CN114761015A

CN114761015A - 中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂在肺病中的用途

Info

Publication number: CN114761015A
Application number: CN202080064230.8A
Authority: CN
Inventors: S·萨亚尔; 许颢宁
Original assignee: Ph Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Ph Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2019-08-23
Filing date: 2020-08-21
Publication date: 2022-07-15
Also published as: EP4017497A1; WO2021041264A1; AU2020340281A1; TW202122086A; BR112022003226A2; MX2022002054A; CA3151997A1; EP4017497A4; US20220296597A1; IL290769A; JP2022544834A

Abstract

本发明涉及用于用中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂治疗慢性肺病，特别是α‑1抗胰蛋白酶缺乏症或由α‑1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肺气肿的方法。本发明还涉及药物组合物，其包含中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂。

Description

中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂在肺病中的用途

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年8月23日提交的美国临时专利申请号62/890,774的优先权，所述专利申请的内容以引用的方式整体并入本文。

技术领域

本发明涉及用于慢性肺病的方法，特别是用中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症或由α-1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肺气肿的方法。本发明还涉及药物组合物，其包含中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂。

背景技术

α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)是一种与肺气肿和肝硬化(频率较少)相关的常染色体隐性遗传病症(Crystal,R.G.,The Lancet,2017,第5卷,http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(16)30434-9)。所述病症是由SERPINA1基因的突变引起的，所述基因编码蛋白酶抑制剂α-1抗胰蛋白酶(AAT或A1AT)。α-1抗胰蛋白酶A是一种蛋白酶抑制剂。它也被称为α1-蛋白酶抑制剂(A1PI)或α1-抗蛋白酶(A1AP)，因为它抑制除胰蛋白酶之外的各种蛋白酶，包括中性粒细胞弹性蛋白酶(Gettins,P.G.,Chemical Reviews,2002,102(12):4751-804)。AAT的缺失或缺乏会导致弹性蛋白酶与抗弹性蛋白酶活性之间不平衡，从而导致肺组织的进行性的、不可逆的破坏，并最终发展为伴有早发性肺气肿的慢性阻塞性肺病(COPD)(Rahaghi,F.F.和Miravitlles,M.,Respiratory Res.,2017,18:105)。AATD是一种罕见的、缓慢进展的疾病，所述疾病可能需要几十年才在临床上表现出来(Wewers,M.D.,Crystal,R.G.,COPD,2013,10(增刊1):64-7)。AATD还会在某些患者中引起肝纤维化，这是因为无活性的突变体AAT在肝脏中积累。该病状也发生在儿童中。这些病状通常在严重病理发生之前仍未得到诊断，因为可用的常规肝脏筛查无法准确检测到肝损伤和纤维化(Teckman,J.H.,等人,“Alpha-1 Antitrypsin Deficiency”,in Pathophysiology of Alpha-1Antitrypsin Deficiency Liver Disease,2017,第1639卷,第1-页)。

最常见的疾病相关性SERPINA1突变称为“S”和“Z”等位基因，其中“Z”突变导致最严重的疾病症状并且是被研究最多的亚群(Greene等人,Thorax,2015,70:939-945)。据估计，这些突变在欧洲的患病率为2,000分之一与5,000分之一之间。S和Z等位基因导致产生错误折叠的AAT，从而导致从肝细胞分泌到循环中的AAT的减少(Greene等人,2016)。患有AATD的患者表现出低水平或不可检测水平的循环AAT。遗传性ZZ AATD占COPD病例的大约1％(Rahaghi等人,COPD:J.Chronic Obstructive Pulm.Dis.,2012,9(4):352-8)并且是肺移植的第四大常见原因(Yusen等人,J.Heart Lung Transplant,2013,32(10):965-7)。AATD的诊断通常首先需要确定低血清AAT水平(被认为＜11μM(0.5g/L))，然后进行表型分析(Miravitlles等人,Eur.Resp.J.,2017,50:1700610)。尽管可以进行遗传测试，但AATD经常被漏诊，部分原因是欧洲缺乏全国性的筛查计划和意识(Horvath等人,ERJ Open Res.,2019,5(1):00171-2018；Miravitlles等人,2017)。据估计在欧洲携带高风险Pi*ZZ基因型的超过119,000位个体中(Blanco等人,J.COPD.,2017,12:561-569和1683-1694)，医师估计这些个体中仅15％已被准确诊断为患有AATD。例如，特别是在爱尔兰，据估计，在超过2,200位患有严重AATD的个体中，仅300位个体已得到诊断(Carroll,T.P.,等人,RespiratoryResearch,2011,12:91)。

AATD的当前标准治疗是增强疗法，也称为替代疗法。增强疗法是使用从健康人类供体的血浆中纯化的AAT蛋白来增加患者的AAT水平。可商购获得的AAT制剂包括Prolastin和Prolastin-

(Grifols,Barcelona,Spain)、Alfalastin(LFB,Courtaboeuf Cedex,France)、

NP(Baxalta US,Inc.,Lexington,MA)、

和Respreeza(CSLBehring,King of Prussia,PA)以及

(Baxalta US,Inc.,Lexington,MA)。尽管制造步骤被设计来使这些载体传播的风险最小化，但所有这些药物都携带传播包括病毒诸如肝炎病毒和HIV的血源性病原体以及理论上克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob)病原体(朊病毒)的风险。这些药物必须通过静脉输注施用，通常每周一次，这个过程最轻也会令人感到不舒服，严重影响患者的生活质量。显然，需要改进的用于AATD和相关病状的疗法。

发明内容

在一个方面，本发明提供了一种治疗慢性肺病的方法，所述方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的(4S)-4-[4-氰基-2-(甲基磺酰基)苯基]-3,6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中所述治疗有效量包括每天一次1mg、2mg、5mg、10mg、20mg或40mg的剂量，并且其中所述慢性肺病选自由α-1抗胰蛋白酶缺乏症或由α-1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肺气肿组成的组。在一个实施方案中，慢性肺病包括α-1抗胰蛋白酶缺乏症。在另一个实施方案中，慢性肺病包括由α-1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肺气肿。在一个实施方案中，所述方法还包括施用一种或多种附加疗法。在另一个实施方案中，附加疗法包括使用人α-1抗胰蛋白酶的增强疗法。在另一个实施方案中，附加疗法包括当单独施用于患者时治疗或改善α-1抗胰蛋白酶缺乏症、由α-1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肺气肿的治疗剂。在又一个实施方案中，治疗剂是α-1抗胰蛋白酶调节剂、基因疗法、基于RNA的疗法、白细胞弹性蛋白酶抑制剂或重组AAT。

在另一个方面，本发明提供了一种用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症或由α-1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肺气肿的药物组合物，所述药物组合物包含(4S)-4-[4-氰基-2-(甲基磺酰基)苯基]-3,6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或盐的溶剂化物以及药学上可接受的载剂。在另一个实施方案中，药物组合物被配制为片剂。在又一个实施方案中，片剂包含一种或多种稀释剂、崩解剂、表面活性剂或润滑剂。在另一个实施方案中，药物组合物包含1mg、2mg、5mg、10mg、20mg或40mg的(4S)-4-[4-氰基-2-(甲基磺酰基)苯基]-3,6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或盐的溶剂化物。

在另一个方面中，本发明提供了一种治疗需要此种治疗的患者的α-1抗胰蛋白酶缺乏症或由α-1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肺气肿的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含(4S)-4-[4-氰基-2-(甲基磺酰基)苯基]-3,6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或盐的溶剂化物以及药学上可接受的载剂。在一个实施方案中，药物组合物包含1mg、2mg、5mg、10mg、20mg或40mg的(4S)-4-[4-氰基-2-(甲基磺酰基)苯基]-3,6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或盐的溶剂化物。

在另一个方面中，本发明提供了一种化合物(4S)-4-[4-氰基-2-(甲基磺酰基)苯基]-3,6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或盐的溶剂化物，其用于治疗性治疗慢性肺病，其中所述(4S)-4-[4-氰基-2-(甲基磺酰基)苯基]-3,6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或盐的溶剂化物以每天一次1mg、2mg、5mg、10mg、20mg或40mg的剂量施用，其中所述慢性肺病选自由α-1抗胰蛋白酶缺乏症或由α-1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肺气肿组成的组。在一个实施方案中，慢性肺病是α-1抗胰蛋白酶缺乏症。在另一个实施方案中，慢性肺病是由α-1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肺气肿。在一个实施方案中，所述方法还包括施用一种或多种附加疗法。在另一个实施方案中，附加疗法包括使用人α-1抗胰蛋白酶的增强疗法。在另一个实施方案中，附加疗法包括当单独施用于患者时治疗或改善α-1抗胰蛋白酶缺乏症、由α-1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肺气肿的治疗剂。在又一个实施方案中，治疗剂是α-1抗胰蛋白酶调节剂、基因疗法、基于RNA的疗法、白细胞弹性蛋白酶抑制剂或重组AAT。

在阅读以下说明书和权利要求后，本发明的其他目的对本领域技术人员来说可能是清楚的。

附图说明

本发明的新颖特征在所附权利要求中具体阐述。本发明的特征和优势的更好理解参考阐明利用本发明原则的例示性实施方案的以下详细说明和附图来获得，在附图中：

图1示出了如美国专利号8,288,402(Von Nussbaum)中所述的(4S)-4-[4-氰基-2-(甲基磺酰基)苯基]-3,6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈的全合成。反应方案如下：在Von Nussbaum专利的方案6以及实施例1A、2A方法B和3A方法B和4A方法B中，从式(II)化合物至式(III)、(IV)和(V)化合物至式(VI)化合物的反应顺序；在Von Nussbaum专利的方案1以及实施例3和4中，从式(VI)化合物至式(IX)化合物至式(X)化合物的反应顺序；以及在Von Nussbaum专利的方案2以及实施例5A、5和6中，从式(X)化合物至式(XI)和(XII)化合物至(XIII)化合物的反应顺序。在Von Nussbaum专利的实施例33方法B中描述了式(I)化合物(本文化合物1)的合成。

具体实施方式

本申请不限于所描述的特定方法或具体组合物，因为本申请的范围将仅由所附权利要求及其等同物限制。还应理解，本文所使用的术语仅是用于描述特定实施方案的目的，并且不旨在具有限制性。

除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本申请所属领域中的普通技术人员通常所理解的相同的含义。应注意，除非上下文另有明确规定，否则本文中和所附权利要求中使用的单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述”包括复数个指示物。

现在将详细参考某些优选的治疗方法、化合物和施用这些化合物的方法。本发明不限于那些优选的化合物和方法，而是由从本文发布的权利要求限定。

引言

本发明提供了一种用于使用化合物1(4S)-4-[4-氰基-2-(甲基磺酰基)苯基]-3,6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或盐的溶剂化物来治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)和由AATD引起的肺气肿的方法。本发明还提供了适用于治疗AATD和由AATD引起的肺气肿的化合物1的药物组合物。

化合物1先前已被公开为强效的中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)抑制剂(Nagelschmitz,J.,等人,European Respiratory J.,2014,44,增刊58,文摘编号3416)。化合物1对人NE(K_i[M]＝8.0x10^-11)的选择性大约是对鼠科动物中性粒细胞弹性蛋白酶(K_i[M]＝6.0x10^-9)的100倍(Von Nussbaum,F.等人,ChemMedChem.,2015,10:1163-1173)。人中性粒细胞弹性蛋白酶(hNE)是在炎症期间由中性粒细胞分泌的非常活跃的丝氨酸蛋白酶。人中性粒细胞弹性蛋白酶也称为人白细胞弹性蛋白酶(HLE,EC 3.4.21.37)。此蛋白水解酶存在于多形核白细胞(PMN白细胞)的嗜天青颗粒中。细胞内弹性蛋白酶通过分解通过吞噬作用吸收的外来粒子来在防御病原体方面起重要作用(Nagelschmitz,2014)。高活性蛋白水解酶能够分解多种结缔组织蛋白，诸如弹性蛋白、胶原和纤连蛋白。在表现出高弹性的所有组织类型中，诸如在肺和动脉中，弹性蛋白以高浓度存在。NE是炎症过程的重要调节剂。过量的hNE活性与炎症性肺病(像支气管扩张、COPD和肺动脉高压)的发病机制有关。

在许多专利和申请(美国专利号8,288,402；美国专利号8,889,700；美国专利号9,174,997；PCT公开WO 2017/081044)中已经公开了化合物1作为用于各种肺病和用于治疗慢性伤口的治疗剂，所述专利的公开内容以引用的方式并入本文。特别地，US 8,288,402公开了化合物1在治疗肺动脉高压和急性肺衰竭中的用途。

化合物1(也称为BAY 85-8501)的安全性和耐受性已在若干项人体临床试验中进行了评价。四项临床研究(包括两项1期健康受试者的单剂量研究、一项1期健康受试者的多剂量研究和一项2a期患有非囊性纤维化支气管扩张症(nCF BE)的受试者的多剂量研究)已经评估了作为口服溶液和/或速释(IR)片剂施用的化合物1的安全性、药代动力学(PK)和药效动力学(PD)。在参与三项1期研究的健康受试者中，以高达1mg的剂量持续长达14天施用的单次和重复化合物1治疗是安全且耐受良好的。1期研究中报告的不良事件(AE)通常是轻微的且与研究治疗无关，并且没有报告严重的AE(SAE)。没有观察到研究药物引起的实验室或心电图(ECG)异常的安全信号。(参见：Nagleschmitz,J.等人,European RespiratoryJ.,2014,44:3416；Nagelschmitz,J.等人,European Respiratory J.,2014,44:P1511)。

在患有非CF BE的受试者中通过28天口服施用化合物1进行了一项多中心、2a期、随机分组、双盲、安慰剂对照研究(www.clinicaltrials.gov；Identifier:NCT01818544)。将九十四名患者(平均年龄66岁，53％男性)随机分组治疗，其中45名患者接受作为IR片剂施用的化合物1的1.0mg口服剂量。药物在28天内通常是安全且耐受良好的。接受化合物1和安慰剂的受试者的安全性结果通常是相似的。AE的严重程度通常为轻度或中度，与研究治疗无关，并且研究药物与安慰剂之间没有差异。SAE的发生率和由于AE导致的研究治疗退出的发生率很低，并且研究者没有将SAE归因于药物。没有观察到研究药物引起的实验室参数或ECG效应的安全信号。(参见：Watz,H.等人,European Respiratory J.,2016,48:PA4088)。

化学描述

化合物1(4S)-4-[4-氰基-2-(甲基磺酰基)苯基]-3,6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈具有以下化学结构：

或者，化合物1可以命名为(4S)-4-[4-氰基-2-(甲基磺酰基)苯基]-1,2,3,4-四氢-3,6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-5-嘧啶甲腈。化合物1在文献中通常称为BAY 85-8501。应当理解，化合物1的这些名称中的任一个都可以互换使用并且具有相同的含义。

化合物1及其盐、多晶型物、溶剂化物或盐的溶剂化物可以以各种立体异构形式，即以构型异构体的形式或者(如果合适的话)也作为构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体，包括阻转异构体)存在。因此，化合物1也是指对映异构体和非对映异构体以及它们各自的混合物。立体异构纯的成分可以以已知方式从对映异构体和/或非对映异构体的此类混合物中分离。化合物1还涵盖任何可能的互变异构形式。

化合物1可以以多种物理形式存在，包括但不限于多种结晶形式、非结晶无定形形式和多晶型物。一般来说，所有物理形式对于本文所设想的用途而言都是等效的并且旨在落入本公开的范围内。多晶型是指分子以两种或更多种结晶形式存在的能力，其中具有晶格的分子在结构排列和/或构象方面可能不同。多晶型结构具有相同的化学组成，尽管它们不同的晶格结构和/或构象可能导致不同的物理、化学或药理学特性，诸如溶解度、稳定性、熔点、密度和生物利用度。无定形形式不具有确定的晶体结构。化合物1的所有多晶型物和其他物理形式对于本文所设想的用途来说是等效的并且旨在落入本发明的范围内。

出于本发明的目的优选的盐是化合物1的生理学上可接受的盐。还涵盖本身不适用于药物用途但可以用于例如分离或纯化根据本发明的化合物的盐。盐可以以多种物理形式存在，包括但不限于多种结晶形式、非结晶无定形形式和多晶型物。

化合物1的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如以下的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸和苯甲酸。化合物1的生理学上可接受的盐还包括常规碱的盐，诸如像且优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)，以及衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺的铵盐，所述有机胺诸如像且优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。

出于本发明的目的，溶剂化物是指根据本发明的化合物1的那些形式，所述溶剂化物在固态或液态下通过与溶剂分子配位形成络合物。溶剂化物可以以多种物理形式存在，包括但不限于多种结晶形式、非结晶无定形形式和多晶型物。溶剂化物也可以用化合物1的药学上可接受的盐形成。水合物是一种特定形式的溶剂化物，其中配位与水发生。多种有机溶剂可以与化合物1形成溶剂化物，所述有机溶剂包括但不限于1,4-二噁烷、1-丙醇、1-丁醇、1,2-二甲氧基乙烷、2-乙氧基乙醇、2-甲氧基乙醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基四氢呋喃、3-甲基-1-丁醇、乙酸、丙酮、乙腈、苯甲醚、乙酸丁酯、氯苯、枯烯、二甲亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、乙二醇、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、异丙醚、乙酸异丙酯、甲醇、乙酸甲酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、N-甲基吡咯烷酮、叔丁醇、叔丁基甲基醚、四氢呋喃和甲苯。

化学合成

化合物1(4S)-4-[4-氰基-2-(甲基磺酰基)苯基]-3,6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈可以按照Von Nussbaum等人(美国专利号8,288,402)所描述来制备，所述专利以引用的方式整体并入本文。或者，可以使用Schirmer等人的如美国公布的申请号2018/0072685中所述的方法，所述申请以引用的方式整体并入本文。

Von Nussbaum等人的方法描述于美国专利号8,288,402中。从3-氟-4-甲基苄腈开始，化合物1在10个步骤后产生，其总产率理论上为4.45％。图1详细示出了合成的中间步骤。最终步骤是N-甲基化，然后是柱色谱。S-对映异构体是通过将色谱级分浓缩成无定形固体而获得的。合成的更多细节可以在Von Nussbaum等人专利的实施例33中找到。

Schrimer等人提供了如美国公布的申请号2018/0072685中提供的方案中所描述的改进的化合物1的合成。改进的方法有两种变体，其中方法变体(A)在8个步骤后提供化合物1(参见U.S.2018/0072685的方案7、2和3)，理论总产率超过17％，无需色谱纯化中间体。方法变体(B)(参见U.S.2018/0072685的方案7、4、5和6)在9个步骤后提供化合物1，同样无需色谱纯化中间体，总产率取决于反应管理，如在U.S.2018/0072685中所详细描述。

化合物1为白色至黄色固体，熔点为232℃。化合物1被认为是中性的，并且不易形成盐。化合物1在正常储存条件下不吸湿。化合物1几乎不溶于水，极微溶于乙醇，并且溶于丙酮。

药物组合物

含有(4S)-4-[4-氰基-2-(甲基磺酰基)苯基]-3,6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈(化合物1)或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或盐的溶剂化物作为活性成分的组合物可以有利地用于治疗慢性肺病。尽管单独施用化合物1或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或盐的溶剂化物是可能的，但优选将其呈现为制剂。组合物或剂型可以单独或者与其他剂组合施用或应用，所述其他剂包括一种或多种稀释剂、崩解剂、表面活性剂或润滑剂。制剂还可以将化合物1与另一种药物活性剂组合递送至患者。

如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含预定量或比例的指定成分的产物以及由指定量的指定成分的组合直接或间接产生的任何产物。关于药物组合物的此术语旨在涵盖包含一种或多种活性成分和包含惰性成分的任选药学上可接受的载剂的产品，以及由任何两种或更多种成分的组合、复合或聚集或者由一种或多种成分的离解或者由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用直接或间接产生的任何产品。一般来说，药物组合物通过使活性成分与液体载剂或细分固体载剂或两者均匀且紧密地结合，然后(如果需要)使产物成型为所需制剂来制备。在药物组合物中，包含足以对疾病的病程或病状产生所需效果的量的活性目标化合物。因此，本发明的药物组合物涵盖通过将本发明的化合物与药学上可接受的载剂混合而制成的任何组合物。所述组合物分别根据常规混合、制粒或包衣方法来制备，并且含有0.1％-75％，优选1％-50％的活性成分。

“药学上可接受的”意指载剂、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害。旨在用于口服使用的药物组合物可以根据本领域中已知用于制造药物组合物的任何方法来制备，并且此类组合物可以含有选自由甜味剂、调味剂、着色剂以及防腐剂组成的组的一种或多种剂，以便提供药学上优良且可口的制剂。

片剂含有与适用于制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分，所述赋形剂包括但不限于稀释剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或它们可以通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且从而在更长时段内提供持续作用。片剂可以通过将活性成分任选地与一种或多种药学上可接受的成分一起压制或模制来制成。压制片剂可以通过在合适的机器中将任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式诸如粉末或颗粒的活性成分压制来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中将粉末状活性成分和用惰性液体稀释剂润湿的合适载剂的混合物模制来制成。片剂可以按照以下实施例中所描述或如PCT申请WO2017/081044(May等人)中所描述来制备，所述申请整体并入本文。

用于口服使用的组合物还可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或者呈现为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油性介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。特别地，本发明的药物组合物可以包含液体填充的胶囊剂型，其中活性成分在液体和半固体赋形剂的某些组合中的溶液中。

用于口服施用的组合物还可以配制成水性混悬剂，所述混悬剂含有与适用于制造水性混悬剂的赋形剂混合的活性成分。油性混悬剂可以通过将活性成分悬浮在合适的油中来配制。还可以采用水包油乳液。适用于通过添加水来制备水性混悬剂的可分散粉剂和颗粒剂提供了与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。化合物1的口服混悬剂可以按照PCT申请WO 2017/081044(May等人)中所描述来制备。

本发明的活性成分可以以口服速释制剂形式施用，所述制剂形式诸如用于口服施用的如上文所述的片剂、胶囊、混悬剂或乳剂。

化合物1可以通过静脉输注施用。适用于静脉施用的化合物1的溶液可以按照PCT公布的申请号WO 2017/081044(May等人)中所描述来制备。

合适的局部制剂和剂型包括软膏、乳膏、凝胶、洗剂、糊剂等，如Remington:TheScience and Practice of Pharmacy(第21版,University of the Sciences inPhiladelphia,2005)中所描述。软膏是半固体制剂，其通常基于凡士林或其他石油衍生物。本领域的技术人员将了解的待使用的具体软膏基质是将提供最优药物递送并且优选地还将提供其他所需特征(例如，软化性等)的软膏基质。乳膏是粘性液体或水包油或油包水的半固体乳液。乳膏基质是可水洗的，并且含有油相、乳化剂和水相。油相，也称为“内”相，通常包含凡士林和脂肪醇诸如鲸蜡醇或硬脂醇。水相的体积通常(但不一定)超过油相，并且通常含有湿润剂。乳膏制剂中的乳化剂通常是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。凝胶是半固体、悬浮液型体系。单相凝胶含有基本上均匀分布在整个载剂液体中的有机大分子(聚合物)，所述载剂液体通常是水性的，而且优选地含有醇诸如乙醇或异丙醇，并且任选地含有油。为了制备均匀的凝胶，可以添加分散剂诸如醇或甘油，或者可以通过研磨、机械混合或搅拌或其组合来分散胶凝剂。洗剂是在无摩擦下施加至皮肤表面的制剂，并且通常是液体或半液体制剂，其中固体粒子(包括活性剂)存在于水或醇基质中。洗剂通常是细分固体的悬浮液，并且将通常含有助悬剂，以产生更好的分散体，以及含有可用于定位活性剂并保持活性剂与皮肤接触的化合物。糊剂是半固体剂型，其中活性剂悬浮在合适的基质中。根据基质的性质，糊剂分为脂肪糊剂或由单相水凝胶制成的糊剂。

本领域技术人员已知的各种添加剂可以包含在局部制剂中。例如，溶剂(包括相对少量的乙醇)可以用于溶解某些药物成分。其他任选的添加剂包括遮光剂、抗氧化剂、香料、着色剂、胶凝剂、增稠剂、稳定剂、表面活性剂等。还可以添加其他剂诸如抗微生物剂，以防止储存时变质，即抑制微生物诸如酵母和霉菌的生长。对于具有异常低的透过皮肤或粘膜组织的渗透率的那些药物，可能需要在制剂中包含渗透增强剂。制剂还可以含有减轻刺激的添加剂以最小化或消除由药物、增强剂或剂型的其他组分引起的皮肤刺激或皮肤损伤的可能性。制剂还可以含有醚、生理学上可接受的赋形剂或其他少量添加剂，诸如香料、染料、乳化剂、缓冲剂、清凉剂(例如薄荷醇)、抗生素、稳定剂等。在一些情况下，一种组分可以具有超过一种功能。

局部制剂中活性剂的浓度可以变化很大，并且将取决于多种因素，包括待治疗的疾病或病状、活性剂的性质和活性、期望的效果、可能的不良反应、活性剂达到其预期目标的能力和速度以及在患者和医师的特定知识内的其他因素。制剂将通常含有大约0.1重量％至50重量％的活性剂、优选地0.1重量％至5重量％的活性剂、最佳地5重量％至20重量％的活性剂。

本发明的药物组合物可以配制成用于通过肌肉内或皮下注射施用的储库型长效制剂。储库型长效制剂是有效、耐受良好、缓释或迟释的活性成分组合物，其在数周诸如至少一周、至少两周、至少三周、至少四周，至少五周或至少六周或更长时间内具有治疗效果。除活性剂之外，本发明的储库型长效制剂中还可以使用附加成分，包括表面活性剂、增溶剂、乳化剂、防腐剂、等渗剂、分散剂、润湿剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、稳定剂、润滑剂和增稠剂。还可以使用附加成分的组合。储库型长效制剂中活性成分的量将取决于正在治疗的慢性肺病的严重程度。

本发明的组合物可以以单位剂型存在，并且可以通过制药领域中熟知的任何方法来制备。术语“单位剂型”用于意指单剂量，其中所有活性和非活性成分在合适的体系中组合，使得患者或向患者施用药物的人可以打开单个容器或包装，所述单个容器或包装含有整个剂量，并且不必将来自两个或更多个容器或包装的任何组分混合在一起。单位剂型的典型实例是用于口服施用的片剂或胶囊。单位剂型的这些实例不旨在以任何方式进行限制，而仅代表单位剂型制药领域中的典型实例。

本发明的组合物还可以呈现为药盒，其中两种或更多种组分与说明书一起提供以供患者或向患者施用药物的人制备实际剂型，所述组分可以是活性或非活性成分、载剂、稀释剂等。此类药盒可以提供有其中含有的所有必要材料和成分，或者药盒可以含有使用或制成必须由患者或向患者施用药物的人独立获得的材料或组分的说明书。

α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)

慢性肺病由多种潜在原因引起。两个此类原因是α-1抗胰蛋白酶缺乏症和由α-1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肺气肿。α-1抗胰蛋白酶(AAT)缺乏症(AATD)是一种特征在于低循环水平的AAT蛋白的常染色体共显性病状。患有AATD的人在幼年时患肺气肿的风险很高(Kelly E.,等人,Respir.Med.,2010,104:763-772)，并且因此罹患由α-1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肺气肿。这些个体患肝病的风险也很大，并且患脂膜炎性皮肤病的风险较低。AATD是唯一被证实的发展慢性阻塞性肺病(COPD)的遗传风险因素，并且甚至吸烟的具有MZ突变的杂合子个体患肺病的风险会增加(Molloy K.等人,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,2014,189:419-427)。与肺、肝和皮肤病相关的最常见的严重变异是Z突变，发生在超过95％的患有严重AATD的个体中(Brantly,M.等人,Am.J.Med.,1988,84:13-31)。AATD的最典型表现是肺气肿，所述肺气肿通常是全腺泡型并且主要累及肺底(Parr,D.G.等人,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,2004,170:1172-1178)。由AATD引起的肺气肿导致肺功能缺失，并且还可能由于缺乏AAT抗炎作用而导致全身炎症(McCarthy,C.等人,Ann.Am.Thorac.Soc.,2016,第13卷,增刊第4版,第S297-S304页)。

AATD是一种炎症性病症，并且中性粒细胞在这些炎症过程中起关键作用。由微生物或化学损伤引起的急性肺受损导致中性粒细胞的募集和活化，以从组织中清除病原体。与健康个体相比，患有AAT D的个体的肺中的中性粒细胞的存在显著更高。Hubbard和同事(Hub bard,R.C.等人,J.Clin.Invest.,1991,88:891-897)证明不仅AATD支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞数量增加，而且中性粒细胞趋化指数也升高。中性粒细胞数量和炎症信号传导增加与肺功能成负相关(L ittle,S.A.等人,Am.J.Med.,2004,112:446-452；Singh,D.等人,R espiratory Res.,2010,11:77)。患有AATD的患者的肺中的显著中性粒细胞负荷导致蛋白水解活性和炎症增加(Malerba,M.等人,Thorax,2006,61:129-133；Bergin,D.A.等人,J.Clin.Invest.,2010,120:4236-4250)。与AATD的情况一样，不受限制的弹性蛋白酶浓度可导致免疫分子和细胞外基质的过度裂解，以及中性粒细胞的进一步募集(T ravis,J.等人,Am.J.Med.,1988,84:37-42；Kafienah,W.等人,Bioc hem.J.,1998,330:897-902)。

由于AAT的血清浓度降低，Z纯合子(Pi*ZZ)的肺以及具有无效变体(Pi*无效)的个体对NE几乎没有防御，并且因此具有不平衡的NE和AAT。患有AATD的个体的肺间质组织中不受限制的弹性蛋白酶浓度会导致肺和细胞外基质损伤，以及中性粒细胞的进一步募集(Greene等人,2016)。化合物1是如上文所述的中性粒细胞弹性蛋白酶的强效抑制剂。因此，化合物1可用于治疗AATD或由AATD引起的肺气肿。

肺气肿是肺的气囊受损和扩大，从而导致呼吸困难的病状。在患有肺气肿的人中，肺的气囊(肺泡)受损。随着时间的推移，气囊的内壁会变弱并破裂，从而产生更大的空气空间，而不是许多小的空气空间。此种病理减少了肺的表面积，并且进而减少了到达血流的氧气量。肺气肿的主要原因是长期暴露于空气传播的刺激物，包括烟草烟雾、大麻烟雾、空气污染物、化学烟气和粉尘以及石棉。吸烟是迄今为止最重要的病因(Anariba,D.E.,2018,emedicine.medscape.com/article/295686-medication)。肺组织缺失是任何起因的肺气肿进展的病理学相关事件。肺气肿的进展速度由通过全肺计算机断层(CT)扫描测量的肺密度变化确定。由AATD引起的早发性肺气肿经常被忽视(Tortori ci,M.A.,Br.J.Clin.Pharmacol.,2017,83:2386-2307)，并且当检测到时，用如上文所述的支持疗法和增强疗法进行治疗。

治疗施用和剂量

术语化合物1“的施用”或“施用”化合物1应理解为意指以一种形式向需要治疗的个体提供(4S)-4-[4-氰基-2-(甲基磺酰基)苯基]-3,6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈或盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或多晶型物，所述形式可以以治疗有用的形式且以治疗有效量引入到个体的体内，所述形式包括但不限于口服剂型诸如片剂、胶囊、糖浆剂、混悬剂等。

术语“治疗(treat/treating/treatment)”α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)或由AATD引起的肺气肿全部是指降低AATD或由AATD引起的肺气肿的症状或体征的频率(包括完全消除它们)、避免发生AATD或由AATD引起的肺气肿和/或降低AATD或由AATD引起的肺气肿的症状或体征的严重程度。

术语“治疗有效量”是指合适的组合物中和合适的剂型中治疗所指示的疾病病状的化合物1的足够量。“治疗有效量”将根据化合物、AATD或由AATD引起的肺气肿的严重程度以及待治疗的患者的年龄、体重等而变化。

用于治疗AATD或由AATD引起的肺气肿的本发明方法需要向需要此种治疗的患者施用化合物1或者含有化合物1、或盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或多晶型物的药物组合物。化合物和/或药物组合物优选地口服施用。可用于施用化合物1和/或组合物的多种递送系统(例如，封装在脂质体、微粒、微囊、胶囊等中)是已知的。

将有效于治疗患者的AATD或由AATD引起的肺气肿的化合物1、其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或盐的溶剂化物的量将取决于疾病的具体性质，并且可以通过本领域已知的标准临床技术来确定。此外，可以任选地采用体外或体内测定来帮助确定最佳剂量范围。任何特定个体的具体剂量水平将取决于多种因素，包括组合物的活性、年龄、体重、总体身心健康、遗传因素、环境影响、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄率和所治疗病状的严重程度。

优选地，剂型适于向患者一天一次、两次、三次或更多次地施用。更优选地，治疗有效量每天服用一次。或者，可以每隔一天、每隔三天、每隔四天或每周一次服用一个剂量，这对于特定剂型而言可为适当的。给药可以单独提供或与其他药物组合提供，并且可以只要需要有效治疗AATD或由AATD引起的肺气肿就持续。

化合物1可以与一种或多种附加疗法组合施用。在一个实施方案中，化合物1可以与使用分级血浆或人AAT的增强疗法一起施用。可商购获得的AAT制剂包括Prolastin(也称为Prolastin-

)、Prolastina和Pulmolast(Grifols,Barcelona,Spain)、Alfalastin(LFB,Courtaboeuf Cedex,France)、

NP(Baxter,Lexington,MA)、

和Respreeza(CSL Behring,King of Prussia,PA)以及

(Baxalta US,Inc.,Lexington,MA)。

在另一个实施方案中，化合物1可以与治疗或改善AATD或由AATD引起的肺气肿的另外一种或多种治疗剂组合施用。与AAT增强疗法不同的此类治疗剂包括但不限于AAT调节剂、基因疗法、基于RNA的疗法、白细胞弹性蛋白酶抑制剂或重组AAT。AAT调节剂的实例诸如AAT刺激剂包括重组人AAT融合蛋白(rhAAT-Fc)(INBRX-101；InhibRx,Inc.,La Jolla,CA)和缺陷(例如，错误折叠)型AAT蛋白的小分子校正剂(VX-814,VX-864,VertexPharmaceuticals,Boston,MA；ZF-874,Z Factor Ltd.,Cambridge,United Kingdom)。基因疗法的实例诸如SERPINA1基因编辑包括CRISPR/Cas9技术(Intellia Therapeutics,Inc.,Cambridge,MA；Beam Therapeutics,Inc.,Cambridge,MA；Editas Medicine,Inc.,Cambridge,MA)和腺相关病毒载体(AAV)疗法(LEX-01,LEXEO Therapeutics,New York,NY；LGB-004,LogicBio Therapeutics,Lexington,MA；APB-101；ApicBio,Cambridge,MA)。基于RNA的疗法的实例包括基于RNAi的肝靶向的SERPINA1基因阻断剂(ARO-AAT；ArrowheadPharmaceuticals,Pasadena,CA)；封装在纳米颗粒中的三链体形成肽核酸寡聚体和DNA校正序列(Trucode Gene Repair,Inc.,South San Francisco,CA)；以及靶向SERPINA1 mRNA的切丁酶底物siRNA(DsiRNA)(DCR-A1AT；Dicerna Pharmaceuticals,Inc.,Lexington,MA)。白细胞弹性蛋白酶抑制剂的实例是ionodelestat(POL-6014；SantheraPharmaceuticals AG,Pratteln,Switzerland)。重组AAT的实例是OsrAAT(HealthgenBiotechnology Co.Ltd.,Wuhan,Hubei,China)。

患有AATD或由AATD引起的肺气肿的患者经常罹患共病病状(Stoller,J.K.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,2012,185(3):246-59)。在另一个实施方案中，化合物1可以与治疗或改善其他此类共病疾病或病状的另外一种或多种治疗剂组合施用。AATD可使得易患其他肺病(例如，支气管扩张)、肝病(例如，慢性肝炎、肝硬化和肝癌)和皮肤病(即，脂膜炎)。具有Pi**ZZ遗传变异的患者特别容易患有慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌。Pi**ZZ变异也与血管炎(尤其是抗细胞质抗体阳性血管炎，诸如韦格纳氏肉芽肿病(Wegener’sgranulomatosis))有关。用于这些共病病状或疾病的治疗剂是本领域技术人员已知的。

用于口服施用的化合物1的剂量范围可以根据在一定施用频率内施用药物的总量来确定。根据上文所述的因素，可以在适当时一天一次或多次给予一定量的活性成分。例如，剂量可以每天一次、每天两次、每天三次、每天四次或更多次服用。合适的剂量范围为每天一次或多次0.1mg至100mg，并且优选地1mg至40mg。合适的剂量通常为每天一次或多次0.10mg、0.15mg、0.20mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg或100mg。优选地，每天一次地施用1mg、2mg、5mg、10mg、20mg或40mg的剂量。

或者，用于口服施用的化合物1的剂量范围可以根据体重依赖性剂量来确定。合适的剂量通常为每千克体重0.001mg至5mg的药物(mg/kg)，一天一次或多次。合适的体重依赖性剂量通常为每天一次或多次0.001mg/kg、0.0015mg/kg、0.002mg/kg、0.0025mg/kg、0.005mg/kg、0.0075mg/kg、0.01mg/kg、0.02mg/kg、0.025mg/kg、0.03mg/kg、0.04mg/kg、0.05mg/kg、0.06mg/kg、0.07mg/kg、0.08mg/kg、0.09mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg或5mg/kg。剂量范围可以通过技术人员已知的方法容易地确定。可以例如与载剂材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的患者和特定施用模式而变化。

治疗效果的测定

在患有症状性COPD的个体中通过多种方法诊断AATD，所述个体在检测时通常为32与41岁之间(American Thoracic Society Documents,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,2003,168:818-900)。这些患者通常是吸烟者，所述吸烟者表现出多种慢性症状，包括排痰性咳嗽、支气管炎、哮喘、支气管扩张和喘息。然而，一些当前或先前的吸烟者或非吸烟者没有表现出这些症状。肺功能最容易通过肺活量测定法测定。在患有AATD的患者中，第一秒钟用力呼气容积(FEV1)会在肺活量正常或肺活量降低(FVC)的情况下减少。降低的FEV1/FVC比率(阻塞性损伤)主要是由于因伴有其他正常气道的动态塌陷的实质疾病(肺气肿)而导致的弹性回缩力丧失(American Thoracic Society Documents,2003)。

Chapman和其他人已经表明当与未接受增强疗法的患者相比时，接受增强疗法的患者的FEV1丧失速率较慢(Chapman等人,COPD,2009,6:177-84)。然而，即使当AATD相关性肺病迅速进展时，FEV1的这些变化也会在多年内缓慢发生(Chapman等人,Lancet,2015,25:386(9991):360-8)。测量用于AATD或由AATD引起的肺气肿的治疗效果的更实用方法是使用计算机断层(CT)扫描测量肺密度(Chapman等人,2015)。螺旋CT扫描可以在总肺活量(TLC)或功能残气量(FRC)下进行。

考虑到这些呈现的肺部症状可能是由于除了AATD以外的原因，进行遗传测试以确认SERPINA1基因中存在突变，包括检测S和Z等位基因以建立AATD相关诊断。这些测试涉及多种生物化学方法，包括AAT浓度的浊度(光散射)测量。当血清水平较低(即，＜100mg/dl)时或当需要系谱分析以阐明家族模式时，使用通过等电聚焦(IEF)进行的表型分析。基因型分析可以通过等位基因特异性扩增(目前针对S和Z等位基因)或通过从循环单核细胞或从口腔拭子中提取基因组DNA进行直接分析来进行。(Ferrarotti,I.等人,J.ChronicObstr.Pulmon.Dis.,2016,http://dx.dol.org/10.1080/15412555.2016.1241760)。罕见无效等位基因的存在可以从基因型分析中推断出来，但不能从IEF的表型分析中推断出来，因为无效等位基因不产生可以通过IEF上的条带识别的蛋白质。许多临床医生提倡同时评估AAT血清水平和基因型分析，这可通过一些商用干血点试剂盒和免费、保密的家庭检测试剂盒获得(http://www.alpha-1foundation.org/alphas/？c1/402-Get-Tested)。本发明的方法限于治疗患有AATD或患有由AATD引起的肺气肿的肺病患者。

在AATD患者和患有由AATD引起的肺气肿的患者中观察到肺组织破坏，特别是成熟弹性蛋白的降解(Ferrarotti,I.等人,2016)。锁链素和异锁链素(DES/IDES)是仅存在于成熟的弹性蛋白纤维中的两种交联氨基酸。成熟的弹性蛋白降解导致产生多种交联的弹性蛋白肽，所述肽含有锁链素(DES)和异锁链素(IDES)，其统称为锁链素类(DESs)，被释放到循环、尿液和痰液中。DESs是仅存在于成熟人弹性蛋白中的罕见四功能氨基酸同工型(Ma,S.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2003,100(22):12941-12943；Zanaboni,G.等人,J.Chromatogr.B.Biomed.Appl.,1996,683(1):97-107)。患有破坏性肺病的患者的DES和IDES水平当使用成熟的分析方法在痰液、血清和尿液样品中测量时高于健康受试者。因此，这些氨基酸充当AATD和由AATD引起的肺气肿中弹性蛋白降解的生物标志物(Ferrarotti,I.等人,2016)。例如，尿液和血浆中测得的DES水平反映了患者的临床状态，并且很容易与患有临床显著肺气肿的Z型AAT缺陷型患者相关联(Ferrarotti,I.等人,2016)。Ma等人报告了DESs作为AATD患者和非AATD相关COPD受试者两者中弹性蛋白降解的标志物的测量值(在尿液、血浆和痰液中)(Ma,S.等人,Chest,2007,131(5):1363-1371；Ma,S.等人,J.Chromatogr.B.Analyt.Technol.Biomed.Life Sci.,2011,879(21):1893-1898)。

本发明的方法和组合物在治疗AATD和由AATD引起的肺气肿中的功效可以在根据如美国食品药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration，FDA)和其他国际机构所阐述的适当标准和伦理指南进行的人体临床试验中进行评价。在通常在健康志愿者中进行的1期临床试验中确定药物的一般安全性和药代动力学之后，进行2期试验来评估药物在患有待治疗病状或目标疾病的患者中的安全性和功效。通常，此类试验是双盲和对照的，并且可在一定剂量范围内。双盲和对照的3期研究收集了更多关于安全性的信息，并试图通过研究在特定剂量下的目标群体，并任选地通过将所述药物与其他药物组合使用来证明有效性。

提供以下实施例仅作为说明而非限制。

实施例

实施例1.片剂的制备。

可以将化合物1(4S)-4-[4-氰基-2-(甲基磺酰基)苯基]-3,6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈配制成用于口服使用的片剂。这些片剂的制造采用标准制药工艺技术。以下实施例中的所有非活性药物成分均符合所指示的美国药典(USP)、国家处方集(NF)、欧洲药典(Ph.Eur.)和/或日本药典(Ph.Jap.)的要求，并且根据指出的标准中所指定的每种成分的专论进行测试和释放。批次大小根据特定临床目的所需的量而变化。以下两个实施例表明了示例性剂量的定性/定量组成，并且是用于说明的目。应当理解，本发明考虑了另外的剂量大小和批次量。

实施例1a.0.5mg片剂的制备。0.5mg口服片剂的批次组成在表1中示出。

表1

¹散装纯化水用作在制造过程期间被去除的溶剂。

²含有：羟丙甲纤维素15cP,Ph.Eur.,NF,Ph.Jap.；聚乙二醇,Ph.Eur.,USP,Ph.Jap.；二氧化钛,Ph.Eur.,Directive 95/45/EC,USP,Ph.Jap.

使用表1中指定的量，将微粉化的化合物1、交联羧甲基纤维素钠和乳糖一水合物并在流化床制粒机中混合。添加羟丙基纤维素在水中的溶液作为制粒液。在制粒、干燥、研磨和筛选之后，添加颗粒外硬脂酸镁。将最终共混物压制成片剂，对所述片剂的质量、厚度和抗压碎性的均匀度进行测试。将片剂用Opadry^TM在水中的溶液包衣。目视检查包衣片剂的缺陷。拒收具有可见包衣缺陷的片剂。

实施例1b.1mg和5mg片剂的制备。1mg和5mg口服片剂的批次组成分别在表2和表3中显示。

表2

¹散装纯化水用作在制造过程期间被去除的溶剂。

²含有：聚乙烯醇,Ph.Eur.,USP,FCC,Ph.Jap.；聚乙二醇,Ph.Eur.,USP,FCC,JECFA,Ph.Jap.；二氧化钛,Ph.Eur.,USP,FCC,Ph.Jap.,Chp,GB；滑石,USP,FCC,Ph.Eur.,Ph.Jap.,JECFA.

表3

¹散装纯化水用作在制造过程期间被去除的溶剂。

使用表2和表3中指定的量，将微粉化的化合物1、交联羧甲基纤维素钠和乳糖一水合物并在高剪切制粒机中混合。添加羟丙基纤维素在水中的溶液作为制粒液。在制粒、干燥、研磨和筛选之后，添加颗粒外微晶纤维素和硬脂酸镁，其中在添加硬脂酸镁之前测试共混物的均匀度。将最终共混物压制成片剂，对所述片剂的质量、厚度和抗压碎性的均匀度进行测试。将片剂用Opadry^TM II在水中的溶液包衣。目视检查包衣片剂的缺陷。拒收具有可见包衣缺陷的片剂。

实施例2.化合物1在健康患者中的1期临床研究

研究描述。设计用于评价化合物1在健康受试者中的安全性、耐受性和药代动力学(PK)的1期、单中心、随机分组、双盲、安慰剂对照的单次递增剂量研究根据药物临床试验质量管理规范(GCP)、源自赫尔辛基宣言(Declaration of Helsinki)的道德原则以及所有其他适用的法律、规则和法规来进行。

在每个剂量组群内，将受试者以3:1的比率(6活性剂和2安慰剂)随机分组以接受化合物1或安慰剂。筛选之后，受试者接受单剂量的研究药物，并在临床阶段和门诊随访阶段受到监测。受试者在研究第-2天至第7天被限制在研究地点，以收集PK和安全性评估。在研究第7天从研究地点离开之后，受试者在研究第14、21、28和35天返回研究地点。

结果。总共36名受试者接受了化合物1(以1mg至40mg范围内的剂量)并且12名受试者接受了安慰剂。在最初随机分组的48名受试者中，有三名因行政原因而终止。剂量递增审查委员会评估了每个组群的所有可用安全性和PK数据，并同意在每种情况下剂量递增均是适当的(多至40mg的计划最大剂量)。

治疗突发性不良事件的总体分布在每个治疗组中均是相当的，其中29％(48名中的14名)受试者经历了一种或多种不良事件(AE)。身体系统内的AE的发生率无明显差异，并且与剂量无明显关系。化合物1受试者的AE率略低于对照(安慰剂)受试者。仅在一名化合物1受试者中观察到头痛，经历头痛的受试者多于经历任何其他AE的受试者。没有严重的AE，并且没有停药或死亡。化合物1对实验室安全性评价(临床化学和血液学)没有明显影响。

化合物1的PK似乎表现良好，暴露量(AUC和Cmax)随剂量成比例增加。观察到的PK将支持化合物1的每日一次施用。

实施例3.化合物1在患有AATD的患者中的2期临床研究

研究描述。此研究是一项2期、多中心、双盲、随机分组(1:1)、安慰剂对照的概念验证研究，以评价每日施用持续12周的化合物1在确认患有AATD(α-1ZZ基因型[Pi*ZZ])或α-1无效表型[Pi*无效表型]，AAT水平＜11μM(0.5g/L))和AATD相关性肺气肿的患者中的安全性和耐受性以及对药效动力学标志物的影响。试验根据药物临床试验质量管理规范(GCP)、源自赫尔辛基宣言的道德原则以及所有其他适用的法律、规则和法规来进行。符合条件的患者将在筛选的30天内以1:1的比率(1活性剂和1安慰剂)进行登记和随机分组，以接受每天20mg或每天10mg或每天匹配安慰剂的化合物1，持续84天(12周)。化合物1将以速释(IR)5-mg片剂提供。

将筛选参与者，以产生大约60名登记的研究参与者。在门诊的基础上，患者将服用化合物1 20mg QD(四片5-mg片剂)或化合物110mg(两片5-mg片剂加两片安慰剂片剂)或安慰剂QD(四片安慰剂片剂)的口服剂量，持续84天(12周)。研究药物将每天服用，用水口服，理想地在每天早上大约同一时间服用。研究药物可以空腹或随餐服用。应避免葡萄柚和葡萄柚汁。将要求每名受试者参加在研究第106日的随访。

基线程序将包括生命体征、简要病史、简要体格检查、血液学和生物化学分析、女性血清妊娠测试和合格的抽血。支气管扩张剂后肺活量测定(FEV₁和用力肺活量[FVC])和ECG也将在基线时进行。此外，可以进行胸部X射线和肺密度测量，如在肺总容量(TLC)和功能残气量(FRC)下通过螺旋计算机断层(CT)扫描评估的。在基线访问时，将向登记的患者分配研究药物和每日日记。将定期抽取血液样品以测量化合物1的水平。

安全性和耐受性的解释(在适用时)将基于所有可用的安全性数据集合来进行评估，所述数据包括不良事件/严重不良事件、体格检查结果、临床实验室参数、生命体征和ECG。

统计方法。人口统计学和基线特征诸如年龄、性别、种族/民族和基线PRO(使用例如EQ-5D和CAT)将通过所有随机分组的参与者的治疗组进行总结。对给予化合物1 20mg QD或化合物1 10mg QD的PD(例如，生物标志物水平)反应与待评价的安慰剂进行比较，所有功效终点也将被比较。简言之，在要求时与基线(第1天)相比，比较在第8天、第15天、第29天、第57天、第84天和第106天在活性剂组与安慰剂组之间的功效和探索性终点，从而调节包括伴随类固醇使用的协变量。数据将根据统计分析计划进行分析。

安全性分析。将总结安全性数据，包括AE、生命体征、体格检查结果和临床实验室评价。将在适当时提供描述性统计数据。

药代动力学。将在多个时间点在每个治疗组中测量血浆PHP-303水平。将在给药前；在第1天给药后的第15分钟、第30分钟和第4小时；第8天、第15天、第29天、第57天、第84天的给药前；以及在第106天收集样品。血浆浓度将按标称日和收集时间总结。不会报告正式的PK参数(例如C_max或AUC)。将不会输入丢失的数据。将总结化合物1在第1天、第8天、第15天、第29天、第57天、第84天和第106天的血浆浓度。此外，可以总结化合物1在第1天、第57天和第84天(当可用时诱导的痰)以及化合物1在第8天、第15天、第29天和第106天(当可用时自发的痰)的痰液浓度。

药效动力学。将使用描述性统计数据分析与目标NE参与相关的生物标志物的治疗前和治疗后水平。可能的分析包括以下参数：血液NE活性；支气管肺泡灌洗NE活性；血液锁链素/异锁链素水平；尿液锁链素/异锁链素水平以及诱导的痰液。

可以使用针对临床开发阶段的适当设计进行附加临床试验，以测试化合物1在治疗AATD患者中的功效。使用不同剂量水平的活性成分或者为了区分最佳剂量或给药计划，可以进行进一步试验。此外，可以在以类似方式进行的附加临床试验中确定药物在特定群体诸如患有AATD的老年人、患有AATD的儿童或患有常见共病或其他病理病状的AATD患者中的功效。特别地，患有肝功能障碍(包括肝炎、肝硬化和肝细胞癌)且具有Pi*ZZ遗传变异的患者将需要纳入进一步的临床试验。

在本说明书中提到的所有出版物和专利申请均以引用的方式并入本文，其程度如同具体地和单独地指出每个单独的出版物或专利申请以引用的方式并入。

根据前述内容应了解，尽管本文已出于说明目的描述了本发明的具体实施方案，但可在不背离本发明的精神和范围的情况下做出各种修改。因此，除了所附权利要求之外，本发明不受限制。

Claims

1.一种治疗慢性肺病的方法，其包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的(4S)-4-[4-氰基-2-(甲基磺酰基)苯基]-3,6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中所述治疗有效量包括每天一次1mg、2mg、5mg、10mg、20mg或40mg的剂量，并且其中所述慢性肺病选自由α-1抗胰蛋白酶缺乏症或由α-1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肺气肿组成的组。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述慢性肺病是α-1抗胰蛋白酶缺乏症。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述慢性肺病是由α-1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肺气肿。

4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其还包括施用一种或多种附加疗法。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述附加疗法是使用人α-1抗胰蛋白酶的增强疗法。

6.如权利要求4所述的方法，其中所述附加疗法是用治疗剂进行的治疗，所述治疗剂当单独施用于患者时治疗或改善α-1抗胰蛋白酶缺乏症或由α-1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肺气肿。

7.如权利要求6所述的方法，其中所述治疗剂是α-1抗胰蛋白酶调节剂、基因疗法、基于RNA的疗法、白细胞弹性蛋白酶抑制剂或重组AAT。

8.一种药物组合物，其用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症或由α-1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肺气肿，所述药物组合物包含(4S)-4-[4-氰基-2-(甲基磺酰基)苯基]-3,6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或盐的溶剂化物以及药学上可接受的载剂。

9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为片剂。

10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述片剂包含一种或多种稀释剂、崩解剂、表面活性剂或润滑剂。

11.如权利要求8至10中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含1mg、2mg、5mg、10mg、20mg或40mg的(4S)-4-[4-氰基-2-(甲基磺酰基)苯基]-3,6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或盐的溶剂化物。

12.一种治疗需要此种治疗的患者的α-1抗胰蛋白酶缺乏症或由α-1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肺气肿的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求8至11中任一项所述的药物组合物。

13.如权利要求12所述的方法，其中所述药物组合物包含1mg、2mg、5mg、10mg、20mg或40mg的(4S)-4-[4-氰基-2-(甲基磺酰基)苯基]-3,6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或盐的溶剂化物。

14.一种化合物(4S)-4-[4-氰基-2-(甲基磺酰基)苯基]-3,6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或盐的溶剂化物，其用于治疗性治疗慢性肺病，其中所述(4S)-4-[4-氰基-2-(甲基磺酰基)苯基]-3,6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或盐的溶剂化物以每天一次1mg、2mg、5mg、10mg、20mg或40mg的剂量施用，其中所述慢性肺病选自由α-1抗胰蛋白酶缺乏症或由α-1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肺气肿组成的组。

15.如权利要求14所述的化合物，其中所述慢性肺病是α-1抗胰蛋白酶缺乏症。

16.如权利要求14所述的化合物，其中所述慢性肺病是由α-1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肺气肿。

17.如权利要求14至16中任一项所述的化合物，其还包括施用一种或多种附加疗法。

18.如权利要求17所述的化合物，其中所述附加疗法是使用人α-1抗胰蛋白酶的增强疗法。

19.如权利要求17所述的化合物，其中所述附加疗法是用治疗剂进行的治疗，所述治疗剂当单独施用于患者时治疗或改善α-1抗胰蛋白酶缺乏症或由α-1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肺气肿。

20.如权利要求19所述的化合物，其中所述治疗剂是α-1抗胰蛋白酶调节剂、基因疗法、基于RNA的疗法、白细胞弹性蛋白酶抑制剂或重组AAT。