CN106029067A - 慢性肾病的发展抑制或改善剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供对肾功能恶化发展快的慢性肾病患者进行给药从而抑制或改善该病情的发展的药剂。本发明涉及含有5－羟基－1－甲基乙内酰脲作为有效成分的慢性肾病的发展抑制或改善剂。本药剂对肾功能恶化发展快的慢性肾病患者表现显著的效果。本药剂作为能够抑制或改善目前没有能够简单服用的有效治疗药的发展快的慢性肾病患者的肾功能恶化发展的、安全性高的药剂是非常有用的。

Description

慢性肾病的发展抑制或改善剂
技术领域
本发明涉及含有5－羟基－1－甲基乙内酰脲(IUPAC名：5－羟基－1－甲基咪唑烷－2,4－二酮)(以下有时称为“本化合物”。)作为有效成分的慢性肾病的发展抑制或改善剂。
背景技术
慢性肾病(CKD：chronic kidney disease)是2002年美国肾脏基金会(NKF)提出的比较新颖的疾病概念。其原因有各种全身疾病和肾脏疾病，其代表性的是糖尿病、高血压、慢性肾炎等。CKD被定义为以下的(1)、(2)的任一者或两者持续3个月以上。
(1)利用尿检查、图像·病理诊断、血液检查等可知存在肾脏疾病，特别是有0.15g/gCr以上的蛋白尿(30g/gCr以上的白蛋白尿)。(单位“/gCr”是指“每1g肌酐”的意味。)
(2)肾小球滤过率(GFR)降低为低于60mL/分钟/1.73m2。(对GFR在后面进行阐述。)
伴随近年来的糖尿病、高血压等生活习惯病的发生频率的增加，CKD也越来越多。例如，日本的CKD患者数为1330万人，达到成人人口的约13％(约每8人中有1人)(日本肾脏学会编“CKD诊疗指南2012”)。
作为成为CKD的情况的问题，首先存在由于肾功能降低而导致无法排出代谢物、水分。由此，出现浮肿，身体疲倦。另外，由尿毒症引起恶心、头疼、食欲不振。进一步发展时，会引起心肌梗塞、心力衰竭、脑出血等心血管疾病(CVD：cardiovascular diseases)和肺水肿等合并症，生命的危险变高。
CKD继续发展，成为晚期肾功能不全(ESKD：end-stage kidneydisease)，该情况下需要透析或肾移植。例如，在日本，透析患者不断增加，2011年已经超过30万人。这成为医疗费用增加的原因之一，在医疗经济上也成为大的问题。另外，透析治疗通常每周3次，每次需要4～5小时，对患者的日常生活产生大的负担，大大损害QOL。因此，重要的是不达到成为ESKD而需要透析治疗的状态、另外尽量延迟进入透析治疗的时期(将开始该透析治疗之前的CKD称为“保守期CKD”。)。因此，期待具有抑制CKD的发展的效果、并且安全性高的药剂的问世。
人的肾功能由肾小球滤过率(GFR：glomerular filtration rate，每单位时间由肾脏的所有肾小球所过滤的血浆量)表示。GFR低表示肾功能降低。此时，体内的肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)等代谢物不能排出到尿中，蓄积在体内。反映这样的状态时，血液检查中，肌酐和尿素氮达到高的值。为了正确地测定GFR，需要菊粉清除和肌酐清除这样的繁琐的检查。但是，在这些检查比较困难的日常诊疗中，采用通过血液检查测定血清肌酸(sCr)值，由该值和年龄、性别算出推算肾小球滤过率(eGFR：estimated glomerular filtration rate)的简单方法。例如，日本肾脏学会编的“循证的CKD诊疗指南(エビデンスに基づくCKD診疗ガイドライン)2013”等提出了适于日本人的eGFR的计算式。另外，CKD的病期(阶段)大致分为5个(第1期～第5期)，第3期(阶段3)以上，GFR值低于60mL/分钟/1.73m2(以下省略GFR值的单位。)，因此成为CKD(参照上述CKD的定义(2))。GFR值低于15时在第5期(阶段5)被称为ESKD。
健康人的GFR值显示60以上的值。关于GFR值低于60的病期(阶段)3以上的CKD患者，在血中开始蓄积肌酐等代谢物，血清肌酐值和尿素氮值开始显著上升。关于在一年内GFR值只恶化低于10的缓慢的发展性的患者，成为ESKD直至透析导入在某种程度上还有时间。针对这样的患者，进行以下的对策：利用使血压、血糖正常化的治疗、禁烟、控制盐、蛋白质的摄取等的饮食疗法来延缓病情的发展，防止成为ESKD(这样的疗法被称为CKD的“保守疗法”。)。高血压是CKD的发病和发展、以及CVD发病的最大的危险因子，因此控制血压是特别重要的。作为降压剂，以血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)为主，根据患者组合使用利尿剂、钙拮抗剂等。
CKD中的肾功能的经时变化能够通过经时地标绘GFR的值而得知。即，使纵轴为eGFR值，使横轴为时间(时期)，绘制曲线图，由此可知肾功能的恶化速度。一般而言，关于CKD，GFR值从左上向右下直线地降低。利用饮食疗法和药物疗法能够使该直线的斜率尽量地小，由此能够延迟成为ESKD而需要透析治疗的时期。
CKD中的肾功能的经时变化也能够通过标绘血清肌酸(sCr)值的倒数(1/sCr，以下有时称为“sCr值倒数”。)而得知。这是因为sCr值倒数与GFR值成比例。利用sCr值评价肾功能时，正常的基准值的范围一般在男性中为0.5～1.1mg/dL、在女性中为0.4～0.8mg/dL(以下省略单位。)。肌酐由肌肉产生，因此，为与肌肉量成比例的量，一般男性与女性相比为高10～20％的值。另外，几乎没有因年龄产生的变动。关于高年龄者，随着年龄，肾小球滤过率降低，但肌肉量也降低，因此sCr值大体一定。利用sCr值评价肾功能时，男性为1.2～1.3，女性为0.9～1.0，根据情况需要病程观察。而且，一般，中程度的CKD其sCr值超过1.5，重症时成为2.4以上。sCr值超过5时，难以恢复，sCr值10成为开始透析的标准。一般，在医疗现场，通常的方案是对GFR值、sCr值倒数或sCr值的进展观察几个月，知晓该患者的CKD的恶化速度，由此研究适当的对策。
CKD患者包括利用GFR值标绘的直线的斜率、利用sCr值倒数标绘的直线的斜率(以下，将后者称为“sCr值倒数斜率”。)比较小的患者和上述斜率比较大的患者。对于前者的患者，利用饮食疗法和药物疗法能够在某种程度上延缓向ESKD的发展(延迟保守期CKD的时期)。但是，对于GFR值、sCr值倒数急剧降低从而病情进行恶化的患者，几乎不存在用于抑制病情的有效的治疗药。而且，患者成为ESKD的情况下，除了饮食疗法和药物疗法以外还需要透析，如上所述，患者的QOL极大受到损害。
这样的情况下，在日本，作为药品，球形吸附炭制剂将“发展性慢性肾功能不全中的尿毒症症状的改善和透析导入的延迟”作为适应症而被承认。该药剂简而言之是活性炭。通过服用该药剂(1次2g，1天3次，合计6g)，CKD患者中的尿毒症毒素在肠道内被吸附，与粪便一起排泄，由此显示改善尿毒症症状和延迟透析导入这样的效果。例如，根据日本中的球形吸附炭制剂的先售品“KREMEZIN(注册商标)”的说明书可知，在对于“发展性的慢性肾功能不全患者”投予该制剂1天6g(2g×3次)、给药24周的临床试验(双重盲检比较试验)中，sCr值倒数斜率从给药前的－329±245×10－5dL/mg·周(以下省略单位)被显著地改善为－222±378(安慰剂组，给药前为－293±184，给药后为－274±279)。由此可以确定：“KREMEZIN(注册商标)”是给CKD患者带来大的福音的划时代的药剂。该药剂在日本于1991年被承认以来，根据该药剂的“医药品Interview Form”，目前在韩国、台湾、菲律宾等的亚洲国家或地区被售卖，但在欧美等没有被售卖。
但是，作为该划时代的药剂的球形吸附炭制剂多少也存在问题。首先，存在球形吸附炭制剂需要1天服用6g这样的作为医药品为非常大的量的问题。球形吸附炭制剂在日本被售卖的剂型为胶囊和细粒(散剂)。关于胶囊剂，由于1个胶囊放入200mg，因此1次需要服用10个胶囊。在1天中为30个胶囊。这使患者的依从性变差，因此在2000年作为追加剂型被承认的是细粒(散剂)。关于细粒，1包放入2g，因此1次用水服用1包，但没有顺利喝下时，口中有时变黑。因此，也提出了放入袋状的淀粉纸来饮用(根据情况进行分包)、或者放入装有水的杯中，利用吸管吸取，如此想办法进行饮用。必须1天进行3次该饮用。另外，服用球形吸附炭制剂时，也引起粪便变黑。由此存在球形吸附炭制剂的服药依从性依然不能说良好的问题。另外，球形吸附炭制剂有时产生便秘、食欲不振这样的副作用。产生便秘时，该药剂的效果也变差。另外，球形吸附炭制剂是吸附化学物质的药剂，因此例如一起服用高血压、糖尿病的药剂的情况下，存在这些药剂的有效成分被吸附，效果降低这样的大问题。因此，球形吸附炭制剂的说明书中，作为“重要的基本注意事项”，记载了“并用其它药剂时，考虑本药剂是吸附剂，避免与本药剂的同时服用”。严禁与其它药剂同时服用。从这样的现状来看，强烈希望开发出效果优异且副作用少、而且服药容易、也能够与其它药剂同时服用的针对CKD患者的药剂。
本化合物5－羟基－1－甲基乙内酰脲是由本申请人创造开发出的化合物(日本特开昭57－114578号、日本专利第1616338号)。之后，阐明了本化合物抑制尿毒症毒素的产生，从而对肾功能不全有效(专利文献1)。专利文献1记载了在使用口服了腺嘌呤而被诱发的慢性肾功能不全大鼠的动物实验中，本化合物具有使尿素氮、肌酐等的尿毒症毒素降低的作用。但是，关于本化合物的对人的适用量以及对怎样的CKD患者给药时是否显著地显示抑制CKD的发展的效果这些方面没有任何记载。
另外，关于本化合物的临床试验的结果在1997年和1999年的学会发表(非专利文献1和2)。在这些文献中，显示本化合物抑制糖尿病性慢性肾功能不全(diabetic chronic renal failure，以下称为“糖尿病性CRF”。)患者的sCr值倒数(1/sCr)的降低。但是，没有针对患者的病情是否发展来比较本化合物的药效。另外，这些临床试验结果所显示的本化合物的效果不能说是显著的，本化合物的开发在之后没有进一步进行。其中，关于非专利文献1和2，在后面的参考例的栏中进行详细阐述。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平3－72463号
非专利文献
非专利文献1：XVth International Congress of Nephrology,BuenosAires.385,1997(题目编号1534)
非专利文献2：J.Am.Soc.Neph.,10,131A,1999(题目编号A0675)
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于提供抑制乃至改善至今没有有效且容易服用的治疗药的迅速发展性的CKD患者的肾功能恶化、作为医药品有用性极高的CKD的发展抑制或改善剂。
用于解决课题的方法
本发明的发明人利用使用含有本化合物作为有效成分的药剂(以下称为“本药剂”。)、将CKD患者作为对象的临床试验，针对CKD的效果进一步详细研究。其结果，发现通过以比较大的用量服用本化合物，针对在CKD患者中、肾功能的降低迅速发展的患者显示选择性的且显著的效果，从而完成本发明。本化合物的毒性非常低，几乎没有发现副作用。因此，对投予比较大的用量的CKD患者来说，安全性方面没有问题。另外，本药剂能够口服给药，也没有否定与其它药剂的同时服用。因此，本药剂作为CKD的发展抑制或改善剂是极其有用的。
发明效果
本药剂对CKD患者中、肾功能的降低迅速发展的患者显示选择性的、显著的效果。本药剂的给药量是比较大的用量，但没有发现成为问题的副作用。因此，本药剂作为抑制乃至改善至今没有有效且容易服用的治疗药的迅速发展性的CKD患者的肾功能恶化，并且安全性非常高、另外容易服用、也没有否定与其它药剂的同时使用的药剂，是有用性极高的药剂。
附图说明
图1是表示对糖尿病性CRF的患者口服投予本化合物1天200mg或400mg、利用对sCr值倒数的回归直线的斜率比较被验药的给药前后的肾功能的变化而得到的结果的图。
图2是表示对发展性不同的CKD患者分别口服投予安慰剂或本化合物1天800mg或1600mg，利用对sCr值倒数的回归直线的斜率比较给药前后的肾功能变化的结果的图。
图3是表示对肾功能恶化迅速发展的CKD患者口服投予安慰剂或本化合物1天800mg时的sCr值倒数斜率的变化(各受试者5名的平均)的曲线图。
图4是表示迅速发展性的CKD患者中安慰剂给药组的受试者5名和被验药800mg/天给药组的受试者5名的所有sCr值倒数斜率的变化的曲线图。
具体实施方式
本发明涉及含有5－羟基－1－甲基乙内酰脲(本化合物)作为有效成分的慢性肾病(CKD)的发展抑制或改善剂。
在本发明中，作为有效成分的5－羟基－1－甲基乙内酰脲(本化合物)能够列举与钠、钾等碱金属、钙、镁等碱土金属或铝等金属的盐、或者与氨、有机胺等碱类的盐。这些盐能够通过公知的方法由游离的化合物制造，或者能够相互变换。
本化合物也包括其光学异构体，在以水合物、溶剂合物、配位化合物的状态存在时，本发明也包括其任意状态。另外，关于本化合物的结晶多型，已知存在I型和II型的结晶，本化合物也包括这些晶型，也包括能够形成的各种晶型(结晶多型)。关于本化合物的制造方法、结晶多型，在日本特开昭57－114578号公报、国际公开WO03/084934号公报等中有公开。
本化合物能够制成根据需要组合了适于其剂型的赋形剂、结合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂等各种医药用添加剂的制剂。其中，对患者来说最方便使用的剂型是口服剂。作为口服剂，能够调制成片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、液剂、糖浆剂等剂型。
作为制成口服剂时的添加剂，可以列举赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂等。作为赋形剂，例如，可以列举乳糖等糖类、甘露糖醇等糖醇、结晶纤维素、玉米淀粉、马铃薯淀粉等。作为结合剂，可以列举羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、α化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、支链淀粉、结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶等。作为崩解剂，可以列举羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙基纤维素、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲基纤维素钾等。作为润滑剂，可以列举滑石、硬脂酸镁、蔗糖脂肪酸酯、硬化油、硬脂酸等。此外，能够适当组合增量剂、湿润剂、缓冲剂、保存剂、香料等，也可以添加矫味剂、芳香剂等。另外，在为片剂时，也可以制成对素片利用高分子化合物等适当的涂敷剂施加包衣而得到的膜涂敷片等。作为涂敷剂，可以使用通常所使用的羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等，作为涂敷助剂，可以使用聚乙二醇6000、聚山梨醇酯、氧化钛、铁丹等色素等。
以下表示将本药剂制成每片含有本化合物400m的片剂时的配方的一例，但本发明不受其任何限定。(单位为mg/片)
(素片)
(包衣)
本化合物的所希望的给药量可以根据给药对象(患者的年龄、体重等)、疾病的种类和程度、剂型、给药方法、给药期间等而改变。但是，由记载于下记实施例的临床试验结果可知，对人而言，为了口服给药得到所期望的效果，通常对成人以1天量计能够投予本化合物800±200mg、优选800±100mg、进一步优选800mg。上述1天量可以以1次给药，也可以分为2～3次给药。
实施例
接着，表示使用本药剂(剂型为片剂)的临床试验的结果。首先，作为参考例，例示以前进行的临床试验的结果，接着，作为实施例，例示最近进行的临床试验的结果，对本发明的意义进行具体说明，但本发明不受其任何限定。
参考例 临床试验结果(1)
对非专利文献1和2所示的临床试验进行阐述。非专利文献2是非专利文献1的临床试验的续报。以下将该两文献涉及的临床试验称为“旧临床试验”。
在旧临床试验中，将糖尿病性CRF的患者作为对象，将被验药以24周、1天口服给药1次，评价本化合物的有效性和安全性。受试者是接受糖尿病性CRF的保守疗法的患者，选定满足以下的选择基准的人。
1)sCr值为1.5mg/dL以上，持续上升。
2)肌酐清除低于50mL/分钟。
3)有糖尿病性神经障碍。
旧临床试验的结果以受试者的药剂给药前后的sCr值倒数斜率的变化进行比较。
在非专利文献2中，关于旧临床试验的概要和结果公开如下。(在非专利文献2中，“药剂”是指含有本化合物的片剂。其中，也有该药剂或本化合物由“NZ－419”这样的研制标号表示的地方。)
“记录26例病例(平均55.8岁)，分成200mg给药(13例)和400mg给药(13例)的2组。4例因合并症状恶化而脱离。临床效果由sCr值倒数(1/sCr)来评价。在药剂的服用前，在至少3个月以上的期间测定5次sCr，作为受试者的对照值。药剂的最初刚服用之前的sCr值为1.7～4.0mg/dL的范围。药剂给药后，在2、4、8、12、16、20和24周，测定sCr值。将1/sCr值相对于时间进行绘制，由最小二乘法得到回归直线。在药剂的给药前后比较回归直线的斜率变化。以下这样的差异被认为是统计意义上的差异，这显示通过药剂缓和斜率的大小。
200mg/天组(n＝11)：前：－0.00075±0.00066；后：－0.00046±0.00043(p＝0.01)
400mg/天组(n＝11)：前：－0.00098±0.00077；后：－0.00066±0.00097(p＝0.02)
(平均±S.D.)
在临床检查试验和临床症状中没有发现严重的药剂的副作用。另外，在临床试验期间没有药剂的蓄积。”
图1是将以上的结果绘制成的图表。
其中，在非专利文献1中，最后的结果的部分按照如下记载，这点与非专利文献2不同。
“200mg/天组(n＝12)：前：－0.00078±0.00064；后：－0.00040±0.00047(p＝0.016)
400mg/天组(n＝11)：前：－0.00098±0.00077；后：－0.00068±0.00096(p＝0.024)”
实施例 临床试验结果(2)
旧临床试验的结果显示了本化合物对糖尿病性CRF具有一定的效果。但是，由图1也可知，其效果被评价为不是预料不到的显著效果。因此，本化合物作为对糖尿病性CRF或CKD的治疗剂的开发被中断。
其中，产生将CKD的患者分为其肾功能的恶化迅速者和非肾功能的恶化迅速者来尝试研究本化合物的效果这样的构思。其结果，将CKD患者分为被验药的给药前每月的sCr值倒数(1/sCr)的变化为0.01dL/mg以上的、肾功能的恶化迅速发展的患者(以下称为“迅速发展性的CKD患者”。)和该变化低于0.01dL/mg的患者(以下称为“缓慢发展性的CKD患者”。)，进行比较本化合物的效果的临床试验(以下，称为“新临床试验”。)。该每月的sCr值倒数的变化为0.01dL/mg以上这样的基准，沿用了上述球形吸附炭制剂(“KREMEZIN(注册商标)”)的应用时所采用的基准。另外，在新临床试验中，将本化合物的给药量设定为某种程度的大用量，由此鉴定与旧临床试验的结果的效果差异。以下对新临床试验的概要和结果进行阐述。
将CKD的阶段处于3或4期的患者作为对象，进行用于评价本化合物的有效性和安全性的临床试验。从被诊断为CKD且接受保守疗法的患者中，选定满足以下的选定基准的患者作为受试患者。
·性别不限。其中，排除孕妇和哺乳期者等。
·年龄为20～75岁。
·GFR值为15～59。
·血清肌酐(sCr)值在试验开始时为1.5～5.0mg/dL的范围，从52周之前到试验开始时，测定次数为3次以上，最初与最后的检查值的差为0.2mg/dL以上(上升的)患者。
·在试验开始前3个月，重新开始了被认为抑制CKD的发展的药剂(球形吸附炭制剂等)服用和饮食疗法的患者除外。
·此外，有脑血管疾病的症候的患者、患有感染症的患者、消化性溃疡患者除外。
由此，分为迅速发展性的CKD患者和缓慢发展性的CKD患者。
其结果，在新临床试验中，投予含有本化合物作为有效成分的片剂(被验药)和不含有效成分、外观上与被验药没有区别的片剂(安慰剂)的组，合计分为6组。即，对于缓慢发展性的CKD患者分为安慰剂给药组、被验药800mg给药组、被验药1600mg给药组3组，对于迅速发展性的CKD患者分为安慰剂给药组、被验药800mg给药组、被验药1600mg给药组3组，合计6组。其中，重量为被验药所含的本化合物的重量，表示1天给药量。另外，在新临床试验中，给药以1天1次来进行。被验药使用每片含有400mg的本化合物的片剂。因此，800mg的被验药的给药是指服用被验药2片，1600mg的被验药的给药是指服用被验药4片。关于安慰剂，代替作为有效成分的本化合物，加入乳糖，利用其它添加剂的量来调整，使得整体的重量与被验药相同。将被验药和安慰剂一并称为“治验药”。
对受试者，治验药以1天1次、口服给药24周。给药时期尽量为早饭30分钟前。比较治验药给药前后的对sCr值倒数(1/sCr)的回归直线的斜率，评价治验药对CKD的发展的效果。显著差异检验使用Dunett检验进行检验。
具体而言，由对sCr值倒数(1/sCr)的回归直线的斜率评价治验药的给药前24周和给药开始后24周的肾功能变化。其结果，如图2所示，通过本化合物800mg/天的给药，抑制乃至改善迅速发展性的CKD患者的肾功能的恶化发展。该结果在统计学上显示为显著。对于缓慢发展性的CKD患者，没有发现这样的效果，选择性地对迅速发展性的CKD患者有效。另外，关于1600mg/天的给药组，对于迅速发展性的CKD患者发现一定的效果，但不显著。对于缓慢发展性的CKD患者没有效果。关于迅速发展性的CKD患者的安慰剂给药组，完全没有发现肾功能的变化。
图3中将上述的结果作为sCr值倒数斜率的变化而显示。在迅速发展性CKD患者组中，在安慰剂给药组(受试者5名的平均)中，右下的斜率在治疗前后完全没有变化，而在本化合物800mg/天给药组(受试者5名的平均)中，右下的斜率在治疗后变小，多少偏向右上部，抑制或改善肾功能恶化的发展(图3的右侧图表的实线)。尽管病例数被限制，但是该结果超过上述“KREMEZIN(注册商标)”的效果。供于参考，图4中表示了迅速发展性的CKD患者中安慰剂给药组的5名受试者和被验药800mg/天给药组的5名受试者的所有sCr值倒数斜率的变化。由该图可知，显著抑制乃至改善被验药800mg/天给药组的全部5名受试者的肾功能的恶化。另一方面可知，安慰剂给药组的5名受试者的肾功能的恶化发展完全没有被抑制(没有变化)(图3的左侧图表的实线)。其中，在包括1600mg/天给药组在内的全部病例中，没有观察到成为问题的严重的副作用，本药剂可以认为是安全性非常高的药剂。
如上所述，对于迅速发展性的CKD患者，不存在对抑制其肾功能降低的进展有效、且能够简单服用的治疗剂。在这样的状况下，本化合物的效果显著，肾功能几乎保持为治疗开始时的状态，由此期待能够大幅度地延迟透析导入时期，根据情况能够避免。由此，能够带来防止患者的QOL的降低的效果，当然也有延长生存时间的可能性。一般而言，多数情况是药剂治疗在症状变得严重之前进行给药时有效果，症状变严重时不太有效果。但是，本化合物的效果如图2～图4所示，在症状还不严重的缓慢发展性的CKD患者中没有发现，在担心早期的透析导入的迅速发展性的CKD患者中发现效果，这是特异性的。其中，如果能够延迟迅速发展性的CKD患者的透析导入时期，也能够有助于抑制国家的医疗费用增加。
工业上的可利用性
作为本药剂的有效成分的5－羟基－1－甲基乙内酰脲对CKD患者中的肾功能恶化迅速发展的患者显示显著的效果。本药剂作为能够抑制或改善目前没有有效且容易服用的治疗药的上述患者的肾功能恶化、并且安全性高、服用容易的药剂是非常有用的。

Claims (6)

1.一种含有5－羟基－1－甲基咪唑烷－2,4－二酮作为有效成分的慢性肾病的发展抑制或改善剂，其特征在于：
对于血清肌酐值倒数的每月的上升为0.01dL/mg以上的慢性肾病患者，按照每天口服给药800±200mg的5－羟基－1－甲基咪唑烷－2,4－二酮的方式使用该慢性肾病的发展抑制或改善剂。
2.如权利要求1所述的慢性肾病的发展抑制或改善剂，其特征在于：每天的给药量为800±100mg。
3.如权利要求1所述的慢性肾病的发展抑制或改善剂，其特征在于：每天的给药量为800mg。
4.如权利要求1～3中任一项所述的慢性肾病的发展抑制或改善剂，其特征在于：
慢性肾病患者处于慢性肾病的3期或4期。
5.如权利要求4所述的慢性肾病的发展抑制或改善剂，其特征在于：1天口服给药1次。
6.如权利要求1～5中任一项所述的慢性肾病的发展抑制或改善剂，其特征在于：
其为片剂。
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