CN112203692A - 利鲁唑口腔崩解片用于治疗疾病的用途 - Google Patents

Abstract

公开了治疗有需要的患者的疾病的方法，所述方法包括以口服固体成型快速分散剂型的形式向所述患者给予包含治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐的药物组合物。还公开了药物组合物和试剂盒。

Description

利鲁唑口腔崩解片用于治疗疾病的用途

技术领域

本发明涉及利鲁唑口腔崩解片的使用及其在疾病治疗中的用途。

背景技术

谷氨酸是主要的兴奋性神经递质，负责调节正常脑功能中的信号传导。虽然谷氨酸信号传导的研究主要集中在中枢神经系统(CNS)上，但其他研究已经强调了它们在外周组织中的功能作用。参见例如，Skerry T,Genever P,Glutamate signaling in non-neuronal tissues.Trends Pharmacol Sci 2001,22:174-181和Frati C,Marchese C,Fisichella G,Copani A,Nasca MR,Storto M,Nicoletti F,Expression of functionalmGlu5 metabotropic glutamate receptors in humanmelanocytes.J Cell Physiol2000,183:364-372。

谷氨酸可通过作用于位于细胞表面的谷氨酸受体来发挥其信号传导能力。谷氨酸受体作为促离子型受体(iGluR)或促代谢型谷氨酸受体(mGluR)存在。iGluR是配体门控离子通道，包括N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受体和非NMDA受体[α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体](iGluR1-4)和钾盐镁矾(KA)亚家族(iGluR5-7、KA1和KA2)。mGluR是通过偶联至三磷酸鸟苷(GTP)结合蛋白(G蛋白)介导其信号并刺激第二信使(如肌醇1,4,5-三磷酸盐(IP3)、二酰基甘油(DAG)和环腺苷单磷酸盐(cAMP))的结构域受体。已经鉴定了各种mGluR亚型，并根据它们的序列同源性、药理学反应和细胞内第二信使进行分组。在配体结合后，由mGluR1和mGluR5构成的组I受体通过G_q与磷脂酶C(PLC)偶联，导致形成IP3和DAG。组II包括mGluR2和mGluR3，并且组III包括mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8。组II和组III均通过G_i/o与腺苷酸环化酶负偶联，导致cAMP形成。参见例如，Teh J,Chen S,Metabotrobic glutamate receptors and cancerous growth,WIREs Membr TranspSignal 2012,1:211-220.doi:10.1002/wmts.21,2011 WILEY-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim.第1卷,2012年3月/4月。

也可以转运谷氨酸。已经从哺乳动物中枢神经系统克隆了谷氨酸转运蛋白。两种主要在神经胶质中表达[神经胶质谷氨酸和天冬氨酸转运蛋白(GLAST)以及神经胶质谷氨酸转运蛋白(GLT)]，并且三种在神经元中表达[EAAC1、兴奋性氨基酸转运蛋白(EAAT)4和EAAT5]。参见例如，Seal,R,Amara,S,(1999)Excitatory amino acid transporters:afamily in flux.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.39:431-456。关于谷氨酸转运的进一步信息可以在文献中找到。参见例如，Meldrum B,Glutamate as a Neurotransmitter in theBrain:Review of Physiology and Pathology,J.Nutr.130:1007S-1015S,2000。

也可以代谢谷氨酸。谷氨酸代谢反应可以通过受激活剂和抑制剂调节的酶催化。例如，在N-乙酰谷氨酸合成酶(NAGS)的存在下L-谷氨酸至N-乙酰基L-谷氨酸的转化被L-精氨酸激活并被琥珀酸、辅酶A、N-乙酰基-L-天冬氨酸和N-乙酰基-L-谷氨酸抑制。参见例如，Shigesada K,Tatibana M,N-acetylglutamate synthetase from rat-livermitochondria.Partial purification and catalytic properties.Eur JBiochem.1978；84:285-291.doi:10.1111/j.14321033.1978.tb12167.x。类似地，谷氨酰胺至谷氨酸的转化可由酶催化，所述酶包括谷氨酰胺酶(GLS/GLS2)、磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶(PPAT)和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸转氨酶(GFPT1和GFPT2)。参见例如，Holmes E,Wyngaarden J,Kelley W,Human glutamine phosphoribosylpyrophosphateamidotransferase.Two molecular forms interconvertible by purineribonucleotides and phosphoribosylpyrophosphate.J Biol Chem 1973；248:6035-6040及Hu C,等人Molecular enzymology of mammalian Delta1-pyrroline-5-carboxylate synthase.Alternative Splice donor Utilization Generates Isoformswith Different Sensitivity to Ornithine Inhibition.J Biol Chem.1999；274:6754-6762.doi:10.1074/jbc.274.10.6754。

已知谷氨酰胺作为谷氨酸的前体可保护身体免于营养物质耗竭、氧化应激和肿瘤应激。参见例如，Shanware N等人,Glutamine:pleiotropic roles in tumor growth andstress resistance.J Mol Med(Berl)2011；89:229-236.doi:10.1007/s0010901107319。报告显示通过谷氨酰胺酶的作用从谷氨酰胺释放的氨通过称为谷氨酰胺分解的过程调节癌细胞中的自噬。参见例如，Eng C,等人,(2010)Ammonia derived from glutaminolysisis a diffusible regulator of autophagy.Sci Signal 3:ra31。在癌细胞中，谷氨酰胺分解可通过脂肪酸、核苷酸和氨基酸的合成作为细胞生长和增殖的燃料。参见例如，Benjamin D等人,Global profiling strategies for mapping dysregulated metabolicpathways in cancer.Cell Metab.2012；16:565-577.doi:10.1016/j.cmet.2012.09.013。谷氨酰胺酶的表达可能受转录因子c-Myc的调节，其转而调节人前列腺癌细胞中的细胞增殖和细胞死亡。参见例如，Gao P等人,c-Myc suppression of miR23a/b enhancesmitochondrial glutaminase expression and glutamine metabolism.Nature.2009；458:762-765.doi:10.1038/nature07823。在脑肿瘤(如胶质瘤)中，已经显示胶质瘤细胞可能会向细胞外空间释放过量的谷氨酸，导致肿瘤相关的癫痫或惊厥。参见例如，Simon M,von Lehe M,Glioma-related seizures:glutamate is the key.Nat Med.2011；17:1190-1191.doi:10.1038/nm.2510。还有人提出谷氨酸释放促进胶质母细胞瘤的细胞增殖、细胞侵袭和肿瘤坏死。参见例如，Schunemann D等人,Glutamate promotes cell growth byEGFR signaling on U87MG human glioblastoma cell line.Pathol Oncol Res.2010；16:285-293.doi:10.1007/s1225300992234。关于谷氨酸和谷氨酰胺代谢的进一步信息可以在文献中找到。参见例如，Yelamanchi S.,等人,A pathway map of glutamatemetabolism,J Cell Commun Signal.2016年3月:10(1):69-76.Doi10.1007/s12079-015-0315-5，及Chen L和Hengmin C,Targeting Glutamine Induces Apoptosis:A CancerTherapy Approach,Int.J.Mol.Sci.2015,16,22830-22855；doi:10.3390/ijms160922830。

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种进行性神经退行性运动神经元疾病，会影响脑和脊髓中的神经细胞。所述疾病属于一组称为运动神经元疾病的疾病，其特征在于运动神经元逐渐退化和死亡。在美国，ALS影响多达20,000人，且患者通常会出现无痛性肌无力、吞咽困难和肌萎缩，并且最终会进展为瘫痪、呼吸障碍和死亡。

利鲁唑(6-(三氟甲氧基)苯并噻唑-2-胺)是一种已用于治疗ALS的药物，并于1995年获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准。然而，尽管患者已从利鲁唑的可用性中受益，但在相当长的时间内，ALS利鲁唑治疗剂仍未取得进一步的临床改善或进展。利鲁唑本身具有药代动力学和药剂学限制，从而限制了其更广泛的临床应用。利鲁唑片具有约60％的生物利用度，归因于肝脏中的高首过代谢，这被认为是通过异源表达的CYP1A2酶的代谢介导的。还认为此代谢途径有助于与利鲁唑有关的高药代动力学变异性。此外，利鲁唑与用餐时服用时的暴露减少或食品负面效应有关，因此导致指导在两次日剂量的每一次的空腹期内(餐前一小时或餐后两小时)服用利鲁唑。此外，利鲁唑对肝功能测试有剂量依赖性效应，需要定期进行肝功能测试监测，并与短暂性肝转氨酶升高有关。在利鲁唑的日剂量为100mg时，有2％至4％的受试者需要停药。利鲁唑的药物物质本身具有其他固有的局限性：使生产非片剂配制品的能力复杂化(包括在水中的溶解度极低)、口腔适口性差、pH依赖性化学稳定性，以及如果直接给予口腔粘膜会产生强烈的口腔麻木感。

最近，已显示利鲁唑具有其他临床益处。例如，以每天100mg的总剂量每天两次口服给予利鲁唑可缓解或治疗神经精神症状和障碍，如情绪、焦虑症、难治性抑郁症、强迫性焦虑症等。参见例如，从https://clinicaltrials.gov/ct2(标识号NCT00523718)检索到的Riluzole Augmentation in Treatment-refractory Obsessive-compulsive Disorder,Yale University(2016)。此外，有一些指征指示利鲁唑可能具有抗癌作用。参见例如，从https://clinicaltrials.gov/ct2(标识号NCT00866840)检索到的Riluzole in TreatingPatients With Stage III or Stage IV Melanoma That Cannot Be Removed bySurgery,Rutgers University(2013)。

尽管通过给予利鲁唑治疗疾病已使患者受益，但仍需要改善。例如，许多ALS患者的早期症状是吞咽困难，这使得ALS患者吞咽传统利鲁唑片特别有挑战性。ALS患者可以从不需要吞咽或给予液体的速溶片剂中受益。再者，由于高剂量负荷和广泛的肝脏代谢，利鲁唑与剂量依赖性肝功能增加有关。利鲁唑的舌下吸收形式可以减轻首过肝脏的代谢，并且可能需要给予较低剂量的利鲁唑，从而降低了肝酶升高的潜在风险。

发明内容

本发明涉及治疗有需要的患者的疾病的方法，所述方法包括以口服固体成型快速分散剂型形式向患者给予包含治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐的药物组合物，以便提供约740000hr*pg/mL的约80-125％的AUC_0-t，其中利鲁唑在所述口服固体成型快速分散片中的剂量为利鲁唑在常规片剂中的剂量的50％至90％，以提供约740000hr*pg/mL的AUC_0-t。

在本发明的一方面，利鲁唑在口服固体成型快速分散片中的剂量为利鲁唑在常规片剂中的剂量的70％至85％，以提供约740000hr*pg/mL的AUC_0-t。在本发明的一方面，利鲁唑在口服固体成型快速分散片中的剂量为利鲁唑在常规片剂中的剂量的70％至85％，以提供约740000hr*pg/mL的AUC_0-t。在本发明的一方面，利鲁唑在口服固体成型快速分散片中的剂量为约40mg。

在本发明的一方面，所述疾病是ALS。

在本发明的一方面，提供了一种呈口服固体成型快速分散剂型形式的药物组合物，其包含治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐，以便提供约740000hr*pg/mL的约80-125％的AUC_0-t，其中利鲁唑在口服固体成型快速分散片中的剂量为利鲁唑在常规片剂中的剂量的50％至90％、更优选70％至85％且最优选约80％，以提供约740000hr*pg/mL的AUC_0-t。

在本发明的一方面，所述药物组合物含有约50-70wt％的利鲁唑、约10-30wt％的鱼明胶、约10-20wt％的填充剂和0.1-5.0wt％的调味剂。在本发明的一方面，填充剂是甘露糖醇。

在本发明的一方面，提供了一种用于治疗患者的疾病的试剂盒，所述试剂盒包括：

(a)呈口服固体成型快速分散片的包含治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐的药物组合物；

(b)用于给予所述药物组合物的说明书；其中治疗有效量提供740000(hr*pg/mL)的约80-125％的AUC_0-t。

在本发明的一些方面，如本文进一步描述的利鲁唑的药学上可接受的盐、酯或前药取代利鲁唑作为活性成分。

附图简述

图1示出了在空腹条件下BHV-0223和Rilutek随时间变化的利鲁唑血浆浓度。

图2示出了在进食和空腹条件下BHV-0223随时间变化的利鲁唑血浆浓度。

图3示出了BHV-0223和Rilutek的AUC，即浓度-时间曲线下面积。

图4示出了在单次100mg口服剂量和单次50mg IV剂量后，利鲁唑的模拟和观测血浆浓度。

图5示出了在单次50mg口服剂量后，利鲁唑的模拟和观测血浆浓度的观测数据和Chandu等人(Anal Bioanal Chem.2010)中报告的数据。

图6示出了生物等效性成功率与BHV-0223的不同剂量的关系。

具体实施方式

提供以下详细描述以帮助本领域技术人员实施本发明。在不脱离本公开的精神或范围的情况下，本领域普通技术人员可以对本文所述的实施方案进行修改和变化。除非另外定义，否则在此所使用的所有技术和科学术语具有与本公开文本所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。说明书中使用的术语仅用于描述特定实施方案，而非旨在限制。

如本申请中所使用的，除非本文另有明确规定，否则以下术语中的每一个应具有下文所述的含义。另外的定义在整个申请中阐述。在本文中没有具体定义术语的情况下，该术语由本领域普通技术人员在上下文中将该术语应用于其在描述本发明中的用途而给出了本领域公认的含义。

除非上下文另有明确指示，否则冠词“一个”和“一种”指的是该冠词的一个/种或多于一个/种(即至少一个/种)语法对象。举例来说，“一种要素”是指一种要素或多于一种要素。

术语“约”是指在本领域普通技术人员确定的特定值或组成的可接受误差范围内的值或组成，其部分取决于如何测量或确定值或组成，即测量系统的局限性。例如，根据本领域实践，“约”可表示在1个或多于1个标准偏差内。可替代地，“约”可以表示高达10％或20％(即±10％或±20％)的范围。例如，约3mg可包括2.7mg和3.3mg之间(10％)或2.4mg和3.6mg之间(20％)的任何数量。此外，特别是关于生物系统或过程，所述术语可以意指值的多达一个数量级或多达5倍。当在本申请和权利要求中提供特定值或组成时，除非另有说明，否则应当假定“约”的含义在该特定值或组成的可接受的误差范围内。

术语“给予”是指使用本领域技术人员已知的任何不同方法和递送系统将包含治疗剂的组合物物理引入受试者。例如，利鲁唑的给予途径可包括颊、鼻内、眼、口服、渗透、肠胃外、直肠、舌下、局部、经皮或阴道。给予还可以例如进行一次、多次和/或经一个或多个延长的时间段，并且可以是治疗有效剂量或亚治疗剂量。

术语“AUC”(曲线下面积)是指受试者吸收或暴露的药物总量。通常，AUC可以通过数学方法在受试者中药物浓度随时间(直到浓度可忽略不计)的曲线图中获得。术语“AUC”(曲线下面积)也可以指指定时间间隔的部分AUC(如可能是舌下吸收的情况，其会在较早的时间间隔增加AUC)。

术语“癌症”是指广泛的一组疾病，其特征在于体内异常细胞的不受控制的生长。不受调节的细胞分裂和生长导致恶性肿瘤的形成，其侵袭邻近组织，并且还可以通过淋巴系统或血流转移到身体的远端部分。“癌症”包括原发性、转移性和复发性癌症以及癌前病症，即与癌症风险增加相关的细胞无序形态的状态。术语“癌症”包括但不限于以下增生性疾病：急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、儿童期癌症、AIDS相关的癌症、卡波西肉瘤、AIDS相关的淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、肛门癌、星形细胞瘤、非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤、基底细胞癌、皮肤癌(非黑色素瘤)、胆管癌、膀胱癌、骨癌、尤文肉瘤家族、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑干胶质瘤、非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤、胚胎肿瘤、生殖细胞肿瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、类癌瘤、胃肠道癌、心脏(Cardiac/Heart)肿瘤、原发性淋巴瘤、宫颈癌、胆管癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性肿瘤、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿和塞泽里氏综合征、导管原位癌(DCIS)、胚胎肿瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、鼻腔神经胶质瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、眼癌、眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、输卵管癌、恶性骨纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、胆囊癌、胃(Gastric/Stomach)癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞瘤、卵巢、睾丸、妊娠滋养层疾病、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞癌(肝癌)、组织细胞增生症、朗格汉斯细胞、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、卡波西肉瘤、肾脏、肾细胞、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、毛细胞白血病、唇和口腔癌、肝癌(原发性)、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、男性乳腺癌、黑色素瘤、默克尔细胞癌、间皮瘤、具有隐匿原发灶的转移性鳞状颈癌、涉及NUT基因的中线道癌、口腔癌、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、慢性骨髓性白血病(CML)、急性髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤、骨髓增生性肿瘤、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口癌、口腔癌、唇和口咽癌、骨肉瘤和恶性骨纤维组织细胞瘤、卵巢癌、低度恶性潜在肿瘤、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤(胰岛细胞瘤)、乳头瘤病、副神经节瘤、副鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、妊娠和乳腺癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、横纹肌肉瘤、子宫癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、具有隐匿原发灶的转移性鳞状颈癌、胃(Gastric/Stomach)癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、未知的原发性输尿管和肾盂的移行细胞癌、尿道癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、华氏巨球蛋白血症和肾母细胞瘤。

术语“Cmax”是指在给予第一剂量和给予第二剂量之间，受试者的血液、血清、指定隔室或测试区域中药物的最大浓度。如果规定的话，术语Cmax也可以指代剂量归一化比率。

术语“给药间隔”是指在被给予受试者的本文公开的药物组合物的多次剂量之间经过的时间量。因此，给药间隔可以指示为范围。

术语“疾病”是指由于对外部或内部因素的病理生理反应而导致的全身功能异常(包括障碍、病症和综合征)，例如，破坏身体或身体的一部分的正常或常规功能、表征或提示特定疾病的一系列或一组体征和症状或干扰健康活动或感觉的身体或精神健康异常状态。

术语“给药频率”是指在给定时间内给予本文公开的药物组合物的剂量的频率。给药频率可以指示为每给定时间的剂量数，例如每周一次或两周一次。

术语“有效量”是指足以实现预期结果的量。有效量将根据所治疗的受试者和疾病状态、病痛的严重程度和给药方式而变化，并且可由本领域普通技术人员常规确定。

关于药物组合物的术语“固定剂量”是指单一组合物中的两种或更多种不同治疗剂以彼此特定(固定)的比率存在于组合物中。在一些实施方案中，固定剂量是基于治疗剂的重量(例如，mg)。在一些实施方案中，治疗剂的比率是至少约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:15、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:120、约1:140、约1:160、约1:180、约1:200、约200:1、约180:1、约160:1、约140:1、约120:1、约100:1、约90:1、约80:1、约70:1、约60:1、约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约15:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、或约2:1的第一治疗剂的mg与第二治疗剂的mg。

术语“与......组合”和“与......结合”是指除了一种治疗模态之外还给予另一种治疗方式。因此，“与......组合”或“与......结合”是指在向受试者给予一种治疗模态之前、期间或之后给予另一种治疗模态。

术语“药学上可接受的盐”是指本文所述的一种或多种治疗剂(例如利鲁唑)的盐形式，所述盐形式的存在增加化合物在患者胃肠道的胃液或胃肠液中的溶解度，从而促进化合物的溶解和生物利用度。药学上可接受的盐包括在适用时衍生自药学上可接受的无机或有机碱和酸的那些盐。合适的盐包括衍生自以下的那些盐：碱金属如钾和钠，碱土金属如钙、镁和铵盐，以及制药领域熟知的许多其他酸和碱。

术语“前药”是指药物的前体，其可以以改变的形式或活性较低的形式给予。前药可以在生理环境中通过水解或其他代谢途径转化为活性药物形式。前药的论述提供于以下文献中：T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of theA.C.S.Symposium Series及Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987)EdwardB.Roche,编,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press。

术语“舌下给药”是指通过将化学药剂或药物置于受试者的舌下而给予化学药剂或药物的途径。

术语“受试者”和“患者”是指任何人或非人动物。术语“非人动物”包括但不限于脊椎动物，如非人灵长类动物、绵羊、狗和啮齿动物，如小鼠、大鼠和豚鼠。在一些实施方案中，受试者是人。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。

术语“亚治疗剂量”是指低于单独给予以治疗疾病(例如，癌症)时治疗剂的常用或典型剂量的所述治疗剂的剂量。

术语药剂(在本文中有时也称为“药物”)的“治疗有效量”、“治疗有效剂量”和“治疗有效用量”是指药剂当单独或与另一种药剂组合使用时保护受试者免于疾病发作或促进疾病消退的有效量，所述疾病消退表现为通过疾病症状的严重程度的降低、无疾病症状期的频率或持续时间的增加或对由于疾病困扰造成的损伤或残疾的预防。

术语“Tmax”是指给予后在受试者的血液、血清、指定隔室或测试区域中达到最大浓度(Cmax)时的时间或时间段。

术语“治疗”是指受试者的病症或疾病的任何治疗，并且可以包括(i)在可能易患疾病但尚未被诊断为患有所述疾病的受试者中预防所述疾病或病症发生；(ii)抑制所述疾病或病症，即阻止其发展；缓解所述疾病或病症，即引起所述病症消退；或(iii)改善或缓解由所述疾病引起的病症，即所述疾病的症状。治疗可以与其他标准疗法组合使用，或者单独使用。受试者的治疗或“疗法”还包括对受试者进行的任何类型的干预或过程，或向受试者给予药剂，目的是逆转、减轻、改善、抑制、减缓或预防与疾病相关的症状、并发症或病症或者生化指标的发作、进展、发展、严重程度或复发。

术语“基于体重的剂量”是指基于患者的体重计算的向患者给予的剂量。例如，当体重为60kg的患者需要3mg/kg的治疗剂时，可以给予适量的治疗剂(即180mg)。

可以改变本发明药物组合物中一种或多种活性成分的实际剂量水平，以便获得活性成分有效实现针对特定患者、组合物和给药方式的所希望治疗反应的量，而不会对患者造成过度毒性。所选的剂量水平将取决于多种药代动力学因素，包括所采用的本发明特定组合物的活性，给药途径，给药时间，所采用的特定化合物的排泄速率，治疗持续时间，与所采用的特定组合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，所治疗患者的年龄、性别、体重、病况、一般健康状况和既往病历，以及医学领域中熟知的类似因素。

利鲁唑目前可在市场上购得，如

(利鲁唑)可从新泽西州布里奇沃特的Sanofi-Aventis购得并具有如下所示的结构。

6-(三氟甲氧基)苯并噻唑-2-胺。

根据本发明使用的利鲁唑可以以本文详述的化合物的同位素标记形式存在。同位素标记的化合物具有由本文给出的式表示的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。可以掺入本公开文本的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于²H(氘，D)、³H(氚)、ⁿC、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、Cl和I。提供了本公开文本的各种同位素标记的化合物，例如其中掺入放射性同位素如³H、¹³C和¹⁴C的那些。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于受试者(例如人类)的放射性治疗。视情况而定，还为本文所述的同位素标记的化合物提供了任何药学上可接受的盐或水合物。

在一些变化形式中，本文公开的化合物可以变化使得与碳原子附接的1至“n”个氢被氘替代，其中“n”是分子中氢的数量。此类化合物可以展现出增加的代谢抗性，并且因此可用于增加化合物在给予受试者时的半衰期。参见例如，Foster,“Deuterium IsotopeEffects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。此类化合物通过本领域熟知的手段合成，例如通过采用其中一个或多个氢被氘取代的原料。

本公开文本的氘标记或取代的治疗性化合物可具有改善的药物代谢和药代动力学(DMPK)特性，涉及吸收、分布、代谢和排泄(ADME)。用较重的同位素如氘取代可以因为更高代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如体内半衰期延长、剂量需求减少和/或治疗指数改善。¹⁸F标记的化合物可以适用于PET或SPECT研究。本公开文本的同位素标记的化合物通常可以通过进行本领域技术人员已知的方法，通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。应当理解，在该情况下，氘被认为是本文提供的化合物中的取代基。

这种较重的同位素(特别是氘)的浓度可以由同位素富集因子定义。在本公开文本的化合物中，未明确指定为具体同位素的任何原子意在表示该原子的任何稳定的同位素。除非另有说明，否则当位置明确指定为“H”或“氢”时，应理解为该位置以其天然丰度同位素组成具有氢。

术语“利鲁唑前药”是指如下化合物：其是来自利鲁唑的衍生物，其中具有修饰。利鲁唑前药也可以指由身体代谢成利鲁唑活性形式的化合物。

某些优选的利鲁唑前药具有以下结构：

包括对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐和复合物，其中：

R₂₃选自H、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH₂CCH、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH₂OH、CH₂OCH₂Ph、CH₂CH₂OCH₂Ph、CH(OH)CH₃、CH₂Ph、CH₂(环己基)、CH₂(4-OH-Ph)、(CH₂)₄NH₂、(CH₂)₃NHC(NH₂)NH、CH₂(3-吲哚)、CH₂(5-咪唑)、CH₂CO₂H、CH₂CH₂CO₂H、CH₂CONH₂和CH₂CH₂CONH₂。

利鲁唑的一种特别优选的前药是曲格列唑，其具有下式：

在例如美国专利申请序列号14/385,551、美国专利申请序列号14/410,647、PCT申请序列号PCT/US 2016/019773和PCT申请序列号PCT/US 2016/019787中描述了利鲁唑的前药。提供稳定性和优异特性的利鲁唑的舌下配制品描述于PCT申请序列号PCT/US 2015/061106和PCT申请序列号PCT/US 2015/061114中。

适用于本发明的利鲁唑的治疗有效剂量取决于多种因素，包括例如要治疗的疾病或病症、要治疗的受试者，包括其年龄、性别、体重及一般健康状况。在这方面，要给予的一种或多种药剂的精确量将取决于从业者的判断。在确定要在治疗或减轻与症状和障碍相关的病症中给予的利鲁唑的有效量时，医师可以评价临床因素，包括障碍的症状严重程度或进展。治疗的有效量将根据所治疗的受试者和疾病状态、病痛的严重程度和给药方式而变化，并且可由本领域普通技术人员常规确定。利鲁唑的剂量包括(例如，对于治疗疾病或症状可以是)等于或低于约400mg/天、等于或低于约300mg/天、等于或低于约150mg/天、等于或低于约120mg/天、等于或低于约80mg/天、等于或低于约40mg/天、等于或低于约20mg/天、等于或低于约10mg/天、等于或低于约5mg/天、或等于或低于约1mg/天。给药频率可以是例如每月一次、每周一次、每天一次、每月两次、每周两次、每天两次或另一种频率。

包含利鲁唑的本发明药物组合物通常还包含其他药学上可接受的载体和/或赋形剂，诸如粘合剂、润滑剂、稀释剂、包衣、崩解剂、阻挡层组分、助流剂、着色剂、溶解性增强剂、胶凝剂、填充剂、蛋白质、辅因子、乳化剂、增溶剂、助悬剂及其混合物。本领域技术人员将了解根据本发明的配制品中可包含哪些其他药学上可接受的载体和/或赋形剂。赋形剂的选择将取决于组合物的特征和配制品中其他药理活性化合物的性质。合适的赋形剂是本领域技术人员已知的(参见Handbook of Pharmaceutical Excipients,第五版,2005由Rowe等人编,McGraw Hill)。

可用于制备本发明药物组合物的药学上可接受的载体的例子可包括但不限于填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、滑石、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、海藻酸、磷酸盐缓冲溶液、乳化剂、等渗盐水、无热原水及其组合。如果希望，也可以组合崩解剂，并且示例性崩解剂可以是但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐(如海藻酸钠)。在本发明的一方面，调味剂选自薄荷、胡椒薄荷、浆果、樱桃、薄荷醇和氯化钠调味剂及其组合。在本发明的一方面，甜味剂选自糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、乙酰舒泛、纽甜及其组合。

优选地，含有利鲁唑的药物组合物适于舌下给予。PCT申请号PCT/US2015/061106和PCT申请号PCT/US2015/061114描述了利鲁唑的舌下配制品。当将利鲁唑制成舌下配制品时，舌下给予的化学药剂或药物可通过舌下的粘膜扩散进入毛细血管中，然后进入受试者的静脉循环。这样，舌下给药可以具有优于作为常规片剂的口服给予的优势，所述优势在于允许直接或更快地进入静脉循环，而没有在胃肠道中降解、在肝脏中通过药物代谢改变等风险。可替代地，也可以给予含有利鲁唑的本发明的舌下配制品，使得允许其在舌顶部上溶解。

可用于本发明的舌下配制品包含有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐、溶剂化物、异头物、对映异构体、水合物或前药。所述配制品为利鲁唑提供了足够的溶解度以将其掺入舌下配制品中并舌下递送。所述配制品优选以利鲁唑的口服崩解片(ODT)形式存在。通常，将包括甘露糖醇和明胶在内的赋形剂掺混，加水溶解并脱气，然后与已单独研磨的活性药物成分(API)利鲁唑混合。API(D50)的粒度优选小于约2微米。通过快速冷冻将混合物冻干，并且然后冷冻干燥。在本发明中用于达成治疗有效剂量的舌下配制品的利鲁唑的有效量可小于口服给予的药剂的有效量。此外，利鲁唑的舌下配制品的治疗有效剂量可以是常规片剂例如RILUTEK中的口服给予的药剂的治疗有效剂量的约1至95％、约50至90％、约70至85％，例如约80％。例如，本发明的ODT配制品可以包含约40mg的利鲁唑，并且与50mg的RILUTEK片剂具有生物等效性。

在本发明的一方面，药物组合物以口服固体成型快速分散剂型来制备，诸如2015年11月24日颁布的美国专利号9192580中所述。

短语“快速分散剂型”是指在与流体接触后的1至60秒、优选1至30秒、更优选1至10秒且特别是2至8秒内崩解或分散的组合物。对于口服给予，流体优选地是在口腔中发现的流体，即唾液。根据本发明，ODT是一种快速分散剂型。

在优选的实施方案中，本发明的组合物是固体快速分散剂型，其包含活性成分、瑞美吉泮(rimegepant)和含有鱼明胶的水溶性或水分散性载体的固体网络。因此，载体对活性成分呈惰性。所述网络是通过从固态的组合物中升华溶剂而获得的，所述组合物包含活性成分和载体在所述溶剂中的溶液。根据本发明的剂型可以根据Gregory等人的英国专利号1,548,022中披露的方法使用鱼明胶作为载体来制备。因此，制备包含活性成分和鱼明胶载体在溶剂中的溶液的初始组合物(或混合物)，然后升华。升华优选通过冷冻干燥组合物来进行。组合物可以在冷冻干燥过程中容纳在模具中，以产生呈任何所需形状的固体形式。在将组合物沉积在其中之前，可以在预备步骤中使用液氮或固体二氧化碳冷却模具。冷冻模具和组合物后，接下来使它们经历减压，并根据需要控制加热，以帮助溶剂升华。在所述方法中施加的减压可以低于约4mm Hg，优选低于约0.3mm Hg。然后如果需要，可将冷冻干燥的组合物从模具中取出或储存在模具中直至以后使用。

当所述方法与活性成分和作为载体的鱼明胶一起使用时，产生固体快速分散剂型，其具有与使用本文所述的鱼明胶相关的优点。通常，鱼明胶被分类为来自冷水和温水鱼来源，以及分类为属于胶凝或非胶凝品种。与胶凝鱼明胶和牛明胶相比，鱼明胶的非胶凝品种含有较低的脯氨酸和羟脯氨酸的氨基酸含量，已知这与交联特性和胶凝能力有关。非胶凝鱼明胶可以在高达约40％的溶液浓度以及低至20℃的温度下保留。在本发明的一方面，根据本发明使用的鱼明胶优选从冷水鱼来源中获得并且是非胶凝类型的鱼明胶。更优选地，在本发明的一方面，使用非水解形式的非胶凝鱼明胶。在可替代实施方案中，可以使用喷雾干燥的非水解的非胶凝鱼明胶。适用于本发明的鱼明胶是可商购的。

除了活性成分和鱼明胶载体之外，本发明的组合物还可含有其他基质形成剂和次级组分。适用于本发明的基质形成剂包括源自以下的材料：动物或植物蛋白，如其他明胶，糊精以及大豆、小麦和蚤草种子蛋白；树胶，如阿拉伯胶、瓜尔胶、琼脂和10黄原胶；多糖；海藻酸盐；羧甲基纤维素；角叉菜胶；葡聚糖；果胶；合成聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；和多肽/蛋白质或多糖复合物，如明胶-阿拉伯胶复合物。

也可以掺入本发明的速溶组合物中的其他物质包括糖，诸如甘露糖醇、右旋糖、乳糖、半乳糖和海藻糖；环状糖，诸如环糊精；无机盐，诸如磷酸钠、氯化钠和硅酸铝；以及具有2至12个碳原子的氨基酸，诸如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羟脯氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。可以在固化(冷冻)之前将一种或多种基质形成剂掺入溶液或悬浮液中。基质形成剂可以与表面活性剂一起存在或者不包括表面活性剂。除了形成基质外，基质形成剂还可以帮助任何活性成分在悬浮液的溶液内保持分散度。这在活性剂不能充分溶于水中并且因此必须悬浮而不是溶解的情况下尤其有用。次级组分(如防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、粘度增强剂、着色剂、调味剂、pH调节剂、甜味剂或掩味剂)也可以掺入速溶组合物中。合适的着色剂包括红色、黑色和黄色的氧化铁以及可从Ellis&Everard获得的FD&C染料，如FD&C蓝色2号和FD&C红色40号。合适的调味剂包括薄荷、覆盆子、甘草、橙子、柠檬、葡萄柚、焦糖、香草、樱桃和葡萄香料以及这些的组合。合适的pH调节剂包括食用酸和食用碱，如柠檬酸、酒石酸、磷酸、盐酸、马来酸和氢氧化钠。合适的甜味剂包括例如三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜(acesulfame K)和索马甜。合适的掩味剂包括例如碳酸氢钠、离子交换树脂、环糊精包合化合物、吸附物或微囊化活性物。

在本发明的一个优选方面，速溶组合物包含约50-70wt％的利鲁唑、约10-30wt％的鱼明胶、约10-20wt％的一种或多种填充剂以及0.1-5.0wt％的一种或多种调味剂。

根据本发明的剂型的代表性例子如下：

¹加工期间去除纯化水

如通过标准测试参数所测量，舌下配制的利鲁唑的临床或治疗效果可以具有改善的药剂的药代动力学概况。当舌下给予利鲁唑时，与相同剂量的相同化合物的口服给药形式相比，药物的Tmax、Cmax和AUC中的一者或多者可得到改善。例如，利鲁唑的舌下配制品可具有比口服给予的利鲁唑更大的Cmax，以提供治疗有益的效果。利鲁唑的舌下配制品可具有比口服给予的利鲁唑更早或更小的Tmax，以提供治疗有益的效果，并且在一些情况下，提供更快的治疗效果。可替代地，与口服给予的利鲁唑相比，利鲁唑的舌下配制品可以具有每毫克药剂更大的AUC。

鉴定需要这种治疗的受试者可以由受试者或卫生保健专业人员来判断，并且可以是主观的(例如，意见)或客观的(例如，可通过测试或诊断方法测量)。所鉴定的受试者可以是有需要的动物或人，特别是人。这样的治疗将适当地给予患有疾病的受试者，特别是人。

本发明药物组合物的治疗效果可以在其给予后约几分钟至约一小时内是明显存在的。特别地，治疗效果可以在给予后约1分钟内、约2分钟内、约3分钟内、约4分钟内、约5分钟内、约6分钟内、约7分钟内、约8分钟内、约9分钟内、约10分钟内、约11分钟内、约12分钟内、约13分钟内、约14分钟内、约15分钟内、约16分钟内、约17分钟内、约18分钟内、约内20分钟、约60分钟内、或约90分钟内开始。

对疾病症状的治疗效果可在其给予后维持约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约12小时、约14小时、约16小时、约18小时、约20小时、约22小时、约24小时、约2天、或约3天或更长时间。在一些疾病的治疗中，治疗效果可以暂时缓解与疾病有关的症状。在一些疾病的治疗中，治疗效果可以使疾病永久缓解。

可以根据本发明治疗的疾病包括其中给予利鲁唑可能具有治疗或亚治疗效果的任何疾病。例如，疾病可以是神经精神障碍或症状。具体地，神经精神障碍可以是焦虑症、广泛性焦虑症、恐慌症、社交焦虑症、情绪障碍、认知障碍、精神分裂症、痴呆症、躁动、情感淡漠、焦虑、精神病、创伤后应激障碍、易怒、去抑制、学习障碍、记忆丧失、人格障碍、双相情感障碍、强迫症、自闭症、瑞特综合征，进食障碍、DSM-5中的行为障碍和/或其组合。疾病状态还可以包括神经退行性障碍、疼痛障碍、ALS、小脑性共济失调、其他共济失调、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、核上性麻痹、额颞痴呆、额颞叶变性、谵妄、阿尔茨海默氏病、轻度认知障碍、阿尔茨海默氏病造成的轻度认知障碍、药物成瘾、耳鸣和智力低下。

此外，神经精神症状可以是焦虑、沮丧、压力、疲劳、惊慌、恐惧、不安、睡眠问题、手和/或脚发冷或出汗、情绪低落、躁狂、专注力或注意力减弱、认知问题、固执、强迫行为、重复行为、攻击性、社交恐惧症或障碍、怯场、呼吸急促、心悸、无法保持镇定、镇静、口干、手脚麻木或刺痛、恶心、肌肉紧张、头晕、冷漠、兴高采烈、去抑制、烦躁、徘徊、肠易激、腹部疼痛、腹部不适、腹泻、排便习惯改变、腹胀、气腹、腹胀、便秘或其组合。

在本发明的一方面，疾病是癌症，并且利鲁唑是例如与免疫治疗剂、化学治疗剂、放射疗法或其他癌症治疗的组合疗法的组分。

在一些实施方案中，方法可以包括与利鲁唑同时或依次给予受试者一种或多种另外的药剂。与利鲁唑组合给予的另外药剂的选择尤其取决于所治疗的疾病(例如癌症)，其选择可以由本领域普通技术人员例如医师来进行。

癌症免疫疗法包括通过激活的效应细胞的过继转移、针对相关抗原的免疫或提供非特异性免疫刺激剂如细胞因子来增强抗肿瘤免疫应答的方法。癌症免疫疗法还包括免疫检查点途径抑制剂，其提供用于治疗癌症的新免疫治疗方法，所述抑制剂包括例如靶向程序性死亡-1(PD-1)受体并阻断抑制性PD-1/PD-1配体途径以及细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)受体的抑制剂。

PD-1是由激活的T细胞和B细胞表达的关键免疫检查点受体，并介导免疫抑制。在临床前模型中，对PD-1/PD-L1相互作用的抑制介导有效的抗肿瘤活性(参见例如，美国专利号8,008,449和7,943,743)，并且已在临床试验中研究了PD-1/PD-L1相互作用的抗体抑制剂用于治疗癌症的用途。参见例如，Topalian S等人,Targeting the PD-1/B7-H1(PD-L1)pathway to activate antitumor immunity.Curr Opin Immunol(2012)24:207-212；Pardoll D,The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy.NatureReviews Cancer(2012)12:252-264。

纳武单抗(由美国新泽西州普林斯顿的Bristol-Myers Squibb Company以商品名“OPDIVO^TM”销售，也称为5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)是完全人IgG4(S228P)PD-1免疫检查点抑制剂抗体，其选择性地阻止与PD-1配体(PD-L1和PD-L2)的相互作用，从而阻断抗肿瘤T细胞功能的下调。参见例如，美国专利号8,008,449；Wang等人(2014)；另参见http://www.cancer.gov/drugdictionary？cdrid＝695789(最新访问时间：2017年4月25日)。派姆单抗(由美国新泽西州怀特豪斯站的Merck&Co.,Inc以商品名“KEYTRUDA^TM”销售，也称为帕博利珠单抗和MK-3475)是针对人细胞表面受体PD-1的人源化单克隆IgG4抗体。派姆单抗描述于例如美国专利号8,354,509和8,900,587中；另参见http://www.cancer.gov/drugdictionary？cdrid＝539833(最新访问时间：2017年4月25日)。

伊匹单抗(由美国新泽西州普林斯顿的Bristol-Myers Squibb Company以商品名“YERVOY^TM”销售)是完全人IgG1单克隆抗体，其阻断CTLA-4与其B7配体的结合，从而刺激T细胞激活并改善晚期黑素瘤患者的总体存活。伊匹单抗描述于例如美国专利号6,984,720中；另参见http://www.cancer.gov/drugdictionary？cdrid＝38447(最新访问时间：2017年4月25日)。

使用免疫学靶向抗癌剂的其他癌症治疗方法的例子包括靶向多种受体的其他抗体，以及肽、蛋白质、小分子、佐剂、细胞因子、溶瘤病毒、疫苗、双特异性分子和细胞治疗剂。参见例如，Ott P等人Combination immunotherapy:a road map Journal forImmunoTherapy of Cancer(2017)5:16 doi:10.1186/s40425-017-0218-5及Hoos A,Development of immuno-oncology drugs-from CTLA4 to PD1 to the nextgenerations,Nat Rev Drug Discov.2016年4月；15(4):235-47.doi:10.1038/nrd.2015.35。

治疗癌症的剂量方案可以由本领域技术人员确定。通常，调整给药方案以提供最佳的所需反应，例如最大的治疗反应和/或最小的不良影响。例如，在抗PD-1抗体作为单一疗法或与另一种药剂组合的给予中，剂量范围可以是约0.01至约20mg/kg、约0.1至约10mg/kg、约0.1至约5mg/kg、约1至约5mg/kg、约2至约5mg/kg、约7.5至约12.5mg/kg、或约0.1至约30mg/kg受试者的体重。通常基于药剂例如抗体的典型药代动力学特性，设计给药时间表以实现导致持续的受体占有(RO)的暴露。用于治疗癌症的示例性免疫疗法治疗方案使得需要约每周一次、约每两周一次、约每三周一次、约每四周一次、约每月一次、约每3-6个月或更长时间一次来给予。在某些实施方案中，将抗PD-1抗体诸如纳武单抗约每2周一次给予受试者。在其他实施方案中，抗体约每3周给予一次。在治疗过程期间，剂量和时间表可以改变。在一些实施方案中，抗体治疗或本文公开的用于治疗癌症的任何组合治疗持续至少约1个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约9个月、至少约1年、至少约18个月、至少约24个月、至少约3年、至少约5年或至少约10年。在本发明的一方面，用利鲁唑ODT或利鲁唑的盐或前药治疗患者，作为癌症治疗中的辅助治疗。

一方面，本发明还提供了用于本方法的试剂盒。试剂盒可包括一个或多个容器和根据本文所述的任何方法使用的说明书，所述容器包含本文所述的药物组合物。通常，这些说明书包括根据本文所述的任何方法给予药物组合物以治疗、改善或预防疾病例如ALS的描述。试剂盒可以例如包括基于鉴定该个体是否患有ALS来选择适合治疗的个体的描述。根据对将药物组合物提供给患者的管辖权具有权威性的法规的要求，通常以包装说明书或标签的形式提供说明书。

实施例

以下实施例说明了本发明，但非旨在限制本发明的范围。在一些实施例中，使用本领域技术人员已知的或可从实施例中引用的文献容易地获得的缩写。

实施例1

评价BHV-0223(利鲁唑40mg舌下口腔崩解片)与RILUTEK 50mg片剂之间的生物等效性及评价BHV-0223在正常健康志愿者中的食品效应的1期研究

所述研究在本文中有时被称为BHV223-102。所述研究中使用的方案的主要要素如下。

目标

主要目标

·比较在空腹条件下在NHV中以1 x 40mg ODT舌下给予的BHV-0223与以1 x 50mg片剂口服给予的RILUTEK的吸收速率和吸收程度。

·评价当在NHV中以单次40mg舌下剂量给予时，食物对BHV-0223的药代动力学的效应。

次要目标

·评估BHV-0223的安全性和耐受性。

·评估压碎的利鲁唑片(50mg RILUTEK)在NHV子集中的舌下吸收速率。

探索目标

·探索以口服RILUTEK和舌下BHV-0223给予时，利鲁唑的全身代谢物谱

研究设计

研究BHV223-102是一项单中心、1期、生物等效性、食物效应、开放标签、单剂量研究，被设计成以三个连续的部分进行：

-部分I：生物等效性、随机、开放标签、空腹、单剂量、2时期、2顺序、交叉设计。

-部分II：食物效应、开放标签、进食、单剂量、1时期设计。

-部分III：舌下、开放标签、空腹、单剂量、1时期设计。

对经历部分II的受试者子集的选择将基于便利性(例如，前72名能够承诺参与三个给药期的受试者)。对经历部分III的受试者的选择也将基于便利性(例如，前6名完成部分II之后可用的受试者)。

所述研究意图在多于一个组中给药；所有组将在相同的临床场所给药，并且每组内将遵循相同的方案要求和程序。

研究群体

样本量

将向总计138名健康的成年男性或女性志愿者给药。

七十二(72)名受试者将在进食条件下经历给药，以评价潜在的食物效应。考虑到对于AUC预期比率在0.87-1.15内且CV内为18％，对于Cmax预期比率在0.95-1.05内且CV内为38％，n＝60(+12名受试者)将提供80％的检验力以显示BHV-0223在进食与空腹状态之间的生物等效性。

已经历在部分I和部分II中给药的六(6)名受试者将在部分III中经历给药。凭经验确定样本以提供定性数据。

入选标准

这项研究中招募的受试者将是一般社区(community at large)的成员。

1)男性或女性，不吸烟(筛选前3个月内未使用烟草产品)，年龄18岁及以上，BMI>18.5且<30.0kg/m2，男性体重≥50.0kg，女性体重≥45.0kg。

2)健康定义：

a)在给药前4周内没有有临床意义的疾病和手术。给药前24小时内呕吐的受试者将被仔细评价即将出现的疾患/疾病。入选预给药由合格的研究者自行决定。

b)没有神经、内分泌、心血管、肺、血液(例如中性粒细胞减少症)、免疫、精神病、胃肠道、肾脏、肝脏和代谢疾病的有临床意义的病史。

临床程序

除非另外指定，否则将根据inVentiv SOP进行程序、数据收集和评价。受试者的个人信息将存储在电子数据捕获系统Initiator^TM中。不良事件将使用Initiator^TM以电子方式记录或在原始数据表上记录(当无法进行电子数据捕获时)。Biron生物医学实验室提供的所有实验室结果将存储在InLab(临床实验室信息管理系统)中。Initiator^TM和InLab经过验证，并且是符合联邦法规(CFR)第11款的应用程序。所有其他临床数据将由临床工作人员使用Initiator^TM或原始数据表在现场进行记录。

筛选程序

受试者筛选程序将在给予研究药物之前的28天内进行。在开始任何筛选程序之前，受试者必须提供书面知情同意。进行一些通用筛选程序的同意可以在除了本研究专用知情同意书(ICF)以外的其他同意文件上获得，因此，一些筛选测试结果可以在签署本研究专用ICF之前获得。受试者在参与研究专用程序之前必须在研究专用ICF上签字并注明日期。

筛选程序将包括：人口数据、病史和用药史、身体检查、身体测量、ECG(12导联)、生命体征(血压、心率和呼吸频率)、口腔温度、血液学、人免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎(HBsAg)和丙型肝炎(HCV)测试、生化、尿液分析、尿液可替宁测试、尿妊娠测试和尿液药物筛选。

出于合格性目的，如果在初始读取时观察到异常结果，则可以将异常实验室或生命体征结果重复一次。此外，在ECG中发现的异常可能需要通过重复测量来确认。如果受试者的参与研究被延迟并且一些筛选程序已在规定的筛选窗口之外进行，则可以重复过时的筛选程序。

随机化和盲化

在部分I中，将根据由inVentiv产生的2时期、2顺序、区组随机化方案向受试者给予每种治疗。然后，受试者子集将经历部分II和部分III。在研究的临床和分析阶段完成之前，inVentiv的生物分析部门将无法使用随机化代码。

研究药物

治疗A(测试-空腹)：利鲁唑40mg舌下(SL)口腔崩解片(BHV-0223，BiohavenPharmaceutical Holding Company Limited，美国)，以1 x 40mg BHV-0223ODT给予，在舌下保持约120秒不吞咽，在空腹条件下给予。

治疗B(参考-空腹)：利鲁唑50mg片剂(

，Covis Pharmaceuticals,Inc.)，1x 50mg片剂，用水吞服，在空腹条件下给予。

治疗C(测试-进食)：利鲁唑40mg舌下(SL)口腔崩解片(BHV-0223，BiohavenPharmaceutical Holding Company Limited，美国)，以1 x 40mg BHV-0223ODT给予，在舌下保持约120秒不吞咽，在进食条件下给予。

治疗D(参考-空腹)：利鲁唑50mg片剂(

，Covis Pharmaceuticals,Inc.)，以1 x 50mg压碎的片剂给予并在舌下放置2分钟持续时间，然后丢弃(吐出)并用三口水漱口。不吞服任何物质。

药物给予

每个受试者将按照其随机化顺序接受一次治疗A和B(治疗A之后进行治疗B，或治疗B之后进行治疗A)。之后，受试者子集将经历治疗C，然后受试者子集将经历治疗D。

对于治疗A和治疗C(BHV-0223ODT)，要求受试者在给药时不戴假牙、牙箍或穿刺饰品。将允许受试者在即将给药前用大约20mL水漱口。将BHV-0223ODT从泡罩单元取出后立即放置在受试者的舌下。指示受试者将舌下片剂保持在舌下约120秒不吞咽，并且不要压碎或咀嚼它。应记录120秒内的任何非故意吞咽。120秒完成后，将在源数据中记录并在CRF中报告舌下或口中固体物质的存在或不存在以及任何刺激迹象。然后，受试者将饮用一杯水(240mL)以确保摄入全部研究药物。给药时间将设置为将片剂放置在受试者舌下的时间。如果片剂在2分钟内(即在吞服所述一杯水之前)未溶解，则将其用水吞下并记录在案。

对于治疗B，将研究药物用240mL水给予每名受试者，并进行手和口检查以确保药物服用。

对于治疗D，要求受试者在给药时不戴假牙、牙箍或穿刺饰品。将一片压碎的片剂放置在舌下120秒钟不吞咽，并且不挤压或咀嚼它。然后将剩下的压碎片剂丢弃(吐出)并用三口水漱口。禁止吞服任何物质。

样本采集与处理

血液样本

在每个时期，将从每名受试者中抽取总共19个血液样本进行药代动力学分析。血液样本将在给药前以及给药后0.083、0.167、0.333、0.5、0.667、0.833、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、16、24和48小时收集(每次采样6mL)。对于给药后48小时的时间点，将允许±30分钟的窗口用于采血。实际的给药后采样时间将用于统计分析。除非另外指定或出于受试者的安全性，否则在采血与其他程序时间重合时，采血优先。在适当的情况下，将使用死体积静脉内导管进行血液采集，以避免多次皮肤穿刺。否则，将通过直接静脉穿刺采集血液样本。

对于将经历两次第一期的受试者，在整个研究中，包括出于合格性和安全性目的收集的血液的总体积应不超过290ml。

对于将经历第三期的受试者，在整个研究中，血液总体积应不超过412ml。

对于将经历第四期的受试者，在整个研究中，血液总体积应不超过534ml。

将按照分析方法信息表收集和处理血浆样本。

尿液样本

仅在部分1中，且对于12名受试者，将以以下时间间隔收集尿液样本用于利鲁唑及其代谢物的定量：给药前不久(给药前15分钟内)、给药后0-4、4-8和8-12小时。

如果受试者在给药前15分钟内无法排空膀胱，则可以将当天早晨较早的样本用作给药前样本。在汇集时间间隔内出现的排出液，并且将要求受试者在每个收集间隔结束前10分钟内排空膀胱，以便每个新的间隔都将以空膀胱开始。受试者在两个间隔的交点(10分钟内)排出的任何尿液将包括在较早的样本中。未收集到的受试者排出的任何尿液都将被记录在案。

数据收集与评价

所有临床原始数据将被及时、准确且清晰地记录；直接作为电子源数据输入Initiator^TM CTMS系统中，或者不可消除地记录在纸上(例如ECG读数)。所有源数据的类型(电子或纸质)和位置的详细列表将包含在试验总档案(Trial Master File)中。当使用Initiator^TM以电子方式记录时，随后将以电子方式生成病例报告表。将保存所有原始数据，以保持数据完整性。医师和/或临床工作人员将承担确保临床数据完整性和准确性的责任。

分析方法

在适用时，将样本在至少两次单独装运中运输至生物分析设施，每套等分试样单独装运。一旦生物分析实验室确认收到第一次装运，就可以发送第二套等分试样。样本应装在足够多的干冰上，以使其冷冻至少72小时。

inVentiv的生物分析部门将使用经过验证的LC/MS/MS方法分析血浆和尿液样本中的利鲁唑及其代谢物。将在血浆中分析以下代谢物：利鲁唑/利鲁唑胺/N-OH-利鲁唑-O-葡糖苷酸/利鲁唑胺N-葡糖苷酸。

如有必要，可分析血浆和尿液中的其他代谢物以进行探索性评价。

Analyst and Watson LIMS(实验室信息管理系统)将在分析的不同步骤使用。

将分析来自药代动力学群体(参见章节12.2.2)中包含的受试者以及来自由于不良事件或呕吐发作而退出研究的受试者的样本。

药代动力学、安全性和统计分析

药代动力学分析将使用

进行，其已由inVentiv验证用于生物等效性/生物利用度研究。推论统计分析将根据FDA指南使用

进行。

所有样本的生物分析应在开始药代动力学和统计分析之前完成。

药代动力学

将通过标准非隔室方法用血浆浓度计算利鲁唑及其代谢物的以下药代动力学参数：

1)AUC_0-t：从时间零到最后一个非零浓度的浓度-时间曲线下面积

2)AUC_0-inf：从时间零到无穷大的浓度-时间曲线下面积(外推)

3)C_max：最大观测浓度

1)剩余面积：计算为100*(1-AUC_0-t/AUC_0-inf)

2)Tmax：观测到C_max的时间

3)T1/2el：消除半衰期

4)Kel：消除速率常数

将使用尿液样本计算以下参数：

1)Ae_0-t：从时间零到时间t的累积尿排泄，计算为每个收集间隔内排泄量的总和。每个时间间隔的尿液中排泄的量计算为尿液浓度乘以尿液体积。

2)Rmax：最大尿排泄速率，计算为将每个收集间隔中排泄的药物的量除以其收集时间。

3)Tmax：Rmax的时间，计算为出现Rmax的收集间隔的中点。

4)Cl_R：计算为Ae_0-t/AUC_0-t

可以进行另外的药代动力学分析。根据申办者的要求，可以根据inVentiv的SOP进行药代动力学重复试验。如果出于药代动力学原因要求进行重新测定，则最终结果将包括重新测定值，而具有原始值的结果将作为支持数据呈现于报告的附录中。

分析群体

安全性群体

安全性群体被定义为接受至少一个剂量的研究药物的所有受试者。

药代动力学群体

药代动力学群体将包括完成至少2个时期(至少包括治疗A)的所有受试者，并且可以充分表征其药代动力学概况。

如果给药前浓度大于该受试者在该时期的Cmax值的5％，则将从有关时期的药代动力学和统计分析排除具有给药前浓度的任何受试者。在药代动力学分析完成后，可以评价在采样间隔期间经历呕吐但未退出的受试者的数据。将从统计分析排除在当前研究的两倍中位Tmax(基于参考产品)内经历呕吐的任何受试者。将呈现来自由于给药前浓度大于其Cmax的5％而被排除的受试者或来自由于不良事件或呕吐发作而退出的受试者的数据(浓度和药代动力学参数)，但所述数据从有关时期的描述性统计中排除。

安全性和耐受性参数及分析

在整个研究中，将通过监测AE、临床实验室值、生命体征、合并用药和总体健康状况来评估BHV-0223的安全性和耐受性。

生命体征和临床实验室确定将使用每个治疗的实际值进行总结。收集的所有数据将按受试者和参数列出。

人口统计参数将进行描述性总结。治疗紧急AE(TEAE)将按所有给药的受试者(安全性群体)的治疗、关系和严重性进行描述性总结。将使用MedDRA词典按系统器官类别和优先项对AE进行编码。将提供所有TEAE的列表。没有计划对安全性数据进行推论统计分析。

将列出合并用药。将列出尿液药物筛选、病毒学测试、临床实验室测试、酒精呼气测试和尿液可替宁测试的结果。局部耐受性评估结果也将列出。

在统计分析计划中将提供对安全性和耐受性数据进行的统计分析的完整描述。

统计分析

将呈现针对线性和半对数标度的单独和平均血浆浓度与时间的曲线。还将针对药代动力学参数呈现血浆浓度与时间的描述性统计(算术和几何平均值、标准差[SD]、变异系数[CV％]、最小值[Min]、最大值[Max]和中位数)。

对于利鲁唑，使用SAS中的GLM程序，将对未转换的Tmax、Kel和T1/2el以及经过ln转换的AUC_0-t、AUC_0-inf和Cmax在0.05的α水平下进行ANOVA。纳入模型中的因素将包括：顺序、受试者(顺序)、时期和治疗。如果研究在多于一个组中给药，则将修改统计模型以反映研究的多组性质。在统计学不显著的按组治疗相互作用项的情况下，将重新运行分析，将此项从ANOVA模型中排除，以便在适当时获得比率和置信区间。将估算受试者内和受试者间变异系数(ISCV％)。将针对AUC_0-t、AUC_0-inf和C_max，基于ln转换数据的ANOVA的最小二乘均数，计算几何平均值比率(A/B)和几何平均值比率的90％置信区间。

对于利鲁唑，使用SAS中的GLM程序，将对未转换的Tmax、Kel和T1/2el以及经过ln转换的AUC_0-t、AUC_0-inf和C_max在0.05的α水平下进行ANOVA。纳入模型中的因素将包括：顺序、受试者(顺序)、时期和治疗。如果研究在多于一个组中给药，则将修改统计模型以反映研究的多组性质。在统计学不显著的按组治疗相互作用项的情况下，将重新运行分析，将此项从ANOVA模型中排除，以便在适当时获得比率和置信区间。将估算受试者内和受试者间变异系数(ISCV％)。将针对AUC_0-t、AUC_0-inf和C_max，基于ln转换数据的ANOVA的最小二乘均数，计算几何平均值比率(C/A)和几何平均值比率的90％置信区间。

对于利鲁唑，使用SAS中的GLM程序，将对未转换的Tmax、Kel和T1/2el以及经过ln转换的AUC_0-t、AUC_0-inf和C_max在0.05的α水平下进行ANOVA。纳入模型中的因素将包括：顺序、受试者(顺序)、时期和治疗。如果研究在多于一个组中给药，则将修改统计模型以反映研究的多组性质。在统计学不显著的按组治疗相互作用项的情况下，将重新运行分析，将此项从ANOVA模型中排除，以便在适当时获得比率和置信区间。将估算受试者内和受试者间变异系数(ISCV％)。将针对AUC_0-t、AUC_0-inf和C_max，基于ln转换数据的ANOVA的最小二乘均数，计算几何平均值比率(D/B)和几何平均值比率的90％置信区间。

将进行每个比较的分析，排除与所讨论的比较无关的治疗数据。每当只能针对受试者的一个时期计算PK参数时，将从涉及此参数的ANOVA中排除所述受试者。但是，来自可用时期的数据将包括在描述性统计中。

可以进行另外的统计分析。更多详情将在SAP中提供。

将使用概要统计来描述血浆代谢物和尿排泄。这些分析的任何结果都将在BHV-0223-102临床研究报告之外报告。

利鲁唑的平均生物等效性的标准

来自经过ln转换的AUC_0-t、AUC_0-inf和C_max的ANOVA的最小二乘均数比率(A/B)的90％几何置信区间必须在RILUTEK的值的80.00％至125.00％内。

确定无食物效应的标准

对于BHV-0223，如果来自经过ln转换的AUC_0-t、AUC_0-inf和C_max的ANOVA的最小二乘均数比率(C/A)的90％几何置信区间在空腹PK值的80.00％至125.00％内，将得出没有食物效应的结论。

参考文献

1.RILUTEK,Prescribing Information.Version revised on 04/2016.Available online at:http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/020599s017lbl.pdf

2.RILUTEK,Product Monograph.Version revised on May 11,2010.DrugProduct Database,Health Canada.Available online at:http://webprod5.hc-sc.gc.ca/dpd-bdpp/index-eng.jsp

3.Le Liboux,A.,et al.Single-and Multiple-Dose Pharmacokinetics ofRiluzole in White Subjects.J Clin Pharmacol.1997.37:820-827.

4.FDA Guidance on Riluzole.Finalized May 2008.Available online at:http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformatio n/Guid ances/ucm089580.pdf

实施例2

实施例1的研究结果

进行大体上如实施例1所阐述的方案中所述的研究(BHV223-102)。结果总结如下。

结果：在部分I中，与RILUTEK相比，BHV-0223分别实现大约90％和113％的曲线下面积(AUC)和最大浓度暴露。90％的置信区间在FDA针对生物等效性要求的80％-125％范围内。BHV-0223产生具有92％的进食与空腹比率的AUC水平。与口服RILUTEK相比，压碎的舌下RILUTEK递送具有6％的比率的AUC水平。

总结/结论：BHV-0223与RILUTEK 50mg口服片剂具有生物等效性，因此提供与其相似的功效；而且还潜在地提高了可用性并减轻了患者的负担(无需吞咽，也没有需要基于AUC空腹的负面食物效应)；提高安全性/耐受性(降低与剂量相关的肝功能异常的风险)；并增强药理作用(PK变异性较小)。

结果在下表1-4中进一步列出。

表1：利鲁唑的PK参数的描述性统计概要(第1部分，共2部分)

表1：利鲁唑的PK参数的描述性统计概要(第2部分，共2部分)

表2：比率(A/B)、90％几何置信区间、受试者内和受试者间CV％^*

¹使用最小二-乘均数，根据下式计算：e^(A-B)X 100。

²使用ln转换数据的90％几何置信区间。

*发现治疗*组相互作用项对于AUC_0-t、AUC_0-inf和C_max具有统计学意义(p值<0.05)。因此，比率(A/B)和90％CI源自具有治疗*组项的分析。

表3：比率(C/A)、90％几何置信区间、受试者内和受试者间CV％

¹使用最小二-乘均数，根据下式计算：e^(C-A)X 100。

²使用ln转换数据的90％几何置信区间。

表4：比率(D/B)、90％几何置信区间、受试者内和受试者间CV％

¹使用最小二-乘均数，根据下式计算：e^(D-B)X 100。

²使用ln转换数据的90％几何置信区间。

研究和结果的进一步概要和描述如下。

目标

主要

·比较舌下40mg BHV-0223与50mg

口服片剂在健康志愿者中的吸收速率和吸收程度。

·评价食物对BHV-0223的PK的效应。

次要和探索性

·评估BHV-0223的安全性和耐受性。

·评估压碎的50mg Rilutek片剂的舌下吸收速率。

方法

受试者

·如下受试者可合格入选：年龄≥18岁，且筛选前3个月内不吸烟，体重指数(BMI)>18.5且≤30kg/m²，男性体重>50kg且女性体重>45kg，并能够提供知情同意书。

·如下受试者被排除：在给药时戴着假牙、牙箍或穿刺饰品，或具有有临床意义的病史。

·目标招募138名受试者。

研究设计和治疗

部分1：BHV-0223与Rilutek的生物等效性

·开放标签、单剂量、2时期、2顺序、随机化交叉设计。

·受试者用240mL水接受BHV-0223的单次40mg舌下剂量和Rilutek的单次50mg口服剂量，二者都是在空腹条件下(在给药前≥10小时和给药后≥4小时无进食)给予。

·138名受试者相等地随机化到2个治疗顺序中的1个(A→B或B→A)中。

·治疗之间有4天的洗脱期。

部分2：对BHV-0223的食物效应

·开放标签、单剂量、1时期设计。

·受试者在进食条件下接受BHV-0223的单次40mg舌下剂量。

-在有监督的空腹≥10小时后，为受试者提供约800-1000卡路里(约50％的总热量源自脂肪)的高脂肪、高热量餐食。

·根据便利性，从完成部分1的受试者中选择72名受试者。

部分3：舌下给予的压碎的Rilutek片剂的吸收

·开放标签、单剂量、1时期设计。

·受试者在空腹条件下接受单次50mg舌下压碎的Rilutek片剂。

·根据便利性，从完成部分2的受试者中选择6名受试者。

·总体研究设计如示意图1所示。

示意图1-研究设计

PK和安全性评估

·在药物给予之前和之后抽取血液样本用于利鲁唑及其代谢物的定量。

·主要PK终点是从时间零到最后一个非零浓度的浓度-时间曲线下面积(AUC)(AUC_0-t)、从时间零到无穷大的AUC(AUC_0-∞；外推)和最大观测浓度(C_max)。

·次要PK终点为剩余面积、观测到C_max的时间、消除半衰期(T_1/2el)和消除速率常数(K_el)。

·从部分1中的12名受试者中收集尿液样本，仅用于利鲁唑及其代谢物的定量。

·使用尿液浓度计算累积尿排泄(Ae_0-t)、最大尿排泄速率(R_max)、R_max时间和肾清除率(Cl_R)。

·根据不良事件(AE)、临床实验室研究、生命体征、心电图、身体检查以及口服安全性和耐受性测量来评价安全性。

生物等效性标准(由FDA定义)

·根据FDA推荐的生物等效性标准，对于要被认为具有生物等效性的40mg舌下BHV-0223和50mg口服Rilutek，针对每种治疗的方差分析(ANOVA)得出的最小二乘(LS)均数比率的90％几何置信区间(CI)必须在Rilutek的80-125％内。

结果

受试者

·287名受试者经历筛选，其中160名受试者被招募，且137名接受了≥1个剂量的BHV-0223(图2)。

·133名受试者完成了部分1中的两种治疗(生物等效性)。

·67名受试者入选并完成了部分2(食物效应)。

·6名受试者完成了部分3。

·2名受试者因AE退出(n＝1，血肌酸磷酸激酶升高，且n＝1，皮疹)，1名因不依从研究药物而退出，且3名因给药不规律而退出。

·受试者的人口统计显示于表5中。

PK分析

·对于空腹的舌下BHV-0223和空腹的口服Rilutek，随时间变化的血浆浓度(图1)和其他PK参数(表6)大致相似。

·

示意图2-受试者处置

表5.受试者人口统计

n＝患者数量。BMI，体重指数；SD，标准差。

表6.BHV-0223和Rilutek的PK参数

AUC，浓度-时间曲线下面积；AUC_0-t，从时间零到最后一个非零浓度的AUC；AUC_0-∞，从时间零到无穷大的AUC；

C_max，最大观测浓度；CV，变异系数；K_el，消除速率常数；SD，标准差；T_1/2el，

消除半衰期；T_max，达到最大浓度的时间。

·在部分1中，舌下BHV-0223显示与Rilutek口服片剂配制品的生物等效性，其中AUC_0-t、AUC_0-∞和C_max的几何最小二乘(LS)均数比率和衍生的几何90％CI都在80-125％的预定接受范围内(表7)。

表7.AUC_0-t、AUC_0-∞和C_max的几何LS均数比率和90％CI

AUC，浓度-时间曲线下面积；AUC_0-t，从时间零到最后一个非零浓度的AUC；AUC_0-∞，从时间零到无穷大的AUC；C_max，

最大观测浓度；CI，置信区间；LS，最小二乘。

·部分2中包括的受试者的进食与空腹BHV-0223的血浆利鲁唑浓度显示于图2中。BHV-0223的PK参数显示于表7中。

·AUC_0-t和AUC_0-∞的LS均数比率和90％CI均在拒绝食物效应的预定范围内，但C_max降低了61％，并在进食条件下晚大约1.8小时出现(表6和表7)。认为AUC暴露水平而非C_max驱动利鲁唑在ALS中的功效，因此，预期减小的C_max对功效没有任何临床上有意义的影响。

·部分1和部分2的平均剩余面积<5％(表6)，表明在48小时内取样对于利鲁唑是足够的。

·在进食和空腹条件下针对BHV-0223PK参数(AUC_0-t、AUC_0-∞和C_max)观察到的CV均低于针对口服空腹Rilutek所观察到的那些(表6，图3)，表明BHV-0223的PK变异性低于口服Rilutek。在图3中，显示AUC，浓度-时间曲线下面积；AUC_最后，从时间零到最后一次可测量浓度的时间的AUC，并且虚线表示中位数。

·舌下给予的50mg压碎的Rilutek片剂具有比用水吞服的50mg Rilutek片剂更低的吸收速率和吸收程度(表6)，并且针对此比较，AUC_0-t、AUC_0-∞和C_max的均数比率和90％几何CI都<25％(表7)。

安全性

·接受≥1个剂量的研究药物的138名受试者中有126名报告了总共253例AE。

·253例AE中有220例(87％)大概或可能与研究药物有关，并且几乎所有(244例[96％])具有轻度严重程度。

·与口服Rilutek相比，BHV-0223(进食和空腹)后发生AE的受试者比例更高(表8)，这主要是由于发生与BHV-0223相关的口腔感觉减退。

-用水吞服口服Rilutek后，没有受试者经历口腔感觉减退。

-在部分3中接受压碎的Rilutek片剂的所有受试者也都经历了口腔感觉减退。

-所有口腔感觉减退的病例(n＝116[84％])都被认为可能与研究药物有关。

-消退的中位(范围)时间为34(1-91)min。

·经常报告的其他AE是头痛和吞咽困难(表8)。

-头痛的AE大多为轻度和短暂的。

-吞咽困难的AE均为轻度和短暂的，其消退的中位(范围)时间为30(1-58)min，并且与功能改变无关(例如，没有呛噎、咳嗽、误吸等的报告)。

·在研究中没有报告严重AE或死亡。

表8.不良事件总结

n＝患者数量。AE，不良事件。

·没有观察到实验室值、生命体征、身体测量或心电图的临床上有意义的变化。

·口腔评估和局部耐受性表明BHV-0223没有临床上重要的持久作用。

结论

由于具有生物等效性，利鲁唑的BHV-0223 40mg舌下Zydis配制品提供与Rilutek50mg口服片剂配制品相似的功效。

BHV-0223没有经历临床上有意义的食物效应。

与Rilutek相比，BHV-0223的药理作用增强，展现较小的PK变异性。

使用BHV-0223时没有观察到新的安全性问题。

与Rilutek片剂相比，BHV-0223潜在地提供提高的可用性和降低的患者负担。

实施例3

模拟和建模

部分A

使用

建模软件，评估BHV-0223 40MG

舌下配制品和利鲁唑50MG口服片剂对肝功能测试参数的影响

模拟的主要要素总结如下。

目标

·使用DILIsym，组合临床和机械数据，定量和机械地比较口服利鲁唑与BHV-0223的肝毒性潜力。DILIsym是美国北卡罗来纳州德罕市的Dilisym Services Inc.的注册商标。

方法

·通过将利鲁唑的基于生理的药代动力学(PBPK)建模表示与源自体外数据的机械肝毒性参数相结合，模拟口服利鲁唑(50mg，每天两次[BID]，持续12周)和舌下利鲁唑(40mg BID，持续12周)。

·用于利鲁唑的DILIsym PBPK模型框架是由人体的隔室模型组成，其具有用于血液、肠、肝、肌肉和其他组织的隔室。

·利鲁唑的PBPK表示是基于BHV-0223的可用数据和已公开的利鲁唑研究。

-使用来自已公开的利鲁唑药代动力学(PK)研究(健康志愿者中单次50mg静脉内[IV]剂量和单次100mg口服剂量)的关于血浆利鲁唑暴露的数据优化模型参数。

-针对来自完成的1期试验和先前公开的在健康志愿者中的试验(包括递增剂量的利鲁唑(25、50或100mg剂量BID)的PK研究)的临床数据验证模型。

·使用PK数据估计舌下利鲁唑中经由口腔粘膜吸收的部分和被吞咽并通过胃肠(GI)道的部分。

-模拟35mg舌下剂量后的血浆浓度，假设经由口腔粘膜吸收的量可变。

·在DILIsym SimPops和SimCohorts中进行了模拟，以评估口服和舌下利鲁唑的肝毒性潜力。

-SimPops是具有参数变异性的模拟个体的集合，设计为反映适当的生化和人体测量范围。

-SimCohorts是相对较小的模拟个体组，由来自为筛选和敏感性分析目的而生成的现有SimPops的个体子集组成。

-在这项研究中，使用了具有线粒体功能、胱天蛋白酶激活(凋亡)、胆汁酸浓度和氧化应激的变异性的SimPops(N＝285)。

-用于这项研究的SimCohorts包括基线人和13名敏感个体和2名在氧化应激、线粒体功能障碍、胆汁酸转运抑制以及合并的胆汁酸转运抑制与线粒体功能障碍方面敏感性较低的个体。

·使用中位和高PK参数化(表示中位和高血浆利鲁唑暴露水平)与默认和高利鲁唑肝血分配系数(肝K_b)相结合进行了模拟。

-PK参数化是基于在已完成的BHV-0223 1期研究中观测到的变异性，并且与高于中位水平1个标准差的暴露相符。

-K_b值是基于可用的体外数据和计算机模拟计算；高K_b值表示根据体外数据计算的最高值。

结果

PBPK优化

·DILIsym模拟合理地捕获了利鲁唑的血浆PK(图4-图5)。

图4显示了在(A)单次100mg口服剂量和(B)单次50mg IV剂量之后，模拟(线)和观测(符号)的血浆利鲁唑浓度。

图5显示了对于(A)来自BHV-0223的1期研究的观测数据和(B)Chandu等人(AnalBioanal Chem.2010)中报告的数据，在单次50mg口服剂量后，模拟(线)和观测(符号)的血浆利鲁唑浓度

·其中35mg舌下剂量的利鲁唑的0％经由口腔粘膜吸收且100％通过胃肠道的模拟低估了在单次35mg舌下剂量之后的观测血浆浓度。

利鲁唑毒性模拟

·在SimPops模拟中，在中位PK和高或默认肝脏暴露的假设下，预测任一给药方案(口服或舌下)均没有>3×ULN的ALT升高(表9)。

表9.在给予利鲁唑的SimPops中模拟的ALT升高频率

^a DILIsym中的ULN为40U/L。

ALT，丙氨酸转氨酶；K_b，肝血分配系数；PK，药代动力学；ULN，正常上限。

·在具有高PK和高肝脏暴露的模拟中，预测的ALT升高的发生率在口服给药中(285名个体中的11名)高于在舌下给药中(285名中的4名)。

·SimCohorts模拟的发现是相似的：在默认肝K_b假设与中位或高PK参数相结合的情况下，预测没有ALT升高；仅在较高的肝K_b假设下预测有升高(表10)。

表10.在给予利鲁唑的SimCohorts中模拟的ALT升高频率

^a DILIsym中的ULN为40U/L。

ALT，丙氨酸转氨酶；K_b，肝血分配系数；PK，药代动力学；ULN，正常上限。

·在具有高PK参数且肝K_b为10的两个模拟中以及在具有中位PK且肝K_b为35的模拟中，口服给药的16名模拟个体中的3名以及舌下给药的16名个体中的1名显示ALT升高。

·在高PK参数和35的最高肝K_b值下，两种给药方案中的所有模拟个体均具有3×ULN的升高的ALT。

结论

根据PBPK建模，舌下给予的BHV-0223与有意义的利鲁唑粘膜吸收水平相关。

虽然两者递送生物等效的暴露，但与利鲁唑口服片剂相比，舌下BHV-0223在理论上具有较低的肝毒性风险。这种优势得到了DILIsym的支持，DILIsym将肝毒性的机械定量表示与易感性和肝脏暴露二者的个体间变异性相结合。

DILIsym建模证实，与口服利鲁唑片剂相比，舌下BHV-0223赋予降低的肝毒性率，这与具有较低的利鲁唑总剂量和绕过首过肝脏代谢相符。

模拟结果的关键决定因素包括相对于血浆的肝脏暴露。关于肝脏暴露的生理上合理的假设确认

部分B

群体药代动力学建模和模拟在预测生物等效性方面的有用性：BVH-0223，一个病例例子

目标：

BHV-0223是利鲁唑的舌下配制品，设计为与RILUTEK片剂相比优化胃前吸收。目标是使用群体药代动力学(PK)和模拟来确定BHV-0223的最佳剂量以及用于达到与RILUTEK50mg的生物等效性(BE)的样本量。

方法：

使用I期研究的10名健康受试者的数据开发利鲁唑的基本群体PK模型。然后，使用经过验证的群体PK模型以不同的BHV-0223剂量和样本量模拟50例BE研究。使用非隔室方法计算预测和观测的曲线下面积(AUC)和最大浓度(C_max)。给予经过ln转换的AUC和C_max计算比率和90％置信区间(CI)。成功率被计算为在80-125％内的模拟90％CI的百分比。使用这些模拟的结果设计在实施例2中进行的研究。

结果：具有一阶吸收、滞后时间和线性消除的两隔室模型提供利鲁唑PK的最佳拟合。针对BHV-0223和Rilutek分开估算模型参数。基于使用此模型进行的模拟，以40mg的剂量和140名受试者的样本量实现最佳的总体成功率(84％)(图6)。尽管与Rilutek相比BHV-0223往往具有较低的AUC和更大的C_max，但用此剂量可以最佳地平衡两个目标。在BHV0223-102研究中实际上满足了BE标准，因为经过ln转换的AUC的90％几何CI和C_max分别为87％至92％和106％至120％，分析中包括132名受试者，与预测完全一致。

结论：群体PK模型充分预测，BHV-0223 40mg舌下配制品与Rilutek 50mg片剂具有生物等效性。

实施例4

评价舌下给予的BHV-0223口腔崩解片在患有肌萎缩性侧索硬化症伴吞咽困难的参与者中的安全性和耐受性的开放标签研究

目标：

这项研究的主要目标是评估BHV-0223在具有吞咽困难的患有ALS的参与者中的安全性和耐受性。这项研究的次要目标是评价对BHV-0223的满意度、其易用性和对它的偏好。该研究在本文中有时被称为BHV0223-104。

方法：

在以下部分中，BHV-0223ODT被称为BHV-0223

舌下配制品。

这是一项1期、开放标签、单臂、单剂量研究，用于评价舌下给予的BHV-0223在吞咽困难的ALS受试者中的安全性和耐受性，所述受试者包括目前因吞咽困难而未服用利鲁唑片的那些以及已服用利鲁唑片但现在由于吞咽困难而难以服药的那些。

所述研究包括筛选访视、给药访视和随访评估。筛选和给药访视可以在同一天进行。指导服用利鲁唑片的参与者在给药访视当日不服用利鲁唑的早晨剂量。合格的参与者在临床医生/研究人员的观察下接受了单次40mg剂量的舌下给予的BHV-0223。使用临床医生/研究小组调查问卷(CSTQ)评价研究药物给予的顺利完成情况，所述调查问卷是由观察研究药物给予的临床医生/工作人员完成。

所述研究使用患者研究调查问卷(PSQ)评价与标准利鲁唑片相比对舌下给予的BHV-0223的满意度、其易用性和对它的偏好，所述调查问卷将在研究药物给药后90-120分钟之间完成。

在给药访视结束后的3天内(在给予研究药物后的24-72小时之间)拨打随访电话，以评估参与者的状况。

治疗持续时间：

这是一项单剂量研究。研究药物给予后，由研究人员在现场观察并监测受试者2小时。所述场所在给药访视后的3天内通过电话随访受试者，以要求受试者报告自给予BHV-0223剂量以来经历的任何体征/症状。因此，研究参与的最短持续时间计划为2天(筛选/给药1天，并且通过电话进行随访评估1天)，而研究参与的最长持续时间计划为18天(筛选1天，给药窗口14天，并且通过电话进行随访评估的窗口3天)。

安全性：

这项研究的主要终点是安全性和耐受性，如通过不良事件(AE)的频率和严重程度以及通过CSTQ来测量。次要终点是关于满意度、易用性和药物偏好的PSQ。安全性变量包括AE、严重不良事件(SAE)、生命体征测量和身体检查。该研究未收集任何实验室评估；但是，记录了符合SAE定义或需要终止研究药物的实验室测试结果或受试者是否接受了特定矫正疗法。

其他：

其他评估包括ALS功能评定量表修订版(ALSFRS-R)，它是临床医师评定量度，用于评估患有ALS的受试者的功能状态；和进食评估工具10(EAT-10)，它是受试者报告的量度，用于评估吞咽困难的严重程度，由临床医生/现场工作人员执行。

统计方法：

这项研究的样本量为14名受试者。在确定此样本量时没有检验力方面的考虑，但是，如果发生特定不良事件的真实概率为10％，则观察到此不良事件的概率为大约80％。将分类变量用计数和百分比制成表格。连续变量使用单变量统计信息(例如，n、平均值、标准误差[SE]、中位数、最小值和最大值)进行汇总。

使用研究药物的给予是否顺利完成的频率表(即“是”或“否”)呈现主要终点CSTQ，并按受试者列出。使用频率表给出了次要终点，即关于满意度、易用性和偏好的PSQ(所有其他问题也呈现于该表中)。按问题和受试者提供了数据列表。

使用监管活动医学词典(MedDRA20.0版)编码系统对不良事件(AE)进行编码。呈现频率表，其按严重程度总结了死亡、严重AE(SAE)、导致停药的AE和治疗紧急AE(TEAE)/治疗相关TEAE。针对所有AE按受试者生成列表。

对于ALSFRS-R(0＝最低可能得分；48＝最高可能得分)和EAT-10(0＝最低可能得分；40＝最高可能得分)评估，总结了每名受试者的总得分。每个问题的数据列表和总得分均由受试者提供。

结果总结：

处置和基线/人口统计学特征：

筛选了十四(14)名受试者，并对其给予舌下BHV-0223(40mg)配制品。所有14名接受治疗的受试者均完成了研究。

中位年龄为71.5岁，大多数受试者为男性(64.3％)，且全部为白种人(100.0％)。平均受试者年龄为69.9岁，且范围在58岁至82岁内。平均受试者身高为172.0cm，体重为74.3kg，且体重指数为25.7kg/m²。

所有14名受试者均被诊断出患有ALS，并且有吞咽困难的病史，定义为ALSFRS-R第3项(吞咽)得分为3(早期进食问题-偶尔呛噎；n＝6)、2(饮食一致性改变；n＝3)、或1(需要补充管饲，n＝5)。ALSFRS-R的平均得分为28(SE＝2.2)，其中范围从13到4。得分越高表示身体功能水平越高。EAT-10的平均总得分是15(SE＝3.3)，其中范围从1到39。得分越高表示吞咽困难越严重。

筛选时，目前有7名受试者(50.0％)服用利鲁唑片。所有这7名受试者都报告用液体吞服完整利鲁唑片，而不是服用压碎的利鲁唑片。在目前未服用利鲁唑的7名受试者(50.0％)中，1名受试者报告由于吞咽困难和空腹要求的负担而未服用利鲁唑片。

主要终点结果：

根据CSTQ，所有14名受试者均已顺利完成研究药物给予。

其他结果：

下面列出了PSQ结果的高水平总结。

·当被问及对研究药物的满意度时，11名受试者(78.6％)非常满意(5名受试者，35.7％)或满意(6名受试者，42.9％)；而3名受试者(21.4％)不满意。没有受试者(0％)非常不满意。

·当被问及易用性时，有13名受试者(92.9％)报告研究药物非常易于使用(9名受试者，64.3％)或易于使用(4名受试者，28.6％)；而1名受试者(7.1％)报告它难以使用。没有受试者(0％)报告很难使用。

·当被问及考虑所有因素(包括任何潜在的TEAE)的总体药物偏好时，8名受试者(57.1％)偏好BHV-0223超过标准的完整利鲁唑片；5名受试者(35.7％)偏好标准的完整利鲁唑片超过BHV-0223；且1名受试者(7.1％)对任一片剂无偏好。

在具有对BHV-0223的总体偏好的受试者与具有对标准的完整利鲁唑片的总体偏好的那些受试者的亚组之间，通过ALSFRS-R测量的身体残疾水平和通过EAT-10评估的吞咽困难的严重程度大致相似。对于偏好BHV-0223超过标准完整片剂的8名受试者的亚组，ALSFRS-R和EAT-10的平均得分分别为28.5和14.1。对于偏好标准完整片剂超过BHV-0223的5名受试者的亚组，ALSFRS-R和EAT-10的平均得分分别为25.4和17.4。

有1名受试者不满意且难以使用BHV-0223。该受试者的基线ALSFRS-R得分为13，表示研究中所有14名受试者中的最高身体残疾水平(ALSFRS-R平均得分＝28，SE＝2.2)。此外，与研究中的所有14名受试者(EAT-10平均得分＝15，SE＝3.3)相比，该受试者的基线EAT-10得分为24。该受试者没有经历过任何TEAE。

结论：

·BHV-0223已顺利给予所有14名吞咽困难的ALS受试者，并且没有安全性问题。

·大多数受试者对BHV-0223非常满意或满意。

·大多数受试者发现BHV-0223非常容易或容易使用。

考虑到所有因素，包括任何潜在的TEAE，偏好BHV-0223超过标准利鲁唑片的受试者多于偏好标准利鲁唑片超过BHV-0223的那些受试者。

实施例5

评价多剂量BHV-0223在患有肌萎缩性侧索硬化症的受试者中的安全性、耐受性和药代动力学的开放标签研究(BHV0223-103)

方法

这是一项多剂量、开放标签、多中心研究，用于评估BHV-0223 40mg舌下配制品在患有肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的受试者中的安全性、耐受性和药代动力学(PK)。所述研究在门诊进行。预计筛选期将持续最多28天。在治疗期，预计受试者会以大约8周(57天)的持续时间接受BHV-0223。研究药物每天服用两次(大约每12小时一次)，持续8周。进行身体检查、生命体征和肝功能测试的实验室评估，以评估安全性和耐受性，并在多次剂量后收集PK测量值，以评估利鲁唑的浓度。要密切监测AE。

所分析受试者的数量

招募了二十一(21)名受试者，并给予至少一个剂量的舌下BHV-0223(40mg)配制品。分析了所有21名受试者的数据。

主要入选标准

被诊断出患有ALS的年龄在18岁及以上的男性和女性，以及从未服用过利鲁唑片的受试者，或者以前服用过利鲁唑片但在筛选访视前至少1个月停药的那些受试者。依据修订的El Escorial诊断标准诊断为ALS的受试者，所述ALS包括实验室支持的可能的、可能的或确定的ALS。

测试产品、剂量和给予方式

BHV-0223 40mg舌下片剂，每天两次(大约每12小时一次)使用，总共持续大约2个月。

评价标准

这是一项安全性和耐受性研究。安全性：关键安全性变量包括死亡、严重不良事件(SAE)、AE、导致停药的AE和实验室异常。探索性终点包括ALS功能评定量表修订版(ALSFRS-R)和口服耐受性评估以及PK评估。

统计方法

安全性分析是基于所治疗的群体。主要分析包括死亡、SAE、AE、导致停药的AE的频率。治疗紧急不良事件(TEAE)的定义是，在给予研究(医药)产品的受试者或临床研究受试者中，任何新的不良医学事件或先前存在的医学状况的恶化，其不一定与此治疗有因果关系。使用监管活动医学词典(MedDRA 21.0版)编码系统对AE进行编码。列出了筛选时以下各项的实验室测量结果：血液学、血清化学、卵泡刺激素水平以及尿液妊娠结果。列出至大约第57天的关于LFT(例如AST、ALT、GGT、ALP、直接胆红素和总胆红素)的实验室异常，并且评估从基线开始的平均变化以及潜在的药物诱发的肝毒性(PDILI)。PDILI被定义为：氨基转移酶(ALT或AST)升高>3x正常上限(ULN)，且总胆红素>2x ULN，最初没有发现胆汁淤积(血清碱性磷酸酶升高)，并且没有氨基转移酶升高和高胆红素血症的其他直接明显的可能的原因，包括但不限于病毒性肝炎、先前存在的慢性或急性肝病、或已知具有肝毒性的一种或多种其他药物的给予。对于生命体征，呈现从基线(定义为第1天)值变化的概要统计(n、平均值、标准误差、最小值、中位数和最大值)。依据ATC 4级类别和优先项对先前用药和合并用药进行了总结(n和％)。呈现ALSFRS-R总得分的概要统计(n、平均值、标准误差、最小值、中位数和最大值)。对于口服耐受性评估，按每个检查区域的频率总结严重程度。按研究天数和收集时间总结血浆利鲁唑浓度。

结果总结

处置和基线/人口统计学特征：

招募了二十一(21)名受试者，并给予至少一个剂量的舌下BHV-0223(40mg)配制品。15名(71.4％)治疗的受试者完成了8周的研究期。6名(28.6％)受试者因AE停药。

平均年龄为61.7岁，研究中的男性和女性数量接近，并且大多数受试者是白种人(90.5％)。平均身高为172.2cm，平均体重为74.5kg，且平均BMI为25.2kg/m2。所有21名受试者均被诊断出患有ALS，并且ALSFRS-R总得分的中位数为37.0(范围19至46)。8名(38.1％)受试者过去曾使用利鲁唑。

在这项研究中，预期受试者每天两次接受40mg BHV-0223，持续大约8周。暴露的中位天数为56天(平均47.4天，范围：8到64天)。停止研究药物的6名受试者已经暴露于BHV-0223大约8至43天。

在研究过程中向受试者提供了70天的研究药物供应。研究中使用的片剂的中位数量为112(平均94.5片，范围为16到128片)。

安全性结果：

在这项研究中，ALS患者可良好耐受多次40mg剂量的舌下给予的BHV-0223。与参考列出的药物Rilutek(利鲁唑，50mg片剂)相比，使用BHV-0223时没有观察到新的安全信号。

·在这项研究中没有死亡或SAE。

·6名(28.6％)受试者具有39例导致研究药物停药的TEAE。导致停药的TEAE符合通常与利鲁唑耐受性相关的那些(即，虚弱[疲劳]、恶心、呕吐、眩晕[头晕]、嗜睡、感觉异常[麻木])。

o在接受至少一个剂量的BHV-0223的所有21名受试者(100％)中均报告了治疗紧急AE。

o大多数受试者(20/21，95.2％)的TEAE具有胃肠道性质。报告最频繁(在超过2名[10％]受试者中)的TEAE是18名(85.7％)受试者的口腔感觉减退、6名(28.6％)受试者的口腔感觉异常、6名(28.6％)受试者的恶心、4名(19.0％)受试者的疲劳、4名(19.0％)受试者的头晕、和3名(14.3％)受试者的口干。报告口腔感觉减退的所有6名受试者也具有口腔感觉减退，这意味着口腔麻木和刺痛的单一相互关联的现象。

o总计21名受试者报告了82例TEAE，其中20名(95.2％)受试者报告了64例TEAE，并且研究者认为它们与研究药物有关。

o除1名患者的ALT和AST升高事件分别被视为严重和中等强度外，所有TEAE的强度均为轻至中度。

·除了1名受试者经历的严重LFT异常(被报告为非严重AE)外，本研究中没有鉴定出实验室值的其他临床上有意义的变化。

o所述研究中没有PDILI病例。

o没有因LFT异常而停药。

o一名受试者(上述)的ALT和AST水平从基线时的正常值变为研究结束时的高值(第57天的ALT：3.9x ULN[重新测试：3.6x ULN]；第57天的AST：2.4x ULN[重新测试)：2.0xULN])。所述受试者在基线时和直至第29天访视具有正常的LFT水平。在研究结束后监测这些LFT水平，且在第114天恢复至正常水平。

·生命体征和身体测量没有临床上有意义的从基线的变化。

·尽管口腔感觉减退是最频繁(85.7％)报告的TEAE，但是口服耐受性评估表明，多个剂量的BHV-0223并没有临床上重要的持久影响。没有口服耐受性发现归因于BHV-0223。

每天两次BHV-0223 40mg后，第29天和第57天的给药前血浆利鲁唑浓度的平均值(变异系数百分比[％CV])分别为36,292(63.9％)和40,819(59.8％)pg/mL。第1、29和57天的给药后血浆利鲁唑浓度的平均值(％CV)分别为192,414(34.8％)、270,226(35％)和236,969(30.1％)pg/mL，表明多次给药后没有有意义的累积。

结论：通过SAE、AE、导致停药的AE和关于肝功能测试的实验室异常的频率所测量，ALS受试者对40mg BHV-0223舌下配制品的多次剂量(每天两次，持续大约8周)的给予耐受良好。与参考列出的药物利鲁唑(Rilutek)相比，使用BHV-0223时没有观察到新的安全信号。

·在这项研究中没有死亡或SAE。该研究中由TEAE引起的停药的该比率(28.6％)与利鲁唑的先前研究中观察到的停药比率一致。导致停药的TEAE符合通常与利鲁唑耐受性相关的那些TEAE。

·没有PDILI病例或临床相关的LFT变化。只有1名受试者具有在3x至5x ULN范围内的ALT升高，将其报告为AE。ALT水平的此类升高是使用利鲁唑治疗的受试者子集中的预期事件，并且是利鲁唑标签中注明的LFT监测要求的原因。

实施例6

用于比较在健康受试者中的40mg剂量后在给予BHV-0223(利鲁唑舌下溶解型

)之前与之后的吞咽功能的视频荧光镜检查吞咽评价研究(BHV0223-105)

主要目标：

比较正常健康志愿者中在给予40mg BHV-0223舌下溶解片剂之前和之后的吞咽功能和任何误吸迹象。

方法

这是一项单中心、单剂量、开放标签、1时期研究，用于比较给予40mg BHV-0223舌下溶解片剂之前和之后的吞咽功能和任何误吸迹象，并评估BHV-0223在正常健康志愿者中的安全性和耐受性。

计划对总共10名35岁及以上的不吸烟健康成年男性或女性志愿者进行给药，并评估其吞咽能力。将受试者招募到2个组中，每组5名受试者。在进入研究之前，受试者在研究药物给予前28天内进行筛选访视以确立合格性。从第1天晚上直至第2天早上，将受试者限制在inVentiv临床研究机构中。在第1天早晨，将受试者运输到外部诊所进行可视荧光镜检查吞咽评价(VFSE)程序，并在下午早些时候返回inVentiv诊所。在运输和VFSE程序期间，受试者由inVentiv工作人员陪同。每名受试者的研究总持续时间为大约2天。

按4种稠度和质地给予钡来进行放射学检查，范围从液体钡到涂钡饼干(即液体钡、花蜜稠度的液体钡、布丁稠度的钡和涂钡饼干)，以在BHV-0223给予之前和之后实时评估受试者吞咽的能力。所有合格的受试者均接受单次剂量的40mg BHV 0223，将其在舌下保持大约120秒不吞咽。通过VFSE(在治疗给予之前和之后大约15分钟)评价受试者的吞咽功能。将4种不同的推注类型各自向每名受试者呈递两次(给药之前和之后)。此放射摄影程序提供了口腔、咽部和上段食管功能的直接动态视图。

放射科医生确保，在下次吞咽之前已将剩余的含钡食物排空。在VFSE基线评价之后，受试者用水漱口，以去除任何残留的含钡食物。

总计10名健康的成年男性和女性不吸烟者入选本研究，并接受以下研究药物：

治疗：利鲁唑1 x 40mg舌下溶解型

(BHV-0223，BiohavenPharmaceuticals,Inc.，美国)

将单剂量的BHV-0223放置在受试者的舌下，并指示受试者将舌下片剂保持在舌下大约120秒不吞咽，并且不挤压或咀嚼它。然后，受试者饮用一杯水(240mL)，以确保摄入全部研究药物。

从第-1天晚上直到第2天早晨，受试者被限制。在第1天早晨，受试者前往门诊部进行VFSE程序，并于下午早些时候返回诊所。每名受试者的研究总持续时间为大约2天。

视频荧光镜检查吞咽评价(VFSE)：

通过视频荧光镜检查评价受试者的吞咽功能。放射科医生实时评价了口腔、咽部和上段食管功能的直接和动态视图，并记录了图像以供进一步审阅和分析。使用吞咽毒性动态成像等级(DIGEST)量表来评估咽部吞咽功能，所述量表是基于咽残留物与喉渗漏/误吸评定之间的相互作用。

安全性：

通过评估不良事件(AE)、临床实验室参数(生物化学、血液学和尿液分析)、生命体征和身体检查来评估BHV-0223的安全性和耐受性。

吞咽功能分析：

对于DIGEST总得分、DIGEST效率得分和DIGEST安全性得分，将针对每个个体得分(例如0、1、2、3和4)将受试者的数量和百分比按每个时间点制表。提供每个DIGEST得分的从基线到给药后测量值变化的汇总表。

吞咽毒性动态成像等级(DIGEST)量表结果

在本研究中，使用DIGEST量表分析VFSE数据并评估10名用BHV-0223给药的受试者的吞咽功能。所有10名受试者(100％)都经历了口腔感觉不足的TEAE，并在口腔感觉不足持续时用VFSE进行评估。根据经过验证的DIGEST量表，该研究中的任何受试者均没有在任何时间点(给药前或给药后)吞咽困难或误吸的客观证据(如果受试者的总分等级为2或更高，则基于DIGEST被定义为具有吞咽困难)。总体而言，在正常健康志愿者中，在给予40mg BHV-0223舌下溶解片剂之前和之后，吞咽功能无相关差异。

数据表明BHV-0223对吞咽效率没有临床上有意义的影响。从给药前到给药后VFSE，受试者的DIGEST效率得分都没有任何变化。10名受试者中的1名(受试者08；10.0％)基于给药前和给药后VFSE的DIGEST效率得分为E1。在给药前VFSE上，受试者08的4种推注类型均具有10-49％的咽残留，这转化为给药前DIGEST效率得分E1。基于给药后VFSE，受试者08在2种推注类型(花蜜稠度的液体钡和涂钡饼干)上有10-49％的咽残留，并且在其他2种推注类型(液体钡和布丁稠度的钡)上有<10％的咽残留，这也转化为E1的DIGEST效率得分。已知这些类型的轻度异常会在健康受试者中发生，并且不被认为具有临床意义。该受试者未经历吞咽困难的TEAE。

数据进一步表明，BHV-0223对吞咽安全性没有临床上有意义的影响。10名受试者中的一(1)名(受试者03，10.0％)基于给药前VFSE的DIGEST安全性得分为S0，基于给药后VFSE的安全性得分变为S1。基于给药前VFSE，受试者03在所给予的4种推注类型的每种上的渗漏-误吸量表(PAS)得分为1(物质未进入气道)，这会转化为S0的给药前DIGEST安全性得分。

在整个本申请中，以作者姓名和日期或者以专利号或专利公开号提及各个出版物。这些出版物的公开内容通过引用以其整体特此并入本申请，以便更全面地描述本领域技术人员已知的截至本文所述和要求保护的本发明的日期为止的本领域技术状态。然而，本文引用的参考文献不应被解释为承认此参考文献是本发明的现有技术。

本领域的技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定本文所述的具体程序的许多等同方案。这些等同方案被认为是在本发明的范围内，并且由所附权利要求覆盖。此外，条款列表内的具体条款或较大条款组内的条款子集组意图可以与其他具体条款、条款子集组或较大条款组组合，无论本文是否明确公开鉴定这种组合。

Claims (12)

1.一种治疗有需要的患者的疾病的方法，所述方法包括以口服固体成型快速分散剂型的形式向所述患者给予包含治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐的药物组合物，以提供约740000hr*pg/mL的约80-125％的AUC_0-t，其中利鲁唑在所述口服固体成型快速分散片中的剂量为利鲁唑在常规片剂中的剂量的50至90％，以便提供约740000hr*pg/mL的AUC_0-t。

2.根据权利要求1所述的方法，其中利鲁唑在所述口服固体成型快速分散片中的剂量为利鲁唑在常规片剂中的剂量的70至85％，以便提供约740000hr*pg/mL的AUC_0-t。

3.根据权利要求2所述的方法，其中利鲁唑在所述口服固体成型快速分散片中的剂量为利鲁唑在常规片剂中的剂量的约80％，以便提供约740000hr*pg/mL的AUC_0-t。

4.根据权利要求1所述的方法，其中利鲁唑在所述口服固体成型快速分散片中的剂量为约40mg。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病是ALS。

6.一种呈口服固体成型快速分散剂型形式的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐，以提供约740000hr*pg/mL的约80-125％的AUC_0-t，其中利鲁唑在所述口服固体成型快速分散片中的剂量为利鲁唑在常规片剂中的剂量的50至90％、更优选70至85％且最优选约80％，以便提供约740000hr*pg/mL的AUC_0-t。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中利鲁唑在所述口服固体成型快速分散片中的剂量为利鲁唑在常规片剂中的剂量的70至85％，以便提供约740000hr*pg/mL的AUC_0-t。

8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中利鲁唑在所述口服固体成型快速分散片中的剂量为利鲁唑在常规片剂中的剂量的约80％，以便提供约740000hr*pg/mL的AUC_0-t。

9.根据权利要求6所述的药物组合物，其中利鲁唑在所述口服固体成型快速分散片中的剂量为约40mg。

10.根据权利要求6所述的药物组合物，其包含约50-70wt％的利鲁唑、约10-30wt％的鱼明胶、约10-20wt％的填充剂和0.1-5.0wt％的调味剂。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述填充剂是甘露糖醇。

12.一种用于治疗患者的疾病的试剂盒，所述试剂盒包括：

(a)呈口服固体成型快速分散片的包含治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐的药物组合物；

(b)用于给予所述药物组合物的说明书；其中所述治疗有效量提供740000(hr*pg/mL)的约80-125％的AUC_0-t。

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