KR20160118234A

KR20160118234A - 만성 신장병의 진행 억제 또는 개선제

Info

Publication number: KR20160118234A
Application number: KR1020167019383A
Authority: KR
Inventors: 카즈하루 이에나가
Original assignee: 니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2014-02-26
Filing date: 2015-02-25
Publication date: 2016-10-11
Also published as: AU2015223908C1; CN111658641A; AU2015223908B2; ES2899889T3; EP3111934B1; CA2940003A1; CN106029067A; US9801858B2; DK3111934T3; AU2015223908A1; AU2015223908A2; KR102311915B1; WO2015129750A1; TWI646960B; EP3111934A4; US20170065563A1; NZ724285A; JPWO2015129750A1; JP6509729B2; MX2016010892A

Abstract

본 발명은 신기능 악화의 진행이 빠른 만성 신장병 환자에게 투여되고, 상기 병상의 진행을 억제 또는 개선하는 약제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 5-히드록시-1-메틸히단토인을 유효성분으로서 함유하는 만성 신장병의 진행 억제 또는 개선제에 관한 것이다. 본 약제는 신기능 악화의 진행이 빠른 만성 신장병환자에 있어서 현저한 효과를 나타냈다. 본 약제는 지금까지 간편하게 복용할 수 있는 유효한 치료약이 없었던 진행이 빠른 만성 신장병 환자의 신기능 악화의 진행을 억제 또는 개선하는 안정성이 높은 약제로서 매우 유용한 것이다.

Description

만성 신장병의 진행 억제 또는 개선제{AGENT FOR IMPROVING OR PREVENTING PROGRESSION OF CHRONIC KIDNEY DISEASE}

본 발명은 5-히드록시-1-메틸히단토인(IUPAC명: 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온)(이하 「본 화합물」이라고 하는 경우가 있다)을 유효성분으로서 함유하는 만성 신장병의 진행 억제 또는 개선제에 관한 것이다.

만성 신장병(CKD: chronic kidney disease)은 2002년에 미국신장재단(NKF)이 제창한 비교적 새로운 질환 개념이다. 그 원인에는 여러가지 전신 질환이나 신질환이 있지만 당뇨병, 고혈압, 만성 신장염 등이 대표이다. CKD는 다음의 (1), (2) 중 어느 하나, 또는 양쪽이 3개월 이상 지속되는 것으로 정의된다.

(1) 소변 검사, 화상·병리 진단, 혈액 검사 등으로 신장해의 존재가 명확하며, 특히 0.15g/gCr 이상의 단백뇨(30g/gCr 이상의 알부민뇨)가 있다(단위 「/gCr」은 「1g 크레아티닌당」의 의미이다).

(2) 사구체 여과량(GFR)이 60mL/분/1.73㎡ 미만으로 저하하고 있다(GFR에 대해서는 후술한다).

최근의 당뇨병, 고혈압 등의 생활 습관병의 발생 빈도의 증가에 따라 CKD도 증가의 일로를 걷고 있다. 예를 들면, 일본에 있어서의 CKD 환자수는 1330만명이며, 성인 인구의 약 13%(약 8명에 1명)에 달하고 있다고 되어 있다(일본 신장학회편 「CKD 진료 가이드 2012」).

CKD가 되었을 경우의 문제로서는 우선 신기능이 저하함으로써 노폐물이나 수분을 배설할 수 없게 되는 경우가 있다. 이것에 의해 부어오르거나, 몸이 나른해진다. 또한, 요독증에 의해 구역질이나 두통, 식욕 부진을 일으킨다. 더 진행되면 심근경색, 심부전, 뇌졸중 등의 심혈관 질환(CVD: cardiovascular diseases)이나 폐수종 등의 합병증을 일으켜 생명의 위험이 높아진다.

CKD가 진행되어 말기 신부전(ESKD: end-stage kidney disease)이 되었을 경우, 투석이나 신장 이식이 필요하게 된다. 예를 들면, 일본에서의 투석 환자는 계속 증가하고 있고, 2011년에는 30만명을 초과했다. 이것은 의료비 증대의 원인의 하나로도 되고 있고, 의료 경제상도 큰 문제이다. 또한, 투석 치료는 통상 주에 3회, 1회당 4~5시간을 소비한다는 환자의 일상생활 상에서 매우 부담이 되고, QOL을 크게 손상시킨다. 따라서, ESKD가 되어 투석 치료가 필요한 상태에 이르지 않도록, 또한 투석 치료에 들어가는 시기를 가능한 한 늦추도록 하는 것이 중요하다 (이 투석 치료를 개시하기 전의 CKD를 「보존기 CKD」라고 한다). 그 때문에 CKD의 진행을 억제하는 효과를 갖고, 또한 안정성이 높은 약제의 등장을 고대하고 있다.

인간의 신기능은 사구체 여과량(GFR: glomerular filtration rate, 단위 시간당 신장의 모든 사구체에 의해 여과되는 혈장량)으로 나타내어진다. GFR이 저하하는 것은 즉, 신기능이 저하하는 것을 의미한다. 그러면, 체내의 크레아티닌(Cr)이나 요소 질소(BUN) 등의 대사물을 소변 중에 배설할 수 없게 되어 체내에 축적하게 된다. 이것을 반영하여 혈액 검사에서는 크레아티닌이나 요소 질소가 높은 값이 된다. 정확하게 GFR을 측정하기 위해서는 이눌린 클리어런스나 크레아티닌 클리어런스라고 하는 번잡한 검사가 필요하다. 그러나, 그들의 검사가 곤란한 일상의 진료에 있어서는 혈액 검사에 의해 혈청 크레아틴(sCr)값을 측정하고, 그 값과 연령, 성별로부터 추산 사구체 여과량(eGFR: estimated glomerular filtration rate)을 산출하는 간편법이 사용되고 있다. 예를 들면, 일본인에게 적합한 eGFR의 계산식은 일본 신장학회편의 「에비던스에 의거하는 CKD 진료 가이드라인 2013」 등에서 제시되어 있다. 또한, CKD의 병기(스테이지)는 크게 5개(제 1 기~제 5 기)로 구분되고, 제 3 기(스테이지 3) 이상은 GFR값이 60mL/분/1.73㎡(GFR값의 단위는 이하 생략한다) 미만이므로 CKD가 된다(상기 CKD의 정의(2) 참조). GFR값 15 미만은 제 5 기(스테이지 5)이며 ESKD가 된다.

GFR값은 정상인에게서는 60 이상의 값을 나타낸다. GFR값이 60 미만인 병기(스테이지) 3 이상의 CKD 환자에서는 혈중에 크레아티닌 등의 대사물이 축적하기 시작하고 혈청 크레아티닌값이나 요소 질소값이 현저에 상승하기 시작한다. 연간 GFR값이 10 미만밖에 악화되지 않는 완서한 진행성의 환자에서는 ESKD가 되어 투석 도입될 때까지의 시간은 아직 어느 정도 남아 있다. 이러한 환자에서는 혈압이나 혈당을 정상화하는 치료나 금연, 식염이나 단백질의 섭취 제한 등의 식사요법으로 병기의 진행을 늦춰 ESKD가 되는 것을 막는 대처가 행해지고 있다(이러한 요법은 CKD의 「보존 요법」이라고 불린다). 고혈압이 CKD의 발병 및 진행, 및 CVD 발병의 최대 위험 인자이기 때문에 혈압의 컨트롤은 특별히 중요하다. 강압제로서는 안지오텐신 변환 효소(ACE) 저해약과 안지오텐신 II 수용체 길항약(ARB)을 중심으로 환자에 의해 이뇨약, 칼슘 길항약 등을 조합해서 사용되고 있다.

CKD에 있어서의 신기능의 경시적인 변화는 GFR의 값을 경시적으로 플로팅함으로써 알 수 있다. 즉, 종축을 eGFR값, 횡축을 시간(시기)으로 한 그래프를 그림으로써 신기능의 악화 속도를 알 수 있다. 일반적으로, CKD에서는 GFR값이 좌측 위로부터 우측 아래를 향해 직선적으로 저하한다. 이 직선의 기울기를 식사요법이나 약물요법으로 가능한 한 작게 함으로써 ESKD가 되어 투석 치료가 필요로 되는 시기를 늦출 수 있다.

CKD에 있어서의 신기능의 경시적인 변화는 혈청 크레아틴(sCr)값의 역수(1/sCr, 이하 「sCr값 역수」라고 하는 경우가 있다)를 플로팅하는 것으로도 아는 것이 가능하다. sCr값 역수는 GFR값에 비례하기 때문이다. 신기능을 sCr값으로 평가하는 경우는 정상의 기준값의 범위가 일반적으로 남성에게서 0.5~1.1mg/dL, 여성에게서 0.4~0.8mg/dL(단위는 이하 생략한다)로 되어 있다. 크레아티닌은 근육에서 산생되기 때문에 근육량에 비례한 양이 되고, 일반적으로 남성쪽이 여성보다 10~20% 높은 값이 된다. 또한, 연령에 의한 변동이 거의 없다. 고령자에서는 연령과 함께 신사구체 여과량이 저하하지만 근육량도 감소하기 때문에 sCr값은 거의 일정해진다. sCr값으로 신기능을 평가한 경우, 남성이 1.2~1.3, 여성이 0.9~1.0이 되면 경우에 따라 경과 관찰이 필요하게 된다. 그리고, 일반적으로 중정도의 CKD에서는 sCr값이 1.5를 초과하고, 중증에서는 2.4 이상이 된다. sCr값이 5를 초과하면 회복은 곤란해지고, sCr값 10이 투석을 시작하는 기준이 된다. 일반적으로 의료 현장에 있어서는 GFR값, sCr값 역수 또는 sCr값의 경과를 수개월 관찰하고, 상기 환자의 CKD의 악화 속도를 앎으로써 적절한 대처를 검토하는 것이 일반적이다.

CKD 환자에서는 GFR값으로 플로팅한 직선의 경사나 sCr값 역수로 플로팅한 직선의 경사(이하, 후자를 「sCr값 역수 경사」라고 한다)가 비교적 완만한 환자와, 이것이 가파른 환자가 있다. 전자의 환자에 대해서는 식사요법이나 약물요법에 의해 ESKD로의 진행을 늦추는(보존기 CKD의 시기를 지연시키는) 것이 어느 정도 가능하다. 그러나, GFR값이나 sCr값 역수가 급속히 저하하여 증상 악화가 진행되는 환자에 대해서는 이것을 억제하는데 유효한 치료약이 거의 존재하지 않는다. 그리고, 환자가 ESKD가 되어버린 경우는 식사요법이나 약물요법 이외에 투석이 필요해지고. 환자의 QOL이 매우 크게 손상되는 것은 상술한 바와 같다.

그러한 상황 아래, 일본에 있어서는 의약품으로서 구형 흡착탄 제제가 「진행성 만성 신부전에 있어서의 요독증 증상의 개선 및 투석 도입의 지연」을 적응증으로서 승인되고 있다. 이 약제는 요컨대 활성탄이다. 이 약제를 복용함으로써(1회 2g, 1일 3회, 계 6g), CKD 환자에 있어서의 요독증 독소가 장관 내에서 흡착되어 변과 함께 배설됨으로써 요독증 증상의 개선이나 투석 도입을 늦추는 효과를 나타내는 것이다. 예를 들면, 일본에 있어서의 구형 흡착탄 제제의 선발품인 「크레메진(등록상표)」의 첨부문서에 의하면 「진행성의 만성 신부전 환자」에게 상기 제제를 1일 6g(2g×3회), 24주간 투여한 임상시험(이중 맹검 비교시험)에 있어서, sCr값 역수 경사는 투여 전의 -329±245×10^- ⁵dL/mg·주(단위는 이하 생략한다)로부터 -222±378로 유의하게 개선했다고 되어 있다(플라세보군에서는 투여 전이 -293±184, 투여 후가 -274±279). 이러한 점에서 「크레메진(등록상표)」이 CKD 환자에게 큰 복음을 가져온 획기적인 약제인 것은 확실하다. 이 약제는 일본에 있어서 1991년에 승인되어서 이래 상기 약제의 「의약품 인터뷰 폼」에 의하면 현재 한국, 대만, 필리핀이라고 한 아시아 국가에 있어서는 판매되고 있지만 유럽과 미국 등에서는 판매되고 있지 않다.

그런데, 그 획기적인 약제인 구형 흡착탄 제제에도 몇 가지의 문제가 있다. 우선, 구형 흡착탄 제제에는 1일 6g이라는 의약품으로서는 비상한 대량을 복용하지 않으면 안 된다는 문제가 있다. 구형 흡착탄 제제가 일본에 있어서 판매되고 있는 제형은 캡슐과 미립(산제)이다. 캡슐제는 1캡슐이 200mg 함유되므로 1회에 10캡슐을 복용하지 않으면 안 된다. 1일에는 30캡슐이다. 이것이 환자의 컴플라이언스를 나쁘게 했기 때문에 2000년에 추가 제형으로서 승인된 것이 미립(산제)이다. 미립은 1포 2g 함유되므로 1회에 1포를 물로 복용하지만 잘 마시지 않으면 입 안이 새까맣게 되는 경우가 있다. 그 때문에 자루 형상의 오블라트에 넣어서 마시고(경우에 따라서는 분포(分包)한다), 또는 컵의 물에 가라앉혀 스트로우로 빨아드린다고 하는 공부를 해서 마시는 것도 추장되고 있다. 이것을 1일 3회 행하지 않으면 안 된다. 또한, 구형 흡착탄 제제를 복용하면 변이 검게 된다는 것도 발생한다. 그러한 점에서 구형 흡착탄 제제의 복약 컴플라이언스는 여전히 양호하다고는 말할 수 없는 문제가 있다. 또한, 구형 흡착탄 제제에는 변비나 식욕부진이라고 하는 부작용이 생기는 경우가 있다. 변비가 되면 이 약제의 효과도 떨어져버린다. 또한, 구형 흡착탄 제제는 화학물질을 흡착하는 약제이므로 예를 들면, 고혈압이나 당뇨병의 약제를 함께 복용한 경우는 이들의 약제의 유효성분이 흡착되어버려 효과가 저하한다는 큰 문제가 있다. 그 때문에 구형 흡착탄 제제의 첨부문서에는 「중요한 기본적 주의」로서 「타제를 병용하는 경우, 본제는 흡착제인 것을 고려하여 본제와의 동시 복용은 피할 것」이라고 기재되고, 다른 약제는 동시에 복용하는 것이 금지되어 있다. 이러한 현 상황으로부터 효과가 우수하고 또한 부작용이 적고, 그리고 복약이 용이해서 다른 약제와의 동시 복용도 가능한 CKD 환자에 대한 약제의 개발이 강하게 요망되고 있다.

본 화합물 5-히드록시-1-메틸히단토인은 본원의 출원인에 의해 창제된 것이다(일본특허공개 소 57-114578호, 일본특허 제1616338호). 그 후, 본 화합물은 요독증 독소의 산생을 억제해서 신부전에 유효한 것이 해명되었다(특허문헌 1). 특허문헌 1에는 아데닌을 경구 투여해서 유발된 만성 신부전 래트를 사용한 동물 실험에서 본 화합물이 요소 질소, 크레아티닌 등의 요독증 독소를 저하하는 작용을 갖는 것이 기재되어 있다. 그러나, 본 화합물의 인간에 대한 적정용량이나, 어떤 CKD 환자에게 투여했을 경우에 CKD의 진행을 억제하는 효과를 현저하게 나타내는가라고 하는 것에 대해서는 조금도 지개되어 있지 않다.

또한, 본 화합물의 임상시험에 관한 결과가 1997년 및 1999년의 학회에서 발표되어 있다(비특허문헌 1 및 2). 이들의 문헌에 있어서는 본 화합물이 당뇨병성 만성 신부전(diabetic chronic renal failure, 이하 「당뇨병성 CRF」라고 한다) 환자의 sCr값 역수(1/sCr)의 저하를 억제하는 것이 나타내어져 있다. 그러나, 환자의 병상이 진행성인지 아닌지로 나누어 본 화합물의 약효를 비교하지는 않는다. 또한, 이들의 임상시험 결과에서 나타내어진 본 화합물의 효과가 현저하다고까지는 말할 수 없고 본 화합물의 개발은 그 후 진행되지 않았다. 또한, 비특허문헌 1 및 2에 대해서는 후에 참고예의 란에 있어서 상세히 서술한다.

일본특허공개 평 3-72463호

XVth International Congress of Nephrology, Buenos Aires. 385, 1997(연제번호 1534) J. Am. Soc. Neph., 10, 131A, 1999(연제번호 A0675)

본 발명은 지금까지 유효하며 복용하기 쉬운 치료약이 없었던 급속 진행성의 CKD 환자의 신기능의 악화를 억제 또는 개선하고, 의약품으로서 매우 유용성이 높은 CKD의 진행 억제 또는 개선제를 제공하는 것을 과제로 한다.

본 발명자들은 본 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제(이하 「본 약제」라고 한다)를 사용한, CKD 환자를 대상으로 한 임상시험에 의해 CKD에 대한 효과에 대해서 더욱 상세히 연구를 행했다. 그 결과, 본 화합물을 비교적 대용량으로 복용함으로써 CKD 환자 중 신기능의 저하가 급속히 진행되고 있는 환자에 대하여 선택적으로 또한 현저한 효과를 나타내는 것을 찾아내어 본 발명을 완성했다. 본 화합물은 매우 저독성이며 부작용이 거의 인정되지 않는다. 그 때문에 비교적 대용량을 투여한 CKD 환자들에게 안전성 상에서 문제는 없었다. 또한, 본 약제는 경구 투여가능하며 다른 약제와의 동시 복용도 부정되지 않는다. 그 때문에 본 약제는 CKD의 진행 억제 또는 개선제로서 매우 유용하다.

(발명의 효과)

본 약제는 CKD 환자 중 신기능의 저하가 급속히 진행되고 있는 환자에 대하여 선택적으로 현저한 효과를 나타냈다. 본 약제의 투여량은 비교적 대용량이었지만 문제가 되는 부작용은 보여지지 않았다. 따라서, 본 약제는 지금까지 유효하며 복용하기 쉬운 치료약이 없었던 급속 진행성의 CKD 환자의 신기능의 악화를 억제 또는 개선함과 아울러 안전성이 매우 높고, 또한 복용하기 쉬워 다른 약제와의 동시 사용도 부정되지 않는 약제로서 매우 유용성이 높은 것이다.

도 1은 당뇨병성 CRF의 환자에게 본 화합물을 1일 200mg 또는 400mg 경구 투여하고, 피험약의 투여 전후에 있어서의 신기능의 변화를 sCr값 역수에 대한 회귀직선의 기울기로 비교한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 진행성이 다른 CKD 환자에게 각각 플라세보, 또는 본 화합물을 1일 800mg 또는 1600mg 경구 투여하고, 투여 전후에 있어서의 신기능의 변화를 sCr값 역수에 대한 회귀직선의 기울기로 비교한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 신기능의 악화가 급속히 진행되는 CKD 환자에게 플라세보 또는 본 화합물 1일 800mg를 경구 투여한 경우에 있어서의 sCr값 역수 경사의 변화(각 피험자 5명의 평균)를 나타낸 그래프이다.
도 4는 급속 진행성의 CKD 환자 중 플라세보 투여군의 피험자 5명과 피험약 800mg/일 투여군의 피험자 5명의 모든 sCr값 역수 경사의 변화를 나타낸 그래프이다.

본 발명은 5-히드록시-1-메틸히단토인(본 화합물)을 유효성분으로서 함유하는 만성 신장병(CKD)의 진행 억제 또는 개선제에 관한 것이다.

본 발명에 있어서 유효성분인 5-히드록시-1-메틸히단토인(본 화합물)은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리토류 금속 또는 알루미늄 등의 금속과의 염, 또는 암모니아, 유기 아민 등의 염기류와의 염을 들 수 있다. 이들의 염은 공지의 방법에 의해 유리의 화합물로부터 제조할 수 있고, 또는 서로 변환할 수 있다.

본 화합물은 그 광학이성체도 포함하고, 수화물이나 용매화물, 착화합물의 상태로 존재하는 경우에 있어서 본 발명은 그 모두를 포함한다. 또한, 본 화합물의 결정다형에 대해서는 I형과 II형의 결정이 존재하는 것이 알려져 있지만, 본 화합물은 그들 결정형도 포함시키고, 형성될 수 있는 각종 결정형(결정다형)도 포함한다. 본 화합물의 제조 방법이나 결정다형에 대해서는 일본특허공개 소 57-114578호 공보, 국제공개 WO 03/084934호 공보 등에 개시되어 있다.

본 화합물은 그 제형에 적합한 부형제, 결합제, 습윤제, 붕괴제, 활택제, 희석제 등의 각종 의약용 첨가제를 필요에 따라 조합한 제제로 할 수 있다. 그 중에서 환자에게 있어서 가장 사용에 간편한 제형은 경구제이다. 경구제로서는 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 액제, 시럽제 등의 제형으로 조제할 수 있다.

경구제로 하는 경우의 첨가제로서는 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 등을 들 수 있다. 부형제로서는 예를 들면 락토오스 등의 당류, 만니톨 등의 당알코올, 결정 셀룰로오스, 옥수수 전분, 감자 전분 등을 들 수 있다. 결합제로서는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 알파화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 풀루란, 결정 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 아라비아 고무, 옥수수 전분, 젤라틴 등을 들 수 있다. 붕괴제로서는 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨, 옥수수 전분, 감자 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼륨 등을 들 수 있다. 활택제로서는 탈크, 스테아르산 마그네슘, 수크로오스지방산 에스테르, 경화유, 스테아르산 등을 들 수 있다. 그 외에 증량제, 습윤화제, 완충제, 보존제, 향료 등을 적당히 조합할 수 있고, 교미제, 방향제 등을 첨가해도 좋다. 또한, 정제의 경우, 소정(素錠)에 고분자 화합물 등의 적당한 코팅제로 코팅을 실시한 필름 코팅정 등으로 할 수도 있다. 코팅제로서는 통상 사용되는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등이 사용되고, 코팅 조제로서는 폴리에틸렌글리콜 6000, 폴리소르베이트, 산화티탄, 벵갈라 등의 색소 등이 사용된다.

본 약제를 1정당 본 화합물 400m를 함유하는 정제로서 제조하는 경우의 처방의 일례를 이하에 나타내지만 본 발명은 이것에 조금도 한정되는 것은 아니다(단위는 mg/정).

(소정)

본 화합물 400.0

시트르산 칼슘 80.0

결정 셀룰로오스 94.0

히드록시프로필셀룰로오스 8.0

카르멜로오스칼슘 6.0

탈크 6.0

스테아르산 마그네슘 6.0

(소계) 600.0

(코팅)

히드록시프로필셀룰로오스 11.0

MACROGOL 6000 2.2

결정 셀룰로오스 3.2

산화티탄 1.6

(소계) 18.0

(합계) 618.0

본 화합물의 바람직한 투여량은 투여 대상(환자의 연령, 체중 등), 질병의 종류나 정도, 제형, 투여 방법, 투여 기간 등에 따라 바뀔 수 있다. 그러나, 하기실시예에 기재한 임상시험 결과로부터 보면 인간에게 있어서 경구 투여에 의해 소망의 효과를 얻기 위해서는 통상 성인에 대하여 본 화합물 800±200mg, 바람직하게는 800±100mg, 더 바람직하게는 800mg을 1일량으로서 투여할 수 있다. 상기 1일량은 1회로 투여해도 좋고, 2~3회로 나누어서 투여해도 좋다.

실시예

이어서 본 약제(제형은 정제)를 사용한 임상시험의 결과를 나타낸다. 우선, 과거에 행해진 임상시험의 결과를 참고예로서 나타내고, 이어서 최근 행해진 임상시험의 결과를 실시예로서 나타내어 본 발명의 의의를 구체적으로 설명하지만 본 발명은 이것에 의해 조금도 한정되는 것은 아니다.

참고예 임상시험 결과(1)

비특허문헌 1 및 2에서 나타내어져 있는 임상시험에 대해서 서술한다. 비특허문헌 2는 비특허문헌 1의 임상시험의 속보이다. 이하, 이 양 문헌에 관한 임상시험을 「구임상시험」이라고 한다.

구임상시험에서는 당뇨병성 CRF의 환자를 대상으로 하여 피험약을 24주간, 1일 1회 경구 투여하여 본 화합물의 유효성과 안전성이 평가되었다. 피험자는 당뇨병성 CRF의 보존요법을 받고 있는 환자에게 이하의 선택 기준을 만족하는 자가 선정되었다.

1) sCr값이 1.5mg/dL 이상이며 지속적으로 계속 오르고 있다.

2) 크레아티닌 클리어런스가 50mL/분 미만이다.

3) 당뇨병성 신경 장해가 있다.

구임상시험의 결과는 피험자의 약제 투여 전후의 sCr값 역수 경사의 변화로 비교되었다.

비특허문헌 2에는 구임상시험의 개요나 결과에 대해서 다음과 같은 개시가 되어 있다(비특허문헌 2 중에서 「약제」란 본 화합물을 함유하는 정제를 의미한다. 또한, 이 약제 또는 본 화합물이 「NZ-419」라고 하는 개발 기호로 나타내어져 있는 개소도 있다).

「26증례가 등록되어(평균 55.8세), 200mg 투여(13례)와 400mg 투여(13례)의 2군으로 나뉘었다. 4례는 합병 증상이 악화되어 탈락했다. 임상 효과는 sCr값 역수(1/sCr)에 의해 평가했다. 약제의 복용 전에 적어도 3개월 이상 사이에 5회 sCr를 측정하여 피험자의 대조 컨트롤값으로 했다. 약제의 최초 복용 직전의 sCr값은 1.7~4.0mg/dL의 범위이었다. 약제 투여 후, sCr값을 2, 4, 8, 12, 16, 20 및 24주에 있어서 측정했다. 시간에 대한 1/sCr값을 플로팅하여 최소 제곱법에 의해 회귀 직선을 얻었다. 회귀 직선의 기울기의 변화를 약제의 투여 전후에서 비교했다. 이하와 같은 차이가 통계학적으로 유의하게 인정되고, 이것은 약제에 의해 기울기의 가파름이 완화된 것을 나타내는 것이었다.

「200mg/일군(n=11): 전; -0.00075±0.00066, 후; -0.00046±0.00043(p=0.01)

400mg/일군(n=11): 전; -0.00098±0.00077, 후; -0.00066±0.00097(p=0.02)

(평균±S.D.)

중독한 약제의 부작용은 임상검사 테스트나 임상증상에 있어서 인정되지 않았다. 또한, 임상시험 기간에 있어서 약제의 축적은 없었다」

이상의 결과를 그래프로 한 것이 도 1이다.

또한, 비특허문헌 1에서는 최후의 결과의 부분이 다음과 같이 기재되어 있는 점이 비특허문헌 2와의 차이이다.

「200mg/일군(n=12): 전; -0.00078±0.00064, 후; -0.00040±0.00047(p=0.016)

400mg/일군(n=11): 전; -0.00098±0.00077, 후; -0.00068±0.00096(p=0.024)」

실시예 임상시험 결과(2)

구임상시험의 결과는 본 화합물의 당뇨병성 CRF에 대한 일정 효과를 나타내는 것이다. 그러나, 도 1로부터도 알 수 있는 바와 같이 그 효과는 놀라울 정도로 현저한 것은 아니라고 평가되었다. 그 때문에 본 화합물의 당뇨병성 CRF 또는 CKD에 대한 치료제로서의 개발은 정지되어 있었다.

그러한 가운데, CKD의 환자를 그 신기능의 악화가 급속한 자와 그렇지 않은 자로 나누어 본 화합물의 효과를 조사해 본다는 아이디어가 생겼다. 그 결과, CKD 환자를 피험약의 투여 전 1개월당 sCr값 역수(1/sCr)의 변화가 0.01dL/mg 이상인 급속하게 신기능의 악화가 진행되고 있는 환자(이하 「급속 진행성의 CKD 환자」라고 한다)와, 상기 변화가 0.01dL/mg 미만인 환자(이하 「완서 진행성의 CKD 환자」라고 한다)로 나누어 본 화합물의 효과를 비교하는 임상시험(이하 「신임상시험」이라고 한다)이 행해졌다. 이 1개월당 sCr값 역수의 변화가 0.01dL/mg 이상이라는 기준은 상기 구형 흡착탄 제제(「크레메진(등록상표)」)의 적용 시에 채용되고 있는 것을 답습했다. 또한, 신임상시험에 있어서는 본 화합물의 투여량을 어느 정도 대용량으로 함으로써 구임상시험의 결과와의 효과의 상위를 확인하는 것으로 했다. 이하, 신임상시험의 개요와 결과에 대해서 서술한다.

CKD의 스테이지가 3 또는 4에 있는 환자를 대상으로 하여 본 화합물의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 임상시험을 행했다. CKD로 진단되어 보존요법을 받고 있는 환자로부터 이하의 선정 기준을 만족하는 자를 피험 환자로서 선정했다.

·성별은 불문. 단, 임부나 수유자 등은 제외한다.

·연령은 20~75세.

·GFR값은 15~59.

·혈청 크레아티닌(sCr)값은 시험 개시 시에 1.5~5.0mg/dL의 범위에서 52주 전부터 시험 개시 시까지 측정 횟수가 3회 이상이고, 최초와 최후의 검사값의 차가 0.2mg/dL 이상인(상승한) 환자.

·시험 개시 전 3개월 사이에 CKD의 진행을 억제한다고 생각되는 약제(구형 흡착탄 제제 등)나 식사요법을 새롭게 시작한 환자는 제외한다.

·그 외, 뇌혈관 장해의 증후가 있는 환자, 감염증 이환 중의 환자, 소화성궤양 환자를 제외한다.

또한, 급속 진행성의 CKD 환자와 완서 진행성의 CKD 환자로 나뉘었다.

그 결과, 신임상시험에서는 본 화합물을 유효성분으로서 함유하는 정제(피험약)와, 유효성분을 함유하지 않고 외관상 피험약과 구별이 안 되는 정제(플라세보)를 투여하는 그룹이 계 6개로 나뉘었다. 즉, 완서 진행성의 CKD 환자에서 플라세보 투여군, 피험약 800mg 투여군, 피험약 1600mg 투여군의 3군, 및 급속 진행성의 CKD 환자에서 플라세보 투여군, 피험약 800mg 투여군, 피험약 1600mg 투여군의 3군의 계 6군이다. 여기서, 중량은 피험약이 함유하는 본 화합물의 중량으로 1일 투여량을 나타내고 있다. 또한, 신임상시험에서는 투여는 1일 1회로 이루어졌다. 피험약은 1정당 400mg의 본 화합물을 함유하는 것이 사용되었다. 그 때문에 800mg의 피험약의 투여는 피험약 2정을 복용하는 것을 의미하고, 1600mg의 피험약의 투여는 피험약 4정을 복용하는 것을 의미한다. 플라세보에는 유효성분인 본 화합물 대신에 락토오스가 들어가고 전체의 중량이 피험약과 동일해지도록 다른 첨가제의 양으로 조정되었다. 피험약과 플라세보를 합해서 「치험약」이라고 부른다.

피험자에 대하여 치험약이 1일 1회, 24주간 경구 투여되었다. 투여 시기는 가능한 한 조식 30분전으로 했다. 치험약 투여 전후의 sCr값 역수(1/sCr)에 대한 회귀 직선의 기울기를 비교하여 CKD의 진행에 대한 치험약의 효과를 평가했다. 유의차 검정은 Dunett 검정을 사용하여 행했다.

구체적으로는 치험약의 투여 전 24주간과 투여 개시 후 24주간의 신기능 변화를 sCr값 역수(1/sCr)에 대한 회귀 직선의 기울기에 의해 평가했다. 그 결과, 도 2에 나타내는 바와 같이 본 화합물 800mg/일의 투여에 의해 급속 진행성의 CKD 환자에 있어서의 신기능의 악화의 진행이 현저히 억제 또는 개선되었다. 이 결과는 통계학적으로도 유의한 것이 나타내어졌다. 완서 진행성의 CKD 환자에서는 그러한 효과가 인정되지 않고 급속 진행성의 CKD 환자 선택적이었다. 또한, 1600mg/일의 투여군에서는 급속 진행성의 CKD 환자에서 일정 효과가 인정되었지만 현저한 것은 아니었다. 완서 진행성의 CKD 환자에서는 효과가 없었다. 급속 진행성의 CKD 환자의 플라세보 투여군에서는 전혀 신기능의 변화는 인정되지 않았다.

상기 결과를 sCr값 역수 경사의 변화로서 나타낸 것이 도 3이다. 급속 진행성 CKD 환자군에 있어서 플라세보 투여군(피험자 5명의 평균)에서는 우측 하향 경사가 치료 전후에서 완전히 변하지 않는 것에 대하여 본 화합물 800mg/일 투여군(피험자 5명의 평균)에서는 우측 하향 경사가 치료 후 약해질 뿐 아니라 약간 우측 상향으로 되어 있고, 신기능 악화의 진행이 억제 또는 개선되어 있었다(도 3의 우측 그래프에 있어서의 실선). 증례수가 한정되어 있다라고는 말하고, 이 결과는 상기 「크레메진(등록상표)」의 효과를 상회하고 있다. 참고로, 급속 진행성의 CKD 환자 중 플라세보 투여군의 피험자 5명과 피험약 800mg/일 투여군의 피험자 5명의 모든 sCr값 역수 경사의 변화를 나타낸 것이 도 4이다. 이 도면으로부터는 피험약 800mg/일 투여군의 피험자 5명 모두의 신기능의 악화가 현저히 억제 또는 개선되어 있는 것을 알 수 있다. 한편 플라세보 투여군의 피험자 5명의 신기능은 악화의 진행이 완전히 억제되어 있지 않은(변화되어 있지 않은) 것을 알 수 있다(도 3의 좌측 그래프에 있어서의 실선). 또한, 1600mg/일 투여군을 포함시킨 전체 증례에 있어서 문제가 되는 중독한 부작용은 관찰되지 않고 본 약제가 매우 안정성이 높은 것이 인정되었다.

상술한 바와 같이, 급속 진행성의 CKD 환자에게는 그 신기능 저하의 진전을 억제하는데 유효하며, 또한 간편하게 복용가능한 치료제가 존재하고 있지 않다. 그러한 상황에 있어서, 본 화합물의 효과는 두드러지고, 신기능이 거의 치료 개시 시의 상태로 유지된 점에서 투석 도입 시기를 대폭 연기할 수 있고, 경우에 따라서는 회피할 수 있는 것이 기대된다. 이것에 의해 환자의 QOL의 저하의 방지가 초래되는 것은 물론 생존 기간의 연장 가능성도 있다. 일반적으로, 약제 치료는 증상이 중독해지기 전에 투여되었을 경우에 효과가 얻어지고, 증상이 중독해지면 효과가 없는 경우가 많다. 그러나, 본 화합물의 효과는 도 2~도 4에 나타내는 바와 같이 아직 증상이 중독하지 않은 완서 진행성의 CKD 환자에서는 보여지지 않고 조기의 투석 도입이 위구되는 급속 진행성의 CKD 환자에서 보여진다는 특이한 것이다. 또한, 급속 진행성의 CKD 환자의 투석 도입 시기를 늦출 수 있으면 국가의 의료비증대를 억제하는 것에도 도움이 될 가능성이 있다.

본 약제의 유효성분인 5-히드록시-1-메틸히단토인은 CKD 환자 중 신기능의 악화가 급속히 진행되는 환자에 대하여 현저한 효과를 나타냈다. 본 약제는 지금까지 유효하며 용이하게 복용할 수 있는 치료약이 없었던 상기 환자에 있어서의 신기능의 악화를 억제 또는 개선할 수 있고, 또한 안전성이 높고, 복용도 용이한 약제로서 매우 유용하다.

Claims

1일당 800±200mg의 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온은 혈청 크레아티닌값 역수의 1개월당 상승이 0.01dL/mg 이상인 만성 신장병 환자에 대하여 경구투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는 5-히드록시-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온을 유효성분으로서 함유하는 만성 신장병의 진행 억제 또는 개선제.

제 1 항에 있어서,
1일당의 투여량이 800±100mg인 만성 신장병의 진행 억제 또는 개선제.

제 1 항에 있어서,
1일당의 투여량이 800mg인 만성 신장병의 진행 억제 또는 개선제.

제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
만성 신장병 환자가 만성 신장병의 병기 3 또는 4인 만성 신장병의 진행 억제 또는 개선제.

제 4 항에 있어서,
1일 1회 경구 투여되는 만성 신장병의 진행 억제 또는 개선제.

제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
정제인 만성 신장병의 진행 억제 또는 개선제.