CN116685353A - 血管性水肿的预防和治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于预防性治疗血管性水肿(AE)或治疗AE的方法的具有结构式(I)的缓激肽(BK)B2受体拮抗剂，其中所述化合物以治疗有效剂量口服施用至少一次，以预防、减轻或治疗AE症状。本发明还提供了预防性治疗患有AE的人类患者的方法或按需治疗经历过急性AE发作的人类患者的方法，包括向人类患者口服施用至少一次治疗有效剂量的式(I)的化合物，从而减轻或治疗患者的AE症状。

Description

血管性水肿的预防和治疗
技术领域
本发明涉及一种用于预防性治疗血管性水肿(AE)或治疗AE的方法的具有结构式(I)的缓激肽(BK)B2受体拮抗剂，其中所述化合物以治疗有效剂量口服施用至少一次，以预防、减轻或治疗AE症状。本发明还提供了预防性治疗患有AE的人类患者的方法或按需治疗经历急性AE发作的人类患者的方法，包括使人类患者口服施用至少一次治疗有效剂量的至少0.1mg式(I)的化合物，从而减轻或治疗患者的AE症状。
背景技术
血管性水肿(AE)是仅在皮肤或粘膜下皮肤下层和组织的肿胀区域。在面部、嘴唇、舌头、四肢、生殖器、胃肠道粘膜、泌尿生殖器区域和气道中可能出现使人衰弱且经常疼痛的肿胀。这通常与荨麻疹有关，荨麻疹是上层皮肤内的肿胀。其特征是肿胀反复发作，并且发作时间通常在几分钟到几小时。预测血管性水肿下一次发作的地点和时间是不可能的。患者可能每月发作一次，但也有患者每周发作或每年仅发作一两次。熟知的AE形式包括遗传性血管性水肿(HAE)、获得性血管性水肿(AAE)、缓激肽介导的非组胺能特发性血管性水肿、过敏性血管性水肿和药物诱导的血管性水肿。
HAE是一种罕见且可能危及生命的遗传疾病。HAE是一种常染色体显性遗传疾病，意味着在基因的仅一次复制中的缺陷导致症状并且其在男性和女性中以相似的比率发生。它主要由编码C1酯酶抑制剂蛋白C1-INH的SERPING 1基因中的一个或多个突变(遗传或自发)导致。C1-INH缺乏或功能失常导致血浆激肽释放酶不受控制的合成和活性以及不受限制的BK产生。过多的BK产生认为是HAE患者中症状的关键介导因素，并表现为水肿发作，最常见于四肢、面部、喉咙、嘴唇、舌头、肠道、泌尿生殖器区域和气道。C1-INH活性缺乏的HAE患者分为1型或2型。1型是最常见的形式并导致低水平的循环C1-INH，2型导致低功能蛋白的产生。HAE的另外形式，称为正常C1-INH HAE，会发生在C1-INH水平正常的患者中，原因多种多样，包括因子XII、纤溶酶原、血管生成素-1或激肽原-1的基因中的突变。此外，缓激肽诱导的血管性水肿急性发作在尚未识别遗传原因的个体中会特发性发生。过量的BK也会由雌激素循环增加、潜在疾病导致的C1-INH水平降低、BK消除减少或使用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和组织纤溶酶原激活剂(tPA)等药物引起。
在与炎症、感染、局部缺血和过敏反应相关的疾病期间，在HAE中可能出现过量的BK产生和增加的水肿发作风险。发作通常导致不适、疼痛和恶心，但在气道阻塞的情况下会危及生命，如果发作不及时治疗，有30％的窒息风险。不同患者的发作次数和严重程度变化很大，最严重的患者可能每隔几天就会发作。发作可以自发发生，虽然其通常与焦虑、压力、轻微创伤、手术或疾病有关。通常，前驱症状(包括皮疹、疲劳和肌肉疼痛)提醒患者即将到来的发作。发作的严重程度是不可预测的并与潜在的频率无关。气道肿胀、例如影响喉咙或喉部的肿胀特别危险并且由于窒息可能导致死亡。尽管罕见，但至少一半的HAE患者经历过危及生命的气道肿胀发作，且气道发作仍然是HAE患者死亡的主要原因。肿胀通常在0-36小时内发展，且没有不治疗在3-5天内消退。症状通常出现在幼儿中，并且可能需要5-10年或直到青春期或青年时期才能诊断出来。受HAE影响的个体的的全球流行率从1:10000至1:150000，或美国至少有6600名患者，欧盟至少有8900名患者。
目前有两种治疗方法来处理AE：发作的急性(按需)治疗和短期或长期预防性治疗的发作预防。
目前，用于治疗HAE的所有批准产品必须肠胃外施用。这些产品包括C1-INH替代产品，例如必须在2℃至25℃(36°F至77°F)储存的人血浆来源的C1-INH浓缩物 或重组人C1-INH/>B2受体拮抗剂艾替班特/>和血浆激肽释放酶抑制剂艾卡拉肽/>已知其引起包括过敏症的过敏反应并且必须由医疗机构的医生或护士施用。艾替班特，其必须由医疗专业人员通过皮下注射施用，是治疗C1-INH缺乏的急性HAE发作1型或2型的唯一可利用的B2受体拮抗剂。在急性HAE发作中，艾替班特显示出提供比安慰剂明显更快的发作缓解(2.0小时vs19.8小时)(Lumry等,AnnAllergy Asthma Immunol.(107),529-537,2011)。推荐艾替班特作为HAE患者中急性HAE发作的一线治疗选择(Maurer等,Allergy.(00),1-22,2018；DOI:10.1111/all.13384)。
目前批准的HAE的预防性治疗包括C1-INH替代产品，例如静脉施用的皮下施用的/>///>2000/3000，需要每周注射两次；以及单克隆抗体和血浆激肽释放酶抑制剂拉那芦人单抗(lanadelumab flyo)(sc/>)。目前的治疗指南建议不要使用传统的HAE口服药物，例如抗纤溶药(氨甲环酸或ε-氨基己酸)，因为它们有限的疗效(Stoppa-Lyonnet等,N Engl J Med(317),1-6,1987；DOI:10.1056/NEJM198707023170101)。活性减弱的雄激素，如达那唑、司坦唑醇和氧雄龙，仅推荐作为预防HAE发作的二线治疗，因为在许多患者中存在许多禁忌症、治疗类不良事件和HAE总体不佳的控制。活性减弱的雄激素的使用受到许多安全问题的限制，包括皮脂溢、性欲改变、抑郁、疲劳、月经异常和男性化。
总而言之，目前可利用的AE治疗方法存在许多缺点。大多数目前推荐的药物需要通过注射施用，患者经常发现这很有挑战性，因为他们经常遭受疼痛的注射部位的反应，导致一些患者延迟治疗并有发作的风险。一般来说，通过注射施用不方便，因为服用药物更复杂、更耗时(有些药物需要在诊所施用)；并且一些可注射药物还需要特定的储存条件。此外，无论疗效如何，许多已知的治疗方法与严重的副作用有关或受到许多禁忌症的阻碍。
鉴于治疗AE的目前可利用的治疗方法的缺陷，需要一种口服疗法用于按需(急性)和预防性治疗AE。特别地，需要一种化合物，所述化合物可用于预防性治疗患有HAE的人类患者或按需治疗经历过急性HAE发作的人类患者的方法，并且可以以治疗有效剂量向有需要的人类患者口服施用，以预防、减轻或治疗HAE症状。
这些目的通过所附权利要求的主题实现，在参考以下说明和定义时显而易见。
发明内容
本发明鉴于现有技术和上述需要而做出，因此，本发明提供了一种用于预防性治疗血管性水肿(AE)或治疗AE的方法的具有结构式(I)的化合物，其中所述化合物以治疗有效剂量口服施用至少一次，以预防、治疗或减轻AE症状。
本发明进一步提供了如上所述式(I)的化合物用于预防性治疗血管性水肿(AE)或用于治疗AE的方法，其中所述用途进一步包括施用至少一种其它治疗剂、例如CYP34A抑制剂。
本发明还提供了预防性治疗患有AE的人类患者的方法或按需治疗经历过急性AE发作的人类患者的方法，包括向有需要的人类患者口服施用至少一次治疗有效剂量的式(I)的化合物，以预防、减轻或治疗患者的AE症状。这种预防性或按需治疗的方法可以进一步包括向患者施用至少一种其它治疗剂、例如CYP34A抑制剂。
附图说明
图1：口服施用单剂量1-22mg式(I)的化合物后在禁食状态下的健康志愿者中观察到的式(I)的化合物的血浆水平。图中示出了包括标准偏差棒的平均值。
图2：口服施用单剂量22mg式(I)的化合物后在禁食状态下和高热量/高脂肪早餐后的健康志愿者中观察到的式(I)的化合物的血浆水平。图中示出了包括标准偏差棒的平均值。
图3：缓激肽挑战研究的方案设计。
图4：在PK模型中测定的单次口服施用12mg剂量式(I)的化合物的直观药代动力学曲线。虚线是实测值的第2.5、第50和第97.5百分位数。预测的百分位数(即第2.5、第50和第97.5百分位，实线)及其相应的95％置信区间(蓝色和红色阴影区域)使用N＝1000重复次数的数据集获得。
图5：在PK模型中测定的单次口服施用22mg剂量式(I)的化合物的直观药代动力学曲线。虚线是实测值的第2.5、第50和第97.5百分位数。预测的百分位数(即第2.5、第50和第97.5百分位，实线)及其相应的95％置信区间(蓝色和红色阴影区域)使用N＝1000重复次数的数据集获得。
图6：基于BK挑战研究中获得的PK/PD参数，式(I)的化合物单次口服施用剂量(分别为12mg和22mg)对于糖尿病性血压(DBP)的预测效果-时间曲线。实线是PK和PD模型预测。
图7：A.在健康成年受试者中，在不存在(第1天)或存在(第7天)伊曲康唑*的情况下，施用单次12mg口服剂量式(I)的化合物后，式(I)的化合物的线性平均血浆浓度-时间曲线(包括标准偏差棒)。B.在健康成年受试者中，在不存在(第1天)或存在(第7天)伊曲康唑*的情况下，施用单次12mg口服剂量式(I)的化合物后，式(I)的化合物的半对数平均血浆浓度-时间曲线(包括标准偏差棒)。
具体实施方式
本发明提供了一种具有结构式(I)的化合物：
用于预防性治疗血管性水肿(AE)或治疗AE的方法，其中所述化合物以治疗有效剂量口服施用至少一次，以预防、减轻或治疗AE症状。本发明还提供了使用式(I)的化合物预防性或按需治疗AE的方法。优选地，AE是缓激肽介导的血管性水肿。
根据本发明，剂量可以以单次剂量或多次剂量施用。
本文所用的术语“患者”或“受试者”包括哺乳动物。本文所用的患者是具有本文所述疾病(例如血管性水肿(AE))的至少一种症状的哺乳动物。在一方面，所述哺乳动物是人。
本文所用的术语“治疗”包括疾病改善治疗和症状治疗，其可以是预防性的(即，在症状发生之前，以预防、延迟或降低症状的严重程度)或治疗性的(例如，在症状发生之后，以减轻、减缓或降低至少一种症状的严重程度和/或持续时间和/或防止其他症状)。例如，治疗性治疗可以是必须立即阻止水肿的发展并缓解症状的“急性治疗”或“按需治疗”。这尤其适用于影响喉部的AE症状或发作(急性AE发作)，如果不治疗其会导致窒息死亡。
本文所用的术语“治疗有效用量或剂量”是指产生本身有助于治愈、治疗、减轻、减缓或降低与AE相关的至少一种症状的严重程度和/或持续时间的结果的式(I)的化合物的量。
在预防性使用(即“预防”)中，向易受特定疾病影响或有特定疾病风险的受试者或患者施用式(I)的化合物。这样的量定义为“预防有效量或剂量”。预防性治疗包括向先前经历至少一种AE症状且目前处于缓解状态的患者施用式(I)的化合物，以预防AE症状复发。
本文所用的“短期预防性治疗”或“短期预防”是指在暴露于可能引发AE症状或AE发作的触发因素(如事件或手术，包括但不限于焦虑、压力、轻微创伤、手术、医疗或牙科手术和疾病)之前和任选地之后施用式(I)的化合物一段时间。在某些情况下，“短期预防”包括在暴露于触发因素之前至少30分钟、至少1小时、至少2小时或至少1天施用至少一个剂量式(I)的化合物。根据触发因素的严重程度和持续时间，可以在暴露于触发因素后施用一个或多个另外的剂量。短期预防的选择是在暴露于触发因素之前至少五天施用至少一个剂量式(I)的化合物，并且在暴露于触发因素之后至少一天、至少两天、至少三天或至少四天施用至少另一个剂量式(Ⅰ)的化合物。
在其中患者或受试者的状况没有改善的某些实施例中，长期地、即长时间(包括在患者或受试者的整个生命期间)施用式(I)的化合物，以改善或控制或限制患者或受试者中与AE相关的症状。
在其中患者或受试者的状态确实改善的某些实施例中，可以暂时减少施用的药物剂量，或者剂量之间的间隔延长或暂停一定的时间长度(即“药物假期”)。例如，剂量之间的间隔或药物假期的长度可以在2天和1年之间，仅示例性包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、30天或超过30天、一个月、2个月、3个月或6个月。药物假期期间剂量仅示例性减少10％-100％，仅示例性包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
本文所用的“包含”、“包括”、“含有”、“其特征在于”及其语法等同形式是不排除其它、未提出的元素或方法步骤的包容性或开放式术语。然而，“包括”等也解释为分别包括更具限制性的术语“基本上由……组成”和“由……组成”。
本文所用的“由……组成”不包括权利要求中未说明的任何元素、步骤或成分。
本文所用的术语“单位剂量”是指适合以单施用剂量用于待治疗的受试者的物理独立单位，其含有治疗有效量的活性化合物和所需的药物载体，例如小瓶中的溶液。单位剂量可以任选地包含至少一种、即一种或多种载体物质、赋形剂和/或佐剂。
通常，除非另外规定，否则本文使用的技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同，并且与一般教科书和词典一致。
根据本发明，提供了：
[1]具有以下结构式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
用于预防性治疗血管性水肿(AE)或用于治疗AE的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以至多100mg、优选地至多80mg、75mg、60mg、50mg或40mg的剂量口服施用至少一次；
[2]根据[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中血管性水肿是遗传性血管性水肿(HAE)、获得性血管性水肿(AAE)、非组胺能特发性血管性水肿、过敏性血管性水肿、药物诱导的血管性水肿或不明原因的血管性水肿；优选地，血管性水肿是缓激肽介导的；更优选地，血管性水肿是缓激肽介导的遗传性血管性水肿(HAE)、缓激肽介导的获得性血管性水肿(AAE)、缓激肽介导的非组胺能特发性血管性水肿、缓激肽介导的过敏性血管性水肿、缓激肽介导的药物诱导的血管性水肿或缓激肽介导的不明原因的血管性水肿。
[3]根据[1]或[2]所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中血管性水肿是I型HAE、II型HAE或III型HAE，优选地I型HAE或II型HAE；
[4]根据[1]至[4]任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中治疗AE的方法是按需治疗急性AE发作、优选地急性HAE发作；
[5]根据[4]所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中急性HAE发作是急性HAE喉部发作；
[6]根据[1]至[5]所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物施用一次、两次或三次；
[7]根据[4]至[6]任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中化合物以单次剂量或在给药间隔中至少两剂量施用，所述给药间隔中第一次给药和至少第二次给药之间为至少2至12小时；优选地两剂量间隔至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小时，更优选地两剂量间隔至少4、6、8、10或12小时；
[8]根据[7]所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在至少两剂量的每个中的量小于单次剂量中的量；
[9]根据[4]至[8]任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于1至50mg、2至40mg、3至30mg、4至20mg、5至18mg或6至15mg化合物的量的剂量施用；优选地5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、17mg、20mg、22mg、25mg、27.5或30mg剂量；更优选地20至30mg、20mg或30mg剂量；
[10]根据[4]至[8]任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于至少10mg、至少20mg、至少30mg、至少40mg或至少50mg化合物的量的剂量施用；
[11]根据[4]至[10]任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以提供至少10ng/mL、至少15ng/mL、至少20ng/mL、至少25ng/mL、至少30ng/mL、至少35ng/mL、至少40ng/mL、至少45ng/mL或至少50ng/mL的化合物的C12h血液或血浆水平的剂量施用；
[12]根据[1]至[3]任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中用途是预防性治疗AE，优选地预防性治疗HAE；
[13]根据[1]至[3]任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中用途是短期预防性治疗AE，优选地短期预防性治疗HAE；
[14]根据[12]或[13]所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中化合物每天施用一次、每天施用至少两次或在其中每剂量间隔至少两天的给药间隔中施用；
[15]根据[12]至[14]任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中化合物以单剂量、两剂量、三剂量或超过三剂量每天施用一次；优选地以单剂量或两剂量每天施用一次，更优选地以单剂量每天施用一次；
[16]根据[12]至[14]任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中化合物每天施用至少两次，其中每剂量间隔至少4小时、至少6小时、至少8小时、至少10小时或至少12小时；
[17]根据[12]至[14]任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中化合物在给药间隔中施用，其中每剂量间隔至少两天、至少三天、至少四天、至少五天、至少六天或至少七天；
[18]根据[12]至[17]任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于至少0.1mg、至少0.5mg、至少1mg、至少2mg、至少5mg、至少10mg、至少20mg，至少30mg、至少40mg、至少50mg、至少60mg、至少70mg、至少80mg、至少90mg或至少100mg化合物的量的每日剂量施用；优选地以相当于0.1至100mg、1至90mg、2至80mg、3至70mg、4至60mg或5至50mg化合物的量每日剂量施用；
[19]根据[12]至[14]或[16]任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物每天施用2次，其中每剂量包含相当于至少0.1mg、至少0.5mg、至少1mg、至少2mg、至少5mg、至少10mg、至少20mg，至少30mg、至少40mg、至少50mg、至少60mg、至少70mg、至少80mg、至少90mg或至少100mg的化合物的量；优选地以相当于0.1至100mg、1至90mg、2至80mg、3至70mg、4至60mg或5至50mg化合物的量的每日剂量施用；
[20]根据[12]至[19]任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以提供至少10ng/mL、至少15ng/mL、至少20ng/mL、至少25ng/mL、至少30ng/mL、至少30ng/mL、至少35ng/mL、至少40ng/mL、至少45ng/mL或至少50ng/mL的化合物的C12h血液或血浆水平的每日剂量施用；
[21]根据[12]至[20]任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以提供为至少10ng/mL、至少15ng/mL、至少20ng/mL、至少25ng/mL、至少30ng/mL、至少35ng/mL、至少40ng/mL、至少45ng/mL或至少50ng/mL的血液或血浆阈值水平的每日剂量施用；
[21A]根据[12]至[21]任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以提供等于或大于10ng/mL、15ng/mL、20ng/mL、25ng/mL、30ng/mL、35ng/mL、40ng/mL、45ng/mL或50ng/mL的血液或血浆谷水平的每日剂量施用；
[22]根据[21]或[21A]所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中血液或血浆阈值水平或谷水平维持4小时以上；优选地维持至少4小时、至少6小时、至少8小时、至少12小时或至少24小时；
[23]根据[1]至[22]任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以选自溶液、分散体、悬浮液和固体口服剂型的单位剂型施用；
[24]根据[1]至[23]任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以选自片剂、丸剂和胶囊的固体口服剂型的形式施用；
[25]根据[1]至[23]任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以溶液、口服分散体或口服悬浮液的形式施用；
[25A]根据[1]至[25]任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中式(I)的化合物以0.1至100mg、0.5至90mg、1至80mg、2至75mg、2.5至70mg、3至60mg、4至50mg的量包含在药物单位剂型中；优选地以1至50、60、70、80、90或100mg，包括例如2至35mg、2.5至30mg、5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、27.5mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg的量包含在药物单位剂型中；
[26]根据[1]至[25A]任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中联合施用至少一种其它治疗剂；
[27]根据[26]所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中至少一种其它治疗剂以单独的单位剂型联合施用；
[28]根据[27]或[28]所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中至少一种其它治疗剂同时、顺序、交替或分开地联合施用；
[30]根据[26]至[29]任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中其它治疗剂是CYP3A4抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物，优选地，CYP3A4抑制剂选自包括伊曲康唑、克拉霉素、红霉素、泰利霉素、萘法唑酮、伏立康唑、酮康唑、阿扎那韦、达芦那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、替拉那韦、可比司他、醋竹桃霉素、特拉匹伟、丹诺普韦、埃替拉韦、米非司酮、米贝拉地尔、LCL161、泊沙康唑、葡萄柚果汁DS、色瑞替尼、考尼伐坦、图卡替尼、瑞博西尼、艾代拉里斯和波普瑞韦、红霉素、氟康唑、阿扎那韦/利托那韦、达芦那韦、ACT-539313、杜韦利西布、地尔硫卓、达芦那韦/利托那韦、决奈达隆、克唑替尼、阿扎那韦、非达替尼、莱特莫韦、GSK2647544、阿瑞匹坦、来法莫林、卡索匹坦、安普那韦、法达瑞韦、伊马替尼、维拉帕米、雷夫康唑、奈妥匹坦、尼洛替尼、伊曲茶碱、葡萄柚汁、托非索泮、环孢菌素、ACT-178882、环丙沙星、沃塞洛托、五味子素(华中五味子)、艾沙康唑、西咪替丁、FK1706、非尼布鲁替尼(fenebrutinib)、他莫瑞林、氨氯地平、瑞美吉泮、雷诺嗪、灯盏花素、洛美他派、福沙匹坦(IV)、塞维利亚柑橘(酸橙)汁、胺碘酮、拉罗替尼、地奥司明、氯唑沙宗、M100240、氟伏沙明、雷尼替丁、金印草、克霉唑、奥拉帕尼、他克莫司、ASP8477、帕博西尼、西洛他唑、替格瑞洛、薄荷油、依伐卡托、GSK2248761、冠脉宁、恩曲替尼、奥西卓司他、AZD2327、胡椒碱、白藜芦醇、罗红霉素、苏沃雷生、丙哌维林、异烟肼、小檗碱、激素类避孕药、地拉韦啶、达卡他韦、司美匹韦、SCY-078(MK-3118)、阿托伐他汀、托伐普坦、卢卡帕尼、阿莫伦特、GSK1292263、evacetrapid、利格列汀、格佐匹韦(择必达的成分)、拉西地平、蔓越莓汁、帕唑帕尼、福他替尼、依维莫司、蓝莓汁、氟班色林、拉帕替尼、博达路单抗(brodalumab)、AMD070、阿普唑仑、通心络、格卡瑞韦和哌仑他韦、比卡鲁胺、西他生坦、阿奇霉素、卢美哌隆、奥贝胆酸、白果、特立氟胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组；
[31]根据[30]所述的化合物的用途，其中CYP3A4抑制剂选自包括伊曲康唑、克拉霉素、红霉素、泰利霉素、萘法唑酮、伏立康唑、酮康唑、阿扎那韦、达芦那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、替拉那韦、可比司他、醋竹桃霉素、特拉匹伟、丹诺普韦、埃替拉韦、米非司酮、米贝拉地尔、LCL161、泊沙康唑、葡萄柚果汁DS、色瑞替尼、考尼伐坦、图卡替尼、瑞博西尼、艾代拉里斯和波普瑞韦或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组；
[32]一种试剂盒，包含：(i)包含治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物单位剂量组合物；和(ii)包含治疗有效量的CYP3A4抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物单位剂量组合物；
[33]根据[32]所述的试剂盒，用作药物；
[34]根据[32]所述的试剂盒，用于预防性治疗血管性水肿(AE)或治疗AE的方法；
[35]根据[33]或[34]所述的试剂盒的用途，其中试剂盒用于同时、顺序、交替或分开施用(i)和(ii)；
[36]根据[34]或[35]所述的试剂盒的用途，其中(i)根据[1]至[26]任一项所述使用；
[37]一种治疗或预防人类缓激肽介导的疾病的方法，包括向患有缓激肽介导的疾病的患者口服施用具有以下结构式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
以每日剂量至少0.1mg具有结构式(I)的化合物；
[38]根据[37]所述的方法，其中缓激肽介导的疾病是血管性水肿(AE)；
[39]根据[38]所述的方法，其中血管性水肿(AE)是遗传性血管性水肿(HAE)、获得性血管性水肿(AAE)、缓激肽介导的非组胺能特发性血管性水肿、过敏性血管性水肿或药物诱导的血管性水肿或不明原因的缓激肽介导的血管性水肿；
[40]根据[39]所述的方法，其中遗传性血管性水肿(HAE)为I型HAE、II型HAE或III型HAE，优选地I型HAE、II型HAE；
[41]根据[39]或[40]所述的方法，其中预防HAE包括降低HAE发作的频率、HAE发作的严重程度或两者；
[42]根据[39]或[40]所述的方法，其中预防HAE包括预防HAE复发；
[43]根据[39]或[40]所述的方法，其中治疗或预防HAE包括降低HAE发作的频率、降低HAE发作的严重程度、提高生活质量、减少或消除对HAE的其它标准护理治疗的需要、减少因HAE而停止其他治疗的需要或其组合；
[44]根据[43]所述的方法，其中提高生活质量包括改善自我报告的结果测量；
[45]根据[37]至[45]任一项所述的方法，其中化合物按需施用、每天施用或两者；
[46]根据[39]或[40]所述的方法，其中预防HAE包括预防HAE的复发，并且化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物每天施用至少一次、至少两次或至少三次；
[47]根据[46]所述的方法，其中化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物每天施用一次、每天施用至少两次或以在其中每剂量间隔至少两天的给药间隔中施用；
[48]根据[46]所述的方法，其中化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物每天施用至少两次，其中每剂量间隔至少4小时、至少6小时、至少8小时、至少10小时或至少12小时；
[49]根据[46]所述的方法，其中化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在其中每剂量间隔至少两天、至少三天、至少四天、至少五天、至少六天或至少七天的给药间隔中施用，；
[50]根据[37]至[49]任一项所述的方法，其中化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以提供至少10ng/mL、至少15ng/mL、至少20ng/mL、至少25ng/mL、至少30ng/mL、至少35ng/mL、至少40ng/mL、至少45ng/mL或至少50ng/mL的化合物的C12h血液或血浆水平的每日剂量施用；
[51]根据[37]至[50]任一项所述的方法，其中化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以提供至少10ng/mL、至少15ng/mL、至少20ng/mL、至少25ng/mL、至少30ng/mL、至少35ng/mL、至少40ng/mL、至少45ng/mL或至少50ng/mL的化合物的血液或血浆阈值水平的每日剂量施用；
[52]根据[37]至[51]任一项所述的方法，其中化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以提供等于或大于10ng/mL、15ng/mL、20ng/mL、25ng/mL、30ng/mL、35ng/mL、40ng/mL、45ng/mL或50ng/mL的血液或血浆谷水平的每日剂量施用；
[53]根据[51]或[52]所述的方法，其中血液或血浆阈值水平或谷水平维持4小时以上；优选地维持至少4小时、至少6小时、至少8小时、至少12小时或至少24小时；
[54]根据[37]至[53]任一项所述的方法，其中化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于至少0.1mg、至少0.5mg、至少1mg、至少2mg、至少5mg、至少10mg、至少20mg，至少30mg、至少40mg、至少50mg、至少60mg、至少70mg、至少80mg、至少90mg或至少100mg化合物的量的每日剂量施用；优选地以相当于0.1至100mg、1至90mg、2至80mg、3至70mg、4至60mg或5至50mg化合物的量的每日剂量施用；
[55]根据[37]至[53]任一项所述的方法，其中化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于至少0.1mg、至少0.5mg、至少1mg、至少2mg、至少5mg、至少10mg、至少20mg，至少30mg、至少40mg、至少50mg、至少60mg、至少70mg、至少80mg、至少90mg或至少100mg化合物的量的剂量每天施用一次；优选地0.1至100mg、1至90mg、2至80mg、3至70mg、4至60mg或5至50mg化合物的量；
[56]根据[46]至[53]任一项所述的方法，其中化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物每天施用至少2次，其中每剂量包含相当于至少0.1mg、至少0.5mg、至少1mg、至少2mg、至少5mg、至少10mg、至少20mg，至少30mg、至少40mg、至少50mg、至少60mg、至少70mg、至少80mg、至少90mg或至少100mg化合物的量；优选地0.1至100mg、1至90mg、2至80mg、3至70mg、4至60mg或5至50mg、10mg、至少20mg、至少30mg、至少40mg或至少50mg化合物的量；
[57]根据[37]至[56]任一项所述的方法，其中化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以溶液、分散体、悬浮液和固体口服剂型的形式施用；
[58]根据[37]至[57]任一项所述的方法，其中化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以选自片剂、丸剂和胶囊的固体口服剂型的形式施用；
[59]根据[37]至[57]任一项所述的方法，其中化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以口服溶液、口服分散体或口服悬浮液的形式施用；
[60]根据[37]至[59]任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括联合施用至少一种其它治疗剂；
[61]根据[60]所述的方法，其中至少一种其它治疗剂以分开的单位剂型联合施用；
[62]根据[60]或[61]所述的方法，其中至少一种其它治疗剂同时、顺序、交替或分开地联合施用；
[63]根据[60]至[62]任一项所述的方法，其中其它治疗剂是CYP3A4抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物；优选地，CYP3A4抑制剂选自包括伊曲康唑、克拉霉素、红霉素、泰利霉素、萘法唑酮、伏立康唑、酮康唑、阿扎那韦、达芦那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、替拉那韦、可比司他、醋竹桃霉素、特拉匹伟、丹诺普韦、埃替拉韦、米非司酮、米贝拉地尔、LCL161、泊沙康唑、葡萄柚果汁DS、色瑞替尼、考尼伐坦、图卡替尼、瑞博西尼、艾代拉里斯和波普瑞韦、红霉素、氟康唑、阿扎那韦/利托那韦、达芦那韦、ACT-539313、杜韦利西布、地尔硫卓、达芦那韦/利托那韦、决奈达隆、克唑替尼、阿扎那韦、非达替尼、莱特莫韦、GSK2647544、阿瑞匹坦、来法莫林、卡索匹坦、安普那韦、法达瑞韦、伊马替尼、维拉帕米、雷夫康唑、奈妥匹坦、尼洛替尼、伊曲茶碱、葡萄柚汁、托非索泮、环孢菌素、ACT-178882、环丙沙星、沃塞洛托、五味子素(华中五味子)、艾沙康唑、西咪替丁、FK1706、非尼布鲁替尼(fenebrutinib)、他莫瑞林、氨氯地平、瑞美吉泮、雷诺嗪、灯盏花素、洛美他派、福沙匹坦(IV)、塞维利亚柑橘(酸橙)汁、胺碘酮、拉罗替尼、地奥司明、氯唑沙宗、M100240、氟伏沙明、雷尼替丁、金印草、克霉唑、奥拉帕尼、他克莫司、ASP8477、帕博西尼、西洛他唑、替格瑞洛、薄荷油、依伐卡托、GSK2248761、冠脉宁、恩曲替尼、奥西卓司他、AZD2327、胡椒碱、白藜芦醇、罗红霉素、苏沃雷生、丙哌维林、异烟肼、小檗碱、激素类避孕药、地拉韦啶、达卡他韦、司美匹韦、SCY-078(MK-3118)、阿托伐他汀、托伐普坦、卢卡帕尼、阿莫伦特、GSK1292263、evacetrapid、利格列汀、格佐匹韦(择必达的成分)、拉西地平、蔓越莓汁、帕唑帕尼、福他替尼、依维莫司、蓝莓汁、氟班色林、拉帕替尼、博达路单抗(brodalumab)、AMD070、阿普唑仑、通心络、格卡瑞韦和哌仑他韦、比卡鲁胺、西他生坦、阿奇霉素、卢美哌隆、奥贝胆酸、白果、特立氟胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组；
[64]根据[63]所述的方法，其中CYP3A4抑制剂选自包括伊曲康唑、克拉霉素、红霉素、泰利霉素、萘法唑酮、伏立康唑、酮康唑、阿扎那韦、达芦那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、替拉那韦、可比司他、醋竹桃霉素、特拉匹伟、丹诺普韦、埃替拉韦、米非司酮、米贝拉地尔、LCL161、泊沙康唑、葡萄柚果汁DS、色瑞替尼、考尼伐坦、图卡替尼、瑞博西尼、艾代拉里斯和波普瑞韦,或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组。
与用于治疗普通AE和治疗HAE、特别是急性HAE的已知疗法相比，根据本发明用于预防或治疗AE或用于预防或按需治疗AE发作的方法的式(I)的化合物具有许多优点。与目前唯一可利用的通过皮下注射施用的BK B2受体拮抗剂艾替班特相比，本发明的优点包括例如更高的物种选择性、更强的效力、更优越的药理活性(延长的效力)、由于口服可利用性而提高的患者便利性(不需要注射)以及显著降低的治疗负担(施用次数更少，剂量更低，排除了注射部位反应)。
现在通过以下示例进一步说明本发明，从这些示例可以获得本发明的进一步特征、实施例和优点。然而，本发明不应解释为限于这些示例，而是涉及权利要求中限定的主题。
示例
材料
除非另外说明，否则缓激肽(BK)购自Bachem Bioscience(加利福尼亚州托伦斯)，艾替班特购自Phoenix Pharmaceuticals(加利福尼亚州伯林盖姆)。式(I)的化合物如WO2019/101906中所述制备，必要时根据良好生产规范(GMP)规定制备。根据指令2003/94/EC附录13，由有资质的人员对研究药物、即式(I)的化合物最终放行；研究药物标签包含符合适用监管要求的信息。根据GMP实践指南、国际协调会议(ICH)、药品临床试验管理规范(GCP)和适用的当地法律/法规，试验药物由临床场所的药剂师负责进行包装、贴标签和放行。试验中使用的其他化合物和药物可从相应的制造商或官方供应商处购买获得，并根据方案和制造商的产品特性概要(SPC)使用。
此处报告的所有研究根据相应的方案、人用药品技术要求国际协调会(ICH)的现行药品临床试验管理规范(GCP)指南以及开展临床试验的适用监管和国家特定政府规则(包括关于保护受试者和知情同意的规则以及透明性要求)进行。在研究开始前，机构审查委员会(IRB)或独立伦理委员会(IEC)审查并批准了所有试验方案、研究人员的合适性、设施和方法以及用于获得和记录试验受试者知情同意书的材料。
以下示例中使用的缩写包括：
AUC血浆浓度-时间曲线下面积
AUClast从时间0到最后一次可测量(不低于定量限)浓度的AUC，通过线性-线性梯形求和计算；
AUCinf/AUC∞从时间0到无限时间的AUC，以AUClast+Clast/λz计算，其中Clast是最后观察到的可测量(不低于定量限)浓度；总AUC外推超过20％报告为近似值；
b.i.d.每天两次
BQL 低于定量限
Cavg 平均稳态血浆浓度
CI置信区间
CL/F表观总清除率，以剂量/AUC∞计算；
Cmax 最大实测分析物浓度
Cmax 最小实测分析物浓度
Ctrough给药间隔开始之前或结束时的实测分析物浓度
CV变异系数
λz使用对数变换浓度vs.时间曲线的末端对数线性相位通过线性回归估计的表观末端消除速率常数；
LLOQ 定量下限
NA 无法评估
PD 药效动力学
PK 药代动力学
q.d.每天一次
r2 adj 决定系数
SD 标准偏差
τ 给药间隔
t1/2表观末端消除半衰期；以0.693/λz计算；
tlag给药时间和第一可测量(非-BQL)浓度之间的时间段
tmax达到最大实测分析物浓度的实际采样时间。
Vz/F表观分布容积，以剂量/(λz*AUC∞)计算。
示例1
物种选择性
缓激肽B2受体由于其物种选择性药理学而闻名(Paquet等,Br.J.Pharmacol.(126),1083–1090,1999(DOI:10.1038/sj.bjp.0702403)；Burgess等,Br.J.Pharmacol.(129),77–86,2000(DOI:10.1038/sj.bjp.0703012))。式(I)的化合物在来自人、食蟹猴、狗、大鼠和小鼠的表达B2受体的细胞中的拮抗剂效力如Lesage等,Front.Pharmacol.11:916；DOI:10.3389/fphar.2020.00916所述测定。发现式(I)的化合物拮抗食蟹猴B2受体的BK激活的Kb值(nM)与对人B2受体在相同的范围(1.42nM vs 0.15nM)。然而，式(I)的化合物拮抗大鼠B2受体的效力低超过1000倍，拮抗小鼠B2受体的效力低超过3000倍，拮抗狗B2受体的效力低18000倍。相反，艾替班特跨物种显示出大致稳定的拮抗剂效力(3.19nM(人B2受体)；4.06nM(食蟹猴B2受体)；5.6nM(大鼠B2受体)；4.40nM(小鼠B2受体)和30.7nM(狗B2受体)。此外，发现式(I)的化合物不具有固有的激动剂活性。
因此，式(I)的化合物具有更高的物种选择性，并且对人B2受体的效力比目前唯一可利用的BK B2拮抗剂艾替班特高约20倍。
口服生物利用度的评估
本研究的目的是比较和评估在食蟹猴中单次口服施用后测试化合物在体内的全身暴露，特别是口服暴露和暴露中的剂量-线性。
本研究的测试机构是Charles River Laboratories France Safety AssessmentSAS，329Impasse du Domaine Rozier，Les Oncins，69210Saint-Germain Nuelles，法国。测试机构经AAALAC认证，并且研究设计由测试机构伦理委员会根据标准文件“Singe_Doseunique_2015juillet02 CEA”审查和批准。此外，研究设计总体上符合以下动物健康和福利指南：
-《实验室动物管理和使用指南》，2011年。
-2013年2月1日《法国共和国公报》中描述的关于保护科学实验中使用的动物的第2013-118号法令。
-2010年9月22日欧洲议会和理事会关于保护用于科学目的的动物的第2010/63/EU号指令。
测试化合物为式(I)的化合物和具有以下结构的化合物A(S)-N-(1-(3-氯-5-氟-2-((2-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-2-(二氟甲氧基)乙酰胺：
每种测试化合物以1mg/kg、5mL/kg和10mg/kg、5mL/kg经口灌胃(po)施用于三只非成熟雄猴。所用口服剂量的载体是在10mM磷酸盐缓冲液(Na2HPO4，1mg/kg制剂时pH7，10mg/kg制剂时pH2或3)中25％HPβCD(Kleptose HPB，肠胃外级，Roquette)，1mg/kg制剂的剂量浓度是0.2mg/mL，10mg/kg制剂的剂量浓度是2mg/mL。总体健康状况的评估基于发病率/死亡率、临床观察、详细的临床检查/体检和体重。在整个研究期间，测试化合物没有对动物的总体健康状况或体重增加产生不利影响。对于所有动物，在给药前以及经口灌胃施用后0.5、1、2、3、4、6、8、12和24小时采集药代动力学血样。
对于两种测试化合物，在所有动物中，口服施用后发现测试化合物的全身暴露在1-10mg/kg剂量范围是剂量-线性的。然而，对于最大实测平均血浆浓度(Cmax(ng/mL))和外推到无穷的曲线下的面积(AUC(0-inf)(ng*h/mL))，发现测试化合物之间显著的差异。式(I)的化合物在口服施用10mg/kg制剂后0.5-2小时显示出比化合物A高308％的Cmax，并且AUC(0-inf)比化合物A高186％。
这些结果表明，式(I)的化合物具有显著的口服暴露，这在治疗应用中是非常有利的，因为它可以显著降低患者的治疗负担，例如，施用频率和/或剂量可以显著降低。
示例2：在健康志愿者中的概念验证试验
为了评估向健康受试者口服施用后式(I)的化合物的安全性、耐受性、PK和PD，开展了随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量和机制验证研究。
共52名受试者接受了至多22mg式(I)的化合物的单次递增口服剂量，16名受试者接受了安慰剂。下表1示出了测试的群组。
表1
通过体检、生命体征、不良事件、安全实验室和心电图(ECG)评估了安全性，直到给药后72小时。评估了式(I)的化合物的血浆药代动力学(PK)参数，直到给药后72小时。
在所有禁食状态下的受试者中给药后30至60分钟内，化合物迅速吸收并达到峰值血浆水平。全身暴露是剂量-线性的，剂量之间的平均t1/2为3.5至5.6小时。对于所有剂量，化合物的血浆水平在15分钟内达到治疗有效阈值浓度，并以12mg和22mg的剂量维持约12小时。在禁食状态下的群组中式(I)的化合物的实测血浆水平如图1所示。禁食状态下群组22mg剂量和HCHF早餐群组22mg剂量的血浆水平比较如图2所示。在HCHF早餐后施用22mg剂量的化合物导致低32％的Cmax，高49％的AUClast，中位tmax延迟约2小时。然而，HCHF早餐群组仍在15分钟内达到治疗有效血浆水平并维持超过12小时。在禁食和进食状态下，平均(±SD)C12h分别为8.34±4.24h和19.6±10.7ng/mL。在禁食和进食状态下，平均C24h分别为1.12±0.786h至5.39±5.47ng/mL。
当口服施用至多22mg的单剂量时，式(I)的化合物安全且耐受性良好。未报告严重不良事件，未发生因不良事件导致的过早停药，未报告严重的不良事件。此外，未发生与式(I)的化合物相关的临床相关血压波动和直立性低血压。安慰剂组和接受式(I)的化合物的组之间不良事件的总发生率相似。报道了三名接受式(I)的化合物(12或22mg)的受试者治疗相关的不良事件，均在胃肠系统内且严重程度较轻：上腹痛、呕吐和恶心。在血液学、临床化学、生命体征或ECG方面没有明显的趋势或剂量相关的变化。安全性评估的详细情况总结在下表2中。
表2
对于Cmax、AUClast和AUCinf，禁食状态下单次口服施用1mg至22mg剂量范围的式(I)的化合物后，观察到剂量线性的PK。1mg至22mg剂量范围的中位tmax在0.50小时和1.00小时之间，各数值范围相当(在0.25小时和1.02小时之间)。式(I)的化合物的药代动力学评估的结果总结在下表3中。
表3
示例3：缓激肽挑战研究
在BK挑战模型中评估了式(I)的化合物的药效动力学(PD)，该模型涉及通过施用化合物后以特定间隔向健康受试者施用BK，证明对BK-介导的舒张压下降和心率增加的抑制。缓激肽挑战是一种经验证的替代评估，由美国食品与药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)审查并批准用于艾替班特开发的I期临床试验。在随机临床试验中，通过BK挑战建立的艾替班特的临床剂量已证明成功消除了HAE发作，并具有超过10年的艾替班特临床经验。BK挑战研究的示意设计如图3所示。
通过12和22mg单剂量式(I)的化合物，在BK挑战中评估了BK的抑制(图3)。向16名健康志愿者口服施用(经口灌胃)化合物(12和22mg)。在化合物口服施用之前静脉内注射BK，即BK给药前挑战，以及分别口服施用(给药)12mg和22mg单剂量后1、4、8、12和24小时静脉内注射BK。进行BK注射以在志愿者中诱导心血管响应。监测心血管响应，并在24小时内抽取血样进行PK评估。从每次BK推注之前5分钟到之后5分钟测量PD结果变量。计算基线均值-峰值效应的抑制％，并用作PD结果。下表5显示了通过式(I)的化合物抑制BK挑战的PK/PD参数。
注射BK后可以立即记录血压、心率和心输出量的短暂变化。在存在式(I)的化合物的情况下，抑制这种响应，并且衰减程度取决于化合物的浓度。抑制BK诱导的效应与目前唯一可利用的BK拮抗剂艾替班特的成功治疗结果密切相关(Leach等,Icatibant Durationof Action During Bradykinin Challenge,JACI(129),AB222(2012)；https:// www.jacionline.org/article/S0091-6749(11)02076-8/fulltext)；FDA Office ofClinical Pharmacology ReviewApplication Number 022150Orig1s000(2011)；https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/ 022150Orig1s000ChemR.pdf)。
采用与艾替班特评估中相同的方法进行PK/PD分析。简而言之，通过非线性混合效应PK/PD模型评估了式(I)的化合物诱导的BK响应的变化。使用具有一阶口服吸收和滞后时间的两室体模型分析了PK；结果如表4所示。对于PK/PD模型，使用具有直接联系的简单Emax-模型。PK/PD模型用于模拟PK曲线(N＝1000)并计算效应持续时间的概率以及可视化效应-时间曲线；参见图4和图5。
表4
与BK挑战相关的每个PD响应的估计EC50和EC85值如下表5所示。综合平均值显示式(I)的化合物的EC50为2.4ng/mL，EC85为13.8ng/mL。将结果与艾替班特获得的公开结果(FDAOffice of Clinical Pharmacology ReviewApplication Number022150Orig1s000(2011)；https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/ 2011/022150Orig1s000ChemR.pdf)进行比较，表明基于血浆浓度，式(I)的化合物的效力为艾替班特(EC50为9.5ng/ml和EC85为53.8ng/ml)的约四倍。与2.4ng/mL的所述EC50值(血浆蛋白结合96.2％)相关的游离血浆浓度为170pM，效力与式(I)的化合物对重组和内源性人B2受体的拮抗剂效力(分别为150和350pM)一致。这表明摩尔浓度的式(I)的化合物的效力在体外、离体和健康志愿者中是持续的。特别值得注意的是，发现式(I)的化合物对K B2受体的固有PD效力比艾替班特(8.9nM)高约25倍。
表5
EC50＝对于50％最大响应估计的药物浓度；
EC85＝对于85％最大响应估计的药物浓度
数据还允许将式(I)的化合物的预期治疗表现与艾替班特进行比较。对于艾替班特已经表明，对急性HAE发作的治疗响应在约6小时后减弱。这也是因药物短的半衰期(1.4小时)艾替班特浓度降至治疗水平以下的时间点。更准确地说，对于批准的30mg剂量的艾替班特，已经表明艾替班特血浆浓度有75％的概率在至少6.5小时为50％有效(即高于EC50)，有50％的概率在5.5小时为85％有效(即高于EC85)。这与艾替班特的临床疗效密切相关(FDAOffice of Clinical Pharmacology Review FirazyrR,loc.cit.；FirazyrR,PrescribingInformation,https://www.shirecontent.com/PI/PDFs/Firazyr_USA_ENG.pdf)。因此，BK挑战数据的标准可以类似地用作式(I)的化合物的暴露目标。下表6A和6B基于BK挑战建模和模拟将30mg剂量的艾替班特与12mg和22mg式(I)的化合物的相应剂量进行了比较。
表6A
表6B
从上表6A和表6B可以看出，口服施用式(I)的化合物的研究剂量(分别为12和22mg)超过大大超过30mg皮下注射的艾替班特的作用持续时间。由于式(I)的化合物更长的半衰期，因此式(I)的化合物在治疗目标上停留的时间比艾替班特长得多。式(I)的化合物的12mg口服剂量显示出快速吸收，然后在EC50以上保持10-12小时，在EC85以上保持7小时，表明该剂量与皮下注射30mg艾替班特至少一样有效。更高的22mg口服剂量的作用持续时间为约两倍长，因此相当于间隔6小时两次艾替班特注射。
本质上，在对式(I)的化合物的响应中观察到与艾替班特的公开结果相比明显更高的药效动力学效力。式(I)的化合物的研究的单次口服剂量，即12和22mg，比30mg皮下艾替班特注射在更长的时间提供等效的BK拮抗作用。式(I)的化合物的这种更长的作用持续时间在治疗应用中是非常有利的，因为它大大降低了施用频率，排除了注射部位反应(由于口服可利用性，不需要注射)，并允许施用更低的剂量，因此显著降低了患者的治疗负担。
示例4—递增剂量研究
开展了随机、双盲、安慰剂对照的单次递增剂量研究，以考察在标准热量餐后的健康志愿者中单次递增口服剂量22、33和50mg式(I)的化合物的安全性、耐受性和PK，并在禁食状态下的健康志愿者中测试单次口服剂量40mg式(I)的化合物。共32名受试者接受了式(I)的化合物(n＝24)或安慰剂(n＝8)。
研究结果表明，在禁食状态下至多40mg剂量和在进食状态下至多50mg剂量式(I)的化合物是安全的且耐受性良好。未报告严重的不良反应。据报告可能与式(I)的化合物有关的治疗相关的不良反应为轻度恶心(22mg)、轻度头痛(50mg)和伴有呕吐的中度头痛(50mg)。安慰剂组和接受式(I)的化合物的组之间在生命体征、实验室或ECG参数方面没有临床显著变化。
在标准早餐后22-50mg(增加2.27倍)的研究剂量范围，式(I)的化合物显示出剂量-线性PK，平均Cmax和AUC0-24h分别增加了2.37倍和2.39倍。与禁食状态下施用相比，标准早餐后施用式(I)的化合物导致Cmax降低40-50％，但AUCinf没有显示出显著变化。式(I)的化合物的C12h和C24h血浆浓度在进食状态下更高，这表明在预防性治疗中良好的效果。
示例5：药物-药物相互作用
开展了非盲、单序列交叉药物-药物相互作用试验，以评估在健康受试者中多剂量伊曲康唑(强效CYP3A4抑制剂)在稳态下对单剂量式(I)的化合物的PK的影响。此外，进行试验以评估式(I)的化合物在健康成年受试者中单独使用及与多剂量CYP3A4抑制剂伊曲康唑联合使用的安全性和耐受性。13名健康受试者纳入研究并完成研究。
在研究期间，在第1天，所有受试者在完成标准早餐后0.5小时接受了单次12mg口服剂量的式(I)的化合物。在第3天，受试者在标准餐开始前一小时每天两次接受了200mg伊曲康唑，两次施用之间约12小时。在第4天至第8天，受试者在标准餐开始前一小时每天一次接受了200mg口服剂量的伊曲康唑。在第7天早晨，受试者在完成标准早餐后0.5小时接受了单剂量12mg式(I)的化合物。因此，在第1天和第7天，式(I)的化合物的摄入在进食状态下进行。
在第1天和第7天，在给药前和给药式(I)的化合物后48小时评估期内测定式(I)的化合物的血浆浓度。通过在第4-7天采集给药前血浆样本，测定伊曲康唑的血浆谷浓度，以记录伊曲康唑的暴露。发现平均伊曲康唑给药前血浆浓度(Ctrough)水平从第4天(386±82.2ng/mL)到第7天(597±178ng/mL)逐渐增加。平均羟基伊曲康唑给药前血浆浓度(Ctrough)水平也有类似的观察结果，从第4天(730±93.5ng/mL)到第7天(1187±213ng/mL)逐渐增加。这些值与Hardin等(Pharmacokinetics of itraconazole following oraladministration to normal volunteers；Antimicrob Agents Chemother.32(9):1310–1313,1988)先前发表的数据一致。
在第1天和第7天施用单次12mg口服剂量的式(I)的化合物是良好耐受性的，没有相关的不良事件报告。与没有伊曲康唑的单次12mg口服摄入式(I)的化合物相比，伊曲康唑联合施用导致Cmax高2.2倍，AUClast高12倍。中位tmax从单独施用式(I)的化合物时的0.50-1.00小时移动到伊曲康唑与化合物联合施用时的3.00-4.00小时。式(I)的化合物的平均终末半衰期从化合物单独施用时的4.31小时增加到伊曲康唑与化合物联合施用时的41.3小时。所有这些发现与体外数据一致，表明式(I)的化合物是CYP3A4的底物。
本质上，与单独施用化合物相比，在CYP3A4抑制剂存在下，式(I)的化合物的作用持续时间显著改善。式(I)的化合物的这种更长的作用持续时间在治疗应用中非常有利，因为施用频率和/或剂量可以显著降低，因此可以显著降低患者的治疗负担。
说明书和/或权利要求中公开的本发明的特征可以单独地或以其任何组合是以其各种形式实现本发明的材料。

Claims (15)

1.一种具有以下结构式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
用于预防性治疗血管性水肿(AE)或用于治疗AE的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以至多100mg的剂量口服施用至少一次。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中所述血管性水肿是遗传性血管性水肿(HAE)、获得性血管性水肿(AAE)、非组胺能特发性血管性水肿、过敏性血管性水肿、药物诱导的血管性水肿或不明原因的血管性水肿。
3.根据权利要求1或2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中治疗AE的方法是按需治疗急性AE发作。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物施用一次、两次或三次。
5.根据权利要求3或4所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中所述化合物以单剂量或给药间隔中的至少两剂量施用，所述给药间隔中第一次给药和至少第二次给药之间为至少2至12小时。
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中所述用途是预防性治疗AE，优选地预防性治疗HAE。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中所述化合物每天施用一次、每天施用至少两次或在给药间隔中施用，其中每剂量间隔至少两天。
8.根据权利要求6或7所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于至少0.1mg、至少0.5mg、至少1mg、至少2mg、至少5mg、至少10mg、至少20mg，至少30mg、至少40mg、至少50mg、至少60mg、至少70mg、至少80mg、至少90mg或至少100mg化合物的量的每日剂量施用。
9.根据权利要求1至8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以选自溶液、分散体、悬浮液和固体口服剂型的单位剂型施用。
10.根据权利要求1至9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中联合施用至少一种其它治疗剂。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，其中所述其它治疗剂是CYP3A4抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
12.一种试剂盒，包含：(i)包含治疗有效剂量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物单位剂量组合物；和(ii)包含治疗有效剂量的CYP34 A抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物单位剂量组合物。
13.根据权利要求12所述的试剂盒，用作药物。
14.根据权利要求12所述的试剂盒，用于预防性治疗血管性水肿(AE)或用于治疗AE的方法。
15.一种治疗或预防人类缓激肽介导的疾病的方法，包括向患有缓激肽介导的疾病的患者口服施用具有以下结构式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
以每日剂量至少0.1mg具有结构式(I)的化合物。
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