JP2021525714A - 疾患の処置のためのリルゾール口腔内崩壊錠の使用 - Google Patents

Abstract

本発明には、処置を必要とする患者において疾患を処置する方法であって、治療有効量のリルゾールまたはその薬学的に許容できる塩を含む、経口用固体成形の高速分散剤形の形態の医薬組成物を、該患者に投与することを含む方法が開示される。また、医薬組成物およびキットも開示される。【選択図】図１

Description

本発明は、リルゾール口腔内崩壊錠の使用および疾患の処置におけるその使用に関する。

グルタメートは、正常な脳機能におけるシグナル伝達の調節に関与する主要な興奮性神経伝達物質である。グルタメートシグナル伝達の研究は主に中枢神経系(CNS)に焦点が当てられてきたが、末梢組織におけるそれらの機能的役割が強調されている他の調査がある。例えば、Skerry T, Genever P, Glutamate signaling in non-neuronal tissues. Trends Pharmacol Sci 2001, 22:174-181 and Frati C, Marchese C, Fisichella G, Copani A, Nasca MR, Storto M, Nicoletti F, Expression of functional mGlu5 metabotropic glutamate receptors in humanmelanocytes. J Cell Physiol 2000, 183:364-372を参照のこと。

グルタメートは、細胞表面にあるグルタメート受容体に作用することによって、そのシグナル伝達能力を発揮することができる。グルタメート受容体は、イオンチャンネル型受容体(iGluR)または代謝調節型グルタメート受容体(mGluR)のいずれかとして存在する。iGluRは、リガンド開口型イオンチャネルであり、これには、N-メチル-d-アスパルテート(NMDA)受容体や非NMDA受容体[α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸(AMPA)受容体](iGluR1-4)およびカイナイト(KA)サブファミリー(iGluR5-7、KA1およびKA2)などがある。mGluRは、グアノシン三リン酸(GTP)-結合タンパク質(G-タンパク質)に共役することによってそれらのシグナルを仲介し、イノシトール1、4、5-三リン酸(IP3)、ジアシルグリセロール(DAG)および環状アデノシン一リン酸(cAMP)などの二次メッセンジャーを刺激するドメイン受容体である。さまざまなmGluRサブタイプが同定され、それらの配列相同性、薬理学的応答および細胞内二次メッセンジャーによって分類されている。リガンドが結合すると、mGluR1およびmGluR5を含むI群受容体は、Gqを介してホスホリパーゼC(PLC)と共役し、IP3とDAGを形成する。II群は、mGluR2およびmGluR3を含み、III群は、mGluR4、mGluR6、mGluR7およびmGluR8を含む。II群とIII群の両方は、G_i/oを介してアデニルシクラーゼに負に共役し、cAMPを形成する。例えば、Teh J, Chen S, Metabotrobic glutamate receptors and cancerous growth, WIREs Membr Transp Signal 2012, 1:211-220. doi: 10.1002/wmts.21, 2011 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim. Volume 1, March/April 2012を参考のこと。

グルタメートはまた、輸送され得る。グルタメート輸送体は、哺乳類の中枢神経系からクローニングされている。2つは主にグリアから発現し[グリアグルタメートおよびアスパルテート輸送体(GLAST)ならびにグリアグルタメート輸送体(GLT)]、3つはニューロンから発現する[EAAC1、興奮性アミノ酸輸送体(EAAT)4およびEAAT5]。例えば、Seal, R, Amara, S, (1999) Excitatory amino acid transporters: a family in flux. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 39: 431-456を参照のこと。グルタメート輸送に関する更なる情報は、文献にて見出すことができる。例えば、Meldrum B, Glutamate as a Neurotransmitter in the Brain: Review of Physiology and Pathology, J. Nutr. 130:1007S-1015S, 2000を参照のこと。

グルタメートはまた代謝され得る。グルタメート代謝反応は、活性化物質と阻害物質によって調節される酵素によって触媒され得る。例えば、N-アセチルグルタメートシンターゼ(NAGS)の存在下でのL-グルタメートのN-アセチルL-グルタメートへの変換は、L-アルギニンによって活性化され、そしてスクシネート、コエンザイムA、N-アセチル-L-アスパルテートおよびN-アセチル-L-グルタメートによって阻害される。例えば、Shigesada K, Tatibana M, N-acetylglutamate synthetase from rat-liver mitochondria. Partial purification and catalytic properties. Eur J Biochem. 1978;84:285-291. doi: 10.1111/j.14321033.1978. tb12167.xを参照のこと。同様に、グルタミンからグルタメートへの変換は、グルタミナーゼ(GLS/GLS2)、ホスホリボシルピロリン酸アミドトランスフェラーゼ(PPAT)およびグルタミン-フルクトース-6-リン酸トランスアミナーゼ(GFPT1およびGFPT2)などの酵素によって触媒され得る。例えば、Holmes E, Wyngaarden J, Kelley W, Human glutamine phosphoribosylpyrophosphate amidotransferase. Two molecular forms interconvertible by purine ribonucleotides and phosphoribosylpyrophosphate. J Biol Chem 1973; 248:6035-6040, and Hu C, et al. Molecular enzymology of mammalian Delta1-pyrroline-5-carboxylate synthase. Alternative Splice donor Utilization Generates Isoforms with Different Sensitivity to Ornithine Inhibition. J Biol Chem. 1999; 274:6754-6762. doi:10.1074/jbc.274.10.6754を参照のこと。

グルタメートの前駆体として機能するグルタミンは、栄養素の枯渇、酸化ストレスおよび腫瘍ストレスから体を保護すると知られている。例えば、Shanware N, et al., Glutamine: pleiotropic roles in tumor growth and stress resistance. J Mol Med (Berl) 2011;89:229-236. doi: 10.1007/s0010901107319を参照のこと。報告では、グルタミナーゼの作用によってグルタミンから放出されるアンモニアが、グルタミノリシスとして知れているプロセスによって癌細胞の自食作用を調節すると示されている。例えば、Eng C, et al., (2010) Ammonia derived from glutaminolysis is a diffusible regulator of autophagy. Sci Signal 3:ra31を参照のこと。癌細胞において、グルタミノリシスは、脂肪酸、ヌクレオチドおよびアミノ酸の合成を介して細胞の成長および増殖のための燃料として機能することができる。例えば、Benjamin D, et al., Global profiling strategies for mapping dysregulated metabolic pathways in cancer. Cell Metab. 2012;16:565-577. doi: 10.1016/j.cmet.2012.09.013を参照のこと。グルタミナーゼの発現は、転写因子であるc-Mycによって調節され得、これは次に、ヒト前立腺癌細胞の細胞増殖および細胞死を調節するる。例えば、Gao P, et al., c-Myc suppression of miR23a/b enhances mitochondrial glutaminase expression and glutamine metabolism. Nature. 2009;458:762-765. doi: 10.1038/nature07823を参照のこと。神経膠腫などの脳腫瘍において、神経膠腫細胞は、過剰なグルタメートを細胞外空間に放出し、腫瘍関連てんかんまたは脳卒中を引き起こすことがあると示されている。例えば、Simon M, von Lehe M, Glioma-related seizures: glutamate is the key. Nat Med. 2011;17:1190-1191. doi: 10.1038/nm.2510を参照のこと。また、グルタメートの放出は、神経膠芽腫の細胞増殖、細胞侵襲および腫瘍壊死を促進することも示されている。例えば、Schunemann D, et al., Glutamate promotes cell growth by EGFR signaling on U87MG human glioblastoma cell line. Pathol Oncol Res. 2010;16:285-293. doi: 10.1007/s1225300992234を参照のこと。グルタメートおよびグルタミン代謝に関連するさらなる情報は、文献で見出すことができる。例えば、Yelamanchi S., et al., A pathway map of glutamate metabolism, J Cell Commun Signal. 2016 Mar: 10(1):69-76. Doi10.1007/s12079-015-0315-5, and Chen L and Hengmin C, Targeting Glutamine Induces Apoptosis: A Cancer Therapy Approach, Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 22830-22855; doi:10.3390/ijms160922830を参照のこと。

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、脳および脊髄の神経細胞に影響を及ぼす進行性の神経変性運動神経疾患である。この疾患は、運動神経の漸進的な変性および死滅を特徴とする運動神経疾患として知られている障害に属する。ALSは、米国では2万人至る人に影響を与えており、典型的には、中風、呼吸障害、死に終局的に進行する無痛筋力低下、嚥下困難および筋萎縮を伴う患者に現れる。

リルゾール(6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾチアゾール-2-アミン)は、ALSの処置に使用されており、1995年にアメリカ食品医薬品局(FDA)によって承認された医薬品である。しかし、患者はリルゾールが利用できることから恩恵を受けているが、ALSリルゾール治療法はかなりの期間、さらなる臨床的な改善または進歩が認められていない。リルゾール自体には、その広範な臨床応用を制限する薬物動態学的および薬学的な制約がある。リルゾール錠剤は、肝臓での初回通過代謝が高いために60％のバイオアベイラビリティを有し、これは、不均一に発現するCYP1A2酵素による代謝を介して仲介されると考えられる。この代謝経路はまた、リルゾールと関連し、高い薬物動態学的変動に寄与すると考えられている。、リルゾールは、食事と一緒に服用した場合、曝露が減少、すなわち否定的な食物効果があるとされていることから、リルゾールは、1日2回の服用について、それぞれ絶食時(食前1時間又は食後2時間)に服用するよう指導されている。さらには、リルゾールは、肝機能検査に用量依存的に影響するため、定期的な肝機能検査のモニタリングを必要とし、一過性肝トランスアミナーゼの上昇と関連している。100mgのリルゾールの1日用量では、2%〜4%の対象において薬物中止が求められる。リルゾール原薬自体は、水に対する非常に低い溶解度、口腔粘膜に直接投与される場合の経口での旨味の無さ、pH依存性の化学的安定性および強烈な口腔内しびれなどの、錠剤ではない製剤を製造する能力を複雑にする他の内因性制限を有する。

最近、リルゾールには他の臨床的利点があることが示されている。例えば、1日あたり100mgの総量で1日2回投与されるリルゾールの経口投与により、神経精神症状および障害、例えば気分障害、不安障害、難治性うつ病、強迫性不安などを軽減または処置することができる。例えば、Riluzole Augmentation in Treatment-refractory Obsessive-compulsive Disorder, Yale University (2016) Retrieved from https://clinicaltrials.gov/ct2 (Identification No. NCT00523718)を参照のこと。また、リルゾールは抗癌効果があるといういくつかの兆候がある。例えば、Riluzole in Treating Patients With Stage III or Stage IV Melanoma That Cannot Be Removed by Surgery, Rutgers University (2013) Retrieved from https://clinicaltrials.gov/ct2 (Identification No. NCT00866840)を参照のこと。

リルゾールの投与による疾患の処置により患者は利点を受けているにもかかわらず、改善が望まれている。例えば、多くのALS患者の初期症状は嚥下障害であり、これは、ALS患者にとって従来のリルゾール錠剤を嚥下するのは特に挑戦的になる。ALS患者は、速溶性錠剤によって、嚥下や液体投与を必要としないという利点を受けることができる。また、リルゾールは、高用量負荷や膨大な肝臓代謝に起因する用量依存性肝機能の向上と関連している。舌下吸収形態のリルゾールの場合、初回通過肝臓代謝が軽減され、低用量のリルゾール投与でよくなり、それによって肝蔵酵素が上昇する潜在的なリスクを減少させる。

本発明は、治療有効量のリルゾールまたはその薬学的に許容できる塩を含む、経口用固体成形の高速分散剤形の形態の医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与することにより、約740000hr*pg/mLの約80〜125%のAUC_0-tを提供する、患者において疾患を処置する方法であって、該経口用固体成形の高速分散錠剤中のリルゾール量が通常の錠剤中のリルゾール量の50〜90%であることにより、約740000hr*pg/mLのAUC_0-tを提供する方法を対象にする。

本発明の一態様において、経口用固体成形の高速分散錠剤中のリルゾール量が、通常の錠剤中のリルゾール量の70〜85%であることにより、約740000hr*pg/mLのAUC_0-tを提供する。本発明の一態様において、経口用固体成形の高速分散錠剤中のリルゾール量が、通常の錠剤中のリルゾール量の70〜85%であることにより、約740000hr*pg/mLのAUC_0-tを提供する。本発明の一態様において、経口用固体成形の高速分散錠剤中のリルゾール量は約40mgである。

本発明の一態様において、疾患はALSである。

本発明の一態様において、治療有効量のリルゾールまたはその薬学的に許容できる塩を含む、約740000hr*pg/mLの約80〜125%のAUC_0-tを提供するための経口用固体成形の高速分散剤形の形態の医薬組成物であって、、該経口用固体成形の高速分散錠剤中のリルゾール量が通常の錠剤中のリルゾール量の50〜90%、好ましくは70〜85%、より好ましくは約80%であることにより、約740000hr*pg/mLのAUC_0-tを提供する医薬組成物が提供される。

本発明の一態様において、医薬組成物は、約50〜70wt%のリルゾール、約10〜30wt%の魚ゼラチン、約10〜20wt%の増量剤および0.1〜5.0wt%の香料を含有する。本発明の一態様において、増量剤はマンニトールである。

本発明の一態様において、
(a)治療有効量のリルゾールまたはその薬学的に許容できる塩を含む、経口用固体成形の高速分散錠剤の医薬組成物;
(b)医薬組成物を投与するための使用説明書；
を含む、患者の疾患を処置するためのキットであって、該治療有効量により740000の約80〜125%のAUC_0-t(hr*pg/mL)を提供するキットが提供される。

本発明のいくつかの態様において、本明細書にさらに記載のリルゾールの薬学的に許容できる塩、エステルまたはプロドラッグは、リルゾールの代わりに有効成分として使用される。

図1は、絶食状態下のBHV-0233およびリルテックのリルゾールの経時的な血漿中濃度を示す。

図2は、摂食状態下および絶食状態下のBHV-0223のリルゾールの経時的な血漿中濃度を示す。

図3は、BHV-0223およびリルテックのAUC(濃度-時間曲線下面積)を示す。

図4は、100mgの単回経口投与と50mgの単回IV投与後のリルゾールのシミュレーションおよび観察された血漿中濃度を示す。

図5は、観察されたデータおよびChanduら(Anal Bioanal Chem.2010)で報告されたデータについて、50mgの単回経口投与後のリルゾールのシミュレーションおよび観察された血漿中濃度を示す。

図6は、さまざまな用量のBHV-0223に対する生物学的同等性成功率を示す。

発明の詳細な説明
以下の詳細な説明は、本発明の実施において当業者を助けるために提供される。当業者は、本開示の精神または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の実施態様に修正および変形を加えることができる。別に定義しない限り、本明細書に使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。説明に使用される用語は、ただ特定の実施態様を説明するためのものであり、限定することを意図するものではない。

本出願に使用されるように、本明細書で明示的に提供されている場合を除き、以下の各用語は、以下に記載されている意味を有するものとする。追加の定義は、明細書全体に記載されている。用語が本明細書で具体的に定義されていない場合、その用語は、本発明を説明する際のその使用に関連してその用語を適用する当業者によって技術的に認識される意味を与えられる。

冠詞「a」および「an」とは、文脈から明らかに他のことを示さない限り、冠詞の文法的目的語の1つまたはそれ以上(すなわち、少なくとも1つ)を意味する。例として、「要素」とは、1つの要素またはそれ以上の要素を意味する。

用語「約」とは、当業者によって決定される特定の値または組成物の許容誤差範囲内にある値または組成物を意味し、これは、値または組成物がどのように測定または決定されるか、測定システムの制限に部分的に依存するであろう。例えば、「約」は、当技術分野における実践ごとに1つ以内または1つ以上の標準偏差を意味することができる。あるいは、「約」は、10％または20％(すなわち、±10％または±20％)までの範囲を意味することができる。例えば、約3mgは、2.7mg〜3.3mg(10％の場合)、または2.4mg〜3.6mg(20％の場合)のいずれかの数を含み得る。さらに、特に生物学的システムまたはプロセスに関しては、この用語は、一桁まで、または値の5倍までを意味することができる。本出願および特許請求の範囲において特定の値または組成物が提供される場合、別に明記しない限り、「約」の意味は、その特定の値または組成物について許容誤差の範囲内にあると想定されるべきである。

用語「投与」とは、当業者に知られているさまざまな方法および送達システムのいずれかを用いて、治療剤を含む組成物を対象に物理的に導入することを意味する。例えば、リルゾールの投与経路は、口腔投与、鼻腔内投与、眼投与、経口用と、浸透投与、非経腸投与、直腸投与、舌下投与、局所投与、経皮投与または膣投与を含み得る。投与はまた、例えば、単回、多回、および/または1つまたはそれ以上の長期間にわたって実施することができ、治療的有効量または治療量以下の用量であり得る。

用語「AUC」(曲線下面積)とは、対象に吸収された、または曝露された薬物の総量を意味する。一般的に、AUCは、対象における薬物濃度が無視できるほどの濃度になるまでの経時的な薬物濃度のプロットにおける数学的方法から得ることができる。用語「AUC」(曲線下面積)とは、(より早い時間間隔でAUCを増加させる舌下吸収の場合など)、特定の時間間隔での部分的なAUCを意味することもある。

用語「癌」とは、体内の異常細胞の制御されない増殖を特徴とするさまざまな疾患の広範な群を意味する。未制御の細胞分裂および増殖は、隣接する組織に侵入し、リンパ系または血流を介して体の離れた部位に転移することもある悪性腫瘍の形成をもたらす。「癌」には、原発癌、転移癌および再発癌、ならびに前癌症状、すなわち、癌のリスクの増加と関連している細胞の不規則な形態の状態が含まれる。用語「癌」には以下の増殖性疾患があるが、これらに限定されない：急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄白血病(AML)、副腎皮質細胞癌、小児癌、AIDS関連癌、カポジ肉腫、AIDS関連リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、肛門癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様/横紋筋肉腫様腫瘍、基底細胞癌、皮膚癌(非黒色腫)、胆管癌、膀胱癌、骨癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、非定型奇形腫様/横紋筋肉腫様腫瘍、胚芽腫、胚細胞性腫瘍、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫(Ependymoma)、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、カルチノイド腫瘍、消化器癌、心臓(Cardiac)(心臓(Heart))腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸癌(Cervical Cancer)、胆管細胞癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性新生物、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、菌状息肉症およびセザリー症候群、腺管上皮内癌(DCIS)、胚芽腫、子宮内膜癌、脳室上衣腫(Ependymoma)、食道癌、感覚神経芽腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、卵管癌、骨の線維性組織球腫(Fibrous Histiocytoma of Bone)、悪性骨肉腫、胆嚢癌、胃(Gastric、Stomach)癌、消化器カルチノイド腫瘍、消化器間質腫瘍(GIST)、胚細胞性腫瘍、卵巣、精巣、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、ヘアリーセル白血病、頭子宮頸癌、肝(肝臓)細胞癌、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、膵島腫瘍、膵内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓、腎臓細胞、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、白血病、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、ヘアリー細胞、口唇癌および口腔癌、肝臓癌(原発性)、肺癌、非小細胞、小細胞リンパ腫、ホジキン、非ホジキン、マクログロブリン血症、ヴァルデンストレム、男性乳癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、NUT遺伝子が関与する正中線路癌(Midline Tract Carcinoma Involving NUT Gene)、口腔癌(Mouth Cancer)、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、骨髄性白血病、慢性(CML)、骨髄性白血病、急性(AML)骨髄腫、多発性骨髄増殖性新生物、鼻腔癌および副鼻腔腫瘍、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞性肺癌、口腔癌(Oral Cancer)、口腔癌(Oral Cavity Cancer)、口唇癌および中咽頭癌、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵内分泌腫瘍(膵島腫瘍)、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠中の乳癌、中枢神経系原発リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、腎臓細胞(腎臓)癌、腎盂および輸尿管移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、横紋筋肉腫、子宮癌、小腸癌、軟部肉腫、扁平上皮癌(Squamous cell carcinoma)、原発不明の頸部扁平上皮癌、転移性胃癌、T-細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および輸尿管の移行上皮癌、知られている原発性、輸尿管および腎盂移行上皮癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜肉腫、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ヴァルデンストレム・マクログロブリン血症およびウィルムス腫瘍。

用語「C_max」とは、第1回目の投与と第2回目の投与の間の、対象における血中、血清中、特定の区画または試験領域における薬物の最大濃度を意味する。用語「C_max」は、指定されている場合、投与量の正規化率を意味することもある。

用語「投与間隔」とは、本明細書に開示の医薬組成物が多数回、対象に投与される間における経過時間の量を意味する。このように、投与間隔は、範囲として示すことができる。

用語「疾患」とは、外部要因または内部要因に対する病態生理学的応答から生じる全身機能の異常を意味し、例えば、身体または身体の一部の正常または規則的な機能の障害、特定の疾患を特徴づけるかまたは示唆する徴候および症状の集合またはセット、または健康な状態における活動または感覚を妨害する身体的または精神的な異常な状態など、障害、症状および症候群を含む。

用語「投与頻度」とは、本明細書に記載の医薬組成物の投与量を所定の時間内に投与する頻度を意味する。投与頻度は、所定の時間ごとの投与の回数、例えば1週間に1回または2週間に1回として示すことができる。

用語「有効量」とは、意図した結果をもたらすのに十分な量を意味する。有効量は、処置される対象および病状、苦痛の重症度および投与方法に応じて変動し、当業者によって規定どおりに決定することができる。

医薬組成物に関する用語「固定用量」とは、単一の組成物中の二つまたはそれ以上の異なる治療剤が、特に互いに(固定された)比率で組成物中に存在することを意味する。いくつかの実施態様において、固定用量は治療剤の重量(例えばmg)を基準にする。いくつかの実施態様において、治療剤の比率は、少なくとも第一の治療剤のmg対第二の治療剤のmgが約1:1、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9、約1:10、約1:15、約1:20、約1:30、約1:40、約1:50、約1:60、約1:70、約1:80、約1:90、約1:100、約1:120、約1:140、約1:160、約1:180、約1:200、約200:1、約180:1、約160:1、約140:1、約120:1、約100:1、約90:1、約80:1、約70:1、約60:1、約50:1、約40:1、約30:1、約20:1、約15:1、約10:1、約9:1、約8:1、約7:1、約6:1、約5:1、約4:1、約3:1または約2:1である。

用語「と組み合わせて」および「と併せて」とは、1つの治療モダリティを別の治療モダリティに加えて投与することを意味する。このように、「と組み合わせて」および「と併せて」とは、一つの治療モダリティを、他の治療モダリティの対象への投与前、投与中または投与後に、投与することを意味する。

用語「薬学的に許容できる塩」とは、化合物の溶解およびバイオアベイラビリティを促進できるように、患者の消化管の胃液または胃腸液中での化合物の溶解度を増加させるために存在する、本明細書に記載の治療剤、例えばリルゾールの1つまたはそれ以上の塩の形態を意味する。薬学的に許容できる塩には、適用可能な場合は、薬学的に許容できる無機または有機の塩基および酸に由来するものが含まれる。適切な塩には、例えば、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウムなどのアルカリ土類金属に由来する塩、特に医薬品分野でよく知られている他の多数の酸および塩基に由来する塩が含まれる。

用語「プロドラッグ」とは、改変されたまたは活性の低い形態で投与され得る薬物の前駆体を意味する。プロドラッグは、加水分解または他の代謝経路によって生理学的環境で活性薬物形態に変換されることができる。プロドラッグの議論は、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Pressに記載されている。

用語「舌下投与」とは、化学物質または薬物を対象の舌下に置くことによってそれらを投与する経路を意味する。

用語「対象」および「患者」とは、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを意味する。用語「非ヒト動物」には、脊椎動物、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、および齧歯類、例えばマウス、ラット、およびモルモットがあるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、対象はヒトである。用語「対象」および「患者」は、本明細書中で同じ意味で使用される。

用語「治療量以下の用量」とは、疾患(例えば癌)の処置のために単独で投与される場合の治療剤の通常のまたは典型的な用量よりも低い治療剤の用量を意味する。

薬剤(本明細書では「薬物」と称することもある)の用語「治療有効量」、「治療的有効薬量」および「治療的有効量」とは、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて使用する場合に、疾患の発症から対象を保護するか、または疾患症状の重症度の減少、疾患症状のない期間の頻度および期間の増加、または疾患の苦痛による機能障害または障害の予防によって証明される疾患の軽減を促進する薬剤の有効量を意味する。

用語「T_max」とは、薬物投与後、対象の血液、血清、特定の区画または試験領域において最高濃度(C_max)に達する時間または期間を意味する。

用語「処置」とは、対象の症状または疾患のいずれかの処置を意味し、(i)疾患の傾向があるが、まだそれを有すると診断されていない対象においてその疾患または症状の発生を防止すること；(ii)疾患または症状を抑制すること、すなわちその進行を阻止すること；疾患または症状を緩和すること、すなわちその症状の軽減を引き起こすこと；または(iii)疾患に起因する症状、すなわち疾患の症状を改善または緩和すること、を含む。処置は、他の標準的治療と組み合わせて使用してもよく、または単独で使用してもよい。対象の処置または「治療」にはまた、疾患と関連している症候、合併症もしくは症状または生化学的指標の発症、進行、発展、重症度または再発を逆転させること、軽減させること、改善すること、抑制すること、減速することまたは予防することを目的として、対象に対して行われるあらゆる種類の介入またはプロセス、または対象への薬剤の投与も含まれる。

用語「体重に基づく用量」とは、患者に投与される用量が、患者の体重に基づいて計算されることを意味する。例えば、体重60kgの患者が3mg/kgの治療剤を必要とする場合、適切な量の治療剤(すなわち、180mg)を投与することができる。

本発明の医薬組成物中の活性成分または成分の実際の投与レベルは、特定の患者、組成物および投与方法に対して所望の治療反応を達成するのに有効な活性成分の量を、患者に対して不当に毒性があることなく得るように、変動することができる。選択される投与量レベルは、使用される本発明の特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、採用される特定の化合物の排出速度、処置の持続時間、使用される特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および/または材料物質、処置される患者の年齢、性別、体重、症状、一般的な健康状態および以前の病歴を含むさまざまな薬物動態学的要因、および医学分野でよく知られている類似の要因に依存するであろう。

リルゾールは、現在、RILUTEK(登録商標)(リルゾール)として市販されており、Sanofi-Aventis, Bridgewater, NJから入手可能であり、以下の構造を有する：

6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾチアゾール-2-アミン。

本発明によって使用されるリルゾールは、本明細書に詳細に記載される化合物の同位体標識形態として存在することができる。同位体標識化合物は、一つまたはそれ以上の原子が、選択される原子質量または質量数を有する原子によって置換されていることを除いて、本明細書に記載の式で示される構造を有する。本出願の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、²H(重水素、D)、³H(トリチウム)、ⁿC、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、CIおよびIがあるが、これらに限定されない。本発明のさまざまな同位体標識化合物、例えば、³H、¹³Cおよび¹⁴Cのような放射性同位体が組み込まれる化合物が提供される。このような同位体標識化合物は、薬物または基質組織分布アッセイを含めた代謝研究、反応速度学的研究、検出、陽電子放出断層撮影(PET)もしくは単光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)などの画像化技術または対象(例えばヒト)の放射性治療に有用であり得る。また、本明細書に記載の同位体標識化合物について、場合によっては、いずれかの薬学的に許容できる塩または水和物が提供される。

いくつかの変形態様において、本明細書に開示される化合物は、炭素原子に結合した１〜「n」個の水素が、重水素によって置換されているように変えることができ、ここで、「n」は分子内の水素の数である。このような化合物は、代謝に対する抵抗性の増加を示すことがあり、したがって、対象に投与すると化合物の半減期を増加させるのに有用である。例えば、Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)を参照すること。このような化合物は、本分野でよく知られている方法、例えば、一つまたはそれ以上の水素が重水素によって置換されている出発物質を使用することによって合成される。

本発明の重水素標識または置換治療的化合物は、吸収、分布、代謝および排泄(ADME)に関連して、改善された薬物代謝および薬物動態(DMPK)特性を有し得る。重水素のような重い同位体での置換により、より高い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加、必要投与量の減少、および/または治療指数の改善などのによる特定の治療上の利点をもたらすことができる。¹⁸F標識化合物は、PETまたはSPECT研究に有用であり得る。本発明の同位体標識化合物は、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬で非同位体標識試薬を代替することにより、当業者に知られている操作を実施することにより調製することができる。この文脈では、重水素は、本明細書で提供される化合物中の置換基とみなされると理解される。

このような重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本発明の化合物において、特に特定の同位体として指定されていないいずれかの原子は、その原子の安定な同位体のいずれかを示すことを意味する。特に断りのない限り、位置が「H」または「水素」と具体的に指定されている場合には、その位置は、その天然存在度同位体組成で水素を有すると理解される。

用語「リルゾールプロドラッグ」とは、リルゾールからの誘導体であり、その中に修飾を加えた化合物を意味する。リルゾールプロドラッグとはまた、体内でリルゾールの活性型に代謝される化合物を意味する。

特定の好ましいリルゾールプロドラッグは、構造：

［構造中、R₂₃はH、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH₂CCH、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH₂OH、CH₂OCH₂Ph、CH₂CH₂OCH₂Ph、CH(OH)CH₃、CH₂Ph、CH₂(シクロヘキシル)、CH₂(4-OH-Ph)、(CH₂)₄NH₂、(CH₂)₃NHC(NH₂)NH、CH₂(3-インドール)、CH₂(5-イミダゾール)、CH₂CO₂H、CH₂CH₂CO₂H、CH₂CONH₂およびCH₂CH₂CONH₂からなる群から選択される］
を有する、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容できる塩およびそれらの複合体を含むものである。

リルゾールの一つの特に好ましいプロドラッグは、式：

で示されるトログリルゾール(trogriluzole)である。

リルゾールのプロドラッグは、例えば米国特許出願14/385,551、米国特許出願14/410,647、PCT出願PCT/US2016/019773、PCT出願PCT/US2016/019787に記載されている。安定性および優れた性質を提供するリルゾール舌下製剤は、PCT出願PCT/US2015/061106およびPCT出願PCT/US2015/061114に記載されている。

本発明による使用に適したリルゾールの治療的有効量は、例えば、処置される疾患または障害、年齢、性別、体重、およびその一般的な健康状態を含めた処置される対象を含むさまざまな因子によって決まる。この点に関して、投与のための薬剤の詳細な量は、開業医の判断によって決まる。処置において投与されるリルゾールの有効量の決定、またはその兆候および障害と関連している症状の減少において、医師は、症状の重症度または障害の進行を含む臨床的因子を評価する。処置の有効量は、処置される対象および病状、苦痛の重症度および投与方法に応じて異なり、当業者によって規定どおりに決定することができる。例えば疾患または症候を処置ためのリルゾールの投与量は、、約400mg/日またはそれ以下、約300mg/日またはそれ以下、約150mg/日またはそれ以下、約120mg/日またはそれ以下、約80mg/日またはそれ以下、約40mg/日またはそれ以下、約20mg/日またはそれ以下、約10mg/日またはそれ以下、約5mg/日またはそれ以下、または約1mg/日またはそれ以下であり得る。投薬頻度は、例えば、月に1回、週に1回、1日に1回、月に2回、週に2回、1日に2回、または別の頻度であり得る。

リルゾールを含む本発明の医薬組成物は、典型的にはまた、他の製薬的に許容できる担体および/または添加物、例えば結合剤、滑沢剤、希釈剤、コーティング剤、崩壊剤、バリア層成分、流動促進剤、着色剤、溶解度向上剤、ゲル化剤、充填剤、タンパク質、補助因子、乳化剤、溶解剤、懸濁化剤、およびそれらの混合物を含む。当業者は、他のどのような製薬的に許容できる担体および/または添加物が本発明による製剤に含まれ得るかを知っているであろう。添加物の選択は、組成物の特徴および製剤中の他の薬学的に活性な化合物の性質に依存するであろう。適切な添加物は当業者に知られている(Handbook of Pharmaceutical Excipients, fifth edition, 2005 edited by Rowe et al., McGraw Hillを参照すること)。

本発明の医薬組成物の調製に使用され得る製薬的に許容できる担体の例として、充填剤、例えばラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類;セルロース製剤、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニル-ピロリドン(PVP)、タルク、硫酸カルシウム、植物油類、合成油類、ポリオール類、アルギン酸、リン酸塩緩衝液、乳化剤、等張食塩水、発熱性物質除去水およびそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。必要に応じて、崩壊剤を組み合わせてもよく、例示的な崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩であり得るが、これらに限定されない。本発明のある態様において、香料添加剤は、ミント、ペパーミント、液果類、チェリー、メントールおよび塩化ナトリウム風味剤、ならびにこれらの組み合わせから選択される。本発明のある態様において、甘味料は、糖、スクラロース、アスパルテーム、アセサルフェーム、ネオテーム、およびそれらの組み合わせから選択される。

好ましくは、リルゾールを含有する医薬組成物は舌下投与に適する。PCT出願PCT/US2015/061106およびPCT出願PCT/US2015/061114には、リルゾールの舌下製剤が記載されている。リルゾールが舌下製剤として調製される場合、舌下投与された化学物質または薬品は、舌下で粘膜を通して毛細血管に拡散し、その後、対象の静脈循環に入ることができる。このように、舌下投与は、消化管での分解、肝臓での薬物代謝による変質等のリスクを伴わずに、静脈循環への直接又は迅速な進入を可能にすることで、通常の錠剤としての経口投与に対して優勢であり得る。あるいは、リルゾールを含有する本発明の舌下製剤はまた、舌の上で溶解されるように投与されてもよい。

本発明に有用な舌下製剤は、有効量のリルゾールまたはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、アノマー、エナンチオマー、水和物もしくはプロドラッグを含む。製剤は、リルゾールが舌下製剤に組み込まれ、舌下に送達されるのに十分な溶解度を提供する。製剤は、好ましくはリルゾールの経口用分散錠剤(ODT)として存在する。一般的には、マンニトールやゼラチンを含む添加物は、混合され、水で可溶化され、脱気され後、別途粉砕された医薬品有効成分(API)であるリルゾールと混合される。API(D50)の粒子径は、好ましくは約2ミクロン未満である。混合物は、瞬間冷凍によって凍結乾燥され、次に凍結乾燥される。治療的有効量を達成するために本発明に有用な舌下製剤のリルゾールの有効量は、経口投与剤の有効量よりも少なくてもよい。さらに、リルゾールの舌下製剤の治療的有効量は、通常の錠剤、例えばリルテック(RILUTEK)の経口投与剤の約1〜95％、約50〜90％、約70〜85％、例えば約80％であってもよい。例えば、本発明のODT製剤は、リルゾールを約40mg含んでもよく、これは50mgのリルテックの錠剤と生物学的同等性を有し得る。

本発明の一態様において、医薬組成物は、2015年11月24日に登録された米国特許9192580に記載されているような経口用固体成形の高速分散剤形で調製される。

用語「高速-分散剤形」とは、流体と接触された後、好ましくは1〜30秒以内、より好ましくは1〜10秒以内、特に2〜8秒以内に分解または分散する組成物を意味する。流体は、好ましくは、経口投与の場合のように、口腔で見出されるもの、すなわち唾液である。

ある好ましい実施態様において、本発明の組成物は、有効成分、リメゲパント、および魚ゼラチンを含む水溶性または水分散性担体の強固なネットワークを含む高速-分散剤形である。従って、担体は活性成分に対して不活性である。該ネットワークは、固体状態の組成物から溶媒を昇華させることによって得られ、該組成物は、活性成分および溶媒中の担体の溶液を含む。本発明による剤形は、魚ゼラチンを担体として用い、GregoryらのU.K.特許1,548,022に開示されている方法によって調製することができる。したがって、活性成分と溶媒中の魚類ゼラチン担体の溶液を含む初期組成物(または混和物)を調製した後、昇華させる。昇華は、好ましくは組成物を凍結乾燥させることによって行う。組成物は、凍結乾燥プロセス中に金型に収容されて、いずれかの所望の形状の固体形態を生成することができる。金型は、そこに組成物を堆積させる前の前段階で、液体窒素または固体二酸化炭素を用いて冷却してもよい。金型と組成物を凍結した後、次にそれらを減圧にかけ、必要に応じて、溶媒の昇華を助けるために熱の適用を制御する。このプロセスで適用される減圧は、約4mmHg未満、好ましくは約0.3mmHg未満であり得る。次に、凍結乾燥された組成物は、必要に応じて金型から取り出されてもよく、後で使用するまでその中に保管されてもよい。

このプロセスが活性成分および担体としての魚ゼラチンと使用される場合、本明細書に記載の魚ゼラチンの使用と関連している利点を有する固体高速-分散剤形が製造される。一般には、魚ゼラチンは、冷水・温水の魚源からの品種と、ゲル化・非ゲル化の品種に分類される。非ゲル化品種の魚ゼラチンは、架橋特性やゲル化能と関連していると知られているゲル化魚ゼラチンやウシゼラチンと比較して、プロリンやヒドロキシプロリンアミノ酸含有量が低い。非ゲル化魚ゼラチンは、約40％までの溶液濃度、20℃までの低温でも生き残ることができる。本発明の一態様において、本発明によって使用される魚ゼラチンは、好ましくは冷水魚源から得られるものであり、非ゲル化類の魚ゼラチンである。より好ましくは、本発明の一態様において、非加水分解形態の非ゲル化魚ゼラチンが使用される。代替の実施態様において、噴霧乾燥された非加水分解非ゲル化魚ゼラチンが使用され得る。本発明に使用するのに適した魚ゼラチンは市販されている。

本発明による組成物は、活性成分および魚ゼラチン担体に加えて、他のマトリックス形成剤および副次的な成分も含有することがある。本発明に使用するのに適したマトリックス形成剤には、動物性または植物性タンパク質、例えば他のゼラチン、デキストリン、大豆、小麦およびサイリウム種子(psyllium seed)のタンパク質に由来する物質；ガム、例えばアカシア、グアー、寒天および10キサンタン;多糖類；アルギン酸塩；カルボキシメチルセルロース；カラギーナン；デキストラン；ペクチン；合成ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；およびポリペプチド/タンパク質または多糖類複合体、例えばゼラチン-アカシア複合体が含まれる。

本発明の速溶性組成物に組み込まれることもできる他の物質には、糖類、例えばマンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースおよびトレハロース;環状糖類、例えばシクロデキストリン；無機塩類、例えばリン酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよびケイ酸アルミニウム；および2〜12個の炭素原子を有するアミノ酸、例えばグリシン、L-アラニン、L-アスパラギン酸、L-グルタメート、L-ヒドロキシプロリン、L-イソロイシン、L-ロイシンおよびL-フェニルアラニンがある。固化(凍結)する前に、一つまたはそれ以上のマトリックス形成剤を、溶液または懸濁液に組み込んでもよい。マトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在してもよく、界面活性剤を除外して存在してもよい。マトリックス形成剤は、マトリックスを形成することに加えて、懸濁液の溶液内のいずれかの活性成分の分散を維持するのを助けることができる。これは、水に十分に溶解せず、したがって溶解するのではなく懸濁される活性剤の場合に特に有用である。副次的な成分、例えば防腐剤、抗酸化剤、界面活性剤、粘度向上剤、着色剤、風味剤、pH調整剤、甘味剤または矯味剤(taste-masking agent)も、速溶性組成物に組み込まれてもよい。適当な着色剤には、赤色、黒色および黄色の鉄酸化物、およびEllis&Everardから入手可能なFD&C色素、例えばFD&C Blue No.2およびFD&C Red No.40がある。適当な風味剤には、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーおよびグレープ香味剤ならびにこれらの組み合わせがある。適当なpH調整剤には、食用酸および塩基、例えばクエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸、マレイン酸および水酸化ナトリウムがある。適当な甘味剤には、例えばスクラロース、アスパルテーム、アセサルフェームKおよびタウマチンがある。適当な矯味剤(taste-masking agent)には、例えば重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質またはマイクロカプセル化活性物質がある。

本発明のある好ましい態様において、速溶性組成物は、約50〜70wt%のリルゾール、約10〜30wt%の魚ゼラチン、約10〜20wt%の一つまたはそれ以上の充填剤および0.1〜5.0wt%の一つまたはそれ以上の香料を含む。

本発明による剤形の代表例は以下の通りである：

舌下的に製剤化されたリルゾールの臨床的または治療的効果は、標準試験パラメーターによって測定される、医薬品の薬物動態プロファイルを改善することができる。リルゾールが舌下投与される場合、同一化合物の経口投与バージョンの同一用量と比較して、該薬物のT_max、C_maxおよびAUCのうちの１つまたはそれ以上を改善することができる。例えば、リルゾールの舌下製剤は、経口投与されたリルゾールよりも大きいC_maxを有することにより、治療上有益な効果を提供することができる。リルゾールの舌下製剤は、経口投与されたリルゾールよりも早いか、またはより少ないT_maxを有することにより、治療上有益な効果を提供し、いくつかの実例において、より迅速な治療効果を提供することができる。あるいは、本発明のリルゾールの舌下製剤は、経口投与されたリルゾールよりも、薬剤の１ミリグラム当たりより大きいAUCを有することができる。

このような処置を必要とする対象を特定することは、対象または医療関係者の判断によるものであり、主観的(例えば、意見)または客観的(例えば、検査または診断方法によって測定可能なもの)であり得る。特定された対象は、それを必要とする動物またはヒト、特にヒトであり得る。そのような処置は、疾患に罹患している対象、特にヒトに適切に投与される。

本発明の医薬組成物の治療効果は、その投与後、約数分から約１時間以内に生じることが明らかであり得る。特に、治療効果は、投与後約1分以内、約2分以内、約3分以内、約4分以内、約5分以内、約6分以内、約7分以内、約8分以内、約9分以内、約10分以内、約11分以内、約12分以内、約13分以内、約14分以内、約15分以内、約16分以内、約17分以内、約18分以内、約20分以内、約60分以内または約90分以内に始めることができる。

疾患の症状に対する治療効果は、投与後約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約7時間、約8時間、約9時間、約10時間、約12時間、約14時間、約16時間、約18時間、約20時間、約22時間、約24時間、約2日間、約3日間またはそれ以上維持することができる。いくつかの疾患の処置において、治療効果により、疾患と関連している症状からの一時的な緩和を提供することができる。いくつかの疾患の処置において、治療効果により、疾患からの恒久的な緩和を提供することができる。

本発明によって処置され得る疾患には、リルゾールの投与が治療効果またはサブ-治療効果を有し得るいずれかの疾患が含まれる。例えば、該疾患は、神経精神障害または症状であり得る。特に、神経精神障害は、不安障害、全身性不安障害、恐慌障害、社会不安、気分障害、認知障害、統合失調症、認知症、興奮(agitation)、アパシー、不安、精神病、外傷後ストレス障害、被刺激性、脱抑制、学習障害、記憶喪失、人格障害、双極性障害、強迫性障害、自閉症、レット症候群、摂食障害、DSM-5の行動障害および/またはこれらの組み合わせであり得る。該病状にはまた、神経変性障害、疼痛性障害、ALS、小脳性運動失調症、他の運動失調症、ハンチントン病、パーキンソン病、核上性麻痺、前頭側頭骨性認知症、前頭側頭葉変性症、精神錯乱、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、アルツハイマー病に起因する軽度認知機能障害、薬物中毒、耳鳴りおよび精神遅滞があり得る。

さらに、神経精神症状は、不安、うつ病、ストレス、倦怠感、恐慌の感情、恐怖感、不安、睡眠障害、冷たいか汗まみれの手および/または足、気分罹病性(mood liability)、躁病、集中力または注意力の低下、認知的問題、強迫観念、強迫行為、反復行動、攻撃性、社会恐怖症または機能障害、舞台恐怖症、息切れ、心臓動悸、じっと落ち着くことができないこと、口内乾燥症、手や足のしびれ感またはうずき、悪心、筋肉の緊張、めまいアパシー、発揚状態、脱抑制、被刺激性、遊走、過敏性腸、腹の痛み、腹の不快感、下痢、排便習慣の変化、腹部膨満、腹部ガス、腹部膨満、便秘またはこれらの組み合わせであり得る。

本発明の一態様において、疾患は癌であり、リルゾールは、組み合わせ療法、例えば、免疫療法剤、化学療法剤、放射線療法または他の癌処置との組み合わせ療法の構成要素である。

いくつかの実施態様において、ある方法は、1つまたはそれ以上の追加の薬剤をリルゾールと同時にまたは順次に対象に投与することを含み得る。リルゾールと組み合わせて投与される追加の薬剤の選択は、とりわけ、処置される疾患、例えば、癌に依存し、その選択は、当業者、例えば、医師によって行うことができる。

癌免疫療法には、活性化エフェクター細胞の養子移植、関連抗原に対する免疫化、またはサイトカインなどの非特異性免疫刺激剤の提供によって抗腫瘍免疫応答を増強するアプローチが含まれる。癌免疫療法にはまた、癌を処置するための新たな免疫療法アプローチを提供してきた免疫チェックポイント経路阻害剤が含まれ、該阻害剤には、例えば、Programmed Death-1(PD-1)受容体を標的とし、阻害性のPD-1/PD-1リガンド経路および細胞毒性Tリンパ球抗原-4(CTLA-4)受容体をブロックする阻害剤が挙げられる。

PD-1は、活性化T細胞やB細胞によって発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制に関与する。PD-l/PD-Ll相互作用の阻害は、前臨床モデルにおいて強力な抗腫瘍活性に関与し(例えば、U.S. Patent Nos. 8,008,449 and 7,943,743を参照すること)、癌を処置するためのPD-1/PD-L1相互作用の抗体阻害剤の使用は、臨床試験で研究されてきた。例えば、Topalian S, et al., Targeting the PD-1/B7-H1(PD-L1) pathway to activate antitumor immunity. Curr Opin Immunol (2012) 24:207-212; Pardoll D, The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nature Reviews Cancer (2012) 12: 252-264を参照すること。

ニボルマブ(Nivolumab)(Bristol-Myers Squibb Company、Princeton、NJ、USAにより商品名「OPDIVO^TM」で市販されており、5C4、BMS-936558、MDX-1106またはONO-4538としても知られている)は、PD-1リガンド(PD-L1およびPD-L2)との相互作用を選択的に阻止することにより、抗腫瘍T細胞機能の下方制御をブロックする、完全ヒト型IgG4(S228P)PD-1免疫チェックポイント阻害剤抗体である。例えばU.S. Pat. No. 8,008,449; Wang et al. (2014)を参照すること；http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789 (最後にアクセスされた時間: 2017年4月25日)も参照すること。ペンブロリズマブ(Pembrolizumab)(Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, USAにより商品名「KEYTRUDA^TM」で市販されており、ランブロリズマブ、MK-3475としても知られている)は、ヒト細胞表面受容体PD-1に対するヒト化モノクローナルIgG4抗体である。Pembrolizumabは、例えば、米国特許8,354,509および8,900,587に記載されており、http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=539833(最後にアクセスされた時間:2017年4月25日)も参照すること。

イピリムマブ(Ipilimumab)(Bristol-Myers Squibb Company、Princeton、NJ、USAにより商品名「YERVOY^TM」で市販されている)は、CTLA-4とそのB7リガンドとの結合をブロックすることにより、T細胞の活性化を刺激し、進行した黒色腫患者の全生存を改善する、完全ヒト型のIgG1モノクローナル抗体である。Ipilimumabは、例えば、米国特許6,984,720に記載されており、http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=38447 (最後にアクセスされた時間: 2017年4月25日)も参照すること。

免疫学標的抗癌剤をもちいた、癌に対する他の治療的アプローチの例としては、さまざまな受容体を標的とする他の抗体ならびにペプチド、タンパク質、小分子、アジュバント、サイトカイン、腫瘍溶解性ウイルス、ワクチン、二重特異性分子および細胞治療剤が挙げられる。例えば、Ott P, et al. Combination immunotherapy: a road map Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2017) 5:16 doi: 10.1186/s40425-017-0218-5, and Hoos A, Development of immuno-oncology drugs - from CTLA4 to PD1 to the next generations, Nat Rev Drug Discov. 2016 Apr;15(4):235-47. doi: 10.1038/nrd.2015.35を参照すること。

癌を処置するための投与レジメンは、当業者によって決定することができる。典型的には、投与レジメンは、最適な所望の反応、例えば、最大限の治療反応および/または最小限の副作用を提供するように調整される。例えば、抗PD-1抗体の投与において、投与量は、単剤療法として、または他の薬剤との組み合わせで、対象の体重の約0.01〜約20mg/kg、約0.1〜約10mg/kg、約0.1〜約5mg/kg、約1〜約5mg/kg、約2〜約5mg/kg、約7.5〜約12.5mg/kgまたは約0.1〜約30mg/kgの範囲とすることができる。投与計画は、典型的には、薬剤、例えば抗体の典型的な薬物動態学的特性に基づいて、持続的な受容体占有率(RO)をもたらす曝露を達成するように設計される。癌を処置するための代表的な免疫療法の処置レジメンは、約1週間に1回、約2週間に1回、約3週間に1回、約4週間に1回、約1ヶ月に1回、約3〜6ヶ月またはそれ以上の時間に1回の投与を必要とする。特定の実施態様において、ニボルマブ(NIVOLUMAB)のような抗PD-1抗体が、対象に約2週間に1回投与される。他の実施態様において、抗体は約3週間に１回投与される。処置中に投与量や計画が変わることがある。いくつかの実施態様において、癌を治療するための抗体処置、または本明細書に開示されたいずれかの組み合わせ処置は、少なくとも約1ヶ月間、少なくとも約3ヶ月間、少なくとも約6ヶ月間、少なくとも約9ヶ月間、少なくとも約1年間、少なくとも約18ヶ月間、少なくとも約24ヶ月間、少なくとも約3年間、少なくとも約5年または少なくとも約10年間継続される。本発明の一態様において、患者は、癌の処置における補助的処置として、リルゾールODT、またはリルゾールの塩もしくはプロドラッグで処置される。

一態様において、本発明はまた、本方法において使用するためのキットを提供する。キットは、本明細書に記載の医薬組成物を含む一つまたはそれ以上の容器と、本明細書に記載の方法のいずれかによって使用するための使用説明書とを含むことができる。典型的には、これらの使用説明書には、本明細書に記載の方法のいずれかによって、疾患、例えば、ALSを処置、改善または予防するための医薬組成物の投与の説明が含まれる。このキットは、例えば、その個人がALSを有しているかどうかを識別することに基づいて、処置に適した個人を選択するための説明を含むことがある。使用説明書は通常、医薬組成物が患者に提供される管轄区域に対する権限を有する規制当局の要求に従って、添付文書またはラベルの形で提供される。

以下の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。いくつかの実施例において、当業者に知られているか、または実施例に引用された文献から容易にアクセスできる略称が使用される。

実施例1
BHV-0223(リルゾール40mg舌下口腔内崩壊錠)とリルテック50mg錠の間の生物学的同等性を評価し、通常の健康なボランティアにおいてBHV-0223の食物効果を評価するための第一相試験
本試験は、本明細書においてBHV223-102と称することもある。本試験に使用されるプロトコールの主要な構成は以下の通りである。

目的
主要目的
・絶食状態のNHVにおいて、1x40mgODTとして舌下投与されたBHV-0223と1x50mg錠として経口投与されたリルテックの、吸収率と吸収の程度を比較する。
・NHVに40mgを単回舌下投与した場合の、BHV-0223の薬物動態に対する食物効果を評価する。

副次的目的
・BHV-0223の安全性および忍容性を評価する。
・NHVのサブセットにおける粉砕されたリルゾール錠(50mgのリルテック)の舌下吸収率を評価する。

探索的目的
・経口リルテックおよび舌下BHV-0223として投与された場合のリルゾールの全身代謝物プロファイルを探索する。

試験デザイン
試験BHV223-102は、単施設、第一相、生物学的同等性、食物効果、非盲検、単回投与試験であり、3つの連続した部分に分けて行うようにデザインされる：
-パートI:生物学的同等性、無作為化、非盲検、絶食、単回投与、2期、2-シークエンス、クロスオーバー、デザイン。
-パートII:食物効果、非盲検、摂食、単回投与、1期デザイン。
-パートIII:舌下、非盲検、絶食、単回投与、1期デザイン。

パートIIを受ける対象のサブセットの選択は、利便性(例えば、3回の投与期間に参加できる最初の72人の対象)に基づいて行う。パートIIIを受ける対象の選択も、利便性(例えば、パートII終了後に最初に利用可能な6名の対象)に基づいて行う。

本試験は1以上の群に投与することを目的とし、全ての群は同じ臨床現場で投与し、各群内において同じプロトコール要件と手順に従う。

試験集団(STUDY POPULATION)
症例数(サンプルサイズ)
総数138名の健康な成人男性または女性ボランティアに投与する。

潜在的な食事効果を評価するために、72名の対象に摂食状態で投与する。AUCの、予想比率が0.87〜1.15以内であり、intra-CVが18％であり、C_maxの、予想比率が0.95〜1.05以内であり、intra-CVが38％であることを考慮し、n=60(+12人の対象)は80％のパワーを提供し、摂食状態と絶食状態の間でのBHV-0223の生物学的同等性を示す。

パートIおよびIIで投与された6名の対象にパートIIIで投与する。サンプルを経験的に測定し、質的(qualititative)データを提供する。

選択基準(Inclusion Criteria)
本試験に登録されている対象は、コミュニティ全体のメンバーになる。
1)男性または女性、非喫煙者(スクリーニング前3か月以内にタバコ製品を使用してない)、18歳以上、18.5<BMI<30.0kg/m²、体重≧50.0kg(男性)、体重≧45.0kg(女性)。
2)以下によって定義される健康さ：
a)投与前4週間以内に臨床的に重大な病気や手術がないこと。投与前24時間以内に嘔吐した対象は、今後の病気/疾患について注意深く評価する。投与前の選択(Inclusion pre-dosing)は、資格のある研究者の判断に従うものとする。
b)神経疾患、内分泌疾患、心血管疾患、肺疾患、血液疾患(例えば好中球減少症)、免疫疾患、精神疾患、消化器疾患、腎疾患、肝疾患および代謝性疾患の臨床的に有意な病歴がないこと。

臨床診断法
特に断らない限り、操作、データ収集および評価は、inVentivのSOPによって行う。対象の個人情報は、電子データ収集システムであるInitiator^TMに保存する。有害事象は、Initiator^TMを用いて電子的に記録するか、または(電子データの取り込みが不可能な場合)生データシートに記録する。バイロン生物医学研究所から提供されたすべての検査結果は、InLab(臨床検査情報管理システム)に保存する。Initiator^TMおよびInLabは検証済みであり、連邦規制基準(CFR)パート11に準拠したアプリケーションである。その他の臨床データはすべて、臨床スタッフが現場でInitiator^TMまたは生データシートを用いて記録する。

スクリーニング操作
対象に対するスクリーニング操作は、試験薬の投与前28日以内に行う。対象は、スクリーニング操作を開始する前に、同意書を提供する必要がある。いくつかの一般的なスクリーニング操作を実行するための該同意書は、この試験に固有のインフォームドコンセント用紙(ICF)以外の同意文書で取得でき、したがって、この試験に固有のICFに署名する前に、いくつかのスクリーニング検査の結果を取得できる。試験固有のICFは、対象が、試験固有の操作に参加する前に、署名し、日付を記入する必要がある。

スクリーニング操作には、人口統計学的データ、病歴・薬歴、身体検査、身体測定、心電図(12針)、バイタルサイン(血圧、心拍数、呼吸数)、口腔内温度検査、血液検査、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)検査、B型肝炎(HBsAg)・C型肝炎(HCV)検査、生化学的検査、尿検査、尿コチニン検査、尿妊娠検査および尿薬物スクリーニング検査などがある。

適格性の目的で、最初の読み取りで異常な結果が観察された場合、異常な検査所見(laboratory)またはバイタルサインの結果は、1回繰り返すことができる。また、心電図で見つかった異常は、繰り返して測定して確認する必要があることがある。対象の試験への参加が遅れ、一部のスクリーニング操作が所定のスクリーニング枠外で行われていた場合には、失効されたスクリーニング操作は繰り返してもよい。

無作為化および盲検
パートIにおいて、inVentivによって作成された2期、2シーケンス、ブロック無作為化スキームによって各処置を対象に投与する。その後、対象のサブセットに、パートIIおよびIIIを行う。無作為化コードは、試験の臨床段階と分析段階が完了するまで、inVentivの生物分析部門で利用できまい。

試験薬
処置A(試験-絶食)：絶食状態下、リルゾール舌下(SL)口腔内崩壊錠40mg (BHV-0223, Biohaven Pharmaceutical Holding Company Limited, USA)を、嚥下せずに約120秒間舌下に保持させ、1x40mgのBHV-0223 ODTとして投与した。

処置B(対照-絶食)：絶食状態下、リルゾール50mg錠(リルテック(登録商標)、Covis Pharmaceuticals, Inc.)を水で嚥下させ、投与した。

処置C(試験-摂食)：摂食状態下、リルゾール舌下(SL)口腔内崩壊錠40mg (BHV-0223, Biohaven Pharmaceutical Holding Company Limited, USA)を、嚥下せずに約120秒間舌下に保持させ、1x40mgのBHV-0223 ODTとして投与した。

処置D(対照-絶食):リルゾール50mg錠(リルテック(登録商標)、Covis Pharmaceuticals, Inc.)を、1x50mg錠を粉砕し、2分間舌下に置き、その後、処分(唾吐き)し、3口分の水ですすぐことで投与した。なお、物質の嚥下は行わなかった。

薬物投与
各対象に、それらの無作為化シークエン(処置Aに続いて処置B、または処置Bに続いて処置Aを受ける)に従って、処置Aおよび処置Bを1回行う。次に、対象のサブセットに処置Cを行い、その後、対象のサブセットに処置Dを行う。

処置AおよびC(BHV-0223 ODT)において、対象に投与時に入れ歯、歯列矯正器(brace)またはピアスを着用しないように要求する。対象は、投与の直前に約20mLの水で口をすすぐようにする。BHV-0223 ODTは、ブリスターユニットから取り出した直後に、対象の舌下に置く。対象に、舌下錠を約120秒間嚥下せずに舌下に保持し、粉砕したり噛んだりしないように指示する。120秒以内の不注意による嚥下は記録すべきである。120秒が完了すると、舌下または口の中の固形物の有無、および全ての過敏の徴候をソースデータに記録し、CRFに報告する。次に、対象にコップ1杯の水(240mL)を摂取するようにし、すべての試験薬の摂取を確保する。投与時間は、対象の舌下に錠剤が置かれた時間に設定する。錠剤が2分以内(つまりコップ1杯の水を嚥下する前)に溶解しない場合は、水で嚥下するようにし、その事情を記録する。

処置Bにおいて、試験薬を水240mLで各対象に投与し、手と口をチェックすることで、薬の摂取を確保する。

処置Dにおいて、対象に投与時に入れ歯、歯列矯正器(brace)またはピアスを着用しないように要求する。粉砕された1錠を120秒間嚥下せずに舌下に置き、粉砕したり噛んだりしないようにする。粉砕された錠剤の残りを処分(唾吐き)し、3口分の水ですすぐ。なお、物質を嚥下するべきではない。

検体の採取および処理
血液検体
各期間において、各対象から総19個の血液検体を採血し、薬物動態分析を行う。血液検体は、薬物投与前と投与の0.083時間、0.167時間、0.333時間、0.5時間、0.667時間、0.833時間、1時間、1.5時間、2時間、2.5時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間、16時間、24時間および48時間後に(各サンプリング時間あたり6mL)採取する。投与後48時間の時点で、±30分間の採血窓を設ける。実際の投与後のサンプリング時間を統計分析に使用する。特に断らない限り、または対象の安全のために、採血と他の操作が重なる場合には、採血を優先する。適切な場合には、複数の皮膚穿刺を避けるために、デッドボリュームの静脈内カテーテルを用いて採血を行う。それ以外の場合は、静脈穿刺で血液検体を採取する。

2つの第一期を受ける対象については、適格性と安全性を目的として採取されたものを含めて、血液の総量が試験全体で290mlを超えるべきではない。

第三期を受ける対象については、血液の総量が試験全体で412mlを超えるべきではない。

第四期を受ける対象については、血液の総量が試験全体で534mlを超えるべきではない。

血漿検体は、分析方法論情報シートによって採取し、処理する。

尿検体
パート1においてのみ、12人の対象を、以下の時間間隔で尿検体を採取し、リルゾールおよびその代謝物を定量する：スポット投与前(spot pre-dose、投与前15分以内)、投与の0〜4時間、4〜8時間、8〜12時間後。

対象が投与前15分以内に膀胱を空けることができない場合は、その朝早くからの検体を投与前の検体として使用することがある。時間間隔内に発生した空隙はプールされ、対象を、各採取間隔の終了前10分以内に膀胱を空けるように求め、それにより各新しい間隔は空の膀胱で始まる。2つの間隔の交差点(10分以内)で対象によって排泄される尿は、前の検体に含ませる。対象によって排泄されたが採取されなかった尿はすべて記録する。

データの収集と評価
すべての臨床生データ(例：ECG測定値)は、迅速、正確、かつ判読可能に記録し、e-ソースデータとして直接Initiator^TM CTMSシステムに記録するか、または紙に永久的に記録する。すべてのソースデータの種類(電子または紙)と場所の詳細なリストは、トライアルマスターファイルに含まれる。Initiator^TMを用いて電子的に記録する場合、症例報告書はその後電子的に生成させる。データの完全性を維持するために、すべての生データを保存する。医師および/または臨床スタッフは、臨床データの完全性と正確性を確保する責任を負う。

分析的方法論
適用できる場合、検体は、少なくとも2回に分けて、アリコートの各セットを別々の出荷で生物分析施設に輸送する。生物分析試験室が最初の出荷の受領を確認すると、2番目のアリコートのセットを送ることができる。検体を十分なドライアイスに詰めて、少なくとも72時間凍結させておく必要がある。

inVentivの生物分析部門では、検証されたLC/MS/MS法を用いて、血漿中および尿検体中のリルゾールおよびその代謝物を分析する。血漿中の以下の代謝物を分析する：リルゾール/リルゾーラミド/N-OH-リルゾール-O-グルクロニド/リルゾーラミドN-グルクロニド。

必要に応じて、血漿中や尿中の他の代謝物を分析し、探索的評価を行うことがある。

分析のさまざまな段階で、アナリストとWatson LIMS(ラボ情報管理システム)を使用する。

薬物動態集団(12.2.2部分参照)に含まれる対象および有害事象または嘔吐のエピソードのために試験から取り除かれた対象の検体を分析する。

薬物動態、安全性および統計分析
薬物動態分析は、inVentivによる生物学的同等性/バイオアベイラビリティ試験について検証されたPhoenix(登録商標)WinNonlin(登録商標)を用いて行う。推測統計分析は、FDAガイドラインによってSAS(登録商標)を用いて実行する。

薬物動態・統計解析を開始する前に、すべての検体の生物分析を完了する必要がある。

薬物動態
リルゾール及びその代謝物について、標準非コンパートメント法による血漿中濃度を用いて、以下の薬物動態パラメーターを計算する：
1)AUC_0-t：0時間〜最後の非0時間の濃度の濃度-時間曲線下面積
2)AUC_0-inf：0時間〜無限大(推定値)時間の濃度-時間曲線下面積
3)C_max：最高観察濃度

1)残存面積：100＊(1-AUC_0-t/AUC_0-inf)で計算される値
2)T_max：観察C_maxの時間
・T_1/2 el：排出半減期
・Kel：排出速度定数

尿検体を、以下のパラメーターの計算に使用する：
1)Ae_0-t：各採取間隔で排泄された量の合計として計算される、0時間〜t時間の累積尿中排泄。各時間間隔の尿中排泄量は、尿中濃度に尿量を乗じて計算する。
2)R_max：各採取間隔で排泄された薬物の量を採取時間で割って計算される、最高尿中排泄率。
3)T_max：R_maxが発生した採取間隔の中間点として計算されるR_maxの時間。
4)ClR：Ae_0-t/AUC_0-tで計算される値。

追加の薬物動態分析を行うことがある。試験依頼者の要求に応じて、inVentivのSOPによって薬物動態を繰り返して実行することがある。薬物動態上の理由で再アッセイが要求される場合、最終結果に再アッセイ値を含ませ、元の値の結果を支持性データとして報告の付録に示す。

分析集団
安全性集団
安全性集団とは、試験薬を少なくとも1回投与されたすべての対象と定義される。

薬物動態集団
薬物動態集団には、少なくとも処置Aを含む少なくとも2期を完了し、薬物動態プロファイルが十分に特徴付けられるすべての対象が含まれる。

投与前の濃度がその対象のその期のC_max値の5％を超える場合、投与前の濃度を有するいずれかの対象は、当該期の薬物動態分析および統計分析から除外する。サンプリング間隔中に嘔吐を経験し、取り除かれなかった対象からのデータは、薬物動態分析の完了後に評価することがある。(対照製品に基づく)現在の試験の中央値のT_maxの2倍以内に嘔吐を経験した対象は、統計分析から除外する。C_maxの5％を超える投与前濃度のために除外された対象、または有害事象または嘔吐のエピソードのために取り除かれた対象からのデータ(濃度および薬物動態パラメーター)は示すが、当該期間の記述統計からは除外する。

安全性および忍容性パラメーターおよび分析
BHV-0223の安全性・忍容性は、試験期間中のAE、臨床検査値、バイタルサイン、併用薬および全身状態(overall well-being)をモニタリングすることで評価する。

バイタルサインと臨床検査の測定は、各処置の実際の値を用いて要約する。収集されたすべてのデータは、対象とパラメーターごとに記載する。

人口統計パラメーターは説明的に要約する。処置により発現したAE(TEAE)は、処置、関連性および投与されたすべての対象(安全性集団)の重症度別に記述的に要約する。MedDRA辞書は、器官別大分類と優先使用語によるAEのコード化に使用する。すべてのTEAEのリストを提供する。安全性データの推測統計分析は計画していない。

併用薬を記載する。尿薬物スクリーニング検査、ウイルス検査、臨床検査、アルコール呼気検査、尿コチニン検査の結果を記載する。局所忍容性評価結果も記載する。

安全性・忍容性データに関して行われる統計解析の完全な説明は、統計分析計画書に記載する。

統計分析
個々の血漿中濃度と平均血漿中濃度の対時間曲線は、線形スケールと半対数スケールの両方で示す。薬物動態パラメーターについても、血漿中濃度の対時間記述統計(算術・幾何平均、標準偏差(SD)、変動係数(CV%)、最小値(Min)、最大値(Max)および中央値)を示す。

リルゾールについて、SASのGLM操作を用いて、未変換T_max、Kel、T_{1/2 el}ならびにln変換AUC_0-t、AUC_0-infおよびC_maxに対して、0.05のアルファレベルでANOVAを実施する。モデルに組み込まれる因子には、シーケンス、対象(シーケンス)、期および処置が含まれる。試験において、一つを超える群で投与する場合、統計モデルを試験の多群の性質を反映するように修正する。非統計的に有意な群別交互作用項の場合、必要に応じて比率と信頼区間を取得するために、ANOVAモデルからこの項を除外して分析を再実行する。対象内および対象間の変動係数(ISCV%)を算定する。幾何平均の比(A/B)および幾何平均の比の90%信頼区間は、ln変換データのANOVAからの最小二乗平均に基づいて、AUC_0-t、AUC_0-infおよびC_maxについて計算する。

リルゾールについて、SASのGLM操作を用いて、未変換T_max、Kel、T_{1/2 el}ならびにln変換AUC_0-t、AUC_0-infおよびC_maxに対して、0.05のアルファレベルでANOVAを実施する。モデルに組み込まれる因子には、シーケンス、対象(シーケンス)、期および処置が含まれる。試験において、一つを超える群で投与する場合、統計モデルを試験の多群の性質を反映するように修正する。非統計的に有意な群別交互作用項の場合、必要に応じて比率と信頼区間を得るために、ANOVAモデルからこの項を除外して分析を再実行する。対象内および対象間の変動係数(ISCV%)を算定する。幾何平均の比(C/A)および幾何平均の比の90%信頼区間は、ln変換データのANOVAからの最小二乗平均に基づいて、AUC_0-t、AUC_0-infおよびC_maxについて計算する。

リルゾールについて、SASのGLM操作を用いて、未変換T_max、Kel、T_{1/2 el}ならびにln変換AUC_0-t、AUC_0-infおよびC_maxに対して、0.05のアルファレベルでANOVAを実施する。モデルに組み込まれる因子には、シーケンス、対象(シーケンス)、期および処置が含まれる。試験において、一つを超える群で投与する場合、統計モデルを試験の多群の性質を反映するように修正する。非統計的に有意な群別交互作用項の場合、必要に応じて比率と信頼区間を得るために、ANOVAモデルからこの項を除外して分析を再実行する。対象内および対象間の変動係数(ISCV%)を算定する。幾何平均の比(D/B)および幾何平均の比の90%信頼区間は、ln変換データのANOVAからの最小二乗平均に基づいて、AUC_0-t、AUC_0-infおよびC_maxについて計算する。

各比較分析は、問題の比較に関係のない処置からのデータを除外して行う。対象について1つの期間だけPKパラメーターを計算できる場合はいつでも、その対象をこのパラメーターに関与するANOVAから除外させる。ただし、利用可能な期間のデータは記述統計に含ませる。

追加の統計分析を行うことがある。詳細はSAPに提供する。

サマリー統計は、血漿代謝物および尿中排泄物の記述に使用する。これらの分析結果のいずれかは、BHV-0223-102の臨床試験報告書以外で報告する。

リルゾールの平均生物学的同等性の基準
ln変換AUC_0-t、AUC_0-infおよびC_maxのANOVAからの最小二乗平均の比(A/B)の90％幾何信頼区間は、リルテックの値の80.00％〜125.00％以内であるべきである。

食食物効果がないと判断するための基準
BHV-0223について、ln変換AUC_0-t、AUC_0-infおよびC_maxのANOVAからの最小二乗平均の比(C/A)の90％幾何信頼区間が絶食時PK値の80.00％〜125.00％以内であれば、食物効果がないと結論付ける。

参考文献
1. RILUTEK, Prescribing Information. Version revised on 04/2016. Available online at: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/020599s017lbl.pdf
2. RILUTEK, Product Monograph. Version revised on May 11, 2010. Drug Product Database, Health Canada. Available online at: http://webprod5.hc-sc.gc.ca/dpd- bdpp/index-eng.jsp
3. Le Liboux, A., et al. Single- and Multiple-Dose Pharmacokinetics of リルゾール in White Subjects. J Clin Pharmacol. 1997. 37: 820-827.
4. FDA Guidance on リルゾール. Finalized May 2008. Available online at: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guid ances/ucm089580.pdf

実施例2
実施例1の試験結果
実施例１に記載のプロトコールに実質的に記載されている試験(BHV223-102)を行った。結果は以下に要約する。

結果：パートIにおいて、BHV-0223は、リルテックと比較して、それぞれ約90％および約113％の曲線下面積(AUC)および最大濃度曝露を達成した。90％信頼区間は、生物学的同等性のためにFDAが要求する80％〜125％の範囲内であった。BHV-0223は、92％の摂食対絶食比でAUCレベルを発生させた。粉砕された舌下リルテックは、経口リルテックと比較して6％の比率でAUCレベルを提供した。

概要/結論：BHV-0223は、リルテック50mg経口錠と生物学的に同等であり、したがって同程度の効果を提供し、それだけではなく、潜在的に有用性を向上させ、患者の負担を減少させ(嚥下する必要がなく、AUCに基づく絶食を必要とする否定的な食物効果もない)、安全性/忍容性を改善し(用量に関連する肝機能異常のリスクが低くなる)、薬理学的プロファイルを向上させる(PKの変動が少なくなる)。

結果は、以下の表1〜4にさらに示されている。

試験およびその結果のさらなる概要と説明は以下の通りである。
目的
主要目的
・健康なボランティアにおいて、40mg舌下BHV-0223と50mgリルテック(登録商標)経口錠の吸収率と吸収の程度を比較する。
・BHV-0223のPKに対する食物効果を評価する。
副次的探索的な目的
・BHV-0223の安全性・忍容性を評価する。
・50mgリルテック錠粉砕物の舌下吸収率を評価する。

方法
対象
・18歳以上で、スクリーニング前3ヵ月間たばこの使用がなく、肥満度指数(BMI)が18.5/m²超30kg/m²以下、体重が男性の場合50kg超、女性の場合45kg超で、インフォームド・コンセント(同意書)の提供が可能な対象が適格基準を満たした。
・投与時に入れ歯、歯列矯正器またはピアシングがあった対象、または臨床的に重要な病歴のある対象は除外した。
・目標登録者数は138名であった。

試験デザインおよび処置
パート1:BHV-0223のリルテックとの生物学的同等性
・非盲検、単回投与、2期、2-シークエンス、無作為化クロスオーバーデザイン。
・対象に、40mgのBHV-0223単回舌下投与と50mgのリルテック単回経口投与を行い、いずれも絶食状態下(投与の10時間以上前と4時間以上後から食事をとらない)、240mLの水とともに投与した。
・138人の対象を、2つの処置シーケンスのうちの1つに等しく無作為に割り付ける(A→BまたはB→A)。
・処置の間の4日間のウォッシュアウト期間。

パート2：BHV-0223への食物効果
・非盲検、単回投与、1-期デザイン。
・摂食状態下、対象に40mgのBHV-0223の単回舌下投与を行う。
-10時間以上の監視断食の後、対象に約800〜1000カロリー(脂肪に由来する総カロリー量の約50％)の高脂肪、高カロリーの食事を提供する。
・利便性に基づき、パート1を完了した対象から72の対象を選択する。

パート3：舌下投与されたリルテック錠の粉砕物の吸収
・非盲検、単回投与、1-期デザイン。
・絶食状態下、対象に50mgリルテック錠の粉砕物の単回舌下投与を行う。
・利便性に基づき、パート2を完了した対象から6名の対象を選択する。
・全体的な試験デザインは概略図１に示されている。

PKおよび安全性評価
・薬物投与前後に血液検体を採血し、リルゾールとその代謝物を定量する。
・主要PKエンドポイントは、0時間〜最後の非0時間の濃度の濃度-時間曲線(AUC)下面積(AUC_0-t)、0時間〜無限大(AUC_0-∞;外挿値)時間の濃度-時間曲線下面積、および最高濃度(C_max)であった。
・副次的PKエンドポイントは、残留面積、C_maxの時間、排泄半減期(T_{1/2 el})、排出速度定数(K_el)であった。
・パート1において、12人の対象から尿検体を採取し、ただリルゾールとその代謝物を定量した。
・尿中濃度は、累積尿中排泄量(Ae_0-t)、最大尿中排泄率(R_max)、R_maxの時間および腎クリアランス(Cl_R)の計算に使用した。
・安全性は、有害事象(AE)、臨床検査調査(clinical laboratory investigation)、バイタルサイン、心電図、身体検査、経口安全性・忍容性測定に基づいて評価した。

生物学的同等性基準(FDAによって定義される基準)
40mgの舌下BHV-0223と50mgの経口リルテックを生物学的に同等とみなすためには、FDAにより推奨される生物学的同等性の基準に従って、各処置の分散分析(ANOVA)による最小二乗(LS)比の90％幾何信頼区間(CI)がリルテックの80〜125％以内である必要がある。

結果
対象
・スクリーニングされた287人の対象のうち160人を登録し、137人にBHV-0223を一回以投与した(図2)。
・133人の対象がパート1(生物学的同等性)で両方の処置を完了した。
・67人の対象をパート2に含ませ、パート2(食物効果)を完了した。
・6人の対象がパート3を完了した。
・2人の対象はAEのために取止め(n=1、血中クレアチンホスホキナーゼが増加し、
n=1発疹)、1人は試験薬の不順守のために取止め、3人は投与違反のために取止めた。
・対象の背景は表5に示されている。

PK分析
経時的な血漿中濃度(図1)およびその他のPKパラメーター(表6)は、絶食下舌下BHV-0223と絶食下経口リルテックで一般的に同程度であった。

パート1において、舌下BHV-0223は、AUC_0-t、AUC_0-∞およびC_max全ての幾何最小二乗(LS)平均比および派生幾何90%CIが80〜125%の所定の許容範囲内であり、リルテック経口錠製剤との生物学的同等性を示した(表7)。

・パート2に含まれる対象の摂食時対絶食時のBHV-0223の血漿中リルゾール濃度を図2に示す。BHV-0223のPKパラメーターを表7に示す。
・AUC_0-tおよびAUC_0-∞のLS平均比および90％CIは、食物効果を排除するための所定の範囲内であったが、C_maxは61％減少し、摂食状態下で約1.8時間後に発生した(表6および7)。ALSにおけるリルゾールの有効性は、C_maxではなくAUC曝露レベルが駆動すると考えられているため、C_maxの低下は、有効性に臨床的に有意な影響を与えるとは予想されていない。
・平均残留面積は、パートs1および2では5％未満であり(表6)、これは、48時間にわたるサンプリングがリルゾールには十分であることを示している。
・摂食・絶食状態の両方で、BHV-0223PKパラメーター(AUC_0-t、AUC_0-∞およびC_max)で観察されたCVはすべて、経口絶食リルテックで観察されたCVよりも低く(表6、図3)、これは、経口リルテックと比較してBHV-0223のPK変動性が低いことを示している。図3において、濃度-時間曲線下面積であるAUC、0時間〜最後の測定可能な濃度の時間のAUCであるAUC_lastが示されており、点線は中央値を示す。
・舌下投与された50mgリルゾール錠の粉砕物は、水で嚥下した50mgリルゾール錠と比較して吸収率と吸収の程度が低く(表6)、この比較において、AUC_0-t、AUC_0-∞およびC_maxの平均比と90％幾何CIはすべて25％未満であった(表7)。

安全性
・試験薬を1回以上投与された138人の対象のうち126人は、総253件のAEを報告した。
・253件のAEのうち220件(87％)は、おそらく試験薬に関連しているか、十中八九は試験薬に関連しており、ほぼすべてのAE(244件［96％］)は軽度の重症度であった。
・BHV-0223(摂食・絶食)後にAEが発生した対象の比率は、経口リルテックよりも高く(表8)、主にBHV-0223と関連している口腔内知覚減退(oral hypoaesthesia)の発生によるものであった。
-経口リルテックを水で嚥下した後、口腔内知覚減退を経験した対象はいなかった。
-パート3でリルテック錠の粉砕物を受けたすべての対象も、口腔内知覚減退を経験した。
-口腔内知覚減退のすべての症例(n=116[84％])は、試験薬と関連している可能性があると見なされた。
-解決までの時間の中央値(範囲)は34(1〜91)分であった。
・その他に多く報告されたAEは頭痛と嚥下障害であった(表8)。
-頭痛のAEは、ほとんどが軽度で一過性であった。
-嚥下障害のAEはすべて軽度で一過性であり、解決までの時間の中央値(範囲)は30(1〜58)分であり、機能の変化とは関連していなかった(例えば、窒息、咳嗽または誤嚥などの報告はなかった)。
・重篤なAEや死亡は報告されなかった。

結論
・リルゾールのBHV-0223の40mg舌下Zydis製剤は、リルテック50mg経口錠製剤と生物学的に同等であることから、それと同程度の有効性を提供した。
・BHV-0223は、臨床的に有意な食物効果の対象とはならなかった。
・BHV-0223は、薬理学的プロファイルが向上させ、リルテックよりも少ないPK変動を示した。
・BHV-0223では新たな安全性への懸念は観察されなかった。
・BHV-0223は、リルゾール錠と比較して、有用性の向上、患者の負担の減少を潜在的に与えた。

実施例3
模擬とモデリング
パートA
BHV-0223の40mgZYDIS(登録商標)舌下製剤とリルゾール50mg経口錠の肝機能検査パラメーターへの影響をDILISYM(登録商標)モデリングソフトウェアを用いて評価

模擬の主要な構成を要約すると以下の通りである。
目的
DILIsymを用いて、臨床データと機構的なデータを組み合わせて、経口リルゾールとBHV-0223の肝臓毒性の可能性を定量的・機構的に比較する。DILIsymは、Dilisym Services Inc., Durham, NC, USAの登録商標である。

方法
・経口リルゾール(50mg、1日2回[BID]、12週間)および舌下リルゾール(40mgBID、12週間)は、リルゾールの生理学に基づく薬物動態(PBPK)モデリング表現とインビトロデータから得られた機構的な肝臓毒性パラメーターを組み合わせることによって模擬した。
・リルゾールに使用されるDILIsym PBPKモデルフレームワークは、血液、腸、肝臓、筋肉およびその他の組織のコンパートメントを備えた体のコンパートメントモデルからなる。

・リルゾールのPBPK表現は、BHV-0223の利用可能なデータとリルゾールの公開された試験に基づいていた。
-リルゾールの公開された薬物動態(PK)試験(健康なボランティアを対象とした50mgの単回静脈内[IV]投与および100mgの単回経口投与)から得られた血漿中リルゾール曝露量のデータを、モデルパラメーターの最適化に使用した。
-このモデルは、リルゾールの上昇投与量(25、50、または100mg用量BID)のPK試験を含めて、健康なボランティアを対象とした完了した第1相試験や、以前に公開された試験の臨床データと対照して確認した。

・PKデータは、口腔粘膜を介して吸収される舌下リルゾールの部分と、嚥下され、消化(GI)管を通過する部分の計算に使用した。
-口腔粘膜を介して吸収量が変動すると仮定して、35mgの舌下投与後の血漿中濃度の模擬を行った。

・DILIsym SimPopsおよびSimCohortsで模擬を行い、経口および舌下リルゾールの肝臓毒性の可能性を評価した。
-SimPopsは、適切な生化学的および人体計測的な範囲を反映するようにデザインされたパラメーター変動性を持つ模擬された個人のコレクションである。
-SimCohortsは、スクリーニングと感度分析の目的で生成された既存のSimPopsからの個人のサブセットからなる、模擬された個人の比較的に少人数の群である。
-本試験において、ミトコンドリア機能、カスパーゼ活性化(アポトーシス)、胆汁酸濃度および酸化的ストレスに変動のあるSimPops(N=285)を使用した。
-本試験に使用されたSimCohortsには、ベースラインのヒトと13人の感受性の高い個人、および酸化的ストレス、ミトコンドリア機能不全、胆汁酸輸送阻害および胆汁酸輸送阻害とミトコンドリア機能不全との組み合わせの領域で感受性の低い2人の個人が含まれていた。

・模擬は、(中央値および高値の血漿中リルゾール曝露を代表する)中央値および高値のPKパラメーター化を、デフォルトおよび高値のリルゾール肝臓-血液分配係数(肝臓K_b)と組み合わせて行った。
-PKのパラメーター化は、完了したBHV-0223の第一相試験で観察された変動性に基づいており、中央値レベルを超える1標準偏差の曝露と一致していた。
-K_b値は、利用可能なインビトロデータとインシリコの計算に基づいており、高いK_b値は、インビトロデータから計算された最高値を示した。

結果
PBPKの適正化
・DILIsymの模擬により、リルゾールの血漿中PKを合理的に捉えた(図4-5)。

図4は、(A)100mgの単回経口投与および(B)50mgの単回静脈内投与後のリルゾールの模擬(線)および観察(記号)の血漿中濃度を示している。

図5は、(A)BHV-0223の第1相試験から得られたデータ、(B)Chanduら(Anal Bioanal Chem.2010)で報告されたデータについて、50mgの単回経口投与後のリルゾールの模擬(線)および観察(記号)の血漿中濃度を示している。
・リルゾールの35mgの舌下投与の0％が口腔粘膜を介して吸収され、100％が消化管を通過した模擬は、35mgの舌下単回投与後に観察された血漿中濃度を過小評価した。

リルゾールの毒性模擬
・SimPops模擬において、PKの中央値と高いまたはデフォルトの肝臓曝露の仮定を用いた投与プロトコル(経口または舌下)のいずれについて、3×ULNを超えるALTの上昇は予測されなかった(表9)。

・PKが高く、肝臓曝露が高い模擬において、ALT上昇の予測発生率は、経口投与(285人中11人)の方がと舌下投与(285人中4人)より高かった。
・SimCohorts模擬の結果も同様であった：中央値または高値のPKパラメーターと組み合わせたデフォルトの肝臓K_b仮定では、ALTの上昇が予測されなかった；より高い肝臓K_b仮定でのみALTの上昇が予測された(表10)。

・高値のPKパラメーターで肝臓K_bが10である模擬と、中央値PKで肝臓K_bが35である模擬の両方において、経口投与された16人の模擬個体のうち3人、舌下投与された16人の模擬個体のうち1人がALTの上昇を示した。
・高値のPKパラメーターで肝臓のK_b値が35と最も高いため、両方の投与プロトコールの模擬個体全てでALT3×ULNで上昇した。

結論
PBPKモデリングに基づいて、舌下投与されたBHV-0223は、リルゾールの有意なレベルの粘膜吸収と関連している。

両方とも生物学的に同等の曝露をもたらしたが、理論的には舌下BHV-0223はリルゾール経口錠と比較して肝臓毒性のリスクが低かった。この利点は、肝臓毒性の機械的定量的な表現を、感受性および肝臓暴露の両方における個人間の変動と組み合わせたDILisymによって支えられている。

・DILIsymモデリングにより、舌下BHV-0223がリルゾールの経口錠剤と比較して肝臓毒性の低下率を与えることを示し、これは、リルゾールの全体的な用量がより低く、初回通過肝臓代謝をバイパスすることと一致している。

・模擬結果の決定要素には、血漿に対する肝臓曝露が含まれていた。

パートB
生物学的同等性の予測における集団薬物動態モデリングと模擬の有用性：事例であるBVH-0223
目的：
BHV-0223は、リルテック錠と比較して胃前吸収を最適化するようにデザインされたリルゾールの舌下製剤である。目的は、集団薬物動態(PK)と模擬を用いて、リルテック50mgで生物学的同等性(BE)を達成するためのBHV-0223の最適用量と症例数(サンプルサイズ)を決定することであった。

方法：
第1相試験の10人の健康な対象からのデータを、リルゾールの基本的な集団PKモデルの開発に使用した。次には、有効な集団PKモデルを、BHV-0223の投与量と症例数が異なる50件のBE試験の模擬に使用した。非コンパートメント法を用いて、予測および観察された曲線下面積(AUC)と最大濃度(C_max)を計算した。Ln-変換AUCとC_maxに対して比率と90％信頼区間(CI)を計算した。成功率は、80〜125％の範囲内で模擬された90％CIのパーセンテージとして計算した。これらの模擬結果を、実施例2で行った試験のデザインに使用した。

結果：リルゾールのPKには、1次吸収、遅れ時間および線形除去の2区画モデルが最適であった。BHV-0223とリルテックについて、モデルパラメーターを別々に測定した。このモデルを用いて行われた模擬に基づいて、40mgの量、140人の対象の症例数で最高の全体的な成功率(84％)を達成した(図6)。BHV-0223はAUCが低い傾向があった一方、C_maxはリルテックよりも大きかったが、この用量で2つの目標のバランスを最適化することができた。試験BHV0223-102において、ln変換AUCの90%幾何CIがそれぞれ87%から92%であり、C_maxが106%から120%であり、132人の対象が分析に含まれるように、BE基準を
実際に満たされており、予測に完全に一致していた。

結論：集団PKモデルにより、BHV-0223の40mg舌下製剤がリルテック50mg錠と生物学的に同等であることを適切に予測した。

実施例4
嚥下障害を伴う筋萎縮性側索硬化症の参加者における舌下投与されたBHV-0223口腔内崩壊錠の安全性と忍容性を評価するための非盲検試験
目的：
本試験の主要目的は、嚥下障害を持っているALS参加者におけるBHV-0223の安全性と忍容性を評価することであった。本試験の副次的目的は、BHV-0223に対する満足度、利便性および選好度を評価することであった。本試験は、本明細書ではBHV0223-104と称されることがある。

方法論：
以下の部分では、BHV-0223ODTをBHV-0223 Zydis(登録商標)舌下製剤と称する。

本試験は、嚥下障害を持っており、嚥下障害のために現在リルゾール錠を服用していない患者や、リルゾール錠を服用しているが、嚥下障害のため服薬が困難である患者を含むALS対象において、BHV-0223の舌下投与の安全性と忍容性を評価する第1相非盲検単群の単回投与試験であった。

本試験は、スクリーニング訪問、投与訪問、フォローアップ評価からなる。スクリーニングと投与訪問は同日に行うことがある。リルゾール錠を服用している参加者には、投与訪問日の朝の投与を控えるよう指示した。臨床医/治験担当者による観察の下、資格のある参加者に40mgの量のBHV-02230を単回投与した。試験薬の投与が成功したかどうかは、試験薬の投与を観察した臨床医/スタッフにより記入された臨床医/試験チーム質問票(CSTQ)を用いて評価した。

本試験では、舌下投与されたBHV-0223に対する満足度、利便性および選好度を、試験薬投与後90〜120分に記入した患者試験質問票(PSQ)を用いて、標準リルゾール錠と比較して評価した。

投与訪問終了後3日以内(試験薬投与後24〜72時間)に、フォローアップ電話を行い、参加者の状態を評価した。

処置期間：
本試験は単回投与試験であった。対象を、試験薬投与後、現場の試験担当者によって2時間観察し、監視した。該現場では、投与訪問後3日以内に電話によるフォローアップを行い、BHV-0223投与後に経験した徴候/症状を報告するようにした。したがって、試験の最小参加期間を2日間(スクリーニング/投与1日、電話によるフォローアップ評価1日)、最大参加期間を18日間(スクリーニング1日、投与手段(window for dosing)14日、電話によるフォローアップ評価3日)とした。

安全性：
本試験の主要エンドポイントは、有害事象(AE)の頻度と重症度、およびCSTQによって測定される安全性と忍容性であった。副次的エンドポイントは、満足度、利便性および薬物選好度に関するPSQであった。安全性変数には、AE、重篤な有害事象(SAE)、バイタルサイン測定および身体検査があった。本試験において、臨床検査評価は収集しなかったが、SAEの定義を満たしたか、試験薬の中止を必要としたか、または対象が特定の矯正治療を受けた場合の臨床検査結果は記録した。

その他
その他の評価として、ALS対象の機能状態の評価に用いられる臨床医評価測定であるALS機能評価スケール改訂版(ALSFRS-R)、嚥下障害の重症度の評価に用いられる対象報告測定である摂食評価ツール-10(EAT-10)を、臨床医/施設スタッフによって管理した。

統計的方法
本試験の症例数は14名の対象であった。この症例数を決定する際には、検出力を考慮する必要がなかったが、特定の有害事象が発生する真の確率が10%であった場合、この有害事象が観察される確率は約80%であった。カテゴリ変数は、カウントとパーセンテージで表にした。連続変数は、一変量統計(例：n、平均、標準誤差[SE]、中央値、最小値、最大値)で要約した。

主要エンドポイントであるCSTQは、試験薬投与が無事に終了したかどうかの頻度表(すなわち、イエスかノーか)を用いて示し、対象別に記載した。副次的エンドポイントである、満足度、利便性および選好度に関するPSQは、頻度表(他のすべての質問もこの表に示した)を用いて示した。データを、質問別、対象別に一覧で提供した。

有害事象(AE)は、医薬用語集(MedDRA version 20.0)のコーディングシステムを用いてコード化した。死亡、重篤なAE(SAE)、中止に至ったAEおよび処置により発現したAE(TEAE)/処置関連TEAEを重症度別にまとめた頻度表を示した。すべてのAEに対して、対象別一覧表を作成した。ALSFRS-R(0=可能性の最も低いスコア；48=可能性の最も高いスコア)およびEAT-10(0=可能性の最も低いスコア；40=可能性の最も高いスコア)の評価については、各対象の総合スコアを要約した。各設問のデータ一覧と全体的な総合スコアを対象別に提供した。

結果の要約：
体内動態とベースライン/人口統計学的特徴：
14名の対象をスクリーニングし、BHV-0223(40mg)の舌下製剤を投与した。処置された14人の対象全員は試験を完了した。

年齢中央値は71.5歳、対象の大半は男性(64.3%)、全員が白色人種(100.0％)であった。対象の平均年齢は69.9歳で、58歳から82歳までの範囲であった。対象の平均身長は172.0cm、体重は74.3kg、BMIは25.7kg/m²であった。

14人の対象全員はALSと診断され、ALSFRS-Rの項目3(嚥下)スコアが3(早期の摂食障害-時折の窒息、n=6)、2(食生活の一貫性の変化、n=3)または1(追加の経管栄養が必要、n=5)と定義される嚥下障害の病歴を有していた。ALSFRS-R平均スコアは28(SE＝2.2)で、13〜4の範囲であった。スコアが高いほど、身体機能のレベルが高いことを示す。EAT-10の平均総合スコアは15(SE=3.3)で、1〜39までの範囲であった。スコアが高いほどより重度の嚥下障害があることを示す。

スクリーニングの時点で、7名(50.0%)の対象がリルゾール錠を服用していた。これらの対象のうち7名全員が、粉砕されたリルゾール錠を服用するのではなく、液体と一緒に丸ごと嚥下したと報告した。また、リルゾールを服用していない7名(50.0％)の中で、嚥下困難や絶食要求の負担を理由に服用していないと回答した者が1名いた。

主要エンドポイントの結果
CSTQに基づいて、14人の対象全員に試験薬の投与を無事に完了した。
その他の結果：
PSQの結果を高レベルで要約したものを以下に示す。
・試験薬に対する満足度について質問したところ、11名(78.6％)の対象は「非常に満足」(5名の対象、35.7％)または「満足」(6名の対象、42.9％)であり、3名の対象は「不満」(21.4％)であった。非常に不満を感じていた対象はいなかった(0％)。
・利便性について質問したところ、13名(92.9％)の対象は試験約が「非常に使いやすい」(9名の対象、64.3％)または「使いやすい」(4名の対象、28.6％)と報告し、1名の対象は「使いにくい」と報告した。非常に使いにくいと報告した対象はいなかった(0％)。
・潜在的なTEAEを含むすべての要因を考慮した全体的な薬物選好度について質問したところ、8人の対象(57.1％)は標準的な全リルゾール錠剤よりもBHV-0223を選好し、5人の対象(35.7％)はBHV-0223よりも標準的な全リルゾール錠剤を選好し、1人の対象(7.1％)はどちらの錠剤にも選好度がなかった。

BHV-0223を全体的に選好した対象のサブグループと標準的な全リルゾール錠剤全体を全体的に選好した対象のサブグループとの間で、ALSFRS-Rによって測定された身体障害レベル、およびEAT-10によって評価された嚥下障害の重症度は、一般的に同程度であった。BHV-0223を標準的な全錠剤よりも選好した8人の対象のサブグループにおいて、ALSFRS-RおよびEAT-10の平均スコアはそれぞれ28.5および14.1であった。BHV-0223よりも標準錠剤全体を選好した5人のサブグループにおいて、ALSFRS-RおよびEAT-10の平均スコアはそれぞれ25.4および17.4であった。

BHV-0223の使用に不満や困難を感じた対象が1名いた。この対象のベースラインのALSFRS-Rスコアは、本試験における14人全員の対象の中で身体障害レベルが最も高かったことを示す13であった(平均ALSFRS-Rスコア=28、SE=2.2)。さらに、この対象は、この試験の14人全員の対象と比較して、ベースラインのEAT-10スコアが24であった(平均EAT-10スコア＝15、SE＝3.3)。この対象は、TEAEを経験しなかった。

結論：
・BHV-0223を、嚥下障害を有する14名のALS対象全員に無事に投与し、安全性に問題はなかった。
・大多数の対象は、BHV-0223に非常に満足しているか、満足していた。
・大多数の対象は、BHV-0223が非常に使いやすい、または使いやすいと感じていた。
あらゆる潜在的なTEAEを含むすべての要因を考慮して、標準のリルゾール錠よりもBHV-0223を選好した対象の方が、BHV-0223よりも標準のリルゾール錠を選好した対象より多かった。

実施例5
筋萎縮性側索硬化症(BHV0223-103)対象におけるBHV-0223の多回投与の安全性、忍容性および薬物動態を評価するための非盲検試験
方法論
本試験は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)対象においてBHV-0223 40mg舌下製剤の安全性、忍容性、薬物動態(PK)を評価するための多回投与非盲検多施設試験であった。本試験は外来患者扱いで行った。スクリーニング期間は最大28日間続くと予想した。処置期間において、対象にBHV-0223を約8週間(57日間)投与することを予想した。試験薬を1日2回(約12時間おき)、8週間服用するようにした。身体検査、バイタルサインおよび肝機能検査の臨床検査評価を行って、安全性と忍容性を評価し、PK測定値を収集して、多回投与後のリルゾール濃度を評価した。AEを注意して監視した。

分析された対象数
21名の対象を登録し、少なくとも1回分のBHV-0223(40mg)の舌下製剤を投与した。21名の対象全員のデータを分析した。

主な選択基準
18歳以上の男性と女性で、ALSと診断されており、リルゾール錠を服用したことがない対象、または以前にリルゾール錠を服用したがスクリーニング訪問の少なくとも1か月前に中止した対象。検査室でサポートされている可能性のある、可能性のある、または明白なALSを含む、El Escorial診断基準の改訂版によってALSと診断された対象。

試験製品、用量および投与方法
40mgBHV-0223舌下錠を1日2回(約12時間おき)、合計約2ヶ月間使用する。

評価基準
これは安全性と忍容性の試験であった。安全性：主要な安全性変数には、死亡、重篤な有害事象(SAE)、AE、中止に至ったAE検査所見の異常(laboratory abnormality)があった。探索的エンドポイントには、ALS機能評価尺度改訂版(ALS Functional Rating Scale Revised, ALSFRS-R)と経口忍容性評価、PK評価があった。

統計的方法
安全性の分析は、処置された集団に基づいて行った。主要分析には、死亡、SAE、AE、中止に至ったAEの頻度があった。処置により発現した有害事象(TEAE)は、試験薬(医薬品)を投与された対象又は臨床調査対象者において、新たな予期せぬ医療上の出来事又は既存の医学的状態の悪化であって、必ずしもこの処置と因果関係があるとは限らないものと定義した。医薬用語集(MedDRA version 21.0)のコーディングシステムを用いてAEをコード化した。スクリーニング時の血液学、血清化学、卵胞刺激ホルモンレベルおよび尿妊娠検査結果の実験室的測定を記載した。約57日目までのLFT(AST、ALT、GGT、ALP、直接ビリルビン、総ビリルビンなど)上の検査所見の異常を記載し、ベースラインからの平均的変化と、潜在的な薬物誘発肝毒性(PDILI)を評価した。PDILIは以下のように定義した：アミノトランスフェラーゼ(ALTまたはAST)の上昇>3x正常値の上限(ULN)、総ビリルビン>2xULNであり、胆汁うっ滞(上昇された血清アルカリホスファターゼ)の初期所見がなく、アミノトランスフェラーゼの上昇および高ビリルビン血症の原因として、ウイルス性肝炎、既存の慢性または急性肝疾患、または肝毒性を有することが知られている他の薬物の投与を含むがこれらに限定されない、他のすぐに明らかに考えられる原因がない場合と定義した。バイタルサインについては、ベースライン(1日目と定義)値からの変化について、要約統計量(n、平均、標準誤差、最小値、中央値、最大値)を示した。先発薬および併用薬はATCクラスレベル4および好ましい用語別に要約した(nおよび％)。ALSFRS-Rの総合スコアについて、要約統計量(n、平均、標準誤差、最小値、中央値、最大値)を示した。経口忍容性評価については、重症度を検査部位ごとに頻度別に要約した。血漿中リルゾール濃度は試験日と採取時間別に要約した。

結果の概要
体内動態およびベースライン/人口統計学的特徴：
21名の対象を登録し、少なくとも1回分のBHV-0223(40mg)の舌下製剤を投与した。処置された15人(71.4％)の対象は8週間の試験期間を完了した。6人(28.6％)の対象はAEのために中止した。

平均年齢は61.7歳で、男女ともに同人数であり、大多数の対象が白色人種(90.5％)出会った。平均身長172.2cm、平均体重74.5kg、平均BMI25.2kg/m²であった。21人の対象全員がALSと診断され、ALSFRS-Rの総合スコアの中央値は37.0(19〜46の範囲)であった。8人(38.1％)の対象は過去にリルゾールを使用したことがあった。

本試験において、対象に40mgのBHV-0223を1日2回、約8週間投与することを予想した。暴露日数の中央値は56日(平均47.4日の範囲：8〜64日)であった。試験薬を中止した6名の対象を、BHV-0223に約8〜43日間曝露させた。

試験期間に、対象に試験薬を70日間提供した。本試験で使用された錠剤数の中央値は112錠(平均94.5錠、範囲16〜128錠)であった。

安全性の結果
本試験において、40mgの量のBHV-0223の多回経口投与は、ALS患者において良好な忍容性を示した。BHV-0223では、参考文献に記載の薬物リルテック(リルゾール、50mgの錠剤)と比較して、新たな安全性シグナルは観察されなかった。
・本試験において、死亡またはSAEはなかった。
・6人(28.6％)の対象において、試験薬の中止に至ったTEAEが39例あった。

中止に至ったTEAEは、一般的にリルゾールの忍容性と関連しているTEAE(すなわち、無力症［倦怠感］、悪心、嘔吐、回転性めまい［めまい］、傾眠、知覚障害［しびれ感］)と一致した。
・BHV-0223を少なくとも1回投与された全21名(100％)の対象において、処置により発現したAEが報告された。
・対象の大多数(20/21、95.2％)が消化器系のTEAEを有していた。最も多く(2名[10%]を超える対象で)報告されたTEAEは、18名(85.7%)の対象における口腔内知覚減退、6名(28.6%)の対象における口腔内知覚異常、6名(28.6%)の対象における悪心、4名(19.0%)の対象における倦怠感、4名(19.0%)の対象におけるめまい、3名(14.3%)の対象における口内乾燥症であった。口腔内知覚減退を報告した6人の対象全員が口腔内知覚減退も持っており、これは、口腔内しびれ感と刺痛の単一の関連現象を示唆している。
・合計で、82件のTEAEが21名の対象で報告され、そのうち64件のTEAEが20名(95.2％)の対象で報告され、これは、治験責任医師により試験薬と関連していると見なされた。
・すべてのTEAEの強度は、重度および中程度と見なされた1人の対象においてALTおよびASTが増加して事情を除いて、それぞれ軽度から中程度であった。

1名の対象が経験した(非重篤なAEとして報告された)重度のLFT異常を除き、本試験で特定された臨床検査値には臨床的に有意な他の変化はなかった。
・この試験では、PDILIの症例はなかった。
・LFT異常による中止はなかった。
・(上記)の1名の対象では、ALTおよびASTレベルがベースライン時の正常値から試験終了時に高値に変化した(57日目のALT：3.9xULN［再検：3.6xULN］、57日目のAST：2.4xULN［再検：2.0xULN］)。この対象は、ベースラインおよび29日目の訪問時まで、LFTレベルが正常であった。これらのLFTレベルは試験終了後にモニターし、114日目に正常に戻った。

バイタルサインおよび身体測定において、ベースラインからの臨床的に有意な変化はなかった。

・口腔内知覚減退が最も頻繁に(85.7％)報告されたTEAEであったが、経口忍容性評価では、BHV-0223の多回投与による臨床的に重要な持続性影響がないと示した。BHV-0223に起因する経口忍容性の所見はなかった。

40mgのBHV-0223を1日2回投与した後、29日目と57日目の投与前の血漿中リルゾール濃度の平均(％変動係数[％CV])は、それぞれ36,292(63.9％)と40,819(59.8％)pg/mLであった。1日目、29日目および57日目の投与後の血漿中リルゾール濃度の平均(％CV)は、それぞれ192,414(34.8％)、270,226(35％)および236,969(30.1％)pg/mLであり、これは多回投与後に有意な蓄積はなかったことを示唆した。

結論：
SAE、AE、投与中止に至ったAEの頻度、および肝機能検査での検査所見の異常によって測定されたように、40mgのBHV-0223製剤の多回投与(1日2回、約8週間)は、ALS患者において良好な忍容性を示した。BHV-0223では参考文献に記載されている薬物リルゾール(リルテック)と比較して、新たな安全性シグナルは観察されなかった。

・本試験において死亡またはSAEはなかった。本試験におけるTEAEによる中止率(28.6％)は、リルゾールの先行試験で観察された中止率と一致した。中止に至ったTEAEは、一般的にリルゾールの忍容性と関連しているTEAEと一致した。

・LFTにおいてPDILIまたは臨床的に関連のある変化の症例はなかった。一人の対象のみALTがULNの3倍から5倍範囲で増加し、AEと報告された。このようなALTレベルの上昇は、リルゾールを投与された対象のサブセットで予想される事象であり、リルゾールのラベルに注釈されているLFTモニタリングの必要性の理由となる。

実施例6
健康な対象に40MGの量(BHV0223-105)を投与した後のBHV-0223(リルゾール舌下溶解ZYDIS(登録商標))投与前後の嚥下機能の比較のためのビデオ透視嚥下評価試験
主要目的：
正常な健康なボランティアにおいて、40mgBHV-0223舌下溶解錠投与前後の嚥下機能と誤嚥のいずれかの証拠を比較する。

方法論
本試験は、正常な健康なボランティアにおいて、40mgBHV-0223舌下溶解錠投与前後の嚥下機能および誤嚥のいずれかの証拠を比較し、BHV-0223の安全性および忍容性を評価するための単施設単回投与非盲検1-期試験であった。

総10人の35歳以上の健康な成人男性または女性非喫煙者のボランティアに対して、投与し、嚥下能力を評価するように計画した。対象を、5人の対象からなる2つの群に登録した。試験に入る前に、対象をスクリーニング訪問し、試験薬投与前の28日以内に資格を確立した。対象を、1日目の夕方から2日目の朝までinVentiv臨床研究施設に閉じ込めた。1日目の朝、対象を外部クリニックに移送し、視覚的透視嚥下評価(VFSE)操作を行い、午後の早い時間にinVentivクリニックに戻すようにした。移送中およびVFSE操作中、対象にはinVentivスタッフが付き添った。各対象に対する総試験期間は約2日間であった。

バリウムを液体バリウムからバリウムコーティングクッキー(すなわち、液体バリウム、ネクター濃厚液バリウム、プディング濃厚バリウムおよびクッキーコーティングバリウム)までの4種類の密度とテクスチャで投与し、対象のBHV-0223投与前後の嚥下能力をリアルタイムで評価し，放射線検査を行った。適格な対象全員に、40mgのBHV0223を単回投与し、約120秒間嚥下せずに舌下に保持するようにした。(処置投与の前と約15分後)、VFSEで対象の嚥下機能を評価した。4種類の異なるボーラス型のそれぞれを、各対象に(投与前と投与後)2回提供した。この放射線手技により、口腔、咽頭および上部食道機能の直接的で動的なビューを提供した。

放射線科医は、食物を含めた残留バリウムが次の嚥下の前に排出されたかを確認した。VFSEベースライン評価に続いて、対象は、水で口をすすいで、食物を含めた残留バリウムを除去した。

総10名の健康な成人男性および女性の非喫煙者が本試験に含まれ、以下の試験薬を投与した。

処置：リルゾール1x40mg舌下溶解Zydis(登録商標)(BHV-0223,Biohaven Pharmaceuticals, Inc., USA)

単回投与量のBHV-0223を対象の舌下に置き、対象に約120秒間舌下錠を嚥下せずに舌下に保持し、粉砕したり噛んだりしないように指示した。その後、試験薬の全量を確実に摂取できるように、対象をコップ1杯の水(240mL)を摂取するようにした。

対象を、1日目の夕方から2日目の朝まで閉じ込めた。1日目の朝、対象を外部クリニックに移送し、VFSE操作を行い、午後の早い時間にクリニックに戻すようにした。各対象に対する総試験期間は約2日間であった。

ビデオ透視嚥下評価(VFSE):
対象の嚥下機能をビデオ透視で評価した。口腔、咽頭および上部食道の機能の直接的で動的なビューを、放射線科医によって実時間で評価し、画像を記録し、さらなるレビューと分析を行った。咽頭残留物と喉頭浸透/誤嚥評価の相互作用に基づいた嚥下毒性のダイナミックイメージンググレード(DIGEST)スケールを、咽頭嚥下機能の評価に使用した。

安全性:
BHV-0223の安全性および忍容性は、有害事象(AE)、臨床検査パラメーター(生化学、血液学および尿検査)、バイタルサイン、身体検査の評価によって評価した。

嚥下機能分析:
DIGEST総合スコア、DIGEST効率スコアおよびDIGEST安全スコアについては、対象数と割合を、各個別スコア(例：0、1、2、3および4)に対してタイムポイントごとに集計した。各DIGESTスコアについて、ベースラインから投与後の測定値への変化の要約表を提供した。

嚥下毒性のダイナミックイメージンググレード(DIGEST)スケール結果
本試験において、DIGESTスケールは、VFSEデータを分析し、BHV-0223を投与された10人の対象の嚥下機能を評価するために使用した。10人の対象全員(100％)は、口腔内知覚減退のTEAEを経験し、口腔内知覚減退の進行中にVFSEを用いて評価した。本試験において、実証されたDIGESTスケール(DIGESTの総合スコアのグレードが2またはそれ以上の場合、対象はDIGEST上で嚥下障害を有すると定義される)に基づいて、どの時点(投与前または投与後)でも嚥下障害または誤嚥の客観的証拠を有する対象はいなかった。全体として、正常な健康なボランティアにおいて40mgBHV-0223舌下溶解錠投与前後の嚥下機能に関連性のある差はなかった。

このデータは、BHV-0223が嚥下効率に臨床的に有意な影響を与えなかったことを示している。投与前から投与後のVFSEまでのDIGEST効率スコアに、いずれかの変化があった対象はいなかった。10人中1人の対象(対象08、10.0％)は、投与前と投与後のVFSEの両方でDIGEST効率スコアがE1であった。投与前のVFSEにおいて、対象08は、投与された4種類のボーラス型のそれぞれで10〜49％の咽頭残留物を有しており、これは投与前のDIGEST効率スコアE1に変換された。投与後のVFSEにおいて、対象08はまた、2種類のボーラス型(ネクター濃厚液バリウムとクッキーコーティングバリウム)で10〜49％の咽頭残留物を有し、他の2種類の他のボーラス型(液体バリウムとプディング濃厚バリウム)で10％未満の咽頭残留物を有しており、これもDIGEST効率スコアE1に変換された。これらの型の軽度の異常は、健康な対象に起こることが知られており、臨床的に有意なとは考えられていない。この対象は、嚥下障害のTEAEは経験していない。

このデータはさらに、BHV-0223が嚥下の安全性に臨床的に有意な影響を与えなかったことを示している。10人中1人(対象03、10.0％)は、投与前のVFSEでのDIGEST安全性スコアはS0であったが、投与後のVFSEではS1に変化していた。投与前のVFSEにおいて、対象03は、投与された4種類のボーラス型のそれぞれで、浸透-誤嚥スケール(PAS)スコアが1(材料物質が気道に入らない)であり、これは投与前のDIGEST安全性スコアS0に変換された。

本出願全体にわたって、様々な刊行物を、著者名および日付、あるいは特許番号または特許公開番号によって参考している。これらの刊行物の開示は、本明細書に記載され、請求されている本発明の日付の時点で当業者に知られている技術の状態をより完全に説明するために、その全体を参照により本願に包含させる。しかしながら、本明細書における参考文献の引用は、そのような参考文献が本発明の先行技術であることを認めるものと解釈されるべきではない。

当業者であれば、本明細書に記載の特定の操作と同等のものが多数あることを認識するか、または通常の実験を用いて確認することができるであろう。そのような同等のものは、本発明の範囲内にあると考えられ、以下の特許請求の範囲に入れる。さらに、アイテムのリスト内の特定のアイテム、またはより大きなアイテムのグループ内のサブセットグループのアイテムは、他の特定のアイテム、サブセットグループのアイテム、またはより大きなグループのアイテムと組み合わせることができることを目的としており、そのような組み合わせを特定する特定の開示がここにあるかどうかにかかわらない。

Claims (12)

1. 治療有効量のリルゾールまたはその薬学的に許容できる塩を含む、経口用固体成形の高速分散剤形の形態の医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与することにより、約740000hr*pg/mLの約80〜125%のAUC_0-tを提供する、患者において疾患を処置する方法であって、該経口用固体成形の高速分散錠剤中のリルゾール量が通常の錠剤中のリルゾール量の50〜90%であることにより、約740000hr*pg/mLのAUC_0-tを提供する方法。
2. 経口用固体成形の高速分散錠剤中のリルゾール量が、通常の錠剤中のリルゾールの用量の70〜85%であることにより、約740000hr*pg/mLのAUC_0-tを提供する、請求項1に記載の方法。
3. 経口用固体成形の高速分散錠剤中のリルゾール量が、通常の錠剤中のリルゾール量の80％であることにより、約740000hr*pg/mLのAUC_0-tを提供する、請求項2に記載の方法。
4. 経口用固体成形の高速分散錠剤中のリルゾール量が約40mgである、請求項1に記載の方法。
5. 疾患がALSである、請求項1に記載の方法。
6. 治療有効量のリルゾールまたはその薬学的に許容できる塩を含む、約740000hr*pg/mLの約80〜125%のAUC_0-tを提供するための経口用固体成形の高速分散剤形の形態の医薬組成物であって、該経口用固体成形の高速分散錠剤中のリルゾール量が通常の錠剤中のリルゾール量の50〜90%、好ましくは70〜85%、より好ましくは約80%であることにより、約740000hr*pg/mLのAUC_0-tを提供する医薬組成物。
7. 経口用固体成形の高速分散錠剤中のリルゾール量が、通常の錠剤中のリルゾール量の70〜85%であることにより、約740000hr*pg/mLのAUC_0-tを提供する、請求項6に記載の医薬組成物。
8. 経口用固体成形の高速分散錠剤中のリルゾール量が、通常の錠剤中のリルゾール量の約80%であることにより、約740000hr*pg/mLのAUC_0-tを提供する、請求項6に記載の医薬組成物。
9. 経口用固体成形の高速分散錠剤中のリルゾール量が40mgである、請求項6に記載の医薬組成物。
10. 約50〜70wt%のリルゾール、約10〜30wt%の魚ゼラチン、約10〜20wt%の増量剤および0.1〜5.0wt%の香料を含む、請求項6に記載の医薬組成物。
11. 増量剤がマンニトールである、請求項10に記載の医薬組成物。
12. (a)治療有効量のリルゾールまたはその薬学的に許容できる塩を含む、経口用固体成形の高速分散錠剤の医薬組成物;
    (b)医薬組成物を投与するための使用説明書；
    を含む、患者の疾患を処置するためのキットであって、該治療有効量により740000(hr*pg/mL)の約80〜125%のAUC_0-tを提供するキット。

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