e Pedido PCT Nº de Série PCT/US2015/061114.

[0061] A dose terapeuticamente eficaz de riluzol adequada para uso de acordo com a presente invenção depende de uma variedade de fatores, incluindo, por exemplo, a doença ou transtorno a ser tratado, o indivíduo a ser tratado incluindo a idade, sexo, peso e geral estado de saúde dos mesmos. A este respeito, as quantidades precisas do (s) agente (s) para administração dependerão do julgamento do médico. Ao determinar a quantidade eficaz de riluzol a ser administrada no tratamento ou na redução das condições associadas aos sintomas e transtornos, o médico pode avaliar os fatores clínicos, incluindo a gravidade dos sintomas ou a progressão do transtorno. A quantidade eficaz do tratamento irá variar dependendo do indivíduo e do estado de doença a ser tratado, da gravidade da aflição e da forma de administração, e pode ser determinada rotineiramente por alguém versado na técnica. As dosagens de riluzol incluem, por exemplo, para o tratamento de uma doença ou os sintomas podem ser iguais ou inferiores a cerca de 400 mg/dia, ou inferiores a cerca de 300 mg/dia, ou inferiores a cerca de 150 mg/dia, ou inferiores a cerca de 120 mg/dia, igual ou inferior a cerca de 80 mg/dia, igual ou inferior a cerca de 40 mg/dia, igual ou inferior a cerca de 20 mg/dia, igual ou inferior a cerca de 10 mg/dia, igual ou inferior a cerca de 5 mg/dia, ou igual ou abaixo de cerca de 1 mg/dia. A frequência de dosagem pode ser, por exemplo, uma vez por mês, uma vez por semana, uma vez por dia, duas vezes por mês, duas vezes por semana, duas vezes por dia ou outra frequência.

[0062] As composições farmacêuticas da presente invenção compreendendo riluzol tipicamente também incluem outros transportadores e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como ligantes, lubrificantes, diluentes, revestimentos, desintegrantes,

componentes da camada de barreira, deslizantes, agentes corantes, realçadores de solubilidade, agentes gelificantes, agentes de enchimento, proteínas, cofatores, emulsificantes, agentes solubilizantes, agentes de suspensão e suas misturas. Um técnico versado na técnica saberia que outros veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser incluídos nas formulações de acordo com a invenção. A escolha dos excipientes dependeria das características das composições e da natureza de outros compostos farmacologicamente ativos na formulação. Os excipientes apropriados são conhecidos daqueles versados na técnica (veja, Handbook of Pharmaceutical Excipients, quinta edição, 2005 editado por Rowe et al., McGraw Hill).

[0063] Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados na preparação das composições farmacêuticas da presente invenção podem incluir, mas não estão limitados a, cargas tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose, tais como amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polivinil-pirrolidona (PVP), talco, sulfato de cálcio, óleos vegetais, óleos sintéticos, polióis, ácido algínico, soluções tamponadas com fosfato, emulsificantes, solução salina isotônica, água apirogênica e suas combinações. Se desejado, os agentes desintegrantes podem ser combinados também, e os agentes desintegrantes exemplares podem ser, mas não limitados a, polivinil pirrolidona reticulada, ágar ou ácido algínico ou um sal deste, tal como alginato de sódio. Em um aspecto da invenção, o agente aromatizante é selecionado de menta, hortelã- pimenta, frutas vermelhas, cerejas, mentol e agentes aromatizantes de cloreto de sódio e suas combinações. Em um aspecto da invenção, o adoçante é selecionado a partir de açúcar, sucralose, aspartame,

acessulfame, neotame e combinações dos mesmos.

[0064] De preferência, as composições farmacêuticas contendo riluzol são adequadas para serem administradas por via sublingual. O Pedido PCT Nº PCT/US2015/061106 e o Pedido PCT Nº PCT/US2015/061114 descrevem uma formulação sublingual de riluzol. Quando o riluzol é preparado como uma formulação sublingual, o agente químico administrado por via sublingual ou o fármaco pode se difundir nos capilares através da membrana mucosa sob a língua e, em seguida, entrar na circulação venosa do indivíduo. Como tal, a administração sublingual pode ter vantagens sobre a administração oral como um comprimido convencional, permitindo a entrada direta ou mais rápida na circulação venosa, sem riscos de degradação no trato gastrointestinal, alteração pelo metabolismo do fármaco no fígado e semelhantes. Alternativamente, as formulações sublinguais da presente invenção contendo riluzol também podem ser administradas de modo que se possam dissolver no topo da língua.

[0065] Uma formulação sublingual útil na presente invenção compreende uma quantidade eficaz de riluzol ou seus sais, solvatos, anômeros, enantiômeros, hidratos ou profármacos farmaceuticamente aceitáveis. A formulação fornece solubilidade suficiente para o riluzol ser incorporado na formulação sublingual e administrado por via sublingual. A formulação é preferencialmente apresentada como um comprimido de desintegração oral (ODT) de riluzol. Em geral, os excipientes, incluindo manitol e gelatina, são misturados, solubilizados com água e desarejados antes de serem misturados com o ingrediente farmacêutico ativo (API), riluzol, que foi moído separadamente. O tamanho de partícula do API (D50) é menos preferencialmente do que cerca de 2 mícrons. A mistura é liofilizada por congelamento instantâneo e depois seca por congelamento. A quantidade eficaz de riluzol para a formulação sublingual útil na presente invenção para obter uma dose terapeuticamente eficaz pode ser inferior à do agente administrado por via oral. Além disso, uma dose terapeuticamente eficaz da formulação sublingual de riluzol pode ser cerca de 1 a 95%, cerca de 50 a 90%, cerca de 70 a 85%, por exemplo, cerca de 80% daquela do agente administrado por via oral em um comprimido convencional, por exemplo, RILUTEK. Por exemplo, uma formulação ODT da presente invenção pode conter cerca de 40 mg de riluzol e ter bioequivalência a um comprimido de 50 mg de RILUTEK.

[0066] Em um aspecto da invenção, as composições farmacêuticas são preparadas na forma de dosagem oral de dispersão rápida moldada sólida, tal como descrito na Pat. No. 9192580, emitido em 24 de novembro de 2015.

[0067] A frase "forma de dosagem de dispersão rápida" refere-se a composições que se desintegram ou se dispersam em 1 a 60 segundos, de preferência 1 a 30 segundos, mais preferencialmente 1 a 10 segundos e particularmente 2 a 8 segundos, após serem colocadas em contato com um fluido. O fluido é preferencialmente aquele encontrado na cavidade oral, isto é, saliva, como na administração oral, de acordo com a presente invenção, um ODT é uma forma de dosagem de dispersão rápida.

[0068] Em uma modalidade preferida, as composições da invenção são formas de dosagem sólidas de dispersão rápida compreendendo uma rede sólida do ingrediente ativo, rimegepant e veículo solúvel em água ou dispersível em água contendo gelatina de peixe. Consequentemente, o veículo é inerte em relação ao ingrediente ativo. A rede é obtida sublimando o solvente a partir de uma composição no estado sólido, a composição compreendendo o ingrediente ativo e uma solução do veículo no solvente. As formas de dosagem de acordo com a invenção podem ser preparadas de acordo com o processo descrito em Gregory et al., Patente U.K. No. 1.548.022 usando gelatina de peixe como veículo. Consequentemente, é preparada uma composição inicial (ou mistura) compreendendo o ingrediente ativo e uma solução do veículo de gelatina de peixe em um solvente, seguida de sublimação. A sublimação é preferencialmente realizada por liofilização da composição. A composição pode estar contida em um molde durante o processo de liofilização para produzir uma forma sólida em qualquer forma desejada. O molde pode ser resfriado usando nitrogênio líquido ou dióxido de carbono sólido em uma etapa preliminar antes da deposição da composição nele. Após o congelamento do molde e da composição, eles são submetidos à pressão reduzida e, se desejado, aplicação controlada de calor para auxiliar na sublimação do solvente. A pressão reduzida aplicada no processo pode ser inferior a cerca de 4 mm Hg, de preferência inferior a cerca de 0,3 mm de Hg. As composições liofilizadas podem então ser removidas do molde se desejado ou armazenadas nele até uso posterior.

[0069] Quando o processo é usado com ingredientes ativos e gelatina de peixe como veículo, uma forma de dosagem sólida de dispersão rápida é produzida tendo as vantagens associadas ao uso de gelatina de peixe aqui descrito. Geralmente, a gelatina de peixe é categorizada como sendo de água fria e fontes de peixes de água quente e como sendo da variedade gelificante ou não gelificante. A variedade não gelificante da gelatina de peixe, em comparação com a gelatina de peixe e gelatina bovina, contém menor teor de aminoácidos de prolina e hidroxiprolina, que são conhecidos por estarem associados a propriedades de reticulação e capacidade de gelificação. A gelatina de peixe não gelificante pode permanecer em concentrações de solução de até cerca de 40 %, bem como em temperaturas tão baixas quanto 20 ° C. Em um aspecto da invenção, a gelatina de peixe usada de acordo com a invenção é preferencialmente obtida de água fria fontes de peixe e é o tipo de gelatina de peixe não gelificante. Mais preferencialmente,

em um aspecto da invenção, a forma não hidrolisada de gelatina de peixe não gelificante é usada. Em uma modalidade alternativa, pode ser usada gelatina de peixe não hidrolisada e seca por pulverização. Gelatinas de peixe adequadas para uso na invenção estão disponíveis comercialmente.

[0070] As composições de acordo com a invenção também podem conter, além do ingrediente ativo e veículo de gelatina de peixe, outros agentes formadores de matriz e componentes secundários. Os agentes formadores de matriz adequados para uso na presente invenção incluem materiais derivados de proteínas vegetais ou animal, como outras gelatinas, dextrinas e proteínas de sementes de soja, trigo e psyllium; gomas, tais como acácia, guar, ágar e xantana 10; polissacarídeos; alginatos; carboximetilceluloses; carrageninas; dextranas; pectinas; polímeros sintéticos como polivinilpirrolidona; e complexos de polipeptídeo/proteína ou polissacarídeo, tais como complexos de gelatina-acácia.

[0071] Outros materiais que também podem ser incorporados nas composições de dissolução rápida da presente invenção incluem açúcares, tais como manitol, dextrose, lactose, galactose e trealose; açúcares cíclicos como ciclodextrina; sais inorgânicos, tais como fosfato de sódio, cloreto de sódio e silicatos de alumínio; e aminoácidos com 2 a 12 átomos de carbono, tais como glicina, L-alanina, ácido L-aspártico, ácido L-glutâmico, L hidroxiprolina, L-isoleucina, L-leucina e L- fenilalanina. Um ou mais agentes formadores de matriz podem ser incorporados na solução ou suspensão antes da solidificação (congelamento). O agente formador de matriz pode estar presente além de um tensoativo ou com a exclusão de um tensoativo. Além de formar a matriz, o agente formador de matriz pode ajudar a manter a dispersão de qualquer ingrediente ativo na solução de suspensão. Isso é especialmente útil no caso de agentes ativos que não são suficientemente solúveis em água e devem, portanto, ser suspensos em vez de dissolvidos. Componentes secundários, tais como conservantes, antioxidantes, tensoativos, realçadores de viscosidade, agentes corantes, agentes aromatizantes, modificadores de pH, adoçantes ou agentes de mascaramento de sabor também podem ser incorporados nas composições de dissolução rápida. Os agentes corantes adequados incluem óxidos de ferro vermelho, preto e amarelo e corantes FD & C, tais como FD&C Blue No. 2 e FD&C Red No. 40 disponíveis na Ellis & Everard. Os agentes aromatizantes adequados incluem os sabores de menta, framboesa, alcaçuz, laranja, limão, toranja, caramelo, baunilha, cereja e uva e combinações destes. Os modificadores de pH adequados incluem os ácidos e bases comestíveis, tais como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorídrico, ácido maleico e hidróxido de sódio. Adoçantes adequados incluem, por exemplo, sucralose, aspartame, acessulfame K e taumatina. Os agentes de mascaramento de sabor adequados incluem, por exemplo, bicarbonato de sódio, resinas de permuta iônica, compostos de inclusão de ciclodextrina, adsorbatos ou ativos microencapsulados.

[0072] Em um aspecto preferido da invenção, as composições de dissolução rápida compreendem de cerca de 50-70 % em peso de riluzol, cerca de 10-30 % em peso de gelatina de peixe, cerca de 10- 20% em peso de um ou mais enchimentos e 0,1-5,0 % em peso de um ou mais aromatizantes.

[0073] Um exemplo representativo de uma forma de dosagem de acordo com a presente invenção é o seguinte: Força 40 mg Componente Função Quantidade por % (p/p) unidade (mg) Riluzol, micronizado Ingrediente Ativo 30-40 50 - 70 Gelatina Aglutinante 5-15 15 - 25

Manitol Enchimento 5-15 10 - 20 Docusato sódico Desintegrante 0,1 - -0,5 0,1 – 2 Sacarose, micronizada Aromatizante 0,1 – 2,0 0,1 - 5 Sabor menta Aromatizante 0,1 –2,0 0,1 – 5 Água purificada 1 Veículo 100 – 300 N/A Total 100,00 1 A água purificada é removida durante o processamento

[0074] O efeito clínico ou terapêutico do riluzol formulado por via sublingual pode ter um perfil farmacocinético melhorado para o agente farmacêutico, conforme medido por parâmetros de teste padrão. Quando o riluzol é administrado por via sublingual, um ou mais dos Tmáx, Cmáx e AUC do fármaco podem ser melhorados em comparação com a mesma dose da versão administrada por via oral do mesmo composto. Por exemplo, a formulação sublingual do riluzol pode ter uma Cmáx maior do que o riluzol administrado por via oral para fornecer um efeito terapeuticamente benéfico. A formulação sublingual do riluzol pode ter um Tmáx anterior ou menor do que o riluzol administrado por via oral para fornecer um efeito terapeuticamente benéfico e, em alguns casos, um efeito terapêutico mais rápido. Alternativamente, a formulação sublingual do riluzol pode ter uma AUC maior por miligrama do agente do que o riluzol administrado por via oral.

[0075] Identificar o indivíduo com necessidade de tal tratamento pode ser do julgamento do indivíduo ou de um profissional de saúde e pode ser subjetivo (por exemplo, opinião) ou objetivo (por exemplo, mensurável por um teste ou método de diagnóstico). O indivíduo identificado pode ser um animal ou humano em necessidade, particularmente um humano. Tal tratamento será administrado adequadamente a indivíduos, particularmente humanos, que sofrem da doença.

[0076] O efeito terapêutico das composições farmacêuticas da presente invenção pode ser evidente para ocorrer dentro de cerca de alguns minutos a cerca de uma hora após a sua administração. Em particular, o efeito terapêutico pode começar em cerca de 1 minuto, em cerca de 2 minutos, em cerca de 3 minutos, em cerca de 4 minutos, em cerca de 5 minutos, em cerca de 6 minutos, em cerca de 7 minutos, em cerca de 8 minutos, em cerca de 9 minutos, em cerca de 10 minutos, em cerca de 11 minutos, em cerca de 12 minutos, em cerca de 13 minutos, em cerca de 14 minutos, em cerca de 15 minutos, em cerca de 16 minutos, em cerca de 17 minutos, em cerca de 18 minutos, em cerca de 20 minutos, dentro de cerca de 60 minutos, ou dentro de cerca de 90 minutos após a administração.

[0077] O efeito terapêutico sobre os sintomas da doença pode ser mantido por cerca de 1 hora, por cerca de 2 horas, por cerca de 3 horas, por cerca de 4 horas, por cerca de 5 horas, por cerca de 6 horas por cerca de 7 horas, por cerca de 8 horas, por cerca de 9 horas, por cerca de 10 horas, por cerca de 12 horas¸ por cerca de 14 horas¸ por cerca de 16 horas¸ por cerca de 18 horas, por cerca de 20 horas¸ por cerca de 22 horas¸ por cerca de 24 horas¸ por cerca de 2 dias, ou por cerca de 3 dias ou mais após sua administração. No tratamento de algumas doenças, o efeito terapêutico pode proporcionar alívio temporário dos sintomas associados à doença. No tratamento de algumas doenças, o efeito terapêutico pode proporcionar alívio permanente da doença.

[0078] As doenças que podem ser tratadas de acordo com a presente invenção incluem quaisquer doenças nas quais a administração de riluzol pode ter um efeito terapêutico ou subterapêutico. Por exemplo, a doença pode ser um transtorno ou sintoma neuropsiquiátrico. Em particular, o transtorno neuropsiquiátrico pode ser transtornos de ansiedade, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno do pânico, ansiedade social, transtornos de humor, transtornos cognitivos, esquizofrenia, demência, agitação, apatia, ansiedade, psicoses, transtornos de estresse pós-traumático, irritabilidade, desinibição, transtornos de aprendizagem, perda de memória, transtornos de personalidade, transtornos bipolares, transtornos obsessivo-compulsivos, autismo, síndrome de Rett, transtornos alimentares, transtornos de conduta em DSM-5 e ou combinações dos mesmos. O estado de doença também pode incluir transtornos neurodegenerativos, transtornos de dor, ELA, ataxia cerebelar, outra ataxia, doença de Huntington, doença de Parkinson, paralisia supranuclear, demência frontotemporal, degeneração lobar frontotemporal, delírio, doença de Alzheimer, comprometimento cognitivo leve, comprometimento cognitivo leve devido à Doença de Alzheimer, dependência de fármacos, zumbido e retardo mental.

[0079] Além disso, o sintoma neuropsiquiátrico pode ser ansiedade, depressão, estresse, fadiga, sentimentos de pânico, medo, mal-estar, problemas para dormir, mãos e/ou pés frios ou suados, problemas de humor, mania, concentração ou atenção prejudicada, problemas cognitivos, obsessões, compulsões, comportamentos repetitivos, agressão, fobias sociais ou deficiências, medo do palco, falta de ar, palpitações cardíacas, incapacidade de ficar quieto e calmo, boca seca, dormência ou formigamento nas mãos ou pés, náusea, tensão muscular, tontura apatia, euforia, desinibição, irritabilidade, devaneio, intestino irritável, dor de barriga, desconforto abdominal, diarreia, mudança nos hábitos intestinais, distensão abdominal, gases abdominais, distensão abdominal, constipação ou combinações dos mesmos.

[0080] Em um aspecto da invenção, a doença é câncer e riluzol é um componente da terapia de combinação, por exemplo, com um agente imunoterapêutico, um agente quimioterápico, radioterapia ou outro tratamento de câncer.

[0081] Em algumas modalidades, um método pode compreender administrar a um indivíduo um ou mais agente (s) adicional (is) simultaneamente ou sequencialmente com o riluzol. A seleção dos agentes adicionais a serem administrados em combinação com o riluzol são dependentes, entre outras coisas, da doença a ser tratada, por exemplo, câncer, cuja seleção pode ser feita por alguém versado na técnica, por exemplo, um médico.

[0082] A imunoterapia do câncer inclui abordagens que aumentam as respostas imunes antitumorais por transferência adotiva de células efetoras ativadas, imunização contra antígenos relevantes ou fornecimento de agentes imunoestimuladores não específicos, como citocinas. A imunoterapia contra o câncer também inclui inibidores da via de verificação imunológica que forneceram novas abordagens imunoterapêuticas para o tratamento do câncer, incluindo, por exemplo, inibidores que têm como alvo o receptor de Morte Programada-1 (PD-1) e bloqueiam a via inibidora do ligante PD-1/PD-1 e o receptor do Antígeno 4 de Linfócito T Citotóxico (CTLA-4).

[0083] PD-1 é um receptor chave de ponto de checagem imunológico expresso por células T e B ativadas e media a imunossupressão. A inibição da interação PD-1/PD-L1 media a atividade antitumoral potente em modelos pré-clínicos (Veja, por exemplo, as Patentes Norte-americanas Nos. 8.008.449 e 7.943.743) e o uso de inibidores de anticorpos da interação PD-1/PD-L1 para o tratamento câncer foi estudado em ensaios clínicos. Veja, por exemplo, Topalian S, et al., Targeting the PD-1/B7-H1 (PD-L1) pathway to actinate antitumor immunity. Curr Opin Immunol (2012) 24: 207-212; Pardoll D, The blockade of immune checkpoints in câncer immunotherapy. Nature Reviews Cancer (2012) 12: 252-264.

[0084] Nivolumabe (comercializado pela Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ, EUA sob o nome comercial "OPDIVO™", também conhecido como 5C4, BMS-936558, MDX-1106 ou ONO-4538) é um anticorpo inibidor do ponto de checagem imunológico de PD-1 IgG4 (S228P) totalmente humano que impede seletivamente a interação com ligantes PD-1 (PD-L1 e PD-L2), bloqueando assim a regulação negativa das funções de células T antitumorais. Veja, por exemplo, Patente Norte-americana No. 8.008.449; Wang et al. (2014); consulte também http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789 (último acesso: 25 de abril de 2017). Pembrolizumabe (comercializado pela Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, EUA sob o nome comercial "KEYTRUDA™", também conhecido como lambrolizumabe, e MK-3475) é um anticorpo IgG4 monoclonal humanizado direcionado contra o receptor PD-1 da superfície celular humana. Pembrolizumabe é descrito, por exemplo, nas Pats. 8.354.509 e 8.900.587; consulte também http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=539833 (último acesso: 25 de abril de 2017).

[0085] Ipilimumabe (comercializado pela Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ, EUA sob o nome comercial "YERVOY™") é um anticorpo monoclonal IgG1 totalmente humano que bloqueia a ligação de CTLA-4 aos seus ligantes B7, estimulando assim a ativação de células T e melhorando a sobrevida global em pacientes com melanoma avançado. Ipilimumabe é descrito, por exemplo, na Pat. No.

6.984.720; consulte também http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=38447 (último acesso: 25 de abril de 2017).

[0086] Exemplos de outras abordagens terapêuticas para o câncer com imunologia direcionada a agentes anticâncer incluem outros anticorpos que visam uma variedade de receptores, bem como peptídeos, proteínas, pequenas moléculas, adjuvantes, citocinas, vírus oncolíticos, vacinas, moléculas biespecíficas e terapêutico celular agentes. Veja, por exemplo, Ott P, et al. Combination Immunotherapy: a road map Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2017) 5:16 doi:

10.1186/s40425-017-0218-5, e Hoos A, Development of immuno- oncology drug - from CTLA4 to PD1 to the next generation, Nat Rev Drug

Discov. abril de 2016; 15 (4): 235-47. doi: 10.1038/nrd.2015.35.

[0087] Os regimes de dosagem para o tratamento do câncer podem ser determinados por alguém versado na técnica. Normalmente, os regimes de dosagem são ajustados para fornecer a resposta ideal desejada, por exemplo, uma resposta terapêutica máxima e/ou efeitos adversos mínimos. Por exemplo, na administração de um anticorpo anti- PD-1, como uma monoterapia ou em combinação com outro agente, a dosagem pode variar de cerca de 0,01 a cerca de 20 mg/kg, cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg, cerca de 0,1 a cerca de 5 mg/kg, cerca de 1 a cerca de 5 mg/kg, cerca de 2 a cerca de 5 mg/kg, cerca de 7,5 a cerca de 12,5 mg/kg, ou cerca de 0,1 a cerca de 30 mg/kg do peso corporal do indivíduo. O cronograma de dosagem é tipicamente projetado para atingir exposições que resultam em ocupação prolongada do receptor (RO) com base nas propriedades farmacocinéticas típicas de um agente, por exemplo, anticorpo. Um regime de tratamento de terapia imunológica exemplar para o tratamento do câncer envolve a administração cerca de uma vez por semana, uma vez a cada 2 semanas, uma vez a cada 3 semanas, uma vez a cada 4 semanas, uma vez a cerca de um mês, uma vez a cada 3-6 meses ou mais. Em certas modalidades, um anticorpo anti-PD-1, como NIVOLUMAB, é administrado ao indivíduo uma vez a cada 2 semanas. Em outras modalidades, o anticorpo é administrado uma vez a cada 3 semanas. A dosagem e a programação podem mudar durante o curso do tratamento. Em algumas modalidades, o tratamento com anticorpo, ou qualquer tratamento de combinação descrito neste documento para o tratamento do câncer é continuado por pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 1 ano, pelo menos cerca de 18 meses, pelo menos cerca de 24 meses, pelo menos cerca de 3 anos, pelo menos cerca de 5 anos, ou pelo menos cerca de 10 anos. Em um aspecto da invenção, o paciente é tratado com um ODT de riluzol, ou um sal ou profármaco de riluzol, como um tratamento adjuvante no tratamento do câncer.

[0088] Em um aspecto, a invenção também fornece kits para uso nos presentes métodos. Os kits podem incluir um ou mais recipientes compreendendo uma composição farmacêutica aqui descrita e instruções para uso de acordo com qualquer um dos métodos aqui descritos. Geralmente, essas instruções compreendem uma descrição da administração da composição farmacêutica para tratar, melhorar ou prevenir uma doença, por exemplo, ELA, de acordo com qualquer um dos métodos aqui descritos. O kit pode, por exemplo, compreender uma descrição da seleção de um indivíduo adequado para tratamento com base na identificação de se esse indivíduo tem ELA. As instruções são normalmente fornecidas na forma de uma bula, ou rótulo, de acordo com os requisitos do órgão regulador com autoridade sobre a jurisdição onde a composição farmacêutica deve ser fornecida aos pacientes.

EXEMPLOS

[0089] Os exemplos seguintes ilustram a invenção e não pretendem limitar o escopo da invenção. Em alguns exemplos, são utilizadas abreviaturas que são conhecidas dos versados na técnica ou estão facilmente acessíveis a partir dos documentos citados nos exemplos. EXEMPLO 1 ESTUDO DE FASE 1 PARA AVALIAR A BIOEQUIVALÊNCIA ENTRE BHV-0223 (COMPRIMIDO DE DESINTEGRAÇÃO ORAIS SUBLINGUAIS DE RILUZOL 40 mg) E COMPRIMIDO DE RILUTEK 50 mg E PARA AVALIAR O EFEITO ALIMENTAR DO VOLUME DE BHV- 0223 EM VOLUNTÁRIOS SAUDÁVEIS NORMAIS

[0090] O estudo é algumas vezes referido aqui como BHV223-102. Os principais elementos do protocolo usado no estudo são os seguintes.

OBJETIVOS

Objetivos Primários

[0091] • Comparar a taxa e extensão da absorção de BHV-0223 administrado por via sublingual como 1 x 40 mg de ODT versus RILUTEK administrado por via oral como 1 comprimido de 50 mg em NHV em jejum.

[0092] • Avaliar o efeito dos alimentos na farmacocinética do BHV- 0223, quando administrado como dose única sublingual de 40 mg no NHV. Objetivo Secundário

[0093] Avaliar a segurança e tolerabilidade de BHV-0223.

[0094] Avaliar a taxa de absorção sublingual de comprimidos de riluzol triturados (50 mg de RILUTEK) em um subconjunto de NHVs. Objetivo Exploratório

[0095] • Explorar perfis de metabólitos sistêmicos de riluzol quando administrado como RILUTEK oral e BHV-0223 sublingual

PROJETO DE ESTUDO

[0096] O estudo BHV223-102 é um estudo de centro único, Fase 1, bioequivalência, efeito alimentar, de rótulo aberto, de dose única, projetado para ser conduzido em três partes sequenciais:

[0097] - Parte I: bioequivalência, randomizado, aberto, rápido, dose única, 2 períodos, 2 sequências, cruzamento, projeto.

[0098] - Parte II: efeito alimentar, rótulo aberto, alimentação, dose única, projeto de 1 período.

[0099] - Parte III: sublingual, aberto, em jejum, dose única, projeto de 1 período.

[00100] A seleção do subconjunto de indivíduos que se submetem à Parte II será baseada na conveniência (por exemplo, primeiros 72 indivíduos que são capazes de se comprometer a comparecer a três períodos de dosagem). A seleção de indivíduos que passam pela Parte III também será baseada na conveniência (por exemplo, os primeiras 6 indivíduos disponíveis após a conclusão da Parte II).

[00101] O estudo pretende dosar em mais de um grupo; todos os grupos serão administrados no mesmo sítio clínico e os mesmos requisitos de protocolo e procedimentos serão seguidos em cada grupo.

POPULAÇÃO DE ESTUDO Tamanho da Amostra

[00102] Um total de 138 voluntários adultos saudáveis do sexo masculino ou feminino serão dosados.

[00103] Setenta e dois (72) indivíduos serão submetidos à dosagem sob condições de alimentação para avaliar os efeitos potenciais dos alimentos. Considerando uma relação esperada de 0,87-1,15 e um intra- CV de 18 % para AUC, uma relação esperada de 0,95-1,05 e um intra- CV de 38 % para Cmáx, n = 60 (+12 indivíduos) forneceria 80 % de poder para mostrar a bioequivalência de BHV-0223 entre os estados alimentado e jejuado.

[00104] Seis (6) indivíduos que foram submetidos à dosagem na Parte I e II serão submetidos à dosagem na Parte III. A amostra é determinada empiricamente para fornecer dados qualitativos. Critérios de Inclusão

[00105] Os indivíduos inscritos neste estudo serão membros da comunidade em geral.

[00106] 1) Homem ou mulher, não fumante (nenhum uso de produtos de tabaco nos 3 meses anteriores ao rastreamento), 18 anos de idade ou mais, com IMC > 18,5 e < 30,0 kg/m2 e peso corporal ≥ 50,0 kg para homens e ≥ 45,0 kg para mulheres.

[00107] 2) Saudável conforme definido por:

[00108] a) a ausência de doença clinicamente significativa e cirurgia nas 4 semanas anteriores à dosagem. Os participantes que vomitarem dentro de 24 horas antes da dose serão avaliados cuidadosamente quanto a doenças/enfermidades futuras. A pré-dosagem de inclusão fica a critério do Investigador Qualificado.

[00109] b) a ausência de história clinicamente significativa de doenças neurológicas, endócrinas, cardiovasculares, pulmonares, hematológicas (por exemplo, neutropenia), imunológicas, psiquiátricas, gastrointestinais, doença metabólica renal.

PROCEDIMENTOS CLÍNICOS

[00110] A menos que especificado de outra forma, os procedimentos, a coleta de dados e a avaliação serão conduzidos de acordo com os SOPs da inVentiv. As informações pessoais dos participantes serão armazenadas em um sistema eletrônico de captura de dados, o Initiator™. Os eventos adversos serão registrados eletronicamente usando o Initiator™ ou em planilhas de dados brutos (quando a captura eletrônica de dados não for possível). Todos os resultados laboratoriais fornecidos pelo laboratório biomédico Biron serão armazenados no InLab (Clinical Laboratory Information Management System). Initiator™ e InLab são validados e são aplicativos em conformidade com o Código de Regulamentos Federais (CFR) parte 11. Todos os outros dados clínicos serão registrados no local pela equipe clínica usando Initiator™ ou planilhas de dados brutos. Procedimentos de Rastreamento

[00111] Os procedimentos de rastreamento do indivíduo serão realizados dentro de 28 dias antes da administração da medicação do estudo. Os indivíduos devem fornecer consentimento informado por escrito antes do início de qualquer procedimento de rastreamento. O consentimento para realizar alguns procedimentos gerais de rastreamento pode ser obtido em um documento de consentimento diferente do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (CIF) específico para este estudo e, portanto, alguns resultados de teste de rastreamento podem ser obtidos antes da assinatura da CIF específica para este estudo. O CIF específico do estudo deve ser assinado e datado pelo indivíduo antes da participação nos procedimentos específicos do estudo.

[00112] Os procedimentos de rastreamento incluirão: dados demográficos, históricos médicos e de medicação, exame físico, medidas corporais, ECG (12 derivações), sinais vitais (pressão arterial, freqüência cardíaca e freqüência respiratória), temperatura oral, hematologia, vírus da imunodeficiência humana (HIV), testes de hepatite B (HBsAg) e hepatite C (HCV), bioquímica, urinálise, teste de cotinina na urina, teste de gravidez na urina e rastreamento de fármacos na urina.

[00113] Para fins de elegibilidade, os resultados laboratoriais ou de sinais vitais anormais podem ser repetidos uma vez se um resultado anormal for observado na leitura inicial. Além disso, as anormalidades encontradas no ECG podem precisar ser confirmadas por medidas repetidas. No caso de a participação de um indivíduo no estudo ser atrasada e alguns procedimentos de rastreamento terem sido realizados fora da janela de rastreamento prescrita, os procedimentos de rastreamento desatualizados podem ser repetidos. Randomização e Cegueira

[00114] Na Parte I, os indivíduos receberão cada tratamento de acordo com o esquema de randomização em bloco de 2 períodos e 2 sequências produzido por inVentiv. Um subconjunto de assuntos será então submetido às Partes II e III. O código de randomização não estará disponível para a Divisão de Bioanalítica de inVentiv até que as fases clínica e analítica do estudo tenham sido concluídas. Medicação do Estudo

[00115] Tratamento A (Teste - jejum): Riluzol 40 mg sublingual (SL), comprimido de desintegração oral (BHV-0223, Biohaven Pharmaceutical Holding Company Limited, USA) administrado como 1 x 40 mg de BHV-0223 ODT para ser mantido sob a língua por aproximadamente 120 segundos sem engolir, administrado em jejum.

[00116] Tratamento B (Referência - jejum): Riluzol comprimido de 50 mg (Rilutek®, CovisPharmaceuticals, Inc.) 1 comprimido de 50 mg engolido com água, administrado em jejum.

[00117] Tratamento C (teste - alimentado): Riluzol 40 mg sublingual (SL), comprimido de desintegração oral (BHV-0223, Biohaven Pharmaceutical Holding CompanyLimited, USA) administrado como 1 x 40 mg de BHV-0223 ODT para ser mantido sob a língua por aproximadamente 120 segundos sem engolir, administrado em condições de alimentação

[00118] Tratamento D (Referência - jejum) Comprimido de 50 mg de riluzol (Rilutek®, CovisPharmaceuticals, Inc.) administrado como 1 comprimido de 50 mg triturado e colocado sob a língua por dois minutos, seguido de descarte (cuspir) e enxágue com três bocados de água. Não engula o material. Administração de Fármacos

[00119] Cada indivíduo receberá os tratamentos A e B uma vez, de acordo com sua sequência aleatória (ou Tratamento A seguido pelo Tratamento B ou Tratamento B seguido pelo Tratamento A). Em seguida, um subconjunto de indivíduos será submetido ao Tratamento C e, em seguida, um subconjunto de indivíduos será submetido ao Tratamento D.

[00120] Para os Tratamentos A e C (BHV-0223 ODT), os indivíduos não serão obrigados a usar dentaduras, suspensórios ou piercings no momento da dosagem. Os participantes serão autorizados a enxaguar a boca com aproximadamente 20 mL de água imediatamente antes da dosagem. O BHV-0223 ODT será colocado sob a língua do indivíduo imediatamente após a remoção da unidade de bolha. Os indivíduos serão instruídos a segurar o comprimido sublingual sob a língua por aproximadamente 120 segundos sem engolir e não amassá-lo ou mastigá-lo. Quaisquer deglutições inadvertidas dentro de 120 segundos devem ser registradas. Após a conclusão dos 120 segundos, a presença ou ausência de material sólido sob a língua ou na boca e quaisquer sinais de irritação serão registrados nos dados de origem e relatados na CRF. Em seguida, um copo de água (240 mL) será consumido pelo sujeito para garantir a ingestão de todos os medicamentos do estudo. O tempo de dosagem será definido como o tempo em que o comprimido é colocado sob a língua do indivíduo. Se o comprimido for dissolvido em 2 minutos (isto é, antes de engolir o copo de água), ele será engolido com água e isso será documentado.

[00121] Para o tratamento B, a medicação do estudo será administrada a cada indivíduo com 240 mL de água e uma verificação da mão e da boca será realizada para garantir o consumo da medicação.

[00122] Para o tratamento D, os indivíduos não serão obrigados a usar dentaduras, suspensórios ou piercings no momento da dosagem. Um comprimido esmagado será colocado debaixo da língua durante 120 segundos sem engolir e não para o esmagar ou mastigar. O restante do comprimido triturado será então descartado (cuspido) e enxaguado com três goles de água. Nenhum material deve ser engolido. Coleta e Processamento de Amostras Amostras de Sangue

[00123] Em cada período, um total de 19 amostras de sangue serão coletadas de cada indivíduo para análises farmacocinéticas. Amostras de sangue serão coletadas antes da administração do medicamento e 0,083, 0,167, 0,333, 0,5, 0,667, 0,833, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24 e 48 horas após a dose (6 mL para cada tempo de amostragem). Para o período de 48 horas pós-dose, uma janela de ± 30 minutos será permitida para coleta de sangue. Os tempos reais de amostragem pós- dose serão usados para análises estatísticas. A menos que especificado de outra forma ou para segurança do indivíduo, quando a coleta de sangue e outros procedimentos coincidirem, a coleta de sangue terá precedência. Um cateter intravenoso de volume morto será usado para coleta de sangue para evitar múltiplas punções na pele, quando apropriado. Caso contrário, as amostras de sangue serão coletadas por punção venosa direta.

[00124] Para os indivíduos que serão submetidos aos dois primeiros períodos, o volume total de sangue, incluindo o coletado para fins de elegibilidade e segurança, não deve exceder 290 ml para todo o estudo.

[00125] Para os indivíduos que irão se submeter ao terceiro período, o volume total de sangue não deve ultrapassar 412 ml, para todo o estudo.

[00126] Para os indivíduos que vão se submeter ao quarto período, o volume total de sangue não deve ultrapassar 534 ml, para todo o estudo.

[00127] As amostras de plasma serão coletadas e processadas de acordo com a Folha de Informações de Metodologia Analítica. Amostras de Urina

[00128] Na Parte 1 apenas, e para 12 indivíduos, as amostras de urina serão coletadas para quantificação de riluzol e seus metabólitos nos seguintes intervalos de tempo: pré-dose local (dentro de 15 minutos antes da dosagem), 0-4, 4-8 e 8 -12 horas pós-dose.

[00129] Se um indivíduo não puder esvaziar sua bexiga dentro de 15 minutos antes da dosagem, uma amostra do início da manhã pode ser usada como amostra pré-dosagem. Os vazios que ocorrerem dentro do intervalo de tempo serão agrupados e os indivíduos serão solicitados a esvaziar a bexiga 10 minutos antes do final de cada intervalo de coleta, de modo que cada novo intervalo comece com a bexiga vazia. Qualquer urina eliminada pelos sujeitos na interseção (dentro de 10 minutos) de dois intervalos será incluída na amostra anterior. Qualquer urina eliminada pelos sujeitos, mas não coletada, será documentada. Coleta e Avaliação de Dados

[00130] Todos os dados clínicos brutos serão registrados facilmente, com precisão e legibilidade; tanto diretamente no sistema Initiator™ CTMS como dados de origem eletrônica ou indelevelmente no papel (por exemplo, leituras de ECG). Uma lista detalhada do tipo (eletrônico ou papel) e localização de todos os dados de origem será incluída no Arquivo Mestre do Teste. Quando registrados eletronicamente usando o Initiator™, os Formulários de Relato de Caso serão gerados eletronicamente posteriormente. Todos os dados brutos serão conservados para manter a integridade dos dados. Um médico e/ou equipe clínica assumirá a responsabilidade de garantir a integridade e a precisão dos dados clínicos.

METODOLOGIA ANALÍTICA

[00131] Quando aplicável, as amostras serão transportadas para a instalação bioanalítica em pelo menos duas remessas separadas, com cada conjunto de alíquotas em remessas separadas. Assim que o laboratório bioanalítico confirmar o recebimento da primeira remessa, o segundo conjunto de alíquotas pode ser enviado. As amostras devem ser embaladas em gelo seco suficiente para mantê-las congeladas por pelo menos 72 horas.

[00132] A Divisão Bioanalítica da inVentiv analisará o riluzol e seus metabólitos em amostras de plasma e urina usando um método validado de LC/MS/MS. Os seguintes metabólitos serão analisados no plasma: riluzol/riluzolamida/N-OH-riluzol-O-glicuronídeo/Riluzolamida N- glicuronídeo.

[00133] Outros metabólitos no plasma e na urina podem ser analisados para avaliação exploratória, se necessário.

[00134] Analyst e Watson LIMS (Laboratory Information Management System) serão usados em diferentes etapas da análise.

[00135] Serão analisadas amostras de indivíduos incluídos na população farmacocinética (veja, seção 12.2.2) e de indivíduos que foram retirados do estudo devido a eventos adversos ou episódios de vômito. ANÁLISES FARMACOCINÉTICAS, DE SEGURANÇA E

ESTATÍSTICAS

[00136] A análise farmacocinética será realizada usando Phoenix® WinNonlin®, que é validado para estudos de bioequivalência/biodisponibilidade pela inVentiv. As análises estatísticas inferenciais serão realizadas usando SAS® de acordo com as diretrizes da FDA.

[00137] A bioanálise de todas as amostras deve ser concluída antes do início da farmacocinética e análises estatísticas. Farmacocinética

[00138] Os seguintes parâmetros farmacocinéticos serão calculados com as concentrações plasmáticas por métodos não compartimentais padrão para o riluzol e seus metabólitos: 1) AUC0-t: área sob a curva de concentração-tempo do tempo zero até a última concentração diferente de zero 2) AUC0-inf: área sob a curva de concentração-tempo do tempo zero ao infinito (extrapolado) 3) Cmáx: concentração máxima observada 1) Área residual: calculada como 100*(1- AUC0-t/AUC0-inf) 2) Tmáx: tempo de Cmáx observado 3) T½ el: meia-vida de eliminação 4) Kel: constante de taxa de eliminação

[00139] Amostras de urina serão usadas para calcular os seguintes parâmetros: 1) Ae0-t: Excreção urinária cumulativa do tempo zero ao tempo t, calculada como a soma das quantidades excretadas ao longo de cada intervalo de coleta. A quantidade excretada na urina para cada intervalo de tempo é calculada como a concentração da urina multiplicada pelo volume urinário. 2) Rmax: Taxa máxima de excreção urinária, calculada pela divisão da quantidade de fármaco excretado em cada intervalo de coleta pelo tempo em que foi coletado. 3) Tmáx: Tempo de Rmax, calculado como o ponto médio do intervalo de coleta durante o qual Rmax ocorreu. 4) ClR: calculado como Ae0-t/AUC0-t

[00140] Podem ser realizadas análises farmacocinéticas adicionais. Mediante solicitação do patrocinador, repetições farmacocinéticas podem ser realizadas de acordo com o SOP da inVentiv. Se os novos ensaios forem solicitados por razões farmacocinéticas, os resultados finais incluirão os valores dos novos ensaios, enquanto os resultados com os valores originais serão apresentados em um apêndice do relatório como dados de suporte.

POPULAÇÕES DE ANÁLISE População de segurança

[00141] A população de segurança é definida como todos os indivíduos que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo. População Farmacocinética

[00142] A população farmacocinética incluirá todos os indivíduos que completaram pelo menos 2 períodos, incluindo pelo menos o Tratamento A, e para os quais o perfil farmacocinético pode ser adequadamente caracterizado.

[00143] Qualquer indivíduo com concentrações pré-dose será excluído da análise farmacocinética e estatística para o período em questão se a concentração pré-dose for superior a 5 % do valor Cmáx desse período para esse sujeito. Os dados de indivíduos que experimentaram êmese durante o intervalo de amostragem e que não foram retirados podem ser avaliados após a conclusão da análise farmacocinética. Qualquer sujeito que experimentou êmese dentro de 2 vezes a mediana do Tmáx do estudo atual (com base no produto de referência) será excluído da análise estatística. Os dados (concentrações e parâmetros farmacocinéticos) de indivíduos excluídos devido a uma concentração pré-dose superior a 5 % de sua Cmáx ou de indivíduos retirados devido a eventos adversos ou episódios de vômito serão apresentados, mas excluídos das estatísticas descritivas para o período em questão. Parâmetros e Análises de Segurança e Tolerabilidade

[00144] A segurança e tolerabilidade do BHV-0223 serão avaliadas pelo monitoramento de AEs, valores laboratoriais clínicos, sinais vitais, medicamentos concomitantes e bem-estar geral ao longo do estudo.

[00145] Os sinais vitais e as determinações laboratoriais clínicas serão resumidos usando os valores reais para cada tratamento. Todos os dados coletados serão listados por assunto e parâmetro.

[00146] Os parâmetros demográficos serão resumidos de forma descritiva. Os AEs emergentes do tratamento (TEAEs) serão resumidos descritivamente por tratamento, relacionamento e gravidade para todos os indivíduos que foram dosados (população de segurança). O dicionário MedDRA será usado para codificar AEs por classe de sistema de órgãos e termo preferido. Uma lista de todos os TEAEs será fornecida. Nenhuma análise estatística inferencial de dados de segurança está planejada.

[00147] Os medicamentos concomitantes serão listados. Os resultados dos testes de urina para fármacos, testes virológicos, testes laboratoriais clínicos, testes de alcoolemia e testes de cotinina na urina serão listados. Os resultados da avaliação de tolerabilidade local também serão listados.

[00148] Uma descrição completa das análises estatísticas a serem realizadas nos dados de segurança e tolerabilidade será apresentada no Plano de Análise Estatística. Análises Estatísticas

[00149] As curvas de concentração plasmática individual e média versus tempo serão apresentadas para as escalas linear e semilogarítmica. Estatísticas descritivas (médias aritméticas e geométricas, desvio padrão [SD], coeficiente de variação [CV %], mínimo [Min], máximo [Max] e mediana) das concentrações plasmáticas versus tempo serão apresentadas também para os parâmetros farmacocinéticos.

[00150] Para riluzol, usando procedimentos de GLM em SAS, ANOVA será realizada em Tmáx, Kel e T½ el não transformados e em AUC0-t, AUC0-inf e Cmáx transformados em ln no nível alfa de 0,05. Os fatores incorporados no modelo incluirão: Sequência, Objeto (Sequência), Período e Tratamento. Se o estudo for administrado em mais de um grupo, o modelo estatístico será modificado para refletir a natureza de múltiplos grupos do estudo. No caso de um termo de interação tratamento por grupo não estatisticamente significativo, a análise será executada novamente excluindo este termo do modelo ANOVA, a fim de obter razões e intervalos de confiança onde apropriado. O coeficiente de variação intra e interindivíduos (ISCV %) será estimado. A relação das médias geométricas (A/B) e o intervalo de confiança de 90 % para a relação das médias geométricas, com base nas médias dos mínimos quadrados da ANOVA dos dados transformados em ln, serão calculados para AUC0-t, AUC0-inf e Cmáx.

[00151] Para riluzol, usando os procedimentos de GLM em SAS, ANOVA será realizada em Tmáx, Kel e T½ el não transformados e em AUC0-t, AUC0-inf e Cmáx In-transformados no nível alfa de 0,05. Os fatores incorporados no modelo incluirão: Sequência, Objeto (Sequência),

Período e Tratamento. Se as doses do estudo forem administradas em mais de um grupo, o modelo estatístico será modificado para refletir a natureza de múltiplos grupos do estudo. No caso de um termo de interação tratamento por grupo não estatisticamente significativo, a análise será executada novamente excluindo esse termo do modelo ANOVA a fim de obter relações e intervalos de confiança quando apropriado. O coeficiente de variação intra e interindivíduo (% de ISCV) será estimado. A razão das médias geométricas (C/A) e o intervalo de confiança de 90 % para a relação das médias geométricas, com base nas médias dos mínimos quadrados da ANOVA dos dados In- transformados, serão calculados para AUC0-t, AUC0-inf, e Cmáx.

[00152] Para riluzol, usando procedimentos de GLM em SAS, ANOVA será realizada em Tmáx, Kel e T½ el não transformados e em AUC0-t, AUC0-inf e Cmáx In-transformados no nível alfa de 0,05. Os fatores incorporados no modelo incluirão: Sequência, Objeto(Sequência), Período e Tratamento. Se o estudo for administrado em mais de um grupo, o modelo estatístico será modificado para refletir a natureza de múltiplos grupos do estudo. No caso de um termo de interação tratamento por grupo não estatisticamente significativo, a análise será executada novamente excluindo esse termo do modelo ANOVA a fim de obter relações e intervalos de confiança quando apropriado. O coeficiente de variação intra e interindivíduo (% de ISCV) será estimado. A relação das médias geométricas (D/B) e o intervalo de confiança de 90 % para a relação das médias geométricas, com base nas médias dos mínimos quadrados de ANOVA dos dados In-transformados, serão calculados para AUC0-t, AUC0-inf, e Cmáx.

[00153] A análise para cada comparação será realizada excluindo os dados do tratamento que não sejam relevantes para a comparação em questão. Sempre que um parâmetro PK puder ser calculado para apenas um período para um indivíduo, o indivíduo será excluído de

ANOVA envolvendo este parâmetro. No entanto, os dados do período disponível serão incluídos nas estatísticas descritivas.

[00154] Análise estatística adicional pode ser realizada. Mais detalhes serão fornecidos no SAP.

[00155] As estatísticas resumidas serão usadas para descrever os metabólitos plasmáticos e a excreção urinária. Quaisquer resultados destas análises serão relatados fora do relatório do estudo clínico BHV- 0223-102. Critérios para Bioequivalência Média para Riluzol

[00156] Os intervalos de confiança geométrica de 90 % da relação (A/B) das médias dos mínimos quadrados de ANOVA de AUC0-t, AUC0- inf e Cmáx In-transformados devem estar entre 80,00 % a 125,00 % dos valores para RILUTEK.

[00157] Critérios para Determinação de Nenhum Efeito Alimentar

[00158] Para BHV-0223, nenhum efeito alimentar será concluído se os intervalos de confiança geométrica de 90 % da relação (C/A) das médias de mínimos quadrados de ANOVA de AUC0-t, AUC0-inf e Cmáx In- transformados estiverem dentro de 80,00 % a 125,00 % dos valores PK em jejum.

REFERÊNCIAS

[00159] 1. RILUTEK, Prescribing Information. Version revised on 04/2016. Available online at: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/020599s01 7lbl.pdf

[00160] 2. RILUTEK, Product Monograph. Version revised on May 11, 2010. Drug Product Database, Health Canada. Available online at: http://webprod5.hc-sc.gc.ca/dpd-bdpp/index-eng.jsp

[00161] 3. Le Liboux, A., et al. Single- and Multiple-Dose Pharmacokinetics of Riluzol in White Subjects. J Clin Pharmacol. 1997. 37:820-827.

[00162] 4. FDA Guidance on Riluzol. Finalized May 2008. Available online at: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryI nformation/Guidances/ucm089580.pdf EXEMPLO 2 RESULTADOS DO ESTUDO DO EXEMPLO 1

[00163] O estudo (BHV223-102) como substancialmente descrito no protocolo apresentado no Exemplo 1 foi conduzido. Os resultados estão resumidos a seguir.

[00164] Resultados: Na Parte I, BHV-0223 atingiu a área sob a curva (AUC) e as exposições de concentração máxima de aproximadamente 90% e 113%, respectivamente, em comparação com o RILUTEK. Os intervalos de confiança de 90% estavam dentro da faixa de 80% -125% exigida pela FDA para bioequivalência. O BHV-0223 gerou níveis de AUC com uma relação de alimentação para jejum de 92%. O RILUTEK sublingual, triturado forneceu níveis de AUC com uma relação de 6%, em comparação com o RILUTEK oral.

[00165] Sumário/Conclusão: O BHV-0223 é bioequivalente e, portanto, oferece eficácia semelhante a RILUTEK comprimido oral de 50 mg; porém, também aumenta potencialmente a usabilidade e reduz a carga sobre os pacientes (sem necessidade de engolir e nenhum efeito alimentar negativo que requer jejum com base na AUC); melhora a segurança/tolerabilidade (menor risco de anormalidades da função hepática relacionadas à dose); e realça o perfil farmacológico (menos variabilidade PK).

[00166] Os resultados são apresentados nas Tabelas 1-4 abaixo.

Tabela 1: Sumário das Estatísticas Descritivas para os Parâmetros PK para Riluzol (1 de 2)

Tratamento 1 x 40 mg BHV-0223 ODT - Jejum Comprimido RILUTEK 1 x 50 mg Parâmetro Analisado PK N Média SD % de CV N Média SD % de CV

Riluzol AUC0-t 134 647894,10 247608,02 38,22 134 741005,01 336139,96 45,36 AUC0-inf 134 670485,92 258531,82 38,56 134 768319,54 355237,50 46,24 Área residual 134 3,34 1,61 48,33 134 3,35 1,66 49,40 Cmáx 134 185487,88 83817,68 45,19 134 177441,43 104799,03 59,06

50/86 Tmáx 134 0,646 0,197 30,440 134 1,088 0,753 69,170 T½ el 134 10,99 2,07 18,82 134 10,99 1,98 17,98 Kel 134 0,0657 0,0148 22,5743 134 0,0654 0,0141 21,489 N-hidróxi- riluzol AUC0-t 133 144634,46 44835,74 31,00 133 177495,41 61013,97 34,38 AUC0-inf 132 153786,67 47699,66 31,02 133 187697,97 64598,23 34,42 Área residual 132 5,95 2,34 39,42 133 5,39 1,99 36,98 Cmáx 133 68334,11 31115,74 45,53 133 70481,73 38301,15 54,34 Tmáx 133 0,593 0,182 30,661 133 0,891 0,671 75,312 T½ el 132 6,85 2,14 31,23 133 6,80 2,16 31,69 Kel 132 0,1112 0,0359 32,3047 133 0,1117 0,0352 31,5159

Tabela 1: Sumário das Estatísticas Descritivas para os Parâmetros PK para Riluzol (2 de 2) Tratamento 1 x 40 mg BHV-0223 ODT - Alimentado Comprimido triturado de RILUTEK 1 x 50 mg Analisado Parâmetro PK N Média SD % de CV N Média SD % de CV

Riluzol AUC0-t 67 572333,18 208840,31 36,49 6 70412,84 115733,43 164,36 AUC0-inf 67 598736,24 225502,60 37,66 6 78454,64 122322,87 155,92 Área residual 67 4,24 2,29 53,98 6 17,75 12,17 68,56 Cmáx 67 68112,73 26335,23 38,66 6 20502,87 24593,42 119,95 Tmáx 67 2,274 1,622 71,356 6 0,528 0,245 46,513

51/86 T½ el 67 10,93 2,12 19,36 6 7,23 4,11 56,91 Kel 67 0,0662 0,0155 23,4183 6 0,1272 0,079 62,1402

N-hidróxi-riluzol AUC0-t 67 141600,26 39538,50 27,9226 6 8517,21 18248,43 214,25 AUC0-inf 67 151587,69 42356,07 27,9416 4 14465,56 24110,23 166,67 Área residual 67 6,55 2,25 34,3154 4 26,25 11,14 42,46 Cmáx 67 24590,85 13723,73 55,8083 6 3818,88 6538,94 171,23 Tmáx 67 1,881 1,461 77,706 5 0,633 0,139 22,003 T½ el 67 6,55 2,11 32,1449 4 2,06 2,27 110,18 Kel 67 0,1144 0,0305 26,6709 4 0,6153 0,3643 59,2045

Tabela 2: Relação (A/B), Intervalos de Confiança Geométricos de 90 %, % de CV* Intra e Inter-indivíduo 90 % Geometric C.I.2 Parâmetro Comparações de Tratamento Relação1 Inferior Superior CV Intra-Indivíduo CV Inter-Indivíduo

AUC0-t 1 x 40 mg BHV-0223 ODT - Jejum (A) - 39,85 % 87,30 % 92,47 % 13,35 % 40,26 % Comprimido RILUTEK 1 x 50 mg (B)

AUC0-inf 1 x 40 mg BHV-0223 ODT - Jejum (A) - 89,83 % 87,32 % 92,41 % 13,13 % 40,51 % Comprimido RILUTEK 1 x 50 mg (B)

52/86 Cmáx 1 x 40 mg BHV-0223 ODT - Jejum (A) - 112,72 % 105,53 % 120,40 % 31,18 % 39,95 % Comprimido RILUTEK 1 x 50 mg (B)

1 Calculado usando as médias dos mínimos quadrados de acordo com a fórmula: e(A-B) X 100. 2 Intervalo de Confiança Geométrico de 90 % usando dados In-transformados.

O termo interação do grupo de tratamento* foi considerado estatisticamente significativo para AUC0-t, AUC0-inf e Cmáx (valores de p < 0,05). Portanto, a relação (A/B) e o CI de 90 % foram derivados da análise com o termo do grupo tratamento*.

Tabela 3: Relação (C/A), Intervalos de Confiança Geométricos de 90 %, % de CV Intra e Inter-Indivíduo C.I.2 Geométrico de 90% Parâmetro Comparações de Tratamento Relação1 Inferior Superior CV Intra-Indivíduo CV Inter-Indivíduo

AUC0-t 1 x 40 mg BHV-0223 ODT - Alimentado (C) - 91,16 % 83,12 % 94,30 % 11,79 % 37,03 % 1 x 40 mg BHV-0223 ODT - Jejum (A)

AUC0-inf 1 x 40 mg BHV-0223 ODT - Alimentado (C) - 91,99 % 89,00 % 95,05 % 11,51 % 36,96 % 1 x 40 mg BHV-0223 ODT - Jejum (A)

53/86 Cmáx 1 x 40 mg BHV-0223 ODT - Alimentado (C) - 38,85 % 36,26 % 41,61 % 24,23 % 34,16 % 1 x 40 mg BHV-0223 ODT - Jejum (A)

1 Calculado usando as médias dos mínimos quadrados de acordo com a fórmula: e(C-A) X 100. 2 Intervalo de Confiança Geométrica de 90 % usando dados In-transformados.

Tabela 4: Relação (D/B), Intervalos de Confiança Geométricos de 90 %, % de CV Intra e Inter-Indivíduo C.I.2 Geométrico de 90 % CV Inter- 1 Parâmetro Comparações de Tratamento Relação Inferior Superior CV Intra-Indivíduo Indivíduo

AUC0-t Comprimido triturado RILUTEK 1 x 50 mg (D) - 4,74 % 2,24 % 10,00 % 71,51 % 68,06 % Comprimido RILUTEK 1 x 50 mg (B)

AUC0-inf Comprimido triturado RILUTEK 1 x 50 mg (D) - 5,60 % 2,94 % 10,64 % 59,72 % 68,02 % Comprimido RILUTEK 1 x 50 mg (B)

54/86 Cmáx Comprimido triturado RILUTEK 1 x 50 mg (D) - 10,08 % 4,16 % 24,45 % 88,66 % 8,63 % Comprimido RILUTEK 1 x 50 mg (B)

1 Calculado usando as médias dos mínimos quadrados de acordo com a fórmula: e(D-B) X 100. 2 Intervalo de Confiança Geométrica de 90 % usando dados In-transformados.

[00168] Segue-se um sumário e uma descrição adicionais do estudo e dos resultados. Objetivos Primário

[00169] • Comparar a taxa e a extensão de absorção de comprimidos orais sublinguais Rilutek® de 40 mg BHV-0223 vs 50 mg em voluntários saudáveis.

[00170] • Avaliar o efeito dos alimentos no PK de BHV-0223. Secundário e exploratório

[00171] • Avaliar a segurança e tolerabilidade de BHV-0223.

[00172] • Avaliar a taxa de absorção sublingual de comprimidos triturados de Rilutek 50 mg. Métodos Indivíduos

[00173] • Indivíduos com idade ≥18 anos sem uso de tabaco nos 3 meses anteriores à rastreamento, índice de massa corporal (IMC) > 18,5 e ≤ 30 kg/m2, peso corporal > 50 kg para homens e > 45 kg para mulheres e capazes de fornecer consentimento informado eram elegíveis para inclusão.

[00174] • Indivíduos com presença de dentaduras, aparelhos ortodônticos ou piercings no momento da dosagem ou com histórico médico clinicamente significativo foram excluídos.

[00175] • A inscrição alvo foi de 138 indivíduos. Projeto do estudo e tratamentos Parte 1: Bioequivalência de BHV-0223 para Rilutek

[00176] • Projeto cruzado randomizado, de rótulo aberto, dose única, 2 períodos, 2 sequências.

[00177] • Os indivíduos receberam uma dose única sublingual de 40 mg de BHV-0223 e uma dose oral única de 50 mg de Rilutek com 240 mL de água, ambos em jejum (sem alimento por ≥10 horas antes e ≥ 4 horas após a dosagem).

[00178] • 138 indivíduos randomizados igualmente em 1 de 2 sequências de tratamento (A → B ou B → A).

[00179] • Período de lavagem de 4 dias entre os tratamentos. Parte 2: Efeito alimentar em BHV-0223

[00180] • Projeto de rótulo aberto, dose única, 1 período.

[00181] • Os indivíduos receberam uma dose única sublingual de 40 mg de BHV-0223 em condições com alimentação.

[00182] - Após um jejum supervisionado de ≥10 horas, os indivíduos receberam uma refeição rica em gordura e altamente calórica de aproximadamente 800–1000 calorias (aproximadamente 50 % do teor calórico total derivado da gordura).

[00183] • 72 indivíduos selecionados de indivíduos que completam a parte 1 com base na conveniência. Parte 3: Absorção de comprimido Rilutek triturado administrado por via sublingual

[00184] • Projeto de rótulo aberto, dose única, 1 período.

[00185] • Os indivíduos receberam um único comprimido de Rilutek triturado sublingual de 50 mg em jejum.

[00186] • 6 indivíduos selecionados de indivíduos que completam a parte 2 com base na conveniência.

[00187] • O projeto geral do estudo é mostrado na Figura 7. Avaliações PK e de segurança

[00188] Amostras de sangue foram coletadas antes e após a administração do fármaco para quantificação do riluzol e seus metabólitos.

[00189] Os pontos finais PK primários foram a curva área sob a curva concentração-tempo (AUC) do tempo zero à última concentração diferente de zero (AUC0-t), AUC do tempo zero ao infinito (AUC0-∞; extrapolado) e a concentração observada máxima (Cmáx).

[00190] Os pontos finais PK secundários foram área residual, tempo de

Cmáx observado, meia-vida de eliminação (T1/2el) e constante de taxa de eliminação (Kel).

[00191] Amostras de urina foram coletadas de 12 indivíduos na parte 1 apenas para quantificação de riluzol e seus metabólitos.

[00192] As concentrações de urina foram utilizadas para calcular a excreção urinária cumulativa (Ae0-t), a taxa máxima de excreção urinária (Rmáx), o tempo de Rmáx e a depuração renal (ClR).

[00193] A segurança foi avaliada com base em eventos adversos (AEs), investigações clínicas laboratoriais, sinais vitais, eletrocardiogramas, exames físicos e medidas de segurança e tolerabilidade orais. Critérios de bioequivalência (conforme definido pelo FDA)

[00194]  Para 40 mg de BHV-0223 sublingual e 50 mg de Rilutek oral serem considerados bioequivalentes, o intervalo de confiança geométrico (CI) de 90 % da relação das médias de mínimos quadrados (LS) da análise de variância (ANOVA) para cada tratamento teve que estar dentro de 80-125 % de Rilutek, de acordo com os critérios de bioequivalência recomendados pela FDA. Resultados Indivíduos

[00195] 287 indivíduos foram submetidos ao rastreamento, dos quais 160 foram inscritos, e 137 receberam ≥ 1 dose de BHV-0223 (Figura 2).

[00196] 133 indivíduos completaram ambos os tratamentos na parte 1 (bioequivalência).

[00197] 67 indivíduos foram incluídos e completaram a parte 2 (efeito alimentar).

[00198] 6 indivíduos completaram a parte 3.

[00199] 2 indivíduos retiraram-se devido a AEs (n = 1 creatina fosfocinase sanguínea e n = 1 erupção cutânea), 1 devido à não conformidade com o fármaco de estudo e 3 devido a irregularidades na dosagem.

[00200] Dados demográficos do indivíduo são mostrados na Tabela 5.

Análises PK

[00201]  As concentrações plasmáticas ao longo do tempo (Figura 1) e outros parâmetros PK (Tabela 6) foram geralmente semelhantes para BHV- 0223 sublingual em jejum e Rilutek oral em jejum.

Tabela 5. Dados demográficos do indivíduo Característica Parte 1 Parte 2 Parte 3 Bioequivalência Efeito da Rilutek triturado (N=138) alimentação (N=6) (N=67) Idade, média (SD), anos 42,0 (13,0) 45,6 (12,8) 52,5 (10,2) 18–40, n (%) 68 (49) 27 (40) 1 (17) >40, n (%) 70 (51) 40 (60) 5 (83) Sexo masculino, n (%) 69 (50) 24 (36) 4 (67) Raça, n ( %) Branca 134 (97) 65 (97) 6 (100) Negra 2 (1) 0 0 Asiática 2 (1) 2 (3) 0 Etnia, n ( %) Não hispânico ou Latino 111 (80) 52 (78) 5 (83) Hispânico ou Latino 27 (20) 15 (22) 1 (17) Altura, média (DP), cm 167,2 (8,4) 168,1 (8,7) 167,0 (12,6) Peso, média (SD), kg 70,6 (11,0) 72,5 (9,5) 72,5 (10,5) IMC, média (DP), kg/m2 25,2 (2,7) 25,6 (2,4) 25,9 (1,6) n = número de pacientes. IMC, índice de massa corporal; SD, desvio padrão.

Tabela 6. Parâmetros PK para BHV-0223 e Rilutek Parte 1: Parte 2: Parte 3: Parâmetro Condições em Condições com Condições em jejum alimentação jejum 40 mg de 50 mg de 40 mg de 50 mg de Rilutek BHV-0223 Rilutek oral, BHV-0223 triturado, sublingual com água sublingual sublingual, (n=133) (n=132) (N=67) (N=6) AUC0-t média ± SD, h 647,51 ± 248,68 740,94 ± 338,45 572,40 ± 208,95 70,43 ± 115,84  ng/mL (% de CV) (38) (46) (37) (164) AUC0-∞ média ± SD, h 670,13 ± 259,66 768,15 ± 357,63 598,77 ± 225,56 78,48 ± 122,42  ng/mL (% de CV) (39) (47) (38) (156) Área residual média ± 3,34 ± 1,62 3,34 ± 1,66 4,24 ± 2,29 17,77 ± 12,19 SD, % (% de CV) (48) (50) (54) (69) Cmáx, média ± SD, 185,01 ± 83,95 177,58 ± 105,43 68,11 ± 26,34 20,50 ± 24,59 ng/mL (% de CV) (45) (59) (39) (120) Tmáx, mediana (mín, 0,66 (0,33, 1,50) 0,83 (0,33, 4,00) 2,50 (0,33, 8,01) 0,50 (0,34, 1,00) máx), h T1/2el média ± SD, h 10,98 ± 2,08 (19) 10,96 ± 1,97 (18) 10,92 ± 2,11 (19) 7,23 ± 4,11 (57) (% de CV) Kel média ±SD, /h (% 0,07 ± 0,01 (23) 0,07 ± 0,01 (21) 0,07 ± 0,02 (23) 0,13 ± 0,08 (62) de CV) coeficiente de -0,99 ± 0,01 -0,99 ± 0,01 -0,99 ± 0,01 -0,95 ± 0,06 correlação Kel, média ± SD AUC, área sob a curva concentração-tempo; AUC0-t, AUC do tempo zero até a última concentração diferente de zero; AUC0-∞, AUC do tempo zero ao infinito; Cmáx, concentração máxima observada; CV, coeficiente de variação; Kel, a constante da taxa de eliminação; SD, desvio padrão; T1/2el, meia-vida de eliminação; Tmáx, tempo para a concentração máxima.

[00202] Na parte 1, o BHV-0223 sublingual demonstrou bioequivalência com a formulação em comprimido oral de Rilutek, com as relações médias dos mínimos quadrados geométricos (LS) e CIs geométricos derivados de 90 % para AUC0-t, AUC0-∞, e Cmáx todos dentro da faixa de aceitação predeterminada de 80–125 % (Tabela 7). Tabela 7. Relações médias de LS geométricas e CIs de 90 % para

AUC0-t, AUC0-∞, e Cmáx Parâmetro Sublingual BHV- Sublingual BHV-0223 Rilutek triturado vs 0223 com alimentação vs oral engolido com Relutek jejuado água (N=132) (N=67) (N=6) AUC0-t 90 % (87–92) 91 % (88–94) 5 % (2–10) AUC0-∞ 90 % (87–92) 92 % (89–95) 6 % (3–11) Cmáx 113 % (106–120) 39 % (36–42) 10 % (4–24)

[00203] AUC, área sob a curva concentração-tempo; AUC0-t, AUC do tempo zero até a última concentração diferente de zero; AUC0-∞, AUC do tempo zero ao infinito; Cmáx, concentração máxima observada; CI, intervalo de confiança; LS, mínimos quadrados.

[00204] Concentrações de riluzol plasmáticas para BHV-0223 com alimentação vs jejum para os indivíduos incluídos na parte 2 são mostradas na Figura 2. Os parâmetros PK para BHV-0223 são mostrados na Tabela 7.

[00205] • As relações médias de LS e CIs de 90% para AUC0-t e AUC0-∞ estavam dentro da faixa predeterminada para rejeição de um efeito alimentar, porém, Cmáx foi reduzida em 61 % e ocorreu aproximadamente 1,8 horas depois sob condições com alimentação (Tabelas 6 e 7). Pensa-se que os níveis de exposição de AUC, em vez de Cmáx, conduzem a eficácia do riluzol em ALS e, portanto, não se espera que uma Cmáx diminuída tenha qualquer impacto clinicamente significativo na eficácia.

[00206] • A área residual média foi <5 % para as partes 1 e 2 (Tabela 6), indicando que a amostragem ao longo de 48 horas foi suficiente para o riluzol.

[00207] • Os CVs observados para os parâmetros PK de BHV-0223 (AUC0-t, AUC0-∞ e Cmáx) em condições com alimentação e jejum foram todos inferiores aos observados para Rilutek em jejum oral (Tabela 6,

Figura 3), indicando que a variabilidade PK foi menor para BHV-0223 em comparação com Rilutek oral. Na Figura 3, a AUC, área sob a curva de concentração-tempo; AUCúltimo, AUC do tempo zero ao tempo da última concentração mensurável são mostradas e as linhas pontilhadas representam medianas.

[00208] • O comprimido de Rilutek triturado de 50 mg administrado sublingualmente teve uma taxa e extensão de absorção mais baixas em comparação com o comprimido de Rilutek de 50 mg engolido com água (Tabela 6), e relações médias e CIs geométricos de 90 % para AUC0-t, AUC0-∞ e Cmáx para esta comparação foram todas <25 % (Tabela 7). Segurança

[00209] • 126 de 138 indivíduos que receberam ≥1 dose do fármaco do estudo relataram um total de 253 AEs.

[00210] • 220 de 253 AEs (87 %) estavam possivelmente ou provavelmente relacionados à medicação do estudo e quase todos (244 [96%]) eram de gravidade leve.

[00211] • Uma proporção maior de indivíduos teve AEs após BHV- 0223 (alimentado e em jejum) do que Rilutek oral (Tabela 8), principalmente devido à incidência de hipoestesia oral associada com BHV-0223.

[00212] - Nenhum indivíduo apresentou hipoestesia oral após Rilutek oral engolido com água.

[00213] - Todos os indivíduos que receberam comprimidos de Rilutek triturados na parte 3 também apresentaram hipoestesia oral.

[00214] - Todos os casos de hipoestesia oral (n = 116 [84%]) foram considerados possivelmente relacionados ao fármaco em estudo.

[00215] - O tempo médio (intervalo) para resolução foi de 34 (1-91) min.

[00216] • Outros AEs frequentemente relatados foram cefaleia e disfagia (Tabela 8).

[00217] - Os AEs de dor de cabeça foram geralmente leves e transitórios.

[00218] - AEs de disfagia foram todos leves e transitórios com tempo mediano (faixa) para resolução de 30 (1-58) minutos e não foram associados a alterações funcionais (por exemplo, nenhum relato de engasgo, tosse, aspiração, etc.).

[00219] • Não foram relatados AEs graves ou mortes no estudo. Tabela 8. Sumário de eventos adversos 40 mg de 50 mg de 40 mg de 50 mg de Total BHV-0223 Rilutek BHV-0223 Rilutek (N=138) sublingual oral com sublingual oral, em jejum água com triturado (n=137) (n=138) alimentação (N=6) (N=67) Número de AEs 157 26 63 7 253 Leve 153 24 60 7 244 Moderado 4 2 3 0 9 Número de AEs 144 16 53 7 220 relacionados Indivíduos com ≥1 118 (86) 23 (17) 45 (67) 6 (100) 126 (91) AE, n ( %) Hipoestesia oral 111 (81) 0 40 (60) 6 (100) 116 (84) Disfagia 9 (7) 0 6 (9) 0 14 (10) Dor de cabeça 6 (4) 7 (5) 4 (6) 1 (17) 14 (10) Descontinuações 1 1 0 0 2 devido aos AEs, n n = número de pacientes. AE, evento adverso. • Não foram observadas alterações clinicamente significativas nos valores laboratoriais, sinais vitais, medições físicas ou eletrocardiogramas. • A avaliação oral e a tolerabilidade local não indicaram efeitos duradouros clinicamente importantes do BHV-0223.

CONCLUSÃO

[00220] A formulação de BHV-0223 40 mg de Zydis sublingual de riluzol ofereceu eficácia semelhante à formulação do comprimido oral de Rilutek 50 mg, em virtude de ser bioequivalente.

[00221] O BHV-0223 não foi submetido a um efeito alimentar clinicamente significativo.

[00222] O BHV-0223 apresentou um perfil farmacológico realçado, exibindo menos variabilidade PK do que o Rilutek.

[00223] Nenhuma nova preocupação de segurança foi observada com BHV-0223.

[00224] O BHV-0223 ofereceu potencialmente maior usabilidade e redução da carga sobre os pacientes em comparação com os comprimidos de Rilutek. EXEMPLO 3

SIMULAÇÕES E MODELAGEM PARTE A

[00225] AVALIAÇÃO DOS EFEITOS DA FORMULAÇÃO SUBLINGUAL BHV-0223 40 MG ZYDIS® E RILUZOLE 50 MG

COMPRIMIDO ORAL NOS PARÂMETROS DO TESTE DE FUNÇÃO

DO FÍGADO UTILIZANDO O SOFTWARE DE MODELAGEM DILISYM®

[00226] Os elementos principais da simulação são resumidos a seguir. Objetivo

[00227] Comparar quantitativa e mecanicamente o potencial de toxicidade hepática do riluzol oral com o do BHV-0223, combinando dados clínicos e mecanísticos, usando DILIsym. DILIsym é uma marca registrada de Dilisym Services Inc., Durham, NC, USA. Métodos

[00228] Riluzol oral (50 mg duas vezes ao dia [BID] por 12 semanas) e riluzol sublingual (40 mg BID por 12 semanas) foram simulados pela combinação de uma representação de modelagem farmacocinética de base fisiológica (PBPK) de riluzol com parâmetros mecanísticos de toxicidade hepática derivados de dados in vitro.

[00229] A estrutura do modelo PBPK DILIsym usada para o riluzol consiste em um modelo compartimental do corpo com compartimentos para sangue, intestino, fígado, músculo e outros tecidos.

[00230] A representação PBPK do riluzol foi baseada nos dados disponíveis para o BHV-0223 e estudos publicados sobre o riluzol.

[00231] - Dados sobre a exposição ao riluzol plasmático de um estudo publicado da farmacocinética (PK) do riluzol (dose única intravenosa [IV] de 50 mg e dose única oral de 100 mg em voluntários saudáveis) foram usados para otimizar os parâmetros do modelo.

[00232] - O modelo foi validado com base em dados clínicos de um estudo de fase 1 concluído e estudos publicados anteriormente em voluntários saudáveis, incluindo o estudo PK de doses crescentes de riluzol (dose BID de 25, 50 ou 100 mg).

[00233] Os dados PK foram usados para estimar a porção de riluzol sublingual que é absorvida pela mucosa oral e a porção que é engolida e passa pelo trato gastrointestinal (GI).

[00234] - Concentrações plasmáticas simuladas após uma dose sublingual de 35 mg foram conduzidas, assumindo quantidades variáveis absorvidas através da mucosa oral.

[00235] As simulações foram conduzidas no DILIsym SimPops e SimCohorts para avaliar o potencial hepatotóxico do riluzol oral e sublingual.

[00236] - SimPops são coleções de indivíduos simulados com variabilidade de parâmetros projetada para refletir faixas bioquímicas e antropométricas apropriadas.

[00237] - SimCohorts são grupos relativamente pequenos de indivíduos simulados que consistem em um subconjunto de indivíduos de SimPops existentes gerados para fins de rastreamento e análise de sensibilidade.

[00238] - Para este estudo, um SimPops (N = 285) com variabilidade na função mitocondrial, ativação da caspase (apoptose), concentrações de ácidos biliares e estresse oxidativo foi utilizado.

[00239] - Os SimCohorts utilizados para este estudo incluíram a linha de base humana e 13 indivíduos sensíveis e 2 indivíduos com baixa sensibilidade nas áreas de estresse oxidativo, disfunção mitocondrial, inibição do transporte do ácido biliar e inibição combinada do transporte do ácido biliar e disfunção mitocondrial.

[00240] As simulações foram realizadas com parametrizações PK medianas e altas (representando a exposição plasmática média e alta ao riluzol) combinadas com coeficientes de partição fígado para sangue do riluzol padrão e altos (Kb do fígado).

[00241] - As parametrizações PK foram baseadas na variabilidade observada no estudo de fase 1 de BHV-0223 concluído e foram consistentes com desvio padrão de exposições 1 acima do nível mediano.

[00242] - Os valores de Kb foram baseados em dados in vitro disponíveis e cálculos in silico; o alto valor de Kb representou o maior valor calculado a partir de dados in vitro. Resultados Otimização de PBPK

[00243] As simulações DILIsym capturaram razoavelmente o PK plasmático do riluzol (Figuras 4-5).

[00244] A Figura 4 mostra as concentrações plasmáticas simuladas (linhas) e observadas (símbolos) de riluzol após (A) uma dose oral única de 100 mg e (B) uma dose única de 50 mg IV.

[00245] A Figura 5 mostra as concentrações plasmáticas simuladas (linhas) e observadas (símbolos) de riluzol após uma única dose oral de 50 mg para (A) dados observados do estudo de fase 1 de BHV-0223 e

(B) dados relatados em Chandu et al (Anal Bioanal Chem. 2010)

[00246] Simulações nas quais 0 % de uma dose sublingual de 35 mg de riluzol foi absorvida pela mucosa oral e 100 % passou pelo trato GI subestimaram as concentrações plasmáticas observadas após uma única dose sublingual de 35 mg. Simulação de toxicidade de riluzol

[00247] Nas simulações SimPops, nenhuma elevação de ALT > 3 × ULN foi prevista para qualquer protocolo de dosagem (oral ou sublingual) com PK mediano e pressupostos de exposição hepática alta ou padrão (Tabela 9). Tabela 9. Frequência simulada de elevações de ALT em SimPops administrados com riluzol Dose e duração de Configurações do parâmetro ALT ALT Simulada Riluzol DILIsym Simulada a >5 × ULN a >3 × ULN 50 mg Oral uma vez PK Mediano, Kb do fígado 10 0/285 0/285 ao dia PK Elevado, Kb do fígado 10 11/285 3/285 por 12 semanas 40 mg Sublingual PK Mediano, Kb do fígado 10 0/285 0/285 uma vez ao dia por PK Elevado, Kb do fígado 10 4/285 2/285 12 semanas aULN em DILIsym é 40 U/L.

ALT, alanina aminotransferase; Kb, coeficiente de partição fígado para sangue; PK, farmacocinética; ULN, limite superior do normal.

[00248] • Na simulação com PK alto e exposição do fígado alta, a incidência prevista de elevações de ALT foi maior para dosagem oral (11 de 285 indivíduos) versus dosagem sublingual (4 de 285).

[00249] • Os resultados das simulações SimCohorts foram semelhantes: nenhuma elevação de ALT foi prevista com a suposição de Kb do fígado padrão combinada com o parâmetro PK mediano ou alto; as elevações foram previstas apenas com os pressupostos de Kb do fígado mais altos (Tabela 10).

Tabela 10. Frequência simulada de elevações de ALT em SimCohorts administrados com riluzol Dose e duração Configurações do parâmetro ALT ALT do Riluzol DILIsym Simulada Simulada a a >3 × ULN >5 × ULN 50 mg Oral uma PK Mediano, Kb do fígado 10 0/16 0/16 vez ao dia PK Elevado, Kb do fígado 10 3/16 1/16 por 12 semanas PK Mediano, Kb do fígado 35 3/16 1/16 PK Elevado, Kb do fígado 35 16/16 16/16 40 mg PK Mediano, Kb do fígado 10 0/16 0/16 Sublingual uma PK Elevado, Kb do fígado 10 1/16 1/16 vez ao dia por PK Mediano, Kb do fígado 35 1/16 1/16 12 semanas PK Elevado, Kb do fígado 35 16/16 15/16 a ULN em DILIsym é 40 U/L.

ALT, alanina aminotransferase; Kb, coeficiente de partição fígado para sangue; PK, farmacocinética; ULN, limite superior do normal.

[00250] Em ambas as simulações com parâmetros PK elevados e Kb de fígado de 10 e em simulações com PK mediano e K b de fígado de 35, 3 de 16 indivíduos simulados com dosagem oral e 1 de 16 indivíduos com dosagem sublingual apresentaram elevações de ALT.

[00251] Com parâmetros de PK elevados e o valor de Kb hepático mais alto de 35, todos os indivíduos simulados em ambos os protocolos de dosagem tinham ALT 3 × ULN elevado. Conclusões

[00252] O BHV-0223 administrado sublingualmente está associado a níveis significativos de absorção mucosal de riluzol, com base na modelagem PBPK.

[00253] Embora ambos forneçam exposições bioequivalentes, o BHV-0223 sublingual teoricamente tem menos risco de toxicidade hepática em comparação com riluzol comprimidos orais. Essa vantagem é apoiada pelo DILIsym, que combina uma representação mecanística e quantitativa da hepatotoxicidade com a variabilidade interindividual tanto na suscetibilidade quanto na exposição ao fígado.

[00254] A modelagem DILIsym demonstrou que o BHV-0223 sublingual confere taxas diminuídas de toxicidade hepática em comparação com comprimidos orais de riluzol, consistente com uma dose geral mais baixa de riluzol e passando o metabolismo hepático de primeira passagem.

[00255] Os principais determinantes dos resultados simulados incluíram a exposição do fígado em relação ao plasma. Suposições fisiologicamente razoáveis sobre a exposição do fígado confirmadas.

PARTE B

ÚTILIDADE DA MODELAGEM FARMACOCINÉTICA DA POPULAÇÃO E SIMULAÇÕES NA PREDIÇÃO DA BIOEQUIVALÊNCIA: BVH-0223,

UM EXEMPLO DO CASO Objetivos:

[00256] O BHV-0223 é uma formulação sublingual de riluzol projetado para otimizar a absorção pré-gástrica em comparação com o RILUTEK comprimido. O objetivo era determinar a dose ideal de BHV- 0223 e o tamanho da amostra para atingir a bioequivalência (BE) com RILUTEK 50 mg usando farmacocinética populacional (PK) e simulações. Métodos:

[00257] Os dados de 10 indivíduos saudáveis do estudo de Fase I foram usados para desenvolver um modelo PK populacional básico de riluzol. O modelo PK de população validado foi, então, usado para simular 50 estudos BE com diferentes doses de BHV-0223 e tamanhos de amostra. A área predita e observada sob a curva (AUC) e a concentração máxima (Cmáx) foram calculadas usando um método não compartimental. A relação e o intervalo de confiança (CI) de 90 % foram calculados nas AUCs e Cmáx ln-transformadas. A taxa de sucesso foi calculada como a porcentagem de CI de 90 % simulado dentro de 80- 125%. Os resultados dessas simulações foram usados para projetar o estudo realizado no Exemplo 2.

[00258] Resultados: Um modelo de dois compartimentos com absorção de primeira ordem, tempo de atraso e eliminação linear forneceu o melhor ajuste para a PK riluzol. Os parâmetros do modelo foram estimados separadamente para BHV-0223 e Rilutek. Com base nas simulações realizadas usando este modelo, a melhor taxa de sucesso geral (84 %) foi alcançada com uma dose de 40 mg e tamanho de amostra de 140 indivíduos (Figura 6). Embora o BHV-0223 tenda a ter AUCs mais baixas, porém, uma Cmáx maior do que o Rilutek, foi possível equilibrar de forma ideal os dois objetivos com esta dose. Os critérios de BE foram realmente atendidos no estudo BHV0223-102, pois o CI geométrico de 90% de AUCs In-transformadas e Cmáx foram respectivamente 87% a 92% e 106 % a 120 %, com 132 indivíduos incluídos na análise, totalmente alinhados com as previsões.

[00259] Conclusões: O modelo PK populacional previu adequadamente que a formulação sublingual de 40 mg de BHV-0223 é bioequivalente ao comprimido de 50 mg de Rilutek. EXEMPLO 4

ESTUDO DE RÓTULO ABERTO PARA AVALIAR A SEGURANÇA E A

TOLERABILIDADE DE COMPRIMIDOS DE DESINTEGRAÇÃO ORAL DE BHV-0223 SUBLINGUAMENTE ADMINISTRADOS EM

PARTICIPANTES COM ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA COM

DISFAGIA Objetivo:

[00260] O objetivo principal deste estudo foi avaliar a segurança e tolerabilidade do BHV-0223 em participantes com ELA que apresentam disfagia. Os objetivos secundários deste estudo foram avaliar a satisfação, facilidade de uso e preferência pelo BHV-0223. Este estudo é algumas vezes referido aqui como BHV0223-104. Metodologia:

[00261] O BHV-0223 ODT é referido como uma formulação sublingual de BHV-0223 Zydis® nas seções abaixo.

[00262] Este foi um estudo de Fase 1, de rótulo aberto, de braço único e de dose única para avaliar a segurança e tolerabilidade do BHV- 0223 administrado por via sublingual em indivíduos com ELA que têm disfagia, incluindo aqueles que não estão tomando comprimidos de riluzol devido à disfagia e aqueles que estiveram tomando comprimidos de riluzol, porém, agora estão tendo dificuldade para tomar o medicamento devido à disfagia.

[00263] O estudo consistiu em uma visita de rastreamento, visita de dosagem e avaliação de acompanhamento. As visitas de rastreamento e dosagem podem ocorrer no mesmo dia. Os participantes que tomaram riluzol comprimidos foram instruídos a se abster da dose matinal de riluzol no dia da visita de dosagem. Os participantes elegíveis receberam uma dose única de 40 mg de BHV-0223 administrada por via sublingual sob observação pelo médico/pessoal do estudo. A conclusão bem-sucedida da administração do fármaco do estudo foi avaliada usando o questionário médico/equipe do estudo (CSTQ) a ser preenchido pelo médico/equipe que observou a administração do fármaco em estudo.

[00264] O estudo avaliou a satisfação com a facilidade de uso, bem como a preferência por BHV-0223 administrado por via sublingual em comparação com comprimidos de riluzol padrão usando o questionário de estudo do paciente (PSQ), que deveria ser preenchido entre 90-120 minutos após a administração do fármaco em estudo.

[00265] Uma chamada telefônica de acompanhamento deveria ser realizada, dentro de 3 dias (entre 24-72 horas após a administração da medicação do estudo) a partir do final da visita de dosagem, para avaliar o estado do participante. Duração do tratamento:

[00266] Este foi um estudo de dose única. Os indivíduos foram observados e monitorados pelo pessoal do estudo no sítio por 2 horas após a administração do fármaco do estudo. O sítio deveria acompanhar o indivíduo por telefone, dentro de 3 dias após a visita de dosagem, para pedir ao indivíduo que relatasse quaisquer sinais/sintomas experimentados desde a administração da dose de BHV-0223. Consequentemente, a duração mínima de participação no estudo foi planejada para ser de 2 dias (1 dia para rastreamento/dosagem e 1 dia para avaliação de acompanhamento por telefone) e a duração máxima de participação no estudo foi planejada para ser de 18 dias (1 dia para rastreamento, janela de 14 dias para dosagem e janela de 3 dias para avaliação de acompanhamento por telefone). Segurança:

[00267] O ponto final primário deste estudo foi a segurança e tolerabilidade medida pela frequência e gravidade dos eventos adversos (AEs) e pelo CSTQ. O ponto final secundário foi PSQ em satisfação, facilidade de uso e preferência da medicação. As variáveis de segurança incluíram AEs, eventos adversos graves (SAEs), medições de sinais vitais e exames físicos. Nenhuma avaliação laboratorial foi coletada neste estudo; entretanto, os resultados dos testes laboratoriais que atenderam à definição de um SAE, ou requereram a descontinuação do fármaco do estudo ou se o indivíduo recebeu terapia corretiva específica foram documentados. Outros:

[00268] Outras avaliações incluíram a escala de avaliação funcional de ELA revisada (ALSFRS-R), uma medida de avaliação clínica usada para avaliar o status funcional de indivíduos com ALS, e a ferramenta de avaliação alimentar-10 (EAT-10), uma medida relatada por indivíduo usada para avaliar a gravidade da disfagia, foram administrados pelo médico/equipe do local. Métodos Estatísticos:

[00269] O tamanho da amostra para este estudo foi de 14 indivíduos. Não houve considerações de poder na determinação do tamanho da amostra, no entanto, a probabilidade de observar um evento adverso específico seria de aproximadamente 80 % se a verdadeira probabilidade de ocorrência desse evento fosse de 10 %. Variáveis categóricas foram tabuladas com contagens e porcentagens. Variáveis contínuas foram resumidas com estatísticas univariadas (por exemplo, n, média, erro padrão [SE], mediana, mínima e máxima).

[00270] O ponto final primário, CSTQ, foi apresentado usando uma tabela de frequência (isto é, sim ou não) para saber se a administração do fármaco de estudo foi concluída com sucesso e listada por indivíduo. O ponto final secundário, PSQ sobre satisfação, facilidade de uso e preferência, foi apresentado usando uma tabela de frequência (todas as outras questões também foram apresentadas nesta tabela). A listagem de dados foi fornecida por questão e por indivíduo.

[00271] Os eventos adversos (AEs) foram codificados usando o sistema de codificação de dicionário médico para atividades regulatórias (Med DRA versão 20.0). Tabelas de frequência foram apresentadas resumindo mortes, AEs graves (SAEs), AEs que levam à descontinuação e AEs emergentes de tratamento (TEAEs)/TEAEs relacionados ao tratamento, por gravidade. Uma listagem por indivíduo foi gerada para todos os AEs.

[00272] Para avaliações ALSFRS-R (0 = menor pontuação possível; 48 = maior pontuação possível) e EAT-10 (0 = menor pontuação possível; 40 = maior pontuação possível), as pontuações totais foram resumidas para cada indivíduo. Listagens de dados de cada questão e pontuação total geral foram fornecidas por indivíduo. SUMÁRIO DOS RESULTADOS: Características de Disposição e de Linha de Base/Demográficas:

[00273] Quatorze (14) indivíduos foram selecionados e receberam a formulação sublingual de BHV-0223 (40 mg). Todos os 14 indivíduos tratados completaram o estudo.

[00274] A idade mediana foi de 71,5 anos, a maioria dos indivíduos era do sexo masculino (64,3%) e todos eram brancos (100,0%). A idade mediana dos indivíduos foi de 69,9 anos e variou de 58 a 82 anos. A altura média dos indivíduos foi de 172,0 cm, o peso foi de 74,3 kg e o IMC foi de 25,7 kg/m2.

[00275] Todos os 14 indivíduos foram diagnosticados com ELA e tinham uma história de disfagia, definida como ALSFRS-R Item 3 (deglutição) escores de 3 (problemas alimentares precoces - engasgo ocasional; n = 6), 2 (alterações de consistência alimentar; n = 3), ou 1 (precisa de alimentação suplementar por tubo, n = 5). O escore de ALSFRS-R média foi 28 (SE = 2,2) com uma faixa de 13 a 4. Escores mais altos indicam um nível mais alto de funcionamento físico. O escore total médio de EAT-10 foi 15 (SE = 3,3), com uma faixa de 1 a 39. Escores mais altos indicam disfagia mais grave.

[00276] No momento do rastreamento, 7 indivíduos (50,0 %) estavam atualmente tomando comprimidos de riluzol. Todos os 7 indivíduos relataram a deglutição de comprimidos de riluzol inteiros com líquido, ao invés de comprimidos de riluzol triturados. Entre os 7 indivíduos (50,0 %) que não estavam tomando riluzol atualmente, 1 indivíduo relatou não tomar comprimidos de riluzol devido à dificuldade de engolir e a carga da exigência de jejum. Resultados de Ponto Final Primário:

[00277] A administração do fármaco do estudo foi concluída com sucesso em todos os 14 indivíduos com base no CSTQ. Outros Resultados:

[00278] Um sumário de alto nível dos resultados do PSQ está listado abaixo.

[00279] Quando questionados sobre a satisfação com a medicação do estudo, 11 indivíduos (78,6 %) ficaram muito satisfeitos (5 indivíduos, 35,7%) ou satisfeitos (6 indivíduos, 42,9%); enquanto, 3 indivíduos (21,4%) estavam insatisfeitos. Nenhum indivíduo (0%) ficou muito insatisfeito.

[00280] Quando questionados sobre a facilidade de uso, 13 indivíduos (92,9%) relataram que a medicação do estudo era muito fácil (9 indivíduos, 64,3%) ou fácil (4 indivíduos, 28,6%) de usar; enquanto 1 indivíduo (7,1 %) relatou que era difícil. Nenhum indivíduo (0%) relatou que era muito difícil.

[00281] Quando questionados sobre a preferência geral de medicação, levando em consideração todos os fatores, incluindo quaisquer TEAEs potenciais, 8 indivíduos (57,1 %) preferiram BHV- 0223 em vez do comprimido padrão de riluzol inteiro; 5 indivíduos (35,7%) preferiram o comprimido padrão de riluzol inteiro em vez do BHV-0223; e 1 indivíduo (7,1%) não teve preferência por nenhum dos comprimidos.

[00282] O nível de deficiência física medido pelo ALSFRS-R e a gravidade da disfagia avaliada pelo EAT-10 foram geralmente semelhantes entre os subgrupos de indivíduos que tinham uma preferência geral por BHV-0223 e aqueles que tinham uma preferência geral por comprimidos de riluzol padrão, inteiro. Para o subgrupo de 8 indivíduos que preferiram BHV-0223 em vez dos comprimidos inteiros, padrão, os escores médios de ALSFRS-R e EAT-10 foram de 28,5 e 14,1, respectivamente. Para o subgrupo de 5 indivíduos que preferiram os comprimidos inteiros, padrão em vez de BHV-0223, os escores médios de ALSFRS-R e EAT-10 foram 25,4 e 17,4, respectivamente.

[00283] Houve 1 indivíduo que ficou insatisfeito e teve dificuldade com o uso do BHV-0223. Este indivíduo teve um escore de ALSFRS-R de linha de base de 13, indicando o nível mais alto de deficiência física entre todos os 14 indivíduos no estudo (escore de ALSFRS-R médio = 28, SE = 2,2). Além disso, este indivíduo teve um escore de EAT-10 de linha de base de 24 em comparação com todos os 14 indivíduos no estudo (escore de EAT-10 médio = 15, SE = 3,3). Este indivíduo não experimentou nenhum TEAE. CONCLUSÕES:

[00284] ® O BHV-0223 foi administrado com sucesso a todos os 14 indivíduos com ELA com disfagia e não houve problemas de segurança.

[00285] ®A maioria dos indivíduos ficou muito satisfeita ou satisfeita com o BHV-0223.

[00286] • A maioria dos indivíduos considerou o BHV-0223 muito fácil ou fácil de usar.

[00287] Mais indivíduos preferiram BHV-0223 em vez de comprimidos de riluzol padrão do que aqueles que preferiram comprimidos de riluzol padrão em vez de BHV-0223, levando todos os fatores em consideração, incluindo quaisquer TEAEs potenciais. EXEMPLO 5 ESTUDO DE RÓTULO ABERTO PARA AVALIAR SEGURANÇA,

TOLERABILIDADE E FARMACOCINÉTICA DE DOSES MÚLTIPLAS DE BHV-0223 EM SUJEITOS COM ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA (BHV0223-103) Metodologia

[00288] Este foi um estudo multicêntrico de múltiplas doses, de rotulo aberto, para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética (PK) da formulação sublingual de 40 mg de BHV-0223 em indivíduos com Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA). O estudo foi realizado em regime de ambulatório. O período de rastreamento deveria durar no máximo 28 dias. No período de tratamento, esperava-se que os indivíduos recebessem BHV-0223 por aproximadamente 8 semanas (57 dias) de duração. O fármaco do estudo deveria ser tomado duas vezes ao dia (aproximadamente a cada 12 horas) durante 8 semanas. Exames físicos, sinais vitais e avaliações laboratoriais para testes de função hepática deveriam ser realizados para avaliar a segurança e tolerabilidade e as medições de farmacocinética deveriam ser coletadas para avaliar as concentrações de riluzol após múltiplas doses. Os AEs deveriam ser monitorados de perto. Número de indivíduos analisados

[00289] Vinte e um (21) indivíduos foram inscritos e foram administrados com pelo menos uma dose de formulação sublingual de BHV-0223 (40 mg). Os dados de todos os 21 indivíduos foram analisados. Critérios principais de inclusão

[00290] Homens e mulheres, com 18 anos de idade ou mais, com diagnóstico de ELA e indivíduos que nunca tomaram comprimidos de riluzol ou aqueles que tomaram comprimidos de riluzol anteriormente, porém, descontinuaram pelo menos 1 mês antes da visita de rastreamento. Indivíduos com ELA diagnosticada pelos critérios de diagnóstico revisados de El Escorial, incluindo ELA provável, provável ou definitiva com suporte laboratorial. Produto de teste, dose e modo de administração

[00291] Comprimidos sublinguais de BHV-0223 40 mg, para serem usados duas vezes ao dia (aproximadamente a cada 12 horas), por aproximadamente 2 meses no total. Critérios para avaliação

[00292] Este foi um estudo de segurança e tolerabilidade. Segurança: As principais variáveis de segurança incluíram mortes,

eventos adversos graves (SAEs), AEs, AEs que levam à descontinuação e anormalidades laboratoriais. Os pontos finais exploratórios incluíram ELA Functional Rating Scale Revised (ALSFRS- R) e avaliações de tolerabilidade oral e avaliações PK. Métodos Estatísticos

[00293] As análises de segurança foram baseadas na população tratada. A análise primária incluiu a frequência de mortes, SAEs, AEs, AEs levando à descontinuação. Evento adverso emergente do tratamento (TEAE) foi definido como qualquer nova ocorrência médica desagradável ou agravamento de uma condição médica pré-existente em um indivíduo ou indivíduo de investigação clínica administrado com um produto experimental (medicamento) e que não tem necessariamente uma relação causal com este tratamento. Os AEs foram codificados usando o sistema de codificação do Dicionário Médico para Assuntos Regulatórios (Med DRA versão 21.0). As medições laboratoriais de hematologia, química sérica, nível de hormônio estimulante de folículo e resultados de gravidez na urina no rastreamento foram listadas. As anormalidades laboratoriais em LFTs (por exemplo, AST, ALT, GGT, ALP, bilirrubina direta e total) foram listadas até aproximadamente o Dia 57 e a alteração média da linha de base e a toxicidade hepática induzida por fármaco potencial (PDILI) foram avaliadas. PDILI foi definida como: elevação de aminotransferases (ALT ou AST) > 3x o limite superior do normal (ULN) e bilirrubina total > 2x ULN, sem achados iniciais de colestase (fosfatase alcalina sérica elevada) e nenhuma outra causa imediatamente aparente de elevação de aminotransferase e hiperbilirrubinemia, incluindo, porém, não se limitando a, hepatite viral, doença hepática crônica ou aguda pré-existente ou a administração de outro(s) fármaco(s) conhecido(s) como hepatotóxico. Para os sinais vitais, as estatísticas de resumo (n, média, erro padrão, mínimo, mediano e máximo) foram apresentadas para a alteração dos valores da linha de base (definida como Dia 1). Os medicamentos anteriores e concomitantes foram resumidos (n e %) por classe ATC Nível 4 e termo preferido. Estatísticas de resumo (n, média, erro padrão, mínima, mediana e máxima) foram apresentadas para o escore total do ALSFRS-R. Para avaliações de tolerabilidade oral, a gravidade foi resumida pela frequência para cada área inspecionada. As concentrações plasmáticas de riluzol foram resumidas por dia de estudo e hora de coleta.

SUMÁRIO DOS RESULTADOS Características de Disposição e de Linha de Base/Demográficas:

[00294] Vinte e um (21) indivíduos foram inscritos e foram administrados com pelo menos uma dose de formulação sublingual de BHV-0223 (40 mg). Quinze (71,4 %) indivíduos tratados completaram o período de estudo de 8 semanas. Seis (28,6 %) indivíduos descontinuaram devido aos AEs.

[00295] A idade média foi de 61,7 anos, havia número semelhante de homens e mulheres no estudo, e a maioria dos indivíduos era branca (90,5 %). A altura média foi de 172,2 cm, o peso médio foi de 74,5 kg e o IMC médio foi de 25,2 kg/m2. Todos os 21 indivíduos foram diagnosticados com ELA e o escore total de ALSFRS-R médio foi de 37,0 (variação de 19 a 46). Oito (38,1 %) indivíduos já haviam usado riluzol no passado.

[00296] Neste estudo, esperava-se que os indivíduos recebessem 40 mg de BHV-0223 duas vezes ao dia por aproximadamente 8 semanas. O número médio de dias de exposição foi de 56 dias (faixa média de 47,4 dias: 8 a 64 dias). Os 6 indivíduos que descontinuaram o fármaco do estudo, tiveram exposição ao BHV-0223 por aproximadamente 8 a 43 dias.

[00297] Os indivíduos receberam um suprimento de 70 dias do fármaco do estudo durante o curso do estudo. O número médio de comprimidos usados no estudo foi 112 (média de 94,5 comprimidos, faixa de 16 a 128 comprimidos). Resultados de Segurança:

[00298] Neste estudo, múltiplas doses de 40 mg de BHV-0223 administrado por via sublingual foram bem toleradas em indivíduos com ELA. Não foram observados novos sinais de segurança com o BHV- 0223 em comparação com o fármaco de referência listado Rilutek (riluzol, comprimido de 50 mg).

[00299] • Não houve mortes ou SAEs neste estudo.

[00300] • Seis (28,6 %) indivíduos tiveram 39 TEAEs que levaram à descontinuação do fármaco do estudo. Os TEAEs que levaram à descontinuação foram consistentes com aqueles comumente associados à tolerabilidade do riluzol (isto é, astenia [fadiga], náusea, vômito, vertigem [tontura], sonolência, parestesia [dormência]).

[00301] ₒ AEs emergentes do tratamento foram relatados em todos os 21 indivíduos (100 %) que receberam pelo menos uma dose de BHV-

0223.

[00302] ₒ A maioria dos indivíduos; (20/21, 95,2 %) tiveram TEAEs de natureza gastrointestinal. Os TEAEs mais frequentemente (em mais de 2 [10 %] indivíduos) relatados foram hipoestesia oral em 18 (85,7 %) indivíduos, parestesia oral em 6 indivíduos (28,6 %), náusea em 6 (28,6%) indivíduos, fadiga em 4 (19,0%) indivíduos, tontura em 4 (19,0%) indivíduos e boca seca em 3 (14,3%) indivíduos. Todos os 6 indivíduos que relataram parestesia oral também tinham hipoestesia oral, implicando em um único fenômeno inter-relacionado de dormência e formigamento oral.

[00303] ₒ No total, 82TEAEs foram relatados em 21 indivíduos, destes, 64 TEAEs foram relatados em 20 (95,2 %) indivíduos e foram considerados relacionados ao fármaco do estudo pelo investigador.

[00304] ₒ Todos os TEAEs foram de intensidade leve a moderada, exceto para eventos de aumento de ALT e AST em 1 indivíduo que foram considerados graves e moderados na intensidade, respectivamente.

[00305] • Além das anormalidades graves de LFT experimentadas por 1 indivíduo (foi relatado como um AE não sério), não houve outras alterações clinicamente significativas nos valores laboratoriais identificados neste estudo.

[00306] o Não houve nenhum caso de PDILI no estudo.

[00307] o Não houve interrupções devido a anormalidades na LFT.

[00308] o Um indivíduo (mencionado acima) teve os níveis de ALT e AST alterados de normal na linha de base para alto no final do estudo (ALT no Dia 57: 3,9x ULN [Reteste: 3,6x ULN]; AST no Dia 57: 2,4x ULN [Reteste: 2,0x ULN]). O indivíduo tinha níveis normais de LFTs na linha de base e até a visita do Dia 29. Esses níveis de LFT foram monitorados após o final do estudo e voltaram ao normal no Dia 114.

[00309] • Não houve alterações clinicamente significativas desde a linha de base nos sinais vitais e medições físicas.

[00310] • Embora a hipoestesia oral tenha sido a TEAE relatada com mais frequência (85,7%), as avaliações de tolerabilidade oral não indicaram efeitos clinicamente importantes e duradouros de múltiplas doses de BHV-0223. Nenhum achado de tolerabilidade oral foi atribuído ao BHV-0223.

[00311] Após 40 mg de BHV-0223 duas vezes ao dia, a concentração plasmática média média (coeficiente de variação percentual [% de CV]) de riluzol pré-dose no Dia 29 e 57 foi de 36.292 (63,9%) e 40.819 (59,8%) pg/mL, respectivamente. A concentração plasmática média ( % CV) de riluzol pós-dose no Dia 1, 29 e 57 foram de 192.414 (34,8%),

270.226 (35%) e 236.969 (30,1%) pg/mL, respectivamente, sugerindo que não há acúmulo significativo após múltiplas doses.

[00312] Conclusões: A administração de múltiplas doses (duas vezes ao dia por aproximadamente 8 semanas) de formulação sublingual de 40 mg de BHV-0223 foi bem tolerada em indivíduos com ELA, conforme medido pela frequência de SAEs, AEs, AEs que levam à descontinuação e anormalidades laboratoriais no teste da função hepática. Nenhum novo sinal de segurança foi observado com o BHV- 0223 em comparação com o fármaco riluzol listado como referência (Rilutek).

[00313] • Não houve mortes ou SAEs neste estudo. Esta taxa de descontinuação devido a TEAEs neste estudo (28,6%) é consistente com a taxa de descontinuação observada em estudos anteriores de riluzol. Os TEAEs que levaram à descontinuação foram consistentes com aqueles comumente associados à tolerabilidade do riluzol.

[00314] • Não houve casos de PDILI ou alterações clinicamente relevantes em LFTs. Apenas 1 indivíduo teve um aumento de ALT na faixa de 3x a 5x ULN que foi relatado como um AE. Esses aumentos nos níveis de ALT são eventos esperados em um subconjunto de indivíduos tratados com riluzol e são a razão para o requisito de monitoramento de LFT observado no rótulo do riluzol. EXEMPLO 6

ESTUDO DE AVALIAÇÃO DA DEGLUTIÇÃO EM VÍDEO

FLUOROSCÓPICO PARA COMPARAÇÃO DAS FUNÇÕES DE DEGLUTINAÇÃO ANTES E APÓS A ADMINISTRAÇÃO DE BHV-0223 (RILUZOLE SUBLINGUAL DISSOLVENDO ZYDIS®) SEGUINDO UMA DOSE DE 40 MG EM INDIVÍDUOS SAUDÁVEIS (BHVQ223-1Q5) Objetivo primário:

[00315] Comparar as funções de deglutição e qualquer evidência de aspiração antes e depois da administração de um comprimido de dissolução sublingual de 40 mg de BHV-0223 em voluntários saudáveis normais.

Metodologia

[00316] Este foi um estudo de centro único, de dose única, de rótulo aberto, de 1 período para comparar as funções de deglutição e qualquer evidência de aspiração antes e após uma administração de comprimido de dissolução sublingual de 40 mg de BHV-0223 e avaliar a segurança e tolerabilidade do BHV- 0223 em voluntários saudáveis normais.

[00317] Um total de 10 voluntários adultos saudáveis do sexo masculino ou feminino, com 35 anos de idade ou mais, não fumantes, foram planejados para serem dosados e avaliados quanto às habilidades de deglutição. Os indivíduos foram inscritos em 2 grupos de 5 indivíduos. Antes de entrar no estudo, os indivíduos tiveram uma visita de rastreamento para estabelecer a elegibilidade dentro de 28 dias antes da administração do fármaco do estudo. Os indivíduos foram confinados no Centro de Pesquisa Clínica inVentiv desde a noite do Dia 1 até a manhã do Dia 2. Na manhã do Dia 1, os indivíduos foram transportados para uma clínica externa para o procedimento de avaliação da deglutição fluoroscópica visual (VFSE) e retornaram à clínica inVentiv no início da tarde. Os indivíduos foram acompanhados pela equipe da inVentiv durante o transporte e os procedimentos de VFSE. A duração total do estudo para cada indivíduo foi de aproximadamente 2 dias.

[00318] Bário foi administrado em 4 consistências e texturas para o exame radiológico, variando de bário líquido a biscoitos revestidos de bário (isto é, bário líquido, bário líquido da espessura de néctar, bário da espessura de pudim e bário revestido de biscoito), a fim de avaliar a capacidade de deglutir em tempo real, antes e depois da administração do BHV-0223. Todos os indivíduos elegíveis receberam uma dose única de 40 mg de BHV 0223 para ser mantida sob a língua por aproximadamente 120 segundos sem engolir. As funções de deglutição dos indivíduos foram avaliadas por VFSE (antes e aproximadamente 15 minutos após a administração do tratamento). Cada um dos 4 tipos diferentes de bolo foi apresentado duas vezes a cada indivíduo (antes e depois da dosagem). Este procedimento radiográfico forneceu uma visão dinâmica, direta da função oral, faríngea e esofágica superior.

[00319] O radiologista assegurou-se de que o alimento contendo bário residual tivesse sido evacuado antes da próxima deglutição. Após a avaliação da linha de base de VFSE, os indivíduos enxaguaram a boca com água para remover qualquer alimento residual contendo bário. Tratamento Fármaco de Estudo Produto Formulação sublingual de BHV-0223 40 mg Zydis® Intensidade 40 mg Forma de dosagem Comprimido de dissolução sublingual Dose administrada 1 x 40 mg Rotina de administração Sublingual

[00320] Um total de 10 adultos saudáveis, não fumantes do sexo masculino e feminino foram incluídos neste estudo e receberam o seguinte fármaco do estudo:

[00321] Tratamento: Riluzol 1 x 40 mg de dissolução sublingual, Zydis® (BHV-0223, Biohaven Pharmaceuticals, Inc., USA)

[00322] Uma dose única de BHV-0223 foi colocada sob a língua do indivíduo e os indivíduos foram instruídos a manter o comprimido sublingual sob a língua por aproximadamente 120 segundos sem engolir e não esmagá-lo ou mastigá-lo. Em seguida, um copo de água (240 mL) foi consumido pelo indivíduo para garantir a ingestão de todos os medicamentos do estudo.

[00323] Os indivíduos foram confinados desde a noite do Dia -1 até a manhã do Dia 2. Na manhã do Dia 1, os indivíduos estavam viajando para uma clínica ambulatorial para o procedimento de VFSE e eles retornaram à clínica no início da tarde. A duração total do estudo para cada indivíduo foi de aproximadamente 2 dias. Avaliação da Deglutição por Videofluoroscopia (VFSE):

[00324] As funções de deglutição dos indivíduos foram avaliadas por videofluoroscopia. A visão direta e dinâmica da função oral, faríngea e esofágica superior foi avaliada em tempo real por um radiologista e as imagens foram gravadas para posterior revisão e análise. A escala Dynamic Imaging Grade of Swallowing Toxicity (DIGEST), que se baseia na interação dos resíduos da faringe e as classificações de penetração/aspiração da laringe, foi usada para avaliar a função de deglutição da faringe. Segurança:

[00325] A segurança e tolerabilidade ao BHV-0223 foram avaliadas por meio da avaliação de eventos adversos (AEs), parâmetros clínicos laboratoriais (bioquímica, hematologia e urinálise), sinais vitais e exame físico. Análise da função de deglutição:

[00326] Para o escore total DIGEST, o escore de eficiência DIGEST e escore de segurança DIGEST, o número e a porcentagem de indivíduos foram tabulados por ponto de tempo para cada escore individual (por exemplo, 0, 1, 2, 3 e 4). Uma tabela de resumo de mudanças desde a linha de base até as pós-dose foi fornecida para cada escore DIGEST. Grau de imageamemto dinâmico da escala toxicidade de deglutinação (DIGEST)

[00327] A escala DIGEST foi usada para analisar os dados de VFSE e avaliar a função de deglutição para os 10 indivíduos dosados com BHV-0223 neste estudo. Todos os 10 indivíduos (100 %) experimentaram TEAEs de hipoestesia oral e foram avaliados com VFSE enquanto a hipoestesia oral estava em andamento. Nenhum dos indivíduos neste estudo teve evidência objetiva de disfagia ou aspiração em qualquer ponto do tempo (pré-dose ou pós-dose), com base na escala DIGEST validada (um indivíduo é definido como tendo disfagia no DIGEST se ele tiver um escore total grau de 2 ou mais). No geral, não houve diferença relevante na função de deglutição antes e depois da administração de um comprimido de dissolução sublingual de 40 mg de BHV-0223 em voluntários saudáveis normais.

[00328] Os dados indicam que o BHV-0223 não teve impacto clinicamente significativo na eficiência da deglutição. Não houve indivíduos com quaisquer alterações no escore de eficiência DIGEST de VFSE pré-dose para pós-dose. Um em cada 10 indivíduos (Indivíduo 08; 10,0 %) teve um escore de eficiência DIGEST de E1 tanto na pré- dose quanto na pós-dose de VFSE. No VFSE pré-dose, o Indivíduo 08 tinha 10-49 % de resíduo faríngeo, em cada um dos 4 tipos de bolo administrados, o que se transladou em um escore de eficiência DIGEST pré-dose de E1. No VFSE pós-dose, o Indivíduo 08 tinha 10-49 % de resíduo faríngeo em 2 tipos de bolo (bário líquido com espessura de néctar e bário revestido de biscoito) e < 10 % de resíduo faríngeo nos outros 2 tipos de bolo (bário líquido e bário com espessura de pudim), que também se translador em um escore de eficiência DIGEST de E1. Esses tipos de anormalidades leves ocorrem em indivíduos saudáveis e não são considerados clinicamente significativos. Este indivíduo não experimentou um TEAE de disfagia.

[00329] Os dados indicam ainda que o BHV-0223 não teve impacto clinicamente significativo na segurança da deglutição. Um (1) de 10 indivíduos (Indivíduo 03 10,0 %) teve um escore de segurança DIGEST de S0 em VFSE pré-dose que mudou para S1 em VFSE pós-dose. No VFSE pré-dose, o Indivíduo 03 teve escores na escala de penetração- aspiração (PAS) de 1 (o material não entra nas vias aéreas), em cada um dos 4 tipos de bolo administrados, o que se transladou em um escore de segurança DIGEST pré-dose de S0.

[00330] Ao longo deste pedido, várias publicações são referenciadas pelo nome do autor e data, ou pelo número da patente ou número da publicação da patente. As descrições dessas publicações são aqui incorporadas em sua totalidade por referência a este pedido, a fim de descrever mais completamente o estado da técnica, conforme conhecido por aqueles versados neste documento, a partir da data da invenção aqui descrita e reivindicada. No entanto, a citação de uma referência aqui não deve ser interpretada como um reconhecimento de que tal referência é da técnica anterior à presente invenção.

[00331] Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de determinar usando não mais do que experimentação de rotina, numerosos equivalentes aos procedimentos específicos aqui descritos. Tais equivalentes são considerados dentro do escopo desta invenção e são abrangidos pelas seguintes reivindicações. Além disso, pretende-se que itens específicos em listas de itens, ou grupos de subconjuntos de itens em grupos maiores de itens, podem ser combinados com outros itens específicos, grupos de subconjuntos de itens ou grupos maiores de itens, haja ou não uma descrição específica aqui identificando uma tal combinação.

Claims (12)

REIVINDICAÇÕES

1. Método de tratamento de uma doença em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao paciente de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de riluzol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na forma de uma forma de dosagem de dispersão rápida moldada sólida oral a fim de fornecer uma AUC0-t de cerca de 80-125 % de cerca de 740000 h*pg/mL, em que a dosagem de riluzol no comprimido de dispersão rápida moldado sólido oral é de 50 a 90 % da dosagem de riluzol em um comprimido convencional para fornecer uma AUC0-t. de cerca de 740000 h*pg/mL.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dosagem de riluzol no comprimido de dispersão rápida moldado sólido oral é de 70 a 85 % da dosagem de riluzol em um comprimido convencional a fim de fornecer uma AUC0-t. de cerca de 740000 h*pg/mL

3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a dosagem de riluzol no comprimido de dispersão rápida moldado sólido oral é cerca de 80 % da dosagem de riluzol em um comprimido convencional a fim de fornecer uma AUC0-t. de cerca de 740000 h*pg/mL.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dosagem de riluzol no comprimido de dispersão rápida moldado sólido oral é de cerca de 40 mg.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a doença é ELA.

6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de riluzol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na forma de uma forma de dosagem de dispersão rápida moldada sólida oral, a fim de fornecer uma AUC0-t de cerca de 80-125 % de cerca de 740000 h*pg/mL, em que a dosagem de riluzol no comprimido de dispersão rápida moldado sólido oral é de 50 a 90 %, mais preferivelmente 70 a 85 % e mais preferivelmente cerca de 80 % da dosagem de riluzol em um comprimido convencional a fim de fornecer uma AUC0-t. de cerca de 740000 h*pg/mL.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a dosagem de riluzol no comprimido de dispersão rápida moldado sólido oral é de 70 a 85 % da dosagem de riluzol em um comprimido convencional, a fim de fornecer uma AUC 0-t. de cerca de 740000 h*pg/mL.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a dosagem de riluzol no comprimido de dispersão rápida moldado sólido oral é cerca de 80 % da dosagem de riluzol em um comprimido convencional, a fim de fornecer uma AUC0- t. de cerca de 740000 h*pg/mL.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a dosagem de riluzol no comprimido de dispersão rápida moldado sólido oral é de cerca de 40 mg.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que compreende de cerca de 50-70 % em peso de riluzol, cerca de 10-30 % em peso de gelatina de peixe, cerca de 10-20 % em peso de um enchimento e 0,1-5,0 % em peso de um aromatizante.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o enchimento é manitol.

12. Kit para tratamento de uma doença em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de riluzol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no comprimido de dispersão rápida moldado sólido oral; (b) instruções para administrar a composição farmacêutica; em que a quantidade terapeuticamente eficaz fornece uma AUC0-t de cerca de 80-125 % de 740000 (h*pg/mL).

BHV-0223 40 mg Zydis Sublingual Rápido

Petição 870200143498, de 13/11/2020, pág. 96/120 Comprimido de Rilutek 50 mg Engolido com Água Rápido 1/8

Concentração plasmática (pg/mL) Tempo Nominal (h)

BHV-0223 40 mg Zydis Sublingual Em Jejum BHV-0223 40 mg Zydis Sublingual Com Alimentação

Petição 870200143498, de 13/11/2020, pág. 97/120 2/8

Concentração plasmática (pg/mL) Tempo Nominal (h)

Dosado com Rilutek 4o Quartil

Dosado com BHV-0223

100 mg oral (dados de 50 mg IV (dados de

Petição 870200143498, de 13/11/2020, pág. 99/120 Liboux 1997) Liboux 1997) 100 mg oral (sim) 50 mg IV (sim) 4/8

Concentração plasmática (ug/mL) Concentração plasmática (ug/mL) Tempo (h) Tempo (h) a Dados observados são de Liboux et al (J Clin Pharmacol. 1997)

Petição 870200143498, de 13/11/2020, pág. 100/120 50 mg oral (dados de 50 mg oral (dados de BHV223-101) Chandu 2010) 50 mg oral (sim) 50 mg oral (sim) 5/8

Concentração plasmática (ug/mL) Concentração plasmática (ug/mL) Tempo (h) Tempo (h)

Dose de BHV-0223 [mg]

Taxa de Sicesso [%]