KR20210024475A

KR20210024475A - 질환 치료를 위한 릴루졸 경구 붕해 정제의 용도

Info

Publication number: KR20210024475A
Application number: KR1020207036877A
Authority: KR
Inventors: 블라디미르 코릭; 로버트 버만; 이르판 큐레쉬
Original assignee: 바이오하벤 파마슈티컬 홀딩 컴퍼니 엘티디.
Priority date: 2018-05-27
Filing date: 2019-05-26
Publication date: 2021-03-05
Also published as: EP3801626A4; PH12020551911A1; US20220218673A1; CA3101597A1; WO2019231865A1; BR112020023231A2; JP2021525714A; EP3801626A1; SG11202011187QA; AU2019277080A1; MX2020012377A; CN112203692A

Abstract

질환 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 고체 성형 급속-분산 투여 형태의 형태로 치료 유효량의 릴루졸 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 질환 치료를 필요로 하는 환자에서 질환을 치료하는 방법이 개시되어 있다. 제약 조성물 및 키트가 또한 개시되어 있다.

Description

질환 치료를 위한 릴루졸 경구 붕해 정제의 용도

본 발명은 릴루졸 경구 붕해 정제의 용도 및 질환 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.

글루타메이트는 정상적인 뇌 기능에서 신호전달 조절을 담당하는 우세한 흥분성 신경전달물질이다. 글루타메이트 신호전달에 대한 연구는 주로 중추 신경계 (CNS)에 초점을 맞추고 있지만, 다른 조사는 말초 조직에서의 기능적 역할을 강조하였다. 예를 들어 문헌 [Skerry T, Genever P, Glutamate signaling in non-neuronal tissues. Trends Pharmacol Sci 2001, 22:174-181] 및 [Frati C, Marchese C, Fisichella G, Copani A, Nasca MR, Storto M, Nicoletti F, Expression of functional mGlu5 metabotropic glutamate receptors in humanmelanocytes. J Cell Physiol 2000, 183:364-372]을 참조한다.

글루타메이트는 세포 표면에 위치한 글루타메이트 수용체에 작용함으로써 그의 신호전달 능력을 발휘할 수 있다. 글루타메이트 수용체는 이온향성 수용체 (iGluR) 또는 대사향성 글루타메이트 수용체 (mGluR)로 존재한다. iGluR은 리간드-게이트 이온 채널이며, 이는 N-메틸-d-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 및 비-NMDA 수용체 [α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산 (AMPA) 수용체] (iGluR1-4) 및 카이나이트 (KA) 서브패밀리 (iGluR5-7, KA1, 및 KA2)를 포함한다. mGluR은 구아노신 트리포스페이트 (GTP)-결합 단백질 (G-단백질)에 커플링함으로써 그 신호를 매개하고 제2 메신저, 예컨대 이노시톨 1,4,5-트리포스페이트 (IP3), 디아실글리세롤 (DAG) 및 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)를 자극하는 도메인 수용체이다. 다양한 mGluR 서브타입이 그의 서열 상동성, 약리학적 반응 및 세포내 제2 메신저에 따라 확인되고 그룹화되었다. 리간드의 결합시, mGluR1 및 mGluR5로 구성된 그룹 I 수용체는 G_q를 통해 포스포리파제 C (PLC)에 커플링하여 IP3 및 DAG의 형성을 야기한다. 그룹 II는 mGluR2 및 mGluR3을 포함하고, 그룹 III은 mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8을 포함한다. 그룹 II 및 III 둘 모두는 G_i/o를 통해 아데닐 시클라제에 음성으로 커플링되어 cAMP 형성을 야기한다. 예를 들어 문헌 [Teh J, Chen S, Metabotrobic glutamate receptors and cancerous growth, WIREs Membr Transp Signal 2012, 1:211-220. doi: 10.1002/wmts.21, 2011 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim. Volume 1, March/April 2012]을 참조한다.

글루타메이트는 또한 수송될 수 있다. 글루타메이트 수송체는 포유류 중추 신경계로부터 클로닝되었다. 2종은 신경교에서 우세하게 발현되고 [신경교 글루타메이트 및 아스파르테이트 수송체 (GLAST) 및 신경교 글루타메이트 수송체 (GLT)], 3종은 뉴런에서 발현된다 [EAAC1, 흥분성 아미노산 수송체 (EAAT)4 및 EAAT5]. 예를 들어 문헌 [Seal, R, Amara, S, (1999) Excitatory amino acid transporters: a family in flux. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 39: 431-456]을 참조한다. 글루타메이트 수송에 관한 추가 정보는 문헌에서 찾을 수 있다. 예를 들어 문헌 [Meldrum B, Glutamate as a Neurotransmitter in the Brain: Review of Physiology and Pathology, J. Nutr. 130:1007S-1015S, 2000]을 참조한다.

글루타메이트는 또한 대사될 수 있다. 글루타메이트 대사 반응은 활성자 및 억제제에 의해 조절되는 효소에 의해 촉매될 수 있다. 예를 들어, N-아세틸글루타메이트 신타제 (NAGS)의 존재하에 L-글루타메이트의 N-아세틸 L-글루타메이트로의 전환은 L-아르기닌에 의해 활성화되고, 숙시네이트, 코엔자임 A, N-아세틸-L-아스파르테이트 및 N-아세틸-L-글루타메이트에 의해 억제된다. 예를 들어 문헌 [Shigesada K, Tatibana M, N-acetylglutamate synthetase from rat-liver mitochondria. Partial purification and catalytic properties. Eur J Biochem. 1978; 84:285-291. doi: 10.1111/j.14321033.1978. tb12167.x]을 참조한다. 유사하게, 글루타민의 글루타메이트로의 전환은 글루타미나제 (GLS/GLS2), 포스포리보실 피로포스페이트 아미도트랜스퍼라제 (PPAT) 및 글루타민-프룩토스-6-포스페이트 트랜스아미나제 (GFPT1 및 GFPT2)를 포함하는 효소에 의해 촉매될 수 있다. 예를 들어 문헌 [Holmes E, Wyngaarden J, Kelley W, Human glutamine phosphoribosylpyrophosphate amidotransferase. Two molecular forms interconvertible by purine ribonucleotides and phosphoribosylpyrophosphate. J Biol Chem 1973;248:6035-6040], 및 [Hu C, et al. Molecular enzymology of mammalian Delta1-pyrroline-5-carboxylate synthase. Alternative Splice donor Utilization Generates Isoforms with Different Sensitivity to Ornithine Inhibition. J Biol Chem. 1999;274:6754-6762. doi:10.1074/jbc.274.10.6754]을 참조한다.

글루타메이트의 전구체로서 역할을 하는 글루타민은 영양소 고갈, 산화 스트레스 및 종양 스트레스로부터 신체를 보호하는 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Shanware N, et al., Glutamine: pleiotropic roles in tumor growth and stress resistance. J Mol Med (Berl) 2011;89:229-236. doi: 10.1007/s0010901107319]을 참조한다. 보고서에 따르면 글루타미나제의 작용에 의해 글루타민으로부터 방출된 암모니아는 글루타민 분해로서 공지된 과정을 통해 암 세포에서 자가포식을 조절한다. 예를 들어 문헌 [Eng C, et al., (2010) Ammonia derived from glutaminolysis is a diffusible regulator of autophagy. Sci Signal 3:ra31]을 참조한다. 암 세포에서, 글루타민 분해는 지방산, 뉴클레오티드 및 아미노산의 합성을 통해 세포 성장 및 증식을 위한 연료 역할을 할 수 있다. 예를 들어 문헌 [Benjamin D, et al., Global profiling strategies for mapping dysregulated metabolic pathways in cancer. Cell Metab. 2012;16:565-577. doi: 10.1016/j.cmet.2012.09.013]을 참조한다. 글루타미나제의 발현은 전사 인자, c-Myc에 의해 조절될 수 있으며, 이는 다시 인간 전립선암 세포에서 세포 증식 및 세포 사멸을 조절한다. 예를 들어 문헌 [Gao P, et al., c-Myc suppression of miR23a/b enhances mitochondrial glutaminase expression and glutamine metabolism. Nature. 2009;458:762-765. doi: 10.1038/nature07823]을 참조한다. 뇌 종양, 예컨대 신경교종에서, 신경교종 세포는 과량의 글루타메이트를 세포외 공간으로 방출하여 종양-관련 간질 또는 발작을 초래할 수 있음이 밝혀졌다. 예를 들어 문헌 [Simon M, von Lehe M, Glioma-related seizures: glutamate is the key. Nat Med. 2011;17:1190-1191. doi: 10.1038/nm.2510]을 참조한다. 또한, 글루타메이트 방출이 교모세포종에서 세포 증식, 세포 침입 및 종양 괴사를 촉진한다는 제안이 있다. 예를 들어 문헌 [Schunemann D, et al., Glutamate promotes cell growth by EGFR signaling on U87MG human glioblastoma cell line. Pathol Oncol Res. 2010;16:285-293. doi: 10.1007/s1225300992234]을 참조한다. 글루타메이트 및 글루타민 대사에 관한 추가 정보는 문헌에서 찾을 수 있다. 예를 들어 문헌 [Yelamanchi S., et al., A pathway map of glutamate metabolism, J Cell Commun Signal. 2016 Mar: 10(1):69-76. Doi10.1007/s12079-015-0315-5], 및 [Chen L and Hengmin C, Targeting Glutamine Induces Apoptosis: A Cancer Therapy Approach, Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 22830-22855; doi:10.3390/ijms160922830]을 참조한다.

근위축성 측삭 경화증 (ALS)은 뇌 및 척수에서 신경 세포에 영향을 미치는 진행성 신경퇴행성 운동 뉴런 질환이다. 질환은 운동 뉴런의 점진적인 퇴행 및 사멸을 특징으로 하는 운동 뉴런 질환으로 공지된 장애 그룹에 속한다. ALS는 미국에서 최대 20,000명의 개인에게 영향을 미치며, 전형적으로 환자에서 무통성 근육 쇠약, 연하 곤란 및 근육 위축이 나타나며, 궁극적으로 마비, 호흡 장애 및 사망으로 진행된다.

릴루졸 (6-(트리플루오로메톡시)벤조티아졸-2-아민)은 ALS 치료에 사용되어 왔으며 1995년에 미국 식품의약국 (FDA)의 승인을 받은 의약품이다. 그러나, 환자는 릴루졸의 유용성으로부터 혜택을 받았지만, 상당한 시간 동안 ALS 릴루졸 치료제의 임상적 개선 또는 진전이 더 이상 없었다. 릴루졸 자체는 그의 광범위한 임상 적용을 제한하는 약동학적 및 약학적 한계를 갖는다. 릴루졸 정제는 이질적으로 발현된 CYP1A2 효소에 의한 대사를 통해 매개되는 것으로 생각되는 간에서의 높은 초회-통과 대사로 인해 약 60% 생체이용률을 갖는다. 이 대사 경로는 또한 릴루졸과 연관된 높은 약동학적 변동성에 기여하는 것으로 생각된다. 또한, 릴루졸은 식사와 함께 복용할 때 노출 감소 또는 부정적인 음식 효과와 연관이 있으며, 결과적으로 1일 2회 투여할 때마다 금식 기간 (식전 1시간 또는 식후 2시간) 이내에 릴루졸을 복용하도록 안내한다. 또한, 릴루졸은 주기적인 간 기능 시험 모니터링을 필요로 하는 간 기능 시험에서 용량-의존적 효과를 가지며, 일시적인 간 트랜스아미나제 상승과 연관이 있다. 100 mg의 릴루졸 일일 용량에서, 대상체의 2% 내지 4%에서 약물 중단이 요구된다. 릴루졸 자체의 약물 물질은 매우 낮은 수용해도, 불량한 구강 기호성, pH 의존적 화학적 안정성 및 구강 점막에 직접 투여되는 경우 강한 구강 무감각을 포함하여 비-정제 제형의 생산 능력을 복잡하게 하는 다른 내재적 한계를 갖는다.

최근에, 릴루졸은 다른 임상적 이점을 갖는 것으로 나타났다. 예를 들어, 1일 당 100 mg의 총 용량으로 1일 2회 투여로 경구로 투여된 릴루졸은 신경정신과적 증상 및 장애, 예컨대 기분, 불안 장애, 난치성 우울증, 강박 불안 등을 완화하거나 치료할 수 있다. 예를 들어 문헌 [Riluzole Augmentation in Treatment-refractory Obsessive-compulsive Disorder, Yale University (2016) Retrieved from https://clinicaltrials.gov/ct2 (Identification No. NCT00523718)]을 참조한다. 또한, 릴루졸이 항암 효과를 가질 수 있는 일부 적응증이 있다. 예를 들어 문헌 [Riluzole in Treating Patients With Stage III or Stage IV Melanoma That Cannot Be Removed by Surgery, Rutgers University (2013) Retrieved from https://clinicaltrials.gov/ct2 (Identification No. NCT00866840)]을 참조한다.

환자가 릴루졸의 투여에 의한 질환 치료를 통해 받은 이점에도 불구하고, 개선이 요구된다. 예를 들어, ALS를 가진 많은 환자의 초기 증상은 연하 곤란이며, 이는 ALS 환자가 전통적인 릴루졸 정제를 삼키는 것을 특히 어렵게 한다. ALS 환자는 삼킴 또는 액체 투여를 필요로 하지 않는 급속-용해 정제로부터 헤택을 받을 수 있다. 또한, 릴루졸은 고용량 부하 및 광범위한 간 대사로 인한 용량-의존적 간 기능 증가와 연관이 있다. 설하 흡수 형태의 릴루졸을 사용하면, 초회-통과 간 대사가 경감될 수 있으며, 더 낮은 용량의 릴루졸을 투여할 필요가 있을 수 있으므로, 간 효소 상승에 대한 잠재적인 위험을 감소시킬 수 있다.

<발명의 요약>

본 발명은 질환 치료를 필요로 하는 환자에게 약 740000 hr*pg/mL의 약 80-125%의 AUC_0-t를 제공하기 위한 경구 고체 성형 급속-분산 투여 형태의 형태로 치료 유효량의 릴루졸 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 경구 고체 성형 급속 분산 정제 중 릴루졸의 투여량은 약 740000 hr*pg/mL의 AUC_0-t를 제공하기 위한 기존 정제 중 릴루졸의 투여량의 50 내지 90%인, 질환 치료를 필요로 하는 환자에서 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 한 측면에서, 경구 고체 성형 급속 분산 정제 중 릴루졸의 투여량은 약 740000 hr*pg/mL의 AUC_0-t를 제공하기 위한 기존 정제 중 릴루졸의 투여량의 70 내지 85%이다. 본 발명의 한 측면에서, 경구 고체 성형 급속 분산 정제 중 릴루졸의 투여량은 약 740000 hr*pg/mL의 AUC_0-t를 제공하기 위한 기존 정제 중 릴루졸의 투여량의 70 내지 85%이다. 본 발명의 한 측면에서, 경구 고체 성형 급속 분산 정제 중 릴루졸의 투여량은 약 40 mg이다.

본 발명의 한 측면에서, 질환은 ALS이다.

본 발명의 한 측면에서, 약 740000 hr*pg/mL의 약 80-125%의 AUC_0-t를 제공하기 위한 경구 고체 성형 급속-분산 투여 형태의 형태로서의 치료 유효량의 릴루졸 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이 제공되며, 여기서 경구 고체 성형 급속 분산 정제 중 릴루졸의 투여량은 약 740000 hr*pg/mL의 AUC_0-t를 제공하기 위한 기존 정제 중 릴루졸의 투여량의 50 내지 90%, 보다 바람직하게는 70 내지 85% 및 가장 바람직하게는 약 80%이다.

본 발명의 한 측면에서, 제약 조성물은 약 50-70 wt% 릴루졸, 약 10-30 wt% 어류 젤라틴, 약 10-20 wt%의 충전제, 및 0.1-5.0 wt%의 향미제를 함유한다. 본 발명의 한 측면에서, 충전제는 만니톨이다.

본 발명의 한 측면에서, 환자에서 질환을 치료하기 위한 키트가 제공되며, 키트는

(a) 경구 고체 성형 급속 분산 정제로서의 치료 유효량의 릴루졸 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물;

(b) 제약 조성물 투여에 대한 지침서를 포함하며; 여기서 치료 유효량은 740000 (hr*pg/mL)의 약 80-125%의 AUC_0-t를 제공한다.

본 발명의 일부 측면에서, 본원에 추가로 기재된 바와 같은 릴루졸의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물이 활성 성분으로서 릴루졸 대신에 대체된다.

<도면의 설명>
도 1은 금식 상태에서 BHV-0233 및 릴루텍(Rilutek)에 대한 시간 경과에 따른 릴루졸 혈장 농도를 예시한다.
도 2는 급식 및 금식 상태에서 BHV-0223에 대한 시간 경과에 따른 릴루졸 혈장 농도를 예시한다.
도 3은 BHV-0223 및 릴루텍에 대한 AUC, 농도-시간 곡선하면적을 예시한다.
도 4는 단일 100 mg 경구 투여 및 단일 50 mg IV 투여 후 릴루졸의 시뮬레이션된 및 관찰된 혈장 농도를 예시한다.
도 5는 관찰된 데이터 및 문헌 [Chandu et al (Anal Bioanal Chem. 2010)]에 보고된 데이터에 대한 단일 50 mg 경구 투여 후 릴루졸의 시뮬레이션된 및 관찰된 혈장 농도를 예시한다.
도 6은 BHV-0223의 상이한 용량에 대한 생물학적 동등성 성공률을 예시한다.

<발명의 상세한 설명>

다음의 상세한 설명은 본 발명을 실시함에 있어 관련 기술분야의 통상의 기술자를 돕기 위해 제공된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 본원에 기재된 실시양태에서 변형 및 변경을 만들 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속한 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 설명에서 사용되는 용어는 오직 특정 실시양태를 설명하기 위한 것이며, 제한하려는 것이 아니다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 본원에서 달리 명시적으로 제공된 경우를 제외하고, 다음 용어 각각은 하기 기재된 의미를 가질 수 있다. 추가 정의는 본 출원 전반에 걸쳐 기재되어 있다. 용어가 본원에서 구체적으로 정의되지 않은 경우, 그 용어는 본 발명을 설명하는데 사용되는 것과 관련하여 그 용어를 적용하는 통상의 기술자가 관련 기술분야에서 인식하는 의미를 부여받는다.

"하나"는 문맥이 달리 명확하게 언급하지 않는 한 대상의 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)의 문법적 대상을 지칭한다. 예를 들어, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.

용어 "약"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정 값 또는 조성에 대한 허용가능한 오차 범위 내에 있는 값 또는 조성을 지칭하며, 이는 값 또는 조성이 측정되거나 결정되는 방법, 즉, 측정 시스템의 한계에 부분적으로 좌우될 것이다. 예를 들어, "약"은 관련 기술분야의 실시에 대해 1 또는 1 초과의 표준 편차 이내를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약"은 최대 10% 또는 20% (즉, ±10% 또는 ±20%)의 범위를 의미할 수 있다. 예를 들어, 약 3 mg은 2.7 mg 내지 3.3 mg (10%의 경우) 또는 2.4 mg 내지 3.6 mg (20%의 경우) 사이의 임의의 수를 포함할 수 있다. 더욱이, 특히 생물학적 시스템 또는 프로세스와 관련하여, 용어는 값의 최대 10배 또는 최대 5배를 의미할 수 있다. 특정 값 또는 조성이 본 출원 및 청구범위에 제공된 경우, 달리 언급되지 않는 한, "약"의 의미는 해당 특정 값 또는 조성에 대한 허용되는 오차 범위 내에 있는 것으로 가정되어야 한다.

용어 "투여"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 치료제를 포함하는 조성물을 대상체에게 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 릴루졸에 대한 투여 경로는 협측, 비강내, 안과, 경구, 삼투, 비경구, 직장, 설하, 국소, 경피 또는 질을 포함할 수 있다. 투여는 또한 예를 들어, 1회, 복수 회, 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있으며, 치료 유효 용량 또는 치료 이하의 용량일 수 있다.

용어 "AUC" (곡선하면적)는 대상체에게 흡수되거나 노출된 약물의 총량을 지칭한다. 일반적으로, AUC는 농도가 무시가능할 때까지 시간 경과에 따라 대상체에서 약물 농도 플롯에서 수학적 방법으로부터 얻을 수 있다. 용어 "AUC" (곡선하면적)는 또한 특정된 시간 간격에서 부분 AUC를 지칭할 수 있다 (더 이른 시간 간격에서 AUC를 증가시키는 설하 흡수의 경우와 같을 수 있음).

용어 "암"은 체내 비정상 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 광범위한 군의 다양한 질환을 지칭한다. 비조절된 세포 분열 및 성장은 근접 조직을 침입하고 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 먼 부분으로 전이할 수 있는 악성 종양의 형성을 초래한다. "암"은 원발성, 전이성 및 재발성 암 뿐만 아니라 전암 상태, 즉, 암 위험 증가와 연관된 세포의 무질서한 형태 상태를 포함한다. 용어 "암"은 하기 증식성 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는다: 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 부신피질 암종, 소아암, AIDS-관련 암, 카포시 육종, AIDS-관련 림프종, 원발성 CNS 림프종, 항문암, 성상세포종, 비정형 기형/횡문근양 종양, 기저 세포 암종, 피부암 (비흑색종), 담관암, 방광암, 골암, 유잉 육종 종양 패밀리, 골육종 및 악성 섬유성 조직구종, 뇌줄기 신경교종, 비정형 기형/횡문근양 종양, 배아 종양, 생식 세포 종양, 두개인두종, 뇌실막세포종, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 비호지킨 림프종, 카르시노이드 종양, 위장관 암종, 심장(Cardiac)(심장(Heart)) 종양, 원발성 림프종, 자궁경부암, 담관 암종, 척삭종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수발생성 백혈병 (CML), 만성 골수증식성 신생물, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 균상 식육종 및 세자리 증후군, 유관 상피내암 (DCIS), 배아 종양, 자궁내막암, 뇌실막세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 두개외 생식 세포 종양, 고환외 생식 세포 종양, 눈암, 안구내 흑색종, 망막모세포종, 나팔관암, 뼈의 섬유성 조직구종, 악성, 및 골육종, 담낭암, 위암(Gastric Cancer)(위암(Stomach Cancer)), 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 종양 (GIST), 생식 세포 종양, 난소, 고환, 임신성 융모성 질환, 신경교종, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 간세포암 (간암), 조직구증, 랑게르한스 세포, 호지킨 림프종, 하인두암, 섬세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 카포시 육종, 신장, 신장 세포, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 급성 림프모구성 (ALL), 급성 골수성 (AML), 만성 림프구성 (CLL), 만성 골수발생성 (CML), 모발상 세포, 구순 및 구강암, 간암 (원발성), 폐암, 비소세포, 소세포, 림프종, 호지킨, 비호지킨, 마크로글로불린혈증, 발덴스트롬, 남성 유방암, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 전이성 잠복성 원발성 편평 경부암, NUT 유전자와 관련된 정중선 관 암종, 구강암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/혈장 세포 신생물, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 골수발생성 백혈병, 만성 (CML), 골수성 백혈병, 급성 (AML) 골수종, 다발성 골수증식성 신생물, 비강 부비동 암, 비인두암, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구강암(Oral Cancer), 구강암(Oral Cavity Cancer), 구순 구인두암, 골육종 및 뼈의 악성 섬유성 조직구종, 난소암, 저위험 악성 종양, 췌장암, 췌장 신경내분비 종양 (섬세포 종양), 유두종증, 부신경절종, 부비동 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 크롬친화세포종, 뇌하수체 종양, 혈장 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐 모세포종, 임신 및 유방암, 원발성 CNS 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 직장암, 신장 세포 (신장) 암, 신우 및 요관, 이행 세포 암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 횡문근육종, 자궁, 소장암, 연조직 육종, 편평 세포 암종, 잠복성 원발성 편평 경부암, 전이성, 위암(Stomach Cancer)(위암(Gastric Cancer)), T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행 세포 암, 미상 원발성, 요관 및 신우, 이행 세포 암, 요도암, 자궁암, 자궁내막, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 및 윌름 종양.

용어 "C_max"는 제1 용량의 투여 및 제2 용량의 투여 사이에 대상체의 혈액, 혈청, 특정된 구획 또는 시험 구역에서 약물의 최대 농도를 지칭한다. 용어 C_max는 또한 특정된 경우 용량 정규화 비율을 지칭할 수 있다.

용어 "투여 간격"은 대상체에게 투여될 본원에 개시된 제약 조성물의 다중 용량 사이에 경과하는 시간의 양을 지칭한다. 그러므로 투여 간격은 범위로 표시될 수 있다.

용어 "질환"은 장애, 상태 및 증후군을 포함하는 외부 또는 내부 인자에 대한 병태생리학적 반응으로 인한 전신 기능의 이상, 예를 들어 신체 또는 신체 일부의 정상적인 또는 규칙적인 기능에 대한 파괴, 특정 질환 또는 활동 또는 행복감을 방해하는 신체적 또는 정신적 건강의 비정상적인 상태를 특징화하거나 암시하는 징후 및 증상의 모음 또는 세트를 의미한다.

용어 "투여 빈도"는 주어진 시간에 본원에 개시된 제약 조성물의 용량의 투여 빈도를 지칭한다. 투여 빈도는 주어진 시간 당 투여 횟수로 표시될 수 있다 (예를 들어, 1주에 1회 또는 2주에 1회).

용어 "유효량"은 의도된 결과를 달성하기에 충분한 양을 지칭한다. 유효량은 치료될 대상체 및 질환 상태, 고통의 중증도 및 투여 방식에 따라 달라질 것이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.

제약 조성물과 관련하여 용어 "고정 용량"은 단일 조성물 내의 2종 이상의 상이한 치료제가 서로 특정 (고정) 비율로 조성물에 존재하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 고정 용량은 치료제의 중량 (예를 들어, mg)을 기준으로 한다. 일부 실시양태에서, 치료제의 비율은 적어도 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 약 1:200, 약 200:1, 약 180:1, 약 160:1, 약 140:1, 약 120:1, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 또는 약 2:1의 제1 치료제의 mg 대 제2 치료제의 mg이다.

용어 "와 조합하여" 및 "와 함께"는 또 다른 치료 양식에 추가하여 하나의 치료 양식의 투여를 지칭한다. 이와 같이, "와 조합하여" 또는 "와 함께"는 대상체에게 다른 치료 양식의 투여 전에, 동안 또는 후에 하나의 치료 양식의 투여를 지칭한다.

용어 "제약상 허용되는 염"은 화합물의 용해 및 생체이용률을 촉진하기 위해 환자의 위장관의 위액 또는 위장액에서 화합물의 용해도를 증가시키기 위해 제공되는 본원에 기재된 하나 이상의 치료제, 예를 들어 릴루졸의 염 형태를 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 적용가능한 경우 제약상 허용되는 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유래된 것을 포함한다. 적합한 염은 예를 들어, 제약 분야에 널리 공지된 수많은 다른 산 및 염기 중에서 알칼리 금속, 예컨대 칼륨 및 나트륨, 알칼리 토금속 예컨대 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염으로부터 유래된 것을 포함한다.

용어 "전구약물"은 변경되거나 덜 활성인 형태로 투여될 수 있는 약물의 전구체를 지칭한다. 전구약물은 가수분해 또는 다른 대사 경로에 의해 생리학적 환경에서 활성 약물 형태로 전환될 수 있다. 전구약물의 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공된다.

용어 "설하 투여"는 화학 작용제 또는 약물을 대상체의 혀 밑에 배치하여 투여하는 경로를 지칭한다.

용어 "대상체" 및 "환자"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 지칭한다. 용어 "비인간 동물"은 척추동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 및 설치류, 예컨대 마우스, 래트 및 기니피그를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.

용어 "치료 이하의 용량"은 질환 (예를 들어, 암)의 치료를 위해 단독으로 투여될 때 치료제의 통상적인 또는 전형적인 용량보다 더 낮은 치료제의 용량을 지칭한다.

용어 작용제 (때로는 본원에서 "약물"이라고도 함)의 "치료 유효량", "치료 유효 투여량" 및 "치료 유효 용량"은 단독으로 또는 또 다른 작용제와 조합하여 사용될 때, 질환의 발병으로부터 대상체를 보호하거나, 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 또는 지속시간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애로부터의 예방으로 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 작용제의 유효량을 지칭한다.

용어 "T_max"는 대상체의 혈액, 혈청, 특정된 구획 또는 시험 구역에서 최대 농도 (C_max)에 도달될 때 약물의 투여 후 시간 또는 기간을 지칭한다.

용어 "치료"는 대상체에서 상태 또는 질환의 임의의 치료를 지칭하며, 다음을 포함할 수 있다: (i) 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만 질환을 갖는 것으로 아직 진단되지 않은 대상체에서 질환 또는 상태가 발생하는 것을 방지하는 것; (ii) 질환 또는 상태의 억제, 즉, 그의 발병의 저지; 질환 또는 상태의 완화, 즉, 상태의 퇴행의 유발; 또는 (iii) 질환에 의해 야기되는 상태, 즉, 질환의 증상의 호전 또는 완화. 치료는 다른 표준 요법과 조합하여 또는 단독으로 사용될 수 있다. 대상체의 치료 또는 "요법"은 또한 질환과 연관된 증상, 합병증 또는 상태 또는 생화학적 표시의 발병, 진행, 발달, 중증도 또는 재발의 반전, 경감, 호전, 억제, 둔화 또는 예방을 목적으로 대상체에게 수행되거나 대상체에게 작용제의 투여시 임의의 유형의 개입 또는 프로세스를 포함한다.

용어 "체중 기준 용량"은 환자에게 투여되는 용량이 환자의 체중을 기준으로 계산됨을 지칭한다. 예를 들어, 60 kg 체중을 가진 환자가 3 mg/kg의 치료제를 필요로 하는 경우, 적절한 양의 치료제 (즉, 180 mg)를 투여할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분 또는 성분들의 실제 투여량 수준은 환자에게 과도한 독성을 주지 않고 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 원하는 치료적 반응을 성취하는데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하기 위해 다양할 수 있다. 선택된 투여량 수준은 사용되는 본 발명의 특정 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배설 속도, 치료의 지속기간, 사용되는 특정 조성물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료될 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 이전 병력, 및 의료 분야에 널리 공지된 유사 인자를 포함하는 다양한 약동학 인자에 따라 달라질 것이다.

릴루졸은 릴루텍^® (릴루졸)이 미국 뉴저지주 브리지워터 소재의 사노피-아벤티스로부터 입수가능하기 때문에 현재 시장에서 입수가능하고 하기 표시된 구조를 갖는다.

6-(트리플루오로메톡시)벤조티아졸-2-아민.

본 발명에 따라 사용된 바와 같은 릴루졸은 본원에 상세히 설명된 화합물의 동위원소 표지된 형태로 존재할 수 있다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고는 본원에 제공된 화학식으로 표시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대, ²H (중수소, D), ³H (삼중수소), ⁿC, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F, ³¹P, ³²P, ³⁵S, CI 및 I를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 ³H, ¹³C 및 ¹⁴C가 혼입된 화합물이 제공된다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 양전자 방출 단층촬영법 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영법 (SPECT) 또는 대상체 (예를 들어 인간)의 방사성 치료에 유용할 수 있다. 본원에 기재된 동위원소 표지된 화합물에 대해 경우에 따라 임의의 제약상 허용되는 염 또는 수화물이 또한 제공된다.

일부 변경에서, 본원에 개시된 화합물은 탄소 원자에 부착된 1 내지 "n"개의 수소가 중수소로 대체되도록 변경될 수 있으며, 여기서 "n"은 분자 내 수소의 수이다. 이러한 화합물은 대사에 대한 증가된 저항성을 나타낼 수 있고, 그러므로 대상체에게 투여될 때 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들어 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용하여 합성된다.

본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료용 화합물은 흡수, 분포, 대사 및 배설 (ADME)과 관련된 개선된 약물 대사 및 약동학 (DMPK) 특성을 가질 수 있다. 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요구사항 및/또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정 치료 장점을 제공할 수 있다. ¹⁸F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이러한 맥락에서 중수소는 본원에 제공된 화합물에서 치환체로서 간주되는 것으로 이해된다.

이러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서 특정 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 해당 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 구체적으로 "H" 또는 "수소"로 지정된 경우, 위치는 그의 천연 풍부 동위원소 조성으로 수소를 갖는 것으로 이해된다.

용어 "릴루졸 전구약물"은 내부에 변형을 갖는 릴루졸로부터의 유도체인 화합물을 지칭한다. 릴루졸 전구약물은 또한 신체에 의해 릴루졸의 활성 형태로 대사되는 화합물을 지칭할 수 있다.

거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염, 및 이의 복합체를 포함하는 특정 바람직한 릴루졸 전구약물은 하기 구조를 갖는다:

상기 식에서:

R₂₃은 H, CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH₂CCH, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, CH(CH₃)CH₂CH₃, CH₂OH, CH₂OCH₂Ph, CH₂CH₂OCH₂Ph, CH(OH)CH₃, CH₂Ph, CH₂(시클로헥실), CH₂(4-OH-Ph), (CH₂)₄NH₂, (CH₂)₃NHC(NH₂)NH, CH₂(3-인돌), CH₂(5-이미다졸), CH₂CO₂H, CH₂CH₂CO₂H, CH₂CONH₂, 및 CH₂CH₂CONH₂로 이루어진 군으로부터 선택된다.

릴루졸의 특히 바람직한 전구약물 중 하나는 트로그릴루졸이며, 이는 하기 화학식을 갖는다:

릴루졸의 전구약물은 예를 들어 미국 특허 출원 일련 번호 14/385,551, 미국 특허 출원 일련 번호 14/410,647, PCT 출원 일련 번호 PCT/US2016/019773 및 PCT 출원 일련 번호 PCT/US2016/019787에 기재되어 있다. 안정성 및 우수한 특성을 제공하는 릴루졸의 설하 제형은 PCT 출원 일련 번호 PCT/US2015/061106 및 PCT 출원 일련 번호 PCT/US2015/061114에 기재되어 있다.

본 발명에 따라 사용하기에 적합한 릴루졸의 치료 유효 용량은 예를 들어 치료될 질환 또는 장애, 연령, 성별, 체중 및 일반적인 건강 상태를 포함하는 치료될 대상체를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라진다. 이와 관련하여, 투여를 위한 작용제(들)의 정확한 양은 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 치료에서 투여되는 릴루졸의 유효량의 결정 또는 증상 및 장애와 연관된 상태의 감소에서, 의사는 증상 중증도 또는 장애 진행을 포함하는 임상적 인자를 평가할 수 있다. 치료의 유효량은 치료될 대상체 및 질환 상태, 고통의 중증도 및 투여 방식에 따라 달라질 것이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다. 릴루졸의 투여량, 예를 들어 질환 또는 증상을 치료하기 위한 릴루졸의 투여량은 약 400 mg/일 이하, 약 300 mg/일 이하, 약 150 mg/일 이하, 약 120 mg/일 이하, 약 80 mg/일 이하, 약 40 mg/일 이하, 약 20 mg/일 이하, 약 10 mg/일 이하, 약 5 mg/일, 또는 약 1 mg/일 이하를 포함한다. 투여 빈도는 예를 들어 1개월에 1회, 1주에 1회, 1일에 1회, 1개월에 2회, 1주에 2회, 1일에 2회 또는 또 다른 빈도일 수 있다.

릴루졸을 포함하는 본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 또한 다른 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제, 예컨대 결합제, 윤활제, 희석제, 코팅제, 붕해제, 장벽 층 성분, 활택제, 착색제, 용해도 향상제, 겔화제, 충전제, 단백질, 보조인자, 유화제, 가용화제, 현탁화제 및 이들의 혼합물을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다른 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제가 본 발명에 따른 제형에 포함될 수 있는 것을 알 것이다. 부형제의 선택은 조성물의 특징 및 제형에서 다른 약리학적으로 활성인 화합물의 성질에 따라 달라진다. 적절한 부형제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다 (문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, fifth edition, 2005 edited by Rowe et al., McGraw Hill] 참조).

본 발명의 제약 조성물을 제조하는데 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체의 예는 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로스 제제, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸-셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐-피롤리돈 (PVP), 활석, 황산칼슘, 식물성 오일, 합성 오일, 폴리올, 알긴산, 포스페이트 완충 용액, 유화제, 등장성 염수, 발열원-무함유 물 및 이들의 조합을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 원하는 경우, 붕해제가 또한 조합될 수 있으며, 예시적인 붕해제는 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 한 측면에서, 향미제는 민트, 페퍼민트, 베리, 체리, 멘톨 및 염화나트륨 향미제, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 본 발명의 한 측면에서, 감미료는 당, 수크랄로스, 아스파르탐, 아세술팜, 네오탐, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.

바람직하게는, 릴루졸을 함유하는 제약 조성물은 설하로 투여하기에 적합하다. PCT 출원 번호 PCT/US2015/061106 및 PCT 출원 번호 PCT/US2015/061114에는 릴루졸의 설하 제형이 기재되어 있다. 릴루졸이 설하 제형으로 제조되는 경우, 설하로 투여되는 화학 작용제 또는 약물은 혀 밑의 점막을 통해 모세혈관으로 확산한 후 대상체의 정맥 순환으로 들어갈 수 있다. 이와 같이, 설하 투여는 위장관에서의 분해, 간에서의 약물 대사에 의한 변경 등의 위험 없이 정맥 순환에 직접 또는 더 빠르게 진입할 수 있도록 함으로써 기존 정제와 같은 경구 투여에 비해 장점을 가질 수 있다. 대안적으로, 릴루졸을 함유하는 본 발명의 설하 제형은 또한 혀의 위에서 용해되는 것이 허용되도록 투여될 수 있다.

본 발명에 유용한 설하 제형은 유효량의 릴루졸 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 아노머, 거울상이성질체, 수화물 또는 전구약물을 포함한다. 제형은 릴루졸이 설하 제형에 혼입되고 설하로 전달되기에 충분한 용해도를 제공한다. 제형은 바람직하게는 릴루졸의 경구 붕해 정제 (ODT)로 제공된다. 일반적으로, 만니톨 및 젤라틴을 포함하는 부형제를 블렌딩하고 물에 가용화하고 탈기한 후, 별도로 밀링된 활성 제약 성분 (API), 릴루졸과 혼합한다. API (D50)의 입자 크기는 바람직하게는 약 2 마이크로미터 미만이다. 혼합물은 속성 동결에 의해 동결건조된 후 동결-건조된다. 치료 유효 용량을 성취하기 위해 본 발명에 유용한 설하 제형에 대한 릴루졸의 유효량은 경구로 투여되는 작용제보다 적을 수 있다. 더욱이, 릴루졸의 설하 제형의 치료 유효 용량은 기존 정제, 예를 들어 릴루텍 중 경구로 투여되는 작용제의 약 1 내지 95%, 약 50 내지 90%, 약 70 내지 85%, 예를 들어 약 80%일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 ODT 제형은 약 40 mg의 릴루졸을 함유하고 릴루텍의 50 mg 정제와 생물학적 동등성을 가질 수 있다.

본 발명의 한 측면에서, 제약 조성물은 예컨대 2015년 11월 24일에 허여된 미국 특허 번호 9192580에 기재된 경구 고체 성형 급속-분산 투여 형태로 제조된다.

어구 "급속-분산 투여 형태"는 유체와 접촉된 후 1 내지 60초, 바람직하게는 1 내지 30초, 보다 바람직하게는 1 내지 10초 및 특히 2 내지 8초 내에 붕해 또는 분산되는 조성물을 지칭한다. 유체는 바람직하게는 경구 투여에서와 같이 구강, 즉, 타액에서 발견되는 것이다. 본 발명에 따라, ODT는 급속-분산 투여 형태이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 활성 성분, 리메게판트의 고체 네트워크, 및 어류 젤라틴을 함유하는 수용성 또는 수분산성 담체를 포함하는 고체 급속-분산 투여 형태이다. 따라서, 담체는 활성 성분에 대해 불활성이다. 네트워크는 고체 상태의 조성물로부터 용매를 승화시킴으로써 수득되며, 조성물은 활성 성분 및 용매 중 담체의 용액을 포함한다. 본 발명에 따른 투여 형태는 담체로서 어류 젤라틴을 사용하여 그레고리(Gregory) 등의 영국 특허 번호 1,548,022에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 활성 성분 및 용매 중 어류 젤라틴 담체의 용액을 포함하는 초기 조성물 (또는 부가혼합물)은 제조된 후 승화된다. 승화는 바람직하게는 조성물을 동결 건조시킴으로써 수행된다. 조성물은 임의의 원하는 형상의 고체 형태를 생성하기 위해 동결-건조 공정 동안 금형에 함유될 수 있다. 금형은 내부에 조성물이 침착되기 전에 예비 단계에서 액체 질소 또는 고체 이산화탄소를 사용하여 냉각될 수 있다. 금형 및 조성물을 동결시킨 후, 이를 다음에 감압에 적용하고, 원하는 경우, 열을 제어 적용하여 용매 승화를 돕는다. 공정에 적용되는 감압은 약 4 mm Hg 미만, 바람직하게는 약 0.3 mm Hg 미만일 수 있다. 그 후, 동결 건조된 조성물은 원하는 경우 금형으로부터 제거되거나 나중에 사용할 때까지 그 안에 저장될 수 있다.

공정이 활성 성분 및 담체로서 어류 젤라틴과 함께 사용되는 경우, 본원에 기재된 어류 젤라틴의 사용과 연관된 장점을 갖는 고체 급속-분산 투여 형태가 생성된다. 일반적으로, 어류 젤라틴은 냉수 및 온수 어류 공급원으로 분류되며, 겔화 또는 비-겔화 품종으로 분류된다. 비-겔화 품종의 어류 젤라틴은 겔화 어류 젤라틴 및 소 젤라틴과 비교하여, 더 낮은 프롤린 및 히드록시프롤린 아미노산 함량을 함유하며, 이는 가교 특성 및 겔화 능력과 연관된 것으로 공지되어 있다. 비-겔화 어류 젤라틴은 최대 약 40%의 용액 농도 뿐만 아니라 20℃의 낮은 온도에서 유지될 수 있다. 본 발명의 한 측면에서, 본 발명에 따라 사용되는 어류 젤라틴은 바람직하게는 냉수 어류 공급원으로부터 수득되며, 비-겔화 유형의 어류 젤라틴이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 한 측면에서, 비-가수분해된 형태의 비-겔화 어류 젤라틴이 사용된다. 대안적인 실시양태에서, 분무-건조된 비-가수분해된 비-겔화 어류 젤라틴이 사용될 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 어류 젤라틴은 상업적으로 입수가능하다.

본 발명에 따른 조성물은 또한 활성 성분 및 어류 젤라틴 담체 이외에, 다른 매트릭스 형성제 및 2차 성분을 함유할 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 매트릭스 형성제는 동물성 또는 식물성 단백질로부터 유래된 물질, 예컨대 다른 젤라틴, 덱스트린 및 대두, 밀 및 차전자 단백질; 검, 예컨대 아카시아, 구아, 한천, 및 10 크산탄; 다당류; 알기네이트; 카르복시메틸셀룰로스; 카라기난; 덱스트란; 펙틴; 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 및 폴리펩티드/단백질 또는 다당류 복합체, 예컨대 젤라틴-아카시아 복합체를 포함한다.

본 발명의 급속-용해 조성물에 또한 혼입될 수 있는 다른 물질은 당, 예컨대 만니톨, 덱스트로스, 락토스, 갈락토스, 및 트레할로스; 고리형 당, 예컨대 시클로덱스트린; 무기 염, 예컨대 인산나트륨, 염화나트륨 및 규산알루미늄; 및 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아미노산, 예컨대 글리신, L-알라닌, L-아스파르트산, L-글루탐산, L-히드록시프롤린, L-이소류신, L-류신 및 L-페닐알라닌을 포함한다. 하나 이상의 매트릭스 형성제는 고체화 (동결) 전에 용액 또는 현탁액에 혼입될 수 있다. 매트릭스 형성제는 계면활성제에 추가하여 또는 계면활성제를 배제하여 존재할 수 있다. 매트릭스 형성 이외에, 매트릭스 형성제는 현탁액의 용액 내에 임의의 활성 성분의 분산을 유지하는 것을 도울 수 있다. 이는 물에 충분히 용해되지 않고 그러므로 용해되기 보다는 현탁되어야 하는 활성제의 경우 특히 도움이 된다. 2차 성분, 예컨대 보존제, 항산화제, 계면활성제, 점도 향상제, 착색제, 향미제, pH 조절제, 감미료 또는 미각-차폐제가 또한 급속-용해 조성물에 혼입될 수 있다. 적합한 착색제는 적색, 흑색 및 황색 산화철 및 엘리스 & 에버라드(Ellis & Everard)로부터 이용가능한 FD & C 염료, 예컨대 FD&C 블루 No. 2 및 FD&C 레드 No. 40을 포함한다. 적합한 향미제는 민트, 라즈베리, 감초, 오렌지, 레몬, 자몽, 캐러멜, 바닐라, 체리 및 포도 향 및 이들의 조합을 포함한다. 적합한 pH 조절제는 식용 산 및 염기, 예컨대 시트르산, 타르타르산, 인산, 염산, 말레산 및 수산화나트륨을 포함한다. 적합한 감미료는 예를 들어, 수크랄로스, 아스파르탐, 아세술팜 K 및 타우마틴을 포함한다. 적합한 미각-차폐제는 예를 들어, 중탄산나트륨, 이온 교환 수지, 시클로덱스트린 포접 화합물, 흡착물 또는 마이크로캡슐화된 활성제를 포함한다.

본 발명의 바람직한 측면에서, 급속-용해 조성물은 약 50-70 wt% 릴루졸, 약 10-30 wt% 어류 젤라틴, 약 10-20 wt%의 하나 이상의 충전제, 및 0.1-5.0 wt%의 하나 이상의 향미제를 포함한다.

본 발명에 따른 투여 형태의 대표적인 예는 하기와 같다:

설하용으로 제제화된 릴루졸의 임상적 또는 치료적 효과는 표준 시험 파라미터에 의해 측정된 바와 같이 제약 작용제에 대해 개선된 약동학적 프로파일을 가질 수 있다. 릴루졸이 설하로 투여되는 경우, 약물의 Tmax, Cmax 및 AUC 중 하나 이상이 동일한 화합물의 경구로 투여된 버전의 동일한 용량과 비교하여 개선될 수 있다. 예를 들어, 릴루졸의 설하 제형은 경구로 투여된 릴루졸보다 더 큰 Cmax를 가져 치료학적으로 유익한 효과를 제공할 수 있다. 릴루졸의 설하 제형은 경구로 투여된 릴루졸보다 더 이르거나 더 적은 Tmax를 가져 치료학적으로 유익한 효과 및 일부 경우에는 보다 빠른 치료적 효과를 제공할 수 있다. 대안적으로, 릴루졸의 설하 제형은 경구로 투여된 릴루졸보다 작용제의 밀리그램 당 더 큰 AUC를 가질 수 있다.

이러한 치료를 필요로 하는 대상체를 확인하는 것은 대상체 또는 의료 전문가의 판단에 따라 이루어질 수 있으며, 주관적 (예를 들어, 의견) 또는 객관적 (예를 들어, 시험 또는 진단 방법으로 측정가능한)일 수 있다. 확인된 대상체는 이를 필요로 하는 동물 또는 인간, 특히 인간일 수 있다. 이러한 치료는 적합하게는 질환을 앓고 있는 대상체, 특히 인간에게 투여될 것이다.

본 발명의 제약 조성물의 치료적 효과는 투여 후 약 수분 내지 약 1시간 이내에 발생하는 것이 명백할 수 있다. 특히, 치료적 효과는 투여 후 약 1분 이내에, 약 2분 이내에, 약 3분 이내에, 약 4분 이내에, 약 5분 이내에, 약 6분 이내에, 약 7분 이내에, 약 8분 이내에, 약 9분 이내에, 약 10분 이내에, 약 11분 이내에, 약 12분 이내에, 약 13분 이내에, 약 14분 이내에, 약 15분 이내에, 약 16분 이내에, 약 17분 이내에, 약 18분 이내에, 약 20분 이내에, 약 60분 이내에, 또는 약 90분 이내에 시작될 수 있다.

질환의 증상에 대한 치료적 효과는 투여 후 약 1시간 동안, 약 2시간 동안, 약 3시간 동안, 약 4시간 동안, 약 5시간 동안, 약 6시간 동안, 약 7시간 동안, 약 8시간 동안, 약 9시간 동안, 약 10시간 동안, 약 12시간 동안, 약 14시간 동안, 약 16시간 동안, 약 18시간 동안, 약 20시간 동안, 약 22시간 동안, 약 24시간 동안, 약 2일 동안, 또는 약 3일 동안 또는 그 이상 동안 유지될 수 있다. 일부 질환의 치료에서, 치료적 효과는 질환과 연관된 증상의 일시적인 완화를 제공할 수 있다. 일부 질환의 치료에서, 치료적 효과는 질환의 영구적인 완화를 제공할 수 있다.

본 발명에 따라 치료될 수 있는 질환은 릴루졸의 투여가 치료적 또는 준치료적 효과를 가질 수 있는 임의의 질환을 포함한다. 예를 들어, 질환은 신경정신과적 장애 또는 증상일 수 있다. 특히, 신경정신과적 장애는 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 사회적 불안, 기분 장애, 인지 장애, 정신분열병, 치매, 초조, 무관심, 불안, 정신병, 외상 후 스트레스 장애, 과민성, 탈억제, 학습 장애, 기억 상실, 인격 장애, 양극성 장애, 강박 장애, 자폐증, 레트 증후군, 섭식 장애, DSM-5의 행동 장애 및/또는 이들의 조합일 수 있다. 질환 상태는 또한 신경퇴행성 장애, 통증 장애, ALS, 소뇌성 운동실조, 다른 운동실조, 헌팅턴병, 파킨슨병, 핵상 마비, 전두측두 치매, 전두측두엽 퇴행, 섬망, 알츠하이머병, 경증 인지 손상, 알츠하이머병으로 인한 경증 인지 손상, 약물 중독, 이명 및 정신 지체를 포함할 수 있다.

또한, 신경정신과적 증상은 불안, 우울증, 스트레스, 피로, 공황감, 공포, 근심, 수면 문제, 차갑거나 땀에 젖은 손 및/또는 발, 정서적 책임감, 조증, 집중력 또는 주의력 장애, 인지 문제, 강박사고, 강박행위, 반복적 행동, 공격성, 사회 공포증 또는 장애, 무대 공포증, 숨가쁨, 심계항진, 고요하고 침착하지 못함, 구강 건조, 손 또는 발의 무감각 또는 저림, 오심, 근육 긴장, 어지러움 무관심, 들뜸, 탈억제, 과민성, 방황, 과민성 장, 복부 통증, 복부 불편감, 설사, 배변 습관 변화, 복부 팽창, 복부 가스, 복부 팽창, 변비 또는 이들의 조합일 수 있다.

본 발명의 한 측면에서, 질환은 암이고, 릴루졸은 예를 들어 면역요법제, 화학요법제, 방사선 요법 또는 다른 암 치료와의 조합 요법의 성분이다.

일부 실시양태에서, 방법은 하나 이상의 추가 작용제(들)를 릴루졸과 동시에 또는 순차적으로 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 릴루졸과 조합하여 투여되는 추가 작용제의 선택은 무엇보다도 치료될 질환, 예를 들어 암에 따라 달라지며, 그 선택은 관련 기술분야의 통상의 기술자, 예를 들어 의사에 의해 이루어질 수 있다.

암 면역요법은 활성화된 이펙터 세포의 입양-전달, 관련 항원에 대한 면역화, 또는 비특이적 면역-자극제, 예컨대 시토카인의 제공에 의해 항종양 면역 반응을 향상시키는 접근법을 포함한다. 암 면역요법은 또한 예를 들어 프로그래밍된 사멸-1 (PD-1) 수용체를 표적으로 하고 억제성 PD-1/PD-1 리간드 경로 및 세포독성 T-림프구 항원-4 (CTLA-4) 수용체를 차단하는 억제제를 포함하는, 암 치료를 위한 새로운 면역치료 접근법을 제공한 면역 체크포인트 경로 억제제를 포함한다.

PD-1은 활성화된 T 및 B 세포에 의해 발현되고 면역억제를 매개하는 핵심적인 면역 체크포인트 수용체이다. PD-1/PD-L1 상호작용의 억제는 전임상 모델에서 강력한 항종양 활성을 매개하고 (예를 들어 미국 특허 번호 8,008,449 및 7,943,743 참조), 암 치료를 위한 PD-1/PD-L1 상호작용의 항체 억제제의 사용이 임상 시험에서 연구되었다. 예를 들어 문헌 [Topalian S, et al., Targeting the PD-1/B7-H1(PD-L1) pathway to activate antitumor immunity. Curr Opin Immunol (2012) 24:207-212]; [Pardoll D, The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nature Reviews Cancer (2012) 12: 252-264]을 참조한다.

니볼루맙 (상표명 "옵디보(OPDIVO)™" 하에 미국 뉴저지주 프린스턴 소재의 브리스톨-마이어스 스퀴브 캄파니(Bristol-Myers Squibb Company)에 의해 판매됨, 또한 5C4, BMS-936558, MDX-1106 또는 ONO-4538로서 공지됨)은 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 방지하여 항종양 T-세포 기능의 하향-조절을 차단하는 완전 인간 IgG4 (S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다. 예를 들어 미국 특허 번호 8,008,449; 문헌 [Wang et al. (2014)]을 참조하며; 또한 http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789 (마지막 접속: 2017년 4월 25일)를 참조한다. 펨브롤리주맙 (상표명 "키트루다(KEYTRUDA)™" 하에 미국 뉴저지주 화이트하우스 스테이션 소재의 머크 앤드 코., 인크(Merck & Co., Inc)에 의해 판매됨, 또한 람브롤리주맙 및 MK-3475로서 공지됨)은 인간 세포 표면 수용체 PD-1에 대해 지정된 인간화 모노클로날 IgG4 항체이다. 펨브롤리주맙은 예를 들어 미국 특허 번호 8,354,509 및 8,900,587에 기재되어 있으며; 또한 http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=539833 (마지막 접속: 2017년 4월 25일)을 참조한다.

이필리무맙 (상표명 "여보이(YERVOY)™" 하에 미국 뉴저지주 프린스턴 소재의 브리스톨-마이어스 스퀴브 캄파니에 의해 판매됨)은 CTLA-4의 그의 B7 리간드로의 결합을 차단하여 T 세포 활성화를 자극하고 진행성 흑색종을 가진 환자의 전반적인 생존을 개선시키는 완전 인간, IgG1 모노클로날 항체이다. 이필리무맙은 예를 들어 미국 특허 번호 6,984,720에 기재되어 있으며; 또한 http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=38447 (마지막 접속: 2017년 4월 25일)을 참조한다.

면역학 표적화 항암제를 사용한 암에 대한 다른 치료적 접근법의 예는 다양한 수용체를 표적으로 하는 다른 항체, 뿐만 아니라 펩티드, 단백질, 작은 분자, 아주반트, 시토카인, 종양용해 바이러스, 백신, 이중특이적 분자 및 세포 치료제를 포함한다. 예를 들어 문헌 [Ott P, et al. Combination immunotherapy: a road map Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2017) 5:16 doi: 10.1186/s40425-017-0218-5], 및 [Hoos A, Development of immuno-oncology drugs - from CTLA4 to PD1 to the next generations, Nat Rev Drug Discov. 2016 Apr;15(4):235-47. doi: 10.1038/nrd.2015.35]을 참조한다.

암 치료를 위한 투여량 요법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로, 투여 요법은 최적의 원하는 반응, 예를 들어 최대 치료적 반응 및/또는 최소 유해 효과를 제공하도록 조절된다. 예를 들어, 단일요법으로서 또는 또 다른 작용제와 조합한 항-PD-1 항체의 투여에서, 투여량은 약 0.01 내지 약 20 mg/kg, 약 0.1 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 내지 약 5 mg/kg, 약 1 내지 약 5 mg/kg, 약 2 내지 약 5 mg/kg, 약 7.5 내지 약 12.5 mg/kg, 또는 약 0.1 내지 약 30 mg/kg 대상체 체중의 범위일 수 있다. 투여 스케쥴은 전형적으로 작용제, 예를 들어 항체의 전형적인 약동학 특성에 기초하여 지속적인 수용체 점유 (RO)를 발생시키는 노출을 성취하도록 설계된다. 암 치료를 위한 예시적인 면역 요법 치료의 요법은 약 1주에 1회, 약 2주에 1회, 약 3주에 1회, 약 4주에 1회, 약 1개월에 1회, 약 3-6개월 또는 그 이상에 1회의 투여를 수반한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙은 약 2주에 1회 대상체에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 항체는 약 3주에 1회 투여된다. 투여량 및 스케쥴은 치료 과정 동안 변경될 수 있다. 일부 실시양태에서, 암 치료를 위한 본원에 개시된 항체 치료 또는 임의의 조합 치료는 적어도 약 1개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 24개월, 적어도 약 3년, 적어도 약 5년, 또는 적어도 약 10년 동안 계속된다. 본 발명의 한 측면에서, 환자는 암 치료에서 보조적 치료로서 릴루졸 ODT, 또는 릴루졸의 염 또는 전구약물로 치료된다.

한 측면에서, 본 발명은 또한 본 방법에 사용하기 위한 키트를 제공한다. 키트는 본원에 기재된 제약 조성물을 포함하는 하나 이상의 용기 및 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 사용하는 것에 대한 지침서를 포함할 수 있다. 일반적으로, 이들 지침서는 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 질환, 예를 들어 ALS를 치료, 호전 또는 예방하기 위한 제약 조성물의 투여에 대한 설명을 포함한다. 키트는 예를 들어, 개인이 ALS를 갖고 있는지 여부를 확인하는 것에 기초하여 치료에 적합한 개인을 선택하는 것에 대한 설명을 포함할 수 있다. 지침서는 전형적으로 제약 조성물이 환자에게 제공되는 관할권에 대한 권한을 갖는 규제기관의 요구사항에 따라 포장 삽입물 또는 라벨의 형태로 제공된다.

<실시예>

다음 실시예는 본 발명을 예시하며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 일부 실시예에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 실시예에서 인용된 문서로부터 용이하게 접근가능한 약어가 사용된다.

실시예 1

정상적인 건강한 지원자에서 BHV-0223 (릴루졸 40 mg 설하 경구 붕해 정제) 및 릴루텍 50 mg 정제 간의 생물학적 동등성을 평가하고 BHV-0223의 음식-효과를 평가하기 위한 1상 연구

본 연구는 때로는 본원에서 BHV223-102로서 지칭된다. 연구에 사용된 프로토콜의 1차 요소는 다음과 같았다.

목표

1차 목표

· 금식 상태에서 NHV에서 1 x 50 mg 정제로서 경구로 투여된 릴루텍 대 1 x 40 mg ODT로서 설하로 투여된 BHV-0223의 흡수 속도 및 정도를 비교함.

· NHV에서 단일 40 mg 설하 용량으로 투여될 때 BHV-0223의 약동학에 대한 음식의 효과를 평가함.

2차 목표

· BHV-0223의 안전성 및 내약성을 평가함.

· NHV 서브세트에서 분쇄된 릴루졸 정제 (50 mg 릴루텍)의 설하 흡수율을 평가함.

탐색적 목표

· 경구 릴루텍 및 설하 BHV-0223으로서 투여될 때 릴루졸의 전신 대사물질 프로파일을 탐색함

연구 설계

연구 BHV223-102는 3개의 순차적인 파트로 수행되도록 설계된 단일 기관, 1상, 생물학적 동등성, 음식-효과, 개방-표지, 단일- 용량 연구이다:

- 파트 I: 생물학적 동등성, 무작위, 개방-표지, 금식, 단일-용량, 2-기간, 2-순서, 교차, 설계.

- 파트 II: 음식-효과, 개방-표지, 급식, 단일-용량, 1-기간 설계.

- 파트 III: 설하, 개방-표지, 금식, 단일 용량, 1-기간 설계.

파트 II를 받은 대상체의 서브세트의 선택은 편의에 기초하였다 (예를 들어, 3개의 투여 기간에 참여하기로 약속할 수 있는 처음 72명의 대상체). 파트 III을 받은 대상체의 선택은 또한 편의에 기초하였다 (예를 들어, 파트 II의 완료 후 이용가능한 처음 6명의 대상체).

연구는 하나 초과의 그룹에서 투여하도록 의도되었으며; 모든 그룹은 동일한 임상 현장에서 투여되며, 각 그룹 내에서 동일한 프로토콜 요구사항 및 절차를 따랐다.

연구 집단

샘플 크기

총 138명의 건강한 성인 남성 또는 여성 지원자에게 투여하였다.

72명의 대상체는 잠재적인 음식 효과를 평가하기 위해 급식 상태에서 투여를 받았다. AUC에 대한 0.87-1.15 이내의 예상된 비율 및 18%의 CV내, Cmax에 대한 0.95-1.05 이내의 예상된 비율 및 38%의 CV내를 고려하여, n = 60 (+12 대상체)은 급식 및 금식 상태 사이의 BHV-0223의 생물학적 동등성을 나타내기 위해 80% 검정력을 제공하였다.

파트 I 및 II에서 투여를 받은 6명의 대상체는 파트 III에서 투여를 받았다. 정성적 데이터를 제공하기 위해 샘플을 경험적으로 결정하였다.

포함 기준

본 연구에 등록된 대상체는 전체적으로 커뮤니티의 구성원이었다.

1) 남성 또는 여성, 비흡연자 (스크리닝 전 3개월 이내에 담배 제품을 사용하지 않음), 18세 이상, BMI > 18.5 및 < 30.0 kg/㎡ 및 남성의 경우 체중 ≥ 50.0 kg 및 여성의 경우 ≥ 45.0 kg.

2) 다음에 의해 정의된 바와 같이 건강함:

a) 투여 전 4주 이내에 임상적으로 유의한 질병 및 수술의 부재. 투여전 24시간 이내에 구토한 대상체를 다가오는 질병/질환에 대해 신중하게 평가하였다. 투여전 포함은 자격을 갖춘 조사자의 재량이었다.

b) 신경학적, 내분비, 심혈관, 폐, 혈액학적 (예를 들어 호중구감소증), 면역학적, 정신과적, 위장관, 신장, 간 및 대사 질환의 임상적으로 유의한 병력의 부재.

임상적 절차

달리 명시되지 않는 한, 절차, 데이터 수집 및 평가를 인벤티브(inVentiv) SOP에 따라 수행하였다. 대상체의 개인 정보를 전자 데이터 캡처 시스템, 이니시에이터(Initiator)™에 저장하였다. 유해 사건을 이니시에이터™를 사용하여 전자적으로 또는 원시 데이터 시트에 기록하였다 (전자 데이터 캡처가 불가능한 경우). 바이런(Biron) 생물의학적 실험실에 의해 제공된 모든 실험실 결과는 인랩(InLab) (임상 실험실 정보 관리 시스템)에 저장하였다. 이니시에이터™ 및 인랩은 검증되었으며, 미국 연방 기준집 (Code of Federal Regulations)(CFR) 파트 11 준수 애플리케이션이었다. 모든 다른 임상 데이터는 이니시에이터™ 또는 원시 데이터 시트를 사용하여 임상 직원이 현장에서 기록하였다.

스크리닝 절차

대상체 스크리닝 절차를 연구 약제의 투여전 28일 이내에 수행하였다. 대상체는 임의의 스크리닝 절차 개시 전에 서면 사전 동의서를 제공해야 하였다. 일부 일반적인 스크리닝 절차 수행에 대한 동의를 본 연구에 특정한 사전 동의서 (ICF) 이외의 동의 문서에서 얻을 수 있으므로, 본 연구에 특정한 ICF의 서명 전에 일부 스크리닝 시험 결과를 얻을 수 있었다. 연구-특정 ICF는 연구-특정 절차에 참여하기 전에 대상체가 서명하고 날짜를 기입해야 하였다.

스크리닝 절차는 하기를 포함하였다: 인구통계 데이터, 병력 및 약제 이력, 신체 검사, 신체 측정, ECG (12-리드), 활력 징후 (혈압, 심박수 및 호흡수), 구강 체온, 혈액학, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), B형 간염 (HBsAg) 및 C형 간염 (HCV) 시험, 생화학, 소변검사, 소변 코티닌 시험, 소변 임신 시험, 및 소변 약물 스크린.

적격성 목적을 위해, 초기 판독에서 비정상적인 결과가 관찰되면 비정상적인 실험실 또는 활력 징후 결과가 1회 반복될 수 있었다. 더욱이, ECG에서 발견되는 이상은 반복된 측정에 의해 확인할 필요가 있을 수 있었다. 연구에서 대상체의 참여가 지연되고 일부 스크리닝 절차가 규정된 스크리닝 창 밖에서 수행된 경우, 구식 스크리닝 절차를 반복할 수 있었다.

무작위화 및 맹검

파트 I에서, 인벤티브에 의해 생성된 2-기간, 2-순서, 블록 무작위화 계획에 따라 대상체에게 각 치료를 투여하였다. 그 후, 대상체의 서브세트는 파트 II 및 III을 받았다. 무작위화 코드는 연구의 임상 및 분석 단계가 완료될 때까지 인벤티브의 생물분석 부서에서 이용가능하지 않았다.

연구 약제

치료 A (시험 - 금식): 릴루졸 40 mg 설하 (SL), 경구 붕해 정제 (BHV-0223, 바이오하벤 파마슈티칼 홀딩 컴퍼니 리미티드(Biohaven Pharmaceutical Holding Company Limited), USA)를 1 x 40 mg BHV-0223 ODT로 투여하고 삼키지 않고 대략 120초 동안 혀 밑에 유지하고 금식 상태에서 투여하였다.

치료 B (참조 - 금식): 릴루졸 50 mg 정제 (릴루텍^®, 코비스 파마슈티칼스, 인크.(Covis Pharmaceuticals, Inc.)) 1 x 50 mg 정제를 물과 함께 삼키고 금식 상태에서 투여하였다.

치료 C (시험 - 급식): 릴루졸 40 mg 설하 (SL), 경구 붕해 정제 (BHV-0223, 바이오하벤 파마슈티칼 홀딩 컴퍼니 리미티드, USA)를 1 x 40 mg BHV-0223 ODT로 투여하고 삼키지 않고 대략 120초 동안 혀 밑에 유지하고 급식 상태에서 투여하였다.

치료 D (참조 - 금식) 릴루졸 50 mg 정제 (릴루텍®, 코비스 파마슈티칼스, 인크.)를 1 x 50 mg 정제로 투여하고, 분쇄하고, 2분 지속기간 동안 혀 밑에 놓은 다음, 버리고 (침을 뱉고) 물로 한입 가득 3회 헹구었다. 물질을 삼키지 않았다.

약물 투여

각 대상체는 무작위 순서에 따라 치료 A 및 B를 1회 받았다 (치료 A에 이어 치료 B 또는 치료 B에 이어 치료 A). 그 후, 대상체의 서브세트는 치료 C를 받은 후, 대상체의 서브세트는 치료 D를 받았다.

치료 A 및 C (BHV-0223 ODT)의 경우, 대상체는 투여 시간에 의치, 교정기 또는 피어싱을 착용하지 않아야 하였다. 대상체가 투여 직전에 대략 20 mL의 물로 입을 헹구도록 하였다. BHV-0223 ODT를 블리스터 단위로부터 제거 직후 대상체의 혀 밑에 놓았다. 대상체는 설하 정제를 삼키지 않고 대략 120초 동안 혀 밑에 유지하고, 분쇄하거나 씹지 않도록 지시받았다. 120초 이내에 임의로 우발적으로 삼킨 경우를 기록해야 하였다. 120초의 완료시, 혀 밑 또는 입안에 고체 물질의 존재 또는 부재 및 임의의 자극 징후를 공급원 데이터에 기록하고 CRF에 보고하였다. 그 후, 모든 연구 약제의 섭취를 보장하기 위해 대상체는 물 한잔 (240 mL)을 소비하였다. 투여 시간은 정제를 대상체의 혀 밑에 놓은 시간으로 설정하였다. 정제가 2분 이내에 용해되지 않으면 (즉 물 한잔을 삼키기 전에), 물을 삼키고 이를 문서화하였다.

치료 B의 경우, 연구 약제를 240 mL의 물과 함께 각 대상체에게 투여하고, 약제의 소비를 보장하기 위해 손 및 입 체크를 수행하였다.

치료 D의 경우, 대상체는 투여 시간에 의치, 교정기 또는 피어싱을 착용하지 않아야 하였다. 하나의 분쇄된 정제를 삼키지 않고 120초 동안 혀 밑에 놓고, 분쇄하거나 씹지 않았다. 그 후, 분쇄된 정제의 나머지를 버리고 (침을 뱉고) 물로 한입 가득 3회 헹구었다. 물질을 삼키지 않아야 하였다.

샘플 수집 및 처리

혈액 샘플

각 기간에, 약동학적 분석을 위해 각 대상체로부터 총 19개의 혈액 샘플을 채취하였다. 약물 투여전 및 투여후 0.083, 0.167, 0.333, 0.5, 0.667, 0.833, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24 및 48시간에 혈액 샘플을 수집하였다 (각 샘플링 시간마다 6 mL). 48-시간 투여후 시점에 대해, 혈액 수집을 위해 ±30분의 창을 허용하였다. 실제 투여후 샘플링 시간을 통계적 분석에 사용하였다. 달리 명시되지 않는 한 또는 대상체 안전성을 위해, 혈액 채취 및 다른 절차가 동시에 일어나는 경우, 혈액 채취를 우선하였다. 적절한 경우 다중 피부 천자를 회피하기 위해 혈액 수집에 불감-부피 정맥내 카테터를 사용하였다. 그렇지 않으면, 직접 정맥천자에 의해 혈액 샘플을 수집하였다.

두 번의 제1 기간을 거친 대상체의 경우, 적격성 및 안전성 목적을 위해 수집된 혈액을 포함한 혈액의 총 부피는 전체 연구의 경우 290 mL를 초과하지 않아야 한다.

제3 기간을 거친 대상체의 경우, 혈액의 총 부피는 전체 연구의 경우 412 mL를 초과하지 않아야 한다.

제4 기간을 거친 대상체의 경우, 혈액의 총 부피는 전체 연구의 경우 534 mL를 초과하지 않아야 한다.

분석 방법론 정보 시트에 따라 혈장 샘플을 수집하고 처리하였다.

소변 샘플

파트 1에서만, 및 12명의 대상체에 대해, 하기 시간 간격으로 릴루졸 및 그의 대사물질의 정량을 위해 소변 샘플을 수집하였다: 스팟 투여전 (투여전 15분 이내), 투여후 0-4, 4-8, 및 8-12시간.

대상체가 투여전 15분 이내에 방광을 비울 수 없는 경우, 그날 아침보다 이른 샘플을 투여전 샘플로서 사용할 수 있었다. 시간 간격 내에 발생한 배뇨를 풀링하고, 대상체는 각 수집 간격의 종료 전 10분 이내에 방광을 비우도록 요청받아, 각 새로운 간격은 빈 방광으로 시작하였다. 두 간격의 교차점 (10분 이내)에서 대상체가 배뇨한 임의의 소변을 더 이른 샘플에 포함시켰다. 대상체가 배뇨하였지만 수집되지 않은 임의의 소변을 문서화하였다.

데이터 수집 및 평가

모든 임상적 원시 데이터를 신속하고 정확하고 읽기 쉽게 기록하였으며; 이-소스(e-source) 데이터로서 이니시에이터™ CTMS 시스템에 직접 또는 종이 위에 지워지지 않게 (예를 들어 ECG 판독) 기록하였다. 모든 공급원 데이터에 대한 유형 (전자 또는 종이) 및 위치의 자세한 목록은 임상시험 기본문서 파일(Trial Master File)에 포함시켰다. 이니시에이터™를 사용하여 전자적으로 기록하면, 나중에 사례 보고 형태를 전자적으로 생성시켰다. 데이터 무결성을 유지하기 위해 모든 원시 데이터를 보존하였다. 의사 및/또는 임상 직원은 임상 데이터의 완전성 및 정확성을 보장하는 책임을 가정하였다.

분석 방법론

해당되는 경우, 샘플을 적어도 두 번의 별도의 배송으로 생물분석 시설로 수송하며, 각 분취액 세트는 별도의 배송으로 수송하였다. 생물분석 실험실이 제1 배송의 수령을 확인하면, 제2 분취액 세트를 보냈다. 샘플을 적어도 72시간 동안 냉동 상태로 유지할 수 있도록 충분한 드라이 아이스에 포장해야 하였다.

인벤티브의 생물분석 부서는 검증된 LC/MS/MS 방법을 사용하여 혈장 및 소변 샘플 중 릴루졸 및 그의 대사물질을 분석하였다. 혈장 중 하기 대사물질을 분석하였다: 릴루졸/릴루졸아미드/N-OH-릴루졸-O-글루쿠로나이드/ 릴루졸아미드 N- 글루쿠로나이드.

필요한 경우 탐색적 평가를 위해 혈장 및 소변 중 다른 대사물질을 분석할 수 있었다.

분석가 및 왓슨(Watson) LIMS (실험실 정보 관리 시스템)를 분석의 다양한 단계에서 사용하였다.

약동학적 집단에 포함된 대상체 (섹션 12.2.2 참조) 및 유해 사건 또는 구토 에피소드로 인해 연구로부터 철회된 대상체로부터의 샘플을 분석하였다.

약동학, 안전성 및 통계적 분석

인벤티브에 의해 생물학적 동등성/생체이용률 연구에 대해 검증된 피닉스(Phoenix)^® 윈놀린(WinNonlin)^®을 사용하여 약동학적 분석을 수행하였다. FDA 가이드라인에 따라 SAS^®를 사용하여 추론적 통계적 분석을 수행하였다.

약동학적 및 통계적 분석의 개시 전에 모든 샘플의 생체분석을 완료해야 하였다.

약동학

릴루졸 및 그의 대사물질에 대한 표준 비구획 방법에 의해 혈장 농도로 다음 약동학 파라미터를 계산하였다:

1) AUC_0-t: 시간 0으로부터 마지막 비-0 농도까지의 농도-시간 곡선하면적

2) AUC_0-inf: 시간 0으로부터 무한대까지의 농도-시간 곡선하면적 (외삽)

3) C_max: 관찰된 최대 농도

1) 잔여 면적: 100*(1- AUC_0-t / AUC_0-inf)로서 계산됨

2) T_max: 관찰된 C_max의 시간

3) T½ el: 제거 반감기

4) K_el: 제거율 상수

하기 파라미터를 계산하는데 소변 샘플을 사용하였다:

1) Ae_0-t: 각 수집 간격에 걸쳐 배설된 양의 합계로서 계산된 시간 0으로부터 시간 t까지의 누적 소변 배설. 각 시간 간격 동안 소변으로 배설된 양을 소변 농도에 소변 부피를 곱한 값으로 계산하였다.

2) R_max: 각 수집 간격에서 배설된 약물의 양을 수집된 시간으로 나누어 계산된 최대 소변 배설 속도.

3) T_max: R_max가 발생한 수집 간격의 중간점으로서 계산된 R_max의 시간.

4) Cl_R: Ae_0-t / AUC_0-t로서 계산됨

추가 약동학적 분석을 수행할 수 있었다. 후원자의 요청시, 인벤티브의 SOP에 따라 약동학적 반복을 수행할 수 있었다. 약동학적 이유로 재검정이 요청되는 경우, 최종 결과는 재검정 값을 포함하지만, 원래 값을 사용한 결과는 보고서의 부록에 지원 데이터로서 표시되었다.

분석 집단

안전성 집단

안전성 집단은 연구 약제의 적어도 하나의 용량을 투여받은 모든 대상체로서 정의된다.

약동학적 집단

약동학적 집단은 적어도 치료 A를 포함하여 적어도 2개의 기간을 완료하고 약동학적 프로파일을 적절하게 특징으로 할 수 있는 모든 대상체를 포함하였다.

투여전 농도를 갖는 임의의 대상체는 투여전 농도가 해당 대상체에 대해 해당 기간의 C_max 값의 5%보다 더 큰 경우, 관련 기간에 대해 약동학적 및 통계적 분석으로부터 배제되었다. 샘플링 간격 동안 구토를 경험하고 철회되지 않은 대상체로부터의 데이터를 약동학적 분석의 완료 후 평가할 수 있었다. 현재 연구의 중위수 T_max의 2배 이내에 구토를 경험한 임의의 대상체 (참조 제품에 기초함)를 통계적 분석으로부터 배제하였다. C_max의 5%보다 더 큰 투여전 농도로 인해 배제된 대상체 또는 유해 사건 또는 구토 에피소드로 인해 철회된 대상체로부터의 데이터 (농도 및 약동학 파라미터)는 표시되지만, 관련 기간에 대한 기술 통계로부터 배제하였다.

안전성 및 내약성 파라미터 및 분석

연구 전반에 걸쳐 AE, 임상 실험실 값, 활력 징후, 병용 약제, 및 전반적인 웰빙을 모니터링함으로써 BHV-0223의 안전성 및 내약성을 평가하였다.

각 치료에 대한 실제 값을 사용하여 활력 징후 및 임상 실험실 결정을 요약하였다. 수집된 모든 데이터를 대상체 및 파라미터별로 나열하였다.

인구통계 파라미터를 기술적으로 요약하였다. 치료-발현성 AE (TEAE)를 투여된 모든 대상체 (안전성 집단)에 대한 치료, 관계 및 중증도별로 기술적으로 요약하였다. 시스템 기관 등급 및 바람직한 용어별로 AE를 코드화하는데 MedDRA 사전을 사용하였다. 모든 TEAE 목록을 제공하였다. 안전성 데이터의 추론적 통계적 분석은 계획되지 않았다.

병용 약제를 나열하였다. 소변 약물 스크린, 바이러스학 시험, 임상 실험실 시험, 알코올 호흡 시험 및 소변 코티닌 시험의 결과를 나열하였다. 국소 내약성 평가 결과를 또한 나열하였다.

안전성 및 내약성 데이터에 대해 수행된 통계적 분석의 완전한 설명은 통계적 분석 계획에 표시되었다.

통계적 분석

개별 및 평균 혈장 농도 대 시간 곡선을 선형 및 반-로그 척도 둘 모두에 대해 제공하였다. 약동학 파라미터에 대해 시간에 대한 혈장 농도의 기술 통계 (산술 및 기하 평균, 표준 편차 [SD], 변동 계수 [CV%], 최소 [Min], 최대 [Max], 및 중위수)를 또한 제공하였다.

릴루졸의 경우, SAS에서 GLM 절차를 사용하여, 비변환된 T_max, K_el 및 T½ el 및 ln-변환된 AUC_0-t, AUC_0-inf 및 C_max에 대해 0.05의 알파 수준에서 ANOVA를 수행하였다. 모델에 혼입된 인자는 순서, 대상체(순서), 기간 및 치료를 포함하였다. 연구가 하나 초과의 그룹에 투여되는 경우, 통계적 모델은 연구의 멀티그룹 성질을 반영하도록 변형되었다. 통계적으로 유의하지 않은 그룹별 치료 상호작용 항의 경우, 적절한 경우 비율 및 신뢰 구간을 얻기 위해 ANOVA 모델로부터 이 항을 배제하는 분석을 다시 실행하였다. 대상체내 및 대상체간 변동 계수 (ISCV%)를 추정하였다. ln-변환된 데이터의 ANOVA로부터 최소 제곱 평균에 기초하여 기하 평균의 비율 (A/B) 및 기하 평균의 비율에 대한 90% 신뢰 구간을 AUC_0-t, AUC_0-inf 및 C_max에 대해 계산하였다.

릴루졸의 경우, SAS에서 GLM 절차를 사용하여, 비변환된 T_max, K_el 및 T½ el 및 ln-변환된 AUC_0-t, AUC_0-inf 및 C_max에 대해 0.05의 알파 수준에서 ANOVA를 수행하였다. 모델에 혼입된 인자는 순서, 대상체(순서), 기간 및 치료를 포함하였다. 연구가 하나 초과의 그룹에 투여되는 경우, 통계적 모델은 연구의 멀티그룹 성질을 반영하도록 변형되었다. 통계적으로 유의하지 않은 그룹별 치료 상호작용 항의 경우, 적절한 경우 비율 및 신뢰 구간을 얻기 위해 ANOVA 모델로부터 이 항을 배제하는 분석을 다시 실행하였다. 대상체내 및 대상체간 변동 계수 (ISCV%)를 추정하였다. ln-변환된 데이터의 ANOVA로부터 최소 제곱 평균에 기초하여 기하 평균의 비율 (C/A) 및 기하 평균의 비율에 대한 90% 신뢰 구간을 AUC_0-t, AUC_0-inf 및 C_max에 대해 계산하였다.

릴루졸의 경우, SAS에서 GLM 절차를 사용하여, 비변환된 T_max, K_el 및 T½ el 및 ln-변환된 AUC_0-t, AUC_0-inf 및 C_max에 대해 0.05의 알파 수준에서 ANOVA를 수행하였다. 모델에 혼입된 인자는 순서, 대상체(순서), 기간 및 치료를 포함하였다. 연구가 하나 초과의 그룹에 투여되는 경우, 통계적 모델은 연구의 멀티그룹 성질을 반영하도록 변형되었다. 통계적으로 유의하지 않은 그룹별 치료 상호작용 항의 경우, 적절한 경우 비율 및 신뢰 구간을 얻기 위해 ANOVA 모델로부터 이 항을 배제하는 분석을 다시 실행하였다. 대상체내 및 대상체간 변동 계수 (ISCV%)를 추정하였다. ln-변환된 데이터의 ANOVA로부터 최소 제곱 평균에 기초하여 기하 평균의 비율 (D/B) 및 기하 평균의 비율에 대한 90% 신뢰 구간을 AUC_0-t, AUC_0-inf 및 C_max에 대해 계산하였다.

해당 비교에 대해 관련이 없는 치료로부터의 데이터를 배제하는 각 비교에 대한 분석을 수행하였다. 대상체에 대해 오직 한 기간에 대해 PK 파라미터가 계산될 수 있을 때마다, 이 파라미터를 포함하는 ANOVA로부터 대상체를 배제하였다. 그러나, 이용가능한 기간으로부터의 데이터를 기술 통계에 포함시켰다.

추가의 통계적 분석을 수행할 수 있었다. 보다 자세한 내용은 SAP에서 제공되었다.

요약 통계는 혈장 대사물질 및 소변 배설을 설명하는데 사용하였다. 이들 분석의 임의의 결과는 BHV-0223-102 임상 연구 보고서 외부에 보고하였다.

릴루졸에 대한 평균 생물학적 동등성에 대한 기준

ln-변환된 AUC_0-t, AUC_0-inf 및 C_max의 ANOVA로부터의 최소 제곱 평균의 비율 (A/B)의 90% 기하 신뢰 구간은 릴루텍에 대한 값의 80.00% 내지 125.00% 이내에 있어야 하였다.

음식-효과 없음의 결정에 대한 기준

BHV-0223의 경우, ln-변환된 AUC_0-t, AUC_0-inf 및 C_max의 ANOVA로부터의 최소 제곱 평균의 비율 (C/A)의 90% 기하 신뢰 구간이 금식 PK 값의 80.00% 내지 125.00% 이내에 있는 경우, 음식 효과 없음이라는 결론을 내렸다.

참고문헌

1. RILUTEK, Prescribing Information. Version revised on 04/2016. Available online at: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/020599s017lbl.pdf

2. RILUTEK, Product Monograph. Version revised on May 11, 2010. Drug Product Database, Health Canada. Available online at: http://webprod5.hc-sc.gc.ca/dpd- bdpp/index-eng.jsp

3. Le Liboux, A., et al. Single- and Multiple-Dose Pharmacokinetics of Riluzole in White Subjects. J Clin Pharmacol. 1997. 37: 820-827.

4. FDA Guidance on Riluzole. Finalized May 2008. Available online at: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guid ances/ucm089580.pdf

실시예 2

실시예 1로부터의 연구 결과

실시예 1에 기재된 프로토콜에 실질적으로 기재된 바와 같은 연구 (BHV223-102)를 수행하였다. 결과는 하기 요약되어 있다.

결과: 파트 I에서, BHV-0223은 릴루텍과 비교하여 각각 대략 90% 및 113%의 곡선하면적 (AUC) 및 최대 농도 노출을 성취하였다. 90% 신뢰 구간은 생물학적 동등성을 위해 FDA에서 요구하는 80%-125% 범위 내에 있었다. BHV-0223은 92%의 급식-대-금식 비율로 AUC 수준을 생성하였다. 분쇄된, 설하 릴루텍은 경구 릴루텍과 비교하여 6%의 비율로 AUC 수준을 전달하였다.

요약/결론: BHV-0223은 릴루텍 50 mg 경구 정제와 생물학적으로 동등하며, 그러므로 이와 유사한 효능을 제공하였지만; 또한 잠재적으로 유용성을 증가시키고 환자에 대한 부담을 감소시키고 (삼킬 필요 없음 및 AUC에 기초하여 금식을 요구하는 음성 음식-효과 없음); 안전성/내약성을 개선하고 (용량-관련 간 기능 이상의 더 낮은 위험); 약리학적 프로파일을 향상시켰다 (더 적은 PK 변동성).

결과는 하기 표 1-4에 추가로 기재되어 있다.

<표 1>

표 1: 릴루졸에 대한 PK 파라미터에 대한 기술 통계의 요약 (1/2)

표 1: 릴루졸에 대한 PK 파라미터에 대한 기술 통계의 요약 (2/2)

<표 2>

표 2: 비율 (A/B), 90% 기하 신뢰 구간, 대상체내 및 대상체간 CV%*

¹ 식: e^(A-B) X 100에 따라 최소 제곱 평균을 사용하여 계산됨.

² ln-변환된 데이터를 사용한 90% 기하 신뢰 구간.

* 치료*그룹 상호작용 항은 AUC_0-t, AUC_0-inf 및 C_max에 대해 통계적으로 유의한 것으로 밝혀졌다 (p-값 < 0.05). 따라서, 비율 (A/B) 및 90% CI는 치료*그룹 항으로 분석으로부터 도출되었다.

<표 3>

표 3: 비율 (C/A), 90% 기하 신뢰 구간, 대상체내 및 대상체간 CV%

¹ 식: e^(C-A) X 100에 따라 최소 제곱 평균을 사용하여 계산됨.

² ln-변환된 데이터를 사용한 90% 기하 신뢰 구간.

<표 4>

표 4: 비율 (D/B), 90% 기하 신뢰 구간, 대상체내 및 대상체간 CV%

¹ 식: e^(D-B) X 100에 따라 최소 제곱 평균을 사용하여 계산됨.

² ln-변환된 데이터를 사용한 90% 기하 신뢰 구간.

연구 및 결과의 추가 요약 및 설명은 다음과 같다.

목표

1차

· 건강한 지원자에서 설하 40 mg BHV-0223 vs 50 mg 릴루텍^® 경구 정제의 흡수 속도 및 정도를 비교함.

· BHV-0223의 PK에 대한 음식의 효과를 평가함.

2차 및 탐색적

· BHV-0223의 안전성 및 내약성을 평가함.

· 분쇄된 50 mg 릴루텍 정제의 설하 흡수율을 평가함.

방법

대상체

· 스크리닝 전 3개월에 담배를 사용하지 않고, 체질량 지수 (BMI) >18.5 및 ≤30 kg/㎡, 남성의 경우 체중 >50 kg 및 여성의 경우 >45 kg을 갖고, 사전 동의서를 제공할 수 있는 ≥18세의 대상체는 포함되기에 적격하였다.

· 투여 시간에 의치, 교정기 또는 피어싱의 존재 또는 임상적으로 유의한 병력을 가진 대상체를 배제하였다.

· 표적 등록은 138명의 대상체였다.

연구 설계 및 치료

파트 1: 릴루텍에 대한 BHV-0223의 생물학적 동등성

· 개방-표지, 단일-용량, 2-기간, 2-순서, 무작위 교차 설계.

· 대상체는 240 mL 물과 함께 단일 40 mg 설하 용량의 BHV-0223 및 단일 50 mg 경구 용량의 릴루텍을 둘 모두 금식 상태에서 (투여 전 ≥10시간 및 투여 후 ≥4시간 음식 없음) 받았다.

· 138명의 대상체는 두 가지 치료 순서 중 하나 (A→B 또는 B→A)로 동등하게 무작위화되었다.

· 치료 사이에 4일의 세척 기간.

파트 2: BHV-0223에 대한 음식 효과

· 개방-표지, 단일-용량, 1-기간 설계.

· 대상체는 급식 상태에서 단일 40 mg 설하 용량의 BHV-0223을 받았다.

· ≥10시간의 감독된 금식 후, 대상체는 대략 800-1000 칼로리의 고지방, 고칼로리 식사를 제공받았다 (지방으로부터 유래된 대략 50% 총 칼로리 함량).

· 편의에 기초하여 파트 1을 완료한 대상체로부터 72명의 대상체를 선택하였다.

파트 3: 설하로 투여된 분쇄된 릴루텍 정제의 흡수

· 개방-표지, 단일-용량, 1-기간 설계.

· 대상체는 금식 상태에서 단일 50 mg 설하 분쇄된 릴루텍 정제를 받았다.

· 편의에 기초하여 파트 2를 완료한 대상체로부터 6명의 대상체를 선택하였다.

· 전반적인 연구 설계는 개략도 1에 나타낸다.

개략도 1 - 연구 설계

PK 및 안전성 평가

· 릴루졸 및 그의 대사물질의 정량을 위해 약물 투여 전후에 혈액 샘플을 채취하였다.

· 1차 PK 종점은 시간 0으로부터 마지막 비-0 농도까지의 농도-시간 곡선하면적 (AUC) (AUC_0-t), 시간 0으로부터 무한대까지의 AUC (AUC_0-∞; 외삽), 및 관찰된 최대 농도 (C_max)였다.

· 2차 PK 종점은 잔여 면적, 관찰된 C_max의 시간, 제거 반감기 (T_{1/2 el}), 및 제거율 상수 (K_el)였다.

· 릴루졸 및 그의 대사물질의 정량을 위해서만 파트 1에서 12명의 대상체로부터 소변 샘플을 수집하였다.

· 소변 농도를 사용하여 누적 소변 배설 (Ae_0-t), 최대 소변 배설 속도 (R_max), R_max의 시간, 및 신장 청소율 (Cl_R)을 계산하였다.

· 유해 사건 (AE), 임상 실험실 조사, 활력 징후, 심전도, 신체 검사, 및 경구 안전성 및 내약성 측정에 기초하여 안전성을 평가하였다.

생물학적 동등성 기준 (FDA에 의해 정의된 바와 같음)

· 생물학적으로 동등하다고 간주되는 40 mg 설하 BHV-0223 및 50 mg 경구 릴루텍의 경우, 각 치료에 대한 분산 분석 (ANOVA)으로부터의 최소 제곱 (LS) 평균의 비율의 90% 기하 신뢰 구간 (CI)은 FDA-추천된 생물학적 동등성 기준에 따라 릴루텍의 80-125% 이내에 있어야 하였다.

결과

대상체

· 287명의 대상체가 스크리닝을 받았으며, 그 중 160명은 등록되었고, 137명은 ≥1 용량의 BHV-0223을 받았다 (도 2).

· 133명의 대상체가 파트 1에서 두 치료를 모두 완료하였다 (생물학적 동등성).

· 67명의 대상체가 포함되었으며 파트 2를 완료하였다 (음식 효과).

· 6명의 대상체가 파트 3을 완료하였다.

· 2명의 대상체는 AE (n=1 혈액 크레아틴 포스포키나제 증가됨 및 n=1 발진)로 인해 철회하고, 1명은 연구 약물에 대한 불순응으로 인해 철회하고, 3명은 투여 불규칙으로 인해 철회하였다.

· 대상체 인구통계는 표 5에 나타낸다.

PK 분석

· 시간 경과에 따른 혈장 농도 (도 1) 및 다른 PK 파라미터 (표 6)는 금식 설하 BHV-0223 및 금식 경구 릴루텍에서 일반적으로 유사하였다.

개략도 2 - 대상체 배치

<표 5>

표 5. 대상체 인구통계

n=환자 수. BMI, 체질량 지수; SD, 표준 편차.

<표 6>

표 6. BHV-0223 및 릴루텍에 대한 PK 파라미터

AUC, 농도-시간 곡선하면적; AUC_0-t, 시간 0으로부터 마지막 비-0 농도까지의 AUC; AUC_0-∞, 시간 0으로부터 무한대까지의 AUC; C_max, 관찰된 최대 농도; CV, 변동 계수; K_el, 제거율 상수; SD, 표준 편차; T_{1/2 el}, 제거 반감기; T_max, 최대 농도까지의 시간.

· 파트 1에서, 설하 BHV-0223은 릴루텍 경구 정제 제형과 생물학적 동등성을 나타내었으며, AUC_0-t, AUC_0-∞ 및 C_max에 대한 기하 최소 제곱 (LS) 평균 비율 및 유래된 기하 90% CI는 모두 80-125%의 미리 결정된 허용 범위 내에 있었다 (표 7).

<표 7>

표 7. AUC_0-t, AUC_0-∞ 및 C_max에 대한 기하 LS 평균 비율 및 90% CI

AUC, 농도-시간 곡선하면적; AUC_0-t, 시간 0으로부터 마지막 비-0 농도까지의 AUC; AUC_0-∞, 시간 0으로부터 무한대까지의 AUC; C_max, 관찰된 최대 농도; CI, 신뢰 구간; LS, 최소 제곱.

· 파트 2에 포함된 대상체에 대한 급식 vs 금식 BHV-0223에 대한 혈장 릴루졸 농도는 도 2에 나타낸다. BHV-0223에 대한 PK 파라미터는 표 7에 나타낸다.

· AUC_0-t 및 AUC_0-∞에 대한 LS 평균 비율 및 90% CI는 음식 효과 거부에 대해 미리 결정된 범위 내에 있었지만, C_max는 61%만큼 감소되었고, 급식 상태에서 대략 1.8시간 나중에 발생하였다 (표 6 및 7). C_max가 아닌 AUC 노출 수준은 ALS에서 릴루졸의 효능을 유도하는 것으로 생각되므로, 감소된 C_max는 효능에 대한 임의의 임상적으로 의미있는 영향을 미치지 않을 것으로 예상되었다.

· 평균 잔여 면적은 파트 1 및 2의 경우 <5%였으며 (표 6), 이는 48시간에 걸친 샘플링이 릴루졸에 충분함을 나타내었다.

· 급식 및 금식 상태 모두에서 BHV-0223 PK 파라미터 (AUC_0-t, AUC_0-∞ 및 C_max)에 대해 관찰된 CV는 모두 경구 금식 릴루텍에서 관찰된 것보다 더 낮았으며 (표 6, 도 3), 이는 PK 변동성이 경구 릴루텍과 비교하여 BHV-0223에 대해 더 낮았음을 나타낸다. 도 3에, AUC, 농도-시간 곡선하면적; AUC_last, 시간 0으로부터 마지막 측정가능한 농도의 시간까지의 AUC가 표시되며, 점선은 중위수를 나타낸다.

· 설하로 투여된 50 mg 분쇄된 릴루텍 정제는 물과 함께 삼킨 50 mg 릴루텍 정제와 비교하여 더 낮은 흡수 속도 및 정도를 가졌고 (표 6), 이 비교를 위해 AUC_0-t, AUC_0-∞ 및 C_max에 대한 평균 비율 및 90% 기하 CI는 모두 <25%였다 (표 7).

안전성

· ≥1 연구 약물의 용량을 받은 138명의 대상체 중 126명은 총 253건의 AE를 보고하였다.

· 253건의 AE 중 220건 (87%)은 연구 약제와 관련이 있거나 관련이 있을 가능성이 있었으며, 거의 모두 (244 [96%])는 경증 중증도였다.

· 더 많은 비율의 대상체는 경구 릴루텍보다 BHV-0223 (급식 및 금식) 후에 AE를 가졌으며 (표 8), 주로 BHV-0223과 연관된 구강 감각저하의 발병으로 인한 것이었다.

- 경구 릴루텍을 물과 함께 삼킨 후 구강 감각저하를 경험한 대상체는 없었다.

- 파트 3에서 분쇄된 릴루텍 정제를 받은 모든 대상체는 또한 구강 감각저하를 경험하였다.

- 모든 구강 감각저하 사례 (n=116 [84%])는 연구 약물과 관련이 있는 것으로 간주되었다.

- 해결까지의 중위수 (범위) 시간은 34 (1-91)분이었다.

· 다른 빈번하게 보고된 AE는 두통 및 연하곤란이었다 (표 8).

- 두통의 AE는 대부분 경증이고 일시적이었다.

- 연하곤란의 AE는 모두 경증이고 일시적이고, 해결까지의 중위수 (범위) 시간이 30 (1-58)분이었으며, 기능적 변화와 연관이 없었다 (예를 들어, 질식, 기침, 흡인 등의 보고가 없음).

· 연구에서 심각한 AE 또는 사망은 보고되지 않았다.

<표 8>

표 8. 유해 사건의 요약

n=환자 수. AE, 유해 사건.

· 실험실 값, 활력 징후, 신체 측정 또는 심전도의 임상적으로 의미있는 변화가 관찰되지 않았다.

· 경구 평가 및 국소 내약성은 BHV-0223의 임상적으로 중요한 지속 효과 없음을 나타내었다.

결론

· 릴루졸의 BHV-0223 40 mg 설하 자이디스 제형은 생물학적 동등성이라는 점에서 릴루텍 50 mg 경구 정제 제형과 유사한 효능을 제공하였다.

· BHV-0223은 임상적으로 의미있는 음식 효과를 받지 않았다.

· BHV-0223은 향상된 약리학적 프로파일을 가졌으며, 릴루텍보다 더 적은 PK 변동성을 나타내었다.

· BHV-0223에서는 새로운 안전성 문제가 관찰되지 않았다.

· BHV-0223은 잠재적으로 릴루텍 정제와 비교하여 환자에 대한 증가된 유용성 및 감소된 부담을 제공하였다.

실시예 3

시뮬레이션 및 모델링

파트 A

DILISYM® 모델링 소프트웨어를 사용하는 간 기능 시험 파라미터에 대한 BHV-0223 40 MG 자이디스® 설하 제형 및 릴루졸 50 MG 경구 정제의 효과 평가

시뮬레이션의 1차 요소는 다음과 같이 요약된다.

목표

· DILIsym을 사용하여 임상적 및 기계적 데이터를 조합하여 경구 릴루졸 대 BHV-0223의 간 독성 잠재력을 정량적으로 및 기계적으로 비교함. DILIsym은 미국 노스캐롤라이나 더럼 소재의 딜리심 서비시스 인크.(Dilisym Services Inc.)의 등록 상표이다.

방법

· 경구 릴루졸 (12주 동안 50 mg 1일 2회 [BID]) 및 설하 릴루졸 (12주 동안 40 mg BID)은 릴루졸의 생리학적 기반 약동학 (PBPK) 모델링 표시를 시험관내 데이터로부터 유래된 기계적 간 독성 파라미터와 조합함으로써 시뮬레이션하였다.

· 릴루졸에 사용된 DILIsym PBPK 모델 프레임워크는 혈액, 장, 간, 근육 및 다른 조직을 위한 구획을 갖는 신체의 구획 모델로 이루어졌다.

· 릴루졸의 PBPK 표시는 BHV-0223에 대한 이용가능한 데이터 및 릴루졸의 공개된 연구에 기초하였다.

- 릴루졸의 공개된 약동학 (PK) 연구로부터의 혈장 릴루졸 노출에 대한 데이터 (건강한 지원자에서 단일 50 mg 정맥내 [IV] 용량 및 단일 100 mg 경구 용량)를 사용하여 모델 파라미터를 최적화하였다.

- 릴루졸의 상승 용량 (25, 50 또는 100 mg 용량 BID)의 PK 연구를 포함하여 건강한 지원자에서 완료된 1상 시험 및 이전에 공개된 시험으로부터의 임상 데이터에 대해 모델을 검증하였다.

· 구강 점막을 통해 흡수되는 설하 릴루졸의 부분 및 삼켜서 위장관 (GI)을 통해 통과하는 부분을 추정하는데 PK 데이터를 사용하였다.

- 구강 점막을 통해 흡수되는 가변적인 양을 가정하여 35 mg 설하 용량 후 혈장 농도 시뮬레이션을 수행하였다.

· 경구 및 설하 릴루졸의 간독성 잠재성을 평가하기 위해 DILIsym 심팝스(SimPops) 및 심코호츠(SimCohorts)에서 시뮬레이션을 수행하였다.

- 심팝스는 적절한 생화학적 및 인체측정학적 범위를 반영하도록 설계된 파라미터 변동성을 가진 시뮬레이션된 개체의 모음이다.

- 심코호츠는 스크리닝 및 민감도 분석 목적으로 생성된 기존 심팝스로부터의 개체의 서브세트로 이루어진 시뮬레이션된 개체의 상대적으로 작은 그룹이다.

- 본 연구를 위해, 미토콘드리아 기능, 카스파제 활성화 (세포자멸(apoptosis)), 담즙산 농도, 및 산화 스트레스의 변동성을 갖는 심팝스 (N=285)를 사용하였다.

- 본 연구에 사용된 심코호츠는 산화 스트레스, 미토콘드리아 기능장애, 담즙산 수송 억제, 및 조합된 담즙산 수송 억제 및 미토콘드리아 기능장애의 구역에서 낮은 민감도를 갖는 2명의 개체 및 기준선 인간 및 13명의 민감한 개체를 포함하였다.

· 디폴트 및 높은 릴루졸 간-대-혈액 분배 계수 (간 K_b)와 조합된 중위수 및 높은 PK 파라미터화 (중위수 및 높은 혈장 릴루졸 노출을 나타냄)로 시뮬레이션을 수행하였다.

- PK 파라미터화는 완료된 BHV-0223 1상 연구에서 관찰된 변동성에 기초하였으며, 중위수 수준보다 1 표준 편차 높은 노출과 일치하였다.

- K_b 값은 이용가능한 시험관내 데이터 및 인실리코 계산에 기초하였으며; 높은 K_b 값은 시험관내 데이터로부터 계산된 가장 높은 값을 나타내었다.

결과

PBPK 최적화

· DILIsym 시뮬레이션은 릴루졸의 혈장 PK를 합리적으로 캡처하였다 (도 4-5).

도 4는 (A) 단일 100 mg 경구 용량 및 (B) 단일 50 mg IV 용량 후 릴루졸의 시뮬레이션된 (선) 및 관찰된^a (기호) 혈장 농도를 나타낸다.

도 5는 (A) BHV-0223의 1상 연구로부터의 관찰된 데이터 및 (B) 문헌 [Chandu et al (Anal Bioanal Chem. 2010)]에 보고된 데이터에 대한 단일 50 mg 경구 용량 후 릴루졸의 시뮬레이션된 (선) 및 관찰된 (기호) 혈장 농도를 나타낸다.

· 릴루졸의 35 mg 설하 용량 중 0%가 구강 점막을 통해 흡수되고 100%가 GI 관을 통해 통과한 시뮬레이션은 단일 35 mg 설하 용량 후 관찰된 혈장 농도를 과소평가하였다.

릴루졸 독성 시뮬레이션

· 심팝스 시뮬레이션에서, 중위수 PK 및 높은 또는 디폴트 간 노출 가정을 사용하여 투여 프로토콜 (경구또는 설하)에 대해 ALT 상승 >3 × ULN이 예측되지 않았다 (표 9).

<표 9>

표 9. 릴루졸 투여된 심팝스에서 시뮬레이션된 ALT 상승 빈도

^a DILIsym에서 ULN은 40 U/L이다.

ALT, 알라닌 아미노트랜스퍼라제; K_b, 간-대-혈액 분배 계수; PK, 약동학; ULN, 정상 상한.

· 높은 PK 및 높은 간 노출을 사용한 시뮬레이션에서, ALT 상승의 예측된 발병률은 경구 투여 (285명의 개체 중 11명) vs 설하 투여 (285명 중 4명)에서 더 높았다.

· 심코호츠 시뮬레이션으로부터의 결과는 유사하였다: 중위수 또는 높은 PK 파라미터와 조합된 디폴트 간 K_b 가정에서 ALT 상승이 예측되지 않았고; 더 높은 간 K_b 가정에서만 상승이 예측되었다 (표 10).

<표 10>

표 10. 릴루졸 투여된 심코호츠에서 시뮬레이션된 ALT 상승 빈도

^a DILIsym에서 ULN은 40 U/L이다.

· 높은 PK 파라미터 및 10의 간 K_b를 사용한 시뮬레이션 및 중위수 PK 및 35의 간 K_b를 사용한 시뮬레이션에서, 경구 투여를 받은 16명의 시뮬레이션된 개체 중 3명 및 설하 투여를 받은 16명의 개체 중 1명은 ALT 상승을 나타내었다.

· 높은 PK 파라미터 및 35의 가장 높은 간 K_b 값의 경우, 두 투여 프로토콜 모두에서 모든 시뮬레이션된 개체는 상승된 ALT 3 × ULN을 가졌다.

결론

· 설하로 투여된 BHV-0223은 PBPK 모델링에 기초하여 릴루졸의 점막 흡수의 의미있는 수준과 연관이 있다.

· 둘 모두 생물학적 동등성 노출을 전달하지만, 설하 BHV-0223은 이론적으로 릴루졸 경구 정제와 비교하여 더 적은 간 독성 위험을 갖는다. 이 장점은 감수성 및 간 노출 모두에서 간독성의 기계적, 정량적 표시를 개체간 변동성과 조합하는 DILIsym에 의해 뒷받침된다.

· DILIsym 모델링은 설하 BHV-0223이 릴루졸의 경구 정제와 비교하여 감소된 간 독성 비율을 부여하며, 이는 릴루졸의 더 낮은 전반적인 용량을 갖고 초회-통과 간 대사를 우회하는 것과 일치하는 것으로 나타났다.

· 시뮬레이션된 결과의 핵심 결정요인은 혈장에 대한 간 노출을 포함하였다. 간 노출과 관련된 생리학적으로 합리적인 가정이 확인되었다.

파트 B

생물학적 동등성 예측에서 집단 약동학 모델링 및 시뮬레이션의 유용성: BVH-0223, 사례 실시예

목표:

BHV-0223은 릴루텍 정제와 비교하여 위 흡수전을 최적화하도록 설계된 릴루졸의 설하 제형이다. 목표는 집단 약동학 (PK) 및 시뮬레이션을 사용하여 릴루텍 50 mg으로 생물학적 동등성 (BE)을 성취하기 위한 BHV-0223의 최적의 용량 및 샘플 크기를 결정하는 것이었다.

방법:

I상 연구의 10명의 건강한 대상체로부터의 데이터를 사용하여 릴루졸의 기본 집단 PK 모델을 개발하였다. 그 후, 검증된 집단 PK 모델을 사용하여 상이한 용량의 BHV-0223 및 샘플 크기로 50개의 BE 연구를 시뮬레이션하였다. 비구획 방법을 사용하여 예측된 및 관찰된 곡선하면적 (AUC) 및 최대 농도 (C_max)를 계산하였다. ln-변환된 AUC 및 C_max에 대해 비율 및 90% 신뢰 구간 (CI)을 계산하였다. 성공률을 80-125% 이내의 시뮬레이션된 90% CI의 백분율로서 계산하였다. 이들 시뮬레이션으로부터의 결과를 사용하여 실시예 2에서 수행된 연구를 설계하였다.

결과: 1차 흡수, lag 시간, 및 선형 제거를 갖는 2-구획 모델은 릴루졸 PK에 최상의 적합을 제공하였다. BHV-0223 및 릴루텍에 대해 별도로 모델 파라미터를 추정하였다. 이 모델을 사용하여 수행된 시뮬레이션에 기초하여, 40 mg의 용량 및 140명의 대상체의 샘플 크기에서 최상의 전체 성공률 (84%)이 성취되었다 (도 6). BHV-0223은 릴루텍보다 더 낮은 AUC를 갖지만 더 큰 C_max를 갖는 경향이 있지만, 이 용량으로 두 목표의 균형을 최적으로 맞출 수 있었다. BE 기준은 연구 BHV0223-102에서 실제로 충족되었으며, ln-변환된 AUC 및 C_max의 90% 기하 CI는 각각 87% 내지 92% 및 106% 내지 120%였으며, 분석에 포함된 132명의 대상체가 예측과 완전히 일치하였다.

결론: 집단 PK 모델은 BHV-0223 40 mg 설하 제형이 릴루텍 50 mg 정제와 생물학적으로 동등하다는 것을 적절하게 예측하였다.

실시예 4

연하곤란을 가진 근위축성 측삭 경화증 참가자에서 설하로 투여된 BHV-0223 경구 붕해 정제의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 개방-표지 연구

목표:

본 연구의 1차 목표는 연하곤란을 가진 ALS 참가자에서 BHV-0223의 안전성 및 내약성을 평가하는 것이었다. 본 연구의 2차 목표는 BHV-0223에 대한 만족도, 사용 용이성 및 선호도를 평가하는 것이었다. 본 연구는 본원에서 때로는 BHV0223-104로 지칭된다.

방법론:

BHV-0223 ODT는 하기 섹션에서 BHV-0223 자이디스^® 설하 제형으로 지칭된다.

이는 연하곤란으로 인해 현재 릴루졸 정제를 복용하지 않는 대상체 및 릴루졸 정제를 복용하고 있었지만 연하곤란으로 인해 약제 복용에 현재 곤란함을 가진 대상체를 포함하는 연하곤란을 가진 ALS 대상체에서 설하로 투여된 BHV-0223의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 1상, 개방-표지, 단일 아암, 단일 용량 연구였다.

연구는 스크리닝 방문, 투여 방문 및 추적조사 평가로 이루어졌다. 스크리닝 및 투여 방문은 같은 날에 발생할 수 있었다. 릴루졸 정제를 복용하는 참가자는 투여 방문 당일에 릴루졸의 아침 용량을 자제하도록 지시받았다. 적격한 참가자는 임상의/연구 요원의 관찰하에 설하로 투여된 BHV-0223의 단일 40 mg 용량을 받았다. 연구 약물 투여를 관찰한 임상의/직원이 완료한 임상의/연구 팀 설문지 (CSTQ)를 사용하여 연구 약물 투여의 성공적인 완료를 평가하였다.

연구는 연구 약물 투여 후 90-120분 사이에 완료된 환자 연구 설문지 (PSQ)를 사용하여 표준 릴루졸 정제와 비교하여 설하로 투여된 BHV-0223에 대한 만족도, 사용 용이성 뿐만 아니라 선호도를 평가하였다.

참가자의 상태를 평가하기 위해 투여 방문 종료로부터 3일 이내에 (연구 약제의 투여 후 24-72시간 사이에) 추적조사 전화 통화를 수행하였다.

치료의 지속기간:

이는 단일-용량 연구였다. 대상체는 연구 약물 투여 후 2시간 동안 사이트에서 연구 요원에 의해 관찰되고 모니터링되었다. 사이트는 투여 방문 후 3일 이내에 전화를 통해 대상체를 추적조사하여, BHV-0223의 용량이 투여된 이후 경험한 임의의 징후/증상을 보고하도록 대상체에게 요청하였다. 따라서, 연구 참여의 최소 지속기간은 2일 (스크리닝/투여를 위해 1일 및 전화에 의한 추적조사 평가를 위해 1일)로 계획되었고, 연구 참여의 최대 지속기간은 18일 (스크리닝을 위해 1일, 투여를 위해 14일 창, 및 전화에 의한 추적조사 평가를 위해 3일 창)로 계획되었다.

안전성:

본 연구의 1차 종점은 유해 사건 (AE)의 빈도 및 중증도 및 CSTQ에 의해 측정된 바와 같은 안전성 및 내약성이었다. 2차 종점은 만족도, 사용 용이성, 및 약제 선호도에 대한 PSQ였다. 안전성 변수는 AE, 심각한 유해 사건 (SAE), 활력 징후 측정, 및 신체 검사를 포함하였다. 실험실 평가는 본 연구에서 수집되지 않았으나; SAE의 정의를 충족하거나, 연구 약물의 중단을 요구하거나, 대상체가 특정 교정 요법을 받은 경우 실험실 시험 결과를 문서화하였다.

기타:

기타 평가는 ALS를 가진 대상체의 기능적 상태를 평가하는데 사용되는 임상의 등급 측정인 ALS 기능 등급 척도-개정(ALS functional rating scale-revised)(ALSFRS-R), 및 연하곤란 중증도를 평가하는데 사용되는 대상체 보고된 측정인 섭식 평가 도구-10 (EAT-10)을 포함하였으며, 임상의/현장 직원에 의해 투여되었다.

통계적 방법:

본 연구에 대한 샘플 크기는 14명의 대상체였다. 이 샘플 크기의 결정에 검정력 고려사항은 없었지만, 이 사건이 발생할 참 확률이 10%인 경우 특정 유해 사건을 관찰할 확률은 대략 80%였다. 범주형 변수는 개수 및 백분율로 표로 작성되었다. 연속 변수는 일변량 통계 (예를 들어, n, 평균, 표준 오차 [SE], 중위수, 최소, 및 최대)로 요약되었다.

1차 종점인 CSTQ는 연구 약물 투여가 성공적으로 완료되고 대상체별로 나열되었는지 여부에 대한 빈도 표 (즉 예 또는 아니오)를 사용하여 표시하였다. 2차 종점인 만족도, 사용 용이성 및 선호도에 대한 PSQ는 빈도 표를 사용하여 표시되었다 (모든 다른 질문이 또한 이 표에 표시됨). 데이터 목록은 질문 및 대상체별로 제공되었다.

유해 사건 (AE)은 규제 활동에 대한 의학 사전 (medical dictionary for regulatory activities) (MedDRA 버전 20.0) 코딩 시스템을 사용하여 코딩하였다. 빈도 표는 사망, 심각한 AE (SAE), 중단을 초래하는 AE, 및 치료 발현성 AE (TEAE)/ 치료-관련 TEAE를 중증도별로 요약하여 표시하였다. 모든 AE에 대해 대상체별 목록을 생성하였다.

ALSFRS-R (0=최저 가능한 스코어; 48=최고 가능한 스코어) 및 EAT-10 (0=최저 가능한 스코어; 40=최고 가능한 스코어) 평가의 경우, 총 스코어를 각 대상체에 대해 요약하였다. 각 질문의 데이터 목록 및 전체 총 스코어를 대상체별로 제공하였다.

결과 요약:

배치 및 기준선/인구통계 특징:

14명의 대상체를 스크리닝하고, 설하 BHV-0223 (40 mg) 제형을 투여하였다. 14명의 치료된 대상체 모두는 연구를 완료하였다.

중위수 연령은 71.5세였고, 대상체의 대부분은 남성이었고 (64.3%), 모두 백인이었다 (100.0%). 평균 대상체 연령은 69.9세였고, 58 내지 82세의 범위였다. 평균 대상체 신장은 172.0 cm였고, 체중은 74.3 kg이었고, BMI는 25.7 kg/㎡였다.

14명의 대상체 모두는 ALS로 진단되었고, 3 (조기 섭식 문제 - 간헐적 질식; n=6), 2 (식이 일치성 변화; n=3) 또는 1 (보충적 튜브 공급 필요, n=5)의 ALSFRS-R 항목 3 (삼킴) 스코어로서 정의된 연하곤란의 병력을 가졌다. 평균 ALSFRS-R 스코어는 28 (SE = 2.2)이었으며, 13에서 4까지의 범위였다. 스코어가 높을수록 신체 기능 수준이 더 높다는 것을 나타낸다. 평균 총 EAT-10 스코어는 15 (SE = 3.3)이었으며, 1에서 39까지의 범위였다. 스코어가 높을수록 연하곤란이 더 심하다는 것을 나타낸다.

스크리닝 당시에, 7명의 대상체 (50.0%)는 현재 릴루졸 정제를 복용하고 있었다. 이들 대상체 7명 모두는 분쇄된 릴루졸 정제를 복용하는 대신 액체와 함께 전체 릴루졸 정제를 삼킨 것으로 보고하였다. 현재 릴루졸을 복용하지 않은 7명의 대상체 (50.0%) 중 1명의 대상체는 삼키기 곤란 및 금식 요건 부담으로 인해 릴루졸 정제를 복용하지 않았다고 보고하였다.

1차 종점 결과:

연구 약물 투여는 CSTQ에 기초하여 14명의 대상체 모두에서 성공적으로 완료되었다.

기타 결과:

PSQ 결과의 고수준 요약은 하기 나열되어 있다.

· 연구 약제에 대한 만족도에 대해 질문하였을 때, 11명의 대상체 (78.6%)는 매우 만족 (5명의 대상체, 35.7%) 또는 만족 (6명의 대상체, 42.9%)한 반면; 3명의 대상체 (21.4%)는 불만족하였다. 매우 불만족한 대상체는 없었다 (0%).

· 사용 용이성에 대해 질문하였을 때, 13명의 대상체 (92.9%)는 연구 약제가 사용하기 매우 용이하거나 (9명의 대상체, 64.3%) 또는 사용하기 용이하다고 (4명의 대상체, 28.6%) 보고한 반면; 1명의 대상체 (7.1%)는 어렵다고 보고하였다. 매우 어렵다고 보고한 대상체는 없었다 (0%).

· 임의의 잠재적인 TEAE를 포함하여 모든 인자를 고려하여 전반적인 약제 선호도에 대해 질문하였을 때, 8명의 대상체 (57.1%)는 표준, 전체 릴루졸 정제보다 BHV-0223을 선호하였고; 5명의 대상체 (35.7%)는 BHV-0223보다 표준, 전체 릴루졸 정제를 선호하였고; 1명의 대상체 (7.1%)는 정제에 대한 선호도가 없었다.

ALSFRS-R에 의해 측정된 신체 장애 수준 및 EAT-10에 의해 평가된 연하곤란의 중증도는 BHV-0223에 대한 전반적인 선호도를 갖는 대상체의 서브그룹 및 표준, 전체 릴루졸 정제에 대한 전반적인 선호도를 갖는 대상체의 서브그룹 사이에 일반적으로 유사하였다. 표준, 전체 정제보다 BHV-0223을 선호한 8명의 대상체의 서브그룹의 경우, 평균 ALSFRS-R 및 EAT-10 스코어는 각각 28.5 및 14.1이었다. BHV-0223보다 표준, 전체 정제를 선호한 5명의 대상체의 서브그룹의 경우, 평균 ALSFRS-R 및 EAT-10 스코어는 각각 25.4 및 17.4이었다.

불만족스럽고 BHV-0223 사용에 곤란함이 있는 1명의 대상체가 있었다. 이 대상체는 연구에서 모든 14명의 대상체 중 최고 수준의 신체 장애를 나타내는 13의 기준선 ALSFRS-R 스코어를 가졌다 (평균 ALSFRS-R 스코어 = 28, SE = 2.2). 추가로, 이 대상체는 연구에서 모든 14명의 대상체와 비교하여 24의 기준선 EAT-10 스코어를 가졌다 (평균 EAT-10 스코어 = 15, SE = 3.3). 이 대상체는 어떠한 TEAE도 경험하지 않았다.

결론:

· BHV-0223은 연하곤란을 가진 모든 14명의 ALS 대상체에게 성공적으로 투여되었으며, 안전성 문제는 없었다.

· 대부분의 대상체는 BHV-0223에 매우 만족 또는 만족하였다.

· 대부분의 대상체는 BHV-0223이 사용하기 매우 용이 또는 용이하다는 것을 발견하였다.

더 많은 대상체가 임의의 잠재적인 TEAE를 포함하여 모든 인자를 고려하여 BHV-0223보다 표준 릴루졸 정제를 선호한 대상체보다 표준 릴루졸 정제보다 BHV-0223을 선호하였다.

실시예 5

근위축성 측삭 경화증을 가진 대상체에서 BHV-0223의 다중 용량의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하기 위한 개방-표지 연구 (BHV0223-103)

방법론

이는 근위축성 측삭 경화증 (ALS)을 가진 대상체에서 BHV-0223 40 mg 설하 제형의 안전성, 내약성 및 약동학 (PK)을 평가하기 위한 다중-용량, 개방-표지, 다기관 연구였다. 연구는 외래환자 기준으로 수행되었다. 스크리닝 기간은 최대 28일까지 지속될 것으로 예상되었다. 치료 기간에서, 대상체는 지속기간에서 대략 8주 (57일) 동안 BHV-0223을 받을 것으로 예상되었다. 연구 약물을 8주 동안 1일 2회 (대략 12시간마다) 복용해야 하였다. 안전성 및 내약성을 평가하기 위해 신체 검사, 활력 징후, 및 간 기능 시험을 위한 실험실 평가를 수행하였고, 다중 용량 후 릴루졸 농도를 평가하기 위해 PK 측정을 수집해야 하였다. AE를 면밀히 모니터링해야 하였다.

분석되는 대상체 수

21명의 대상체가 등록되었고, 적어도 1개 용량의 설하 BHV-0223 (40 mg) 제형이 투여되었다. 모든 21명의 대상체로부터의 데이터를 분석하였다.

포함에 대한 주요 기준

ALS로 진단된 18세 이상의 남성 및 여성, 및 릴루졸 정제를 복용한 적이 없는 대상체, 또는 이전에 릴루졸 정제를 복용하였지만 스크리닝 방문 적어도 1개월 전에 중단한 대상체. 실험실 지원된 가능성 있는, 가능성 있는 또는 확실한 ALS를 포함하여, 개정된 El 에스코리알 진단 기준에 의해 ALS로 진단된 대상체.

시험 제품, 용량, 및 투여 방식

BHV-0223 40 mg의 설하 정제는 총 대략 2개월 동안 1일 2회 기준 (대략 12시간마다)으로 사용되었다.

평가 기준

이는 안전성 및 내약성 연구였다. 안전성: 주요 안전성 변수는 사망, 심각한 유해 사건 (SAE), AE, 중단을 초래하는 AE, 및 실험실 이상을 포함하였다. 탐색적 종점은 ALS 기능 등급 척도 개정 (ALSFRS-R) 및 경구 내약성 평가, 및 PK 평가를 포함하였다.

통계적 방법

안전성 분석은 치료된 집단에 기초하였다. 1차 분석은 사망, SAE, AE, 중단을 초래하는 AE에 대한 빈도를 포함하였다. 치료-발현성 유해 사건 (TEAE)은 조사용 (의약) 생성물을 투여한 대상체 또는 임상적 조사 대상체에서 임의의 새로운 불리한 의학적 발생 또는 기존 의학적 상태의 악화로서 정의되었으며, 반드시 이 치료와 인과 관계가 있는 것은 아니다. AE는 규제 업무에 대한 의학 사전 (Medical Dictionary for Regulatory Affairs) (MedDRA 버전 21.0) 코딩 시스템을 사용하여 코딩하였다. 스크리닝에서 혈액학, 혈청 화학, 여포 자극 호르몬 수준, 및 소변 임신 결과의 실험실 측정을 나열하였다. LFT에 대한 실험실 이상 (예를 들어 AST, ALT, GGT, ALP, 직접 및 총 빌리루빈)을 대략 제57일에 걸쳐 나열하고, 기준선으로부터의 평균 변화, 및 잠재적인 약물 유도된 간 독성 (PDILI)을 평가하였다. PDILI는 다음과 같이 정의되었다: 아미노트랜스퍼라제 (ALT 또는 AST) 상승 > 3x 정상 상한 (ULN) 및 총 빌리루빈 > 2x ULN, 담즙정체 (상승된 혈청 알칼리성 포스파타제)의 초기 소견 없음, 및 바이러스성 간염, 기존 만성 또는 급성 간 질환, 또는 간독성으로 공지된 다른 약물(들)의 투여를 포함하나 이에 제한되지 않는 아미노트랜스퍼라제 상승 및 고빌리루빈혈증의 다른 즉각적인 명백한 가능한 원인 없음. 활력 징후의 경우, 요약 통계 (n, 평균, 표준 오차, 최소, 중위수, 및 최대)는 기준선 (제1일로서 정의됨) 값으로부터의 변화에 대해 표시되었다. 이전 및 병용 약제는 ATC 클래스 수준 4 및 바람직한 용어별로 요약되었다 (n 및 %). 요약 통계 (n, 평균, 표준 오차, 최소, 중위수, 및 최대)는 ALSFRS-R 총 스코어에 대해 표시되었다. 경구 내약성 평가의 경우, 중증도는 검사된 각 구역에 대한 빈도별로 요약되었다. 혈장 릴루졸 농도는 연구일 및 수집 시간별로 요약되었다.

결과 요약

배치 및 기준선/인구통계 특징:

21명의 대상체가 등록되었고, 적어도 1개 용량의 설하 BHV-0223 (40 mg) 제형이 투여되었다. 15명 (71.4%)의 치료된 대상체는 8주 연구 기간을 완료하였다. 6명 (28.6%)의 대상체는 AE로 인해 중단하였다.

평균 연령은 61.7세였고, 연구에서 남성 및 여성 대상체의 수가 유사하였고, 대부분의 대상체는 백인이었다 (90.5%). 평균 신장은 172.2 cm였고, 평균 체중은 74.5 kg이었고, 평균 BMI는 25.2 kg/㎡였다. 21명의 대상체 모두는 ALS로 진단되었고, 중위수 ALSFRS-R 총 스코어는 37.0 (범위 19 내지 46)이었다. 8명 (38.1%)의 대상체는 과거에 릴루졸을 사용하였다.

본 연구에서, 대상체는 대략 8주 동안 1일 2회로서 40 mg BHV-0223을 받았을 것으로 예상되었다. 노출일의 중위수는 56일 (평균 47.4일 범위: 8 내지 64일)이었다. 연구 약물을 중단한 6명의 대상체는 대략 8 내지 43일 동안 BHV-0223에 노출되었다.

대상체에게 연구 과정 동안 70일 공급의 연구 약물을 제공하였다. 연구에서 사용된 정제의 중위수는 112개 (평균 94.5개의 정제, 범위 16 내지 128개의 정제)였다.

안전성 결과:

본 연구에서, 설하로 투여된 BHV-0223의 다중 40 mg 용량은 ALS를 가진 대상체에서 잘 용인되었다. 참조 나열된 약물 릴루텍 (릴루졸, 50 mg 정제)과 비교하여 BHV-0223에서는 새로운 안전성 신호가 관찰되지 않았다.

· 본 연구에서 사망 또는 SAE는 없었다.

· 6명 (28.6%)의 대상체는 연구 약물의 중단을 초래한 39개의 TEAE를 가졌다. 중단을 초래하는 TEAE는 일반적으로 릴루졸의 내약성과 연관된 것과 일치하였다 (즉, 무력증 [피로], 오심, 구토, 현기증 [어지러움], 기면상태, 감각이상 [무감각]).

o BHV-0223의 적어도 1개 용량을 받은 21명의 대상체 (100%) 모두에서 치료-발현성 AE가 보고되었다.

o 대부분의 대상체; (20/21, 95.2%)는 사실상 위장관인 TEAE를 가졌다. 가장 빈번하게 (2명 [10%] 초과의 대상체에서) 보고된 TEAE는 18명 (85.7%)의 대상체에서 구강 감각저하, 6명 (28.6%)의 대상체에서 구강 지각이상, 6명 (28.6%)의 대상체에서 오심, 4명 (19.0%)의 대상체에서 피로, 4명 (19.0%)의 대상체에서 어지러움, 및 3명 (14.3%)의 대상체에서 구강 건조였다. 구강 지각이상을 보고한 6명의 대상체 모두는 또한 구강 감각저하를 가졌으며, 이는 구강 무감각 및 저림의 단일 상호관련된 현상을 암시한다.

o 21명의 대상체에서 총 82개의 TEAE가 보고되었으며, 이들 중 64개의 TEAE가 20명 (95.2%)의 대상체에서 보고되었고, 조사자에 의해 연구 약물과 관련된 것으로 간주되었다.

o 세기가 각각 중증 및 중등도로 간주된 1명의 대상체에서 ALT 및 AST 증가 사건을 제외하고는 모든 TEAE는 세기가 경증 내지 중등도였다.

· 1명의 대상체가 경험한 중증 LFT 이상 (심각하지 않은 AE로서 보고됨)을 제외하고, 본 연구에서 확인된 실험실 값의 다른 임상적으로 의미있는 변화는 없었다.

o 연구에서 PDILI 사례는 없었다.

o LFT 이상으로 인한 중단은 없었다.

o 1명의 대상체 (상기 언급된)는 기준선에서 정상으로부터 연구의 종료시 높은 수준으로의 ALT 및 AST 수준 변화를 가졌다 (제57일에 ALT: 3.9x ULN [재시험: 3.6x ULN]; 제57일에 AST: 2.4x ULN [재시험: 2.0x ULN]). 대상체는 기준선 및 제29일 방문까지 정상적인 수준의 LFT를 가졌다. 이들 LFT 수준은 연구 종료 후 모니터링되었고, 제114일에 정상으로 돌아왔다.

· 활력 징후 및 신체 측정의 기준선으로부터의 임상적으로 의미있는 변화는 없었다.

· 구강 감각저하가 가장 빈번하게 (85.7%) 보고된 TEAE였지만, 경구 내약성 평가는 BHV-0223의 다중 용량의 임상적으로 중요한 지속적인 효과를 나타내지 않았다. BHV-0223에 기인된 경구 내약성 소견은 없었다.

BHV-0223 40 mg 1일 2회 후, 제29일 및 제57일에 평균 (퍼센트 변동 계수 [%CV]) 투여전 혈장 릴루졸 농도는 각각 36,292 (63.9%) 및 40,819 (59.8%) pg/mL였다. 제1일, 제29일 및 제57일에 평균 (%CV) 투여후 혈장 릴루졸 농도는 각각 192,414 (34.8%), 270,226 (35%), 및 236,969 (30.1%) pg/mL였으며, 이는 다중 투여 후 의미있는 축적이 없음을 시사한다.

결론: 40 mg BHV- 0223 설하 제형의 다중 용량 (대략 8주 동안 1일 2회)의 투여는 SAE, AE, 중단을 초래하는 AE, 및 간 기능 시험에 대한 실험실 이상의 빈도에 의해 측정된 바와 같이 ALS 대상체에서 잘 용인되었다. 참조 나열된 약물 릴루졸 (릴루텍)과 비교하여 BHV-0223에서는 새로운 안전성 신호가 관찰되지 않았다.

· 본 연구에서 사망 또는 SAE는 없었다. 본 연구에서 TEAE로 인한 이러한 중단율 (28.6%)은 릴루졸의 이전 연구에서 관찰된 중단율과 일치하였다. 중단을 초래하는 TEAE는 일반적으로 릴루졸의 내약성과 연관된 것과 일치하였다.

· PDILI 또는 LFT의 임상적으로 관련된 변화의 사례는 없었다. 오직 1명의 대상체만이 AE로서 보고된 3x 내지 5x ULN 범위의 ALT 증가를 가졌다. ALT 수준의 이러한 증가는 릴루졸로 치료된 대상체의 서브세트에서 예상되는 사건이며, 릴루졸 라벨에 명시된 LFT 모니터링 요구사항에 대한 이유이다.

실시예 6

건강한 대상체에서 40 mg 용량 후 BHV-0223 (릴루졸 설하 용해 자이디스^®)의 투여 전후 연하 기능의 비교를 위한 비디오 형광투시 연하 평가 연구 (BHV0223-105)

1차 목표:

정상적인 건강한 지원자에서 40 mg BHV-0223 설하 용해 정제 투여 전후의 연하 기능 및 임의의 흡인 증거를 비교함.

방법론

이는 40 mg BHV-0223 설하 용해 정제 투여 전후의 연하 기능 및 임의의 흡인 증거를 비교하고 정상적인 건강한 지원자에서 BHV-0223의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 단일 기관, 단일-용량, 개방 표지, 1-기간 연구였다.

총 10명의 건강한 성인 남성 또는 여성 지원자, 35세 이상, 비흡연자에게 투여하도록 계획하고 삼키는 능력에 대해 평가하였다. 대상체는 5명의 대상체의 2개의 그룹에 등록되었다. 연구에 들어가기 전에, 대상체는 연구 약물 투여전 28일 이내에 적격성을 확립하기 위해 스크리닝 방문을 받았다. 대상체는 제1일 저녁부터 제2일 아침까지 인벤티브 임상 연구 시설에 격리되었다. 제1일 아침에, 대상체는 시각 형광투시 연하 평가 (VFSE) 절차를 위해 외부 클리닉으로 이송되고, 오후 일찍 인벤티브 클리닉으로 돌아왔다. 대상체는 이송 및 VFSE 절차 동안 인벤티브 직원과 동행하였다. 각 대상체에 대한 총 연구 지속기간은 대략 2일이었다.

BHV-0223 투여 전후에 실시간으로 대상체의 삼키는 능력을 평가하기 위해 액체 바륨으로부터 바륨-코팅 쿠키 (즉 액체 바륨, 넥타-농축 액체 바륨, 푸딩-농축 바륨, 및 쿠키-코팅 바륨)에 이르는 범위로 방사선 검사를 위해 4개의 일관성 및 질감으로 바륨을 투여하였다. 모든 적격한 대상체는 삼키지 않고 대략 120초 동안 혀 밑에 유지하도록 40 mg BHV 0223의 단일 용량을 받았다. 대상체 연하 기능을 VFSE (치료 투여전 및 투여후 대략 15분)에 의해 평가하였다. 4개의 상이한 볼루스 유형 각각을 각 대상체에게 2회 제공하였다 (투여 전후). 이러한 방사선촬영 절차는 경구, 인두 및 상부 식도 기능의 직접적 동적 사진을 제공하였다.

방사선전문의는 다음 삼키기 전에 잔류 바륨 함유 음식이 비워졌음을 보장하였다. VFSE 기준선 평가 후, 대상체는 임의의 잔류 바륨 함유 음식을 제거하기 위해 물로 입을 헹구었다.

총 10명의 건강한 성인 남성 및 여성 비흡연자가 본 연구에 포함되었으며, 하기 연구 약물을 받았다:

치료: 릴루졸 1 x 40 mg 설하, 용해 자이디스^® (BHV-0223, 바이오하벤 파마슈티칼스, 인크.(Biohaven Pharmaceuticals, Inc.), USA)

BHV-0223의 단일-용량을 대상체의 혀 밑에 놓고, 대상체는 설하 정제를 삼키지 않고 대략 120초 동안 혀 밑에 유지하고, 분쇄하거나 씹지 않도록 지시받았다. 그 후, 모든 연구 약제의 섭취를 보장하기 위해 대상체가 물 한잔 (240 mL)을 소비하였다.

대상체는 제-1일 저녁부터 제2일 아침까지 격리되었다. 제1일 아침에, 대상체는 VFSE 절차를 위해 외래환자 클리닉으로 이동하고, 오후 일찍 클리닉으로 돌아왔다. 각 대상체에 대한 총 연구 지속기간은 대략 2일이었다.

비디오 형광투시법 연하 평가 (VFSE):

대상체 연하 기능을 비디오 형광투시법에 의해 평가하였다. 경구, 인두 및 상부 식도 기능의 직접적 동적 사진을 방사선전문의가 실시간으로 평가하고, 추가 검토 및 분석을 위해 이미지를 기록하였다. 인두 잔류물 및 후두 침투/흡인 등급의 상호작용에 기초하는 연하 독성의 동적 영상화 등급(Dynamic Imaging Grade of Swallowing Toxicity) (DIGEST) 척도를 사용하여 인두 연하 기능을 평가하였다.

안전성:

유해 사건 (AE), 임상 실험실 파라미터 (생화학, 혈액학 및 소변검사), 활력 징후, 및 신체 검사의 평가를 통해 BHV-0223에 대한 안전성 및 내약성을 평가하였다.

연하 기능 분석:

DIGEST 총 스코어, DIGEST 효율 스코어 및 DIGEST 안전성 스코어의 경우, 각 개별 스코어 (예를 들어 0, 1, 2, 3 및 4)에 대해 시점 당 대상체의 수 및 백분율을 표로 작성하였다. 각 DIGEST 스코어에 대해 기준선으로부터 투여후 측정으로의 이동의 요약 표를 제공하였다.

연하 독성의 동적 영상화 등급 (DIGEST) 척도 결과

VFSE 데이터를 분석하고 본 연구에서 BHV-0223이 투여된 10명의 대상체에 대한 연하 기능을 평가하기 위해 DIGEST 척도를 사용하였다. 10명의 대상체 (100%) 모두는 구강 감각저하의 TEAE를 경험하였고, 구강 감각저하가 진행되는 동안 VFSE로 평가하였다. 본 연구의 대상체 중 어느 누구도 검증된 DIGEST 척도 (대상체는 2 이상의 총 스코어 등급을 갖는 경우 DIGEST에서 연하곤란을 갖는 것으로 정의됨)에 기초하여 임의의 시점 (투여전 또는 투여후)에 연하곤란 또는 흡인의 객관적인 증거를 갖지 않았다. 전반적으로, 정상적인 건강한 지원자에서 40 mg BHV-0223 설하 용해 정제 투여 전후에 연하 기능의 관련 차이가 없었다.

데이터는 BHV-0223이 연하 효율에 임상적으로 의미있는 영향을 미치지 않았음을 나타낸다. 투여전으로부터 투여후 VFSE의 DIGEST 효율 스코어의 임의의 변화를 갖는 대상체는 없었다. 10명의 대상체 중 1명 (대상체 08; 10.0%)은 투여전 및 투여후 VFSE 모두에서 E1의 DIGEST 효율 스코어를 가졌다. 투여전 VFSE에서, 대상체 08은 투여된 4개의 볼루스 유형 각각에서 10-49% 인두 잔류물을 가졌고, 이는 E1의 투여전 DIGEST 효율 스코어로 번역되었다. 투여후 VFSE에서, 대상체 08은 2개의 볼루스 유형 (넥타-농축 액체 바륨 및 쿠키 코팅된 바륨)에 10-49% 인두 잔류물 및 다른 2개의 다른 볼루스 유형 (액체 바륨 및 푸딩-농축 바륨)에 < 10% 인두 잔류물을 가졌으며, 이는 또한 E1의 DIGEST 효율 스코어로 번역되었다. 이들 유형의 경증 이상은 건강한 대상체에서 발생하는 것으로 공지되어 있으며, 임상적으로 의미있는 것으로 간주되지 않았다. 이 대상체는 연하곤란의 TEAE를 경험하지 않았다.

데이터는 BHV-0223이 연하 안전성에 임상적으로 의미있는 영향을 미치지 않았음을 추가로 나타낸다. 10명의 대상체 중 1명 (대상체 03 10.0%)은 투여전 VFSE에서 S0의 DIGEST 안전성 스코어를 가졌으며, 투여후 VFSE에서 S1로 이동되었다. 투여전 VFSE에서, 대상체 03은 투여된 4개의 볼루스 유형 각각에 대해 1의 침투-흡인 척도 (PAS) 스코어 (물질이 기도로 들어가지 않음)를 가졌으며, 이는 S0의 투여전 DIGEST 안전성 스코어로 번역되었다.

본 출원 전반에 걸쳐, 다양한 간행물은 저자 이름 및 날짜, 또는 특허 번호 또는 특허 공개 번호로 참조된다. 이들 간행물의 개시내용은 본원에 설명되고 청구된 본 발명의 날짜에 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 기술 상태를 보다 완전하게 설명하기 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 그러나, 본원에서 참고문헌의 인용은 이러한 참고문헌이 본 발명에 대한 선행 기술이라는 인정으로 해석되서는 안된다.

관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기재된 특정 절차에 대한 수많은 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되며, 다음의 청구범위에 포함된다. 더욱이, 항목 목록 내의 특정 항목, 또는 더 큰 항목 그룹 내의 항목의 서브세트 그룹은 이러한 조합을 확인하는 본원의 특정 개시내용이 있는지 여부에 관계 없이 다른 특정 항목, 항목의 서브세트 그룹 또는 더 큰 항목 그룹과 조합될 수 있는 것으로 의도된다.

Claims

질환 치료를 필요로 하는 환자에게 약 740000 hr*pg/mL의 약 80-125%의 AUC_0-t를 제공하기 위한 경구 고체 성형 급속-분산 투여 형태의 형태로 치료 유효량의 릴루졸 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 경구 고체 성형 급속 분산 정제 중 릴루졸의 투여량은 약 740000 hr*pg/mL의 AUC_0-t를 제공하기 위한 기존 정제 중 릴루졸의 투여량의 50 내지 90%인, 질환 치료를 필요로 하는 환자에서 질환을 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 경구 고체 성형 급속 분산 정제 중 릴루졸의 투여량이 약 740000 hr*pg/mL의 AUC_0-t를 제공하기 위한 기존 정제 중 릴루졸의 투여량의 70 내지 85%인 방법.
제2항에 있어서, 경구 고체 성형 급속 분산 정제 중 릴루졸의 투여량이 약 740000 hr*pg/mL의 AUC_0-t를 제공하기 위한 기존 정제 중 릴루졸의 투여량의 약 80%인 방법.
제1항에 있어서, 경구 고체 성형 급속 분산 정제 중 릴루졸의 투여량이 약 40 mg인 방법.
제1항에 있어서, 질환이 ALS인 방법.
약 740000 hr*pg/mL의 약 80-125%의 AUC_0-t를 제공하기 위한 경구 고체 성형 급속-분산 투여 형태의 형태로서의 치료 유효량의 릴루졸 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 경구 고체 성형 급속 분산 정제 중 릴루졸의 투여량은 약 740000 hr*pg/mL의 AUC_0-t를 제공하기 위한 기존 정제 중 릴루졸의 투여량의 50 내지 90%, 보다 바람직하게는 70 내지 85% 및 가장 바람직하게는 약 80%인 제약 조성물.
제6항에 있어서, 경구 고체 성형 급속 분산 정제 중 릴루졸의 투여량이 약 740000 hr*pg/mL의 AUC_0-t를 제공하기 위한 기존 정제 중 릴루졸의 투여량의 70 내지 85%인 제약 조성물.
제6항에 있어서, 경구 고체 성형 급속 분산 정제 중 릴루졸의 투여량이 약 740000 hr*pg/mL의 AUC_0-t를 제공하기 위한 기존 정제 중 릴루졸의 투여량의 약 80%인 제약 조성물.
제6항에 있어서, 경구 고체 성형 급속 분산 정제 중 릴루졸의 투여량이 약 40 mg인 제약 조성물.
제6항에 있어서, 약 50-70 wt% 릴루졸, 약 10-30 wt% 어류 젤라틴, 약 10-20 wt%의 충전제, 및 0.1-5.0 wt%의 향미제를 포함하는 제약 조성물.
제10항에 있어서, 충전제가 만니톨인 제약 조성물.
(a) 경구 고체 성형 급속 분산 정제로서의 치료 유효량의 릴루졸 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물;
(b) 제약 조성물 투여에 대한 지침서를 포함하며; 여기서 치료 유효량은 740000 (hr*pg/mL)의 약 80-125%의 AUC_0-t를 제공하는 것인, 환자에서 질환을 치료하기 위한 키트.