ES2899889T3

ES2899889T3 - Agente supresor de la progresión o mejorador para enfermedades renales crónicas

Info

Publication number: ES2899889T3
Application number: ES15755704T
Authority: ES
Inventors: Kazuharu Ienaga
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-02-26
Filing date: 2015-02-25
Publication date: 2022-03-15
Anticipated expiration: 2035-02-25
Also published as: EP3111934A4; NZ724285A; MX381526B; TW201540300A; AU2015223908A1; KR20160118234A; AU2015223908B2; CA2940003A1; DK3111934T3; JPWO2015129750A1; MX2016010892A; WO2015129750A1; CN106029067A; CA2940003C; JP6509729B2; AU2015223908C1; EP3111934A1; CN111658641A; AU2015223908A2; KR102311915B1

Abstract

Agente supresor de la progresión o mejorador para uso en un procedimiento para tratar la enfermedad renal crónica, conteniendo el agente supresor de la progresión o mejorador 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona como ingrediente activo, caracterizado por que el procedimiento incluye la administración oral del agente supresor de la progresión o mejorador en una dosis de 800 ± 200 mg de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona por día a un paciente humano con enfermedad renal crónica, siendo una disminución en el valor recíproco de creatinina sérica por mes de 0.01 dl/mg o más.

Description

DESCRIPCIÓN

Agente supresor de la progresión o mejorador para enfermedades renales crónicas

[Campo técnico]

La presente invención se refiere a un agente supresor de la progresión o mejorador para uso en un procedimiento para tratar la enfermedad renal crónica, conteniendo el agente supresor de la progresión o mejorador 5-hidroxi-1-metilhidantoína (nombre IUPAC: 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona) (en adelante, se hará referencia a ella como “el presente compuesto”) como ingrediente activo.

[Antecedentes de la técnica]

La enfermedad renal crónica (ERC) es un concepto relativamente nuevo para una enfermedad propuesto por la National Kidney Foundation (NKF) de los Estados Unidos de América en 2002. En cuanto a la causa de la misma, existen diversas enfermedades sistémicas y renales, y las típicas son diabetes mellitus, hipertensión, nefritis crónica, etc. La ERC se define como aquellas en las que cualquiera de los siguientes (1) y (2), o ambos, continúan durante tres meses o más. Son:

(1) El caso en el que la existencia de nefropatía es clara como resultado de análisis de orina, diagnóstico de imagen y patológico, análisis de sangre, etc., y particularmente cuando se detectan no menos de 0.15 g/gCr de proteinuria (no menos de 30 g/gCr de albuminuria). (La unidad “/gCr” significa “por gramo de creatinina”).

(2) El caso en el que la tasa de filtración glomerular (TFG) desciende a menos de 60 ml/minuto/1.73 m2 (TFG se mencionará más tarde).

Como resultado del aumento en la frecuencia de aparición de enfermedades relacionadas con el estilo de vida tales como la diabetes mellitus y la hipertensión en los últimos años, la ERC también está aumentando de manera constante. Por ejemplo, se ha mencionado que el número de pacientes con ERC en Japón es de 13,300,000, y alcanza alrededor de 13% (un paciente en alrededor de ocho personas) de la población adulta (“Guide for diagnosis of CDK - 2012”, editada por la Japanese Society of Nephrology).

El primer problema cuando se sufre ERC es que la función renal disminuye por lo que los productos de desecho y el agua no pueden ser excretados. Como resultado, se genera hidropesía o uno se siente lánguido. Además, se producen vómitos, dolor de cabeza y anorexia debido a la uremia. Su progresión adicional induce complicaciones tales como enfermedades cardiovasculares (ECV) tales como infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y apoplejía cerebral y edema pulmonar, con lo que se eleva el riesgo para la vida.

Cuando se produce una enfermedad renal en etapa terminal (ERT) como la progresión de la ERC, son necesarios la diálisis y el trasplante de riñón. Por ejemplo, en Japón, los pacientes que necesitan diálisis están aumentando constantemente, y, en 2011, eran más de 300,000. Esa es una de las causas del aumento de los gastos médicos nacionales y también es un gran problema en vista de la economía médica. Además, debido a que el tratamiento de diálisis se debe realizar normalmente tres veces por semana y requiere de cuatro a cinco horas para cada diálisis, eso es una gran carga en la vida diaria de un paciente y deteriora en gran medida la calidad de vida (CV). En consecuencia, es importante tratar de no dar como resultado un estado en el que el tratamiento de diálisis sea necesario debido a la aparición de ERT, y también intentar retrasar la etapa de inicio del tratamiento de diálisis el mayor tiempo posible. (La ERC antes del inicio del tratamiento de diálisis como tal se denomina “ERC en etapa conservadora”). En vista de lo anterior, ha habido una gran demanda de agentes farmacéuticos que tengan un efecto supresor de la progresión de la ERC y que exhiban una alta seguridad.

La función renal humana se expresa mediante una tasa de glomérulos (TFG), que es la cantidad de plasma por unidad de tiempo de todos los cuerpos glomerulares en el riñón. Una disminución de la TFG significa una disminución de la función renal. Como resultado de ello, los metabolitos en el cuerpo, tales como la creatinina (Cr) y el nitrógeno ureico en sangre (NUS), no pueden excretarse en la orina, sino que se acumulan en el cuerpo. Como reflejo de ello, los datos de creatinina y n Us se vuelven altos en el análisis de sangre. Para medir con precisión la TFG, es necesaria una prueba problemática denominada aclaramiento de inulina o aclaramiento de creatinina. Sin embargo, en el diagnóstico diario en el que tal prueba es difícil, se ha utilizado un procedimiento simplificado en el que se mide el valor de creatina sérica (sCr) mediante un análisis de sangre y, en base a dicho valor junto con la edad y el sexo, se calcula una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe). Por ejemplo, en “Evidence-based Practice Guidelines for the treatment of CKD - 2013” editado por la Japanese Society of Nephrology, etc., se propone una fórmula de cálculo para la TFGe adecuada para los japoneses. Además, la etapa de la ERC se clasifica aproximadamente en cinco (la primera etapa a la quinta etapa). Dado que el valor de TFG en la tercera etapa (etapa 3) o superior es menor que 60 ml/minuto/1.73 m2 (como en adelante, se omitirá la unidad para el valor de TFG), esa es la ERC (véase la definición anterior para ERC en (2)). Cuando la TFG es menor que 15, esa es la quinta etapa (etapa 5), y es la ERT.

El valor de la TFG en una persona sana es 60 o más. En un paciente con ERC de etapa 3 y más en el que el valor de la TFG es menor que 60, los metabolitos tales como la creatinina comienzan a acumularse en la sangre, por lo que el valor de creatinina sérica y el valor de nitrógeno ureico en sangre comienzan a aumentar significativamente. En un paciente que progresa lentamente, en el que el valor de la TFG empeora en un grado de solo menos de 10 en un año, el tiempo hasta convertirse en ERT durante el cual se debe introducir la diálisis aún se retrasa en cierta medida. En tal paciente, se lleva a cabo una medida en la que la progresión de la enfermedad se retrasa mediante una terapia en la que se normalizan la tensión arterial y el azúcar en sangre, una terapia para dejar de fumar y una terapia dietética en la que se restringe la ingestión de sal y proteínas de manera que se impida que se convierta en una ERT (las terapias como tales se denominan “terapia conservadora” de la ERC). Dado que la hipertensión es el mayor factor de riesgo para la aparición y la progresión de la ERC, y también para la aparición de la ECV, el control de la tensión arterial es particularmente importante. En cuanto a un antihipertensivo, el inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ECA) y el bloqueador del receptor de angiotensina II (BRA) se han utilizado principalmente en combinación, dependiendo del paciente, con un agente diurético, un antagonista del calcio, etc.

Los cambios dependientes del tiempo de la función renal en la ERC se pueden conocer mediante el trazado cronológico de los valores de la TFG. Así, cuando se dibuja un gráfico en el que una ordenada es para el valor de TFGe mientras que una abscisa es para el tiempo (etapa), se puede notar un empeoramiento de la velocidad de la función renal. Es generalizado en la ERC que el valor de la TFG desciende linealmente desde la parte superior izquierda hasta la inferior derecha. Cuando la pendiente de esta recta se reduce lo más posible mediante una terapia dietética o una terapia con medicamentos, se puede retrasar la etapa en la que se produce la ERT, y es necesario un tratamiento dialítico.

Los cambios dependientes del tiempo en la función renal en la ERC también se pueden conocer trazando los valores recíprocos de creatina sérica (sCr) (1/sCr; en adelante, a veces se denominará “valor recíproco de sCr”). Esto se debe a que el valor recíproco de sCr es proporcional al valor de TFG. Cuando la función renal se evalúa mediante el valor de sCr, los intervalos de los valores estándar normales suelen estar dentro de unos intervalos comprendidos entre 0.5 y 1.1 mg/dl y entre 0.4 y 0.8 mg/dl (en adelante, se omitirá la unidad) para hombres y mujeres, respectivamente. Dado que la creatinina se produce en los músculos, su cantidad es proporcional a la cantidad de músculo y, en general, en los hombres es más alta que en las mujeres en una proporción de entre 10 y 20%. Además, rara vez varía según la edad. En personas de edad avanzada, la tasa de filtración glomerular renal disminuye con la edad, pero, dado que la cantidad de músculo también disminuye con ella, el valor de sCr se vuelve casi constante. En caso de que la función renal se evalúe mediante el valor de sCr, será necesaria una observación de seguimiento en algunos casos cuando los valores en hombres y mujeres alcancen 1.2 ~ 1.3 y 0.9 ~ 1.0, respectivamente. Generalmente, en la ERC moderada, el valor de sCr supera 1.5 y, en una condición crítica, es 2.4 o incluso más. Cuando el valor de sCr excede 5, la recuperación es difícil, y la etapa en la que el valor de sCr es 10 es un criterio para iniciar la diálisis. Generalmente, en el sitio real de atención médica, es común que se investigue un tratamiento apropiado observando el transcurso de los valores de TFG, valores recíprocos de sCr, o valores de sCr durante varios meses para conocer la velocidad de empeoramiento de la ERC de un paciente.

En pacientes con ERC, están aquellos en un tipo en el que la pendiente de una recta trazada por los valores de TFG o aquella trazada por los valores recíprocos de sCr (en adelante, esta última se denominará “pendiente de los valores recíprocos de sCr”) es relativamente suave, y aquellos en un tipo en el que la pendiente es pronunciada. En el caso de los primeros pacientes, es posible, hasta cierto punto, retrasar la progresión a la ERT (para alargar el período de la e Rc en una etapa conservadora) mediante una terapia dietética o una terapia con medicamentos. Sin embargo, para los pacientes en los que el valor de TFG o el valor recíproco de sCr disminuye rápidamente y continúa el empeoramiento del síntoma, casi no ha habido ningún agente terapéutico que la suprima eficazmente. Una vez que el paciente alcanza la ERT, la diálisis es necesaria, además de una terapia de dieta y una terapia con medicamentos, y la CV del paciente está muy deteriorada como ya se mencionó.

En tales circunstancias, se ha aprobado en Japón un carbón adsorbente esférico como agente farmacéutico, en el que la indicación es “mejora de los síntomas urémicos en la insuficiencia renal crónica progresiva y retraso de la introducción de la diálisis”. En resumen, este agente es carbón activado. Cuando se ingiere este agente (cada 2 g, tres veces al día, 6 g en total), la toxina urémica en un paciente con ERC se adsorbe en un intestino y se excreta junto con las heces, con lo que se logra un efecto de mejora del síntoma urémico y de retraso de la introducción de la diálisis. Por ejemplo, según el prospecto de “Kremezin (marca comercial registrada)”, que es la preparación de carbón adsorbente esférico original en Japón, la pendiente de los valores recíprocos de sCr mejoró significativamente a -222 ± 378 x 10-5 dl/mg.semana (en adelante, se omitirá la unidad) desde -329 ± 245 antes de la administración en un ensayo clínico (ensayo bienmascarado) en el que dicha preparación se administró en una dosis diaria de 6 g por día (tres veces 2 gramos) durante 24 semanas a “pacientes con insuficiencia renal crónica progresiva”. (En un grupo de placebo, los datos antes y después de la administración fueron -293 ± 184 y -274 ± 279, respectivamente). En vista de lo anterior, no hay duda de que “Kremezin (marca registrada)” es un fármaco de gran importancia y que trajo la esperanza a los pacientes con ERC. Según el “Formulario de entrevista de agente farmacéutico” para dicho agente, se ha vendido en países asiáticos tales como Corea, Taiwán y Filipinas desde su aprobación en Japón en 1991, aunque no se ha vendido en Europa ni América.

Incidentalmente, incluso una preparación de carbón adsorbente esférico, que es un agente farmacéutico de gran importancia, todavía existen algunos problemas. En primer lugar, la preparación de carbón adsorbente esférico tiene el problema de que debe ingerirse una dosis de 6 g por día, que es una cantidad muy alta como agente farmacéutico. Las formas de dosificación de las preparaciones de carbón adsorbente esférico que se venden en Japón son cápsulas y gránulos finos (fármaco en polvo). Con respecto a la cápsula, dado que una cápsula contiene 200 mg del ingrediente, se deben ingerir diez cápsulas a la vez. Por tanto, su dosis diaria es 30 cápsulas. Dado que eso hizo que el cumplimiento de los pacientes fuera malo, otra forma de dosificación aprobada adicionalmente en 2000 son los gránulos finos (fármaco en polvo). En los gránulos finos, dado que un paquete contiene 2 g, se ingiere con agua un paquete cada vez. Cuando los gránulos finos no se ingieren bien, el área interna de la boca a veces se vuelve completamente negra. Por lo tanto, se recomienda ingerirlos con algunas modificaciones, tal como ingerirlos tras envolverlos con una oblea en forma de bolsa (después de dividirlos en varias obleas si es necesario), o succionarlos a través de una pajita después de sumergirlos en agua en una taza. Esto debe realizarse tres veces al día. Además, a veces sucede que, cuando se ingiere la preparación de carbón adsorbente esférico, las heces se vuelven negras. En vista de lo anterior, existe el problema de que el cumplimiento tras la ingestión de la preparación de carbón adsorbente esférico sigue siendo malo. Además, la preparación de carbón adsorbente esférico a veces causa un efecto secundario tal como estreñimiento o anorexia. Cuando ocurre el estreñimiento, el efecto de este medicamento también disminuye. Además, dado que la preparación de carbón adsorbente esférico adsorbe una sustancia química, cuando, por ejemplo, se administra junto con otro agente farmacéutico para la hipertensión o la diabetes mellitus, existe el gran problema de que el ingrediente activo del agente farmacéutico también se adsorbe, lo que da como resultado una disminución del efecto. Por lo tanto, en un prospecto para la preparación de carbón adsorbente esférico, hay una descripción que dice “Cuando se usa junto con otro agente, debe tenerse en cuenta que este agente es un adsorbente, y la ingestión de otro agente junto con este agente debe evitarse” como el “aviso fundamental importante”, con lo que se prohíbe la ingestión junto con otro agente al mismo tiempo. En las circunstancias actuales como tal, ha habido una fuerte demanda de desarrollo de agentes farmacéuticos para un paciente con ERC en los que el efecto sea excelente, el efecto secundario sea pequeño, la ingestión sea fácil, y la ingestión simultánea con otro agente sea posible.

El presente compuesto (5-hidroxi-1-metilhidantoína) fue creado por Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd., que es el Solicitante de la presente solicitud (Patente Japonesa Abierta al Público No. sho-57-114578 y Patente Japonesa No. 1,616,338). Después de eso, se encontró que el presente compuesto era eficaz para la insuficiencia renal debido a la supresión de la producción de toxina urémica (Documento 1 de Patente). En el Documento 1 de Patente, se describe que el presente compuesto tiene la acción de reducir la toxina urémica, tal como nitrógeno ureico y creatinina, en experimentos con animales que usan las ratas con insuficiencia renal crónica inducida por la administración oral de adenina. Sin embargo, en el mismo no hay descripción alguna para la dosis óptima del presente compuesto a seres humanos, ni tampoco para el hecho de que, dependiendo de a qué tipo de paciente que padece ERC se le administre el presente compuesto, el efecto para suprimir la progresión de la ERC se puede lograr de manera significativa.

Mientras tanto, los resultados de los ensayos clínicos del presente compuesto se presentaron en las reuniones de 1997 y 1999 (Documentos 1 y 2 No de Patente). En esos documentos, se muestra que el presente compuesto suprime la disminución del valor recíproco de sCr (1/sCr) de un paciente con insuficiencia renal crónica diabética (en adelante, se denominará “IRC diabética”). Sin embargo, los efectos farmacéuticos del presente compuesto no se comparan después de dividir los síntomas de los pacientes en progresivos y no progresivos. Además, no se puede decir que el efecto del presente compuesto mostrado por los resultados de los ensayos clínicos sea tan significativo, y no se ha llevado a cabo ningún desarrollo del presente compuesto a partir de entonces. Incidentalmente, los Documentos 1 y 2 No de Patente se mencionarán más adelante en detalle en las columnas del Ejemplo de Referencia.

El Documento 2 de Patente se refiere a una composición farmacéutica para uso en la prevención o tratamiento de insuficiencia renal en un mamífero, que comprende por lo menos un derivado de idantoína o una sal farmacéuticamente aceptable o complejo del mismo. El documento 3 No de Patente se refiere al tratamiento con 5-hidroxi-1-metilimidazolin-2,4-diona contra la progresión de la enfermedad renal crónica en etapas 3 y 4 en ratas.

[Documentos de la técnica anterior]

[Documentos de Patente]

Documento 1 de Patente: Patente Japonesa Abierta al Público No. Hei-3-72463

Documento 2 de Patente: EP 0412940 A2

[Documentos No de Patente]

Documento 1 No de Patente: XVth International Congress of Nephrology, Buenos Aires, 385, 1997

Documento 2 No de Patente: J. Am. Soc. Neph., 10, 131A, 1999

Documento 3 No de Patente: Bio. Pharm. Bull., 33, 809-815, 2010

[Sumario de la invención]

[Problema que debe resolverse por la invención]

El problema de la presente invención es proporcionar un agente supresor de la progresión o mejorador muy útil para uso en un procedimiento para tratar e Rc , en el que se puede suprimir o mejorar el empeoramiento de la función renal de pacientes con ERC rápidamente progresiva para la que hasta ahora no se dispone de ningún agente terapéutico eficaz y fácilmente ingerible.

[Medios para resolver los problemas]

Los presentes inventores han realizado estudios con más detalle sobre el efecto en la ERC mediante ensayos clínicos en pacientes con ERC utilizando un agente farmacéutico que contiene el presente compuesto como ingrediente activo (en adelante, el agente se denominará “el presente agente”). Como resultado, se ha encontrado que, cuando el presente compuesto se ingiere en una dosis relativamente alta, se logra un efecto selectivo y significativo para pacientes humanos en los que la disminución de la función renal está progresando rápidamente entre los pacientes humanos con ERC, por lo que se ha logrado la presente invención. En el presente compuesto, la toxicidad es muy baja, y casi no se observan efectos secundarios. Por tanto, no hubo ningún problema en términos de seguridad para los pacientes humanos con ERC a los que se les administró una dosis relativamente alta. Además, el presente agente se administra por vía oral, y tampoco se niega su administración simultánea con otro agente farmacéutico. Por lo tanto, el presente agente es bastante útil como agente supresor de la progresión y mejorador para uso en un procedimiento para tratar ERC.

[Ventajas de la invención]

El presente agente mostró un efecto significativo de manera selectiva en un paciente en el que la disminución de la función renal está progresando rápidamente entre los pacientes humanos con ERC. Aunque la dosis del presente agente es relativamente alta, no se encuentra ningún efecto secundario que cause el inconveniente. En consecuencia, el presente agente es muy útil como agente farmacéutico para uso en un procedimiento para tratar ERC en el que se puede suprimir o mejorar el empeoramiento de la función renal de pacientes humanos con ERC rápidamente progresiva para los que no se dispone de un agente terapéutico eficaz y fácilmente ingerible, y, al mismo tiempo, la seguridad es muy alta, la ingestión es fácil, y no se niega el uso simultáneo con otro agente farmacéutico.

[Breve descripción de los dibujos]

[Fig. 1] La figura 1 muestra el resultado en el que el presente compuesto se administró por vía oral en una dosis de 200 mg o 400 mg por día a pacientes con IRC diabética, y se compararon los cambios en la función renal antes y después de la administración del fármaco de ensayo por medio de inclinación de las líneas de regresión con los valores recíprocos de sCr.

[Fig. 2] La figura 2 muestra el resultado en el que el placebo o el presente compuesto se administró por vía oral en una dosis de 800 mg o 1600 mg por día a pacientes con ERC que tenían una propiedad progresiva diferente, y los cambios en la función renal antes y después de la administración se compararon por medio de la inclinación de las líneas de regresión con los valores recíprocos de sCr.

[Fig. 3] La figura 3 es un gráfico que muestra los cambios en la inclinación recíproca de los valores de sCr cuando el placebo o el presente compuesto se administró por vía oral en una dosis de 800 mg por día a pacientes con ERC en los que el empeoramiento de la función renal progresa rápidamente.

[Fig. 4] La figura 4 es un gráfico que muestra los cambios en las inclinaciones recíprocas de los valores de sCr para todos los casos que cubren cinco sujetos de ensayo de un grupo al que se le administra placebo y cinco sujetos de ensayo de un grupo al que se le administra fármaco de ensayo 800 mg/día.

[Modo de realización de la invención]

La presente invención se refiere a un agente supresor de la progresión o mejorador para uso en un procedimiento para tratar la enfermedad renal crónica (ERC), conteniendo el agente supresor de la progresión o mejorador 5-hidroxi-1-metilhidantoína (el presente compuesto) como ingrediente activo, como se especifica en las reivindicaciones anejas.

Con respecto a la 5-hidroxM-metilhidantoína (el presente compuesto), que es un ingrediente activo en la presente invención, se puede ejemplificar una sal con un metal alcalino tal como sodio o potasio, con un metal alcalinotérreo tal como calcio o magnesio, o con metal tal como aluminio, o una sal con una base tal como amoniaco o amina orgánica. La sal como tal se puede producir a partir de un compuesto libre mediante un procedimiento bien conocido, o se puede convertir entre sí.

El presente compuesto incluye isómeros ópticos del mismo, y, cuando existe en forma de hidrato, solvato o compuesto complejo, la presente invención cubre cualquiera de ellos. Con respecto al polimorfismo cristalino del presente compuesto, se sabe que existen cristales de tipo I y tipo II, y el presente compuesto incluye diversas formas cristalinas (polimorfismo cristalino) que pueden formarse, incluyendo las formas cristalinas anteriores. El procedimiento de producción y el polimorfismo cristalino del presente compuesto se divulgan en la Patente Japonesa Abierta al Público No. Sho-57-114.578, Publicación Internacional WO 03/084.934, etc.

El presente compuesto se puede convertir en una preparación farmacéutica en la que se combinan diversos aditivos farmacéuticos adecuados para la forma de dosificación, tales como excipiente, aglutinante, agente humectante, agente disgregante, lubricante, y diluyente, según sea necesario. Entre ellos, la forma de dosificación más simple y conveniente para un paciente es una preparación oral. En cuanto a la preparación oral, es posible obtenerla en una forma de dosificación tal como comprimidos, cápsulas, polvo diluido, gránulos, líquido, y jarabe.

Con respecto al aditivo para la elaboración de una preparación oral, se pueden ejemplificar como excipiente, aglutinante, agente disgregante, y lubricante. Los ejemplos del excipiente incluyen sacárido tal como lactosa, alcohol de azúcar tal como manitol, celulosa cristalina, almidón de maíz, y almidón de patata. Los ejemplos del aglutinante incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, almidón alfa, polivinilpirrolidona, pululano, celulosa cristalina, derivados de celulosa, goma arábiga, almidón de maíz, y gelatina. Los ejemplos del agente disgregante incluyen carmelosa, carmelosa cálcica, carboximetil almidón sódico, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, crospovidona, croscarmelosa sódica, almidón de maíz, almidón de patata, y carboximetilcelulosa potásica. Los ejemplos del lubricante incluyen talco, estearato de magnesio, ésteres de sacarosa de ácidos grasos, aceite hidrogenado, y ácido esteárico. Además de lo anterior, se pueden combinar apropiadamente con ellos un extensor, agente humectante, amortiguador, conservante, saborizante, etc., y también se les puede añadir un corrector, agente aromatizante, etc. En el caso de comprimidos, también es posible convertirlos en comprimidos revestidos con película, etc., en los que se aplica un revestimiento a un comprimido simple usando un agente de revestimiento apropiado, tal como un compuesto polimérico. En cuanto al agente de revestimiento, se puede usar uno habitualmente usado tal como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, o polivinilpirrolidona. En cuanto a un coadyuvante de revestimiento, se puede utilizar polietilenglicol 6000, polisorbato, óxido de titanio, o colorante tal como óxido de hierro rojo, etc.

A continuación se muestra un ejemplo de las formulaciones para la fabricación del presente agente farmacéutico en forma de comprimidos, conteniendo cada comprimido 400 mg del presente compuesto, aunque la presente invención no se limitará a ellas en absoluto.

En la presente invención, según el resultado del ensayo clínico mencionado en los siguientes Ejemplos, 800 ± 200 mg, preferiblemente 800 ± 100 mg, o, más preferiblemente, 800 mg del presente compuesto se administran a un adulto como una dosis durante un día a fin de lograr el efecto deseado por administración oral a seres humanos. La dosis diaria anterior se puede administrar de una vez o dividiéndola en dos o tres veces.

[Ejemplos]

Ahora se mostrará según más abajo el resultado del ensayo clínico usando el presente agente (en el que la forma de dosificación es un comprimido). En primer lugar, el resultado del ensayo clínico realizado en el pasado se muestra como un Ejemplo de Referencia. Entonces, el resultado del ensayo clínico realizado recientemente se muestra como un Ejemplo, en el que se ilustra específicamente la importancia de la presente invención, aunque la presente invención no estará limitada en absoluto por ellos.

Ejemplo de Referencia - Resultado de los ensayos clínicos (1)

Los ensayos clínicos que se muestran en los Documentos 1 y 2 No de Patente se explicarán a continuación. El Documento 2 No de Patente es un informe de seguimiento del ensayo clínico del Documento 1 No de Patente. Como en lo sucesivo, los ensayos clínicos relacionados con esos documentos se denominarán “ensayos clínicos antiguos”.

En los ensayos clínicos antiguos, se administró un fármaco de ensayo por vía oral una vez al día durante 24 semanas, en el que un sujeto fue un paciente con IRC diabética, y después se evaluaron la eficacia y seguridad del presente compuesto. Se seleccionaron como sujetos de ensayo las personas que eran los pacientes que recibían una terapia conservadora para la IRC diabética y que cumplían con los siguientes criterios de selección.

1) El valor de sCr es 1.5 mg/dl o más, y sigue aumentando de forma constante.

2) El aclaramiento de creatinina es menor que 50 ml/minuto.

3) Una persona sufre de neuropatía diabética.

Los resultados de los ensayos clínicos antiguos se compararon por medio de los cambios en la inclinación recíproca de los valores de sCr en un sujeto de ensayo antes y después de la administración del fármaco de ensayo.

Existe la siguiente exposición en el Documento 2 No de Patente para el esquema y el resultado de los ensayos clínicos antiguos. (“Agente farmacéutico” en el Documento 2 de Patente significa un comprimido que contiene el presente compuesto. Incidentalmente, hay algunos pasajes en él en los que este agente farmacéutico o el presente compuesto se expresa en una lectura de número de desarrollo “NZ-419”).

“Se registraron veintiséis casos (55.8 años en promedio), y se dividieron en dos grupos que comprenden un grupo al que se le administran 200 mg (13 casos) y un grupo al que se le administran 400 mg (13 casos). En cuatro casos, los síntomas complicantes empeoraron y se eliminaron. El efecto clínico se evaluó mediante el valor recíproco de sCr (1/sCr). Durante el período de más de tres meses antes de la administración del agente farmacéutico, los valores de sCr se midieron durante por lo menos cinco veces, y se adoptaron como valor de control de un sujeto de ensayo. El valor de sCr inmediatamente antes de la primera administración del agente farmacéutico estaba dentro de un intervalo comprendido entre 1.7 y 4.0 mg/dl. Después de administrar el agente farmacéutico, se midieron los valores de sCr en la segunda, cuarta, octava, duodécima, decimosexta, vigésima, y vigésima cuarta semanas. Los valores de 1/sCr frente al tiempo se representaron gráficamente, y se preparó una línea de regresión mediante el método de mínimos cuadrados. Los cambios en la inclinación de la línea de regresión se compararon en las etapas de antes y después de la administración del agente farmacéutico. Las siguientes diferencias se observaron de forma estadísticamente significativa, y muestran que el agente farmacéutico alivió la pendiente de la inclinación.

grupo al que se le administran 200 mg/día (n = 11): -0.00075 ± 0.00066 antes de la administración, y -0.00046 ± 0.00043 después de la administración (p = 0.01)

grupo al que se le administran 400 mg/día (n = 11): -0.00098 ± 0.00077 antes de la administración, y -0.00066 ± 0.00097 después de la administración (p = 0.02)

(Valor medio ± S. D.)

No se observaron efectos secundarios críticos por parte del agente farmacéutico en el ensayo clínico y en el síntoma clínico. Durante el transcurso del ensayo clínico, no se observó acumulación del agente farmacéutico”. El resultado anterior convertido en un gráfico es la figura 1.

En el Documento 1 No de Patente, la parte del resultado final es como se menciona a continuación, y esa es la diferencia con el Documento 2 No de Patente.

“grupo al que se le administran 200 mg/día (n = 12: -0.00078 ± 0.00064 antes de la administración, y -0.00040 ± 0.00047 después de la administración (p = 0.016)

grupo al que se le administran 400 mg/día (n = 11): -0.00098 ± 0.00077 antes de la administración, y -0.00068 ± 0.00096 después de la administración (p = 0.024)”

Ejemplo - Resultado del ensayo clínico (2)

Los resultados de los ensayos clínicos antiguos muestran un cierto efecto del presente compuesto en la IRC diabética. Sin embargo, como se entenderá por la figura 1, se evaluó que el efecto no era tan sorprendentemente significativo. Por tanto, se había detenido el desarrollo del presente compuesto como agente terapéutico para la IRC diabética o la ERC.

Durante dicho período, se ha producido una buena idea de que se investigue el efecto del presente compuesto después de dividir a los pacientes con ERC en grupos en los que el empeoramiento de la función renal es rápido y no lo es. Como resultado, los pacientes con ERC se dividieron en un grupo en el que los cambios en el valor recíproco de sCr (1/sCr) por mes antes de la administración del fármaco de ensayo son 0.01 dl/mg o más y el empeoramiento de la función renal progresa rápidamente (en adelante, que se denominarán “pacientes con ERC rápidamente progresiva”), y otro grupo en el que dichos cambios son menores que 0.01 dl/mg (en adelante, que se denominarán “pacientes con ERC lentamente progresiva”), y se llevaron a cabo ensayos clínicos que comparen el efecto del presente compuesto. (En adelante, se denominarán “nuevos ensayos clínicos”). Dicho criterio en el que los cambios en el valor recíproco de sCr son 0.01 dl/mg o más siguió el criterio adoptado en la aplicación de “Kremezin (Marca Registrada)”, que es la preparación de carbón adsorbente esférico antes mencionado. Además, en los nuevos ensayos clínicos, la dosis del presente compuesto se incrementó hasta cierto punto de manera que se encuentre la diferencia con los resultados de los ensayos clínicos antiguos. El resumen y el resultado de los nuevos ensayos clínicos se mencionarán a continuación.

Se llevó a cabo un ensayo clínico para evaluar la eficacia y la seguridad del presente compuesto utilizando como sujetos los pacientes en los que la etapa de ERC fue 3 o 4. Las personas que cumplieron con los siguientes criterios de selección fueron seleccionadas de entre los pacientes que fueron diagnosticados como ERC y recibieron una terapia de conservación.

• El sexo se retira de la consideración. No obstante, quedan excluidas las mujeres embarazadas y las madres que amamantan a un bebé.

• La edad es de entre 20 y 75 años.

• El valor de la TFG es de entre 15 y 59.

• Pacientes en los que el valor de creatinina sérica (sCr) se encuentra dentro de un intervalo comprendido entre 1.5 y 5.0 mg/dl al inicio del ensayo, las frecuencias de medida desde 52 semanas antes del ensayo hasta el inicio del ensayo son tres veces o más, y la diferencia en los valores evaluados en las etapas inicial y final es 0.2 mg/dl o más (mostrando un aumento).

• Se excluyen los pacientes en los que se inicia por primera vez durante los tres meses anteriores al inicio del ensayo una terapia con un agente farmacéutico que se cree que suprime la progresión de la ERC (tal como una preparación de carbón adsorbente esférico) o una terapia dietética.

• Además, se excluyen los pacientes que tienen un síntoma de alteración cerebrovascular, los pacientes con enfermedades infecciosas, y los pacientes con úlcera péptica.

Después de eso, los sujetos se dividieron en pacientes con ERC rápidamente progresiva y pacientes con ERC lentamente progresiva.

Como resultado, en los nuevos ensayos clínicos, los grupos a los que se administran los comprimidos que contienen el presente compuesto como ingrediente activo (fármaco de ensayo) y a los que se administran los comprimidos que no contienen ingrediente activo, aunque son indistinguibles del fármaco de ensayo se dividen en seis grupos en total. De este modo, hay tres grupos para pacientes con ERC lentamente progresiva, que comprenden un grupo al que se le administra placebo, un grupo al que se le administra fármaco de ensayo 800 mg y un grupo al que le se administra fármaco de ensayo 1600 mg, y hay otros tres grupos para pacientes con ERC rápidamente progresiva, que comprenden un grupo al que le se administra placebo, un grupo al que se administra fármaco de ensayo 800 mg y un grupo al que se administra fármaco de ensayo 1600 mg, por lo que hay seis grupos en total. El peso mencionado anteriormente es un peso del presente compuesto contenido en el fármaco de ensayo, y es una dosis para un día. Incidentalmente, en los nuevos ensayos clínicos, la administración se realizó una vez al día. Se usó un fármaco de ensayo que contenía 400 mg del presente compuesto por comprimido. Por lo tanto, la administración de un fármaco de ensayo de 800 mg significa que se administran dos comprimidos del fármaco de ensayo, y la administración de un fármaco de ensayo de 1600 mg significa que se administran cuatro comprimidos del fármaco de ensayo. En un placebo, la lactosa se usa como sustituto del presente compuesto que es un ingrediente activo, y se realizó un ajuste con la cantidad de otro aditivo para que el peso total sea el mismo que el del fármaco de ensayo. Tanto el fármaco de ensayo como el placebo se denominan “fármaco en investigación”.

El fármaco en investigación se administró por vía oral a los sujetos de ensayo una vez al día durante 24 semanas. El tiempo de administración se realizó 30 minutos antes del desayuno si fue posible. Se compararon las inclinaciones de la línea de regresión con los valores recíprocos de sCr (1/sCr) antes y después de la administración del fármaco en investigación para evaluar el efecto del fármaco en investigación sobre la progresión de la ERC. La prueba de significancia se realizó mediante la prueba de Dunnett.

Para ser más específicos, los cambios en la función renal entre la etapa de 24 semanas antes de la administración del fármaco en investigación y la etapa de 24 semanas después del inicio de la administración se evaluaron mediante la inclinación de una línea regresiva con los valores recíprocos de sCr (1/sCr). Como resultado, la progresión del empeoramiento de la función renal en un paciente con ERC rápidamente progresiva se suprimió o mejoró significativamente mediante la administración de 800 mg/día del presente compuesto como se muestra en la figura 2. Se encontró igualmente que este resultado es estadísticamente significativo. No se logró tal efecto en un paciente con ERC lentamente progresiva que mostraba la selectividad de un paciente con ERC rápidamente progresiva. En un grupo al que se le administran 1600 mg/día, se observó cierto efecto en un paciente con ERC rápidamente progresiva, pero el efecto no fue tan significativo. No se observó ningún efecto en un paciente con ERC lentamente progresiva. En un grupo en el que se administró un placebo a un paciente con ERC rápidamente progresiva, no se observó ningún cambio en la función renal.

El resultado en el que el resultado anterior se muestra en términos de cambios en la inclinación recíproca de los valores de sCr es la figura 3. En el grupo de pacientes con ERC rápidamente progresiva, la inclinación de pendiente descendente no cambia en absoluto entre antes y después del tratamiento en un grupo al que se le administra placebo (promedio de cinco sujetos de ensayo), mientras que, en el grupo al que se le administra el presente compuesto 800 mg (promedio de cinco sujetos de ensayo), una inclinación de pendiente descendente se vuelve en cierto modo ascendente en lugar de moderada, por lo que la progresión de la disminución de la función renal se suprime o mejora (línea continua en el gráfico del lado derecho en la figura 3). Aunque los números de casos son limitados, este resultado supera el efecto de la “Kremezin (marca comercial registrada)” anterior. Como referencia, los cambios en todas las inclinaciones recíprocas de los valores de sCr para cinco sujetos de ensayo en un grupo al que se le administra placebo y para cinco sujetos de ensayo en un grupo al que se le administra fármaco de ensayo 800 mg/día entre los pacientes con ERC rápidamente progresiva se muestran en la figura 4. Se observa por la figura 4 que el empeoramiento de la función renal en los cinco sujetos de ensayo en un grupo de al que se le administra fármaco de ensayo 800 mg/día se suprime o mejora significativamente. Por otro lado, se observa que el empeoramiento de la función renal en los cinco sujetos de ensayo en un grupo al que se le administra placebo no se suprime en absoluto (no se observa ningún cambio) (línea continua en el gráfico del lado izquierdo en la figura 3). Incidentalmente, en todos los casos, incluyendo el grupo al que se le administran 1600 mg/día, no se observa ningún efecto secundario crítico que se convierta en un problema, por lo que se ha reconocido que el presente agente farmacéutico es de muy alta seguridad.

Como ya se mencionó, para los pacientes con ERC rápidamente progresiva, no existe ningún agente terapéutico que sea eficaz para suprimir la progresión de la disminución de la función renal y sea simple y convenientemente ingerible. En tales circunstancias, el efecto del presente compuesto es prominente, y la función renal se puede mantener casi en un estado al comienzo de la terapia, por lo que el período para introducir la diálisis puede alargarse enormemente y, en algunos casos, puede esperarse su evitación. Como resultado, es obvio que se logra la prevención de la disminución de la calidad de vida de un paciente, y también existe la posibilidad de alargar el período de supervivencia. Generalmente, la terapia con medicamentos logra su efecto cuando la administración se realiza antes de que el síntoma se vuelva crítico, y hay muchos casos en los que el resultado no es tan efectivo cuando el síntoma se vuelve crítico. Sin embargo, como se muestra en las figuras 2 a 4, el presente compuesto tiene un efecto tan específico que no se logra en un paciente con ERC lentamente progresiva en el que el síntoma aún no es crítico, pero se logra en un paciente con e Rc rápidamente progresiva en el que la introducción temprana de diálisis se siente intranquilizadora. Incidentalmente, si el período para introducir la diálisis del paciente con ERC rápidamente progresiva puede retrasarse, también existe la posibilidad de que sea eficaz para suprimir el aumento de los gastos médicos nacionales.

[Aplicabilidad industrial]

5-HidroxM-metilhidantoína, que es el ingrediente activo del presente agente farmacéutico, mostró un efecto significativo en un paciente en el que el empeoramiento de la función renal avanza rápidamente entre los pacientes con ERC. El presente agente farmacéutico puede suprimir o mejorar el empeoramiento de la función renal en el paciente anterior, en el que no ha estado disponible ningún agente terapéutico eficaz que pueda administrarse fácilmente, y el agente también muestra una alta seguridad y es fácilmente ingerible, por lo que tiene una utilidad bastante alta.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Agente supresor de la progresión o mejorador para uso en un procedimiento para tratar la enfermedad renal crónica, conteniendo el agente supresor de la progresión o mejorador 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona como ingrediente activo, caracterizado por que el procedimiento incluye la administración oral del agente supresor de la progresión o mejorador en una dosis de 800 ± 200 mg de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona por día a un paciente humano con enfermedad renal crónica, siendo una disminución en el valor recíproco de creatinina sérica por mes de 0.01 dl/mg o más.

2. Agente supresor de la progresión o mejorador para uso según la reivindicación 1, en el que la dosis es 800 ± 100 mg por día.

3. Agente supresor de la progresión o mejorador para uso según la reivindicación 1, en el que la dosis es 800 mg por día.

4. Agente supresor de la progresión o mejorador para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el paciente con enfermedad renal crónica se encuentra en una etapa 3 o 4 de la enfermedad renal crónica.

5. Agente supresor de la progresión o mejorador para uso según la reivindicación 4, en el que el agente se administra por vía oral una vez al día.

6. Agente supresor de la progresión o mejorador para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el agente tiene forma de comprimido.