CN113260363A - 格拉普兰特(grapiprant)单位剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了格拉普兰特(grapiprant)单位剂型以及其用于治疗增殖性障碍的使用方法。

Description

格拉普兰特(GRAPIPRANT)单位剂型
技术领域
本发明涉及格拉普兰特(grapiprant)单位剂型及其使用方法。
背景技术
前列腺素是疼痛、发热和其他与炎症相关的症状的介质。前列腺素E2(PGE2)是在炎症状况下检测到的主要类花生酸。此外，其还参与各种生理和/或病理状况，诸如痛觉过敏、子宫收缩、消化蠕动、觉醒、抑制胃酸分泌、血压、血小板功能、骨代谢、血管生成等。
存在表现出不同药理学特性的四种PGE2受体亚型(EP1、EP2、EP3和EP4)。EP4亚型(一种Gs偶联受体)刺激cAMP产生以及PI3K和GSK3β信号传导，并且分布在多种组织中，提示在PGE2介导的生物事件中起主要作用。各种EP4抑制剂——包含N-((4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯乙基)氨基甲酰基)-4-甲苯磺酰胺(也被称为“格拉普兰特”)——先前已经在例如WO2002/032900、WO2005/021508、US6,710,054和US7,238,714中描述，其内容通过引用以其整体并入本文。
发明内容
已经发现，本发明的格拉普兰特单位剂型适合于在患者中口服施用以用于治疗增殖性障碍。因此，在一个方面中，本发明提供了一种包括格拉普兰特或其药学上可接受的盐的药物组合物的单位剂型。在一些实施例中，本发明的单位剂型包括约50mg至约375mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明的单位剂型包括一或多种药学上可接受的赋形剂或载体。在一些实施例中，一或多种药学上可接受的赋形剂或载体包括微晶纤维素、乳糖一水合物(改性的)、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和硬脂酸镁。在一些实施例中，本发明的单位剂型表现出如本文所述的药代动力学结果。
在一些实施例中，本发明提供了一种口服粉末成型(OPC)制剂形式的药物组合物的单位剂型，其包括约1mg至约2000mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供了一种液体形式的药物组合物的单位剂型，其包括约1mg至约2000mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水。
在另一个方面中，本发明提供了一种用于治疗增殖性障碍的方法，包括施用如本文所述的格拉普兰特单位剂型。在一些实施例中，增殖性障碍如本文所述。
附图说明
图1描绘了健康受试者在禁食和进食条件下(N＝12)口服施用375mg片剂的格拉普兰特后平均血清格拉普兰特浓度相对于时间的曲线。
图2描绘了携带CT-26肿瘤的BALB/C小鼠中的生长动力学。用媒介物(0.5％甲基纤维素和IgG2a)、抗PD-1或化合物B(以15mg/kg的QD和BID)单独地或与抗PD-1联合治疗携带CT-26肿瘤的BALB/C小鼠。示出了平均肿瘤体积(mm3)和平均值的标准误差(n＝10/组)。
图3描绘了荷瘤小鼠的Kaplan-Meier曲线。用媒介物(0.5％甲基纤维素和IgG2a)、抗PD-1或化合物B(以15mg/kg的QD和BID)单独地或与抗PD-1联合治疗的荷瘤小鼠的Kaplan-Meier曲线。肿瘤接种后监测小鼠99天，并且当肿瘤大小超过3000mm3时处死动物。
图4描绘了携带4T1肿瘤的BALB/C小鼠中的肿瘤生长动力学。用媒介物、抗CTLA4或化合物B(以15mg/kg的BID)单独地或与抗CTLA41联合治疗携带4T1肿瘤的BALB/C小鼠。示出了平均肿瘤体积(mm3)和平均值的标准误差(n＝10/组)。
图5描绘了荷瘤小鼠研究的Kaplan-Meier曲线。用媒介物、抗CTLA4或化合物B(以15mg/kg的BID)单独地或与抗CTLA4联合治疗的荷瘤小鼠的Kaplan-Meier曲线。肿瘤接种后监测小鼠41天，并且当肿瘤大小超过3000mm3时处死动物。
图6描绘了在禁食状态下对健康成人受试者单次口服给药格拉普兰特OPC之后的平均(SD)格拉普兰特血清浓度。
图7描绘了在禁食状态下对健康成人受试者单次给药1mg、3mg、10mg、30mg、100mg、300mg、600mg、1000mg、1500mg和2000mg剂量的格拉普兰特OPC后的个体和平均剂量归一化的*AUC(Tlast)值。
图8描绘了用媒介物(0.5％甲基纤维素和PBS)、抗PD1或化合物B(以15mg/kg的BID)单独地或与抗PD1联合治疗的携带CT-26肿瘤的BALB/C小鼠。示出了平均肿瘤体积(mm3)和平均值的标准误差(n＝7/组)。
图9描绘了用媒介物(0.5％甲基纤维素和PBS)、抗PD1或化合物B(以15mg/kg的BID)单独地或与抗PD1联合治疗的携带4T1肿瘤的BALB/C小鼠。示出了平均肿瘤体积(mm3)和平均值的标准误差(n＝7/组)。
图10描绘了在BALB/c小鼠中生长的CT-26肿瘤的免疫细胞组成，该小鼠用媒介物(0.5％甲基纤维素和PBS)、抗PD1或化合物B(CPD-B)(以15mg/kg的BID)单独地或与抗PD1联合治疗。示出了调节性T细胞(a)、树突细胞(b)、活化的T细胞(c)和活化的PD-1高T细胞(d)的百分比。使用学生T检验比较媒介物与治疗组确定的p值；*p<0.05，**p<0.01。
具体实施方式
1.本发明的某些实施例的一般描述
在健康成人受试者中通过14天口服施用方案已经施用了各种剂量水平的格拉普兰特片剂，并且发现在高达约300mg的BID(每天两次)的剂量下，多剂量施用格拉普兰特持续14天良好地耐受。在50mg与150mg BID之间，全身暴露量以大约剂量比例的方式随剂量增加。然而，当剂量从150mg BID增加2倍至300mg BID时，平均暴露量增加大约3倍。还发现，在健康成人受试者的禁食和进食条件下，375mg剂量的格拉普兰特片剂均良好地耐受。
还发现，在具有轻度肾损害的老年受试者中，以约250mg BID 17天口服施用格拉普兰特良好地耐受。这组受试者中的平均暴露量略高于在健康成人中在300mg BID剂量下观察到的平均暴露量，这两组之间的个体暴露量有相当大的重叠。
因此，在一些实施例中，本发明提供了一种药物组合物的单位剂型，其包括约50mg至约375mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐，以及一或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
此外，已经发现，在OPC制剂中单次口服给药约1mg至约2000mg的格拉普兰特后，格拉普兰特表现出快速吸收，随后血清浓度呈双指数下降，并且格拉普兰特的暴露量和峰值血清浓度随剂量增加。对于任何治疗组，均观察到粪便潜血测试无阳性结果、心脏遥测无异常以及生命体征测量值或ECG参数无临床上重要的与治疗相关的变化。
因此，在一些实施例中，本发明提供了一种OPC制剂形式的药物组合物的单位剂型，其包括约1mg至约2000mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供了一种药物组合物的液体单位剂型，其包括约1mg至约2000mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗增殖性障碍的方法，包括施用如本文所述的格拉普兰特单位剂型。
2.定义
如本文所使用的，术语“格拉普兰特”是指下式的化合物：
Figure BDA0003048879410000041
在一些实施例中，格拉普兰特或其药学上可接受的盐为晶体形式。在一些实施例中，格拉普兰特或其药学上可接受的盐为多晶型物形式A，如在美国专利第7,960,407号和第9,265,756号(其内容通过引用以其整体并入本文)中所描述的。在一些实施例中，格拉普兰特的多晶型物形式A或其药学上可接受的盐通过经由用Cu Kα辐射照射获得的粉末X射线衍射图来表征，其包含在2-θ°9.8、13.2、13.4、13.7、14.1、17.5、19.0、21.6、24.0和25.7+/-0.2处的主峰。在一些实施例中，格拉普兰特的多晶型物形式A或其药学上可接受的盐通过差示扫描量热法(DSC)来表征，其中其在约160℃下表现出吸热事件。在一些实施例中，格拉普兰特的多晶型物形式A或其药学上可接受的盐表现出具有特征峰的X射线粉末衍射图，该特征峰以在约9.9、约13.5、约14.3、约16.1、约17.7、约21.8、约24.14和约25.8的2-θ度表示。在一些实施例中，格拉普兰特的多晶型物形式A或其药学上可接受的盐表现出差示扫描量热法曲线，其显示在约155-170℃的吸热/放热。在一些实施例中，格拉普兰特的多晶型物形式A或其药学上可接受的盐表现出热重分析，其显示当从约30℃加热至约150℃时0.5-0.6％的质量损失。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。例如，S.M.伯奇(Berge)等人在药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences),1977,66,1–19(通过引用并入本文)中详细地描述了药学上可接受的盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括那些衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基基团的盐，或通过使用本领域中使用的其他方法诸如离子交换形成的氨基基团的盐。其他药学上可接受的盐包含己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
衍生自适当碱的盐包含碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1–4烷基)4盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包含钠、锂、钾、钙、镁等。在适当的情况下，另外的药学上可接受的盐包含无毒的铵、季铵和使用抗衡离子诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的胺阳离子。
除非另有说明，否则本文描述的结构还意味着包含该结构的所有异构(例如，对映异构体、非对映异构体和几何(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)混合物在本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明的化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。此外，除非另有说明，否则本文所描绘的结构还意味着包含仅在存在一或多个同位素富集的原子时不同的化合物。例如，具有本发明结构的化合物(包含用氘或氚代替氢，或用富含13C或14C的碳代替碳)都在本发明的范围内。此类化合物可用作例如分析工具、生物测定中的探针或根据本发明的治疗剂。
血清药代动力学参数可以使用WinNonlin 3.2版(
Figure BDA0003048879410000051
加利福尼亚州山景城(Mountain View,CA))采用标准非区室方法来计算。如本文所使用的，术语“Cmax”是指直接根据浓度相对于时间的数据估计的格拉普兰特的最大观察血清浓度。如本文所使用的，术语“Tmax”是指Cmax首次出现的时间。如本文所使用的，术语“AUC(0-tlast)”是指从时间0至Tlast(使用线性/对数梯形近似法估计的最后一次可量化浓度的时间)的血清浓度相对于时间曲线下的面积。当数据允许时，使用在终末对数线性期期间获得的血清浓度-时间数据的线性最小二乘方回归分析来估计终末消除率常数(kel)。如本文所使用的，术语“AUC(0-inf)”是指外推至无穷大的AUC(0-tlast)，其被计算为AUC(0-tlast)与Cest/kel之和，其中Cest是在最后一个可量化时间点由对数线性回归分析获得的预测的血浆浓度。如本文所使用的，术语“t1/2”是指以ln(2)/kel计算的终末期半衰期。如本文所使用的，术语“AUC(last-inf)”是指从Tlast至无穷大的血清浓度相对于时间曲线下的面积，其被估计为Cpest/kel，其中Cpest表示基于上述回归分析的Tlast时间的估计浓度。如本文所使用的，术语“AUCτ”是指在给药间隔期间血清浓度相对于时间曲线下的面积。如本文所使用的，术语“Rac”是指血清中格拉普兰特的累积比率，其被计算为与第1天相比稳态下药物累积的量度。使用以下公式来计算本文所述14天口服施用的Rac：Rac＝(第14天AUCτ/第1天AUCτ)。使用以下公式来计算本文所述17天口服施用的Rac：Rac＝(第17天AUCτ/第1天AUCτ)。第17天被用作老年受试者组的稳态，这是这些受试者多次给药期的第14天。
尿液药代动力学参数可以用于评估在尿液中未改变排泄的母体药物的量。可以在以下假设计算尿液药代动力学参数：在给药间隔期间，在本文所述的14天和17天口服施用的最后一天给药，尿液中未改变排泄的格拉普兰特的量处于稳态。如本文所使用的，术语“AE”是指在第14天或第17天从给药后0-12小时排泄的母体药物的量，其通过(尿液格拉普兰特浓度x尿液体积)来计算。如本文所使用的，术语“AE/剂量”是指通过(AE/剂量)x100计算的在第14天或第17天未改变地经肾脏排泄的剂量百分比。如本文所使用的，术语“CLR”是指通过(AE/UCτ)计算的在第14或第17天的肾清除率。如本文所使用的，术语“CLR/Fu”是指通过(CLR/Fu)计算的未结合药物的肾清除率，其中由体外人血清蛋白结合数据来确定血清中未结合至蛋白的药物部分(Fu)。
每种骨标记物(血清骨特异性碱性磷酸酶和骨钙素、尿I型胶原的N-末端肽)均以自基线的百分比变化表示并进行分析。为了评估潜在异常值对骨标记物数据分析的影响，可以首先进行以下分析。潜在异常值被识别为在符合正态分布的区间之外，正态分布被定义为每个给药方案和天数组合的(中位数±3.5标准差[SD])。SD是所有给药方案和天数组合的汇总估计值，每个估计值都通过缩放的四分位距0.75(Q75-Q25)来估计。明确地说，对于每种给药方案和天数组合，用SDi表示的其SD通过其缩放的四分位距0.75(Q75-Q25)来估计。总SD被估计为
Figure BDA0003048879410000061
然后，使用混合效应模型分析(自基线的百分比变化)值，其中将治疗(给药方案)、天数和按天治疗相互作用效应视为固定的并且将受试者视为随机的。基线值不作为协变量包含。该模型分别适于每组组群(组群1-3和5)。对于组群1-3，感兴趣的天数为第7天和第14天。对于组群5，感兴趣的天数为第10天和第17天。对于每组组群，假设复合对称性，并且使用受限最大似然估计。对于每个治疗和天数组合，获得了最小二乘方平均值(LSMeans)和95％置信区间(CI)。在每次治疗中，获得了在给药后的每一天(即，对于组群1-3，第7天和第14天，并且对于组群5，第10天和第17天)自基线的LSMean百分比变化及其95％CI。此外，对于给药后的每一天，获得了主动给药方案与安慰剂之间的自基线的LSMean百分比变化的差异。使用t检验获得了比较与安慰剂的这些差异的p值。对于多次比较没有进行调整。还显示出差异的95％CI。如果识别出异常值，则应使用与上述相同的混合效应模型进行额外的混合模型分析，排除异常值。通过治疗方案和时间点为每种骨标记物提供原始数据和自基线变量的百分比变化的描述性统计数据(N、平均值、中位数、SD、变异系数[CV]、最小值和最大值)，对于每组组群单独地显示。通过治疗方案绘制了个体自基线的百分比变化曲线与时间图表。此外，还为每种骨标记物提供了原始数据的LSMean治疗方案概况与时间图表，该原始数据以自基线的百分比变化表示，其中图表包含所有数据并且排除了针对每组组群单独显示的异常值。
如本文所使用的，术语“组群1”、“组群2”和“组群3”是指这样的研究，其中在健康成人受试者中在如下14天口服施用方案的情况下分别以50mg、150mg和300mg的剂量水平施用格拉普兰特片剂：第1天早上在禁食状态下一次给药；在第2天至第13天，每日两次(BID，大约每12小时一次)：早上在禁食状态下一次给药，并且晚上在空腹下一次给药；并且在第14天早上在禁食状态下一次给药。
如本文所使用的，术语“组群5”和/或“组群6”是指这样的研究，其中在患有轻微肾损害的老年受试者中在如下17天口服施用方案的情况下以250mg的剂量水平施用格拉普兰特片剂：第1天早上在禁食状态下一次给药；在第4天至第16天，每日两次(BID，大约每12小时一次)：早上在禁食状态下一次给药，并且晚上在空腹下一次给药；并且在第17天早上在禁食状态下一次给药。
如本文所使用的，术语“健康成人受试者”指年龄在18岁至55岁之间(包含端值)，并且通过详细病史、全面体格检查(包含血压和心率测量)、12导ECG和临床实验室测试未鉴定出临床相关异常的受试者。在一些实施例中，健康成人受试者具有18至30kg/m2(包含端值)的体质指数(BMI)。在一些实施例中，健康成人受试者具有>50kg(110lbs)的总体重。
如本文所使用的，术语“具有轻微肾损害的老年受试者”是指60岁或以上的受试者，并且使用科克罗夫特(Cockcroft)和高尔特(Gault)的方法(科克罗夫特DW(CockcroftDW),高尔特MH(Gault MH).从血清肌酐预测肌酐清除率(Prediction of creatinineclearance from serum creatinine).肾单位(Nephron)1976；16:31-41，其全部内容通过引用并入本文)得出的计算的肌酐清除率为大约60–80mL/min。
男性：
Figure BDA0003048879410000071
女性：(0.85)(对于男性计算)
*体重＝受试者的瘦体重。
在一些实施例中，具有轻微肾损害的老年受试者具有18至30kg/m2(包含端值)的体质指数(BMI)。在一些实施例中，具有轻微肾损害的老年受试者具有>50kg(110lbs)的总体重。
如本文所使用的，与数值结合使用的术语“约(about)”或“大约(approximately)”是指通过将边界扩展到数值之上和之下而得到的范围。例如，术语“约”或“大约”可以将所述值向上和/或向下(更高或更低)扩展30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或0.5％的变化幅度。在一些实施例中，术语“约”或“大约”将所述值向上和/或向下(更高或更低)扩展25％的变化幅度。在一些实施例中，术语“约”或“大约”将所述值向上和/或向下(更高或更低)扩展10％的变化幅度。在一些实施例中，术语“约”或“大约”将所述值向上和/或向下(更高或更低)扩展5％的变化幅度。
如本文所使用的，术语“禁食状态(fasting state)”、“禁食状况(fastingcondition)”、“禁食状态(fasted state)”或“禁食状况(fasted condition)”是指禁食所有食物和饮料(除了水)至少约8小时后的状态或状况。在一些实施例中，受试者在早上接受给药前至少8小时禁食所有食物和饮料(除了水)，并继续禁食直到午餐。
如本文所使用的，术语“进食状态(fed state)”或“进食状况(fed condition)”是指标准化的高脂肪膳食后的状态或状况。在一些实施例中，进食状态下的施用是指在标准FDA高脂肪早餐后的施用。在一些实施例中，接受进食方案的受试者在接受测试膳食之前至少8小时禁食所有食物和饮料(除了水)。在一些实施例中，在第1天给药之前，向受试者提供待在20分钟内摄入并完全消耗的标准的FDA高脂肪早餐，该早餐由2个在黄油中油炸的鸡蛋、2条培根、2片涂有2片黄油的烤面包、4盎司土豆煎饼和8盎司全脂牛奶组成。这份早餐含有大约150千卡的蛋白质、250千卡的碳水化合物和500-600千卡的脂肪。在一些实施例中，可以提供替代性膳食，只要该膳食具有相似的组成和卡路里含量。
3.实例性实施例的描述
在一个方面中，本发明提供了一种药物组合物的单位剂型，其包括约50mg至约375mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐，以及一或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
在一些实施例中，本发明的单位剂型包括约50mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐，以及一或多种药学上可接受的赋形剂或载体(本文中被称为“50mg的格拉普兰特单位剂型”)。
在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约578ng/mL的平均血清Cmax；
约3150ng*h/mL的平均血清AUCτ；和
约1.5小时的平均血清Tmax。
在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约578ng/mL的平均血清Cmax。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约3150ng*h/mL的平均血清AUCτ在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约1.5小时的平均血清Tmax。
在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约611ng/mL的平均血清Cmax；
约3370ng*h/mL的平均血清AUCτ；
约1.13的平均血清Rac；
约1.25小时的平均血清Tmax；
约6.47小时的平均血清t1/2；
约10.6mg的平均尿AE；
约21.2％的平均尿AE/剂量；
约56.3mL/min的平均尿CLR；和
约6118mL/min的平均尿CLR/Fu。
在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约611ng/mL的平均血清Cmax。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约3370ng*h/mL的平均血清AUCτ。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约1.13的平均血清Rac。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约1.25小时的平均血清Tmax。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约6.47小时的平均血清t1/2。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约10.6mg的平均尿AE。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约21.2％的平均尿AE/剂量。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中进行14天口服施用时，在给药后第14天提供约56.3mL/min的平均尿CLR。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中进行14天口服施用时，在给药后第14天提供约6118mL/min的平均尿CLR/Fu。
在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约578±约381ng/mL的血清Cmax；
约3150±约1490ng*h/mL的血清AUCτ；和
约0.50至约3.00小时的血清Tmax。
在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约578±约381ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约578±约190ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约578±约95ng/mL的血清Cmax。
在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约3150±约1490ng*h/mL的血清AUCτ。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约3150±约745ng*h/mL的血清AUCτ。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约3150±约372ng*h/mL的血清AUCτ。
在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约0.5至约3.00小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约1.0至约2.25小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约1.25至约1.875小时的血清Tmax。
在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约611±约316ng/mL的血清Cmax；
约3370±约1420ng*h/mL的血清AUCτ；
约1.13±约0.153的血清Rac；
约0.50至约3.00小时的血清Tmax；
约6.47±约1.40小时的血清t1/2；
约10.6±约3.18mg的尿AE；
约21.2％±约6.37％的尿AE/剂量；
约56.3±约14.5mL/min的尿CLR；和
约6118±约1580mL/min的尿CLR/Fu。
在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约611±约316ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约611±约158ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约611±约79ng/mL的血清Cmax。
在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约3370±约1420ng*h/mL的血清AUCτ。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约3370±约710ng*h/mL的血清AUCτ。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约3370±约355ng*h/mL的血清AUCτ。
在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约1.13±约0.153的血清Rac。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约1.13±约0.076的血清Rac。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约1.13±约0.038的血清Rac。
在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约0.50至约3.00小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约0.87至约2.12小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约1.06至约1.69小时的血清Tmax。
在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约6.47±约1.40小时的血清t1/2。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约6.47±约0.70小时的血清t1/2。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约6.47±约0.35小时的血清t1/2。
在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约10.6±约3.18mg的尿AE。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约10.6±约1.59mg的尿AE。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约10.6±约0.79mg的尿AE。
在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约21.2％±约6.37％的尿AE/剂量。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约21.2％±约3.18％的尿AE/剂量。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供21.2％±约1.59％的尿AE/剂量。
在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约56.3±约14.5mL/min的尿CLR。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约56.3±约7.25mL/min的尿CLR。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约56.3±约3.62mL/min的尿CLR。
在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约6118±约1580mL/min的尿CLR/Fu。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约6118±约790mL/min的尿CLR/Fu。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约6118±约395mL/min的尿CLR/Fu。
在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第7天和第14天提供一或多种选自以下的骨标记物结果：
在给药后第7天，骨特异性碱性磷酸酶的约-8.62％的LS平均差异；
在给药后第14天，骨特异性碱性磷酸酶的约7.16％的LS平均差异；
在给药后第7天，血液骨钙素的约-37.90％的LS平均变化；
在给药后第14天，血液骨钙素的约-13.58％的LS平均变化；
在给药后第7天，I型胶原的N-端肽的约14.77％的LS平均变化；和
在给药后第14天，I型胶原的N-端肽的约-23.50％的LS平均变化。
在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第7天提供骨特异性碱性磷酸酶的约-8.62％的LS平均差异。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供骨特异性碱性磷酸酶的约7.16％的LS平均差异。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第7天提供血液骨钙素的约-37.90％的LS平均变化。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供血液骨钙素的约-13.58％的LS平均变化。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第7天提供I型胶原的N-端肽的约14.77％的LS平均变化。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供I型胶原的N-端肽的约-23.50％的LS平均变化。
在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第7天和第14天提供一或多种选自以下的骨标记物结果：
在给药后第7天，骨特异性碱性磷酸酶的约-22.00％至约4.76％的LS平均差异；
在给药后第14天，骨特异性碱性磷酸酶的约-6.65％至约20.98％的LS平均差异；
在给药后第7天，血液骨钙素的约-70.12％至约-5.68％的LS平均变化；
在给药后第14天，血液骨钙素的约-48.06％至约20.89％的LS平均变化；
在给药后第7天，I型胶原的N-端肽的约-23.15％至约52.70％的LS平均变化；和
在给药后第14天，I型胶原的N-端肽的约-64.73％至约17.74％的LS平均变化。
在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第7天提供骨特异性碱性磷酸酶的约-22.00％至约4.76％的LS平均差异。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供骨特异性碱性磷酸酶的约-6.65％至约20.98％的LS平均差异。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第7天提供血液骨钙素的约-70.12％至约-5.68％的LS平均变化。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供血液骨钙素的约-48.06％至约20.89％的LS平均变化。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第7天提供I型胶原的N-端肽的约-23.15％至约52.70％的LS平均变化。在一些实施例中，本发明的50mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供I型胶原的N-端肽的约-64.73％至约17.74％的LS平均变化。
在一些实施例中，本发明提供了一种药物组合物的单位剂型，其包括约150mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐，以及一或多种药学上可接受的赋形剂或载体(本文中被称为“150mg的格拉普兰特单位剂型”)。
在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约2150ng/mL的平均血清Cmax；
约8970ng*h/mL的平均血清AUCτ；和
约1.5小时的平均血清Tmax。
在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约2150ng/mL的平均血清Cmax。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约8970ng*h/mL的平均血清AUCτ。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约1.5小时的平均血清Tmax。
在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约2670ng/mL的平均血清Cmax；
约10300ng*h/mL的平均血清AUCτ；
约1.20的平均血清Rac；
约1.50小时的平均血清Tmax；
约9.71小时的平均血清t1/2；
约33.3mg的平均尿AE；
约22.2％的平均尿AE/剂量；
约55.2mL/min的平均尿CLR；和
约6004mL/min的平均尿CLR/Fu。
在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约2670ng/mL的平均血清Cmax。
在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约10300ng*h/mL的平均血清AUCτ。
在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约1.20的平均血清Rac。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约1.50小时的平均血清Tmax。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约9.71小时的平均血清t1/2。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约33.3mg的平均尿AE。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约22.2％的平均尿AE/剂量。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约55.2mL/min的平均尿CLR。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约6004mL/min的平均尿CLR/Fu。
在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约2150±约1390ng/mL的血清Cmax；
约8970±约3880ng*h/mL的血清AUCτ；和
约1.00至约3.00小时的血清Tmax。
在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约2150±约1390ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约2150±约695ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约2150±约347ng/mL的血清Cmax。
在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约8970±约3880ng*h/mL的血清AUCτ。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约8970±约1940ng*h/mL的血清AUCτ。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约8970±约970ng*h/mL的血清AUCτ。
在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约1.00至约3.00小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约1.25至约2.25小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约1.375至约1.875小时的血清Tmax。
在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约2670±约1160ng/mL的血清Cmax；
约10300±约3350ng*h/mL的血清AUCτ；
约1.20±约0.165的血清Rac；
约0.50至约4.00小时的血清Tmax；
约9.71±约1.18小时的血清t1/2；
约33.3±约11.2mg的尿AE；
约22.2％±约7.48％的尿AE/剂量；
约55.2±约12.1mL/min的尿CLR；和
约6004±约1313mL/min的尿CLR/Fu。
在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约2670±约1160ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约2670±约580ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约2670±约290ng/mL的血清Cmax。
在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约10300±约3350ng*h/mL的血清AUCτ。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约10300±约1675ng*h/mL的血清AUCτ。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约10300±约837ng*h/mL的血清AUCτ。
在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约1.20±约0.165的血清Rac。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约1.20±约0.0825的血清Rac。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约1.20±约0.041的血清Rac。
在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约0.50至约4.00小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约1.0至约2.75小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约1.25至约2.125小时的血清Tmax。
在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约9.71±约1.18小时的血清t1/2。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约9.71±约0.59小时的血清t1/2。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约9.71±约0.29小时的血清t1/2。
在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约33.3±约11.2mg的尿AE。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约33.3±约5.6mg的尿AE。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约33.3±约2.8mg的尿AE。
在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约22.2％±约7.48％的尿AE/剂量。
在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约22.2％±约3.74％的尿AE/剂量。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约22.2％±约1.87％的尿AE/剂量。
在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约55.2±约12.1mL/min的尿CLR。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约55.2±约6.0mL/min的尿CLR。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约55.2±约3.1mL/min的尿CLR。
在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约6004±约1313mL/min的尿CLR/Fu。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约6004±约656mL/min的尿CLR/Fu。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约6004±约329mL/min的尿CLR/Fu。
在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第7天和第14天提供一或多种选自以下的骨标记物结果：
在给药后第7天，骨特异性碱性磷酸酶的约4.76％的LS平均差异；
在给药后第14天，骨特异性碱性磷酸酶的约1.23％的LS平均差异；
在给药后第7天，血液骨钙素的约-31.02％的LS平均变化；
在给药后第14天，血液骨钙素的约-10.29％的LS平均变化；
在给药后第7天，I型胶原的N-端肽的约-9.78％的LS平均变化；和
在给药后第14天，I型胶原的N-端肽的约-38.72％的LS平均变化。
在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第7天提供骨特异性碱性磷酸酶的约4.76％的LS平均差异。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供骨特异性碱性磷酸酶的约1.23％的LS平均差异。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第7天提供血液骨钙素的约-31.02％的LS平均变化。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供血液骨钙素的约-10.29％的LS平均变化。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第7天提供I型胶原的N-端肽的约-9.78％的LS平均变化。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供I型胶原的N-端肽的约-38.72％的LS平均变化。
在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第7天和第14天提供一或多种选自以下的骨标记物：
在给药后第7天，骨特异性碱性磷酸酶的约-9.66％至约19.19％的LS平均差异；
在给药后第14天，骨特异性碱性磷酸酶的约-13.35％至约15.80％的LS平均差异；
在给药后第7天，血液骨钙素的约-63.31％至约1.26％的LS平均变化；
在给药后第14天，血液骨钙素的约-43.42％至约22.84％的LS平均变化；
在给药后第7天，I型胶原的N-端肽的约-47.36％至约27.79％的LS平均变化；和
在给药后第14天，I型胶原的N-端肽的约-77.39％至约-0.04％的LS平均变化。
在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第7天提供骨特异性碱性磷酸酶的约-9.66％至约19.19％的LS平均差异。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供骨特异性碱性磷酸酶的约-13.35％至约15.80％的LS平均差异。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第7天提供血液骨钙素的约-63.31％至约1.26％的LS平均变化。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供血液骨钙素的约-43.42％至约22.84％的LS平均变化。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第7天提供I型胶原的N-端肽的约-47.36％至约27.79％的LS平均变化。在一些实施例中，本发明的150mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供I型胶原的N-端肽的约-77.39％至约-0.04％的LS平均变化。
在一些实施例中，药物组合物的单位剂型包括约250mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐，以及一或多种药学上可接受的赋形剂或载体(本文中被称为“250mg的格拉普兰特单位剂型”)。
在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第1天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约10300ng/mL的平均血清Cmax；
约30100ng*h/mL的平均血清AUCτ；
约1.00小时的平均血清Tmax；和
约8.63小时的平均血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第1天提供约10300ng/mL的平均血清Cmax。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第1天提供约30100ng*h/mL的平均血清AUCτ。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第1天提供约1.00小时的平均血清Tmax。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第1天提供约8.63小时的平均血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约12300ng/mL的平均血清Cmax；
约40200ng*h/mL的平均血清AUCτ；
约1.54的平均血清Rac；
约1.00小时的平均血清Tmax；
约57.9mg的平均尿AE；
约23.2％的平均尿AE/剂量；
约25.0mL/min的平均尿CLR；和
约2719mL/min的平均尿CLR/Fu。
在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约12300ng/mL的平均血清Cmax。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约40200ng*h/mL的平均血清AUCτ。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约1.54的平均血清Rac。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约1.00小时的平均血清Tmax。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约57.9mg的平均尿AE。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约23.2％的平均尿AE/剂量。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约25.0mL/min的平均尿CLR。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约2719mL/min的平均尿CLR/Fu。
在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第1天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约10300±约5710ng/mL的血清Cmax；
约30100±约12800ng*h/mL的AUCτ；
约0.50至约1.50小时的Tmax；和
约8.63±约2.22小时的血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第1天提供约10300±约5710ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第1天提供约10300±约2855ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第1天提供约10300±约1427ng/mL的血清Cmax。
在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第1天提供约30100±约12800ng*h/mL的AUCτ。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第1天提供约30100±约6400ng*h/mL的AUCτ。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第1天提供约30100±约3200ng*h/mL的AUCτ。
在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第1天提供约0.50至约1.50小时的Tmax。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第1天提供约0.75至约1.25小时的Tmax。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第1天提供约0.88至约1.12小时的Tmax。
在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第1天提供约8.63±约2.22小时的血清T1/2。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第1天提供约8.63±约1.11小时的血清T1/2。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第1天提供约8.63±约0.55小时的血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约12300±约4020ng/mL的血清Cmax；
约40200±约17300ng*h/mL的血清AUCτ；
约1.54±约0.841的血清Rac；
约0.50至约1.50小时的血清Tmax；
约57.9±约18.7mg的尿AE；
约23.2％±约7.48％的尿AE/剂量；
约25.0±约4.69mL/min的尿CLR；和
2719±约510mL/min的尿CLR/Fu。
在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约12300±约4020ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约12300±约2010ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约12300±约1005ng/mL的血清Cmax。
在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约40200±约17300ng*h/mL的血清AUCτ。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约40200±约8650ng*h/mL的血清AUCτ。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约40200±约4325ng*h/mL的血清AUCτ。
在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约1.54±约0.841的血清Rac。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约1.54±约0.42的血清Rac。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约1.54±约0.21的血清Rac。
在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约0.50至约1.50小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约0.75至约1.25小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约0.875至约1.125小时的血清Tmax。
在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约57.9±约18.7mg的尿AE。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约57.9±约9.3mg的尿AE。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约57.9±约4.7mg的尿AE。
在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约23.2％±约7.48％的尿AE/剂量。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约23.2％±约3.74％的尿AE/剂量。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约23.2％±约1.87％的尿AE/剂量。
在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约25.0±约4.69mL/min的尿CLR。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约25.0±约2.34mL/min的尿CLR。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约25.0±约1.17mL/min的尿CLR。
在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约2719±约510mL/min的尿CLR/Fu。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约2719±约255mL/min的尿CLR/Fu。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供约2719±约127mL/min的尿CLR/Fu。
在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第10天和第17天提供一或多种选自以下的骨标记物结果：
在给药后第10天，骨特异性碱性磷酸酶的约-1.75％的LS平均差异；
在给药后第17天，骨特异性碱性磷酸酶的约3.88％的LS平均差异；
在给药后第10天，血液骨钙素的约-5.91％的LS平均变化；
在给药后第17天，血液骨钙素的约-3.96％的LS平均变化；
在给药后第10天，I型胶原的N-端肽的约-9.62％的LS平均变化；和
在给药后第17天，I型胶原的N-端肽的约-16.76％的LS平均变化。
在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第10天提供骨特异性碱性磷酸酶的约-1.75％的LS平均差异。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供骨特异性碱性磷酸酶的约3.88％的LS平均差异。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第10天提供血液骨钙素的约-5.91％的LS平均变化。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供血液骨钙素的约-3.96％的LS平均变化。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第10天提供I型胶原的N-端肽的约-9.62％的LS平均变化。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供I型胶原的N-端肽的约-16.76％的LS平均变化。
在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第10天和第17天提供一或多种选自以下的骨标记物结果：
在给药后第10天，骨特异性碱性磷酸酶的约-18.60％至约15.11％的LS平均差异；
在给药后第17天，骨特异性碱性磷酸酶的约-12.98％至约20.73％的LS平均差异；
在给药后第10天，血液骨钙素的约-31.72％至约19.90％的LS平均变化；
在给药后第17天，血液骨钙素的约-29.77％至约21.85％的LS平均变化；
在给药后第10天，I型胶原的N-端肽的约-39.25％至约20.01％的LS平均变化；和
在给药后第17天，I型胶原的N-端肽的约-46.39％至约12.87％的LS平均变化。
在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第10天提供骨特异性碱性磷酸酶的约-18.60％至约15.11％的LS平均差异。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供骨特异性碱性磷酸酶的约-12.98％至约20.73％的LS平均差异。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第10天提供血液骨钙素的约-31.72％至约19.90％的LS平均变化。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供血液骨钙素的约-29.77％至约21.85％的LS平均变化。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第10天提供I型胶原的N-端肽的约-39.25％至约20.01％的LS平均变化。在一些实施例中，本发明的250mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的具有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供I型胶原的N-端肽的约-46.39％至约12.87％的LS平均变化。
在一些实施例中，药物组合物的单位剂型包括约300mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐，以及一或多种药学上可接受的赋形剂或载体(本文中被称为“300mg的格拉普兰特单位剂型”)。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约8240ng/mL的平均血清Cmax；
约24900ng*h/mL的平均血清AUCτ；和
约1.5小时的平均血清Tmax。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约8240ng/mL的平均血清Cmax。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约24900ng*h/mL的平均血清AUCτ。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约1.5小时的平均血清Tmax。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约10400ng/mL的平均血清Cmax；
约32300ng*h/mL的平均血清AUCτ；
约1.33的平均血清Rac；
约1.00小时的平均血清Tmax；
约8.76小时的平均血清t1/2；
约82.4mg的平均尿AE；
约27.5％的平均尿AE/剂量；
约44.5mL/min的平均尿CLR；和
约4838mL/min的平均尿CLR/Fu。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约10400ng/mL的平均血清Cmax。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约32300ng*h/mL的平均血清AUCτ。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约1.33的平均血清Rac。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约1.00小时的平均血清Tmax。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约8.76小时的平均血清t1/2。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约82.4mg的平均尿AE。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约27.5％的平均尿AE/剂量。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约44.5mL/min的平均尿CLR。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约4838mL/min的平均尿CLR/Fu。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约8240±约5390ng/mL的血清Cmax；
约24900±约10300ng*h/mL的血清AUCτ；和
约0.50至约4.00小时的血清Tmax。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约8240±约5390ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约8240±约2695ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约8240±约1348ng/mL的血清Cmax。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约24900±约10300ng*h/mL的血清AUCτ。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约24900±约5150ng*h/mL的血清AUCτ。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约24900±约2575ng*h/mL的血清AUCτ。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约0.50至约4.00小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约1.00至约2.75小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供约1.25至约2.125小时的血清Tmax。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约10400±约5000ng/mL的血清Cmax；
约32300±约11900ng*h/mL的血清AUCτ；
约1.33±约0.334的血清Rac；
约0.50至约4.00小时的血清Tmax；
约8.76±约2.35小时的血清t1/2；
约82.4±约27.1mg的尿AE；
约27.5±约9.05％的尿AE/剂量；
约44.5±约10.0mL/min的尿CLR；和
约4838±约1085mL/min的尿CLR/Fu。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约10400±约5000ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约10400±约2500ng/mL的血清Cmax。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约10400±约1250ng/mL的血清Cmax。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约32300±约11900ng*h/mL的血清AUCτ。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约32300±约5950ng*h/mL的血清AUCτ。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约32300±约2975ng*h/mL的血清AUCτ。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约1.33±约0.334的血清Rac。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约1.33±约0.167的血清Rac。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约1.33±约0.084的血清Rac。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约0.50至约4.00小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约1.00至约2.75小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约1.25至约2.125小时的血清Tmax。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约8.76±约2.35小时的血清t1/2。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约8.76±约1.18小时的血清t1/2。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约8.76±约0.59小时的血清t1/2。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约82.4±约27.1mg的尿AE。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约82.4±约13.6mg的尿AE。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约82.4±约6.8mg的尿AE。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约27.5±约9.05％的尿AE/剂量。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约27.5±约4.53％的尿AE/剂量。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约27.5±约2.26％的尿AE/剂量。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约44.5±约10.0mL/min的尿CLR。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约44.5±约5.0mL/min的尿CLR。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约44.5±约2.5mL/min的尿CLR。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约4838±约1085mL/min的尿CLR/Fu。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约4838±约543mL/min的尿CLR/Fu。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供约4838±约271mL/min的尿CLR/Fu。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第7天和第14天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
在给药后第7天，骨特异性碱性磷酸酶的约16.10％的LS平均差异(自基线的百分比变化的最小二乘方平均差异)；
在给药后第14天，骨特异性碱性磷酸酶的约19.72％的LS平均差异；
在给药后第7天，血液骨钙素的约-10.30％的LS平均变化；
在给药后第14天，血液骨钙素的约-33.47％的LS平均变化；
在给药后第7天，I型胶原的N-端肽的约12.69％的LS平均变化；和
在给药后第14天，I型胶原的N-端肽的约-21.33％的LS平均变化。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第7天提供骨特异性碱性磷酸酶的约16.10％的LS平均差异(自基线的百分比变化的最小二乘方平均差异)。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供骨特异性碱性磷酸酶的约19.72％的LS平均差异。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第7天提供血液骨钙素的约-10.30％的LS平均变化。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供血液骨钙素的约-33.47％的LS平均变化。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第7天提供I型胶原的N-端肽的约12.69％的LS平均变化。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供I型胶原的N-端肽的约-21.33％的LS平均变化。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第7天和第14天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
在给药后第7天，骨特异性碱性磷酸酶的约2.67％至约29.53％的LS平均差异；
在给药后第14天，骨特异性碱性磷酸酶的约6.17％至约33.28％的LS平均差异；
在给药后第7天，血液骨钙素的约-42.27％至约21.67％的LS平均变化；
在给药后第14天，血液骨钙素的约-66.18％至约-0.76％的LS平均变化；
在给药后第7天，I型胶原的N-端肽的约-25.58％至约50.96％的LS平均变化；和
在给药后第14天，I型胶原的N-端肽的约-60.53％至约17.88％的LS平均变化。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第7天提供骨特异性碱性磷酸酶的约2.67％至约29.53％的LS平均差异。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供骨特异性碱性磷酸酶的约6.17％至约33.28％的LS平均差异。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第7天提供血液骨钙素的约-42.27％至约21.67％的LS平均变化。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供血液骨钙素的约-66.18％至约-0.76％的LS平均变化。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第7天提供I型胶原的N-端肽的约-25.58％至约50.96％的LS平均变化。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特单位剂型在如本文所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供I型胶原的N-端肽的约-60.53％至约17.88％的LS平均变化。
在一些实施例中，药物组合物的单位剂型包括约375mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐，以及一或多种药学上可接受的赋形剂或载体(在本文中被称为“375mg的格拉普兰特单位剂型”)。
在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约28900ng*h/mL的平均血清AUC(0-tlast)；
约29100ng*h/mL的平均血清AUC(0-inf)；
约8990ng/mL的平均血清Cmax；
约1小时的平均血清Tmax；和
约9.48小时的平均血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约28900ng*h/mL的平均血清AUC(0-tlast)。在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约29100ng*h/mL的平均血清AUC(0-inf)。在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约8990ng/mL的平均血清Cmax。在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约1小时的平均血清Tmax。在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约9.48小时的平均血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约28900±约13000ng*h/mL的血清AUC(0-tlast)；
约29100±约13000ng*h/mL的血清AUC(0-inf)；
约8990±约4270ng/mL的血清Cmax；
约0.5至约3小时的血清Tmax；和
约9.48±约1.87小时的血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约28900±约13000ng*h/mL的血清AUC(0-tlast)。在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约28900±约6500ng*h/mL的血清AUC(0-tlast)。在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约3250±约13000ng*h/mL的血清AUC(0-tlast)。
在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约29100±约13000ng*h/mL的血清AUC(0-inf)。在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在空腹状态下单次口服施用时，提供约29100±约6500ng*h/mL的血清AUC(0-inf)。在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约29100±约3250ng*h/mL的血清AUC(0-inf)。
在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约8990±约4270ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约8990±约2135ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约8990±约1068ng/mL的血清Cmax。
在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约0.5至约3小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约0.75至约2小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约0.875至约1.5小时的血清Tmax。
在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约9.48±约1.87小时的血清T1/2。在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约9.48±约0.935小时的血清T1/2。在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约9.48±约0.47小时的血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在进食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约24600ng*h/mL的平均血清AUC(0-tlast)；
约24800ng*h/mL的平均血清AUC(0-inf)；
约5840ng/mL的平均血清Cmax；
约4小时的平均血清Tmax；和
约8.52小时的平均血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在进食状态下单次口服施用时，提供约24600ng*h/mL的平均血清AUC(0-tlast)。在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在进食状态下单次口服施用时，提供约24800ng*h/mL的平均血清AUC(0-inf)。在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在进食状态下单次口服施用时，提供约5840ng/mL的平均血清Cmax。在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在进食状态下单次口服施用时，提供约4小时的平均血清Tmax。在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在进食状态下单次口服施用时，提供约8.52小时的平均血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在进食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约24600±约8660ng*h/mL的血清AUC(0-tlast)；
约24800±约8720ng*h/mL的血清AUC(0-inf)；
约5840±约2890ng/mL的血清Cmax；
约1.5至约4小时的血清Tmax；和
约8.52±约1.29小时的血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在进食状态下单次口服施用时，提供约24600±约8660ng*h/mL的血清AUC(0-tlast)。在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在进食状态下单次口服施用时，提供约24600±约4330ng*h/mL的血清AUC(0-tlast)。在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在进食状态下单次口服施用时，提供约24600±约2165ng*h/mL的血清AUC(0-tlast)。
在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在进食状态下单次口服施用时，提供约24800±约8720ng*h/mL的血清AUC(0-inf)。在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在进食状态下单次口服施用时，提供约24800±约4360ng*h/mL的血清AUC(0-inf)。在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在进食状态下单次口服施用时，提供约24800±约2180ng*h/mL的血清AUC(0-inf)。
在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在进食状态下单次口服施用时，提供约5840±约2890ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在进食状态下单次口服施用时，提供约5840±约1445ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在进食状态下单次口服施用时，提供约5840±约723ng/mL的血清Cmax。
在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在进食状态下单次口服施用时，提供约1.5至约4小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在进食状态下单次口服施用时，提供约2.75至约4小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在进食状态下单次口服施用时，提供约3.375至约4小时的血清Tmax。
在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在进食状态下单次口服施用时，提供约8.52±约1.29小时的血清T1/2。在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在进食状态下单次口服施用时，提供约8.52±约0.645小时的血清T1/2。在一些实施例中，本发明的375mg的格拉普兰特单位剂型在健康成人受试者中在进食状态下单次口服施用时，提供约8.52±约0.32小时的血清T1/2。
4.实例性剂型的描述
本发明的单位剂型可以被配制成用于口服施用。适合于口服施用的药物组合物/制剂可以以离散剂型提供，诸如但不限于片剂、速熔剂、咀嚼片、胶囊、丸剂、条剂、口含片(troches)、锭剂(lozenge)、含片、扁囊剂、小丸、含药口香糖、散装粉末、泡腾或非泡腾粉末或颗粒、口服薄雾、溶液、乳剂、悬浮液、糯米纸囊剂、小粒剂、酏剂和糖浆。在一些实施例中，此类剂型含有预定量的活性成分，并且可以通过本领域技术人员已知的制药方法来制备。一般参见，雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第18版，麦克出版公司，宾夕法尼亚州伊斯顿(Mack Publishing,Easton Pa.)(1990)。如本文所使用的，口服施用还包含颊、舌和舌下施用。
在一些实施例中，本发明的单位剂型是片剂。在一些实施例中，本发明的单位剂型是胶囊。在一些实施例中，本发明的单位剂型是囊片。
在一些实施例中，根据常规药物配制技术，通过将活性成分与一或多种药学上可接受的赋形剂或载体以紧密混合物的形式组合来制备本文提供的单位剂型，该赋形剂或载体包含但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂和分散剂、防腐剂、溶剂、非水性液体、有机酸和二氧化碳源。赋形剂或载体可以根据施用所需的制品形式采用多种形式。例如，适用于口服液或气雾剂剂型的赋形剂或载体包含但不限于水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉剂、片剂、胶囊和囊片)的赋形剂或载体的实例包含但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
在某些实施例中，剂型是片剂，其中该片剂使用标准的、本领域认可的片剂加工程序和设备来制造。在某些实施例中，用于形成片剂的方法是将包括本文提供的固体形式的粉末、结晶和/或颗粒组合物单独或与一或多种赋形剂或载体诸如例如载体、添加剂、聚合物等组合进行直接压片。在某些实施例中，作为直接压片的替代选择，片剂可以使用湿法制粒或干法制粒工艺来制备。在某些实施例中，片剂是模制的而不是压制的，从潮湿或其他易处理的材料开始。在某些实施例中，使用压片和制粒技术。
在某些实施例中，剂型是胶囊，其中胶囊可以使用标准的、本领域认可的胶囊加工程序和设备来制造。在某些实施例中，可以制备软明胶胶囊，其中该胶囊含有混合物，该混合物包括本文提供的固体形式和植物油或非水性的、水混溶性的材料，诸如例如聚乙二醇等。在某些实施例中，可以制备含有本文提供的固体形式的颗粒与固体粉状载体组合的硬明胶胶囊，该固体粉状载体诸如例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶。在某些实施例中，硬明胶胶囊壳可以由包括明胶和少量增塑剂诸如甘油的胶囊组合物制备。在某些实施例中，作为明胶的替代选择，胶囊壳可以由碳水化合物材料制成。在某些实施例中，胶囊组合物可以根据需要另外包含聚合物、着色剂、调味剂和遮光剂。在某些实施例中，胶囊包括HPMC。
可以用于本文提供的口服剂型中的赋形剂或载体的实例包含但不限于稀释剂(膨胀剂)、润滑剂、崩解剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、防腐剂、着色剂、调味剂、粘结剂(粘合剂)、赋形剂载体、助流剂、渗透增强赋形剂、增塑剂等，例如如本领域中已知的。本领域技术人员将理解，在药物组合物中一些物质具有多于一个目的。例如，一些物质是粘合剂，其有助于在压片后将片剂保持在一起，但也是崩解剂，一旦片剂到达目标递送部位，其有助于将其崩解。赋形剂的选择和用量可以由制剂科学家根据经验和对标准程序的考虑以及本领域中可用的参考文献来容易地确定。
在某些实施例中，本文提供的剂型包含一或多种粘合剂。可以使用粘合剂，例如，以赋予片剂或胶囊内聚性，并且从而确保制剂在压片后保持完整。合适的粘合剂包含但不限于淀粉(包含马铃薯淀粉、玉米淀粉和预胶化淀粉)、明胶、糖(包含蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇、丙二醇、蜡以及天然和合成树胶，例如阿拉伯胶海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纤维素聚合物(包含羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素等)、veegum、卡波姆(例如carbopol)、钠、糊精、瓜尔胶、氢化植物油、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如，KOLLIDON、PLASDONE)、微晶纤维素等。粘结剂还包含例如阿拉伯树胶、琼脂、海藻酸、cabomer、角叉菜胶、邻苯二甲酸乙酸纤维素、角豆胶、壳聚糖、糖粉、共聚维酮、葡聚糖结合剂、糊精、葡糖糖、乙基纤维素、明胶、山嵛酸甘油酯、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙甲纤维素、菊粉、乳糖、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、麦芽糖、甲基纤维素、泊洛沙姆、聚卡波非、聚葡萄糖、聚环氧乙烷、聚丙烯酸甲酯、聚维酮、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、硬脂酸、蔗糖和玉米蛋白。
微晶纤维素的合适形式包含但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103AVICELRC-581、AVICEL-PH-105(FMC公司(FMC Corporation)、宾夕法尼亚州的马库斯胡克(MarcusHook,Pa.))出售的材料及其混合物。在一些实施例中，特定的粘合剂是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物，其以AVICEL RC-581出售。合适的无水或低水分赋形剂或添加剂包含AVICEL-PH-103.TM.和淀粉1500LM。
适用于本文提供的药物组合物和剂型的填充剂的实例包含但不限于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。
在某些实施例中，本文提供的剂型包括一或多种稀释剂。可以使用稀释剂，例如，以增加体积，使得最终提供实用大小的片剂或胶囊。合适的稀释剂包含磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、微晶纤维素(例如，AVICEL)、微细纤维素、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡聚糖结合剂、糊精、葡萄糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸三钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如，EUDRAGIT)、氯化钾、氯化钠、山梨醇和滑石粉等。稀释剂还包含，例如，海藻酸铵、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸纤维素、可压缩糖、糖粉、葡聚糖结合剂、糊精、葡萄糖、赤藓糖醇、乙基纤维素、果糖、富马酸、硬脂酸棕榈酸甘油酯、异麦芽酮糖醇、高岭土、乳糖醇(lacitol)、乳糖、甘露醇、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、麦芽糖、中链甘油三酯、微晶纤维素、微晶硅化纤维素、粉状纤维素、聚葡萄糖、聚丙烯酸甲酯、二甲基硅油、海藻酸钠、氯化钠、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、磺基丁基醚-β-环糊精、滑石、黄蓍胶、海藻糖和木糖醇。
崩解剂可以用于组合物中以提供在暴露于水性环境时崩解的片剂或胶囊。合适的崩解剂包含但不限于琼脂；膨润土；纤维素，诸如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；树胶，诸如瓜尔胶和Veegum HV；柑橘渣；交联纤维素，诸如交联羧甲基纤维素；交联聚合物，诸如交联聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，诸如淀粉羟乙酸钠；波拉克林钾；淀粉，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预胶化淀粉；粘土；aligns；及其混合物。
可以用于药物组合物和剂型的润滑剂包含但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂醇乙酯、琼脂及其混合物。另外的润滑剂包含，例如，syloid硅胶(AEROSIL200，由马里兰州巴尔的摩的格雷斯公司(W.R.Grace Co)生产)、合成二氧化硅的凝结气溶胶(由德克萨斯州普莱诺的德固赛公司(Degussa Co.)销售)、CAB-O-SIL(一种由马萨诸塞州波士顿的卡博特公司(Cabot Co.)销售的热解二氧化硅产品)及其混合物。
合适的助流剂包含但不限于胶体二氧化硅、CAB-O-SIL.RTM(马萨诸塞州波士顿的卡博特公司)和无石棉滑石。
合适的着色剂包含但不限于任何经批准的、认证的水溶性FD&C染料和悬浮在氧化铝水合物上的水不溶性FD&C染料，以及色淀及其混合物。色淀是通过将水溶性染料吸附到重金属的含水氧化物上的组合，导致不溶形式的染料。
合适的调味剂包含但不限于从植物诸如水果中提取的天然香料，以及产生令人愉悦的味觉的化合物的合成共混物，诸如薄荷和水杨酸甲酯。
合适的甜味剂包含但不限于蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和人工甜味剂，诸如糖精和阿斯巴甜。
合适的乳化剂包含但不限于明胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、膨润土和表面活性剂，诸如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(TWEEN.RTM.20)、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80(TWEEN.RTM.80)和油酸三乙醇胺。
合适的悬浮剂和分散剂包含但不限于羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、Veegum、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
合适的防腐剂包含但不限于甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸添加、苯甲酸钠和乙醇。
合适的润湿剂包含但不限于丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯十二烷基醚。
合适的溶剂包含但不限于甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。
在乳液中使用的合适的非水性液体包含但不限于矿物油和棉籽油。
合适的有机酸包含但不限于柠檬酸和酒石酸。
合适的二氧化碳源包含但不限于碳酸氢钠和碳酸钠。
本文提供的用于口服施用的药物组合物可以以压缩片剂、片剂研制物、咀嚼锭剂、快速溶解片剂、多重压缩片剂或肠溶衣片剂、糖包衣片剂或薄膜包衣片剂的形式提供。肠溶包衣片剂是压缩片剂，其包衣有抵抗胃酸作用但在肠内溶解或崩解的物质，从而保护活性成分免受胃内酸性环境的影响。肠溶包衣包含但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素。糖包衣药片是由糖包衣包裹的压缩药片，这可能有利于掩盖令人不快的味道或气味，并保护药片免受氧化。薄膜包衣片剂是用水溶性材料的薄层或薄膜覆盖的压缩片剂。薄膜包衣包含但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素。薄膜包衣赋予与糖包衣相同的一般特性。多压缩片剂是指通过多于一个压片循环制成的压缩片剂，包含层状片剂和压制包衣片剂或干包衣片剂。
片剂剂型可以由粉末、结晶或颗粒形式的活性成分单独或与本文所述的一或多种载体或赋形剂(包含粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)组合制备。
在一些实施例中，本发明的单位剂型包括一或多种药学上可接受的赋形剂，该赋形剂选自微晶纤维素、乳糖一水合物(改性的)、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和硬脂酸镁。
在一些实施例中，本发明的单位剂型包括每mg格拉普兰特的约1.82mg的量的微晶纤维素。
在一些实施例中，本发明的单位剂型包括每mg格拉普兰特的约0.88mg的量的乳糖一水合物(改性的)。
在一些实施例中，本发明的单位剂型包括每mg格拉普兰特的约0.2mg的量的交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施例中，本发明的单位剂型包括每mg格拉普兰特的约0.08mg的量的羟丙基纤维素。
在一些实施例中，本发明的单位剂型包括每mg格拉普兰特的约0.02mg的量的硬脂酸镁。
在一些实施例中，本发明的单位剂型包括约50mg的格拉普兰特、约91mg的微晶纤维素、约44.0mg的乳糖一水合物(改性的)、约10.0mg的交联羧甲基纤维素钠、约4.0mg的羟丙基纤维素和约1mg的硬脂酸镁。
在一些实施例中，本发明的单位剂型包括约150mg的格拉普兰特、约273mg的微晶纤维素、约132.0mg的乳糖一水合物(改性)、约30.0mg的交联羧甲基纤维素钠、约12.0mg的羟丙基纤维素和约3mg的硬脂酸镁。
在一些实施例中，本发明的单位剂型包括约250mg的格拉普兰特、约455mg的微晶纤维素、约220.0mg的乳糖一水合物(改性)、约50.0mg的交联羧甲基纤维素钠、20.0mg的羟丙基纤维素和约5mg的硬脂酸镁。
在一些实施例中，本发明的单位剂型包括约300mg的格拉普兰特、约546mg的微晶纤维素、约264.0mg的乳糖一水合物(改性)、约60.0mg的交联羧甲基纤维素钠、约24.0mg的羟丙基纤维素和约6mg的硬脂酸镁。
在一些实施例中，本发明的单位剂型包括约375mg的格拉普兰特、约682.5mg的微晶纤维素、约330.0mg的乳糖一水合物(改性)、约75.0mg的交联羧甲基纤维素钠、约30.0mg的羟丙基纤维素和约7.5mg的硬脂酸镁。
在一些实施例中，本发明的单位剂型包括一或多个片剂。在一些实施例中，一或多个片剂包括约125mg的格拉普兰特、约227.5mg的微晶纤维素、约110.0mg的乳糖一水合物(改性)、约25.0mg的交联羧甲基纤维素钠、10.0mg的羟丙基纤维素和约2.5mg的硬脂酸镁。在一些实施例中，一或多个片剂包括约25mg的格拉普兰特、约45.5mg的微晶纤维素、约22.0mg的乳糖一水合物(改性)、约5.0mg的交联羧甲基纤维素钠、约2.0mg的羟丙基纤维素和约0.5mg的硬脂酸镁。
5.实例性的单位剂型OPC和液体单位剂型的描述
在一些实施例中，本发明提供了一种OPC制剂形式的药物组合物的单位剂型，其包括约1mg至约2000mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供了一种OPC制剂形式的药物组合物的单位剂型，其包括约10mg至约1500mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供了一种OPC制剂形式的药物组合物的单位剂型，其包括约30mg至约1000mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供了一种OPC制剂形式的药物组合物的单位剂型，其包括约100mg至约600mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，OPC制剂形式的本发明的单位剂型包括约1mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐(在本文中被称为“1mg的格拉普兰特单位剂型OPC”)。在一些实施例中，OPC制剂形式的本发明的单位剂型包括约3mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐(在本文中被称为“3mg的格拉普兰特单位剂型OPC”)。在一些实施例中，OPC制剂形式的本发明的单位剂型包括约10mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐(在本文中被称为“10mg的格拉普兰特单位剂型OPC”)。在一些实施例中，OPC制剂形式的本发明的单位剂型包括约30mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐(在本文中被称为“30mg的格拉普兰特单位剂型OPC”)。在一些实施例中，OPC制剂形式的本发明的单位剂型包括约60mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐(在本文中被称为“60mg的格拉普兰特单位剂型OPC”)。在一些实施例中，OPC制剂形式的本发明的单位剂型包括约100mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐(在本文中被称为“100mg的格拉普兰特单位剂型OPC”)。在一些实施例中，OPC制剂形式的本发明的单位剂型包括约200mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐(在本文中被称为“200mg的格拉普兰特单位剂型OPC”)。在一些实施例中，OPC制剂形式的本发明的单位剂型包括约300mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐(在本文中被称为“300mg的格拉普兰特单位剂型OPC”)。在一些实施例中，OPC制剂形式的本发明的单位剂型包括约600mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐(在本文中被称为“600mg的格拉普兰特单位剂型OPC”)。在一些实施例中，OPC制剂形式的本发明的单位剂型包括约1000mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐(在本文中被称为“1000mg的格拉普兰特单位剂型OPC”)。在一些实施例中，OPC制剂形式的本发明的单位剂型包括约1500mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐(在本文中被称为“1500mg的格拉普兰特单位剂型OPC”)。在一些实施例中，OPC制剂形式的本发明的单位剂型包括约2000mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐(在本文中被称为“2000mg的格拉普兰特单位剂型OPC”)。
在一些实施例中，本发明提供了一种液体形式的药物组合物的单位剂型，其包括约1mg至约2000mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水。在一些实施例中，本发明提供了一种液体形式的药物组合物的单位剂型，其包括约10mg至约1500mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水。在一些实施例中，本发明提供了一种液体形式的药物组合物的单位剂型，其包括约30mg至约1000mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水。在一些实施例中，本发明提供了一种液体形式的药物组合物的单位剂型，其包括约100mg至约600mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水。
在一些实施例中，液体形式的本发明的单位剂型包括约1mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水(在本文中被称为“1mg的格拉普兰特液体单位剂型”)。在一些实施例中，液体形式的本发明的单位剂型包括约3mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水(在本文中被称为“3mg的格拉普兰特液体单位剂型”)。在一些实施例中，液体形式的本发明的单位剂型包括约10mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水(在本文中被称为“10mg的格拉普兰特液体单位剂型”)。在一些实施例中，液体形式的本发明的单位剂型包括约30mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水(在本文中被称为“30mg的格拉普兰特液体单位剂型”)。在一些实施例中，液体形式的本发明的单位剂型包括约60mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水(在本文中被称为“60mg的格拉普兰特液体单位剂型”)。在一些实施例中，液体形式的本发明的单位剂型包括约100mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水(在本文中被称为“100mg的格拉普兰特液体单位剂型”)。在一些实施例中，液体形式的本发明的单位剂型包括约200mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水(在本文中被称为“200mg的格拉普兰特液体单位剂型”)。在一些实施例中，液体形式的本发明的单位剂型包括约300mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水(在本文中被称为“300mg的格拉普兰特液体单位剂型”)。在一些实施例中，液体形式的本发明的单位剂型包括约600mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水(在本文中被称为“600mg的格拉普兰特液体单位剂型”)。在一些实施例中，液体形式的本发明的单位剂型包括约1000mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水(在本文中被称为“1000mg的格拉普兰特液体单位剂型”)。在一些实施例中，液体形式的本发明的单位剂型包括约1500mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水(在本文中被称为“1500mg的格拉普兰特液体单位剂型”)。在一些实施例中，液体形式的本发明的单位剂型包括约2000mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水(在本文中被称为“2000mg的格拉普兰特液体单位剂型”)。
在一些实施例中，本发明的格拉普兰特液体单位剂型包括约50-150mL、62.5-137.5mL、75-125mL或87.5-112.5mL的水。在一些实施例中，本发明的格拉普兰特液体单位剂型包括约100mL的水。
在一些实施例中，本发明的1mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约6.59ng/mL的平均血清Cmax；
约2.5小时的平均血清Tmax；和
约59.1ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)。
在一些实施例中，本发明的1mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约6.59ng/mL的平均血清Cmax。在一些实施例中，本发明的1mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约2.5小时的平均血清Tmax。在一些实施例中，本发明的1mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约59.1ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)。
在一些实施例中，本发明的1mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约6.59±约1.86ng/mL的血清Cmax；
约1.5小时至约8.00小时的血清Tmax；和
约59.1±约18.8ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。
在一些实施例中，本发明的1mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约6.59±约1.86ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的1mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约6.59±约0.93ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的1mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约6.59±约0.47ng/mL的血清Cmax。
在一些实施例中，本发明的1mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约1.5小时至约8.00小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的1mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约2.0小时至约5.25小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的1mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约1.75小时至约3.875小时的血清Tmax。
在一些实施例中，本发明的1mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约59.1±约18.8ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。在一些实施例中，本发明的1mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约59.1±约9.4ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。在一些实施例中，本发明的1mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约59.1±约4.7ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。
在一些实施例中，本发明的3mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约23.1ng/mL的平均血清Cmax；
约3.00小时的平均血清Tmax；
约246ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)；
约260ng*h/mL的平均血清AUC(inf)；和
约5.34小时的平均血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的3mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约23.1ng/mL的平均血清Cmax。在一些实施例中，本发明的3mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约3.00小时的平均血清Tmax。在一些实施例中，本发明的3mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约246ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)。在一些实施例中，本发明的3mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约260ng*h/mL的平均血清AUC(inf)。在一些实施例中，本发明的3mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约5.34小时的平均血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的3mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约23.1±约6.16ng/mL的血清Cmax；
约2.50小时至约6.00小时的血清Tmax；
约246±约76.7ng*h/mL的血清AUC(Tlast)；
约260±约82.7ng*h/mL的血清AUC(inf)；和
约5.34±约0.147小时的血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的3mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约23.1±约6.16ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的3mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约23.1±约3.08ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的3mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约23.1±约1.54ng/mL的血清Cmax。
在一些实施例中，本发明的3mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约2.50小时至约6.00小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的3mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约2.75小时至约4.50小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的3mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约2.875小时至约3.25小时的血清Tmax。
在一些实施例中，本发明的3mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约246±约76.7ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。在一些实施例中，本发明的3mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约246±约38.35ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。在一些实施例中，本发明的3mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约246±约19.175ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。
在一些实施例中，本发明的3mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约260±约82.7ng*h/mL的血清AUC(inf)。在一些实施例中，本发明的3mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约260±约41.35ng*h/mL的血清AUC(inf)。在一些实施例中，本发明的3mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约260±约20.675ng*h/mL的血清AUC(inf)。
在一些实施例中，本发明的3mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约5.34±约0.147小时的血清T1/2。在一些实施例中，本发明的3mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约5.34±约0.074小时的血清T1/2。在一些实施例中，本发明的3mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约5.34±约0.037小时的血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的10mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约110ng/mL的平均血清Cmax；
约2.00小时的平均血清Tmax；
约901ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)；
约917ng*h/mL的平均血清AUC(inf)；和
约5.10小时的平均血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的10mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约110ng/mL的平均血清Cmax。在一些实施例中，本发明的10mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约2.00小时的平均血清Tmax。在一些实施例中，本发明的10mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约901ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)。在一些实施例中，本发明的10mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约917ng*h/mL的平均血清AUC(inf)。在一些实施例中，本发明的10mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约5.10小时的平均血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的10mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约110±约21.0ng/mL的血清Cmax；
约1.00小时至约2.50小时的血清Tmax；
约901±约179ng*h/mL的血清AUC(Tlast)；
约917±约178ng*h/mL的血清AUC(inf)；和
约5.10±约1.90小时的血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的10mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约110±约21.0ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的10mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约110±约10.50ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的10mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约110±约5.25ng/mL的血清Cmax。
在一些实施例中，本发明的10mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约1.00小时至约2.50小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的10mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约1.50小时至约2.25小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的10mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约1.75小时至约2.125小时的血清Tmax。
在一些实施例中，本发明的10mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约901±约179ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。在一些实施例中，本发明的10mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约901±约89.5ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。在一些实施例中，本发明的10mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约901±约44.75ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。
在一些实施例中，本发明的10mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约917±约178ng*h/mL的血清AUC(inf)。在一些实施例中，本发明的10mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约917±约89ng*h/mL的血清AUC(inf)。在一些实施例中，本发明的10mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约917±约44.5ng*h/mL的血清AUC(inf)。
在一些实施例中，本发明的10mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约5.10±约1.90小时的血清T1/2。在一些实施例中，本发明的10mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约5.10±约0.95小时的血清T1/2。在一些实施例中，本发明的10mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约5.10±约0.475小时的血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的30mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约262ng/mL的平均血清Cmax；
约1.00小时的平均血清Tmax；
约2120ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)；
约2150ng*h/mL的平均血清AUC(inf)；和
约6.14小时的平均血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的30mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约262ng/mL的平均血清Cmax。在一些实施例中，本发明的30mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约1.00小时的平均血清Tmax。在一些实施例中，本发明的30mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约2120ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)。在一些实施例中，本发明的30mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约2150ng*h/mL的平均血清AUC(inf)。在一些实施例中，本发明的30mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约6.14小时的平均血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的30mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约262±约83.1ng/mL的血清Cmax；
约1.00至约2.00小时的血清Tmax；
约2120±约750ng*h/mL的血清AUC(Tlast)；
约2150±约740ng*h/mL的血清AUC(inf)；和
约6.14±约1.36小时的血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的30mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约262±约83.1ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的30mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约262±约41.55ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的30mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约262±约20.775ng/mL的血清Cmax。
在一些实施例中，本发明的30mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约1.00至约2.00小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的30mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约1.00至约1.50小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的30mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约1.00至约1.25小时的血清Tmax。
在一些实施例中，本发明的30mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约2120±约750ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。在一些实施例中，本发明的30mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约2120±约375ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。在一些实施例中，本发明的30mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约2120±约187.5ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。
在一些实施例中，本发明的30mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约2150±约740ng*h/mL的血清AUC(inf)。在一些实施例中，本发明的30mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约2150±约370ng*h/mL的血清AUC(inf)。在一些实施例中，本发明的30mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约2150±约185ng*h/mL的血清AUC(inf)。
在一些实施例中，本发明的30mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约6.14±约1.36小时的血清T1/2。在一些实施例中，本发明的30mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约6.14±约0.68小时的血清T1/2。在一些实施例中，本发明的30mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约6.14±约0.34小时的血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的100mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约1440ng/mL的平均血清Cmax；
约0.75小时的平均血清Tmax；
约7170ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)；
约7220ng*h/mL的平均血清AUC(inf)；和
约6.91小时的平均血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的100mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约1440ng/mL的平均血清Cmax。在一些实施例中，本发明的100mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约0.75小时的平均血清Tmax。在一些实施例中，本发明的100mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约7170ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)。在一些实施例中，本发明的100mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约7220ng*h/mL的平均血清AUC(inf)。在一些实施例中，本发明的100mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约6.91小时的平均血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的100mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约1440±约489ng/mL的血清Cmax；
约0.50至约1.00小时的血清Tmax；
约7170±约1720ng*h/mL的血清AUC(Tlast)；
约7220±约1720ng*h/mL的血清AUC(inf)；和
约6.91±约2.57小时的血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的100mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约1440±约489ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的100mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约1440±约244.5ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的100mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约1440±约122.25ng/mL的血清Cmax。
在一些实施例中，本发明的100mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约0.50至约1.00小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的100mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约0.625至约0.875小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的100mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约0.69至约0.81小时的血清Tmax。
在一些实施例中，本发明的100mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约7170±约1720ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。在一些实施例中，本发明的100mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约7170±约860ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。在一些实施例中，本发明的100mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约7170±约430ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。
在一些实施例中，本发明的100mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约7220±约1720ng*h/mL的血清AUC(inf)。在一些实施例中，本发明的100mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约7220±约860ng*h/mL的血清AUC(inf)。在一些实施例中，本发明的100mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约7220±约430ng*h/mL的血清AUC(inf)。
在一些实施例中，本发明的100mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约6.91±约2.57小时的血清T1/2。在一些实施例中，本发明的100mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约6.91±约1.285小时的血清T1/2。在一些实施例中，本发明的100mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约6.91±约0.64小时的血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约12000ng/mL的平均血清Cmax；
约0.75小时的平均血清Tmax；
约31200ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)；
约31300ng*h/mL的平均血清AUC(inf)；和
约7.98小时的平均血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约12000ng/mL的平均血清Cmax。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约0.75小时的平均血清Tmax。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约31200ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约31300ng*h/mL的平均血清AUC(inf)。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约7.98小时的平均血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约12000±约3240ng/mL的血清Cmax；
约0.50至约1.00小时的血清Tmax；
约31200±约7270ng*h/mL的血清AUC(Tlast)；
约31300±约7260ng*h/mL的血清AUC(inf)；和
约7.98±约1.73小时的血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约12000±约3240ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约12000±约1620ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约12000±约810ng/mL的血清Cmax。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约0.50至约1.00小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约0.625至约0.875小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约0.69至约0.81小时的血清Tmax。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约31200±约7270ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约31200±约3635ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约31200±约1817.5ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约31300±约7260ng*h/mL的血清AUC(inf)。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约31300±约3630ng*h/mL的血清AUC(inf)。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约31300±约1815ng*h/mL的血清AUC(inf)。
在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约7.98±约1.73小时的血清T1/2。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约7.98±约0.865小时的血清T1/2。在一些实施例中，本发明的300mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约7.98±约0.433小时的血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的600mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约45000ng/mL的平均血清Cmax；
约0.50小时的平均血清Tmax；
约92200ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)；
约92500ng*h/mL的平均血清AUC(inf)；和
约8.03小时的平均血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的600mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约45000ng/mL的平均血清Cmax。在一些实施例中，本发明的600mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约0.50小时的平均血清Tmax。在一些实施例中，本发明的600mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约92200ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)。在一些实施例中，本发明的600mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约92500ng*h/mL的平均血清AUC(inf)。在一些实施例中，本发明的600mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约8.03小时的平均血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的600mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约45000±约11500ng/mL的血清Cmax；
约0.50至约1.00小时的血清Tmax；
约92200±约20700ng*h/mL的血清AUC(Tlast)；
约92500±约20800ng*h/mL的血清AUC(inf)；和
约8.03±约1.46小时的血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的600mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约45000±约11500ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的600mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约45000±约5750ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的600mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约45000±约2875ng/mL的血清Cmax。
在一些实施例中，本发明的600mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约0.50至约1.00小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的600mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约0.50至约0.75小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的600mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约0.50至约0.625小时的血清Tmax。
在一些实施例中，本发明的600mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约92200±约20700ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。在一些实施例中，本发明的600mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约92200±约10350ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。在一些实施例中，本发明的600mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约92200±约5175ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。
在一些实施例中，本发明的600mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约92500±约20800ng*h/mL的血清AUC(inf)。在一些实施例中，本发明的600mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约92500±约10400ng*h/mL的血清AUC(inf)。在一些实施例中，本发明的600mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约92500±约5200ng*h/mL的血清AUC(inf)。
在一些实施例中，本发明的600mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约8.03±约1.46小时的血清T1/2。在一些实施例中，本发明的600mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约8.03±约0.73小时的血清T1/2。在一些实施例中，本发明的600mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约8.03±约0.365小时的血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的1000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约64300ng/mL的平均血清Cmax；
约1.00小时的平均血清Tmax；
约174000ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)；
约175000ng*h/mL的平均血清AUC(inf)；和
约9.41小时的平均血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的1000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约64300ng/mL的平均血清Cmax。在一些实施例中，本发明的1000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约1.00小时的平均血清Tmax。在一些实施例中，本发明的1000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约174000ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)。在一些实施例中，本发明的1000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约175000ng*h/mL的平均血清AUC(inf)。在一些实施例中，本发明的1000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约9.41小时的平均血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的1000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约64300±约17100ng/mL的血清Cmax；
约0.50至约1.00小时的血清Tmax；
约174000±约56700ng*h/mL的血清AUC(Tlast)；
约175000±约56700ng*h/mL的血清AUC(inf)；和
约9.41±约1.49小时的血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的1000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约64300±约17100ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的1000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约64300±约8550ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的1000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约64300±约4275ng/mL的血清Cmax。
在一些实施例中，本发明的1000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约0.50至约1.00小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的1000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约0.75至约1.00小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的1000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约0.875至约1.00小时的血清Tmax。
在一些实施例中，本发明的1000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约174000±约56700ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。在一些实施例中，本发明的1000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约174000±约28350ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。在一些实施例中，本发明的1000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约174000±约14175ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。
在一些实施例中，本发明的1000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约175000±约56700ng*h/mL的血清AUC(inf)。在一些实施例中，本发明的1000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约175000±约28350ng*h/mL的血清AUC(inf)。在一些实施例中，本发明的1000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约175000±约14175ng*h/mL的血清AUC(inf)。
在一些实施例中，本发明的1000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约9.41±约1.49小时的血清T1/2。在一些实施例中，本发明的1000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约9.41±约0.745小时的血清T1/2。在一些实施例中，本发明的1000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约9.41±约0.3725小时的血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的1500mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约83800ng/mL的平均血清Cmax；
约0.75小时的平均血清Tmax；
约242000ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)；
约242000ng*h/mL的平均血清AUC(inf)；和
约8.13小时的平均血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的1500mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约83800ng/mL的平均血清Cmax。在一些实施例中，本发明的1500mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约0.75小时的平均血清Tmax。在一些实施例中，本发明的1500mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约242000ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)。在一些实施例中，本发明的1500mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约242000ng*h/mL的平均血清AUC(inf)。在一些实施例中，本发明的1500mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约8.13小时的平均血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的1500mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约83800±约21800ng/mL的血清Cmax；
约0.50至约1.00小时的血清Tmax；
约242000±约64000ng*h/mL的血清AUC(Tlast)；
约242000±约63900ng*h/mL的血清AUC(inf)；和
约8.13±约2.18小时的血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的1500mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约83800±约21800ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的1500mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约83800±约10900ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的1500mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约83800±约5450ng/mL的血清Cmax。
在一些实施例中，本发明的1500mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约0.50至约1.00小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的1500mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约0.625至约0.875小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的1500mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约0.69至约0.81小时的血清Tmax。
在一些实施例中，本发明的1500mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约242000±约64000ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。在一些实施例中，本发明的1500mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约242000±约32000ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。在一些实施例中，本发明的1500mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约242000±约16000ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。
在一些实施例中，本发明的1500mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约242000±约63900ng*h/mL的血清AUC(inf)。在一些实施例中，本发明的1500mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约242000±约31950ng*h/mL的血清AUC(inf)。在一些实施例中，本发明的1500mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约242000±约15975ng*h/mL的血清AUC(inf)。
在一些实施例中，本发明的1500mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约8.13±约2.18小时的血清T1/2。在一些实施例中，本发明的1500mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约8.13±约1.09小时的血清T1/2。在一些实施例中，本发明的1500mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约8.13±约0.545小时的血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的2000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约134000ng/mL的平均血清Cmax；
约1.00小时的平均血清Tmax；
约478000ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)；
约479000ng*h/mL的平均血清AUC(inf)；和
约8.25小时的平均血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的2000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约134000ng/mL的平均血清Cmax。在一些实施例中，本发明的2000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约1.00小时的平均血清Tmax。在一些实施例中，本发明的2000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约478000ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)。在一些实施例中，本发明的2000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约479000ng*h/mL的平均血清AUC(inf)。在一些实施例中，本发明的2000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约8.25小时的平均血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的2000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约134000±约51600ng/mL的血清Cmax；
约0.50至约1.00小时的血清Tmax；
约478000±约228000ng*h/mL的血清AUC(Tlast)；
约479000±约229000ng*h/mL的血清AUC(inf)；和
约8.25±约1.38小时的血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的2000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约134000±约51600ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的2000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约134000±约25800ng/mL的血清Cmax。在一些实施例中，本发明的2000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约134000±约12900ng/mL的血清Cmax。
在一些实施例中，本发明的2000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约0.50至约1.00小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的2000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约0.75至约1.00小时的血清Tmax。在一些实施例中，本发明的2000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约0.875至约1.00小时的血清Tmax。
在一些实施例中，本发明的2000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约478000±约228000ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。在一些实施例中，本发明的2000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约478000±约114000ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。在一些实施例中，本发明的2000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约478000±约57000ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。
在一些实施例中，本发明的2000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约479000±约229000ng*h/mL的血清AUC(inf)。在一些实施例中，本发明的2000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约479000±约114500ng*h/mL的血清AUC(inf)。在一些实施例中，本发明的2000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约479000±约57250ng*h/mL的血清AUC(inf)。
在一些实施例中，本发明的2000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约8.25±约1.38小时的血清T1/2。在一些实施例中，本发明的2000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约8.25±约0.69小时的血清T1/2。在一些实施例中，本发明的2000mg的格拉普兰特液体单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供约8.25±约0.345小时的血清T1/2。
在一些实施例中，本发明的格拉普兰特单位剂型OPC包括格拉普兰特或其药学上可接受的盐，以及一或多种药学上可接受的赋形剂或载体。在一些实施例中，本发明的格拉普兰特液体单位剂型包括格拉普兰特或其药学上可接受的盐、一或多种药学上可接受的赋形剂或载体和水。在一些实施例中，本发明的格拉普兰特单位剂型OPC和/或格拉普兰特液体单位剂型中的一或多种药学上可接受的赋形剂或载体如本文所述。
在一些实施例中，本发明的格拉普兰特单位剂型OPC和/或格拉普兰特液体单位剂型中的一或多种药学上可接受的赋形剂或载体包括羟丙基纤维素。在一些实施例中，本发明的格拉普兰特单位剂型OPC和/或格拉普兰特液体单位剂型包括约100-300mg、125-275mg、150-250mg或175-225mg的羟丙基纤维素。在一些实施例中，本发明的格拉普兰特单位剂型OPC和/或格拉普兰特液体单位剂型包括约200mg的羟丙基纤维素。
在一些实施例中，本发明的格拉普兰特单位剂型OPC和/或格拉普兰特液体单位剂型中的一或多种药学上可接受的赋形剂或载体包括微晶纤维素。在一些实施例中，本发明的格拉普兰特单位剂型OPC和/或格拉普兰特液体单位剂型包括约150-450mg、175-425mg、200-400mg、225-375mg、250-350mg或275-325mg的微晶纤维素。在一些实施例中，本发明的格拉普兰特单位剂型OPC和/或格拉普兰特液体单位剂型包括约300mg的微晶纤维素。
在一些实施例中，本发明的格拉普兰特单位剂型OPC和/或格拉普兰特液体单位剂型中的一或多种药学上可接受的赋形剂或载体包括二氧化钛。在一些实施例中，本发明的格拉普兰特单位剂型OPC和/或格拉普兰特液体单位剂型包括约25-75mg、31.25-68.75mg、37.5-62.5mg或43.75-56.25mg的二氧化钛。在一些实施例中，本发明的格拉普兰特单位剂型OPC和/或格拉普兰特液体单位剂型包括约50mg的二氧化钛。
在一些实施例中，本发明的格拉普兰特单位剂型OPC和/或格拉普兰特液体单位剂型中的一或多种药学上可接受的赋形剂或载体包括木糖醇。在一些实施例中，本发明的格拉普兰特单位剂型OPC和/或格拉普兰特液体单位剂型包括约200-600mg、250-550mg、300-500mg或350-450mg的木糖醇。在一些实施例中，本发明的格拉普兰特单位剂型OPC和/或格拉普兰特液体单位剂型包括约400mg的木糖醇。
在一些实施例中，本发明的格拉普兰特单位剂型OPC和/或格拉普兰特液体单位剂型中的一或多种药学上可接受的赋形剂或载体包括二甲基硅油。在一些实施例中，二甲基硅油是二甲基硅油乳液。在一些实施例中，二甲基硅油是30％二甲基硅油乳液。在一些实施例中，本发明的格拉普兰特单位剂型OPC和/或格拉普兰特液体单位剂型包括约16.65-49.95mg、20.81-45.79mg、24.97-41.63mg或29.13-37.47mg的30％二甲基硅油乳液。在一些实施例中，本发明的格拉普兰特单位剂型OPC和/或格拉普兰特液体单位剂型包括约33.3mg的30％二甲基硅油乳液。
在一些实施例中，本发明的格拉普兰特单位剂型OPC和/或格拉普兰特液体单位剂型中的一或多种药学上可接受的赋形剂或载体包括约200mg的羟丙基纤维素、约300mg的微晶纤维素、约50mg的二氧化钛、约400mg的木糖醇和约33.3mg的30％二甲基硅油乳液。
在一些实施例中，本发明提供了一种液体形式的药物组合物的单位剂型，其包括约1mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐，以及约100mL的水。
在一些实施例中，本发明提供了一种液体形式的药物组合物的单位剂型，其包括约3mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐，以及约100mL的水，基本上由其组成，或者由其组成。
在一些实施例中，本发明提供了一种液体形式的药物组合物的单位剂型，其包括约10mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐，以及约100mL水，基本上由其组成，或者由其组成。
在一些实施例中，本发明提供了一种液体形式的药物组合物的单位剂型，其包括约30mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐、约200mg的羟丙基纤维素、约300mg的微晶纤维素、约50mg的二氧化钛、约400mg的木糖醇、约33.3mg的30％二甲基硅油乳液和约100mL的水，基本上由其组成，或者由其组成。
在一些实施例中，本发明提供了一种液体形式的药物组合物的单位剂型，其包括约60mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐、约200mg的羟丙基纤维素、约300mg的微晶纤维素、约50mg的二氧化钛、约400mg的木糖醇、约33.3mg的30％二甲基硅油乳液和约100mL的水，基本上由其组成，或者由其组成。
在一些实施例中，本发明提供了一种液体形式的药物组合物的单位剂型，其包括约100mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐、约200mg的羟丙基纤维素、约300mg的微晶纤维素、约50mg的二氧化钛、约400mg的木糖醇、约33.3mg的30％二甲基硅油乳液和约100mL的水，基本上由其组成，或者由其组成。
在一些实施例中，本发明提供了一种液体形式的药物组合物的单位剂型，其包括约200mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐、约200mg的羟丙基纤维素、约300mg的微晶纤维素、约50mg的二氧化钛、约400mg的木糖醇、约33.3mg的30％二甲基硅油乳液和约100mL的水，基本上由其组成，或者由其组成。
在一些实施例中，本发明提供了一种液体形式的药物组合物的单位剂型，其包括约300mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐、约200mg的羟丙基纤维素、约300mg的微晶纤维素、约50mg的二氧化钛、约400mg的木糖醇、约33.3mg的30％二甲基硅油乳液和约100mL的水，基本上由其组成，或者由其组成。
在一些实施例中，本发明提供了一种液体形式的药物组合物的单位剂型，其包括约600mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐、约200mg的羟丙基纤维素、约300mg的微晶纤维素、约50mg的二氧化钛、约400mg的木糖醇、约33.3mg的30％二甲基硅油乳液和约100mL的水，基本上由其组成，或者由其组成。
在一些实施例中，本发明提供了一种液体形式的药物组合物的单位剂型，其包括约1000mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐、约200mg的羟丙基纤维素、约300mg的微晶纤维素、约50mg的二氧化钛、约400mg的木糖醇、约33.3mg的30％二甲基硅油乳液和约100mL的水，基本上由其组成，或者由其组成。
在一些实施例中，本发明提供了一种液体形式的药物组合物的单位剂型，其包括约1500mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐、约200mg的羟丙基纤维素、约300mg的微晶纤维素、约50mg的二氧化钛、约400mg的木糖醇、约33.3mg的30％二甲基硅油乳液和约100mL的水，基本上由其组成，或者由其组成。
在一些实施例中，本发明提供了一种液体形式的药物组合物的单位剂型，其包括约2000mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐、约200mg的羟丙基纤维素、约300mg的微晶纤维素、约50mg的二氧化钛、约400mg的木糖醇、约33.3mg的30％二甲基硅油乳液和约100mL的水，基本上由其组成，或者由其组成。
在一些实施例中，本发明的格拉普兰特单位剂型OPC基本上包括如本文所述量的格拉普兰特或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明的格拉普兰特单位剂型OPC由如本文所述量的格拉普兰特或其药学上可接受的盐组成。在一些实施例中，本发明的格拉普兰特液体单位剂型基本上包括格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水，其中格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水各自以如本文所述的量。在一些实施例中，本发明的格拉普兰特液体单位剂型由格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水组成，其中格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水各自以如本文所述的量。
6.施用和用途
根据另一个方面，本发明提供了一种用于在生物样品中或在患者中抑制EP4或其突变体的方法，包括施用本发明的单位剂型。在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗患者中EP4介导的疾病或障碍的方法，包括施用本发明的单位剂型。在一些实施例中，本发明的单位剂型通过口服施用被施用。
如本文所使用的，术语“治疗(treatment、treat和treating)”是指逆转、减轻、延迟疾病或障碍或其一或多种症状的发作或抑制其进展，如本文所述。在一些实施例中，可以在一或多种症状已经发展之后施用治疗。在其他实施例中，可以在没有症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前(例如，根据症状史和/或根据遗传或其他易感性因素)对易感个体施用治疗。在症状已经消退后也可以继续治疗，例如以预防或延迟其复发。
如本文所使用的，如本文所用的术语“EP4介导的”障碍、疾病和/或病症是指其中EP4或其突变体已知起作用的任何疾病或其他有害病症，包含但不限于细胞增殖性障碍。在一些实施例中，细胞增殖性障碍是如本文所述的癌症。
如本文所用的术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，并且最优选人。
在一些实施例中，本发明的单位剂型以单一组合物作为单一剂型施用。
6.1.与一或多种其他治疗剂共同施用
根据待治疗的特定病症或疾病，通常被施用以治疗该病症的另外的治疗剂可以与本发明的单位剂型联合施用。如本文所使用的，通常被施用以治疗特定疾病或病症的另外的治疗剂被称为“适合于所治疗的疾病或病症”。
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗所公开的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的患者施用本发明的单位剂型，并同时或依次地共同施用有效量的一或多种另外的治疗剂，诸如本文所述的治疗剂。在一些实施例中，该方法包含共同施用一种另外的治疗剂。在一些实施例中，该方法包含共同施用两种另外的治疗剂。在一些实施例中，所公开的化合物和另外的治疗剂的组合协同地起作用。
本发明的单位剂型也可以与已知的治疗过程结合使用，例如，施用激素或辐射。
本发明的单位剂型可以单独施用或与一或多种其他治疗化合物联合施用，可能的联合疗法采取固定组合的形式，或者本发明的单位剂型和一或多种其他治疗化合物的施用相互错开或独立地进行，或者固定组合和一或多种其他治疗化合物的联合施用。本发明的单位剂型可以另外或另外地施用，特别是用于与化疗、放疗、免疫疗法、光疗法、外科干预或这些的组合相结合的肿瘤疗法。如上所述，在其他治疗策略背景下，长期疗法与辅助疗法同样可行。其他可能的治疗是肿瘤消退后维持患者状态的疗法，或者甚至化学预防疗法(例如在有风险的患者中)。
一或多种其他治疗剂可以与本发明的单位剂型分开施用，作为多剂量方案的一部分。可替代地，一或多种其他治疗剂可以是单一剂型的一部分，与本发明的单位剂型在单一组合物中混合在一起。如果以多剂量方案施用，则一或多种其他治疗剂和本发明的单位剂型可以同时、依次或在彼此相隔的一段时间内施用，例如在彼此相隔的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小时内施用。在一些实施例中，一或多种其他治疗剂和本发明的单位剂型以多剂量方案在大于24小时间隔内施用。
如本文所使用的，术语“联合(combination、combined)”和相关术语是指根据本发明的治疗剂的同时或顺序施用。例如，本发明的单位剂型可以与一或多种其他治疗剂同时或依次以单独的单位剂型施用，或以单一的单位剂型一起施用。因此，本发明提供了一种单一的单位剂型，其包括本发明的活性成分、一或多种其他治疗剂和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
本发明的单位剂型和可以与载体材料组合以产生单一剂型的一或多种其他治疗剂(在包括如上所述的另外的治疗剂的那些组合物中)的量将根据所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。
在包括一或多种其他治疗剂的那些组合物中，一或多种其他治疗剂和本发明的活性成分可以协同地作用。因此，此类组合物中一或多种其他治疗剂的量可以小于仅使用该治疗剂的单一疗法中所需的量。在此类组合物中，可以施用0.01-1,000μg/kg体重/天的剂量的一或多种其他治疗剂。
存在于本发明的单位剂型中的一或多种其他治疗剂的量可以不超过在包括该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常施用的量。优选地，本发明的单位剂型中的一或多种其他治疗剂的量将在通常存在于包括该药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％至100％的范围内。在一些实施例中，一或多种其他治疗剂以对该药剂通常施用的量的约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％的剂量施用。如本文所使用的，短语“通常施用”是指FDA批准的治疗剂按照FDA标签说明书批准用于给药的量。
本发明的单位剂型也可以被并入用于包被可植入医疗装置(诸如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管)的组合物中。例如，血管支架已被用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再次狭窄)。然而，使用支架或其他可植入装置的患者存在血栓形成或血小板活化的风险。这些不想要的影响可以通过用包括激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预包被装置来预防或减轻。用本发明的单位剂型包被的可植入装置是本发明的另一个实施例。
6.1.1.实例性的其他治疗剂
在一些实施例中，一或多种其他治疗剂是聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂。在一些实施例中，PARP抑制剂选自奥拉帕尼(olaparib)(
Figure BDA0003048879410000651
阿斯利康(AstraZeneca))；瑞卡帕布(rucaparib)(
Figure BDA0003048879410000652
克洛维斯肿瘤学(Clovis Oncology))；尼拉帕尼(niraparib)(
Figure BDA0003048879410000653
Tesaro)；他拉唑帕尼(talazoparib)(MDV3800/BMN 673/LT00673,麦迪韦逊医疗/辉瑞/拜玛林制药(Medivation/Pfizer/Biomarin))；维利帕尼(veliparib)(ABT-888,艾伯维(AbbVie))；和BGB-290(百济神州公司(BeiGene,Inc.))。
在一些实施例中，一或多种其他治疗剂是组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。在一些实施例中，HDAC抑制剂选自伏立诺他(vorinostat)(
Figure BDA0003048879410000654
默克(Merck))；罗米地辛(romidepsin)(
Figure BDA0003048879410000655
赛尔基因(Celgene))；帕比司他(panobinostat)(
Figure BDA0003048879410000656
诺华(Novartis))；贝利司他(belinostat)(
Figure BDA0003048879410000657
光谱制药(SpectrumPharmaceuticals))；恩替诺特(entinostat)(SNDX-275,Syndax制药(SyndaxPharmaceuticals))(NCT00866333)；和西达本胺(chidamide)(
Figure BDA0003048879410000658
HBI-8000,中国微芯生物科技(Chipscreen Biosciences,China))。
在一些实施例中，一或多种其他治疗剂是CDK抑制剂，诸如CDK4/CDK6抑制剂。在一些实施例中，CDK 4/6抑制剂选自帕博西尼(palbociclib)(
Figure BDA0003048879410000659
辉瑞)；瑞博西尼(ribociclib)(
Figure BDA00030488794100006510
诺华)；阿贝西利(abemaciclib)(Ly2835219,礼来制药(EliLilly))；和曲拉西利(trilaciclib)(G1T28,G1 Therapeutics)。
在一些实施例中，一或多种其他治疗剂是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂。在一些实施例中，PI3K抑制剂选自艾代拉利司(idelalisib)(
Figure BDA00030488794100006511
吉利德(Gilead))；阿培利司(alpelisib)(BYL719,诺华)；他塞利司(taselisib)(GDC-0032,基因泰克/罗氏(Genentech/Roche))；匹替利司(pictilisib)(GDC-0941,基因泰克/罗氏)；考泮利司(copanlisib)(BAY806946,拜耳(Bayer))；杜韦利西布(duvelisib)(先前为IPI-145,无限制药(Infinity Pharmaceuticals))；PQR309(瑞士Piqur Therapeutics))；和TGR1202(先前为RP5230,TG治疗公司(TG Therapeutics))。
在一些实施例中，一或多种其他治疗剂是基于铂的治疗剂，也被称为platin。platin导致DNA的交联，使得它们抑制DNA修复和/或DNA合成，主要在快速繁殖的细胞(诸如癌细胞)中。在一些实施例中，基于铂的治疗剂选自顺铂(cisplatin)(
Figure BDA00030488794100006512
百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb))；卡铂(carboplatin)(
Figure BDA00030488794100006513
百时美施贵宝公司；还有梯瓦(Teva)；辉瑞)；奥沙利铂(oxaliplatin)(
Figure BDA00030488794100006514
赛诺菲-安万特(Sanofi-Aventis))；奈达铂(nedaplatin)(
Figure BDA0003048879410000661
盐野义制药(Shionogi))；吡铂(picoplatin)(Poniard Pharmaceuticals)；和赛特铂(satraplatin)(JM-216,Agennix)。
在一些实施例中，一或多种其他治疗剂是紫杉烷化合物，其引起细胞分裂所必需的微管的破坏。在一些实施例中，紫杉烷化合物选自紫杉醇(paclitaxel)(
Figure BDA0003048879410000662
百时美施贵宝公司)、多西他赛(docetaxel)(
Figure BDA0003048879410000663
赛诺菲-安万特；
Figure BDA0003048879410000664
太阳药业(Sun Pharmaceutical))、白蛋白结合紫杉醇(albumin-bound paclitaxel)(
Figure BDA0003048879410000665
阿博利斯/赛尔基因(Abraxis/Celgene))、卡巴他赛(cabazitaxel)(
Figure BDA0003048879410000666
赛诺菲-安万特)和SID530(SK化工株式会社(SK Chemicals,Co.))(NCT00931008)。
在一些实施例中，一或多种其他治疗剂是核苷抑制剂，或干扰正常DNA合成、蛋白质合成、细胞复制或将以其他方式抑制快速增殖的细胞的治疗剂。
在一些实施例中，核苷抑制剂选自曲贝替定(trabectedin)(胍烷化剂，
Figure BDA0003048879410000667
杨森肿瘤学(Janssen Oncology))、氮芥(mechlorethamine)(烷化剂，
Figure BDA0003048879410000668
Aktelion Pharmaceuticals)；长春新碱(vincristine)(
Figure BDA0003048879410000669
礼来制药；
Figure BDA00030488794100006610
梯瓦制药(Teva Pharmaceuticals)；
Figure BDA00030488794100006611
Talon Therapeutics)；替莫唑胺(temozolomide)(烷化剂5-(3-甲基三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲酰胺(MTIC)的前药，
Figure BDA00030488794100006612
默克)；阿糖胞苷注射液(ara-C，抗代谢胞苷类似物，辉瑞)；洛莫司汀(lomustine)(烷化剂，
Figure BDA00030488794100006613
百时美施贵宝公司；
Figure BDA00030488794100006614
NextSourceBiotechnology)；氮杂胞苷(azacitidine)(胞苷的嘧啶核苷类似物，
Figure BDA00030488794100006615
赛尔基因)；高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)(三尖杉碱酯)(蛋白质合成抑制剂，
Figure BDA00030488794100006616
梯瓦制药)；菊欧文氏菌天冬酰胺酶(asparaginase Erwinia chrysanthemi)(天冬酰胺耗竭酶，
Figure BDA00030488794100006617
灵北制药(Lundbeck)；
Figure BDA00030488794100006618
EUSA Pharma)；甲磺酸艾瑞布林(eribulin mesylate)(微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂药，
Figure BDA00030488794100006619
卫材(Eisai))；卡巴他赛(微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂药，
Figure BDA00030488794100006620
赛诺菲-安万特)；卡培他滨(capacetrine)(胸苷酸合酶抑制剂，
Figure BDA00030488794100006621
基因泰克)；苯达莫司汀(bendamustine)(双功能氮芥衍生物，据信形成链间DNA交联，
Figure BDA00030488794100006622
瑟法隆(Cephalon)/梯瓦)；伊沙匹隆(ixabepilone)(埃博霉素(epothilone)B的半合成类似物，微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂药，
Figure BDA00030488794100006623
百时美施贵宝公司)；奈拉滨(nelarabine)(脱氧鸟苷类似物的前药，核苷代谢抑制剂，
Figure BDA00030488794100006624
诺华)；氯法拉滨(clorafabine)(核糖核苷酸还原酶抑制剂的前药，脱氧胞苷的竞争性抑制剂，
Figure BDA00030488794100006625
赛诺菲-安万特)；以及三氟尿苷和替吡嘧啶(tipiracil)(基于胸腺嘧啶的核苷类似物和胸腺嘧啶磷酸化酶抑制剂，
Figure BDA00030488794100006626
Taiho Oncology)。
在一些实施例中，一或多种其他治疗剂是激酶抑制剂或VEGF-R拮抗剂。可用于本发明的经批准的VEGF抑制剂和激酶抑制剂包含：贝伐珠单抗(bevacizumab)(
Figure BDA0003048879410000671
基因泰克/罗氏)，一种抗VEGF单克隆抗体；雷莫芦单抗(ramucirumab)(
Figure BDA0003048879410000672
礼来制药)，一种抗VEGFR-2抗体和阿柏西普(ziv-aflibercept)，也被称为VEGF陷阱(
Figure BDA0003048879410000673
再生元制药(Regeneron)/赛诺菲(Sanofi))。VEGFR抑制剂，诸如瑞戈菲尼(regorafenib)(
Figure BDA0003048879410000674
拜耳)；凡德他尼(vandetanib)(
Figure BDA0003048879410000675
阿斯利康)；阿昔替尼(axitinib)(
Figure BDA0003048879410000676
辉瑞)；和乐伐替尼(lenvatinib)(
Figure BDA0003048879410000677
卫材)；Raf抑制剂，诸如索拉非尼(sorafenib)(
Figure BDA0003048879410000678
拜耳AG和Onyx)；达拉非尼(dabrafenib)(
Figure BDA0003048879410000679
诺华)；和维莫非尼(vemurafenib)(
Figure BDA00030488794100006710
基因泰克/罗氏)；MEK抑制剂，诸如cobimetanib(
Figure BDA00030488794100006711
Exelexis/基因泰克/罗氏)；曲美替尼(trametinib)(
Figure BDA00030488794100006712
诺华)；Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，诸如伊马替尼(imatinib)(
Figure BDA00030488794100006713
诺华)；尼洛替尼(nilotinib)(
Figure BDA00030488794100006714
诺华)；达沙替尼(dasatinib)(
Figure BDA00030488794100006715
百时美施贵宝公司)；伯舒替尼(bosutinib)(
Figure BDA00030488794100006716
辉瑞)；和普纳替尼(ponatinib)(
Figure BDA00030488794100006717
阿瑞雅德制药(AriadPharmaceuticals))；Her2和EGFR抑制剂，诸如吉非替尼(gefitinib)(
Figure BDA00030488794100006718
阿斯利康)；厄洛替尼(erlotinib)(
Figure BDA00030488794100006719
基因泰克/罗氏/安斯泰来(Astellas))；拉帕替尼(lapatinib)(
Figure BDA00030488794100006720
诺华)；阿法替尼(afatinib)(
Figure BDA00030488794100006721
勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim))；奥希替尼(osimertinib)(靶向激活的EGFR,
Figure BDA00030488794100006722
阿斯利康)；和布加替尼(brigatinib)(
Figure BDA00030488794100006723
阿瑞雅德制药)；c-Met和VEGFR2抑制剂，诸如卡博替尼(cabozanitib)(
Figure BDA00030488794100006724
Exelexis)；和多激酶抑制剂，诸如舒尼替尼(sunitinib)(
Figure BDA00030488794100006725
辉瑞)；帕唑帕尼(pazopanib)(
Figure BDA00030488794100006726
诺华)；ALK抑制剂，诸如克唑替尼(crizotinib)(
Figure BDA00030488794100006727
辉瑞)；色瑞替尼(ceritinib)(
Figure BDA00030488794100006728
诺华)；和阿来替尼(alectinib)(
Figure BDA00030488794100006729
基因泰克/罗氏)；布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂，诸如依鲁替尼(ibrutinib)(
Figure BDA00030488794100006730
Pharmacyclics/杨森)；和Flt3受体抑制剂，诸如米哚妥林(midostaurin)(
Figure BDA00030488794100006731
诺华)。
正在开发中并且可用于本发明的其他激酶抑制剂和VEGF-R拮抗剂包含替沃扎尼(tivozanib)(Aveo Pharmaecuticals)；瓦他拉尼(vatalanib)(拜耳/诺华)；德立替尼(lucitanib)(克洛维斯肿瘤学(Clovis Oncology))；多韦替尼(dovitinib)(TKI258,诺华)；Chiauanib(微芯生物科技)；CEP-11981(瑟法隆)；利尼伐尼(linifanib)(雅培公司(Abbott Laboratories))；来那替尼(neratinib)(HKI-272,彪马生物技术(PumaBiotechnology))；雷多替尼(radotinib)(
Figure BDA00030488794100006732
IY5511,韩国一洋制药(Il-YangPharmaceuticals,S.Korea))；鲁索替尼(ruxolitinib)(
Figure BDA00030488794100006733
因塞特公司(IncyteCorporation))；PTC299(PTC Therapeutics)；CP-547,632(辉瑞)；弗瑞替尼(foretinib)(Exelexis,葛兰素史克(GlaxoSmithKline))；奎扎替尼(quizartinib)(三共株式会社(Daiichi Sankyo))和莫特塞尼(motesanib)(安进公司(Amgen)/武田(Takeda))。
在一些实施例中，一或多种其他治疗剂是mTOR抑制剂，其抑制细胞增殖、血管生成和葡萄糖摄取。在一些实施例中，mTOR抑制剂是依维莫司(everolimus)(
Figure BDA0003048879410000681
诺华)；替西罗莫司(temsirolimus)(
Figure BDA0003048879410000682
辉瑞)；和西罗莫司(sirolimus)(
Figure BDA0003048879410000683
辉瑞)。
在一些实施例中，一或多种其他治疗剂是蛋白酶体抑制剂。可用于本发明的经批准的蛋白酶体抑制剂包含硼替佐米(bortezomib)(
Figure BDA0003048879410000684
武田)；卡非佐米(carfilzomib)(
Figure BDA0003048879410000685
安进公司)；和艾沙佐米(ixazomib)(
Figure BDA0003048879410000686
武田)。
在一些实施例中，一或多种其他治疗剂是生长因子拮抗剂，诸如血小板衍生生长因子(PDGF)或表皮生长因子(EGF)或其受体(EGFR)的拮抗剂。可用于本发明的经批准的PDGF拮抗剂包含奥拉单抗(olaratumab)(
Figure BDA0003048879410000687
礼来制药)。可用于本发明的经批准的EGFR拮抗剂包含西妥昔单抗(cetuximab)(
Figure BDA0003048879410000688
礼来制药)；耐昔妥珠单抗(
Figure BDA0003048879410000689
礼来制药)；帕尼单抗(
Figure BDA00030488794100006810
安进公司)；和奥希替尼(osimertinib)(靶向激活的EGFR,
Figure BDA00030488794100006811
阿斯利康)。
在一些实施例中，一或多种其他治疗剂是芳香酶抑制剂。在一些实施例中，芳香酶抑制剂选自依西美坦(exemestane)(
Figure BDA00030488794100006812
辉瑞)；阿那曲唑(anastazole)(
Figure BDA00030488794100006813
阿斯利康)和来曲唑(letrozole)(
Figure BDA00030488794100006814
诺华)。
在一些实施例中，一或多种其他治疗剂是刺猬(hedgehog)途径的拮抗剂。可用于本发明的经批准的刺猬途径抑制剂包含索尼德吉(sonidegib)(
Figure BDA00030488794100006815
太阳药业)；和维莫德吉(vismodegib)(
Figure BDA00030488794100006816
基因泰克)，两者都用于治疗基底细胞癌。
在一些实施例中，一或多种其他治疗剂是叶酸抑制剂。可用于本发明的经批准的叶酸抑制剂包含培美曲塞(pemetrexed)(
Figure BDA00030488794100006817
礼来制药)。
在一些实施例中，一或多种其他治疗剂是CC趋化因子受体4(CCR4)抑制剂。可用于本发明的所研究的CCR4抑制剂包含莫加利珠单抗(mogamulizumab)(
Figure BDA00030488794100006818
日本协和发酵麒麟株式会社(Kyowa Hakko Kirin,Japan))。
在一些实施例中，一或多种其他治疗剂是异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂。可用于本发明的所研究的IDH抑制剂包含AG120(赛尔基因；NCT02677922)；AG221(赛尔基因,NCT02677922；NCT02577406)；BAY1436032(拜耳,NCT02746081)；IDH305(诺华,NCT02987010)。
在一些实施例中，一或多种其他治疗剂是精氨酸酶抑制剂。可用于本发明的所研究的精氨酸酶抑制剂包含AEB1102(聚乙二醇化重组精氨酸酶，Aeglea Biotherapeutics)，其正在急性髓性白血病和骨髓增生异常综合征(NCT02732184)和实体瘤(NCT02561234)的1期临床试验中进行研究；和CB-1158(Calithera Biosciences)。
在一些实施例中，一或多种其他治疗剂是谷氨酰胺酶抑制剂。可用于本发明的所研究的谷氨酰胺酶抑制剂包含CB-839(Calithera Biosciences)。
在一些实施例中，一或多种其他治疗剂是结合至肿瘤抗原的抗体，即在肿瘤细胞的细胞表面上表达的蛋白质。可用于本发明的结合至肿瘤抗原的经批准的抗体包含利妥昔单抗(rituximab)(
Figure BDA0003048879410000691
基因泰克/百健艾迪(BiogenIdec))；奥法木单抗(ofatumumab)(抗-CD20,
Figure BDA0003048879410000692
葛兰素史克)；奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)(抗-CD20,
Figure BDA0003048879410000693
基因泰克)、替伊莫单抗(ibritumomab)(抗CD20和钇-90,
Figure BDA0003048879410000694
光谱制药)；达雷木单抗(daratumumab)(抗CD38,
Figure BDA0003048879410000695
杨森生物技术(Janssen Biotech))、地努图希单抗(dinutuximab)(抗糖脂GD2,
Figure BDA0003048879410000696
联合制药(United Therapeutics))；曲妥珠单抗(trastuzumab)(抗HER2,
Figure BDA0003048879410000697
基因泰克)；ado-trastuzumab emtansine(抗-HER2,融合至emtansine,
Figure BDA0003048879410000698
基因泰克)；和帕妥珠单抗(pertuzumab)(抗HER2,
Figure BDA0003048879410000699
基因泰克)；和本妥昔单抗(brentuximab vedotin)(抗CD30-药物缀合物,
Figure BDA00030488794100006910
西雅图遗传学公司(Seattle Genetics))。
在一些实施例中，一或多种其他治疗剂是拓扑异构酶抑制剂。可用于本发明的经批准的拓扑异构酶抑制剂包含伊立替康(irinotecan)(
Figure BDA00030488794100006911
梅里马克制药公司(Merrimack Pharmaceuticals))；拓扑替康(topotecan)(
Figure BDA00030488794100006912
葛兰素史克)。可用于本发明的所研究的拓扑异构酶抑制剂包含匹杉琼(pixantrone)(
Figure BDA00030488794100006913
CTIBiopharma)。
在一些实施例中，一或多种其他治疗剂是抗凋亡蛋白诸如BCL-2的抑制剂。可用于本发明的经批准的抗凋亡药包含维奈托克(venetoclax)(
Figure BDA00030488794100006914
艾伯维/基因泰克)；和博纳吐单抗(blinatumomab)(
Figure BDA00030488794100006915
安进公司)。已经经历临床测试并且可用于本发明的其他靶向凋亡蛋白的治疗剂包含navitoclax(ABT-263,雅培),一种BCL-2抑制剂(NCT02079740)。
在一些实施例中，一或多种其他治疗剂是雄激素受体抑制剂。可用于本发明的经批准的雄激素受体抑制剂包含恩杂鲁胺(enzalutamide)(
Figure BDA00030488794100006916
安斯泰来/麦迪韦逊医疗(Medivation))；经批准的雄激素合成的抑制剂包含阿比特龙(abiraterone)(
Figure BDA00030488794100006917
山陶克公司(Centocor)/Ortho)；经批准的促性腺激素释放激素(GnRH)受体的拮抗剂(地加瑞克(degaralix),
Figure BDA00030488794100006918
辉凌制药(Ferring Pharmaceuticals))。
在一些实施例中，一或多种其他治疗剂是选择性雌激素受体调节剂(SERM)，其干扰雌激素的合成或活性。可用于本发明的经批准的SERM包含雷洛昔芬(raloxifene)(
Figure BDA0003048879410000701
礼来制药)。
在一些实施例中，一或多种其他治疗剂是骨吸收的抑制剂。一种经批准的抑制骨吸收的治疗药物是地诺单抗(Denosumab)(
Figure BDA0003048879410000702
安进公司)，这是一种结合至RANKL，防止与其受体RANK结合的抗体，RANK存在于破骨细胞、其前体和破骨细胞样巨细胞的表面，其介导具有骨转移的实体瘤的骨病理学。其他经批准的抑制骨吸收的治疗药物包括双膦酸盐，诸如唑来膦酸(
Figure BDA0003048879410000703
诺华)。
在一些实施例中，一或多种其他治疗剂是在两种主要p53抑制蛋白MDMX和MDM2之间相互作用的抑制剂。可用于本发明的所研究的p53抑制蛋白的抑制剂包含ALRN-6924(艾勒朗(Aileron))，一种与MDMX和MDM2与p53等势结合并破坏其相互作用的订书肽。ALRN-6924目前正在用于治疗AML、晚期骨髓增生异常综合征(MDS)和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的临床试验中接受评估(NCT02909972；NCT02264613)。
在一些实施例中，一或多种其他治疗剂是转化生长因子-β(TGF-β或TGFβ)的抑制剂。可用于本发明的所研究的TGF-β蛋白的抑制剂包含NIS793(诺华)，一种在临床上用于治疗各种癌症(包含乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌和肾癌)中被测试的抗TGF-β抗体(NCT02947165)。在一些实施例中，TGF-β蛋白的抑制剂是夫苏木单抗(fresolimumab)(GC1008；赛诺菲-健赞公司(Genzyme))，其正在针对黑色素瘤(NCT00923169)；肾细胞癌(NCT00356460)；和非小细胞肺癌(NCT02581787)被研究。此外，在一些实施例中，另外的治疗剂是TGF-β陷阱，诸如在康诺利(Connolly)等人，(2012)国际生物科学杂志(Int'l J.Biological Sciences)8:964-978中所述。目前临床试验中用于治疗实体肿瘤的一种治疗化合物是M7824(默克集团(Merck KgaA)–先前为MSB0011459X)，这是一种双特异性抗PD-L1/TGFβ陷阱化合物(NCT 02699515)；和(NCT02517398)。M7824包括一种针对PD-L1的完全人IgG1抗体，该抗体与人TGF-β受体II的胞外结构域融合，其起到TGFβ“陷阱”的作用。
在一些实施例中，一或多种其他治疗剂选自格巴妥木单抗一甲基澳瑞他汀E(glembatumumab vedotin-monomethyl auristatin E)(MMAE)(塞德斯(Celldex))，一种与细胞毒性MMAE连接的抗糖蛋白NMB(gpNMB)抗体(CR011)。gpNMB是一种由与癌细胞的转移能力有关的多种肿瘤类型过度表达的蛋白。
在一些实施例中，一或多种其他治疗剂是抗增殖化合物。此类抗增殖化合物包含但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷基化化合物；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢药；platin化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物和另外的抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物；促性激素释放素激动剂；抗雄激素类；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；二膦酸盐；生物反应调节剂；抗增殖抗体；乙酰肝素酶抑制剂；Ras致癌异构体的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性肿瘤的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制剂，诸如来自Conforma Therapeutics的17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-allylaminogeldanamycin)，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(temozolomide)
Figure BDA0003048879410000711
驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂(kinesin spindleprotein inhibitors)，诸如来自葛兰素史克的SB715992或SB743921，或来自CombinatoRx的喷他脒(pentamidine)/氯丙嗪(chlorpromazine)；MEK抑制剂，诸如来自ArrayBioPharma的ARRY142886、来自阿斯利康的AZd6244、来自辉瑞的PD181461和亚叶酸钙(leucovorin)。
如本文所使用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生，例如抑制底物雄烯二酮和睾酮分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。该术语包含但不限于类固醇，尤其是阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美司坦(formestane)，并且尤其是非类固醇，尤其是氨鲁米特(aminoglutethimide)、洛太米特(roglethimide)、吡鲁米特(pyridogluthethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏罗唑(vorozole)、法曲唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。依西美坦以商品名AromasinTM销售。福美司坦以商品名LentaronTM销售。法曲唑以商品名AfemaTM销售。阿那曲唑以商品名ArimidexTM销售。来曲唑以商品名FemaraTM或FemarTM销售。氨鲁米特以商品名OrimetenTM销售。本发明的包括作为芳香酶抑制剂的化疗剂的组合特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤，诸如乳腺肿瘤。
如本文所使用的术语“抗雌激素药”涉及在雌激素受体水平拮抗雌激素作用的化合物。该术语包含但不限于他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)和盐酸雷洛昔芬(raloxifene hydrochloride)。他莫昔芬以商品名NolvadexTM销售。盐酸雷洛昔芬以商品名EvistaTM销售。氟维司群可以以商品名FaslodexTM施用。本发明的包括作为抗雌激素药的化疗剂的组合特别可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，诸如乳腺肿瘤。
如本文所使用的术语“抗雄激素药”涉及能够抑制雄性激素的生物学作用的任何物质，并且包含但不限于比卡鲁胺(bicalutamide)(CasodexTM)。如本文所使用的术语“促性激素释放素激动剂”包含但不限于阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)。戈舍瑞林可以以商品名ZoladexTM施用。
如本文所使用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包含但不限于托泊替康(topotecan)、吉马替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜树碱(camptothecian)及其类似物，9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148。伊立替康可以例如以其市售形式、例如以商标CamptosarTM市售的形式施用。拓朴替康以商品名HycamptinTM销售。
如本文所使用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包含但不限于蒽环类抗生素(anthracyclines)，诸如阿霉素(doxorubicin)(包含脂质体制剂，诸如CaelyxTM)、柔红霉素(daunorubicin)、表阿霉素(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)和奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌类化合物米托蒽醌(mitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)，以及鬼臼毒素类化合物(podophillotoxines)依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷以商品名EtopophosTM销售。替尼泊苷以商品名VM 26-Bristol销售。阿霉素以商品名AcriblastinTM或AdriamycinTM销售。表阿霉素以商品名FarmorubicinTM销售。伊达比星以商品名ZavedosTM销售。米托蒽醌以商品名Novantron销售。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包含但不限于紫杉烷类(taxanes)，诸如紫杉醇和多西他赛；长春花属生物碱(vincaalkaloids)，诸如长春花碱或硫酸长春花碱、长春新碱或硫酸长春碱和长春瑞滨(vinorelbine)；圆皮海绵内酯(discodermolide)；秋水仙碱类(cochicine)和埃博霉素类(epothilones)及其衍生物。紫杉醇以商品名TaxolTM销售。多西他赛以商品名TaxotereTM销售。硫酸长春花碱以商品名Vinblastin R.PTM销售。硫酸长春新碱以商品名FarmistinTM销售。
如本文所使用的术语“烷化剂”包含但不限于环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺以商品名CyclostinTM销售。异环磷酰胺以商品名HoloxanTM销售。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰酶并具有抗增殖活性的化合物。这包含但不限于次辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilidehydroxamic acid)(SAHA)。
术语“抗肿瘤的抗代谢药”包含但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA去甲基化化合物，诸如5-氮杂胞苷和地西他滨(decitabine)、甲氨蝶呤和依达曲沙(edatrexate)，和叶酸拮抗剂，诸如培美曲塞。卡培他滨以商品名XelodaTM销售。吉西他滨以商品名GemzarTM销售。
如本文所使用的术语“platin化合物”包含但不限于卡铂、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂。卡铂可以例如以其市售的形式例如以商标CarboplatTM市售的形式施用。奥沙利铂可以例如以其市售的形式例如以商标EloxatinTM市售的形式施用。
如本文所使用的术语“靶向/降低蛋白激酶或脂质激酶活性或者蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物；或另外的抗血管生成化合物”包含但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，诸如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制PDGFR的活性的化合物，特别是抑制PDGF受体的化合物，诸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，诸如伊马替尼(imatinib)、SU101、SU6668和GFB-111；b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)的活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制IGF-IR的活性的化合物，特别是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受体的胞外结构域或其生长因子的抗体；d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，或肝配蛋白(ephrin)B4抑制剂；e)靶向、降低或抑制AxI受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶的活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶的活性的化合物，诸如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制作为PDGFR家族的一部分的C-kit受体酪氨酸激酶的活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，特别是抑制c-Kit受体的化合物，诸如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员的活性的化合物、其基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体，诸如靶向、降低或抑制c-Abl家族成员的活性的化合物及其基因融合产物，诸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，诸如伊马替尼或尼洛替尼(AMN107)；PD180970；AG957；NSC680410；来自派克-戴维斯(ParkeDavis)的PD173955；或达沙替尼(BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白激酶C(PKC)和Raf家族成员、MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK和TEC家族成员和/或包含星形孢菌素衍生物诸如米哚妥林的细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员的活性的化合物；另外的化合物的实例包含UCN-01、safingol、BAY 43-9006、苔藓抑素1(Bryostatin 1)、哌立福新(Perifosine)；莫福辛(llmofosine)；RO 318220和RO 320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/LY379196；isochinoline化合物；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；k)靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，包含甲磺酸伊马替尼(GleevecTM)或酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)诸如酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810；AG 99；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1748；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；酪氨酸磷酸化抑制剂B44；酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映异构体；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555；AG 494；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556、AG957；和adaphostin(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410,adaphostin)；l)靶向、降低或抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物(EGFR1 ErbB2、ErbB3、ErbB4为同二聚体或异二聚体)及其突变体，诸如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族的活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员诸如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或结合至EGF或EGF相关配体CP 358774、ZD 1839、ZM 105180的化合物、蛋白质或抗体；曲妥单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、易瑞沙、厄洛替尼(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3以及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受体的活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制c-Met的活性的化合物，特别是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或靶向c-Met的胞外结构域或与HGF结合的抗体，n)靶向、降低或抑制一或多种JAK家族成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2和/或pan-JAK)的激酶活性的化合物，包含但不限于PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫洛替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)和鲁索替尼；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)的激酶活性的化合物，包含但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕利司(buparlisib)、pictrelisib、PF-4691502、BYL-719、达托利司(dactolisib)、XL-147、XL-765和艾代拉利司；和q)靶向、降低或抑制刺猬蛋白(Hh)或平滑受体(SMO)途径的信号传导效应的化合物，包含但不限于环巴胺、维莫德吉、伊曲康唑(itraconazole)、雷特格韦(erismodegib)和IPI-926(saridegib)。
如本文所使用的术语“PI3K抑制剂”包含但不限于对磷脂酰肌醇-3-激酶家族中的一或多种酶具有抑制活性的化合物，包含但不限于PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101和p87。可用于本发明的PI3K抑制剂的实例包含但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕利司、pictrelisib、PF-4691502、BYL-719、达托利司、XL-147、XL-765和艾代拉利司。
如本文所使用的术语“Bcl-2抑制剂”包含但不限于对B细胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)具有抑制活性的化合物，包含但不限于ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿朴棉子酚、Ascenta'span-Bcl-2抑制剂、姜黄素(curcumin)(及其类似物)、双重Bcl-2/Bcl-xL抑制剂(无限制药/诺华制药)、Genasense(G3139)、HA14-1(及其类似物；参见WO2008118802)、navitoclax(及其类似物，参见US7390799)、NH-1(沈阳药科大学(Shenayng PharmaceuticalUniversity))、obatoclax(及其类似物，参见WO2004106328)、S-001(誉衡药业(GloriaPharmaceuticals))、TW系列化合物(密歇根大学(Univ.of Michigan))和维奈托克(venetoclax)。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂是一种小分子治疗药物。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂是肽模拟物。
如本文所使用的术语“BTK抑制剂”包含但不限于对布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)具有抑制活性的化合物，包含但不限于AVL-292和依鲁替尼。
如本文所使用的术语“SYK抑制剂”包含但不限于对脾酪氨酸激酶(SYK)具有抑制活性的化合物，包含但不限于PRT-062070、R-343、R-333、Excellair、PRT-062607和福坦替尼(fostamatinib)。
BTK抑制化合物的另外的实例，以及可由此类化合物与本发明的化合物组合治疗的病症可以在WO2008039218和WO2011090760(其全部内容通过引用并入本文)中找到。
SYK抑制化合物的另外的实例，以及可由此类化合物与本发明的化合物组合治疗的病症可以在WO2003063794、WO2005007623和WO2006078846(其全部内容通过引用并入本文)中找到。
PI3K抑制化合物的另外的实例，以及可由此类化合物与本发明的化合物组合治疗的病症可以在WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554和WO2007044729(其全部内容通过引用并入本文)中找到。
JAK抑制化合物的另外的实例，以及可由此类化合物与本发明的化合物组合治疗的病症可以在WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246和WO2007070514(其全部内容通过引用并入本文)中找到。
另外的抗血管生成化合物包含对其活性具有另一种机制的化合物，例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关的化合物，例如沙利度胺(thalidomide)(ThalomidTM)和TNP-470。
可用于与本发明的化合物联合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包含但不限于硼替佐米、双硫仑、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、salinosporamide A、卡非佐米、ONX-0912、CEP-18770和MLN9708。
靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物是例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，诸如冈田软海绵酸或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物包含但不限于维甲酸、α-γ-或δ-生育酚或α-γ-或δ-生育三烯酚。
如本文所使用的术语环加氧酶抑制剂包含但不限于Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸及其衍生物，诸如塞来考昔(celecoxib)(CelebrexTM)、罗非考昔(rofecoxib)(VioxxTM)、依托考昔(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸，诸如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯氨基)苯乙酸、鲁米考昔(lumiracoxib)。
如本文所使用的术语“双膦酸盐”包含但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。依替膦酸以商品名DidronelTM销售。氯膦酸以商品名BonefosTM销售。替鲁膦酸以商品名SkelidTM销售。帕米膦酸以商品名ArediaTM销售。阿仑膦酸以商品名FosamaxTM销售。伊班膦酸以商品名BondranatTM销售。利塞膦酸以商品名ActonelTM销售。唑来膦酸以商品名ZometaTM销售。术语“mTOR抑制剂”是指抑制哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)并具有抗增殖活性的化合物，诸如西罗莫司
Figure BDA0003048879410000761
依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
如本文所使用的术语“乙酰肝素酶抑制剂”是指靶向、减少或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包含但不限于PI-88。如本文所使用的术语“生物反应调节剂”是指淋巴因子或干扰素。
如本文所使用的术语“Ras致癌同工型的抑制剂”，诸如H-Ras、K-Ras或N-Ras，是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物；例如，“法呢基转移酶抑制剂”，诸如L-744832、DK8G557或R115777(ZarnestraTM)。如本文所使用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制端粒酶的活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶的活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，诸如替莫美他汀(telomestatin)。
如本文所使用的术语“甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶的活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶的活性的化合物包含但不限于bengamide或其衍生物。
如本文所使用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体的活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体的活性的化合物包含但不限于硼替佐米(VelcadeTM)和MLN 341。
如本文所使用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包含但不限于胶原肽模拟物和非肽模拟物抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸肽模拟物抑制剂巴马司他(batimastat)及其口服生物利用度类似物马立马司他(marimastat)(BB-2516)、普啉司他(prinomastat)(AG3340)、metastat(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所使用的术语“用于治疗血液恶性肿瘤的化合物”包含但不限于FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其是靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物；干扰素、1-β-D-阿拉伯呋喃基胞嘧啶(ara-c)和bisulfan；和ALK抑制剂，其是靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族的成员的化合物、蛋白质或抗体，诸如PKC412、米哚妥林(一种星形孢菌素衍生物)、SU11248和MLN518。
如本文所使用的术语“HSP90抑制剂”包含但不限于靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物；通过泛素蛋白体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，诸如17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)，一种格尔德霉素衍生物；其他格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素(radicicol)和HDAC抑制剂。
如本文所使用的术语“抗增殖抗体”包含但不限于曲妥单抗(HerceptinTM)、曲妥单抗-DM1、爱必妥(erbitux)、贝伐珠单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗
Figure BDA0003048879410000771
PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体是指完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物活性。
对于急性髓性白血病(AML)的治疗，本发明的化合物可以与标准白血病疗法联合使用，特别是与用于治疗AML的疗法联合使用。特别地，本发明的化合物可以与例如法呢基转移酶抑制剂和/或用于治疗AML的其他药物联合施用，诸如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊甙、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。
其他抗白血病化合物包含例如，Ara-C，一种嘧啶类似物，其是脱氧胞苷的2'-α-羟基核糖(阿拉伯苷)衍生物。还包含次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨的嘌呤类似物。靶向、降低或抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的活性的化合物，诸如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)抑制被称为组蛋白脱乙酰酶的酶类的活性。具体的HDAC抑制剂包含MS275、SAHA、FK228(先前为FR901228)、曲古菌素A(Trichostatin A)和在US 6,552,065中公开的化合物，包含但不限于N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐和N-羟基-3-[4-[(2-羟乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，特别是乳酸盐。如本文所使用的生长抑素受体拮抗剂是指靶向、治疗或抑制生长抑素受体的化合物，诸如奥曲肽(octreotide)和SOM230。肿瘤细胞损伤途径是指诸如电离辐射等途径。上文和下文所提及的术语“电离辐射”是指以电磁射线(诸如X射线和γ射线)或粒子(诸如α和β粒子)形式出现的电离辐射。电离辐射在放射治疗中提供，但不限于此，并且在本领域中是已知的。参见赫尔曼(Hellman)，放射治疗原理，癌症，肿瘤学原理和实践(Principles ofRadiation Therapy,Cancer,in Principles and Practice of Oncology)，德维塔(Devita)等人编辑，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。
还包含EDG粘合剂和核糖核苷酸还原酶抑制剂。如本文所使用的术语“EDG粘合剂”是指一类调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂，诸如FTY720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包含但不限于氟达拉滨(fludarabine)和/或阿糖胞苷(cytosine arabinoside)(ara-C)、6-硫代鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨(cladribine)、6-巯基嘌呤(特别是与ara-C联合用于抗ALL)和/或喷司他丁(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物。
还特别包含VEGF的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体，诸如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐，1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸酯；AngiostatinTM；EndostatinTM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；Zd6474；SU5416；SU6668；贝伐珠单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，诸如rhuMAb和RHUFab、VEGF适配体，诸如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、Angiozyme(RPI 4610)和贝伐珠单抗(AvastinTM)。
如本文所使用的光动力疗法是指使用某些被称为光敏化合物的化学物质来治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包含使用诸如VisudyneTM和卟吩姆钠(porfimersodium)等化合物进行治疗。
如本文所使用的血管抑制性类固醇是指阻断或抑制血管生成的化合物，诸如例如阿奈可他(anecortave)、曲安奈德(triamcinolone)、氢化可的松(hydrocortisone)、11-α-表氢化可的松(epihydrocotisol)、11-脱氧皮醇(cortexolone)、17α-羟基孕酮、皮质酮(corticosterone)、去氧皮质酮(desoxycorticosterone)、睾酮、雌酮和地塞米松(dexamethasone)。
含皮质类固醇的植入物是指诸如氟轻松(fluocinolone)和地塞米松之类的化合物。
其他化疗化合物包含但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节剂，优选地淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或杂类化合物或具有其他或未知作用机制的化合物。
通过代码、通用名称或商品名称识别的活性化合物的结构可以取自标准汇编“默克指数(The Merck Index)”的实际版本或数据库，例如国际专利组织(PatentsInternational)(例如IMS世界出版物(IMS World Publications))。
6.1.2.实例性的免疫-肿瘤药剂(Immuno-Oncology agents)
在一些实施例中，一或多种其他治疗剂是免疫-肿瘤药剂。如本文所使用的，术语“免疫-肿瘤药剂”是指有效地增强、刺激和/或上调受试者中的免疫应答的药剂。在一些实施例中，与本发明的单位剂型一起施用免疫-肿瘤药剂在治疗癌症中具有协同作用。
免疫-肿瘤药剂可以是例如小分子药物、抗体或生物或小分子。生物免疫-肿瘤药剂的实例包含但不限于癌症疫苗、抗体和细胞因子。在一些实施例中，抗体是单克隆抗体。在一些实施例中，单克隆抗体是人源化的或人的。
在一些实施例中，免疫-肿瘤药剂是(i)对T细胞的刺激(包含共刺激)受体的激动剂或(ii)抑制(包含共抑制)信号的拮抗剂，两者均导致扩增抗原特异性T细胞应答。
某些刺激和抑制分子是免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。与共刺激或共抑制受体结合的膜结合配体的一个重要家族是B7家族，其包含B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)和B7-H6。与共刺激或共抑制受体结合的膜结合配体的另一家族是与同源TNF受体家族成员结合的TNF分子家族，其包含CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一些实施例中，免疫-肿瘤药剂是抑制T细胞活化的细胞因子(例如，IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF和其他免疫抑制性细胞因子)或刺激T细胞活化以用于刺激免疫应答的细胞因子。
在一些实施例中，本发明的化合物和免疫-肿瘤药剂的组合可以刺激T细胞应答。在一些实施例中，免疫-肿瘤药剂是：(i)抑制T细胞活化的蛋白的拮抗剂(例如，免疫检查点抑制剂)，诸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1和TIM-4；或(ii)刺激T细胞活化的蛋白的激动剂，诸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3和CD28H。
在一些实施例中，免疫-肿瘤药剂是NK细胞上抑制性受体的拮抗剂或NK细胞上活化性受体的激动剂。在一些实施例中，免疫-肿瘤药剂是KIR的拮抗剂，诸如利瑞鲁单抗(lirilumab)。
在一些实施例中，免疫-肿瘤药剂是抑制或消耗巨噬细胞或单核细胞的药剂，包含但不限于CSF-1R拮抗剂，诸如CSF-1R拮抗剂抗体，包含RG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008(WO11/140249；WO13169264；WO14/036357)。
在一些实施例中，免疫-肿瘤药剂选自连接阳性共刺激受体的激动药剂、通过抑制性受体减弱信号传导的阻断剂、拮抗剂和一或多种全身性增加抗肿瘤T细胞的频率的药剂、克服肿瘤微环境内不同免疫抑制途径(例如，阻断抑制性受体结合(例如PD-L1/PD-1相互作用)、耗竭或抑制Tregs(例如，使用抗CD25单克隆抗体(例如达珠单抗(daclizumab))或通过离体抗CD25珠衰竭)抑制代谢酶诸如IDO，或逆转/防止T细胞能量或衰竭)的药剂和触发肿瘤部位处先天免疫激活和/或炎症的药剂。
在一些实施例中，免疫-肿瘤药剂是CTLA-4拮抗剂。在一些实施例中，CTLA-4拮抗剂是拮抗性CTLA-4抗体。在一些实施例中，拮抗性CTLA-4抗体是YERVOY(伊匹单抗(ipilimumab))或替西木单抗(tremelimumab)。
在一些实施例中，免疫-肿瘤药剂是PD-1拮抗剂。在一些实施例中，通过输注施用PD-1拮抗剂。在一些实施例中，免疫-肿瘤药剂是特异性地结合至程序性死亡-1(PD-1)受体并抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分。在一些实施例中，PD-1拮抗剂是拮抗性PD-1抗体。在一些实施例中，拮抗性PD-1抗体是OPDIVO(纳武单抗(nivolumab))、KEYTRUDA(派姆单抗(pembrolizumab))或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。在一些实施例中，免疫-肿瘤药剂可以是匹地利珠单抗(pidilizumab)(CT-011)。在一些实施例中，免疫-肿瘤药剂是由与IgG1的Fc部分融合的PD-L2(B7-DC)的胞外结构域组成的重组蛋白，被称为AMP-224。
在一些实施例中，免疫-肿瘤药剂是PD-L1拮抗剂。在一些实施例中，PD-L1拮抗剂是拮抗性PD-L1抗体。在一些实施例中，PD-L1抗体是MPDL3280A(RG7446；WO2010/077634)、度伐利尤单抗(durvalumab)(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)和MSB0010718C(WO2013/79174)。
在一些实施例中，免疫-肿瘤药剂是LAG-3拮抗剂。在一些实施例中，LAG-3拮抗剂是拮抗性LAG-3抗体。在一些实施例中，LAG3抗体是BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321(WO08/132601、WO009/44273)。
在一些实施例中，免疫-肿瘤药剂是CD137(4-1BB)激动剂。在一些实施例中，CD137(4-1BB)激动剂是激动性CD137抗体。在一些实施例中，CD137抗体是乌瑞芦单抗(urelumab)或PF-05082566(WO12/32433)。
在一些实施例中，免疫-肿瘤药剂是GITR激动剂。在一些实施例中，GITR激动剂是激动性GITR抗体。在一些实施例中，GITR抗体是BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO006/105021、WO009/009116)或MK-4166(WO11/028683)。
在一些实施例中，免疫-肿瘤药剂是吲哚胺(2,3)-双加氧酶(IDO)拮抗剂。在一些实施例中，IDO拮抗剂选自艾卡哚司他(epacadostat)(INCB024360,因塞特)；indoximod(NLG-8189,纽林克基因公司(NewLink Genetics Corporation))；capmanitib(INC280,诺华)；GDC-0919(基因泰克/罗氏)；PF-06840003(辉瑞)；BMS:F001287(百时美施贵宝公司)；Phy906/KD108(惠德制药(Phytoceutica))；分解犬尿氨酸的酶(Kynase,KynTherapeutics)；和NLG-919(WO09/73620、WO009/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在一些实施例中，免疫-肿瘤药剂是OX40激动剂。在一些实施例中，OX40激动剂是激动性OX40抗体。在一些实施例中，OX40抗体是MEDI-6383或MEDI-6469。
在一些实施例中，免疫-肿瘤药剂是OX40L拮抗剂。在一些实施例中，OX40L拮抗剂是拮抗性OX40抗体。在一些实施例中，OX40L拮抗剂是RG-7888(WO06/029879)。
在一些实施例中，免疫-肿瘤药剂是CD40激动剂。在一些实施例中，CD40激动剂是激动性CD40抗体。在一些实施例中，免疫-肿瘤药剂是CD40拮抗剂。在一些实施例中，CD40拮抗剂是拮抗性CD40抗体。在一些实施例中，CD40抗体是卢卡木单抗(lucatumumab)或达西组单抗(dacetuzumab)。
在一些实施例中，免疫-肿瘤药剂是CD27激动剂。在一些实施例中，CD27激动剂是激动性CD27抗体。在一些实施例中，CD27抗体是伐立鲁单抗(varlilumab)。
在一些实施例中，免疫-肿瘤药剂是MGA271(至B7H3)(WO11/109400)。
在一些实施例中，免疫-肿瘤药剂是阿巴伏单抗(abagovomab)、阿德木单抗(adecatumumab)、阿夫土珠单抗(afutuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、马安莫单抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠单抗(apolizumab)、atezolimab、阿维鲁单抗(avelumab)、博纳吐单抗(blinatumomab)、BMS-936559、卡妥索单抗(catumaxomab)、度伐利尤单抗(durvalumab)、艾卡哚司他、依帕珠单抗(epratuzumab)、indoximod、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、intelumumab、伊匹单抗、伊沙妥昔单抗(isatuximab)、兰洛利珠单抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、纳武单抗、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、奥卡妥珠单抗(ocaratuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、olatatumab、派姆单抗、匹地利珠单抗、利妥昔单抗、ticilimumab、沙马组单抗(samalizumab)或替西木单抗。
在一些实施例中，免疫-肿瘤药剂是免疫刺激剂。例如，阻断PD-1和PD-L1抑制轴的抗体可以释放活化的肿瘤反应性T细胞，并已在临床试验中显示出在越来越多的肿瘤组织学中诱导持久的抗肿瘤反应，包含一些常规上被认为对免疫疗法不敏感的肿瘤类型。参见，例如冈崎T(Okazaki,T.)等人.(2013)自然免疫学(Nat.Immunol.)14,1212–1218；邹(Zou)等人.(2016)科学转化医学(Sci.Transl.Med.)8。抗PD-1抗体纳武单抗(
Figure BDA0003048879410000821
百时美施贵宝公司，也被称为ONO-4538、MDX1106和BMS-936558)已显示出改善患有RCC的患者总体生存率的潜力，这些患有RCC的患者在先前的抗血管生成疗法期间或之后已经经历疾病进展。
在一些实施例中，免疫调节治疗药物特异性地诱导肿瘤细胞的凋亡。可以用于本发明的经批准的免疫调节治疗剂包含泊马度胺(pomalidomide)(
Figure BDA0003048879410000822
赛尔基因)；来那度胺(lenalidomide)(
Figure BDA0003048879410000823
赛尔基因)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenolmebutate)(
Figure BDA0003048879410000824
利奥制药(LEO Pharma))。
在一些实施例中，免疫-肿瘤药剂是癌症疫苗。在一些实施例中，癌症疫苗选自sipuleucel-T(
Figure BDA0003048879410000825
Dendreon/凡利亚制药(Valeant Pharmaceuticals))，其已被批准用于治疗无症状或最低限度症状性转移性去势抗性(激素难治性)前列腺癌；和talimogene laherparepvec(
Figure BDA0003048879410000826
BioVex/安进公司,先前被称为T-VEC)，一种被批准用于治疗黑色素瘤中不可切除的皮肤、皮下和淋巴结病变的经基因修饰的溶瘤病毒疗法。在一些实施例中，免疫-肿瘤药剂选自溶瘤病毒疗法，诸如pexastimogene devacirepvec(PexaVec/JX-594,SillaJen/先前为Jennerex Biotherapeutics)，一种被工程改造成表达GM-CSF的胸苷激酶-(TK-)缺陷型痘苗病毒，用于肝细胞癌(NCT02562755)和黑色素瘤(NCT00429312)；pelareorep(
Figure BDA0003048879410000827
溶瘤生物科技(Oncolytics Biotech))，一种呼吸道肠道孤儿病毒(呼肠孤病毒)的变体，其在多种癌症(包含结肠直肠癌)中不会在非RAS激活的细胞中复制(NCT01622543)；前列腺癌(NCT01619813)；头颈部鳞状细胞癌(NCT01166542)；胰腺腺癌(NCT00998322)；和非小细胞肺癌(NSCLC)(NCT 00861627)；enadenotucirev(NG-348,PsiOxus,先前被称为ColoAd1)，一种被工程改造以在卵巢癌中表达全长CD80和T细胞受体CD3蛋白特异性的抗体片段的腺病毒(NCT02028117)；转移性或晚期上皮肿瘤，诸如结肠直肠癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌和唾液腺癌(NCT02636036)；ONCOS-102(Targovax/先前为Oncos)，一种被工程改造以在黑色素瘤(NCT03003676)中表达GM-CSF的腺病毒；和腹膜疾病、结肠直肠癌或卵巢癌(NCT02963831)；在腹膜癌病(NCT01443260)中分别研究了GL-ONC1(GLV-1h68/GLV-1h153,Genelux GmbH)、被工程改造以表达β-半乳糖苷酶(β-gal)/β-葡萄糖苷酶或β-gal/人碘化钠转运体(hNIS)的痘苗病毒；输卵管癌、卵巢癌(NCT02759588)；或CG0070(Cold Genesys)，一种被工程改造以在膀胱癌(NCT02365818)中表达GM-CSF的腺病毒。
在一些实施例中，免疫-肿瘤药剂选自JX-929(SillaJen/先前为JennerexBiotherapeutics)，一种被工程改造以表达胞嘧啶脱氨酶的TK和痘苗生长因子缺陷型痘苗病毒，其能够将前药5-氟胞嘧啶转化为细胞毒性药物5-氟尿嘧啶；TG01和TG02(Targovax/先前为Oncos)，针对难以治疗的RAS突变的肽基免疫治疗剂；和TILT-123(TILTBiotherapeutics)，一种设计为Ad5/3-E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20的工程改造的腺病毒；和VSV-GP(ViraTherapeutics)，一种被工程改造以表达淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)的糖蛋白(GP)的水泡性口炎病毒(VSV)，其可以被进一步工程改造以表达经设计以提高抗原特异性CD8+T细胞应答的抗原。
在一些实施例中，免疫-肿瘤药剂是被工程改造以表达嵌合抗原受体或CAR的T细胞。被工程改造以表达此类嵌合抗原受体的T细胞被称为CAR-T细胞。
已经构建了CAR，其由可能来源于天然配体的结合结构域、来源于对细胞表面抗原特异的单克隆抗体的单链可变片段(scFv)组成，该单链可变片段融合到作为T细胞受体(TCR)的功能末端的胞内结构域，诸如来自TCR的CD3-ζ信号传导结构域，其能够在T淋巴细胞中产生活化信号。在抗原结合时，此类CAR连接到效应细胞中的内源性信号传导通路，并且产生类似于TCR复合物启动的激活信号。
例如，在一些实施例中，CAR-T细胞是在美国专利8,906,682(6月；据此通过引用以其整体并入)中描述的那些CAR-T细胞，该美国专利公开了CAR-T细胞，其被工程改造以包括具有抗原结合结构域(诸如结合至CD19的结构域)的胞外结构域，其与T细胞抗原受体复合物ζ链(诸如CD3ζ)的胞内信号传导结构域融合。当在T细胞中表达时，CAR能够基于抗原结合特异性重定向抗原识别。在CD19的情况下，抗原在恶性B细胞上表达。目前正在进行200多种在各种适应症中采用CAR-T的临床试验。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results？term＝chimeric+antigen+receptors&pg＝1]。
在一些实施例中，免疫刺激剂是视黄酸受体相关的孤儿受体γ(RORγt)的活化剂。RORγt是一种转录因子，在CD4+(Th17)和CD8+(Tc17)T细胞的17型效应子亚组的分化和维持，以及表达IL-17的先天免疫细胞亚群诸如NK细胞的分化中起关键作用。在一些实施例中，RORγt的活化剂是LYC-55716(Lycera)，其目前正在用于治疗实体瘤的临床试验中进行评价(NCT02929862)。
在一些实施例中，免疫刺激剂是toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂。TLR的合适的活化剂包含TLR9的激动剂或活化剂，诸如SD-101(Dynavax)。SD-101是一种免疫刺激性CpG，其目前正在针对B细胞、滤泡和其他淋巴瘤(NCT02254772)进行研究。可以用于本发明的TLR8的激动剂或活化剂包含正在研究用于头颈部的鳞状细胞癌(NCT02124850)和卵巢癌(NCT02431559)的motolimod(VTX-2337,VentiRx Pharmaceuticals)。
可以用于本发明的其他免疫-肿瘤药剂包含乌瑞芦单抗(BMS-663513,百时美施贵宝公司)，一种抗CD137单克隆抗体；伐立鲁单抗(CDX-1127,塞德斯医疗公司)，一种抗CD27单克隆抗体；BMS-986178(百时美施贵宝公司)，一种抗OX40单克隆抗体；利瑞鲁单抗(IPH2102/BMS-986015,Innate Pharma,百时美施贵宝公司)，一种抗KIR单克隆抗体；monalizumab(IPH2201,Innate Pharma,阿斯利康)，一种抗NKG2A单克隆抗体；安德西昔单抗(andecaliximab)(GS-5745,吉利德科学(Gilead Sciences))，一种抗MMP9抗体；MK-4166(默克公司(Merck&Co.))，一种抗GITR单克隆抗体。
在一些实施例中，免疫刺激剂选自埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、toll样受体的激动剂或活化剂和RORγt的活化剂。
在一些实施例中，免疫刺激性治疗药物是重组人白介素15(rhIL-15)。rhIL-15已在临床上作为用于黑色素瘤和肾细胞癌(NCT01021059和NCT01369888)以及白血病(NCT02689453)的疗法被测试。在一些实施例中，免疫刺激剂是重组人白介素12(rhIL-12)。在一些实施例中，基于IL-15的免疫治疗剂是异二聚体IL-15(hetIL-15，诺华/Admune)，一种由与可溶性IL-15结合蛋白IL-15受体α链(IL15:sIL-15RA)复合的内源性IL-15的合成形式组成的融合复合物，其已经在黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌(NCT02452268)的1期临床试验中被测试。在一些实施例中，重组人白介素12(rhIL-12)是NM-IL-12(Neumedicines,Inc.)、NCT02544724或NCT02542124。
在一些实施例中，免疫肿瘤药剂选自在杰里(Jerry)L.亚当斯(Adams)等人,“免疫肿瘤学中小分子的大机遇(Big opportunities for small molecules in immuno-oncology)”,癌症疗法(Cancer Therapy)2015,第14卷,第603-622页(其内容通过引用以其整体并入本文)中描述的那些。在一些实施例中，免疫肿瘤药剂选自在杰里L.亚当斯等人的表1中所述的实例。在一些实施例中，免疫肿瘤药剂是靶向免疫肿瘤靶的小分子，该免疫肿瘤靶选自在杰里L.亚当斯等人的表2中所列的那些。在一些实施例中，免疫肿瘤药剂是选自杰里L.亚当斯等人的表2中所列的那些的小分子药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤药剂选自在皮特(Peter)L.图古德(Toogood),“小分子免疫肿瘤治疗剂(Small molecule immuno-oncology therapeutic agents)”，生物有机与药物化学快报(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)2018,第28卷,第319-329页(其内容通过引用以其整体并入本文)中描述的小分子免疫肿瘤药剂。在一些实施例中，免疫肿瘤药剂是如在皮特L.图古德中所述的靶向途径的药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤药剂选自在桑德拉(Sandra)L.罗斯(Ross)等人,“双特异性T细胞接合物
Figure BDA0003048879410000851
抗体构建体可以介导旁观者肿瘤细胞杀伤(Bispecific T cellengager
Figure BDA0003048879410000852
antibody constructs can mediate bystander tumor cellkilling)”,科学公共图书馆·综合(PLoS ONE)12(8):e0183390(其内容通过引用以其整体并入本文)中描述的那些。在一些实施例中，免疫肿瘤药剂是双特异性T细胞接合物
Figure BDA0003048879410000853
抗体构建体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合物
Figure BDA0003048879410000854
抗体构建体是CD19/CD3双特异性抗体构建体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合物
Figure BDA0003048879410000855
抗体构建体是EGFR/CD3双特异性抗体构建体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合物
Figure BDA0003048879410000856
抗体构建体激活T细胞。在一些实施例中，双特异性T细胞接合物
Figure BDA0003048879410000857
抗体构建体激活T细胞，该T细胞释放细胞因子，诱导旁观者细胞上的细胞间粘附分子1(ICAM-1)和FAS的上调。在一些实施例中，双特异性T细胞接合物
Figure BDA0003048879410000858
抗体构建体激活T细胞，这导致诱导的旁观者细胞裂解。在一些实施例中，旁观者细胞在实体瘤中。在一些实施例中，被裂解的旁观者细胞接近于
Figure BDA0003048879410000859
活化的T细胞。在一些实施例中，旁观者细胞包括肿瘤相关抗原(TAA)阴性癌细胞。在一些实施例中，旁观者细胞包括EGFR阴性癌细胞。在一些实施例中，免疫肿瘤药剂是阻断PD-L1/PD1轴和/或CTLA4的抗体。在一些实施例中，免疫肿瘤药剂是离体扩增的肿瘤浸润性T细胞。在一些实施例中，免疫肿瘤药剂是将T细胞与肿瘤相关表面抗原(TAA)直接连接的双特异性抗体构建体或嵌合抗原受体(CAR)。
实例性的免疫检查点抑制剂
在一些实施例中，免疫肿瘤药剂是如本文所述的免疫检查点抑制剂。
如本文所使用的术语“检查点抑制剂”涉及可用于防止癌细胞避开患者的免疫系统的药剂。抗肿瘤免疫颠覆的主要机制之一被称为“T细胞耗竭”，这是由于慢性暴露于抗原导致抑制性受体的上调所致。这些抑制性受体充当免疫检查点，以便防止不受控制的免疫反应。
PD-1和共抑制受体，诸如细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4，B和T淋巴细胞衰减器(BTLA；CD272)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(Tim-3)、淋巴细胞活化基因-3(Lag-3；CD223)等，经常被称为检查点调节因子。它们充当分子“守门人”，其允许细胞外信息决定细胞周期进程和其他细胞内信号传导过程是否应该进行。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂是针对PD-1的抗体。PD-1结合至程序性细胞死亡1受体(PD-1)，以阻止受体与抑制性配体PDL-1结合，从而压倒肿瘤抑制宿主抗肿瘤免疫应答的能力。
在一个方面中，检查点抑制剂是生物治疗剂或小分子。在另一个方面中，检查点抑制剂是单克隆抗体、人源化抗体、完全人抗体、融合蛋白或其组合。在另外的方面中，检查点抑制剂抑制检查点蛋白，该检查点蛋白选自CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合。在另外的方面中，检查点抑制剂与检查点蛋白的配体相互作用，该检查点蛋白选自CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合。在一个方面中，检查点抑制剂是免疫刺激剂、T细胞生长因子、白介素、抗体、疫苗或其组合。在另外的方面中，白介素是IL-7或IL-15。在一个特定的方面中，白介素是糖基化的IL-7。在另外的方面中，疫苗是树突细胞(DC)疫苗。
检查点抑制剂包含以统计学上显著的方式阻断或抑制免疫系统的抑制途径的任何药剂。此类抑制剂可以包含小分子抑制剂或者可以包含结合至和阻断或抑制免疫检查点受体的抗体或其抗原结合片段，或结合至和阻断或抑制免疫检查点受体配体的抗体。可以靶向以用于阻断或抑制的说明性检查点分子包含但不限于CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4(属于CD2分子家族并且在所有NK、γδ和记忆CD8+(αβ)T细胞上表达)、CD160(也被称为BY55)、CGEN-15049、CHK1和CHK2激酶、A2aR和各种B-7家族配体。B7家族配体包含但不限于B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6和B7-H7。检查点抑制剂包含抗体或其抗原结合片段、其他结合蛋白、生物治疗剂或小分子，其结合至并阻断或抑制CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160和CGEN-15049中一或多种的活性。说明性免疫检查点抑制剂包含替西木单抗(CTLA-4阻断抗体)、抗OX40、PD-Ll单克隆抗体(抗B7-Hl；MEDI4736)、MK-3475(PD-1阻断剂)、纳武单抗(抗PDl抗体)、CT-011(抗PDl抗体)、BY55单克隆抗体、AMP224(抗PDLl抗体)、BMS-936559(抗PDLl抗体)、MPLDL3280A(抗PDLl抗体)、MSB0010718C(抗PDLl抗体)和伊匹单抗(抗CTLA-4检查点抑制剂)。检查点蛋白配体包含但不限于PD-Ll、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86和TIM-3。
在某些实施例中，免疫检查点抑制剂选自PD-1拮抗剂、PD-L1拮抗剂和CTLA-4拮抗剂。在一些实施例中，检查点抑制剂选自由纳武单抗
Figure BDA0003048879410000871
伊匹单抗
Figure BDA0003048879410000872
和派姆单抗
Figure BDA0003048879410000873
组成的群组。在一些实施例中，检查点抑制剂选自纳武单抗(抗PD-1抗体,
Figure BDA0003048879410000874
百时美施贵宝公司)；派姆单抗(抗PD-1抗体,
Figure BDA0003048879410000875
默克)；伊匹单抗(抗-CTLA-4抗体,
Figure BDA0003048879410000876
百时美施贵宝公司)；度伐利尤单抗(抗PD-L1抗体,
Figure BDA0003048879410000877
阿斯利康)；和阿特珠单抗(atezolizumab)(抗PD-L1抗体,
Figure BDA0003048879410000878
基因泰克)。
在一些实施例中，检查点抑制剂选自由以下组成的群组：兰洛利珠单抗(MK-3475)、纳武单抗(BMS-936558)、匹地利珠单抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹单抗、利利单抗(lirlumab)、IPH2101、派姆单抗
Figure BDA0003048879410000879
和替西木单抗。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂是REGN2810(再生元)，一种在患有基底细胞癌的患者中测试的抗PD-1抗体(NCT03132636)；NSCLC(NCT03088540)；皮肤鳞状细胞癌(NCT02760498)；淋巴瘤(NCT02651662)；和黑色素瘤(NCT03002376)；匹地利珠单抗(CureTech)，也被称为CT-011，一种结合至PD-1的抗体，用于弥漫性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床试验；阿维鲁单抗(
Figure BDA00030488794100008710
辉瑞/默克集团)，也被称为MSB0010718C)，一种全人类IgG1抗PD-L1抗体，用于非小细胞肺癌、梅克尔细胞癌、间皮瘤、实体瘤、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈癌和胃癌的临床试验；或PDR001(诺华)，一种与PD-1结合的抑制性抗体，用于非小细胞肺癌、黑色素瘤、三阴性乳腺癌和晚期或转移性实体瘤的临床试验。替西木单抗(CP-675,206；阿斯利康)是一种针对CTLA-4的全人类单克隆抗体，其已在临床试验中针对多种适应症进行了研究，包含：间皮瘤、结肠直肠癌、肾癌、乳腺癌、肺癌和非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌、胰腺癌、生殖细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、前列腺癌、子宫内膜癌、肝转移性癌、肝癌、大B细胞淋巴瘤、卵巢癌、宫颈癌、转移性间变性甲状腺癌、尿路上皮癌、输卵管癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、软组织肉瘤和黑色素瘤。AGEN-1884(艾吉纳斯(Agenus))是一种抗CTLA4抗体，其正在晚期实体瘤的1期临床试验(NCT02694822)中进行研究。
在一些实施例中，检查点抑制剂是含蛋白-3的T细胞免疫球蛋白粘蛋白(TIM-3)的抑制剂。可以用于本发明的TIM-3抑制剂包含TSR-022、LY3321367和MBG453。TSR-022(Tesaro)是一种正在实体瘤中进行研究的抗TIM-3抗体(NCT02817633)。LY3321367(礼来制药)是一种正在实体瘤中进行研究的抗TIM-3抗体(NCT03099109)。MBG453(诺华)是一种正在晚期恶性肿瘤中进行研究的抗TIM-3抗体(NCT02608268)。
在一些实施例中，检查点抑制剂是具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体或TIGIT(一种某些T细胞和NK细胞上的免疫受体)的抑制剂。可以用于本发明的TIGIT抑制剂包含BMS-986207(百时美施贵宝公司)，一种抗TIGIT单克隆抗体(NCT02913313)；OMP-313M32(Oncomed)；和抗TIGIT单克隆抗体(NCT03119428)。
在一些实施例中，检查点抑制剂是淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的抑制剂。可以用于本发明的LAG-3抑制剂包含BMS-986016和REGN3767及IMP321。BMS-986016(百时美施贵宝公司)(一种抗LAG-3抗体)正在胶质母细胞瘤和胶质肉瘤中进行研究(NCT02658981)。REGN3767(再生元)也是一种抗LAG-3抗体，并且正在恶性肿瘤中进行研究(NCT03005782)。IMP321(Immutep S.A.)是一种LAG-3-Ig融合蛋白，正在黑色素瘤(NCT02676869)；腺癌(NCT02614833)；和转移性乳腺癌(NCT00349934)中进行研究。
可以用于本发明的检查点抑制剂包含OX40激动剂。正在临床试验中研究的OX40激动剂包含PF-04518600/PF-8600(辉瑞)，一种激动性抗OX40抗体，用于转移性肾癌(NCT03092856)和晚期癌症和肿瘤(NCT02554812；NCT05082566)；GSK3174998(默克)，一种激动性抗OX40抗体，用于1期癌症试验(NCT02528357)；MEDI0562(Medimmune/阿斯利康)，一种激动性抗OX40抗体，用于晚期实体瘤(NCT02318394和NCT02705482)；MEDI6469，一种激动性抗OX40抗体(Medimmune/阿斯利康)，用于患有结直肠癌(NCT02559024)、乳腺癌(NCT01862900)、头颈癌(NCT02274155)和转移性前列腺癌(NCT01303705)的患者；以及BMS-986178(百时美施贵宝公司)，一种激动性抗OX40抗体，用于晚期癌症(NCT02737475)。
可以用于本发明的检查点抑制剂包含CD137(也被称为4-1BB)激动剂。正在临床试验中研究的CD137激动剂包含乌托米单抗(utomilumab)(PF-05082566,辉瑞)，一种激动性抗CD137抗体，用于弥漫性大B细胞淋巴瘤(NCT02951156)和晚期癌症和肿瘤(NCT02554812和NCT05082566)；乌瑞芦单抗(BMS-663513,百时美施贵宝公司)，一种激动性抗CD137抗体，用于黑色素瘤和皮肤癌(NCT02652455)以及胶质母细胞瘤和胶质肉瘤(NCT02658981)。
可以用于本发明的检查点抑制剂包含CD27激动剂。正在临床试验中研究的CD27激动剂包含伐立鲁单抗(CDX-1127,塞德斯医疗)，一种激动性抗CD27抗体，用于鳞状细胞头颈癌、卵巢癌、结肠直肠癌、肾细胞癌和胶质母细胞瘤(NCT02335918)；淋巴瘤(NCT01460134)；以及神经胶质瘤和星形细胞瘤(NCT02924038)。
可以用于本发明的检查点抑制剂包含糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)激动剂。正在临床试验中研究的GITR激动剂包含TRX518(飞跃制药(LeapTherapeutics))，一种激动性抗GITR抗体，用于恶性黑色素瘤和其他恶性实体瘤(NCT01239134和NCT 02628574)；GWN323(诺华)，一种激动性抗GITR抗体，用于实体瘤和淋巴瘤(NCT02740270)；INCAGN01876(因塞特医疗/艾吉纳斯)，一种激动性抗GITR抗体，用于晚期癌症(NCT02697591和NCT03126110)；MK-4166(默克)，一种激动性抗GITR抗体，用于实体瘤(NCT02132754)和MEDI1873(Medimmune/阿斯利康)，一种具有人IgG1 Fc结构域的激动性六聚体GITR配体分子，用于晚期实体瘤(NCT02583165)。
可以用于本发明的检查点抑制剂包含诱导型T细胞共刺激因子(ICOS，也被称为CD278)激动剂。正在临床试验中研究的ICOS激动剂包含MEDI-570(Medimmune)，一种激动性抗ICOS抗体，用于淋巴瘤(NCT02520791)；GSK3359609(默克)，一种激动性抗ICOS抗体，处于1期(NCT02723955)；JTX-2011(Jounce Therapeutics)，一种激动性抗ICOS抗体，处于1期(NCT02904226)。
可以用于本发明的检查点抑制剂包含杀伤IgG样受体(KIR)抑制剂。正在临床试验中研究的KIR抑制剂包含利瑞鲁单抗(IPH2102/BMS-986015,Innate Pharma/百时美施贵宝公司)，一种抗KIR抗体，用于白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多发性骨髓瘤(NCT02252263)和淋巴瘤(NCT01592370)；IPH2101(1-7F9,Innate Pharma)，用于骨髓瘤(NCT01222286和NCT01217203)；和IPH4102(Innate Pharma)，一种结合至长胞质尾的三个结构域的抗KIR抗体(KIR3DL2)，用于淋巴瘤(NCT02593045)。
可以用于本发明的检查点抑制剂包含CD47与信号调节蛋白α(SIRPa)之间相互作用的CD47抑制剂。正在临床试验中研究的CD47/SIRPa抑制剂包含ALX-148(AlexoTherapeutics)，一种与CD47结合并阻止CD47/SIRPa介导的信号传导的(SIRPa)的拮抗变体，处于1期(NCT03013218)；TTI-621(SIRPa-Fc,Trillium Therapeutics)，一种可溶性重组融合蛋白，其通过将SIRPa的N-末端CD47结合结构域与人IgG1的Fc结构域连接而产生，通过结合人CD47发挥作用，并且阻止其向巨噬细胞传递其“请勿进食”信号，处于1期临床试验中(NCT02890368和NCT02663518)；CC-90002(赛尔基因)，一种抗CD47抗体，用于白血病(NCT02641002)；和Hu5F9-G4(Forty Seven,Inc.)，用于结肠直肠肿瘤和实体瘤(NCT02953782)、急性髓性白血病(NCT02678338)和淋巴瘤(NCT02953509)。
可以用于本发明的检查点抑制剂包含CD73抑制剂。正在临床试验中研究的CD73抑制剂包含MEDI9447(Medimmune)，一种抗CD73抗体，用于实体瘤(NCT02503774)；和BMS-986179(百时美施贵宝公司)，一种抗CD73抗体，用于实体瘤(NCT02754141)。
可以用于本发明的检查点抑制剂包含干扰素基因蛋白的刺激因子(STING，也被称为跨膜蛋白173或TMEM173)的激动剂。正在临床试验中研究的STING的激动剂包含MK-1454(默克)，一种激动性合成环状二核苷酸，用于淋巴瘤(NCT03010176)；和ADU-S100(MIW815,Aduro Biotech/诺华)，一种激动性合成环状二核苷酸，在1期中(NCT02675439和NCT03172936)。
可以用于本发明的检查点抑制剂包含CSF1R抑制剂。正在临床试验中研究的CSF1R抑制剂包含培西达替尼(pexidartinib)(PLX3397,Plexxikon)，一种CSF1R小分子抑制剂，用于结直肠癌、胰腺癌、转移性和晚期癌症(NCT02777710)以及黑色素瘤、非小细胞肺癌、鳞状细胞头颈癌、胃肠道间质瘤(GIST)和卵巢癌(NCT02452424)；和IMC-CS4(LY3022855,Lilly)，一种抗CSF-1R抗体，用于胰腺癌(NCT03153410)、黑色素瘤(NCT03101254)和实体瘤(NCT02718911)；和BLZ945(4-[2((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)-苯并噻唑-6-酰氧基]-吡啶-2-羧酸甲基酰胺,诺华)，一种CSF1R的口服抑制剂，用于晚期实体瘤(NCT02829723)。
可以用于本发明的检查点抑制剂包含NKG2A受体抑制剂。正在临床试验中研究的NKG2A受体抑制剂包含monalizumab(IPH2201,Innate Pharma)，一种抗NKG2A抗体，用于头颈部肿瘤(NCT02643550)和慢性淋巴细胞白血病(NCT02557516)。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂选自纳武单抗、派姆单抗、伊匹单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、阿特珠单抗或匹地利珠单抗。
6.2.用途
在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗患者中细胞增殖性障碍的方法，包括向患者施用本发明的单位剂型。在一些实施例中，细胞增殖性障碍是如本文所述的癌症。
在一些实施例中，癌症是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胃癌、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、胰腺癌、肝癌、肝细胞癌、神经母细胞瘤、其他实体瘤或其他血液学癌症。
NSCLC患者
在一些实施例中，癌症患者是NSCLC患者。在一些实施例中，NSCLC患者已经通过免疫疗法被治疗。在一些实施例中，NSCLC患者已经通过PD-1/L1免疫疗法被治疗。在一些实施例中，NSCLC患者已经通过PD-1/L1免疫疗法被治疗至少12周。在一些实施例中，NSCLC患者在接受至少12周的PD-1/L1免疫疗法方面具有进展(也称PD-1后/L1NSCLC腺癌患者)。
在一些实施例中，NSCLC患者患者具有病理诊断的NSCLC的腺癌组织学。
在一些实施例中，NSCLC患者为晚期(IIIb期)和转移性(IV期)患者，该患者已根据RECIST 1.1(实体瘤中的应答评估标准(Response Evaluation Criteria in SolidTumors))进行临床和/或放射学进展。
在一些实施例中，NSCLC患者至少为18岁。
在一些实施例中，NSCLC患者具有已知的PD-L1阳性状态(>1％)。在一些实施例中，根据RECIST 1.1，NSCLC患者患有可测量的疾病。在一些实施例中，NSCLC患者从使用PD-1或PD-L1拮抗剂进行的先前的免疫疗法至少进展12周。在一些实施例中，先前的免疫疗法可以在有化疗或没有化疗的情况下给予，并且可以在任何细胞系中使用。在一些实施例中，NSCLC患者在进展后具有一个额外的干预化疗线。
在一些实施例中，NSCLC患者具有ECOG 0-1的表现状态。在一些实施例中，NSCLC患者具有0级的ECOG表现状态。在一些实施例中，NSCLC患者具有1级的ECOG表现状态。ECOG表现状态在奥肯M(Oken M),克里奇R(Creech R),拖米D(Tormey D)等人，“东部肿瘤协作组的毒性和应答标准(Toxicity and response criteria of the Eastern CooperativeOncology)”美国临床肿瘤学杂志(Am J Clin Oncol).1982；5:649-655中讨论。0级的ECOG表现状态是指患者活动充分，并且能够不受限制地进行所有病前表现。1级的ECOG表现状态是指患者体力繁重活动受限，但可走动，并且能够从事轻度或久坐性质的工作，例如轻型房屋工作、办公室工作。
在一些实施例中，NSCLC患者具有如下足够的骨髓、肾脏和肝脏功能(在开始疗法的7天内)：
·中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1000/μL；和/或
·血红蛋白>9g/dl；和/或
·血小板计数>75,000/μL；和/或
·对于肌酐水平>1.5x机构ULN(使用科克罗夫特-高特(Cockcroft-Gault)公式)的受试者，血清肌酐≤1.5x正常上限(ULN)或肾小球滤过率(GFR)≥40mL/min；和/或
·对于总胆红素水平>1.5ULN的受试者，血清总胆红素≤1.5x ULN或直接胆红素≤ULN；和/或
·天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)≤2.5x ULN(或如果存在肝转移则≤5x)。
在一些实施例中，NSCLC患者已从先前疗法中恢复至所有具有临床意义的持续不良事件(AE)的1级或基线。
在一些实施例中，NSCLC患者没有近期(在过去12个月内)炎性肠病(IBD)史，包含克罗恩病和溃疡性结肠炎，或者非感染性间质性肺病。
在一些实施例中，NSCLC患者在治疗开始前3天内或在研究期间的任何时间内，目前没有使用非甾体抗炎药(NSAID)或环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，除非用于管理不良事件。在一些实施例中，NSCLC患者不使用阿司匹林产品，或仅按心血管预防剂量使用。
在一些实施例中，NSCLC患者没有需要持续全身免疫抑制疗法的近期(在过去12个月内)或当前胃肠道(GI)溃疡或结肠炎(除IBD外)或临床显著的自身免疫性疾病(即严重)。
在一些实施例中，NSCLC患者没有对PD-1抗体的严重超敏反应史。
在一些实施例中，NSCLC患者在计划的即时治疗的第一次给药前30天内未接受活疫苗。
在一些实施例中，NSCLC患者在即时治疗的第一次给药前2周内没有任何需要使用皮质类固醇(>10mg每日泼尼松当量)或其他免疫抑制药物进行持续全身治疗的病症。在一些实施例中，在不存在活动性自身免疫性疾病的情况下，NSCLC患者具有吸入的或局部的类固醇和高达10mg每日泼尼松当量的生理替代剂量。
在一些实施例中，NSCLC患者没有已知的EGFR、ALK或ROS基因改变。
在一些实施例中，NSCLC患者具有吸烟史。
在一些实施例中，NSCLC患者没有未控制的或危及生命的症状性伴随疾病(包含已知的症状性HIV、症状性乙型和丙型肝炎或活动性结核病[TB])。
在一些实施例中，NSCLC患者在开始即时治疗的3周内未接受化疗、研究性药剂或装置，或未经历大手术或全身放射，或者在开始即时治疗前未充分愈合或从上述任何并发症中恢复。
在一些实施例中，NSCLC患者在开始即时治疗前的3年内没有潜在的危及生命的第二恶性肿瘤。
在一些实施例中，NSCLC患者没有临床上不稳定的中枢神经系统(CNS)/脑转移(允许治疗或稳定的CNS转移)。
在一些实施例中，NSCLC患者没有任何其他同时进行的抗肿瘤治疗，除了允许对病变进行局部放射以用于缓解(在治疗后被视为非靶病变)。
在一些实施例中，NSCLC患者没有临床上显著的(即活动性的)心血管疾病，包含但不限于：
·脑血管意外/中风(<登记前6个月)；和/或
·心肌梗死(<登记前6个月)；和/或
·不稳定型心绞痛；和/或
·充血性心力衰竭(≥美国纽约心脏病学会II级分类(New York HeartAssociation Classification Class II))；和/或
·需要药物的严重心律失常。
在一些实施例中，NSCLC患者没有需要同时施用强效CYP3A4或P-糖蛋白抑制剂或诱导剂的医学病症。
在一些实施例中，NSCLC患者在即时治疗期间未怀孕或未哺乳，或未预期怀孕。
在一些实施例中，NSCLC患者患有晚期或转移性PD-1后/L1非小细胞肺癌(NSCLC)腺癌。
在一些实施例中，NSCLC患者是诊断为NSCLC的成年患者，其先前已经用任何PD-1或PD-L1检查点抑制剂治疗至少12周。
在一些实施例中，NSCLC患者以每天两次(BID)300mg的起始剂量水平用格拉普兰特治疗。在一些实施例中，NSCLC患者用格拉普兰特和派姆单抗治疗长达2年。
在一些实施例中，NSCLC患者是患有组织学确认的非小细胞肺癌(NSCLC)腺癌的成年患者。
在一些实施例中，NSCLC患者患有晚期(IIIb期)疾病，该疾病不适于与同步化疗和转移性(IV期)患者一起进行治疗性意向治疗。
在一些实施例中，NSCLC患者在接受PD-1或PD-L1拮抗剂至少12周后，已根据RECIST v1.1进行了临床和/或放射学进展。在一些实施例中，NSCLC患者已经接受具有化疗的免疫疗法。在一些实施例中，NSCLC患者已经接受没有化疗的免疫疗法。在一些实施例中，NSCLC患者已经以任何方式接受免疫疗法。在一些实施例中，NSCLC患者已经接受不超过一种先前的免疫疗法方案。
在一些实施例中，根据RECIST v1.1，NSCLC患者患有可测量的疾病，如由当地现场研究者/放射科所评估的。在一些实施例中，如果在先前照射的区域中已经证明了进展，则位于该区域中的病变被认为是可测量的。
在一些实施例中，NSCLC患者患有可以通过支气管镜、胸腔镜或经皮活检进行多核心活检(每次活检至少3次)安全进入的疾病。
在一些实施例中，NSCLC患者具有0至1的东部肿瘤协作组(Eastern CooperativeOncology Group)(ECOG)表现状态。
在一些实施例中，NSCLC患者具有如在下表A中所定义的足够的器官功能。
在一些实施例中，NSCLC患者在治疗开始前3天内或在治疗期间的任何时间不使用NSAID(例如，布洛芬(ibuprophen)、萘普生(naproxen))、COX-2抑制剂(例如，塞来昔布)。在一些实施例中，NSCLC患者在治疗开始前3天内或在治疗期间的任何时间使用NSAID(例如，布洛芬、萘普生)、COX-2抑制剂(例如，塞来昔布)以用于管理AE。在一些实施例中，NSCLC患者使用仅限于心血管预防剂量的阿司匹林产品。
在一些实施例中，NSCLC患者没有已知的表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤酶(ALK)或ROS基因改变。
在一些实施例中，NSCLC患者没有已知的BRAF基因突变。
在一些实施例中，NSCLC患者具有吸烟史(>100支烟的生命周期)。
在一些实施例中，NSCLC患者没有对PD-1/L1抗体的严重超敏反应史。
在一些实施例中，NSCLC患者在治疗前4周内未接受过既往全身抗癌疗法(包含研究性药剂)。在一些实施例中，NSCLC患者已从因先前疗法导致的所有AE中恢复至≤1级或基线。在一些实施例中，NSCLC患者患有≤2级神经病。
在一些实施例中，NSCLC患者在本发明的治疗开始2周内未接受过先前的放射疗法。在一些实施例中，NSCLC患者已从所有辐射相关毒性中恢复，不需要皮质类固醇，并且未发生放射性肺炎。在一些实施例中，NSCLC患者具有对非中枢神经系统(CNS)疾病的姑息性放射(≤2周放射疗法)的1周洗脱。在一些实施例中，NSCLC患者在本发明的治疗期间不接受任何抗肿瘤治疗，除了仅用于缓解的病变的允许的局部放射(在治疗后被认为是非靶病变)。在一些实施例中，NSCLC患者已经接受了手术，并且在开始本发明的治疗之前完全从介入的毒性和/或并发症中恢复。
在一些实施例中，NSCLC患者在研究治疗的第一次给药前30天内未接受活疫苗。
在一些实施例中，在本发明的治疗之前和期间，NSCLC患者没有服用强效CYP3A4或P-糖蛋白抑制剂或诱导剂。在一些实施例中，NSCLC患者服用了强效CYP3A4或P-糖蛋白抑制剂或诱导剂，但在本发明治疗给药前的≥5个半衰期内转入其他药物。
在一些实施例中，NSCLC患者在本发明治疗的第一次给药前4周内没有参与或未参与研究性药剂的研究。在一些实施例中，NSCLC患者在本发明治疗的第一次给药前4周内未使用研究装置。
在一些实施例中，NSCLC患者没有免疫缺陷的诊断。在一些实施例中，在本发明治疗的第一次给药前7天内，NSCLC患者未正在接受慢性全身性类固醇疗法(剂量超过10mg每日泼尼松当量)，或任何其他形式的免疫抑制疗法。
在一些实施例中，NSCLC患者不具有在本发明治疗的第一次给药前3年内正在进展或需要积极治疗的已知的另外的潜在危及生命的恶性肿瘤。在一些实施例中，NSCLC患者患有皮肤基底细胞癌。在一些实施例中，NSCLC患者患有皮肤鳞状细胞癌。在一些实施例中，NSCLC患者患有原位癌(例如，乳腺癌、宫颈原位癌)，其已经经历了潜在的治愈性疗法。
在一些实施例中，NSCLC患者没有已知的活动性CNS转移和/或癌性脑膜炎(允许临床稳定和/或以前治疗的非活动性CNS转移)。
在一些实施例中，NSCLC患者没有在过去2年中需要全身治疗(即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物)的活动性自身免疫性疾病。在一些实施例中，全身治疗不是替代疗法(例如，甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法)。在一些实施例中，自身免疫性疾病是炎性肠病(IBD)，诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎。
在一些实施例中，NSCLC患者没有需要类固醇的(非传染性)肺炎病史或当前患有肺炎。
在一些实施例中，NSCLC患者没有需要全身疗法的活动性感染。
在一些实施例中，NSCLC患者没有近期(在过去12个月内)或当前的GI溃疡或结肠炎或非免疫性结肠炎。
在一些实施例中，NSCLC患者没有已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染史。
在一些实施例中，NSCLC患者没有已知的乙型肝炎病史或已知的活动性丙型肝炎病毒感染史。
在一些实施例中，NSCLC患者不具有临床显著性(即活动性)心血管疾病：脑血管意外/中风(<登记前6个月)、心肌梗死(<登记前6个月)、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭(≥美国纽约心脏病学会II级分类)或未控制的心律失常。
在一些实施例中，NSCLC患者不具有会干扰与本发明治疗的合作的已知精神病学或物质滥用障碍。
在一些实施例中，NSCLC患者不是在本发明的治疗前具有阳性妊娠测试的具有潜在生育能力的妇女(WOCBP)。
在一些实施例中，NSCLC患者在本发明的治疗的预计持续时间内没有哺乳或预期怀孕或生育孩子。
CRC患者
在一些实施例中，CRC患者被组织学确认为晚期、转移性或进行性结肠直肠癌(CRC)。在一些实施例中，微卫星稳定疾病(MSS)是基于先前的PCR或免疫组织化学结果。
在一些实施例中，CRC患者至少为18岁。
在一些实施例中，CRC患者已在基于5-FU的一线疗法中进展，拒绝疗法或者对基于5-FU的疗法不可忍受。
在一些实施例中，CRC患者患有根据RECIST 1.1(实体瘤中的应答评估标准)的可测量的疾病。
在一些实施例中，CRC患者具有ECOG 0-1的表现状态。在一些实施例中，CRC患者具有0级的ECOG表现状态。在一些实施例中，CRC患者具有1级的ECOG表现状态。
在一些实施例中，CRC患者具有如下足够的骨髓、肾脏和肝脏功能(在开始疗法的7天内)：
·中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1000/μL；和/或
·血红蛋白>9g/dl；和/或
·血小板计数>75,000/μL；和/或
·对于肌酐水平>1.5x机构ULN(使用科克罗夫特-高特公式)的受试者，血清肌酐≤1.5x正常上限(ULN)或肾小球滤过率(GFR)≥40mL/min；和/或
·对于总胆红素水平>1.5ULN的受试者，血清总胆红素≤1.5x ULN或直接胆红素≤ULN；和/或
·天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)≤2.5x ULN(或如果存在肝转移则≤5x)。
在一些实施例中，CRC患者已从先前疗法中恢复至所有具有临床显著的持续不良事件(AE)的1级或基线。
在一些实施例中，CRC患者在开始即时治疗前至少3周已经完成先前的治疗(包含其他研究性疗法)。
在一些实施例中，CRC患者未用抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2治疗性抗体治疗。
在一些实施例中，CRC患者在开始即时治疗前3天内或在即时治疗期间的任何时间，未使用非甾体抗炎药(NSAID)或环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，除非用于AE管理。在一些实施例中，CRC患者不使用任何阿司匹林产品，或仅在心血管预防剂量下使用。
在一些实施例中，CRC患者没有近期(在过去12个月内)炎性肠病(IBD)史，包含克罗恩病和溃疡性结肠炎，或者非感染性间质性肺病。
在一些实施例中，CRC患者没有需要持续全身免疫抑制疗法的近期(在过去12个月内)或当前的胃肠道(GI)溃疡或结肠炎(除IBD病)或临床上显著的自身免疫性疾病(即严重)。
在一些实施例中，CRC患者在即时治疗的第一次给药前2周内没有任何需要使用皮质类固醇(>10mg每日泼尼松当量)或其他免疫抑制药物进行持续全身治疗的病症。在一些实施例中，在不存在活动性临床显著(严重)自身免疫性疾病的情况下，CRC患者服用吸入的或局部的类固醇和高达10mg每日泼尼松当量的生理替代剂量。
在一些实施例中，CRC患者没有对嵌合抗体或人源化抗体的严重超敏反应史。
在一些实施例中，CRC患者在即时治疗的第一次给药前30天内未接受活疫苗。
在一些实施例中，CRC患者不接受任何其他同时进行的抗肿瘤治疗，除了仅用于缓解的病变的允许局部放射(在治疗后被认为是非靶病变)。
在一些实施例中，CRC患者没有未控制的或危及生命的症状性伴随疾病(包含已知的症状性HIV、症状性乙型和丙型肝炎或活动性结核病[TB])。
在一些实施例中，CRC患者在开始即时治疗的3周内没有接受大手术或全身性放射，或者在开始即时治疗之前没有从手术或放射的并发症中充分愈合或恢复。
在一些实施例中，CRC患者在过去3年内没有潜在的危及生命的第二恶性肿瘤。
在一些实施例中，CRC患者没有临床上不稳定的中枢神经系统(CNS)/脑转移(允许治疗或稳定的CNS转移)。
在一些实施例中，CRC患者未患有临床上显著的(即活动性的)心血管疾病，包含但不限于：
·脑血管意外/中风(<登记前6个月)；和/或
·心肌梗死(<登记前6个月)；和/或
·不稳定型心绞痛；和/或
·充血性心力衰竭(≥美国纽约心脏病学会II级分类)；和/或
·需要药物的严重心律失常。
在一些实施例中，CRC患者没有需要同时施用强效CYP3A4或P-糖蛋白抑制剂或诱导剂的医学病症。
在一些实施例中，CRC患者患有晚期或进行性MSS CRC。
在一些实施例中，CRC患者以每天两次(BID)口服施用300mg的格拉普兰特的起始剂量治疗。
在一些实施例中，CRC患者用BID口服施用300mg的格拉普兰特和每3周一次(Q3W)IV施用200mg的派姆单抗来治疗。
在一些实施例中，CRC患者是患有组织学确认的晚期、转移性或进行性CRC(即MSS)的成人患者。在一些实施例中，根据机构标准，微卫星稳定性基于先前的聚合酶链反应(PCR)、下一代测序或免疫组织化学结果。
在一些实施例中，CRC患者已经接受了至少两种用于晚期或转移性CRC的既往疗法，其中至少一种包含氟尿嘧啶。在一些实施例中，CRC患者已经接受了辅助疗法，并且在其完成后的6个月内发生进展。
在一些实施例中，根据RECIST v1.1，CRC患者患有可测量的疾病，如由当地现场研究者/放射科所评估的。在一些实施例中，如果在先前照射的区域中已经证明了进展，则位于该区域中的病变被认为是可测量的。
在一些实施例中，CRC患者具有可接近的肿瘤，可以安全接近该肿瘤以进行多核心活检。
在一些实施例中，CRC患者具有0至1的东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态。
在一些实施例中，CRC患者具有如在下表A中所定义的足够器官功能。
在一些实施例中，CRC患者能够吞咽和吸收口服片剂。
在一些实施例中，CRC患者是未绝经并使用避孕方法的女性或男性。
在一些实施例中，CRC患者未接受用抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2药剂或用针对另一种刺激或共抑制T细胞受体(例如CTLA-4、OX 40、CD137)的药剂的既往疗法。
在一些实施例中，CRC患者在本发明的治疗开始前3天内或在本发明的治疗期间的任何时间不使用NSAID(例如，布洛芬、萘普生)、COX-2抑制剂(例如，塞来昔布)。在一些实施例中，CRC患者使用NSAID(例如，布洛芬、萘普生)、COX-2抑制剂(例如，塞来昔布)以用于管理本发明的治疗的AE。在一些实施例中，CRC患者使用限于心血管预防剂量的阿司匹林产品。
在一些实施例中，CRC患者没有对嵌合抗体或人源化抗体的严重超敏反应史。
在一些实施例中，CRC患者在本发明的治疗之前的4周(或5个半衰期，以较短者为准)内未接受过先前全身性抗癌疗法(包含研究性药剂)。在一些实施例中，CRC患者已从因先前疗法导致的所有AE中恢复至≤1级或基线。在一些实施例中，CRC患者患有≤2级神经病。在一些实施例中，CRC患者已经接受了大手术，并且在开始本发明的治疗之前已经完全从介入的毒性和/或并发症中恢复。
在一些实施例中，CRC患者在开始本发明的治疗的2周内没有接受先前的放射疗法。在一些实施例中，CRC患者已从所有辐射相关毒性中恢复，不需要皮质类固醇，并且未发生放射性肺炎。在一些实施例中，CRC患者具有对非中枢神经系统(CNS)疾病的姑息性放射(≤2周放射疗法)的1周洗脱。在一些实施例中，CRC患者不与本发明的治疗同时接受抗肿瘤治疗。在一些实施例中，CRC患者接受抗肿瘤治疗，仅用于病变的局部放射以用于缓解(在治疗后被认为是非靶病变)。
在一些实施例中，CRC患者在本发明治疗的第一次给药前30天内没有接受活疫苗。
在一些实施例中，CRC患者不服用强效CYP3A4或P-糖蛋白抑制剂或诱导剂。在一些实施例中，CRC患者已经服用了强效CYP3A4或P-糖蛋白抑制剂或诱导剂，但在本发明的治疗的给药之前的≥5个半衰期内被转移至其他药物。
在一些实施例中，CRC患者在本发明治疗的第一次给药前4周内没有参与或未参与研究性药剂的研究。在一些实施例中，CRC患者在本发明治疗的第一次给药前4周内未使用研究装置。
在一些实施例中，CRC患者没有免疫缺陷的诊断。在一些实施例中，在本发明治疗的第一次给药前7天内，CRC患者未接受慢性全身性类固醇疗法(剂量超过10mg每日泼尼松当量)，或任何其他形式的免疫抑制疗法。
在一些实施例中，CRC患者不具有在开始本发明的治疗之前的3年内正在进展的或需要积极治疗的已知的另外的潜在威胁生命的恶性肿瘤。在一些实施例中，CRC患者患有皮肤基底细胞癌。在一些实施例中，CRC患者患有皮肤鳞状细胞癌。在一些实施例中，CRC患者患有原位癌(例如，乳腺癌、宫颈原位癌)，其已经经历了潜在的治愈性疗法。
在一些实施例中，CRC患者没有已知的活动性CNS转移和/或癌性脑膜炎。在一些实施例中，CRC患者患有先前治疗过的脑转移瘤，并且在放射学上是稳定的，即通过重复成像(注意，重复成像应当在研究筛选期间进行)在至少4周内没有进展的证据，和/或在临床上是稳定的，并且在本发明的治疗的第一次给药之前在至少14天内不需要类固醇治疗。
在一些实施例中，CRC患者在开始本发明的治疗之前的2年内没有需要全身治疗(即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物)的活动性自身免疫性疾病。在一些实施例中，CRC患者在开始本发明的治疗之前的2年内已经接受了替代疗法(例如，甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法)。在一些实施例中，自身免疫性疾病包含但不限于炎性肠病(IBD)，诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎。
在一些实施例中，CRC患者没有需要类固醇的(非感染性)肺炎病史或当前患有肺炎。
在一些实施例中，CRC患者没有需要全身疗法的活动性感染。
在一些实施例中，CRC患者没有近期(在从本发明的治疗开始的12个月内)或当前的GI溃疡或非免疫性结肠炎。
在一些实施例中，CRC患者没有已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染史。
在一些实施例中，CRC患者没有已知的乙型肝炎史或已知的活动性丙型肝炎病毒感染史。
在一些实施例中，CRC患者没有临床上显著的(即活动性的)心血管疾病：脑血管意外/中风(<登记前6个月)、心肌梗死(<登记前6个月)、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭(≥美国纽约心脏病学会II级分类)或未控制的心律失常。
在一些实施例中，CRC患者不具有会干扰与本发明的治疗的合作的已知精神病学或物质滥用障碍。
在一些实施例中，CRC患者不是在本发明的治疗之前具有阳性妊娠测试的具有潜在生育能力的妇女(WOCBP)。
在一些实施例中，在本发明的治疗中，CRC患者不以母乳喂养或期望怀孕或生育孩子。
癌症
在一些实施例中，癌症包含但不限于白血病(例如，急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性成髓细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性粒单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病)、真性红细胞增多症、淋巴瘤(例如，霍奇金病或非霍奇金病)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglobulinemia)、多发性骨髓瘤、重链病和实体瘤，诸如肉瘤和癌(例如，纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌，肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤(GBM，也被称为胶质母细胞瘤)，髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤)。
在一些实施例中，癌症是神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤(GBM，也被称为胶质母细胞瘤)、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤或视网膜母细胞瘤。
在一些实施例中，癌症是听神经瘤、星形细胞瘤(例如，I级–毛细胞型星形细胞瘤、II级–低级别星形细胞瘤、III级–间变性星形细胞瘤或IV级–胶质母细胞瘤(GBM))、脊索瘤、CNS淋巴瘤、颅咽管瘤、脑干胶质瘤、室管膜瘤、混合型胶质瘤、视神经胶质瘤、室管膜下瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、转移性脑肿瘤、少突胶质细胞瘤，垂体肿瘤、原始神经外胚层(PNET)肿瘤或神经鞘瘤。在一些实施例中，癌症是一种在儿童中比在成人中更常见的类型，诸如脑干胶质瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、幼年型毛细胞型星形细胞瘤(JPA)、髓母细胞瘤、视神经胶质瘤、松果体肿瘤、原始神经外胚层肿瘤(PNET)或横纹肌样瘤。在一些实施例中，患者是成年人。在一些实施例中，患者是儿童或儿科患者。
在另一个实施例中，癌症包含但不限于间皮瘤、肝胆管(肝和胆管)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃癌、胃肠(胃、结肠直肠和十二指肠)、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、非霍奇金淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、胆管癌、纤维肉瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤或一种或多种前述癌症的组合。
在一些实施例中，癌症选自肝细胞癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或输卵管癌；乳头状浆液性囊腺癌或子宫乳头状浆液性癌(UPSC)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；肝胆管癌；软组织和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤因肉瘤；间变性甲状腺癌；肾上腺皮质腺瘤；胰腺癌；胰腺导管癌或胰腺腺癌；胃肠/胃(GIST)癌；淋巴瘤；头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；神经胶质瘤或脑癌；神经纤维瘤病-1相关恶性周围神经鞘膜瘤(MPNST)；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；或髓母细胞瘤。
在一些实施例中，癌症选自肝细胞癌(HCC)、肝母细胞瘤、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、输卵管癌、乳头状浆液性囊腺癌、子宫乳头状浆液性癌(UPSC)、肝胆管癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、间变性甲状腺癌、肾上腺皮质腺瘤、胰腺癌、胰腺导管癌、胰腺癌、神经胶质瘤、神经纤维瘤病-1相关恶性周围神经鞘膜瘤(MPNST)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或髓母细胞瘤。
在一些实施例中，癌症是实体瘤，诸如肉瘤、癌或淋巴瘤。实体瘤通常包括通常不包含囊肿或液体区域的异常组织块。在一些实施例中，癌症选自肾细胞癌或肾癌；肝细胞癌(HCC)或肝母细胞瘤，或肝癌；黑色素瘤；乳腺癌；结肠直肠癌(colorectal carcinoma)或结肠直肠癌(colorectal cancer)；结肠癌；直肠癌；肛门癌；肺癌，诸如非小细胞肺癌(NSCLC)或小细胞肺癌(SCLC)；卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌或输卵管癌；乳头状浆液性囊腺癌或子宫乳头状浆液性癌(UPSC)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；肝胆管癌；软组织和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤因肉瘤；间变性甲状腺癌；肾上腺皮质癌；胰腺癌；胰腺导管癌或胰腺腺癌；胃肠/胃(GIST)癌；淋巴瘤；头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；神经胶质瘤或脑癌；神经纤维瘤病-1相关恶性周围神经鞘膜瘤(MPNST)；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；或髓母细胞瘤。
在一些实施例中，癌症选自肾细胞癌、肝细胞癌(HCC)、肝母细胞瘤、结肠直肠癌、结肠直肠癌、结肠癌，直肠癌、肛门癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌、输卵管癌、乳头状浆液性囊腺癌、子宫乳头状浆液性癌(UPSC)、肝胆管癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、间变性甲状腺癌、肾上腺皮质癌、胰腺癌、胰腺导管癌、胰腺癌、神经胶质瘤、脑癌、神经纤维瘤病-1相关恶性周围神经鞘膜瘤(MPNST)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或髓母细胞瘤。
在一些实施例中，癌症选自肝细胞癌(HCC)、肝母细胞瘤、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌，输卵管癌、乳头状浆液性囊腺癌、子宫乳头状浆液性癌(UPSC)、肝胆管癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、间变性甲状腺癌、肾上腺皮质癌、胰腺癌(pancreatic cancer)、胰腺导管癌、胰腺癌(pancreatic adenocarcinoma)、神经胶质瘤，神经纤维瘤病-1相关恶性周围神经鞘膜瘤(MPNST)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或髓母细胞瘤。
在一些实施例中，癌症是肝细胞癌(HCC)。在一些实施例中，癌症是肝母细胞瘤。在一些实施例中，癌症是结肠癌。在一些实施例中，癌症是直肠癌。在一些实施例中，癌症是卵巢癌(ovarian cancer)或卵巢癌(ovarian carcinoma)。在一些实施例中，癌症是卵巢上皮癌。在一些实施例中，癌症是输卵管癌。在一些实施例中，癌症是乳头状浆液性囊腺癌。在一些实施例中，癌症是子宫乳头状浆液性癌(UPSC)。在一些实施例中，癌症是肝胆管癌。在一些实施例中，癌症是软组织和骨滑膜肉瘤。在一些实施例中，癌症是横纹肌肉瘤。在一些实施例中，癌症是骨肉瘤。在一些实施例中，癌症是间变性甲状腺癌。在一些实施例中，癌症是肾上腺皮质癌。在一些实施例中，癌症是胰腺癌或胰腺导管癌。在一些实施例中，癌症是胰腺癌。在一些实施例中，癌症是神经胶质瘤。在一些实施例中，癌症是恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)。在一些实施例中，癌症是神经纤维瘤病-1相关的MPNST。在一些实施例中，癌症是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一些实施例中，癌症是髓母细胞瘤。
在一些实施例中，癌症是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、星形细胞瘤、脑和脊髓肿瘤、脑干胶质瘤、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤、中枢神经系统胚胎瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、未知原发癌、中枢神经系统癌、宫颈癌、儿童癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)，慢性骨髓增生性障碍、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、导管原位癌(DCIS)、胚胎瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、嗅神经母细胞瘤、尤文肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞瘤、卵巢生殖细胞瘤、妊娠滋养细胞瘤、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝细胞癌、组织细胞增多症、朗格汉斯细胞癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、喉癌、白血病、唇和口腔癌、肝癌、原位小叶癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、巨球蛋白血症、男性乳腺癌、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、伴隐匿性原发性的转移性鳞状颈癌(Metastatic Squamous Neck Cancer with OccultPrimary)、累及NUT基因的中线道癌(Midline Tract Carcinoma Involving NUT Gene)、口腔癌、多发性内分泌瘤形成综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、慢性粒细胞白血病(CML)、急性髓性白血病(AML)、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增生障碍、鼻腔癌、副鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌(Oral Cancer)、口腔癌(Oral Cavity Cancer)、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、副鼻窦癌、鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、中间分化松果体实质肿瘤、松果体母细胞瘤、垂体瘤、浆细胞瘤、胸膜肺母细胞瘤、乳腺癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、透明细胞肾细胞癌、肾盂癌、输尿管癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞扎里综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、伴隐匿性原发性的鳞状颈癌(Squamous Neck Cancer with Occult Primary)、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、胃癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、妊娠滋养细胞肿瘤、未知原发性、不寻常的儿童癌症、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或肾母细胞瘤。
在某些实施例中，癌症选自膀胱癌、乳腺癌(包含TNBC)、宫颈癌、结肠直肠癌、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、食管腺癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、白血病(急性和慢性)、低级别胶质瘤、肺癌(包含腺癌、非小细胞肺癌和鳞状细胞癌)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、黑色素瘤、多发性骨髓瘤(MM)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌(包含肾透明细胞癌和肾乳头状细胞癌)和胃癌。
在一些实施例中，癌症是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、胰腺癌、肝癌、肝细胞癌、神经母细胞瘤、其他实体瘤或其他血液学癌症。
在一些实施例中，癌症是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤或AML。
本发明进一步描述了用于病毒相关癌症的诊断、预后和治疗的方法和组合物，该癌症包含人免疫缺陷病毒(HIV)相关实体瘤、人乳头瘤病毒(HPV)-16阳性不可治愈实体瘤和成人T细胞白血病，该成人T细胞白血病由I型人T细胞白血病病毒(HTLV-I型)引起，并且是以HTLV-I在白血病细胞中的克隆整合为特征的高度侵袭性形式的CD4+T细胞白血病(参见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02631746)；以及胃癌、鼻咽癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、头颈部鳞状细胞癌和梅克尔细胞癌中的病毒相关肿瘤。(参见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02488759；还参见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886；https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02426892)
在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗有需要的患者中肿瘤的方法，包括向患者施用化合物II或其药学盐或组合物，以及如本文所述的免疫-肿瘤药剂。在一些实施例中，肿瘤包括本文所述的任何癌症。在一些实施例中，肿瘤包括黑色素瘤癌症。在一些实施例中，肿瘤包括乳腺癌。在一些实施例中，肿瘤包括肺癌。在一些实施例中，肿瘤包括小细胞肺癌(SCLC)。在一些实施例中，肿瘤包括非小细胞肺癌(NSCLC)。
在一些实施例中，通过阻止肿瘤的进一步生长来治疗肿瘤。在一些实施例中，相对于治疗前的肿瘤大小，通过将肿瘤的大小(例如体积或质量)减小至少5％、10％、25％、50％、75％、90％或99％来治疗肿瘤。在一些实施例中，相对于治疗前的肿瘤量，通过将患者体内的肿瘤的量减少至少5％、10％、25％、50％、75％、90％或99％来治疗肿瘤。
根据本发明的方法，化合物和组合物可以使用任何有效地治疗或减轻癌症的严重程度的量和任何施用途径来施用。所需的确切量将因受试者而异，取决于受试者的物种、年龄和一般状况、疾病或病症的严重程度、特定药剂、其施用方式等。根据本发明的方法，化合物和组合物优选地被配制成剂量单位形式，以便于施用和剂量的均匀性。如本文所使用的表述“剂量单位形式”是指适于待治疗的患者的物理上离散的药剂单位。然而，应当理解，化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包含所治疗的障碍和障碍的严重程度；所采用的特定化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的特定化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的特定化合物联合或同时使用的药物，以及医学领域熟知的类似因素。如本文所使用的术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，并且最优选人。
根据所治疗的疾病或障碍的严重程度，本发明的药学上可接受的组合物可以口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、口腔、作为口服或鼻喷剂等被施用于人和其他动物。在某些实施例中，本发明的化合物可以每天一次或多次以约0.01mg/kg受试者体重至约50mg/kg受试者体重，并且优选地约1mg/kg受试者体重至约25mg/kg受试者体重的剂量水平口服或肠胃外施用，以获得所需的治疗效果。
用于口服施用的液体剂型包含但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，以及其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包含佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和加香剂。
可注射的制剂，例如无菌的可注射的含水或含油悬浮液，可以根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌的可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液、悬浮液或乳液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包含合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸用于制备注射剂。
可注射的制剂可以被灭菌，例如，通过细菌保留过滤器过滤，或者通过以无菌固体组合物的形式并入灭菌剂，该无菌固体组合物可以在使用前被溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长如本文所述的化合物的作用，通常期望减缓皮下或肌内注射对该化合物的吸收。这可以通过使用具有差的水溶性的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率于是取决于其溶解速率，而溶解速率又可能取决于晶体大小和晶型。可替代地，通过将化合物溶解或悬浮在油媒介物中来实现肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收。通过在生物可降解聚合物(诸如聚交酯-聚乙交酯)中形成该化合物的微胶囊基质来制备可注射贮库形式。根据化合物与聚合物的比例以及所采用的特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还可以通过将化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备储库可注射制剂。
用于直肠或阴道施用的组合物优选地为栓剂，其可以通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，该赋形剂或载体在环境温度下为固体，但在体温下为液体，并且因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。
用于口服施用的固体剂型包含胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或a)填充剂或增量剂(诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸)，b)粘合剂(诸如例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶)，c)湿润剂(诸如甘油)，d)崩解剂(诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠)，e)溶液阻滞剂(诸如石蜡)，f)吸收促进剂(诸如季铵化合物)，g)润湿剂(诸如例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯)，h)吸收剂(诸如高岭土和膨润土)，和i)润滑剂(诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物)混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。
使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂，类似类型的固体组合物也可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳诸如肠溶衣和药物配制领域中熟知的其他包衣制备。它们可以任选地含有遮光剂，并且也可以具有它们仅或优选地在肠道的某个部分中任选地以延迟的方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物物质和蜡。使用诸如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂，类似类型的固体组合物也可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物也可以是具有一或多种如上述赋形剂的微囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳诸如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域中熟知的其他包衣制备。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂诸如蔗糖、乳糖或淀粉混合。此类剂型还可以包括，如通常的实践，除惰性稀释剂之外的其他物质，例如制片润滑剂和其他制片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂，并且也可以具有它们仅或优选地在肠道的某个部分中任选地以延迟的方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物物质和蜡。
本发明的化合物的局部或透皮施用的剂型包含软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或缓冲剂(如可能需要)混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也被预期在本发明的范围内。另外，本发明预期使用透皮贴剂，其具有提供化合物向身体的受控递送的额外优点。此类剂型可以通过将化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。吸收促进剂也可以用于增加化合物在皮肤上的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
提供以下实例仅用于举例说明的目的，并且不应被解释为以任何方式限制本发明。
实例
化合物格拉普兰特可以通过本领域普通技术人员已知的方法(例如，如在WO2002/032900、WO 2005/021508和美国专利第6,710,054号和第7,960,407号中所述，其内容通过引用以其整体并入本文)来制备。在美国专利第7,960,407号和第9,265,756号(其内容通过引用以其整体并入本文)中描述了用于制备格拉普兰特的多晶型物形式A的实例性方案。
缩略语列表及术语定义
AE 不良事件
ALT 丙氨酸转氨酶
AST 天冬氨酸转氨酶
AUC 描述血清药物浓度相对于时间的基线变化的曲线下面积
AUC(inf) 从时间0到无穷大的AUC
AUC(Tlast) 从时间0到最后一个时间(Tlast)的AUC，浓度可量化
AUC(Tlast-inf) 从时间Tlast到无穷大的AUC
AV 房室
BMI 体质指数
BP 血压
bpm 每分钟心跳次数
BUN 血尿素氮
CFR 联邦法规法典
Clp 血浆清除率
Cmax CJ-023，423的最大观察血清浓度
COSTART 不良反应术语的编码符号词库
COX-1,-2 环氧合酶1，环氧合酶2
Cpest 时间Tlast时的估计浓度
CPK 肌酸磷酸激酶
CRF 病例报告表
CRU 临床研究组
CYP 细胞色素P
ECG 心电图
FDA 美国食品和药物管理局
FID 联邦身份证号码
FOBT 粪便潜血测试
GCP 良好的临床实践
GGT γ谷氨酰转移酶
hERG Ether-a-go-go相关基因
HR 心率(bpm)
IRB 机构审查委员会
IUD 宫内节育器
Kel 表观末端消除速率常数
LC/MS/MS 液相色谱/质谱/质谱
MTD 最大耐受剂量
NOAEL 未观察到的不良作用水平
NSAID 非甾体抗炎药
OA 骨关节炎
OPC 口服粉末成型
OTC 非处方、非处方药
PD 药效动力学
PGE2 前列腺素E2
P-gp P-糖蛋白
PK 药代动力学
PR间隔 从P波开始到QRS波群开始的时间。
QRS波群 从QRS波群的开始到结束的时间(毫秒)。代表心室的去极化。
QT间隔 从QRS波群开始到T波结束的时间(毫秒)，并且代表心室的去极化和复极化
QTc 校正心率的QT间隔(毫秒)
QTcB 使用巴泽特公式校正的QT：QT/(平方根(60/心率))
QTcF QT/(立方根(60/心率))
RBC 红细胞
SAE 严重不良事件
SD 标准偏差
T1/2 表观终末半衰期
TESS 治疗引发的体征和症状
Tmax 首次出现Cmax的时间
ULN 正常范围的上限
Vdss 分布体积
WBC 白细胞
实例1：用于制备格拉普兰特的多晶型物形式A的方案
1.1方案1(如在美国专利第7,960,407号所述)
步骤1：粗的无定形产物
将装配有机械搅拌器、温度计和两个滴液漏斗的四颈圆底烧瓶浸入水浴(水浴温度18℃)中。在烧瓶中，从一个滴液漏斗中向在CH2Cl2中的2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙胺和三乙胺的溶液中缓慢地滴加对甲基苯磺酰异氰酸酯，保持内部温度低于28℃。将所得的溶液在室温下搅拌，然后滴加柠檬酸水溶液，保持内部温度低于22℃。将所得的混合物在室温下剧烈搅拌，然后滴加NaOH水溶液。在添加完成后，确认溶液的pH值为5-5.5。然后分离各层，并且水层用CH2Cl2重新提取，并且合并有机层。用柠檬酸水溶液和NaOH水溶液的混合物洗涤有机层。在分离各层后，水层用CH2Cl2重新提取，并且合并有机层。向所得的有机层中加入Na2SO4和木炭，并在室温下轻轻搅拌混合物。在混合物通过硅藻土垫过滤后，将其浓缩以得到粗产物。
步骤2：多晶型物形式A的转化和纯化
将装配有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器的四颈圆底烧瓶浸入水浴中。在烧瓶中，向粗的N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲苯磺酰胺中加入热(40℃)丙酮(步骤1)。将混合物在50℃下在氮气氛下搅拌，然后缓慢地冷却至室温。加入丙酮，并且在室温在氮气气氛下搅拌混合物。用滤纸过滤晶体，用丙酮洗涤，并且通过流动的氮气干燥，以得到标题化合物的晶体，其通过以下程序被进一步纯化。
将装配有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器的不锈钢三颈反应器浸入水浴中。在烧瓶中，将在丙酮中的上述化合物的混合物(悬浮液)在50℃下搅拌，然后冷却至室温。取出等分试样，并且通过抽吸收集晶体，以制备用于HPLC分析的样品，从而测定晶体的纯度。将混合物在室温和氮气氛下搅拌。使用滤纸滤出晶体，用丙酮洗涤，通过流动的氮气干燥，并在40℃下减压干燥。通过以下步骤进一步纯化产物。
将装配有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器的四颈圆底烧瓶浸入水浴中。在烧瓶中，向上述晶体中加入丙酮。将混合物在50℃氮气氛下搅拌，然后缓慢冷却至室温。取出等分试样，并且通过抽吸收集晶体，以制备用于HPLC分析的样品，从而测定晶体的纯度。将混合物在室温和氮气氛下搅拌。将晶体通过滤纸过滤，用丙酮洗涤，用流动的氮气干燥，并在40℃下在减压下干燥，以得到标题化合物——多晶型物形式A。
1.2方案2(如在美国专利第7,960,407号中所述)
向清洁和干燥的三颈圆底烧瓶中装入2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙胺和CH2Cl2。将溶解在CH2Cl2中的对甲基苯磺酰异氰酸酯加入到反应中，保持温度低于21℃并搅拌。通过HPLC确定反应已完成，并添加活性炭。将所得的浆料通过0.5微米过滤器过滤到无斑点的三颈圆底烧瓶中，并用CH2Cl2洗涤过滤器。将反应在大气中浓缩至最小可搅拌体积，并用无斑点的丙酮继续置换，直至达到58℃至62℃的内部温度。将反应冷却到至少30℃，并加入N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲苯磺酰胺多晶型物A的种子。允许反应在20℃与25℃之间制粒。在将反应冷却至0℃至5℃并制粒后，在无斑点的过滤器上过滤反应。用冷却至0℃至5℃的无斑点的丙酮将固体洗涤两次。将湿滤饼返回至无斑点的3颈圆底烧瓶中，并加入无斑点的乙酸乙酯。将浆料加热到至少75℃并保持一段时间。将反应冷却到至少30℃，并在无斑点的过滤器上过滤固体。用无斑点的乙酸乙酯洗涤固体。将湿滤饼返回至相同的无斑点的3颈圆底烧瓶中，并加入无斑点的乙酸乙酯。将浆料加热到至少75℃并保持一段时间。将反应冷却到至少30℃，并在无斑点的过滤器上过滤固体。用无斑点的乙酸乙酯洗涤固体。将产物在45℃至50℃下干燥，以得到标题产物——多晶型物A。
通过上述方法产生的粒径产生不需要研磨的粒径。一个简单的手动筛分过程去除任何结块。将产物通过0.0278英寸开口的无斑点#25手工筛进行手工筛分。
1.3方案3(如在美国专利第9,265,756号中所述)
格拉普兰特的多晶型物A在25℃下通过1:2二氯甲烷/丙酮(v/v)中的格拉普兰特的J形式的浆料来制备。格拉普兰特的J形式是一种二氯甲烷(DCM)溶剂化物，具有未确定量的水。通过在2:1二氯甲烷/正庚烷(2:1)中沉淀格拉普兰特来制备J型晶体。
实例2.格拉普兰特片剂的制造
2.1.格拉普兰特25mg片剂组分/组成表
Figure BDA0003048879410001111
(1)基于100.0％的理论药物物质效价。
(2)根据格拉普兰特的轻微效价变化调整微晶纤维素的重量，以便保持恒定的片剂重量。
(3)生产可接受的颗粒所需的纯化水的量可能不同。易挥发，在加工期间蒸发。
2.2.格拉普兰特125mg片剂组分/组成表
Figure BDA0003048879410001112
(1)基于100.0％的理论药物物质效价。
(2)根据格拉普兰特的轻微效价变化调整微晶纤维素的重量，以便保持恒定的片剂重量。
(3)生产可接受的颗粒所需的纯化水的量可能不同。易挥发，在加工期间蒸发。
2.3.格拉普兰特25mg片剂批量配方
Figure BDA0003048879410001121
(1)基于99.1％的实际药物物质效价。
(2)根据格拉普兰特的轻微效价变化调整微晶纤维素的重量，以便保持恒定的片剂重量。
(3)用注射用无菌水USP代替纯化水USP。
(4)基于60,000个片剂的理论批量。
2.4.格拉普兰特125mg片剂批量配方
Figure BDA0003048879410001122
(1)基于99.1％的实际药物物质效价。
(2)根据格拉普兰特的轻微效价变化调整微晶纤维素的重量，以便保持恒定的片剂重量。
(3)用注射用无菌水USP代替纯化水USP。
(4)基于8,000个片剂的理论批量。
2.5制造方法和包装程序
2.5.1.生产操作
2.5.1.1.格拉普兰特25mg片剂
1湿法制粒如下以三个相等部分制备：将适量的微晶纤维素、格拉普兰特、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和乳糖一水合物加入到适当大小的高剪切混合器/制粒机中并混合。
2向来自步骤1的共混物中加入适量的纯化水，通过针对每一部分进行混合。
3来自步骤2的制粒从高剪切混合器/制粒机中排出，并加入到适当的强制热风烘箱中并干燥。
4使来自每一部分的干燥制粒通过适当的研磨机。
5将来自步骤4中研磨的制粒加入到适当大小的共混机中并共混。
6向来自步骤5的共混物中加入适量的硬脂酸镁并共混。
7如下所述，将润滑的共混物的一部分细分，用于生产格拉普兰特125mg片剂。
8使用适当的旋转式压片机将来自步骤7的剩余的润滑的共混物压制成1/4”标准圆形凸形普通片剂。
9使用合适的片剂除尘器对来自步骤8的片剂进行除尘。
取样
将来自步骤5的共混物的代表性样品提交给测试和放行实验室以进行测试。将来自步骤9的片剂的代表性样品提交给测试和释放实验室，以进行批准测试。
规格
通过HPLC的鉴定(实例4.1或4.2)：样品色谱图显示主峰，其中保留时间与格拉普兰特的工作标准品的保留时间相同。
通过HPLC的效价(实例4.1或4.2)：10个片剂的平均值在标签声明的90.0％至110.0％内。
通过HPLC的纯度(实例4.1)：每种未提及的降解产物不超过0.5％。
通过HPLC的总降解产物(实例4.1)：不超过5.0％。
2.5.1.2.格拉普兰特125mg片剂
1.如上所述，使用适当的旋转式压片机将来自格拉普兰特25mg片剂的润滑的共混物压制成13/32"标准圆形凸形普通片剂。
2.使用合适的片剂除尘器对来自步骤1的片剂进行除尘。
取样
将来自步骤2的片剂的代表性样品提交给测试和释放实验室以进行批准测试。
规格
通过HPLC的鉴定(实例4.1或4.2)：样品色谱图显示主峰，其中保留时间与格拉普兰特的工作标准品的保留时间相同。
通过HPLC的效价(实例4.1或4.2)：10个片剂的平均值在标签声明的90.0％至110.0％内。
通过HPLC的纯度(实例4.1)：每种未提及的降解产物不超过0.5％。
通过HPLC的总降解产物(实例4.1)：不超过5.0％。
2.5.2.包装程序
将格拉普兰特25mg和125mg片剂填充到经批准的容器中。用自动、半自动或手动操作的设备密封、标记和装盒已填充的容器。填充、标签和包装操作根据该产品类型的标准书面程序进行，以确保产品的完整性、纯度和强度。
实例3.安慰剂片剂的生产
3.1.用于25mg的格拉普兰特片剂组分/组成表的安慰剂
Figure BDA0003048879410001141
(1)可以对片剂重量进行轻微调整，以匹配活性片剂的厚度。
3.2.用于125mg的格拉普兰特片剂组分/组成表的安慰剂
Figure BDA0003048879410001142
(1)可以对片剂重量进行轻微调整，以匹配活性片剂的厚度。
3.3.用于25mg的格拉普兰特片剂批次配方的安慰剂
Figure BDA0003048879410001143
(1)基于120,000个片剂的理论批量。
3.4.用于125mg的格拉普兰特片剂批次配方的安慰剂
Figure BDA0003048879410001144
Figure BDA0003048879410001151
(1)基于12,000个片剂的理论批量。
3.5.制造方法和包装程序
3.5.1.生产操作
3.5.1.1.用于25mg的格拉普兰特片剂的安慰剂
1将乳糖一水合物、微晶纤维素和羟基乙酸淀粉钠加入到适当大小的共混机中并共混。
2使来自步骤1的共混物通过适当的研磨机，加入到适当大小的共混机中并共混。
3向来自步骤2的共混物中加入适量的硬脂酸镁并共混。
4如下所述，将润滑的共混物的一部分细分，用于生产用于125mg格拉普兰特片剂的安慰剂。
5使用适当的旋转式压片机将来自步骤4的剩余的润滑的共混物压制成1/4”标准圆形凸形普通片剂。
6使用合适的片剂除尘器对来自步骤5的片剂进行除尘。
取样
将来自步骤6的片剂的代表性样品提交给测试和释放实验室以进行批准测试。
规格
通过HPLC的缺乏药物(实例4.1或4.2)：注射等分的安慰剂片剂提取物在格拉普兰特工作标准品的保留时间内未显示峰。
3.5.1.2用于125mg的格拉普兰特片剂的安慰剂
1使用适当的旋转式压片机将如上所述的来自用于25mg的格拉普兰特片剂的安慰剂的润滑的共混物压制成13/32”标准圆形凸形普通片剂。
2使用合适的片剂除尘器对来自步骤2的片剂进行除尘。
取样
将来自步骤2的片剂的代表性样品提交给测试和释放实验室以进行批准测试。
规格
通过HPLC的缺乏药物(实例4.1或4.2)：注射等分的安慰剂片剂提取物在格拉普兰特工作标准品的保留时间内未显示峰。
3.5.2.包装程序
将用于25mg和125mg的格拉普兰特片剂的安慰剂填充到经批准的容器中。用自动、半自动或手动操作的设备密封、标记和装盒已填充的容器。填充、标签和包装操作根据该产品类型的标准书面程序进行，以确保产品的完整性、纯度和强度。
实例4.分析方法
4.1.通过反相液相色谱法鉴定、测定和纯度评估格拉普兰特片剂和片剂制粒/共 混物
Figure BDA0003048879410001161
用于纯度评估的梯度条件：
Figure BDA0003048879410001162
此方法已显示出是特异性的和以合适的精度和准确度指示的稳定性，以满足其预期的目的。此方法能够以0.05％的水平监测前体、合成杂质和降解产物。已经显示可从片剂和片剂制粒中定量地提取出格拉普兰特。
4.2.通过反相液相色谱法鉴定和测定格拉普兰特片剂和片剂制粒/共混物
Figure BDA0003048879410001163
Figure BDA0003048879410001171
此方法已显示出是特异性的，具有合适的精度和准确度，以满足其预期目的。已经显示可从片剂和片剂制粒中定量地提取出格拉普兰特。
实例5.用于评估健康成人受试者和患有轻微肾损害的老年受试者的安全性、耐受性和
药代动力学的1期、随机的、安慰剂对照的、连续平行组、多剂量递增研究
研究目的
·评估在健康成人受试者(组群1-4)中施用14天的多次递增剂量的格拉普兰特片剂的安全性和耐受性。
·评估健康成人受试者(组群1-4)中施用14天的多次递增剂量格拉普兰特片剂的药代动力学。
·评估在患有轻微肾损害的老年受试者(组群5和6)中施用14天的格拉普兰特片剂的安全性和耐受性。
·评估在患有轻微肾损害的老年受试者(组群5和6)中施用14天的格拉普兰特片剂的药代动力学。
方法
研究设计：这是一项格拉普兰特片剂的随机的、研究者盲法、受试者盲法、申办者开放、安慰剂对照、顺序平行组、多次递增剂量研究。3个连续组群(组群1-3)中符合条件的健康成人受试者被随机分配以接受50mg、150mg或300mg BID的格拉普兰特或安慰剂持续14天。患有轻微肾损害的老年受试者(≥60岁)在组群5和6中被随机分配以接受格拉普兰特250mg BID或安慰剂持续14天。
诊断和主要纳入标准：组群1-3包含18至55岁的健康受试者，被定义为通过详细病史、全面体格检查(包含血压和心率测量)、12导联ECG和临床实验室检查识别的无临床相关异常，并且具有18至30kg/m2(包含端值)的体质指数(BMI)；和>50kg(110lbs)的总体重。组群5和6包含≥60岁的患有轻微肾损害的老年受试者，被定义为计算出的肌酐清除率为约60–80mL/min。
排除标准：受试者必须不符合以下任何标准，才有资格参加本研究：
1临床意义的血液学、肾脏、内分泌、肺部、胃肠、心血管、肝脏、精神、神经或过敏性疾病的证据或病史(包含药物过敏，但排除给药时未治疗的、无症状的、季节性过敏)
2任何可能影响药物吸收的病症，例如胃切除术
3活动性痔疮病
4阳性尿液药物筛查
5在筛查的6个月内，对于女性定期饮酒的历史超过7杯/周，或者对于男性超过14杯/周(1杯＝5盎司的葡萄酒或12盎司的啤酒或1.5盎司的烈性酒)
6在筛选的3个月内有习惯性含烟草或尼古丁产品的病史或证据，或阳性尿液或血液可替宁筛选
7在研究药物第一次给药前30天或5个半衰期(以较长者为准)内用研究药物治疗
8筛选表现出以下至少1项的12导联ECG：脉搏率>100次/分钟(bpm)，QRS>120毫秒，QTc>430毫秒(男性)和QTc>450毫秒(女性)，或PR>220毫秒
9孕妇或哺乳期妇女；有生育潜能的妇女
10在研究的持续时间内(包含随访)，不愿放弃性行为或不与孕妇或哺乳期妇女使用避孕套的男性
11除了让其女性伴侣使用另一种避孕方式(诸如宫内节育器、含杀精子剂的膈膜、口服避孕药、可注射孕酮、皮下植入物或输卵管结扎)外，不愿意使用避孕套的未切除输精管的男性，如果该女性可能从第一次给药研究药物时就已经怀孕，直至完成随访程序
12在第一次给药研究药物前7天或5个半衰期(以较长者为准)内，使用处方药或非处方药、维生素和膳食补充剂。草药补充剂必须在第一次给药研究药物前30天停用。从此列表中排除剂量≤2g/天的对乙酰氨基酚、低剂量阿司匹林(81mg)、除睾酮之外的甲状腺和激素替代疗法、β阻滞剂(诸如美托洛尔(metoprolol))、钙通道阻滞剂(诸如地尔硫卓(diltiazem))和羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(诸如阿托伐他汀(atorvastatin))。
13在第一次给药研究药物前7天内服用葡萄柚或含有葡萄柚的产品
14在给药前56天内献血超过500mL
15对肝素或肝素诱导的血小板减少症的敏感性史(如果在研究中使用肝素来保持留置导管通畅)
16胃肠道出血、胃或十二指肠溃疡病史
17未遵守粪便潜血试验注意事项和限制的受试者
18筛选时阳性粪便潜血
19筛选时血液或1+蛋白的阳性尿液分析
20在给药前2个月内有腹泻病史。
研究治疗：格拉普兰特片剂和安慰剂片剂包括25mg和125mg片剂。
给药和持续时间：在组群1-3中，研究药物在第1天和第14天每天早上施用一次，并且在第2天至第13天每天施用两次(BID，大约每12小时一次)。在组群5和6中，研究药物在第1天每天早上施用一次，在第4天至第16天BID施用，并且在第17天早上施用一次。在所有组群中，对于早上剂量，在禁食状态下给药，并且对于晚上剂量在“空腹”时给药。
药代动力学评估：用于格拉普兰特的血清PK评估的系列血液样品在第1天给药前开始，并且持续直到在第14天给药后48小时(组群1-3)或者直到在第17天给药后24小时(组群5和6)。
在第14天直至给药后48小时(组群1-3)或在第17天直至给药后24小时(组群5和6)采集用于格拉普兰特的PK评估的系列尿液样品。
使用2种经验证的分析方法来测定血清样品中的格拉普兰特。第一种方法涉及柱上提取，然后是液相色谱/串联质谱(LC/MS/MS)。在研究期间发现，在这种提取方法下，系统容易受到污染。因此，修订了测定提取方法，以避免系统污染物。修订的方法由通过蛋白质沉淀的提取组成，然后进行LC/MS/MS。来自组群1和2的样品通过柱上提取法进行分析。其余的样品(组群3、5和6)通过修订的蛋白质沉淀提取法进行测定。两种测定的动态范围均为1.00至1000ng/mL。使用标准非房室法从血清浓度-时间数据中确定了格拉普兰特的药代动力学参数。
通过蛋白质沉淀从尿液中提取格拉普兰特，并且然后通过经验证的LC/MS/MS方法进行分析。测定的动态范围为1.00至600μg/mL。以下参数是在假定在给药间隔期间以尿液形式不变地排泄的格拉普兰特的量在给药第14天处于稳态的情况下计算得出的：母体药物排泄量(AE)、通过肾脏不变地排泄的剂量百分比(AE/剂量)、肾清除率(CLR)和未结合的药物的肾清除率(CLR/Fu)。
安全性评估：安全性评估包含临床监测、不良事件(AE)、临床实验室测试(包含肾功能测试)、骨标记物(血清骨特异性碱性磷酸酶和骨钙素以及尿I型胶原N-末端肽)、生命体征(心率和血压)和12导联ECG。
统计方法：
血清和尿液药代动力学：针对每个治疗方案，对每个受试者制表和/或绘制了关于格拉普兰特的血清和尿液浓度所采集的数据。使用了药代动力学参数的数据列表和汇总统计。
安全性分析：安全性数据以表格和/或图形格式呈现并进行描述性汇总。
对于组群5和6，通过BUN、血清肌酐和肌酐清除率来评估肾功能，作为自基线的变化和通过预定义的分类分析进行评估。骨标记物作为自基线的百分比变化进行分析，并评估潜在异常值的影响。
结果
受试者处置和人口统计学：在每个组群中，12名受试者按3:1的比例被随机分配到格拉普兰特或安慰剂。受试者配置和所分析的受试者数量在表5-1中示出。
表5-1.受试者处置和所分析的受试者。
Figure BDA0003048879410001201
缩写：ND＝未完成，PK＝药代动力学
a这些组群中的每个中的一个受试者在第14天之前退出研究，并且因此仅包含在第1天PK分析中。
b此组群中的一名受试者没有足够的数据来估计第14天的t1/2；此受试者被包含在所有其他PK分析中。
在表5-2按组群汇总了受试者的人口统计学特征。
表5-2.受试者处置和所分析的受试者。
Figure BDA0003048879410001202
Figure BDA0003048879410001211
药代动力学结果：在用格拉普兰特进行14天的多次给药后，健康成人受试者中格拉普兰特的平均全身暴露参数(AUC和Cmax)在50与150mg BID之间以近似剂量比例的方式增加。当剂量从150mg BID增加到300mg BID时，观察到大于剂量成比例的暴露增加。对患有轻微肾损害(肌酐清除率：60-80mL/min)的老年受试者施用的250mg BID的剂量导致平均暴露水平略高于300mg BID健康成人组的平均暴露水平。在健康受试者和老年受试者中，针对蛋白结合校正的肾清除率远高于肾小球滤过率(GFR)，表明格拉普兰特的相当活跃的肾脏分泌。每日总施用剂量的约21％至28％不变地以尿液形式排泄。
血清格拉普兰特的PK参数汇总在表5-3中。
表5-3.在第1天单次口服给药后和在14天多次口服给药后的平均(SD)格拉普兰特血清药代动力学参数。
Figure BDA0003048879410001212
a Rac＝第14天或第17天AUCτ/第1天AUCτ
b中位数(范围)
c由于PK持续时间不足，t1/2未报告(NR)。取样
尿格拉普兰特的PK参数汇总在表5-4中。
表5-4.在14天多次口服给药后的平均(SD)格拉普兰特尿药代动力学参数。
Figure BDA0003048879410001221
安全性结果：在本研究中未报告死亡。一名健康受试者(150mg BID)具有减少的血红蛋白、降低的血细胞比容和胃肠道出血的严重AE，认为这些与研究药物有关。一名老年受试者(250mg BID)由于室性心动过速的非药物相关AE而退出。在健康受试者中，4名接受50mg BID的受试者报告了7个AE，7名接受150mg BID的受试者报告了23个AE，6名接受300mgBID的受试者报告了13个AE，并且4名接受安慰剂的受试者报告了10个AE。在老年受试者中，14名接受250mg BID的受试者报告了44个AE，并且4名接受安慰剂的受试者报告了18个AE。大多数治疗引发的AE为轻度。
格拉普兰特和安慰剂的结果是相似的，并且对于实验室安全性测试(包含肾功能测试)没有具有临床意义的发现。
对于健康受试者中的骨标记物，以下结果具有统计学意义。在接受300mg BID的受试者中骨特异性碱性磷酸酶自基线的变化显著大于接受安慰剂的受试者(在第7天20.80％相对于4.70％，p＝0.020，在第14天14.36％相对于–5.36％，p＝0.006；表示为最小二乘方平均值)。与接受安慰剂的受试者相比，在接受50mg BID的受试者中在第7天骨钙素自基线的变化明显较小(1.40％相对于39.30％，p＝0.023)，与接受安慰剂的受试者相比，在接受300mg BID的受试者中在第14天骨钙素自基线的变化明显较小(14.37％相对于47.84％，p＝0.045)。在接受150mg BID的受试者中在第14天尿N-端肽自基线的变化明显小于接受安慰剂的受试者(–3.97％相对于34.74％，p＝0.050)。在老年受试者的治疗组之间没有统计学意义的差异。
由于EP4受体拮抗剂可能对骨代谢产生影响，因此在本研究中评估了骨标记物。尽管在健康受试者中在格拉普兰特组与安慰剂组之间存在一些统计学意义的差异，但这些发现很难解释，因为它们的幅度很小，并且作为骨破坏的标记物的N-端肽也随之减少。
对于使用稳健的三重BP内部监测测量的收缩压，与安慰剂相比，接受剂量高达300mg BID的健康受试者示出在自基线的变化之间无差异，而与相应的安慰剂组相比，接受250mg BID的患有轻微肾损害的老年受试者示出自基线的较小增加。生命体征和ECG自基线没有临床意义的平均变化，并且在格拉普兰特组与安慰剂组之间无其他明显差异。
结论：
·在健康成人受试者中在剂量高达300mg的BID时和在患有轻微肾损害的老年受试者中在250mg BID时，格拉普兰特多剂量施用14天很好地耐受。
·在禁食状态下多剂量施用作为片剂的格拉普兰特之后，在50mg BID与150mgBID之间，格拉普兰特的平均全身暴露量以近似剂量比例的方式随剂量增加，并且当剂量进一步增加至300mg BID时，显示出大于剂量的比例增加。
·在BID给药后，在稳态下格拉普兰特有一定程度的累积(在所有剂量组中为13％至54％)。
·当对于剂量标准化时，患有轻微肾损害的老年受试者中的暴露量略高于在健康成人中观察到的暴露量。经蛋白结合调整的格拉普兰特肾清除率高于估计的群体GFR，这表明未改变的化合物被主动分泌到尿液中。
实例6.用于评估健康成人受试者中食物对格拉普兰特片剂的药代动力学影响的1期、
随机的、开放标签、交叉研究
研究目标：
1评估在健康成人受试者中食物对单次口服给药格拉普兰特片剂的药代动力学的影响。
2评估在健康成人受试者中食物对单次口服给药格拉普兰特片剂的安全性和耐受性的影响。
研究设计：
本研究为随机的、开放标签、单剂量、2期交叉设计。每名受试者参加了2个研究期。在每个研究期中，按照随机化的给药顺序，受试者在禁食状况或进食状况下接受以交叉方式作为3x125mg的格拉普兰特片剂施用的375mg的剂量。进食状况由标准化的高脂肪餐组成。在不超过28天的初始筛选期后，将12名符合条件的受试者随机分配到如表6-1所示的2个治疗序列和2个治疗期疗程。
表6-1.研究示意图。
Figure BDA0003048879410001231
六名受试者被随机分配到每个治疗序列。每个治疗疗程天数至少以7天的洗脱期隔开。对于所有受试者，在第1阶段给药后的整个研究持续时间为15天。
研究群体和纳入标准：
在给与书面知情同意后，将18岁至55岁(包括端值)的健康志愿者(非生育潜能的男性或女性)纳入本研究。要求受试者处于良好的健康状况，如通过详细的病史、全面体格检查(包含血压和脉搏率测量)、12导联心电图(ECG)和临床实验室评估所确定的。所有受试者的体重>50kg(>110lb)，并且体质指数在18-30kg/m2之间。
排除标准：
1临床意义的血液学、肾脏、内分泌、肺部、胃肠、心血管、肝脏、精神、神经或过敏性疾病的证据或病史(包含药物过敏，但排除给药时未治疗的、无症状的、季节性过敏)
2任何可能影响药物吸收的病症，例如胃切除术
3活动性痔疮病
4阳性尿液药物筛查
5在筛查的6个月内，对于女性定期饮酒的历史超过7杯/周，或者对于男性超过14杯/周(1杯＝5盎司的葡萄酒或12盎司的啤酒或1.5盎司的烈性酒)
6在筛选的3个月内有习惯性含烟草或尼古丁产品的病史或证据，或阳性尿液或血液可替宁筛选
7在研究药物第一次给药前30天或5个半衰期(以较长者为准)内用研究药物治疗
8筛选表现出以下至少一项的12导联ECG：脉搏率>100bpm，QRS>120毫秒，QTc>430毫秒(男性)和QTc>450毫秒(女性)，或PR>220毫秒
9孕妇或哺乳期妇女；有生育潜能的妇女，如在第11节的项目方案第3.3.4节所定义的
10在研究的持续时间内(包含随访)，不愿放弃性行为或不与孕妇或哺乳期妇女使用避孕套的男性
11除了让其女性伴侣使用另一种避孕方式(诸如宫内节育器(IUD)、含杀精子剂的膈膜、口服避孕药、可注射孕酮、皮下植入物或输卵管结扎)外，不愿意使用避孕套的未切除输精管的男性，如果该女性可能从第一次给药研究药物时就已经怀孕，直至完成随访程序
12在第一次给药研究药物前7天或5个半衰期(以较长者为准)内，使用处方药或非处方药、维生素和膳食补充剂。在第一次给药研究药物前30天停止草药补充剂和激素替代疗法。从此列表中排除剂量≤2g/天的对乙酰氨基酚。
13在给药前7天内服用葡萄柚或葡萄柚汁
14在给药前56天内献血超过500mL
15对肝素或肝素诱导的血小板减少症的敏感性史(如果在研究中使用肝素来保持留置导管通畅)
16胃肠道出血、胃或十二指肠溃疡病史
17未遵守粪便潜血测试的注意事项和限制(第11节，第1项，方案第3.6.1.4节)
18筛选时阳性粪便潜血
19筛选时血液或1+蛋白的阳性尿液分析
20在给药前2个月内有腹泻病史
21乳制品不耐受病史
22对磺胺类药物超敏反应史
治疗：
在每个研究期中，受试者在进食状况或禁食状况下接受375mg的格拉普兰特(3x125mg片剂)。每名受试者接受2次单次给药：第1天和第8天。
评估标准和方法：
安全性：
对所有受试者的安全性进行了评估，其通过自发报告的或由来自研究人员的非主要问题引发的不良事件、临床观察、安全性实验室测试、生命体征、12导联ECG、伴随药物评估、体格检查和粪便潜血测试进行评估。
药代动力学：
在下列时间采集血液样品：在每次给药后0(就在给药前)、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、16、24和48小时。本研究的主要药代动力学终点为血清格拉普兰特的AUC(0-tlast)(从时间0到最后一次可量化浓度的时间的血清浓度-时间曲线下的面积)、AUC(0-inf)(从时间0到无限时间的AUC)和Cmax(最大观察到的血清浓度)。在数据允许的情况下，本研究的次要药代动力学终点为Tmax(达到Cmax的时间)和t1/2(终末消除半衰期)。
统计方法：
Log转换的AUC(0-inf)、AUC(0-tlast)和Cmax均使用混合效应模型进行分析，该模型含有作为固定效应的序列、治疗(进食和禁食)、期间以及作为随机效应的受试者(在序列内)。使用SAS程序PROC MIXED用于分析。假设复合对称性，并使用受限最大似然估计(REML)。
对于AUC(0-inf)、AUC(0-tlast)和Cmax，在自然对数刻度上，计算了在进食状况下的格拉普兰特片剂(测试)和在禁食状况下的格拉普兰特片剂(参考)之间的调整后的平均差异的估计值及其相应的90％置信区间。
获取差异和置信区间的反对数(指数)以估计平均比值(相对生物利用度)及其相应的90％置信区间。生命体征、不良事件、ECG参数和安全性实验室值采用描述性统计进行汇总。
结果：
受试者处置：十二(12)名年龄33岁至54岁(包含端值)的健康成人(8名男性和4名女性)进入并完成本研究。在每个期间，分析所有12名受试者的药代动力学和安全性。
安全性：在本研究中没有死亡、严重不良事件或因不良事件导致的退出。在375mg片剂禁食治疗后，在5名受试者中报告了总共7个治疗引发的不良事件。由2名受试者报告的这些事件中的三起事件被视为与治疗相关。在375mg片剂进食治疗后，在4名受试者中报告了总共5个治疗引发的不良事件。由1名受试者报告的这些事件中的两起事件被视为与治疗相关。在两种治疗后报告的所有不良事件的强度均较轻，并且在没有干预的情况下消退。
在临床实验室测试或生命体征测量中，没有受试者具有临床意义的自基线变化。
QT或QTc间隔时间自基线的大多数平均变化为负数(减少的持续时间)。没有受试者的QTc值符合方案规定的潜在临床意义标准(>500毫秒)，并且没有受试者的自基线的最大QTc增加≥30毫秒。
药代动力学：与禁食状况相比，标准高脂肪餐降低了格拉普兰特吸收速率，如通过Cmax的36％降低和Tmax的延迟(约3小时后)所指示的。然而，吸收的程度(如通过AUC测量的)不受食物的影响。在图1中示出了在禁食状况和进食状况下格拉普兰特的血清浓度相对于时间概况。
在禁食状况和进食状况下单次口服给药375mg片剂后格拉普兰特的药代动力学参数汇总在表6-1中。
表6-1.在健康受试者中在禁食状况和进食状况下口服施用375mg的格拉普兰特片剂后格拉普兰特的算术平均(SD)药代动力学参数(N＝12)
Figure BDA0003048879410001261
AUC(0-tlast)＝从0到最后一次可量化浓度时间的浓度-时间曲线下面积
AUC(0-inf)＝从0到无限时间的浓度-时间曲线下面积
Cmax＝最大观察到的浓度
Tmax＝达到Cmax的时间
t1/2＝终末消除半衰期
a显示Tmax的中位值和(范围)
来自统计分析的结果在表6-2中示出。与禁食状况相比，当与标准高脂肪餐一起给予格拉普兰特时，Cmax和AUC平均分别下降36％和13％。与禁食状况相比，当与高脂肪餐一起施用时，格拉普兰特的吸收率下降，如通过Cmax和后期Tmax的下降所证明的。相比之下，经过调整的AUC几何平均值比的90％CI落在可接受的标准以内(80％，125％)，表明标准高脂肪餐对格拉普兰特的吸收程度没有影响。
表6-2：在健康受试者中在禁食状况和进食状况下比较健康受试者中375mg的格拉普兰特片剂的药代动力学参数的统计分析的总结(N＝12)
Figure BDA0003048879410001271
AUC(0-inf)＝从0到无限时间的浓度-时间曲线下面积
AUC(0-tlast)＝从0到最后一次可量化浓度时间的浓度-时间曲线下面积
Cmax＝最大观察到的浓度
a调整后的几何平均值之间的比率(进食/禁食)
结论：
·与禁食状况相比，标准高脂肪餐降低了格拉普兰特片剂的吸收率，如通过Cmax的36％降低和Tmax的大约3小时延迟所指示的。全身暴露(如通过AUC测量的)不受食物的影响。
·在禁食状况和进食状况下，375mg剂量的格拉普兰特片剂很好地耐受。
实例7.在患有晚期或转移性PD-1/L1后非小细胞肺癌(NSCLC)腺癌的患者中，格拉 普兰特(一种EP4抑制剂)和派姆单抗(一种PD-1检查点抑制剂)的1b/2期研究
总体设计：本研究是一项多中心、开放标签、单臂、1b/2期研究，以评估格拉普兰特联合派姆单抗在确诊为NSCLC的成人患者中的安全性和疗效，这些患者先前已经用任何PD-1或PD-L1检查点抑制剂治疗至少12周。参与者登记和连续安全性评估将由mTPI模型决定。剂量递增和递减的决定将由安全性审查委员会(SRB)做出，该委员会由纳入研究的研究者和申办者组成。除非在研究开始时由SRB降低，否则开始的格拉普兰特剂量将为每天两次300mg(BID)。在14名参与者已经以被认为可接受的任何选定剂量治疗后，剂量递增和确认将结束。在持续安全性评估阶段之后，将登记高达总计25人试验规模的额外参与者，以评估疗效。参与者(包含达到完全应答(CR)的参与者)可以接受用格拉普兰特和派姆单抗治疗高达2年，或者直到他们经历具有临床恶化、不可接受的毒性或同意退出的疾病进展，然后在其研究治疗的最后一天之后进行30天和90天的治疗结束随访。
·在第1个周期的第1天，参与者将用格拉普兰特和派姆单抗治疗。
·将如在事件时间表(SoE)中指示的采集PK样品。
·在前3个周期从治疗开始起每8周(+/-7天)对所有参与者评估肿瘤评估的扫描，并且然后之后每12周(+/-7天)进行一次，并且由研究者决定。
·将指导参与者在联合治疗期间保持正常饮食，并将鼓励参与者定期与食物一起服用格拉普兰特，因为已知食物减少类似类别的药物(COX-2抑制剂)中常见的轻度GI AE。在抽取给药后PK样品的当天，将在药物施用日记中记录早上的食物摄入量。
·将从高达10名可评估参与者的亚组中收集强制性肿瘤活检，这些参与者对于在第1周期第1天之前以及在第1周期结束与第3周期结束之间的重复活检被认为是安全的，理想地来自同一肿瘤。将在RECIST v1.1应答文件的一个月内在活检亚组中对肿瘤评估具有部分应答的任何参与者中采集第三次肿瘤活检(如果可以安全获取)，并与申办者进行讨论。
主要纳入标准：
1.患有经组织学证实的非小细胞肺癌(NSCLC)腺癌的男性和女性成年患者(在签署知情同意书当日年龄≥18岁)。
2.晚期(IIIb期)疾病，其不适用于同步放化疗和转移性(IV期)患者的治疗性意向治疗。对既往治疗方案的数量没有限制。
3.患者在接受PD-1或PD-L1拮抗剂持续至少12周后，必须已根据RECIST v1.1进行了临床和/或放射学进展。注意：免疫疗法可能在有化疗或没有化疗的情况下给予，并且可能以任何顺序进行，然而，仅允许一种先前的免疫疗法方案。
4.根据RECIST v1.1，患有如由当地现场研究者/放射科评估的可测量的疾病。如果在位于先前照射区域的病变中已证明有进展，则认为此类病变是可测量的。
5.对于活检亚组(10名参与者)，可以通过支气管镜、胸腔镜或经皮活检安全进入以用于进行多核心活检的疾病(每次活检至少通过3次)，并且参与者将愿意提供在研究中来自新获得的活检的组织。
6.具有0至1的东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态。
7.具有如在下表A中所定义的足够的器官功能。
8.将愿意为未绝经的女性和所有男性使用避孕方法。
9.愿意并能够为试验提供书面知情同意书。
表A：足够的器官功能实验室值
Figure BDA0003048879410001291
ALT(SGPT)＝丙氨酸转氨酶(血清谷氨酸丙酮酸转氨酶)；ANC＝绝对中性粒细胞计数；aPTT＝活化的部分促凝血酶原激酶时间；AST(SGOT)＝天冬氨酸转氨酶(血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶)；CrCl＝肌酐清除率；GFR＝肾小球滤过率；INR＝国际标准化比率；PT＝凝血酶原时间；ULN＝正常上限。
1必须满足标准，在过去2周内没有促红细胞生成素依赖性且没有包装的红细胞(pRBC)输血。
2以ml/min计的肌酐清除率应通过科克罗夫特-高特公式估计。
注意：此表包含治疗的合格性定义实验室值要求；实验室值要求应根据当地法规和施用特定化疗的指南进行调整。
主要排除标准：
1.目前在治疗开始前3天内或在研究期间的任何时间使用NSAID(例如，布洛芬、萘普生)、COX-2抑制剂(例如塞来昔布)，除非用于AE的管理或由医学总监授权的其他用途。阿司匹林产品应限于心血管预防剂量，除非与申办者讨论。
2.任何具有已知的表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)或ROS基因改变的患者。
3.任何具有已知的BRAF基因突变的患者。
4.任何无吸烟史(≤100支烟生存期)的患者在登记前应与申办者讨论。
5.对PD-1/L1抗体严重超敏反应史。
6.在治疗前4周内接受过既往全身抗癌疗法(包含研究性药剂)。注意：参与者必须已从所有因先前疗法导致的AE中恢复至≤1级或基线。在与申办者讨论后，患有≤2级神经病的参与者可能符合条件。
7.在研究治疗开始2周内已经接受过既往放疗。参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复，不需要皮质类固醇，并且未患有放射性肺炎。对于非中枢神经系统(CNS)疾病的姑息性放疗(≤2周的放疗)，允许1周的洗脱。
注意：在研究中不允许其他同时进行的抗肿瘤治疗，除了仅允许对病变进行局部放射以用于缓解(在治疗后被视为非靶病变)
注意：如果参与者接受了手术，则在开始研究治疗之前，他们必须已完全从毒性和/或来自干预的并发症中恢复。
8.已在研究治疗的第一次给药前30天内接受了活疫苗。
9.服用强效CYP3A4或P-糖蛋白抑制剂或诱导剂的参与者从本研究中排除，除非在给药前半衰期≥5天内可以将其转换为其他药物。
10.在研究治疗的第一次给药前4周内，当前正在参与或已经参与研究性药剂的研究，或已经使用过研究性装置。注意：已进入研究性研究的随访阶段的参与者可以参加，只要是在先前研究性药剂的最后一次给药后4周。
11.在研究治疗的第一次给药前7天内，诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇疗法(在超过10mg每日泼尼松当量的给药中)或任何其他形式的免疫抑制疗法。
12.具有已知的额外潜在危及生命的恶性肿瘤，该肿瘤正在进展或在过去3年内需要积极治疗。注意：经历过潜在治愈性疗法的具有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌(例如乳腺癌、宫颈原位癌)的参与者没有被排除。
13.患有已知的活动性CNS转移和/或癌性脑膜炎(允许临床上稳定的和/或先前治疗的非活动性CNS转移)。
14.患有活动性自身免疫性疾病，其在过去2年中需要全身治疗(即，使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物)。替代疗法(例如，甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法)不被视为全身治疗的形式，并且是允许的。自身免疫性疾病包含但不限于诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎的炎性肠病(IBD)。
15.具有需要类固醇的(非感染性)肺炎病史或目前患有肺炎。
16.具有需要全身疗法的活动性感染。
17.最近(在过去12个月内)或当前GI溃疡或结肠炎或非免疫性结肠炎。
18.具有已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染史。
19.具有已知的乙型肝炎病史或已知的活动性丙型肝炎病毒感染史。
20.临床意义(即活动性)的心血管疾病：脑血管意外/中风(<登记前6个月)、心肌梗死(<登记前6个月)、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭(≥美国纽约心脏病学会II级)，或无法控制的心律失常。
21.具有任何病症、疗法或实验室异常的病史或当前证据，治疗研究者认为其可能会混淆研究的结果，干扰参与者在研究的全部持续时间内的参与或者不符合参与者参与的最佳利益。
22.患有已知的会干扰与研究的要求配合的精神障碍或药物滥用障碍。
23.在治疗前具有阳性妊娠测试的有生育潜能的妇女(WOCBP)。
24.在研究的预计持续时间内处于母乳喂养状态或预计将怀孕或生育孩子。
参与者的数量：
·将对来自美国约3至6个研究中心的约30名患者进行筛选，以登记25名本研究的参与者。登记被定义为开始研究治疗的第一次给药的时间。
·将替换在第一个周期(即剂量限制毒性[DLT]期)期间因除AE以外的原因退出治疗的参与者。
干预组和持续时间：
治疗的周期将被定义为每3周(Q3W)。
·从第1周期第1天开始，参与者将接受格拉普兰特和派姆单抗的组合。
·格拉普兰特的剂量将为口服BID施用的300mg(每日剂量以8至12小时间隔服用，优选地与食物一起服用)。
·派姆单抗的剂量将为200mg IV Q3W。
·在方案中描述了剂量和时间表调整、皮质类固醇施用和监测计划。
·在第一个周期内具有DLT的参与者将使得保持其格拉普兰特和派姆单抗的剂量，直到其毒性的改善，并且从其格拉普兰特的现有剂量减少50mg BID或100mg BID，除非与申办者讨论。
·在第一个周期后经历第一次不可耐受的治疗引发的不良事件(TEAE)的参与者将使得保持其格拉普兰特和派姆单抗的剂量，直到其毒性的改善，并且从其现有的格拉普兰特剂量减少50mg BID增量。研究者还应根据TEAE的性质，考虑将格拉普兰特施用改为2周开/1周关的时间表。
·任何需要将格拉普兰特剂量降低到低于150mg BID的参与者都将停止格拉普兰特治疗，但如果临床益处已得到证明，则可以继续接受派姆单抗。
根据研究者的判断，2级或更高的消化不良持续5天或更长时间的参与者可以以75mg口服BID的方式服用雷尼替丁(ranitidine)，其在给药格拉普兰特后的2小时内服用，直到症状减轻。
在方案中描述了额外的剂量调整和监测计划。
参与者(包含达到CR的参与者)可以接受格拉普兰特和派姆单抗，直至他们经历具有临床恶化、不可接受的毒性或同意退出的疾病进展，然后在其研究治疗的最后一天之后进行30天和90天的治疗结束随访。
每位参与者的研究持续时间将包含纳入研究的最长28天的筛选期，每21天重复一个疗程的联合治疗周期，最长35个周期(最长2年)，以及在研究治疗施用最后一天之后第30天和第90天的治疗结束随访。治疗结束90天随访将被视为研究结束的随访。
所有参与者的剂量降级将在安全规则指示的任何时间进行(例如，如果前6名参与者中有4名参与者或更多参与者经历DLT)。在与申办者讨论后，可以允许已登记的并正在接受药物且无严重AE的参与者按原剂量水平接受额外的剂量。
预计的登记期为15个月。研究截止日期被定义为当所有参与者已经完成16周治疗(即直到第二次肿瘤评估)或停止研究治疗时的日期。将对在研究截止日期之后继续接受研究治疗的参与者进行随访，并且在所有参与者均已停止研究治疗时进行适当的统计分析(安全性、药物暴露和活性的列表或更新表)。
统计考虑事项：
样品量的确定：预计组合的副作用概况与单独的派姆单抗相似。
mTPI设计的推荐样品量为n＝k*(d+1)(季(Ji)和王(Wang),临床肿瘤学杂志(JClin Oncol).2013；31(14):1785-91)。如果每个剂量水平给药8名受试者(k＝8)，并且测试了2个剂量(d＝2)，则预计将需要24名受试者。如果测试1个剂量，则预计需要n＝16名受试者。在14名参与者已经以被认为可接受的任何选定剂量治疗后，剂量递增和确认将结束。在持续安全性评估阶段之后，将评估高达总计25名试验规模的另外的受试者，以确定疗效的估计。对于多重性没有正式的假设测试或调整。
一般统计方法：将对整个治疗的群体进行安全性参数的描述性分析，该治疗的群体被定义为暴露于至少一剂格拉普兰特的所有参与者。将根据“监管活动医学词典(Medical Dictionary for Regulatory Activities)”(MedDRA)分析TEAE的类型、频率、严重程度和相关性。实验室异常将根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NationalCancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)(NCI-CTCAEv5.0)进行分析。
药代动力学分析：将使用描述性统计通过剂量水平和自上次给药以来的时间来汇总格拉普兰特的PK参数。将针对Cmax和AUC PK参数描述格拉普兰特的血浆PK。任何另外的PK分析都将在统计分析计划(SAP)中进行描述。
群体PK和暴露-应答分析：来自本研究的数据将与从先前研究中收集的数据一起包含在群体PK分析中。如有必要且适当，将研究协变量(例如，体重、年龄、性别、种族和伴随药物)对PK参数的影响。
如适用，额外的探索性PK和/或暴露-应答建模可以被用于数据。
PK和/或任何群体PK或暴露-应答分析的结果可以在临床研究报告之外报告。
疗效分析：抗肿瘤疗效数据将以描述性方式呈现在可评估的应答群体(包含在筛选时和在研究治疗期间至少一个其他时间点进行疾病评估的参与者)中。
以下估计和置信区间(CI)旨在提供在几种情况下ORR估计的精度的概述。
如果1/25的受试者应答，则平均值(95％CI)为0.04(0.0020，0.1761)。
如果2/25的受试者应答，则平均值(95％CI)为0.08(0.0144，0.2310)。
如果3/25的受试者应答，则平均值(95％CI)为0.12(0.0335，0.2817)。
如果4/25的受试者应答，则平均值(95％CI)为0.16(0.0566，0.3296)。
如果5/25的受试者应答，则平均值(95％CI)为0.20(0.0823，0.3754)。
如果8/25的受试者应答，则平均值(95％CI)为0.32(0.1703，0.5036)
实例8.在患有晚期或进行性微卫星稳定(MSS)结肠直肠癌(CRC)的患者中，格拉普 兰特(一种EP4抑制剂)和派姆单抗(一种PD-1检查点抑制剂)的1b期研究
总体设计：该研究是在患有晚期或进行性MSS CRC的成年患者中，格拉普兰特联合派姆单抗的多中心、开放标签、单臂、1b期、安全性和疗效研究。这是第一项将格拉普兰特与PD-1抗体(派姆单抗)相结合的研究，因此，参与者登记和连续安全性评估将由mTPI模型决定。联合治疗期将由35个周期组成(最长2年)。本研究还包含一周的单一药剂试运行期以用于评估作为单一药剂的格拉普兰特的药代动力学，以及在接下来的联合治疗期内，与派姆单抗联用的药代动力学。登记到组群1中的参与者将在单一药剂试运行期期间用格拉普兰特治疗，并且登记到组群1和组群2中的所有参与者将在联合治疗期期间接受用格拉普兰特和派姆单抗治疗。本研究计划筛选大约30名患者，以允许最多15名参与者登记到组群1中，并且最多10名参与者登记到组群2中。组群1将在将参与者登记到组群2中之前登记参与者。在连续安全性评估阶段之后，将评估额外参与者的登记(高达总计25名参与者的试验规模)，以确定疗效的估计。
单一药剂试运行期：组群1
·将使用药理活性剂量的格拉普兰特作为单一药剂对参与者进行治疗持续1周。300mg的格拉普兰特的开始剂量将口服施用，每日两次(BID)。
·将指导参与者在单一药剂试运行期间保持正常饮食，并将鼓励参与者定期与食物一起服用格拉普兰特，因为已知食物减少类似类别的药物(COX-2抑制剂)中常见的轻度GI AE。
·在第1天第一次给药格拉普兰特前，将针对在组群1中被认为对重复活检安全的参与者收集强制性治疗前肿瘤活检，并且在单一药剂试运行期的第5天与联合治疗期的第1周期第1天派姆单抗给药前获得强制性治疗后肿瘤活检，理想地来自同一肿瘤。
·将如在事件时间表(SoE)中指示的采集PK样品。
联合治疗期：组群1和2
·组群1和2中的所有参与者将口服BID施用的300mg开始剂量的格拉普兰特治疗，除非出现剂量降级，并从第1周期第1天开始每3周(Q3W)IV施用固定剂量的派姆单抗200mg。
·将如SoE中所指示的获取PK样品。
·对于组群2中被认为对重复活检安全的参与者，在第1周期第1天接受第一剂量的任一药剂之前，将在筛查期间收集强制性治疗前肿瘤活检，并将在第1周期结束与第3周期结束之间收集强制性第二肿瘤活检，理想地来自同一肿瘤。在实体瘤1.1版(RECISTv1.1)应答文件中的应答评估标准的一个月内，将为任何对肿瘤评估具有部分应答(PR)的参与者收集第三肿瘤活检，除非在应答的一个月内已经获得活检或以其他方式与医疗主管进行讨论。
·在前3个周期从治疗开始起每8周(+/-7天)对所有参与者(组群1和2)将评估肿瘤评估的扫描，并且然后之后每12周(+/-7天)进行评估，并且由研究者决定。
·将指导参与者在联合治疗期间保持正常饮食，并将鼓励参与者定期与食物一起服用格拉普兰特，因为已知食物减少类似类别的药物(COX-2抑制剂)中常见的轻度GI AE。在抽取给药后PK样品的当天，将在药物施用日记中记录早上的食物摄入量。
主要纳入标准：
1.男性和女性成年患者(签署知情同意书当日年龄≥18岁)，具有组织学确认的晚期、转移性或进行性的作为MSS的CRC。根据机构标准，微卫星稳定性基于既往聚合酶链反应(PCR)、下一代测序或免疫组织化学结果。
2.患者已经接受至少两种晚期或转移性CRC的既往疗法，其中至少一种包含氟尿嘧啶。只有在治疗完成后6个月内出现进展，辅助疗法才将被视为一种疗法。对既往治疗方案的数量没有限制。
3.根据RECIST v1.1，患有如由当地现场研究者/放射科评估的可测量的疾病。如果在位于先前照射区域的病变中已证明有进展，则认为此类病变是可测量的。
4.可触及肿瘤，其可以安全进入以用于进行多核心活检，并且患者愿意在治疗前和治疗期间提供来自新获得的活检的组织。
5.具有0至1的东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态。
6.具有如在上面的表A中所定义的足够的器官功能。
7.能够吞咽和吸收口服片剂
8.将愿意为未绝经的女性和所有男性使用避孕方法。
9.愿意并能够为试验提供书面知情同意书。
主要排除标准：
1.已经接受用抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2药剂或用针对另一种刺激或共抑制T细胞受体(诸如CTLA-4、OX 40、CD137)的既往治疗。
2.目前在治疗开始前3天内或在研究期间的任何时间使用NSAID(例如，布洛芬、萘普生)、COX-2抑制剂(例如塞来昔布)，除非用于AE的管理或以其他方式由申办者授权。阿司匹林产品应限于心血管预防剂量，除非与申办者讨论。
3.对嵌合抗体或人源化抗体严重超敏反应史。
4.在治疗前4周((或5个半衰期，以较短者为准))内已经接受既往全身性抗癌疗法(包含研究性药剂)。参与者必须已从所有因先前疗法导致的AE中恢复至≤1级或基线。在与申办者讨论后，患有≤2级神经病的参与者可能符合条件。如果参与者接受了大手术，则在开始研究治疗前，他们必须已完全从毒性和/或来自干预的并发症中恢复。
5.在研究治疗开始2周内已经接受过既往放疗。参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复，不需要皮质类固醇，并且未患有放射性肺炎。对于非中枢神经系统(CNS)疾病的姑息性放疗(≤2周的放疗)，允许1周的洗脱。在研究中不允许其他同时进行的抗肿瘤治疗，除了仅允许对病变进行局部放射以用于缓解(在治疗后被视为非靶病变)。
6.已在研究药物的第一次给药前30天内接受了活疫苗。
7.服用强效CYP3A4或P-糖蛋白抑制剂或诱导剂的参与者从本研究中排除，除非在给药前半衰期≥5天内可以将其转换为其他药物。
8.在研究治疗的第一次给药前4周内，当前正在参与或已经参与研究性药剂的研究，或已经使用过研究性装置。已进入研究性研究的随访阶段的参与者可以参加，只要是在先前研究性药剂的最后一次给药后4周。
9.在研究药物的第一次给药前7天内，诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇疗法(在超过10mg每日泼尼松当量的给药中)或任何其他形式的免疫抑制疗法。
10.具有已知的额外潜在危及生命的恶性肿瘤，该肿瘤正在进展或在过去3年内需要积极治疗。已经经历潜在治愈性疗法的具有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌(例如，乳腺癌、宫颈原位癌)的参与者没有被排除。
11.患有已知的活动性CNS转移和/或癌性脑膜炎。如果患有先前接受治疗的脑转移瘤的参与者在放射学上是稳定的(即通过重复成像至少4周内无进展迹象(注意，重复成像应在研究筛选期间进行))，和/或在临床上是稳定的且在研究治疗的第一次给药前至少14天内无需类固醇治疗，则该参与者可以参与。
12.患有活动性自身免疫性疾病，其在过去2年中需要全身治疗(即，使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物)。替代疗法(例如，甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法)不被视为全身治疗的形式，并且是允许的。自身免疫性疾病包含但不限于诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎的炎性肠病(IBD)。
13.具有需要类固醇的(非感染性)肺炎病史或目前患有肺炎。
14.具有需要全身疗法的活动性感染。
15.最近(在过去12个月内)或当前GI溃疡或非免疫性结肠炎。
16.具有已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染史。
17.具有已知的乙型肝炎病史或已知的活动性丙型肝炎病毒感染史。
18.临床意义(即活动性)的心血管疾病：脑血管意外/中风(<登记前6个月)、心肌梗死(<登记前6个月)、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭(≥美国纽约心脏病学会II级)，或无法控制的心律失常。
19.具有任何病症、疗法或实验室异常的病史或当前证据，治疗研究者认为其可能会混淆研究的结果，干扰参与者在研究的全部持续时间内的参与或者不符合参与者参与的最佳利益。
20.患有已知的会干扰与研究的要求配合的精神障碍或药物滥用障碍。
21.在治疗前具有阳性妊娠测试的有生育潜能的妇女(WOCBP)。
22.在研究的预计持续时间内处于母乳喂养状态或预计将怀孕或生育孩子。
参与者的数量：将对来自美国大约3至5个研究中心的大约30名患者进行筛选，以登记25名本研究中的参与者(在组群1中15名参与者，并且在组群2中10名参与者)。登记被定义为开始研究药物的第一次给药的时间。将替换在单一药剂试运行(组群1)或联合用药第一个周期(即剂量限制毒性[DLT]期)期间因除了AE以外的原因退出治疗的参与者。
治疗组和持续时间：
治疗的周期将被定义为Q3W。
派姆单抗的剂量将为200mg IV Q3W。
·在方案中描述了剂量和时间表调整、皮质类固醇施用和监测计划。
格拉普兰特的剂量将为口服BID施用的300mg(每日剂量以8至12小时间隔服用，优选地与食物一起服用)。
·在第一个周期内具有DLT的参与者将使得保持其剂量，直到其毒性的改善，并且从其现有剂量减少50mg BID或100mg BID，除非与申办者讨论。
·在第一周期后经历第一次不可耐受的治疗引发的不良事件(TEAE)的参与者将使得保持其剂量，直到其毒性的改善，并且从其现有的剂量以50mg BID增量减少。研究者还应根据TEAE的性质，考虑将格拉普兰特施用改为2周开/1周关的时间表。
·任何需要将格拉普兰特剂量降低到低于150mg BID的参与者都将停止格拉普兰特治疗，但如果临床益处已得到证明，则可以继续接受派姆单抗。
根据研究者的判断，2级或更高的消化不良持续5天或更长时间的参与者可以以75mg口服BID的方式服用雷尼替丁，其在给药格拉普兰特后的2小时内服用，直到腹部不适减轻。
在方案中描述了额外的剂量调整和监测计划。
参与者(包含达到完全应答(CR)的参与者)可以接受用格拉普兰特和派姆单抗的治疗持续高达2年或者直到它们经历疾病进展、不可接受的毒性或同意退出，然后在其研究药物的最后一天之后进行30天和90天的治疗结束随访。
每位参与者的研究持续时间将包含纳入研究的最长28天的筛选期，7天的单一药剂试运行(仅用于组群1)，每21天重复一个疗程的联合治疗周期，以及在最后一次研究药物施用后30天和90天对所有参与者的治疗结束随访。参与者可以继续接受研究药物持续最长35个周期(最长2年)。
所有参与者的剂量降级将在安全规则指示的任何时间进行(例如，如果前5名参与者中有3名参与者或更多参与者经历DLT)。在与申办者讨论后，可以允许已登记的并正在接受药物且无严重AE的参与者按原剂量水平接受额外的剂量。
预计的登记期为10个月。研究截止日期被定义为当所有参与者已经完成16周治疗(即直到第二次肿瘤评估)或停止研究药物时的日期。将对在研究截止日期之后继续接受研究药物的参与者进行随访，并且在所有参与者均已停止研究药物时进行适当的统计分析(安全性、药物暴露和活性的列表或更新表)。
统计考虑事项：
样品量的确定：预计组合的副作用概况与单独的派姆单抗相似。
mTPI设计的推荐样品量为n＝k*(d+1)(季和王,临床肿瘤学杂志.2013；31(14):1785-91)。如果每个剂量水平给药8名受试者(k＝8)，并且测试了2个剂量(d＝2)，则预计将需要24名受试者。如果测试1个剂量，则预计需要n＝16名受试者。在持续安全性评估阶段之后，将评估高达总计25名试验规模的另外的受试者，以确定疗效的估计。对于多重性没有正式的假设测试或调整。
一般统计方法：将对整个治疗的群体进行安全性参数的描述性分析，该治疗的群体被定义为暴露于至少一剂格拉普兰特的所有参与者。具体而言，将对两个研究组群进行汇总，并且不进行逐组群分析。将根据“监管活动医学词典”(MedDRA)分析TEAE的类型、频率、严重程度和相关性。实验室异常将根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI-CTCAE v5.0)进行分析。
药代动力学分析：将使用描述性统计通过剂量水平和自上次给药以来的时间来汇总格拉普兰特的PK参数。将针对Cmax和AUC PK参数描述格拉普兰特的血浆PK。任何另外的PK分析都将在统计分析计划(SAP)中进行描述。
群体PK和暴露-应答分析：来自本研究的数据将与从先前研究中收集的数据一起包含在群体PK分析中。如有必要且适当，将研究协变量(例如，体重、年龄、性别、种族和伴随药物)对PK参数的影响。
如适用，额外的探索性PK和/或暴露-应答建模可以被用于数据。
PK和/或任何群体PK或暴露-应答分析的结果可以在临床研究报告之外报告。
疗效分析：抗肿瘤疗效数据将以描述性方式呈现在可评估的应答群体(包含在筛选时和在研究治疗期间至少一个其他时间点进行疾病评估的参与者)中。
将进行非正式的中期分析，以使申办者能够自行决定未来的试验计划，并将持续检查数据，以允许剂量探索决定。
实例9.化合物B在CT-26结肠腺癌小鼠模型中的抗肿瘤活性
化合物B具有下式或其药学上可接受的盐，并且是EP4受体选择性拮抗剂(参见，例如，US 7,238,714)。
Figure BDA0003048879410001381
在BALB/c小鼠中生长的CT-26小鼠结肠腺癌模型中评估了化合物B作为单一药剂并与小鼠抗PD-1抗体组合的抗肿瘤活性。小鼠在右侧皮下接种5×105个肿瘤细胞。当肿瘤达到71mm3的平均大小时(在肿瘤细胞接种后6天)，开始给药。在每个包括10只小鼠的8个单独的组群中的给药方案如下：
Figure BDA0003048879410001391
在给药期期间，在用以每天一次15mg/kg给药(QD)和BID给药的化合物B治疗的小鼠中的肿瘤生长动力学与媒介物治疗的小鼠没有显著差异(图2)。在用以15mg/kg QD和BID给药的化合物B联合抗PD-1治疗的小鼠中的肿瘤生长动力学在治疗期期间与用单个药剂抗PD-1治疗的小鼠也没有显著差异。每个给药方案均被小鼠耐受，如通过在治疗期期间和在治疗停止后在每个组群中体重的平均增加量所指示的。
在停止治疗后，用以15mg/kg BID的化合物B联合抗PD-1治疗的小鼠表现出相对于抗PD-1的降低的生长动力学(图22)和改善的存活率(图3)。在肿瘤接种后继续监测小鼠99天后，10只小鼠中有5只仍然存活(4只无肿瘤)，而用抗PD-1作为单一药剂治疗的10只小鼠中仅1只和化合物B中的10只小鼠中有1只仍然存活并且没有肿瘤。这些数据表明，化合物B当与抗PD-1联合用药时导致改善的长期抗肿瘤应答。
将CT26肿瘤细胞接种到6只未接种肿瘤的小鼠或先前用化合物B和抗PD-1单独或联合治疗的CT26荷瘤小鼠的完全应答者中。数据显示，相对于天然的小鼠，有完全应答的小鼠降低了CT26的生长，表明在治愈的小鼠中存在疫苗效应。
在另外的实验中，在BALB/c小鼠中生长的CT-26小鼠结肠腺癌模型中评估了化合物B作为单一药剂并与小鼠抗PD1抗体组合的抗肿瘤活性。小鼠在右侧皮下接种5×105个肿瘤细胞。当肿瘤达到91mm3的平均大小时，开始给药。在每个包括7只小鼠的4个单独的组群中的给药方案如下：
Figure BDA0003048879410001401
在给药期期间，用以每天两次(BID)15mg/kg给药的化合物B和抗PD1治疗的小鼠中的肿瘤生长动力学低于媒介物组的肿瘤生长动力学(图8)。用以15mg/kg BID给药的化合物B联合抗PD1治疗的小鼠中的肿瘤生长动力学低于用任一单一药剂治疗的小鼠。每个给药方案均被小鼠耐受，如通过治疗期期间在每个组群中体重的平均增加所指示的。
实例10.化合物B在4T1乳腺癌小鼠模型中的抗肿瘤活性
在BALB/c小鼠中生长的4T1小鼠乳腺癌模型中评价了化合物B(如上述实例9中所述)作为单一药剂并与小鼠抗CTLA4抗体组合的抗肿瘤活性。小鼠在右侧皮下接种3×105个肿瘤细胞。当肿瘤达到100mm3的平均大小时(在肿瘤细胞接种后7天)，开始给药。
在施用期期间，以15mg/kg BID给药的化合物B和抗CTLA4治疗的小鼠中的肿瘤生长动力学相对于媒介物治疗的小鼠降低(图4)。此外，当单独给药时，在用化合物B和抗CTLA4联合治疗的小鼠中的肿瘤生长动力学相对于任一药剂降低。每个给药方案均被小鼠耐受，如通过在治疗期期间和在治疗停止后在每个组群中体重的平均增加量所指示的。
在停止治疗后，相对于单独的任一单一药剂，以15mg/kg BID的化合物B与抗CTLA4联合治疗的小鼠显示出改善的存活率(图5)。例如，在肿瘤接种后继续监测小鼠47天之后，用该组合治疗的10只小鼠中的7只仍然存活，而用单独的任一单一药剂治疗的小鼠在肿瘤接种后47天都不存活。在肿瘤接种55天后，在研究结束时，用该组合治疗的10只小鼠中的3只仍然存活。这些数据表明，化合物B和抗CTLA4联合相对于单独的任一种药剂都导致改善的抗肿瘤应答。
在另外的实验中，在BALB/c小鼠中生长的4T1小鼠乳腺癌模型中评估了化合物B作为单一药剂并与小鼠抗PD1抗体组合的抗肿瘤活性。小鼠在右侧皮下接种3×105个肿瘤细胞。当肿瘤达到97mm3的平均大小时，开始给药。在每个包括7只小鼠的4个单独的组群中的给药方案如下：
Figure BDA0003048879410001411
在给药期期间，用以每天两次(BID)15mg/kg给药的化合物B治疗的小鼠中的肿瘤生长动力学低于当单独给药时的媒介物组和抗PD1的肿瘤生长动力学(图9)。用以15mg/kgBID给药的化合物B联合抗PD1治疗的小鼠中的肿瘤生长动力学低于用任一单一药剂治疗的小鼠。每个给药方案均被小鼠耐受，如通过治疗期期间在每个组群中体重的平均增加所指示的。
实例11.格拉普兰特单位剂型OPC和格拉普兰特液体单位剂型的生产
11.1格拉普兰特单位剂型OPC
根据100.0％的理论药物物质效价，制备了10mg、30mg、60mg、100mg、200mg、300mg、600mg、1000mg、1500mg和2000mg的强度的格拉普兰特单位剂型OPC。在表11-1中列出了格拉普兰特单位剂型OPC的组分。
表11-1.格拉普兰特单位剂型OPC组分。
格拉普兰特单位剂型OPC强度 组分
10mg 10mg的格拉普兰特
30mg 30mg的格拉普兰特
60mg 60mg的格拉普兰特
100mg 100mg的格拉普兰特
200mg 200mg的格拉普兰特
300mg 300mg的格拉普兰特
600mg 600mg的格拉普兰特
1000mg 1000mg的格拉普兰特
1500mg 1500mg的格拉普兰特
2000mg 2000mg的格拉普兰特
根据以下程序制备格拉普兰特单位剂型OPC：
1称取适量的格拉普兰特，并转移到先前清洗过的4盎司琥珀色玻璃瓶中。
2将来自步骤1的每个填充的瓶子都用先前清洗过的封口密封，并拧紧。
11.2用于格拉普兰特单位剂型OPC和格拉普兰特液体单位剂型的媒介物和安慰剂
表11-2.媒介物和安慰剂组分/组合物
Figure BDA0003048879410001421
1将适量的木糖醇和羟丙基纤维素加入到适当大小的研钵中并共混。
2将适量的木糖醇和剩余的羟丙基纤维素加入到来自步骤1的研钵中并共混。
3将剩余的木糖醇加入到来自步骤2的研钵中并共混。
4将二氧化钛和适量的微晶纤维素加入到适当大小的研钵中并共混。
5将剩余的微晶纤维素加入到来自步骤4的研钵中并共混。
6将适量的微晶纤维素和30％二甲基硅油乳液加入到适当大小的称量皿中。
7将适量的微晶纤维素和来自步骤6的称量皿的内容物加入到适当大小的研钵中并共混。
8将剩余的微晶纤维素加入到来自步骤7的研钵中并共混。
9将来自步骤3、步骤5和步骤8的共混物加入到适当大小的瓶中并共混。
10称取来自步骤9的适量共混物，并转移到先前清洗过的4盎司琥珀色玻璃瓶中。
11将来自步骤10的每一个填充的瓶子用先前清洗过的封口密封并拧紧。
11.3制备、组成和施用说明
11.3.1 0.3mg、1mg、3mg和10mg的格拉普兰特液体单位剂型的制备
1获得含有10mg的格拉普兰特的4盎司的琥珀瓶。这是瓶子S。
2在直立位置轻轻拍打瓶子S，以清除在瓶颈或瓶盖中捕获的任何粉末，并从瓶子的底部松开粉末
3使用60cc塑料注射器，精确地将100mL(50mL+50mL)SWI转移到含有格拉普兰特的瓶子S中。重新盖上瓶子。
4用力摇晃瓶子S持续4分钟，以使内容物溶解。如果在4小时内未使用瓶子S中的内容物，则丢弃瓶子及其内容物。
5如果剂量为10mg，则在步骤4后停止。如果剂量为0.3mg、1mg或3mg，则继续步骤6。
6使用表11-3以测定待用于制备所需剂量的瓶子S中10mg的格拉普兰特贮备溶液和SWI的体积。
7使用适当大小的注射器(根据表11-3)，将瓶子S中适当体积的10mg的格拉普兰特储备溶液转移到4盎司的空琥珀瓶中。
8丢弃从中抽取等分试样的10mg的格拉普兰特储备溶液。
9使用适当大小的注射器(根据表11-3)，将适量的SWI转移到含有来自步骤7的格拉普兰特储备溶液的4盎司的琥珀瓶中。把瓶子盖紧。这是瓶子D。
10将来自步骤9的瓶子D倒置五次，并适当标记瓶子。如果在4小时内未使用瓶子D的内容物，则丢弃该瓶子及其内容物。
表11-3.用于制备0.3、1和3mg的格拉普兰特液体单位剂型的10mg的格拉普兰特储备溶液和SWI的注射器和体积
Figure BDA0003048879410001431
11.3.2 30、60、100、200、300、600、1000、1500和2000mg的格拉普兰特液体单位剂型的制备
1获得含有媒介物的4盎司的琥珀瓶。这是瓶子V。
2在直立位置轻轻拍打瓶子V，以清除在瓶颈或瓶盖中捕获的任何粉末，并从瓶子的底部松开粉末。
3使用60cc塑料注射器，精确地将100mL(50mL+50mL)SWI转移到含有赋形剂的瓶子V中。重新盖上瓶子。
4将瓶子V摇晃2分钟，并且静置1分钟。
5获得含有30、60、100、200、300、600、1000、1500或2000mg的格拉普兰特的4盎司的琥珀瓶。这是瓶子A。
6在直立位置轻轻拍打瓶子A，以清除在瓶颈或瓶盖中捕获的任何粉末，并从瓶子的底部松开粉末。
7将含有媒介物的瓶子V倒置三(3)次，并将内容物倒入含有格拉普兰特的瓶子A中。
8盖上瓶子A并摇晃1分钟。如果在4小时内未使用瓶子A中的内容物，则丢弃该瓶子及其内容物。
11.3.3用于0.3、1、3和10mg的格拉普兰特液体单位剂型的安慰剂的制备
1.获得空的4盎司的琥珀瓶。这是瓶子W。
2.使用60cc塑料注射器，精确地将100mL的SWI转移到瓶子W中。
11.3.4用于30、60、100、200、300、600、1000、1500和2000mg的格拉普兰特液体单位剂型的安慰剂的制备
1获得含有媒介物的4盎司的琥珀瓶。这是瓶子P。
2在直立位置轻轻拍打瓶子P，以清除在瓶颈或瓶盖中捕获的任何粉末，并从瓶子的底部松开粉末。
3使用60cc塑料注射器，精确地将100mL(50mL+50mL)的SWI转移到含有媒介物的瓶子P中。重新盖上瓶子。
4将瓶子P摇晃2分钟，并且静置1分钟。
11.3.5施用说明
a.在给药前，向受试者施用2粒薄荷糖。让他在至少5分钟内在不咀嚼的情况下将薄荷糖溶解在其嘴里。
2让受试者喝完瓶子S、D、A、W或P的全部内容物。
3准确地向给药瓶子中加入70mL的SWI，摇晃并对受试者进行冲洗。
4重复步骤3。
5向受试者施用2粒薄荷糖。让他在至少5分钟内在不咀嚼的情况下将薄荷糖溶解在其嘴里。
实例12.评估向健康成人受试者首次单次递增剂量施用后的安全性、耐受性和药 代动力学的1期、随机的、安慰剂对照的、顺序平行组研究
研究目的：评估在健康成人受试者中以OPC形式施用的格拉普兰特的递增单次口服剂量的安全性、耐受性和药代动力学。
研究设计：本研究是一项随机的、研究者盲、受试者盲、申办者开放、安慰剂对照、顺序平行组、单次递增剂量的格拉普兰特OPC研究。符合条件的受试者被登记到8个连续组群(其对应于1mg、3mg、10mg、30mg、100mg、300mg、600mg和1000mg的计划剂量水平)中。如果证明了足够的安全性，则另外的受试者被登记到2个任选的连续组群(1500mg和2000mg)中。在确定最大耐受剂量(MTD)后，或在完成最高剂量组群(如果未确定MTD)后，将登记组群11，以增加在MTD(或最高剂量)时评估的受试者数量。
在每个组群中，受试者被随机分配以接受单一口服剂量的格拉普兰特或匹配的安慰剂。
在每个组群中施用的格拉普兰特OPC(或匹配的安慰剂)的实际剂量可能低于但不超过计划的剂量，并且基于对所有可用安全性和药代动力学数据的评估来确定。在每个递增剂量水平的组群的研究药物的施用之间最短为7天。
在每个给药期中，受试者被限制在临床研究单位(CRU)大约60小时(从给药前大约36小时到给药后24小时)，并被指示在给药后48小时返回研究地点以用于收集血液样品进行安全性和药代动力学评估。受试者在第0天(提供时间匹配的基线)和给药后24小时的选定时间点进行三次ECG测量。给药后12小时(或根据药代动力学数据，如有必要，最多24小时)通过遥测进行连续心脏监测。在给药前和给药后12和24小时监测肌酸磷酸激酶(CPK；总CPK和CPK-MB同工酶)和肌钙蛋白I水平。在每个给药期，在给药前和给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、16、24和48小时采集血液样品，用于药代动力学评估。给药前和给药后48小时监测粪便潜血。给药后24小时收集尿液，用于探索性生物转化分析。由于格拉普兰特可能是外排转运蛋白的底物，外排转运蛋白P-gp的基因分型也计划用于这项研究。
研究群体和纳入标准：本研究筛选的受试者为年龄在18岁至55岁之间(包含端值)的男性和女性受试者，其具有>110lb的体重和18至30kg/m2(包含端值)的体质指数。要求登记的受试者处于良好的健康状况，如通过详细的病史、全面体格检查(包含血压和脉搏率测量)、12导联ECG和临床实验室测试所确定的。
治疗在下面的表12-1中列出。
表12-1.使用的研究药物。
Figure BDA0003048879410001451
Figure BDA0003048879410001461
a对于1mg和3mg的剂量，稀释10mg剂量单位
OPC＝口服粉末成型；N/A＝不适用
评估标准和方法：
安全性：对所有受试者的安全性进行评估。询问受试者给药前24小时、给药前0小时(基线)以及给药后1、2、4、8和12小时的不良事件(AE)。在给药前24小时进行有限的体格检查、临床实验室测试和粪便潜血测试。在给药前24小时、0小时(给药前)以及给药后0.5、1、1.5、2、3、4、8和12小时，以指定的间隔执行三次(间隔大约2分钟)生命体征测量和12导联ECG。在给药后1小时开始连续心脏遥测监测，并且在给药后持续12小时。在给药后48小时内监测粪便潜血。
药代动力学：直接从原始血清浓度-时间数据中估计格拉普兰特的最大观察到的血清浓度(Cmax)，其中Tmax被定义为Cmax首次出现的时间。表观终末消除率常数(kel)采用在终末对数线性阶段期间获得的血清浓度-时间数据的最小二乘回归分析进行估计。表观终末半衰期(T1/2)按ln 2/kel计算。使用线性/对数梯形近似法来估计从时间0到最后一次(Tlast)的可量化浓度的血清浓度-时间曲线下面积[AUC(Tlast)]。从时间Tlast至无穷大的血清浓度-时间曲线下面积[AUC(Tlast-inf)]被估计为Cpest/kel，其中Cpest表示基于上述回归分析的时间Tlast的估计浓度。从时间0到无穷大的血清浓度-时间曲线下面积[AUC(inf)]被估计为AUC(Tlast)和AUC(Tlast-inf)之和。报告了所有药代动力学参数的算术平均值。以表格和图形形式汇总了格拉普兰特的各个血清浓度。对于药代动力学分析和平均浓度-时间图，假设确定低于定量下限的浓度等于零。
在2个单独的组群中研究了600mg剂量。组织了这两个组群中的第二个组群，以确认在此剂量强度下的安全性评估。对于药代动力学分析，将两个组群的药代动力学参数汇总在一起，并作为单个组进行分析。
统计方法：由于本研究的主要目的是评估安全性和耐受性以及探索研究药物的药代动力学，因此未计划进行具体的统计假设检验。通过适当的数据制表、描述性统计和图形显示汇总了安全性和药代动力学数据。将来自所有组群的安慰剂受试者合并为1组以用于数据汇总和解释。
结果：
受试者处置：符合条件的受试者被登记到前7个计划的连续组群中(剂量水平为1mg、3mg、10mg、30mg、100mg、300mg和600mg)。一个另外的受试者组群以600mg给药，以便确认安全性评估。在前7个剂量水平未观察到剂量限制性AE；因此，登记另外的受试者以接受1000mg、1500mg和2000mg。
总共78名受试者被分配接受治疗：61名受试者接受1mg至2000mg剂量范围内的单一剂量的格拉普兰特，并且17名受试者接受安慰剂。对所有接受治疗的受试者的安全性和实验室结果进行了分析。安慰剂治疗组中的一名受试者未能返回CRU进行给药后随访评估(将在第3天之后7至10天进行)，并且因此被视为已中止研究。
人口统计学特征：大多数受试者为男性(95％)和白人(79％)。在表12-2中显示了用于登记的受试者的汇总数据。
表12-2.研究群体的人口统计学特征
Figure BDA0003048879410001471
安全性：在本研究中未报告因AE导致的死亡或停药。三名受试者经历SAE：在1名用600mg治疗的受试者中出现心悸，认为与治疗无关；并且2名受试者(1500mg和2000mg剂量水平各1名受试者)具有轻度的与治疗相关的血清肌酐和BUN的升高(COSTART术语：急性肾衰竭)。61名用格拉普兰特治疗的受试者中共有26名(43％)经历AE。在2个最高剂量水平时，AE的发生率最高(在1500mg治疗组中6名受试者中有4名，并且在2000mg治疗组中6名受试者中有5名)；一般而言，AE的严重程度较轻。
通常对1mg至1000mg范围内的单剂量格拉普兰特良好地耐受；在治疗组中没有超过1名受试者发生单一不良事件(其中排除在600mg治疗组中在2名受试者中轻度、不相关的胸痛)。报告最频繁的AE为腹痛，其在4名用2000mg的格拉普兰特治疗的受试者、2名用1500mg的格拉普兰特治疗的受试者和1名用30mg的格拉普兰特治疗的受试者中被报告。在治疗组中超过1名受试者报告的另外的AE为胸痛(2名受试者以600mg治疗)、恶心(2名受试者以2000mg治疗)和味觉反常(2名受试者以100mg治疗)。
未观察到生命体征测量值、心脏遥测或ECG参数的临床上重要的、与研究药物相关的变化。在研究药物治疗之前或之后，没有阳性粪便潜血结果。
药代动力学：对处于禁食状态的健康受试者进行以OPC形式的格拉普兰特单剂量施用后，平均血清暴露参数随剂量增加，其中在100mg与600mg剂量水平之间观察到大于剂量比例的增加(表12-3，图6和7)。格拉普兰特表现出快速吸收，随后血清浓度的双指数下降(图6)。各剂量组的Tmax中位估计值在0.5至3小时之间的范围内，并且在100 mg及以上的剂量下，各Tmax值在0.5小时至1小时的范围内(表12-3)。在广泛的研究剂量范围内，平均终末期T1/2相当，并且范围为5.10至9.41小时(表12-3)。在较低剂量组中，时间-浓度曲线下降的第二阶段不明显(图6)。在浓度明显双指数下降(30mg及以上)的组群中，平均终末期T1/2在6.14至9.41小时的范围内。
表12-3.在禁食状态下向健康成人受试者以OPC形式施用单一剂量的格拉普兰特之后的平均(SD)格拉普兰特药代动力学参数
Figure BDA0003048879410001481
中位数(范围)
NC＝由于数据不足而未计算
*30mg组群中受试者的给药后12小时PK样品未被抽取并且无法用于分析。
结论：在施用单一口服剂量的OPC制剂后，格拉普兰特表现出快速吸收，随后是血清浓度的双指数下降。格拉普兰特的暴露和峰值血清浓度随剂量而增加。
对于任何治疗组，均观察到粪便潜血测试无阳性结果、心脏遥测无异常以及生命体征测量值或ECG参数无临床上重要的与治疗相关的变化。对于1mg至1000mg范围内的单剂量格拉普兰特，在治疗组中很少发生超过1名受试者的不良事件。在12名接受1500mg或2000mg单剂量格拉普兰特的受试者中，6名受试者经历与治疗相关的腹痛。两名受试者(在1500mg治疗组中1名，并且在2000mg治疗组中1名)经历轻度、无症状、与治疗相关的血清肌酐和BUN值升高(COSTART术语：急性肾衰竭)，其在发病14天内恢复至正常范围内。
实例13.化合物B对CT-26结肠腺癌小鼠模型中免疫细胞组成的影响
在BALB/c小鼠中生长的CT-26小鼠结肠腺癌模型中评价化合物B(如以上实例9中所述)作为单一药剂并与小鼠抗PD1抗体组合的免疫细胞组成。小鼠在右侧皮下接种5×105个肿瘤细胞。当肿瘤达到85mm3的平均大小时，开始给药。在每个包括10只小鼠的4个单独的组群中的给药方案如下列出：
Figure BDA0003048879410001491
对动物给药7天后，切除肿瘤并用于制备单细胞悬浮液。代表肿瘤的活细胞和免疫细胞用靶向与不同荧光标记缀合的多种免疫细胞标记物(抗CD45、抗CD3、抗CD4、抗CD8、抗CD25、抗FoxP3、抗PD-1、抗CD11c)的抗体混合物染色。将染色的细胞固定在4％多聚甲醛中，并使用多色流式细胞仪(Fortessa)进行定量。数据用FloJo软件进行分析。
化合物B、抗PD-1和2种药剂的组合导致调节性T细胞的显著减少(CD45、CD4、FoxP3、CD25阳性)(图10a)。化合物B单独给药和与抗PD-1一起给药导致树突细胞百分比增加(CD45，CD11c阳性)，而抗PD-1单独给药则没有(图10b)。通过评估CD25的表达，化合物B与抗PD-1的组合还导致活化T细胞(CD45、CD3、CD8)的百分比增加，其中当任一药剂单独给药时不增加(图10c)。CD25的百分比在PD-1水平升高的T细胞中更高(图10d)。总之，这些发现表明，单独的化合物B以及当与抗PD-1抗体联合时改变CT-26肿瘤的免疫细胞组成，表明增加的促炎表型。
虽然我们已经描述了本发明的许多实施例，但是明显的是，可以改变我们的基本实例以提供利用本发明的化合物和方法的其他实施例。因此，应当理解，本发明的范围由所附的权利要求来限定，而不是由已经通过实例表示的特定实施例来限定。

Claims (69)

1.一种药物组合物的单位剂型，其包括约50mg至约375mg的格拉普兰特(grapiprant)或其药学上可接受的盐以及一或多种药学上可接受的赋形剂或载剂。
2.根据权利要求1所述的单位剂型，其中所述药物组合物包括约300mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐，以及一或多种药学上可接受的赋形剂或载剂。
3.根据权利要求2所述的单位剂型，其中所述单位剂型在健康成人受试者中如下14天口服施用时：
i)在第1天早上在禁食状态下一次给药；
ii)第2天至第13天每日两次(BID，大约每12小时一次)：早上在禁食状态下一次给药，并且晚上在空腹下一次给药；
iii)在第14天早上在禁食状态下一次给药；
在给药后第1天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约8240ng/mL的平均血清Cmax；
约24900ng*h/mL的平均血清AUCτ；和
约1.5小时的平均血清Tmax。
4.根据权利要求2或3所述的单位剂型，其中所述单位剂型在如权利要求3所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约10400ng/mL的平均血清Cmax；
约32300ng*h/mL的平均血清
Figure FDA0003048879400000011
约1.33的平均血清Rac；
约1.00小时的平均血清Tmax；
约8.76小时的平均血清t1/2；
约82.4mg的平均尿AE；
约27.5％的平均尿AE/剂量；
约44.5mL/min的平均尿CLR；和
约4838mL/min的平均尿CLR/Fu。
5.根据权利要求2至4中任一权利要求所述的单位剂型，其中所述单位剂型在如权利要求3所述的健康成人受试者中口服施用14天后，在给药后第1天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约8240±约5390ng/mL的血清Cmax；
约24900±约10300ng*h/mL的血清
Figure FDA0003048879400000021
和
约0.50至约4.00小时的血清Tmax。
6.根据权利要求2至5中任一权利要求所述的单位剂型，其中所述单位剂型在如权利要求3所述的健康成人受试者中口服施用14天后，在给药后第14天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约10400±约5000ng/mL的血清Cmax；
约32300±约11900ng*h/mL的血清
Figure FDA0003048879400000022
约1.33±约0.334的血清Rac；
约0.50至约4.00小时的血清Tmax；
约8.76±约2.35小时的血清t1/2；
约82.4±约27.1mg的尿AE；
约27.5％±约9.05％的尿AE/剂量；
约44.5±约10.0mL/min的尿CLR；和
约4838±约1085mL/min的尿CLR/Fu。
7.根据权利要求1所述的单位剂型，其中所述药物组合物包括约250mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐以及一或多种药学上可接受的赋形剂或载剂。
8.根据权利要求7所述的单位剂型，其中所述单位剂型在患有轻微肾损害的老年受试者中如下17天口服施用时：
i)在第1天早上在禁食状态下一次给药；
ii)在第4天至第16天每天两次(BID，大约每12小时一次)：早上在禁食状态下一次给药，并且晚上在空腹下一次给药；
iii)在第17天早上在禁食状态下一次给药；
在给药后第1天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约10300ng/mL的平均血清Cmax；
约30100ng*h/mL的平均血清
Figure FDA0003048879400000032
约1.00小时的平均血清Tmax；和
约8.63小时的平均血清T1/2。
9.根据权利要求7或8所述的单位剂型，其中所述单位剂型在如权利要求8所述的在患有轻微肾损害的老年受试者中口服施用17天时，在给药后第17天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约12300ng/mL的平均血清Cmax；
约40200ng*h/mL的平均血清
Figure FDA0003048879400000031
约1.54的平均血清Rac；
约1.00小时的平均血清Tmax；
约57.9mg的平均尿AE；
约23.2％的平均尿AE/剂量；
约25.0mL/min的平均尿CLR；和
约2719mL/min的平均尿CLR/Fu。
10.根据权利要求7至9中任一权利要求所述的单位剂型，其中所述单位剂型在如权利要求8所述的在患有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第1天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约10300±约5710ng/mL的血清Cmax；
约30100±约12800ng*h/mL的
Figure FDA0003048879400000033
约0.50至约1.50小时的Tmax；和
约8.63±约2.22小时的血清T1/2。
11.根据权利要求7至10中任一权利要求所述的单位剂型，其中所述单位剂型在如权利要求8所述的在患有轻微肾损害的老年受试者中17天口服施用时，在给药后第17天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约12300±约4020ng/mL的血清Cmax；
约40200±约17300ng*h/mL的血清
Figure FDA0003048879400000034
约1.54±约0.841的血清Rac；
约0.50至约1.50小时的血清Tmax；
约57.9±约18.7mg的尿AE；
约23.2％±约7.48％的尿AE/剂量；
约25.0±约4.69mL/min的尿CLR；和
约2719±约510mL/min的尿CLR/Fu。
12.根据权利要求1所述的单位剂型，其中所述药物组合物包括约375mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐以及一或多种药学上可接受的赋形剂或载剂。
13.根据权利要求12所述的单位剂型，其中所述单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约28900ng*h/mL的平均血清AUC(0-tlast)；
约29100ng*h/mL的平均血清AUC(0-inf)；
约8990ng/mL的平均血清Cmax；
约1小时的平均血清Tmax；和
约9.48小时的平均血清T1/2。
14.根据权利要求12或13所述的单位剂型，其中所述单位剂型在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约28900±约13000ng*h/mL的血清AUC(0-tlast)；
约29100±约13000ng*h/mL的血清AUC(0-inf)；
约8990±约4270ng/mL的血清Cmax；
约0.5至约3小时的血清Tmax；和
约9.48±约1.87小时的血清T1/2。
15.根据权利要求12至14中任一权利要求所述的单位剂型，其中所述单位剂型在健康成人受试者中在进食状态下单次口服施用时提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约24600ng*h/mL的平均血清AUC(0-tlast)；
约24800ng*h/mL的平均血清AUC(0-inf)；
约5840ng/mL的平均血清Cmax；
约4小时的平均血清Tmax；和
约8.52小时的平均血清T1/2。
16.根据权利要求12至15中任一权利要求所述的单位剂型，其中所述单位剂型在健康成人受试者中在进食状态下单次口服施用时提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约24600±约8660ng*h/mL的血清AUC(0-tlast)；
约24800±约8720ng*h/mL的血清AUC(0-inf)；
约5840±约2890ng/mL的血清Cmax；
约1.5至约4小时的血清Tmax；和
约8.52±约1.29小时的血清T1/2。
17.根据权利要求1所述的单位剂型，其中所述药物组合物包括约150mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐以及一或多种药学上可接受的赋形剂或载剂。
18.根据权利要求17所述的单位剂型，其中所述单位剂型在健康成人受试者中如下14天口服施用时：
i)在第1天早上在禁食状态下一次给药；
ii)第2天至第13天每日两次(BID，大约每12小时一次)：早上在禁食状态下一次给药，并且晚上在空腹下一次给药；
iii)在第14天早上在禁食状态下一次给药；
在给药后第1天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约2150ng/mL的平均血清Cmax；
约8970ng*h/mL的平均血清
Figure FDA0003048879400000051
和
约1.5小时的平均血清Tmax。
19.根据权利要求17或18所述的单位剂型，其中所述单位剂型在如权利要求18所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约2670ng/mL的平均血清Cmax；
约10300ng*h/mL的平均血清
Figure FDA0003048879400000061
约1.20的平均血清Rac；
约1.50小时的平均血清Tmax；
约9.71小时的平均血清t1/2；
约33.3mg的平均尿AE；
约22.2％的平均尿AE/剂量；
约55.2mL/min的平均尿CLR；和
约6004mL/min的平均尿CLR/Fu。
20.根据权利要求17至19中任一权利要求所述的单位剂型，其中所述单位剂型在如权利要求18所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约2150±约1390ng/mL的血清Cmax；
约8970±约3880ng*h/mL的血清
Figure FDA0003048879400000063
和
约1.00至约3.00小时的血清Tmax。
21.根据权利要求17至20中任一权利要求所述的单位剂型，其中所述单位剂型在如权利要求18所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约2670±约1160ng/mL的血清Cmax；
约10300±约3350ng*h/mL的血清
Figure FDA0003048879400000062
约1.20±约0.165的血清Rac；
约0.50至约4.00小时的血清Tmax；
约9.71±约1.18小时的血清t1/2；
约33.3±约11.2mg的尿AE；
约22.2％±约7.48％的尿AE/剂量；
约55.2±约12.1mL/min的尿CLR；和
约6004±约1313mL/min的尿CLR/Fu。
22.根据权利要求1所述的单位剂型，其中所述药物组合物包括约50mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐以及一或多种药学上可接受的赋形剂或载剂。
23.根据权利要求22所述的单位剂型，其中所述单位剂型在健康成人受试者中如下14天口服施用时：
i)在第1天早上在禁食状态下一次给药；
ii)第2天至第13天每日两次(BID，大约每12小时一次)：早上在禁食状态下一次给药，并且晚上在空腹下一次给药；
iii)在第14天早上在禁食状态下一次给药；
在给药后第1天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约578ng/mL的平均血清Cmax；
约3150ng*h/mL的平均血清
Figure FDA0003048879400000071
和
约1.5小时的平均血清Tmax。
24.根据权利要求22或23所述的单位剂型，其中所述单位剂型在如权利要求23所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约611ng/mL的平均血清Cmax；
约3370ng*h/mL的平均血清
Figure FDA0003048879400000073
约1.13的平均血清Rac；
约1.25小时的平均血清Tmax；
约6.47小时的平均血清t1/2；
约10.6mg的平均尿AE；
约21.2％的平均尿AE/剂量；
约56.3mL/min的平均尿CLR；和
约6118mL/min的平均尿CLR/Fu。
25.根据权利要求22至24中任一权利要求所述的单位剂型，其中所述单位剂型在如权利要求23所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第1天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约578±约381ng/mL的血清Cmax；
约3150±约1490ng*h/mL的血清
Figure FDA0003048879400000072
和
约0.50至约3.00小时的血清Tmax。
26.根据权利要求22至25中任一权利要求所述的单位剂型，其中所述单位剂型在如权利要求23所述的健康成人受试者中14天口服施用时，在给药后第14天提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约611±约316ng/mL的血清Cmax；
约3370±约1420ng*h/mL的血清
Figure FDA0003048879400000081
约1.13±约0.153的血清Rac；
约0.50至约3.00小时的血清Tmax；
约6.47±约1.40小时的血清t1/2；
约10.6±约3.18mg的尿AE；
约21.2％±约6.37％的尿AE/剂量；
约56.3±约14.5mL/min的尿CLR；和
约6118±约1580mL/min的尿CLR/Fu。
27.根据权利要求1至26中任一权利要求所述的单位剂型，其中所述一或多种药学上可接受的赋形剂或载剂包括微晶纤维素、乳糖一水合物(改性)、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和硬脂酸镁。
28.根据权利要求27所述的单位剂型，其中每mg的格拉普兰特的赋形剂的量为：
约1.82mg的微晶纤维素；
约0.88mg的乳糖一水合物(改性)；
约0.2mg的交联羧甲基纤维素钠；
约0.08mg的羟丙基纤维素；和
约0.02mg的硬脂酸镁。
29.根据权利要求1至28中任一权利要求所述的单位剂型，其中所述单位剂型包括一或多个片剂。
30.根据权利要求29所述的单位剂型，其中一或多个片剂包括约125mg的格拉普兰特、约227.5mg的微晶纤维素、约110.0mg的乳糖一水合物(改性)、约25.0mg的交联羧甲基纤维素钠、10.0mg的羟丙基纤维素和约2.5mg的硬脂酸镁。
31.根据权利要求29或30所述的单位剂型，其中一或多个片剂包括约25mg的格拉普兰特、约45.5mg的微晶纤维素、约22.0mg的乳糖一水合物(改性)、约5.0mg的交联羧甲基纤维素钠、约2.0mg的羟丙基纤维素和约0.5mg的硬脂酸镁。
32.一种用于治疗患者中增殖性障碍的方法，其包括施用根据权利要求1至31中任一权利要求所述的单位剂型。
33.一种为口服粉末成型(OPC)制剂的药物组合物的单位剂型，其包括约1mg至约2000mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐。
34.一种液体形式的药物组合物的单位剂型，其包括约1mg至约2 000mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水。
35.根据权利要求34所述的单位剂型，其包括约1mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水。
36.根据权利要求35所述的单位剂型，在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约6.59ng/mL的平均血清Cmax；
约2.5小时的平均血清Tmax；和
约59.1ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)。
37.根据权利要求35或36所述的单位剂型，在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约6.59±约1.86ng/mL的血清Cmax；
约1.5小时至约8.00小时的血清Tmax；和
约59.1±约18.8ng*h/mL的血清AUC(Tlast)。
38.根据权利要求34所述的单位剂型，其包括约3mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水。
39.根据权利要求38所述的单位剂型，在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约23.1ng/mL的平均血清Cmax；
约3.00小时的平均血清Tmax；
约246ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)；
约260ng*h/mL的平均血清AUC(inf)；和
约5.34小时的平均血清T1/2。
40.根据权利要求38或39所述的单位剂型，在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约23.1±约6.16ng/mL的血清Cmax；
约2.50小时至约6.00小时的血清Tmax；
约246±约76.7ng*h/mL的血清AUC(Tlast)；
约260±约82.7ng*h/mL的血清AUC(inf)；和
约5.34±约0.147小时的血清T1/2。
41.根据权利要求34所述的单位剂型，其包括约10mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水。
42.根据权利要求41所述的单位剂型，在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约110ng/mL的平均血清Cmax；
约2.00小时的平均血清Tmax；
约901ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)；
约917ng*h/mL的平均血清AUC(inf)；和
约5.10小时的平均血清T1/2。
43.根据权利要求41或42所述的单位剂型，在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约110±约21.0ng/mL的血清Cmax；
约1.00小时至约2.50小时的血清Tmax；
约901±约179ng*h/mL的血清AUC(Tlast)；
约917±约178ng*h/mL的血清AUC(inf)；和
约5.10±约1.90小时的血清T1/2。
44.根据权利要求34所述的单位剂型，其包括约30mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水。
45.根据权利要求44所述的单位剂型，在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约262ng/mL的平均血清Cmax；
约1.00小时的平均血清Tmax；
约2120ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)；
约2150ng*h/mL的平均血清AUC(inf)；和
约6.14小时的平均血清T1/2。
46.根据权利要求44或45所述的单位剂型，在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约262±约83.1ng/mL的血清Cmax；
约1.00至约2.00小时的血清Tmax；
约2120±约750ng*h/mL的血清AUC(Tlast)；
约2150±约740ng*h/mL的血清AUC(inf)；和
约6.14±约1.36小时的血清T1/2。
47.根据权利要求34所述的单位剂型，其包括约100mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水。
48.根据权利要求47所述的单位剂型，在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约1440ng/mL的平均血清Cmax；
约0.75小时的平均血清Tmax；
约7170ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)；
约7220ng*h/mL的平均血清AUC(inf)；和
约6.91小时的平均血清T1/2。
49.根据权利要求47或48所述的单位剂型，在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约1440±约489ng/mL的血清Cmax；
约0.50至约1.00小时的血清Tmax；
约7170±约1720ng*h/mL的血清AUC(Tlast)；
约7220±约1720ng*h/mL的血清AUC(inf)；和
约6.91±约2.57小时的血清T1/2。
50.根据权利要求34所述的单位剂型，其包括约300mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水。
51.根据权利要求50所述的单位剂型，在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约12000ng/mL的平均血清Cmax；
约0.75小时的平均血清Tmax；
约31200ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)；
约31300ng*h/mL的平均血清AUC(inf)；和
约7.98小时的平均血清T1/2。
52.根据权利要求50或51所述的单位剂型，在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约12000±约3240ng/mL的血清Cmax；
约0.50至约1.00小时的血清Tmax；
约31200±约7270ng*h/mL的血清AUC(Tlast)；
约31300±约7260ng*h/mL的血清AUC(inf)；和
约7.98±约1.73小时的血清T1/2。
53.根据权利要求34所述的单位剂型，其包括约600mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水。
54.根据权利要求53所述的单位剂型，在健康成人受试者中在空腹下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约45000ng/mL的平均血清Cmax；
约0.50小时的平均血清Tmax；
约92200ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)；
约92500ng*h/mL的平均血清AUC(inf)；和
约8.03小时的平均血清T1/2。
55.根据权利要求53或54所述的单位剂型，在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约45000±约11500ng/mL的血清Cmax；
约0.50至约1.00小时的血清Tmax；
约92200±约20700ng*h/mL的血清AUC(Tlast)；
约92500±约20800ng*h/mL的血清AUC(inf)；和
约8.03±约1.46小时的血清T1/2。
56.根据权利要求34所述的单位剂型，其包括约1000mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水。
57.根据权利要求56所述的单位剂型，在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约64300ng/mL的平均血清Cmax；
约1.00小时的平均血清Tmax；
约174000ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)；
约175000ng*h/mL的平均血清AUC(inf)；和
约9.41小时的平均血清T1/2。
58.根据权利要求56或57所述的单位剂型，在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约64300±约17100ng/mL的血清Cmax；
约0.50至约1.00小时的血清Tmax；
约174000±约56700ng*h/mL的血清AUC(Tlast)；
约175000±约56700ng*h/mL的血清AUC(inf)；和
约9.41±约1.49小时的血清T1/2。
59.根据权利要求34所述的单位剂型，其包括约1500mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水。
60.根据权利要求59所述的单位剂型，在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约83800ng/mL的平均血清Cmax；
约0.75小时的平均血清Tmax；
约242000ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)；
约242000ng*h/mL的平均血清AUC(inf)；和
约8.13小时的平均血清T1/2。
61.根据权利要求59或60所述的单位剂型，在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约83800±约21800ng/mL的血清Cmax；
约0.50至约1.00小时的血清Tmax；
约242000±约64000ng*h/mL的血清AUC(Tlast)；
约242000±约63900ng*h/mL的血清AUC(inf)；和
约8.13±约2.18小时的血清T1/2。
62.根据权利要求34所述的单位剂型，其包括约2000mg的格拉普兰特或其药学上可接受的盐和水。
63.根据权利要求62所述的单位剂型，在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约134000ng/mL的平均血清Cmax；
约1.00小时的平均血清Tmax；
约478000ng*h/mL的平均血清AUC(Tlast)；
约479000ng*h/mL的平均血清AUC(inf)；和
约8.25小时的平均血清T1/2。
64.根据权利要求62或63所述的单位剂型，在健康成人受试者中在禁食状态下单次口服施用时，提供一或多种选自以下的药代动力学结果：
约134000±约51600ng/mL的血清Cmax；
约0.50至约1.00小时的血清Tmax；
约478000±约228000ng*h/mL的血清AUC(Tlast)；
约479000±约229000ng*h/mL的血清AUC(inf)；和
约8.25±约1.38小时的血清T1/2。
65.根据权利要求33至65中任一权利要求所述的单位剂型，其进一步包括一或多种药学上可接受的赋形剂或载剂。
66.根据权利要求33至65中任一权利要求所述的单位剂型，其中一或多种药学上可接受的赋形剂或载剂包括羟丙基纤维素、微晶纤维素、二氧化钛、木糖醇和30％二甲基硅油乳液。
67.根据权利要求66所述的单位剂型，其中一或多种药学上可接受的赋形剂或载剂包括约200mg的羟丙基纤维素、约300mg的微晶纤维素、约50mg的二氧化钛、约400mg的木糖醇和约33.3mg的30％二甲基硅油乳液。
68.根据权利要求34至67中任一权利要求所述的单位剂型，其中所述水为约100mL。
69.一种用于治疗患者中增殖性障碍的方法，其包括施用根据权利要求33至68中任一权利要求所述的单位剂型。
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