KR20240004589A - 소토라십 제형 - Google Patents

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KR20240004589A
KR20240004589A KR1020237040274A KR20237040274A KR20240004589A KR 20240004589 A KR20240004589 A KR 20240004589A KR 1020237040274 A KR1020237040274 A KR 1020237040274A KR 20237040274 A KR20237040274 A KR 20237040274A KR 20240004589 A KR20240004589 A KR 20240004589A
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diluent
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sotorasib
cancer
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KR1020237040274A
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- 누네즈 페르난도 안토니오 알바레즈
지에민 바오
사이 프라산스 카마르티
도미닉 폴 다우리오
나가 더기랄라
브렛 이. 후크
유안-혼 기앙
안젤라 올소프스키
나미타 사완트
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암젠 인크
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Abstract

본 발명은 소토라십 (1), 희석제, 붕해제 및 활택제를 포함하는 제형을 제공한다: .

Description

소토라십 제형
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제63/184,941호(출원일: 2021년 5월 6일) 및 미국 가출원 제63/212,316호(출원일: 2021년 6월 18일)의 이익을 주장하며, 이들 가출원 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
KRAS(Kirsten 래트 육종 바이러스 종양유전자 상동체(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue))는 1982년에 최초의 인간 종양유전자 중 하나로 확인된 이후(Der et al., 1982) MAPK 신호 전달 경로의 핵심 노드(node)로서, 평행 이펙터 경로(parallel effector pathway)(예를 들어, PI3K/AKT)의 네트워크의 형질전환 인자로서(Vojtek et al., 1998), 및 항암제의 잠재적 표적으로서(Malumbres et al., 2003) 광범위한 학술 및 산업 연구의 초점이 되어 왔다. MAPK 경로(예를 들어, EGFR(Sridhar et al., 2003), BRAF(Holderfield et al., 2014), 및 MEK(Caunt et al., 2015))에서 상류 및 하류 노드의 억제제의 개발이 진전되고 있음에도 불구하고 KRAS 단백질은 역사적으로 직접적 억제에 대해 저항성인 것으로 입증되었다.
KRAS는 세포외 유사분열 신호전달을 세포내 프로(pro)-증식 반응과 커플링시키는 G 단백질이다. KRAS는 세포내 "온(on)/오프(off)" 스위치로서의 역할을 한다. 미토겐 자극은 GTP가 KRAS에 결합하는 것을 유도하여 KRAS와 하류 이펙터 단백질의 상호작용을 가능하게 하는 배좌 변화를 야기하여 세포 증식을 초래한다. 일반적으로 프로-증식 신호전달은 KRAS를 GDP-결합 비증식 상태로 되돌리는 GTPase-활성화 단백질(GAP)의 작용에 의해 조절된다. KRAS의 돌연변이는 이러한 GDP-결합 상태와 GTP-결합 상태 사이의 KRAS의 조절된 사이클링을 손상시켜 GTP-결합 활성 상태의 축적과 세포 증식 조절 장애를 초래한다(Simanshu et al., 2017).
돌연변이된 KRAS 단백질의 억제제를 개발하려는 시도는 역사적으로 상기 단백질의 표면 상의, 약물 표적화 가능 포켓(druggable pocket)의 부재에 의해 좌절되었다(Cox et al., 2014). 뒤이어 나온 상기 분야에서의 발견은 KRAS 억제제 연구에 있어서 상당한 새로운 노력을 야기하였는데, 이는 최근에 KRAS 억제제가 인간 임상 시험에 진입하는 데까지 이르렀다. 다음을 참조한다: https://clinicaltrials.gov/: 예를 들어, NCT03600883 및 NCT04185883(소토라십, AMG 510)(2021년 4월 23일에 마지막 접속). 이러한 노력은 최근 미국 식품의약국(FDA)에 소토라십에 대한 신약 신청서를 제출하는 데까지 이르렀다(Amgen 보도 자료, 2020년 12월 16일; https://wwwext.amgen.com/newsroom/press-releases/2020/12/amgen-submits-sotorasib-new-drug-application-to-u-s--fda-for-advanced-or-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-with-kras-g12c-mutation, 2021년 4월 21일에 마지막 접속).
따라서, 환자에게 적합한 소토라십 제형이 필요하다.
소토라십의 제형이 본원에 제공된다. 일 양태에서, 소토라십, 40~95%(w/w)의 양의 희석제, 0.5~5%(w/w)의 양의 붕해제, 및 0.25~5%(w/w)의 양의 활택제를 포함하는 제형이 본원에 개시된다. 일부 실시 형태에서, 제형은 1~20%(w/w)의 양의 소토라십을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 20~45%(w/w)의 양의 소토라십을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 61~91%(w/w)의 양의 희석제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 51~77%(w/w)의 양의 희석제를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본원에 기술된 제형은 약제로서 사용하기 위한 것, 또는 암 치료용이다.
또 다른 양태에서, 본원에 기술된 제형으로서 제공된 소토라십의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법이 본원에 기술되며, 여기서, 제형은 하나 이상의 투여 단위로 치료적 유효량을 제공한다.
용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 용어 "대상체들" 및 "환자들"은 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
도 1은 제형 #1(1%(w/w), 1 mg 소토라십)로 제공된 소토라십의 용해 프로파일(시간 경과에 따른 용해 퍼센트)을 보여주는 그래프이다.
도 2는 제형 #2(37.5%(w/w), 240 mg 소토라십)로 제공된 소토라십의 용해 프로파일(시간 경과에 따른 용해 퍼센트)을 보여주는 그래프이다.
도 3은 제형 #3(50%(w/w), 360 mg 소토라십)으로 제공된 소토라십의 용해 프로파일(시간 경과에 따른 용해 퍼센트)을 보여주는 그래프이다.
도 4는 제형 #4(30%(w/w), 180 mg 소토라십)로 제공된 소토라십의 용해 프로파일(시간 경과에 따른 용해 퍼센트)을 보여주는 그래프이다.
도 5는 제형 #5(40%(w/w), 360 mg 소토라십)로 제공된 소토라십의 용해 프로파일(시간 경과에 따른 용해 퍼센트)을 보여주는 그래프이다.
도 6은 제형 #6(20%(w/w), 30 mg 소토라십)으로 제공된 소토라십의 용해 프로파일(시간 경과에 따른 용해 퍼센트)을 보여주는 그래프이다.
도 7은 제형 #7(20%(w/w), 120 mg 소토라십)로 제공된 소토라십의 용해 프로파일(시간 경과에 따른 용해 퍼센트)을 보여주는 그래프이다.
도 8은 제형 #8(20%(w/w), 120 mg 소토라십)로 제공된 소토라십의 용해 프로파일(시간 경과에 따른 용해 퍼센트)을 보여주는 그래프이다.
도 9a는 제형 #9a(32%(w/w), 240 mg 소토라십)로 제공된 소토라십의 용해 프로파일(시간 경과에 따른 용해 퍼센트)을 보여주는 그래프이다.
도 9b는 제형 #9b(32%(w/w), 240 mg 소토라십)로 제공된 소토라십의 용해 프로파일(시간 경과에 따른 용해 퍼센트)을 보여주는 그래프이다.
도 10a는 제형 #10a(32%(w/w), 320 mg 소토라십, 배치 (a))로 제공된 소토라십의 용해 프로파일(시간 경과에 따른 용해 퍼센트)을 보여주는 그래프이다.
도 10b는 제형 #10b(32%(w/w), 320 mg 소토라십, 배치 (b))로 제공된 소토라십의 용해 프로파일(시간 경과에 따른 용해 퍼센트)을 보여주는 그래프이다.
도 11은 하기 소토라십 제형에 대한 용해 프로파일을 보여주는 그래프이다: (i) 제형 #8; (ii) 제형 #11; (iii) 제형 #12; (iv) 제형 #13.
도 12a는 MCC 락토스 위약 블렌드에 대한 정제 고체 분율(압분성으로도 지칭됨)의 함수로서의 정제 방사상 인장 강도(RTS)의 플롯이다.
도 12b는 MCC 락토스 위약 블렌드에 대한 압분 압력(타정성으로도 지칭됨)의 함수로서의 정제 방사상 인장 강도(RTS)의 플롯이다.
도 13a는 Avicel PH102, 락토스 313 및 소토라십을 포함하는 개별 성분에 대한 정제 고체 분율(SF)(압분성으로도 지칭됨)의 함수로서의 정제 방사상 인장 강도(RTS)의 플롯이다.
도 13b는 Avicel PH102, 락토스 313 및 소토라십을 포함하는 개별 성분에 대한 압분 압력(타정성으로도 지칭됨)의 함수로서의 정제 방사상 인장 강도(RTS)의 플롯이다.
도 14a는 Avicel PH102, 락토스 313 및 소토라십을 포함하는 개별 성분의 유동 에너지 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 14b는 Avicel PH102, 락토스 313 및 소토라십을 포함하는 개별 성분에 대한 적용된 스트레스에 대한 부피 변화(%)를 보여주는 그래프이다.
본 발명은 부분적으로는, 소토라십 및 특정한 양의 특정 부형제를 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 제형이 속방형 제형으로 이어진다는 발견에 기초한다.
추가로, 본 발명은 부분적으로는, 소토라십 제형, 예를 들어 정제 형태의 제형 중 가소성 부형제 대 취성 부형제의 비가 이러한 제형의 물리적 특성에 영향을 미칠 수 있다는 발견에 기초한다. 예를 들어, 본원에 예시된 바와 같이, 더 많은 양의 가소성 부형제(예를 들어, 미정질 셀룰로오스) 및 더 적은 양의 취성 부형제(예를 들어, 락토스)를 갖는 소토라십 제형은 제형의 성능에 영향을 미치는 붕해와 관련된 문제를 갖는 것으로 밝혀졌다. 이와는 대조적으로, 더 적은 양의 가소성 부형제 및 더 많은 양의 취성 부형제를 갖는, 예를 들어 정제 형태의 소토라십 제형은 불량한 인장 강도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서 적합한 제형을 위해서는 전체적인 취성과 가소성 사이의 적절한 균형이 필요하다. 본원에 예시된 바와 같이, 상기 언급된 인장 강도 및 정제 붕해 문제를 갖지 않는 가소성 부형제 대 취성 부형제의 비를 포함하는 소토라십 정제 제형이 제공된다.
제형
소토라십은 KRAS G12C 돌연변이 단백질을 특이적으로 그리고 비가역적으로 억제하는 소분자이다. 소토라십은 AMG 510 또는 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-(1M)-1-[4-메틸-2-(프로판-2-일)피리딘-3-일]-4-[(2S)-2-메틸-4-(프로프-2-엔오일)피페라진-1-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온으로도 공지되어 있으며 하기 구조를 갖는다:
.
일 양태에서, 소토라십, 50~95%(w/w)의 양의 희석제, 0.5~5%(w/w)의 양의 붕해제, 및 0.25~5%(w/w)의 양의 활택제를 포함하는 제형이 본원에 개시된다. 또 다른 양태에서, 소토라십, 40~95%(w/w)의 양의 희석제, 0.5~5%(w/w)의 양의 붕해제, 및 0.25~5%(w/w)의 양의 활택제를 포함하는 제형이 본원에 개시된다.
일부 실시 형태에서, 제형은 1%~약 50%(w/w)의 양의 소토라십을 포함하며, 일부 실시 형태에서, 제형은 1~20%(w/w)의 양의 소토라십을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 20~45%(w/w)의 양의 소토라십을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 21~45%(w/w)의 양의 소토라십을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 30~40%(w/w)의 양의 소토라십을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 전체 제형의 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 21%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 또는 약 50%(w/w)의 양의 소토라십을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제형은 1 mg 내지 약 400 mg의 양의 소토라십을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 1 mg 내지 360 mg, 30 mg 내지 120 mg, 180 mg 내지 320 mg, 또는 30 mg 내지 320 mg의 양의 소토라십을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 약 1 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg의 양의 소토라십을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 약 30 mg, 또는 약 120 mg, 또는 약 180 mg, 또는 약 240 mg, 또는 약 320 mg, 또는 약 360 mg의 양의 소토라십을 포함한다.
본원에 기술된 제형은 하나 이상의 희석제를 포함한다. 예시적인 희석제는 락토스, 제2인산칼슘(DCP), 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 제3인산칼슘, 트레할로스, 미정질 셀룰로오스 및 전분을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 희석제는 락토스, 제2인산칼슘(DCP), 만니톨, 미정질 셀룰로오스 및 전분 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 희석제는 락토스 및 미정질 셀룰로오스 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 희석제는 락토스 및 전분 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 희석제는 락토스, 제2인산칼슘(DCP) 및 만니톨 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 전분은 전호화 전분 또는 옥수수 전분이다. 일부 실시 형태에서, 락토스는 락토스 일수화물이다.
일부 실시 형태에서, 제형은 40%~약 95%(w/w)의 양의 희석제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 50%~약 95%(w/w)의 양의 희석제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 50%~약 90%(w/w)의 양의 희석제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 약 61%~약 91%(w/w), 또는 약 68%~약 84%(w/w), 또는 약 51~77%(w/w), 또는 58~70%(w/w)의 양의 희석제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 61%, 약 62%, 약 63%, 약 64%, 약 65%, 약 66%, 약 67%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74%, 약 75%, 약 76%, 또는 약 77%, 또는 약 78%, 또는 약 79%, 또는 약 80%, 또는 약 81%, 또는 약 82%, 또는 약 83%, 또는 약 84%, 또는 약 85%, 또는 약 86%, 또는 약 87%, 또는 약 88%, 또는 약 89%, 또는 약 90%(w/w)의 양의 희석제를 포함한다.
제형 성분(예를 들어, 희석제)은 일반적으로 압축력 하에서 변형되는 방식에 의해, 즉 취성 파괴 또는 가소성 변형에 의해 분류될 수 있다. 취성 재료의 변형 정도는 압축 이벤트(즉, 적용된 압축)의 속도 및 지속 시간과 무관하며, 이는 이러한 재료에 대한 변형률 민감도 값이 0%(영)가 되게 한다. 가소성 재료의 변형은 압축 이벤트의 속도 및 지속 시간에 따라 달라지며 이는 변형률 민감도에 의해 설명된다. 정제 제형을 개발하는 경우 다음의 성분의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다: 변형률 민감도를 최소화하기 위해 취성 특성을 갖는 일부 및 압축 중에 결합을 형성할 수 있는 표면을 증가시키기 위해 중간 정도의 가소성 특성을 갖는 일부. 부형제는 예를 들어 Zhang et al., 2017에 따라 결정된 평균 헤켈(Heckel) 항복압을 사용하여 분류될 수 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 125 MPa 초과의 평균 헤켈 항복 압력을 갖는 부형제는 취성 부형제로 간주된다. 125 MPa 미만의 평균 헤켈 항복 압력을 갖는 부형제는 가소성 부형제로 간주된다. 일부 실시 형태에서, 가소성 부형제는 평균 헤켈 항복 압력이 100 MPa 미만이다. 일부 실시 형태에서, 취성 부형제는 평균 헤켈 항복 압력이 150 MPa 초과이다. 일부 실시 형태에서, 가소성 부형제는 평균 헤켈 항복 압력이 50 MPa 내지 125 MPa이다. 일부 실시 형태에서, 취성 부형제는 평균 헤켈 항복 압력이 125 Mpa 초과 내지 350 MPa이다.
일부 실시 형태에서, 제형은 가소성 희석제를 포함한다. 예시적인 가소성 희석제는 미정질 셀룰로오스 및 전분을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 전분은 전호화 전분 또는 옥수수 전분이다.
일부 실시 형태에서, 제형은 취성 희석제를 포함한다. 예시적인 취성 희석제는 락토스, 제2인산칼슘(DCP), 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 제3인산칼슘 및 트레할로스를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 취성 희석제는 락토스, 제2인산칼슘(DCP) 또는 만니톨 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 취성 희석제는 락토스이다. 일부 실시 형태에서, 락토스는 락토스 일수화물이다.
일부 실시 형태에서, 희석제는 가소성 희석제 및 취성 희석제를 포함하며, 여기서, 가소성 희석제 대 취성 희석제의 중량비는 2.5:1 내지 3.5:1의 범위이다(예를 들어, 2.5:1, 2.6:1, 2.7:1, 2.8:1, 2.9:1, 3:1, 3.1:1, 3.2:1, 3.3:1, 3.4:1 또는 3.5:1). 일부 실시 형태에서, 희석제는 가소성 희석제 및 취성 희석제를 포함하며, 여기서, 가소성 희석제 대 취성 희석제의 중량비는 2.7:1 내지 3.3:1의 범위이다. 일부 실시 형태에서, 희석제는 가소성 희석제 및 취성 희석제를 포함하며, 여기서, 가소성 희석제 대 취성 희석제의 중량비는 3:1이다.
일부 실시 형태에서, 희석제는 가소성 희석제 및 선택적으로 취성 희석제를 포함하며, 여기서, 가소성 희석제 대 소토라십 및 취성 희석제(존재하는 경우)(합쳐짐)의 중량비는 1.2:1 내지 1.7:1의 범위이다(예를 들어, 1.2:1, 1.3:1, 1.4:1, 1.5:1, 1.6:1 또는 1.7:1). 일부 실시 형태에서, 희석제는 가소성 희석제 및 선택적으로 취성 희석제를 포함하며, 여기서, 가소성 희석제 대 소토라십 및 취성 희석제(존재하는 경우)(합쳐짐)의 중량비는 1.4:1 내지 1.5:1의 범위이다.
일부 실시 형태에서, 희석제는 가소성 희석제 및 선택적으로 취성 희석제를 포함하며, 여기서, (a) 취성 희석제가 존재하는 경우, 제형은 (1) 가소성 희석제 대 취성 희석제의 제1 중량비가 2.5:1, 2.7:1, 3:1, 3.3:1, 또는 3.5:1 이상이고; (2) 가소성 희석제 대 소토라십 및 취성 희석제(합쳐짐)의 제2 중량비가 1.2:1, 1.4:1, 1.5:1, 또는 1.7:1 이상, 제1 중량비 미만인 것을 특징으로 하거나; 또는 (b) 취성 희석제가 부재하는 경우, 제형은 가소성 희석제 대 소토라십의 중량비가 1.2:1, 1.4:1, 1.5:1, 또는 1.7:1 이상, 2.5:1, 2.7:1, 3:1, 3.3:1, 또는 3.5:1 미만인 것을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 희석제는 가소성 희석제 및 취성 희석제를 포함하며, 여기서, 제1 비는 3:1 이상이고, 제2 비는 1.4:1 이상 3:1 미만이다. 일부 실시 형태에서, 희석제는 가소성 희석제를 포함하고 취성 희석제는 포함하지 않으며, 여기서, 가소성 희석제 대 소토라십의 중량비는 1.4:1 이상 3:1 미만이다.
일부 실시 형태에서, 제형은 전체 제형의 약 50% 내지 약 75%(w/w)의 범위(명시된 범위 사이의 임의의 정수를 포함)의 셀룰로오스(예를 들어, 미정질 셀룰로오스)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 61%, 약 62%, 약 63%, 약 64%, 약 65%, 약 66%, 약 67%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74%, 또는 약 75%(w/w)의 양의 셀룰로오스(예를 들어, 미정질 셀룰로오스)를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제형은 전체 제형의 약 19% 내지 약 55%(w/w)의 범위(명시된 범위 사이의 임의의 정수를 포함)의 락토스(예를 들어, 락토스 일수화물)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 또는 약 55%의 양의 락토스(예를 들어, 락토스 일수화물)를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제형은 57%(w/w)의 미정질 셀룰로오스 및 19%(w/w)의 락토스 일수화물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 57%(w/w)의 미정질 셀룰로오스 및 7%(w/w)의 락토스 일수화물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 44%(w/w)의 미정질 셀룰로오스 및 14.5%(w/w)의 락토스 일수화물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 34.5%(w/w)의 미정질 셀룰로오스 및 11.5%(w/w)의 락토스 일수화물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 57%(w/w)의 미정질 셀룰로오스 및 9%(w/w)의 락토스 일수화물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 56%(w/w)의 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 락토스를 포함하지 않는다.
일부 실시 형태에서, 제형 중 미정질 셀룰로오스 대 락토스 일수화물의 중량% 비는 약 3:1 내지 약 1:1(명시된 범위 내의 비들의 모든 반복을 포함)이다. 다른 실시 형태에서, 제형 중 미정질 셀룰로오스 대 락토스의 중량% 비는 약 3:1이다.
붕해제
본원에 기술된 제형은 붕해제를 포함한다. 예시적인 붕해제는 가교결합 소듐 카르복시 메틸 셀룰로오스(크로스카르멜로스 소듐), 가교결합 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈), 소듐 전분 글리콜레이트, 전호화 전분, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐 또는 소듐 전분 글리콜레이트 중 하나 이상을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제형은 약 0.5% 내지 약 5%(w/w)의 양의 붕해제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 3~5%(w/w) 또는 2~4%(w/w)의 양의 붕해제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형 중 붕해제의 양은 전체 제형의 약 0.5%, 또는 약 0.6%, 또는 약 0.7%, 또는 약 0.8%, 또는 약 0.9%, 또는 약 1%, 또는 약 2%, 약 3%, 또는 약 4%, 또는 약 5%(w/w)이다. 일부 실시 형태에서, 제형은 3%(w/w)의 양의 붕해제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 약 3%(w/w)의 양의 크로스카르멜로스 소듐을 포함한다.
활택제
본원에 기술된 제형은 활택제를 포함한다. 예시적인 활택제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 올레산, 카프릴산, 스테아르산, 마그네슘 이소발레레이트, 칼슘 라우레이트, 마그네슘 팔미테이트, 베헨산, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 포타슘 스테아릴 푸마레이트, 아연 스테아레이트, 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 및 수소화 식물성 오일을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 활택제는 마그네슘 스테아레이트이다.
제형 중 활택제의 양은 전체 제형의 약 0.25% 내지 약 5%(w/w)의 범위이다. 일부 실시 형태에서, 제형은 0.5~3%(w/w) 또는 약 0.5~1.5%(w/w)의 양의 붕해제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형 중 활택제의 양은 전체 제형의 약 0.25%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 또는 약 5%(w/w)이다.
일부 실시 형태에서, 제형은 16~24%(w/w)의 양의 소토라십, 61~91%(w/w)의 양의 희석제, 2.4~3.6%(w/w)의 양의 붕해제, 및 0.8~1.2%(w/w)의 양의 활택제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 18~22%(w/w)의 양의 소토라십, 68~84%(w/w)의 양의 희석제, 2.7~3.3%(w/w)의 양의 붕해제, 및 0.9~1.1%(w/w)의 양의 활택제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 20%(w/w)의 양의 소토라십, 76%(w/w)의 양의 희석제, 3%(w/w)의 양의 붕해제, 및 1%(w/w)의 양의 활택제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 30 mg의 양의 소토라십을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 120 mg의 양의 소토라십을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제형은 26~38%(w/w)의 양의 소토라십, 51~77%(w/w)의 양의 희석제, 2.4~3.6%(w/w)의 양의 붕해제, 및 0.8~1.2%(w/w)의 양의 활택제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 29~35%(w/w)의 양의 소토라십, 58~70%(w/w)의 양의 희석제, 2.7~3.3%(w/w)의 양의 붕해제, 및 0.9~1.1%(w/w)의 양의 활택제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 32%(w/w)의 양의 소토라십, 64%(w/w)의 양의 희석제, 3%(w/w)의 양의 붕해제, 및 1%(w/w)의 양의 활택제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 240 mg의 양의 소토라십을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 320 mg의 양의 소토라십을 포함한다.
코팅 조성물
일부 실시 형태에서, 제형은 코팅 조성물로 코팅된다. 코팅 조성물은 예를 들어 막 형성제(예를 들어 중합체), 가소제(이는 코팅 막에 가소성, 유연성 및 신장성을 제공함), 수용성 염기(예를 들어, 락토스 또는 염화나트륨), 분산제(이는 코팅 후 입자 또는 정제가 부착 및 응집되는 것을 방지함)를 함유할 수 있다. 이들 성분을 적절한 용매, 예컨대 물, 알코올 등에 용해 또는 분산시켜 코팅 조성물을 제조할 수 있다.
예시적인 막 형성제는 예를 들어 수불용성 중합체 또는 수용성 중합체를 포함한다. 막 형성제는 제약상 허용가능하고 생체적합성인 한 특별히 제한되지 않는다. 이들 막 형성제는 단독으로 또는 이들의 조합물로서 적당량으로 첨가될 수 있다.
예시적인 수불용성 중합체는 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 밀랍, 카르나우바 왁스, 세틸 알코올, 세틸 스테아릴 알코올, 글리세릴 베헤네이트, 지질, 지방, 수지, 예컨대 셸락 등, 셀룰로오스 유도체, 예컨대 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리아크릴레이트 유도체, 예컨대 아미노알킬메타크릴 공중합체(제품명: Eudragit RS), 폴리메타크릴레이트 유도체, 예컨대 메타크릴레이트 공중합체(제품명: Eudragit L), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리락트산, 및 폴리글리콜산을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
예시적인 수용성 중합체는 히프로멜로스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르멜로스 소듐, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐 알코올을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 코팅 조성물은 폴리비닐 알코올을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 코팅 조성물은 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜, 활석 및 착색제 중 하나 이상을 추가로 포함한다. 일부 예시적인 코팅 조성물은 에틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트와, OPADRYTM에서 판매되는 코팅 제품을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 코팅제는 Opadry Clear, Opadry Blue 13B50579, Opadry White 33628707, Opadry QX 321A180025, 또는 Opadry II(33G28707)이다. 일부 실시 형태에서, 코팅제는 Opadry White 33628707이다. 일부 실시 형태에서, 코팅제는 Opadry QX 321A180025이다. 일부 실시 형태에서, 코팅제는 Opadry II Yellow 85F120132이다. 일부 실시 형태에서, 코팅제는 Opadry II Yellow 85F120222-CN이다. 일부 실시 형태에서, 코팅제는 Opadry II Beige 85F170037이다.
제형이 코팅 조성물로 코팅되는 실시 형태에서, 전체에 걸쳐 논의된 부형제의 중량 백분율은 코팅 조성물이 적용되기 전의 제형의 총 중량에 대한 것이다.
제형의 제조
본원에 개시된 제형은 정제, 당의정, 산제 또는 과립(캡슐(예를 들어, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐)에 캡슐화됨), 사셰 또는 임의의 스프링클 투여 형태를 포함하지만 이에 한정되지 않는 경구 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 제형은 건식 과립화, 습식 과립화, 용융 압출, 용융 포매 또는 직접 압축에 의해 생성될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 제형은 건식 과립화 또는 직접 압축에 의해 생성된다. 일부 실시 형태에서, 제형은 습식 과립화에 의해 생성된다. 일부 실시 형태에서, 제형은 건식 과립화에 의해 생성된다. 일부 실시 형태에서, 제형은 직접 압축에 의해 생성된다.
일부 실시 형태에서, 제형은 정제 또는 당의정으로 압축된다. 이러한 실시 형태에 따르면, 제약 조성물을 제조하는 방법은 압축 단계를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 압축 장비는 특히 Killian, Korsch, Colton, Manesty, Stokes, Vector 등과 같은 미니 프레스, 단일 또는 이중 펀치 또는 회전식 타정 프레스를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 각 가능성은 별개의 실시 형태를 나타낸다. 일부 실시 형태에서, 정제 또는 당의정은 약 40 N 내지 약 150 N(명시된 범위 내의 각 정수를 포함)의 목표 경도를 제공하는 압축력을 사용하여 압축된다. 전형적인 경도 값은 예를 들어 약 50 N 내지 약 130 N, 바람직하게는 약 70 N 내지 약 125 N(명시된 범위 내의 각 정수를 포함)을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 정제는 추가로, 약 1% 이하, 예를 들어 약 0.2% 내지 약 1%의 마손도를 갖는 것을 특징으로 한다.
용해 프로파일
일부 실시 형태에서, 싱크 상태를 유지하기 위해 계면활성제 및 50 mM 인산나트륨을 포함하는 pH 6.7의 물 900 ml의 용해 매질에서 37℃에서, 패들 속도를 75 rpm으로 하여, USP <711> 장치 2를 사용하여 용해 테스트에 의해 측정하는 경우 제형 중 소토라십의 적어도 50%(예를 들어, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 또는 적어도 85% 또는 그 이상)가 30분 이내에 방출된다. 일부 실시 형태에서, 계면활성제는 0.2~0.5%(w/v) 소듐 도데실 술페이트(SDS)이다. 일부 실시 형태에서, 제형 중 소토라십의 적어도 80%가 30분 이내에 방출된다. 일부 실시 형태에서, 제형 중 소토라십의 적어도 85%가 15분 이내에 방출된다. 일부 실시 형태에서, 제형은 120 mg의 양의 소토라십을 포함하고 용해 매질은 0.2%(w/v)의 소듐 도데실 술페이트(SDS)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 240 mg의 양의 소토라십을 포함하고 용해 매질은 0.5%(w/v)의 소듐 도데실 술페이트(SDS)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 320 mg의 양의 소토라십을 포함하고 용해 매질은 0.5%(w/v)의 소듐 도데실 술페이트(SDS)를 포함한다.
치료 방법
환자에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기술된 제형으로 제공된 소토라십의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 제형은 하나 이상의 투여 단위로 치료적 유효량을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 암 세포는 KRAS G12C 돌연변이 단백질을 발현한다. 일부 실시 형태에서, 소토라십의 치료적 유효량은 180 mg, 240 mg, 260 mg, 720 mg 또는 960 mg이다.
일부 실시 형태에서, 치료적 유효량은 240 mg이다. 일부 실시 형태에서, 치료적 유효량은 2개의 투여 단위(예를 들어, 2 x120 mg 정제)로 제공된다.
일부 실시 형태에서, 치료적 유효량은 하나의 투여 단위(예를 들어, 1 x 240 mg 정제)로 제공된다.
일부 실시 형태에서, 소토라십의 치료적 유효량은 960 mg이다. 일부 실시 형태에서, 상기 치료적 유효량은 8개의 투여 단위(예를 들어, 8 x 120 mg 정제)로 제공된다. 일부 실시 형태에서, 치료적 유효량은 4개의 투여 단위(예를 들어, 4 x 240 mg 정제)로 제공된다. 일부 실시 형태에서, 치료적 유효량은 3개의 투여 단위(예를 들어, 3 x 320 mg 정제)로 제공된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료", "치료하는" 또는 "개선"은 치료적 치료를 지칭하며, 여기서, 목적은 질환 또는 장애, 예를 들어 암과 관련된 상태의 중증도 또는 이의 진행을 역전시키거나, 완화시키거나, 개선하거나, 억제하거나, 늦추거나 중지시키는 것이다. 용어 "치료하는"은 병태, 질환 또는 장애의 적어도 하나의 부작용 또는 증상을 감소시키거나 완화시키는 것을 포함한다. 하나 이상의 증상 또는 임상 마커가 감소되는 경우 치료는 일반적으로 "효과적"인 것이다. 대안적으로, 질환의 진행이 감소되거나 중단되는 경우 치료는 "효과적"인 것이다. 즉, "치료"는 증상 또는 마커의 개선뿐만 아니라 증상의 진행 또는 악화를 중단시키거나 적어도 늦추는 것(치료의 부재 시에 예상되는 것과 비교하여)도 포함한다. 유익하거나 원하는 임상 결과는 하나 이상의 증상(들)의 완화, 질환의 정도의 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 경감, 관해(부분적이든 전체적이든) 및/또는 사망률 감소를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
KRAS G12C 암
어떤 특정 이론에도 구애됨 없이, 다음 사항에 주목한다: 소토라십은 KRASG12C를 특이적으로 그리고 비가역적으로 억제하는 소분자이다(Hong et al., 2020, at 1208). Hong 등의 보고에 따르면, "전임상 연구에서 [소토라십]은 KRAS의 주요 하류 이펙터인 세포외 신호 조절 키나아제(ERK)의 거의 모든 검출가능한 인산화를 억제하여, KRAS p.G12C 종양이 있는 마우스에서 지속적이고 완전한 종양 퇴행을 초래하는 것으로 나타났다" (상기 문헌, 또한 Canon et al., 2019, 및 Lanman et al., 2020 참조). 따라서, 다양한 실시 형태에서, 하나 이상의 세포가 KRAS G12C 돌연변이 단백질을 발현하는 암을 치료하는 데 사용하기 위한 총 일일 용량 240 mg 또는 960 mg의 소토라십이 개시된다.
소토라십은 비소세포폐암이 있는 대상체 59명, 결장직장암이 있는 대상체 42명, 및 다른 종양 유형이 있는 대상체 28명을 포함하여, 종양 조직에 대한 국소 분자 검사에 의해 확인된 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 조직학적으로 확정된, 국소 진행성 또는 전이성 암이 있는 129명의 대상체를 대상으로 한 1상 용량 증량 및 확장 시험에서 평가되었다(Hong et al., 2020, 페이지 1208-1209). Hong 등의 보고에 따르면, 질병 통제율(95% CI)은 비소세포폐암의 경우 88.1%, 결장직장암의 경우 73.8%, 및 다른 종양 유형의 경우 75.0%이다(Hong et al., 2020, 페이지 1213, 표 3). Hong 등에 의해 보고된 바와 같이 안정 질환(SD) 또는 부분 반응(PR)을 나타내는 암 유형은 비소세포폐암, 결장직장암, 췌장암, 충수암, 자궁내막암, 원인 불명의 원발성 암, 팽대부암, 위암, 소장암, 부비동암, 담관암, 또는 흑색종이었다(Hong et al., 2020, 페이지 1212(Figure A), 및 Supplementary Appendix(페이지 59(Figure S5) 및 페이지 63(Figure S6)).
KRAS G12C 돌연변이는 아래 표에 나타낸 변이 빈도로 발생한다(Cerami et al., 2012; Gao et al., 2013). 예를 들어, 표는 비소세포폐암이 있는 대상체 중 11.6%에 하나 이상의 세포가 KRAS G12C 돌연변이 단백질을 발현하는 암이 있음을 보여준다. 따라서, KRASG12C에 특이적으로 그리고 비가역적으로 결합하는 소토라십은 아래 표에 열거된 암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 암이 있는 대상체의 치료에 유용하다.
다양한 실시 형태에서, 암은 고형 종양이다. 다양한 실시 형태에서, 암은 비소세포폐암, 소장암, 충수암, 결장직장암, 원인 불명의 원발성 암, 자궁내막암, 혼합 암 유형, 췌장암, 간담도암, 소세포폐암, 자궁경부암, 생식세포암, 난소암, 위장관 신경내분비암, 방광암, 골수이형성/골수증식성 신생물, 두경부암, 식도위암, 연조직 육종, 중피종, 갑상선암, 백혈병, 또는 흑색종이다. 일부 실시 형태에서, 암은 소장암, 충수암, 자궁내막암, 간담도암, 소세포폐암, 자궁경부암, 생식세포종양, 난소암, 위장관 신경내분비 종양, 방광암, 골수이형성/골수증식성 신생물, 두경부암, 식도위암, 연조직 육종, 중피종, 갑상선암, 백혈병, 또는 흑색종이다. 다양한 실시 형태에서, 암은 비소세포폐암이고, 일부 특정 실시 형태에서, 전이성이거나 또는 국소 진행성이고 절제불가능한 비소세포폐암이다. 다양한 실시 형태에서, 암은 결장직장암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 췌장암이다.
일부 실시 형태에서, 본 방법은 환자에게 투여하기 전에 교반함으로써 하나 이상의 투여 단위로서 제공된 치료적 유효량을 물에 분산시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 물은 비탄산수이다. 일부 실시 형태에서, 물의 온도는 실온이다. 일부 실시 형태에서, 물의 부피는 120 mL이다. 일부 실시 형태에서, 치료적 유효량은 분산되는 경우 환자에게 투여하기 직전 또는 환자에게 투여하기 전 2시간 이내에 물에 분산된다. 일부 실시 형태에서, 환자는 고체의 연하에 어려움을 겪는다.
KRAS, STK11, KEAP1, EGFR, ALK, 및/또는 ROS1 돌연변이 상태를 탐지하는 방법
본원에 기술된 바와 같은 암에서의 G12C, STK11, KEAP1, EGFR, ALK, 및/또는 ROS1 돌연변이의 존재 또는 부재는 당업계에 알려진 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 종양 또는 암이 돌연변이를 포함하는지 여부의 결정은 예를 들어, 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 평가, 단백질의 아미노산 서열의 평가, 또는 추정 돌연변이 단백질의 특성 평가 또는 당업계에 알려진 임의의 다른 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다. 야생형 인간 KRAS(Genbank 수탁번호 BC010502에 제시된 뉴클레오티드 서열; Genbank 수탁번호 AGC09594에 제시된 아미노산 서열), STK11(Gene ID: 6794; www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6794에서 이용가능; 2020년 1월 접속), KEAP1(Gene ID: 9817; www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/9817에서 이용가능; 2020년 1월 접속), EGFR(Gene ID: 1956; www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1956에서 이용가능; 2021년 3월 접속), ALK(Gene ID: 238; www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/238에서 이용가능; 2021년 3월 접속), 및 ROS1(Gene ID: 6098; www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6098에서 이용가능; 2021년 3월 접속)의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 당업계에 알려져 있다.
돌연변이 검출 방법은 폴리머라아제 연쇄 반응-제한효소 단편 길이 다형성(PCR-RFLP) 분석, 폴리머라아제 연쇄 반응-단일 가닥 형태 다형성(PCR-SSCP) 분석, 실시간 PCR 분석, PCR 시퀀싱, 돌연변이 대립형질-특이적 PCR 증폭(MASA) 분석, 직접 및/또는 차세대 기반 시퀀싱, 프라이머 연장 반응, 전기영동, 올리고뉴클레오티드 라이게이션 분석, 혼성화 분석, TaqMan 분석, SNP 유전자형 분석, 고해상도 용융 분석, 및 마이크로어레이 분석을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 샘플은 실시간 PCR에 의해 KRAS G12C 돌연변이와 같은 돌연변이에 대해 평가된다. 실시간 PCR에서, KRAS G12C 돌연변이와 같은 특정 돌연변이에 특이적인 형광 프로브가 사용된다. 돌연변이가 존재하면 프로브가 결합하고 형광이 검출된다. 일부 실시 형태에서, 돌연변이는 유전자의 특정 영역의 직접 시퀀싱 방법을 사용하여 식별된다. 이 기술은 시퀀싱되는 영역의 모든 가능한 돌연변이를 식별한다. 일부 실시 형태에서, 겔 전기영동, 모세관 전기영동, 크기 배제 크로마토그래피, 시퀀싱, 및/또는 어레이를 사용하여 삽입 돌연변이의 존재 또는 부재를 탐지할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 이들 방법은 돌연변이 단백질에 특이적인 결합제(예를 들어, 항체), 단백질 전기영동과 웨스턴 블롯팅, 및 직접 펩티드 시퀀싱을 사용한 돌연변이 검출을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 다중 PCR 기반 시퀀싱이 돌연변이 검출에 사용되고, 이는 하나 이상의 유전적 바이오마커의 검출 감도를 향상시키는 다수의 앰플리콘을 포함할 수 있다. 예를 들어, 다중 PCR 기반 시퀀싱은 약 60개의 앰플리콘(예를 들어, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 또는 70개의 앰플리콘)을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 다중 PCR 기반 시퀀싱은 61개의 앰플리콘을 포함할 수 있다. 다중 PCR 기반 시퀀싱을 사용하여 생성된 앰플리콘은 약 15 bp 내지 약 1000 bp(예를 들어, 약 25 bp 내지 약 1000 bp, 약 35 bp 내지 약 1000 bp, 약 50 bp 내지 약 1000 bp, 약 100 bp 내지 약 1000 bp, 약 250 bp 내지 약 1000 bp, 약 500 bp 내지 약 1000 bp, 약 750 bp 내지 약 1000 bp, 약 15 bp 내지 약 750 bp, 약 15 bp 내지 약 500 bp, 약 15 bp 내지 약 300 bp, 약 15 bp 내지 약 200 bp, 약 15 bp 내지 약 100 bp, 약 15 bp 내지 약 80 bp, 약 15 bp 내지 약 75 bp, 약 15 bp 내지 약 50 bp, 약 15 bp 내지 약 40 bp, 약 15 bp 내지 약 30 bp, 약 15 bp 내지 약 20 bp, 약 20 bp 내지 약 100 bp, 약 25 bp 내지 약 50 bp, 또는 약 30 bp 내지 약 40 bp)의 길이를 갖는 핵산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 다중 PCR 기반 시퀀싱을 사용하여 생성된 앰플리콘은 약 33 bp의 길이를 갖는 핵산을 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 환자로부터 얻은 샘플에 존재하는 하나 이상의 돌연변이의 존재는 시퀀싱 기술(예를 들어, 차세대 시퀀싱 기술)을 사용하여 검출된다. 다양한 시퀀싱 기술이 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 세포 무함유 DNA에서 순환 종양 DNA를 검출하고 특성화하는 방법은 다른 곳에서 설명될 수 있다(예를 들어, Haber and Velculescu, 2014 참조). 이러한 기술의 비제한적인 예는 SafeSeqs(예를 들어, Kinde et al., 2011 참조), OnTarget(예를 들어, Forshew et al., 2012 참조), 및 TamSeq(예를 들어, Thompson et al., 2012 참조)를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 환자로부터 얻은 샘플에 존재하는 하나 이상의 돌연변이의 존재는 돌연변이 검출 감도가 높은 것으로 알려진 방법인 소적 디지털 PCR(ddPCR)을 사용하여 검출된다. 일부 실시 형태에서, 환자로부터 얻은 샘플에 존재하는 하나 이상의 돌연변이의 존재는 사슬 종결 기술, 샷건 기술, 합성에 의한 시퀀싱 방법, 미세유체공학을 활용하는 방법, 기타 포획 기술, 또는 샘플 중 소량의 DNA(예를 들어, 세포 무함유 DNA 샘플 중 ctDNA)를 검출하는 데 유용한 당업계에 알려진 기타 임의의 시퀀싱 기술을 포함하지만 이에 한정되지 않는 기타 시퀀싱 기술을 사용하여 검출된다.
일부 실시 형태에서, 환자로부터 얻은 샘플에 존재하는 하나 이상의 돌연변이의 존재는 어레이 기반 방법을 사용하여 검출된다. 예를 들어, 세포 무함유 DNA에서 유전적 변이(예를 들어, 하나 이상의 유전적 변이)를 검출하는 단계는 DNA 마이크로어레이를 사용하여 수행된다. 일부 실시 형태에서, DNA 마이크로어레이는 복수의 암세포 돌연변이 중 하나 이상을 검출할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 세포 무함유 DNA는 유전적 변이의 검출 전에 증폭된다. 본원에 설명된 임의의 방법에 사용될 수 있는 어레이 기반 방법의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 상보성 DNA(cDNA) 마이크로어레이(예를 들어 Kumar et al. 2012; Laere et al. 2009; Mackay et al. 2003; Alizadeh et al. 1996 참조), 올리고뉴클레오티드 마이크로어레이(예를 들어, Kim et al. 2006; Lodes et al. 2009 참조), 박테리아 인공 염색체(BAC) 클론 칩(예를 들어, Chung et al. 2004; Thomas et al. 2005 참조), 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP) 마이크로어레이(예를 들어, Mao et al. 2007; Jasmine et al. 2012 참조), 마이크로어레이 기반 비교 게놈 혼성화 어레이(어레이-CGH)(예를 들어, Beers and Nederlof, 2006; Pinkel et al. 2005; Michels et al. 2007 참조), 분자 역전 프로브(MIP) 분석(예를 들어, Wang et al. 2012; Lin et al. 2010 참조). 일부 실시 형태에서, cDNA 마이크로어레이는 Affymetrix 마이크로어레이(예를 들어, Irizarry 2003; Dalma-Weiszhausz et al. 2006 참조), NimbleGen 마이크로어레이(예를 들어, Wei et al. 2008; Albert et al. 2007 참조), Agilent 마이크로어레이(예를 들어, Hughes et al. 2001 참조), 또는 BeadArray 어레이(예를 들어, Liu et al. 2017 참조)이다. 일부 실시 형태에서, 올리고뉴클레오티드 마이크로어레이는 DNA 타일링 어레이(예를 들어, Mockler and Ecker, 2005; Bertone et al. 2006 참조)이다. 다른 적합한 어레이 기반 방법이 당업계에 알려져 있다.
종양 또는 암이 돌연변이를 포함하는지 여부를 결정하는 방법은 다양한 샘플을 사용할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 샘플은 종양 또는 암이 있는 환자로부터 채취된다. 일부 실시 형태에서, 샘플은 신선한 종양/암 샘플이다. 일부 실시 형태에서, 샘플은 동결된 종양/암 샘플이다. 일부 실시 형태에서, 샘플은 포르말린-고정 파라핀-포매(FFPE) 샘플이다. 일부 실시 형태에서, 샘플은 순환 세포 무함유 DNA 및/또는 순환 종양 세포(CTC) 샘플이다. 일부 실시 형태에서, 샘플은 세포 용해물로 프로세싱된다. 일부 실시 형태에서, 샘플은 DNA 또는 RNA로 프로세싱된다. 특정 실시 형태에서, 샘플은 절제, 중심부바늘생검(CNB), 세침흡인(FNA), 소변 채취, 또는 모낭 채취에 의해 획득된다. 일부 실시 형태에서, 전혈 또는 뇌척수액을 사용한 액체 생검 검사를 사용하여 돌연변이 상태를 평가할 수 있다.
다양한 실시 형태에서, 미국 식품의약국(FDA)과 같은 규제 당국이 승인한 검사를 사용하여, 환자에게 돌연변이, 예를 들어 KRAS G12C 돌연변이 암이 있는지 여부, 또는 이러한 환자로부터 얻은 종양 또는 조직 샘플에 돌연변이가 있는 세포가 포함되어 있는지 여부를 결정한다. 일부 실시 형태에서, therascreen® KRAS RGQ PCR 키트(Qiagen)가 KRAS 돌연변이 검사에 사용된다. therascreen® KRAS RGQ PCR 키트는 Rotor-Gene Q MDx 5plex HRM 기기를 사용하여 인간 KRAS 종양유전자의 12 및 13번 코돈에서의 7개 체세포 돌연변이(G12A, G12D, G12R, G12C, G12S, G12V, 및 G13D)를 검출하기 위한 실시간 정성 PCR 분석이다. 이 키트는 절제, CNB, 또는 FNA에 의해 획득된 NSCLC 샘플의 FFPE 샘플에서 추출된 DNA와 함께 사용하기 위한 것으로 의도된다. STK11, KEAP1, EGFR, ALK, 및/또는 ROS1에 대한 돌연변이 검사는 24개 유전자(NSCLC에서 작동가능한 유전자 포함)를 포함하는 Resolution Bioscience Resolution ctDx LungTM 분석과 같은 상업적으로 이용가능한 검사를 통해 수행될 수 있다. 조직 샘플은 Tempus xT 648 패널을 사용하여 검사될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 암은 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 것이다. 일부 실시 형태에서, 암은 STK11의 돌연변이, 예를 들어 기능 상실 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 것이다. 일부 실시 형태에서, 암은 KEAP1의 돌연변이, 예를 들어 기능 상실 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 것이다. 일부 실시 형태에서, 암은 야생형 STK11을 갖는 것으로 확인된 것이다. 일부 실시 형태에서, 암은 야생형 KEAP1을 갖는 것으로 확인된 것이다.
다양한 실시 형태에서, 암은 STK11의 기능 상실 돌연변이 및 야생형 KEAP1을 갖는 것으로 확인된 것이다. 일부 실시 형태에서, 암은 STK11의 기능 상실 돌연변이 및 KEAP1의 기능 상실 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 것이다. 일부 실시 형태에서, 암은 야생형 STK11 및 야생형 KEAP1을 갖는 것으로 확인된 것이다. 일부 실시 형태에서, 암은 야생형 STK11 및 KEAP1의 기능 상실 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "기능 상실 돌연변이"는, 더 이상 야생형 활성을 나타내지 않는(예를 들어, 야생형의 생물학적 활성 또는 효소 활성의 감소 또는 제거) 돌연변이 단백질의 발현을 초래하거나, 더 이상 야생형 활성을 나타내지 않는 단백질의 단편만의 발현을 초래하거나, 야생형 단백질을 발현시키지 않는 돌연변이(예를 들어, 치환, 결실, 절단, 또는 프레임이동 돌연변이)를 지칭한다. 예를 들어, 세포의 STK11 유전자에 영향을 미치는 기능 상실 돌연변이로 인해 STK11 단백질 발현의 상실, STK11 단백질의 단편만의 발현, 또는 암세포에서 감소된 효소 활성을 나타내거나 효소 활성을 나타내지 않는(예를 들어, 세린/트레오닌 키나아제 효소 활성이 없는) STK11 단백질의 발현을 초래할 수 있다. 유사하게, 세포의 KEAP1 유전자에 영향을 미치는 기능 상실 돌연변이로 인해 KEAP1 단백질 발현의 상실, KEAP1 단백질의 단편만의 발현, 또는 세포에서 감소된 활성을 나타내거나 활성을 나타내지 않는(예를 들어, 핵 인자 적혈구 2 관련 인자 2(NRF2)와 상호작용할 수 없거나 이를 활성화시킬 수 없는) KEAP1 단백질의 발현을 초래할 수 있다.
PD-L1 단백질 발현을 검출하는 방법
PD-L1 발현은 당업계에 알려진 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, PD-L1 발현은 펨브롤리주맙을 사용한 치료에 대한 동반 검사로서 Dako 및 Bristol-Meyers Squibb이 개발한 FDA 승인 시험관 내 진단 면역조직화학(IHC) 검사인 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx를 사용하여 검출될 수 있다. 이는 단클론 마우스 항-PD-L1, 클론 22C3 PD-L1 및 Autostainer Lin 48 상의 EnVision FLEX 시각화 시스템을 사용하여 인간 비소세포폐암 조직과 같은 FFPE 샘플에서 PD-L1을 검출하는 정성 분석법이다. 발현 수준은, 임의의 강도의 부분 또는 전체 막 염색을 나타내는 생존 종양 세포의 백분율을 측정하는 종양 비율 점수(TPS)를 사용하여 측정될 수 있다. 염색은 0%에서 100%까지 PD-L1 발현을 나타낼 수 있다.
PD-L1 발현은 또한 니볼루맙을 사용한 치료에 대한 동반 검사로서 Dako 및 Merck가 개발한 FDA 승인 시험관 내 진단 면역조직화학(IHC) 검사인 PD-L1 IHC 28-8 pharmDx를 사용하여 검출될 수 있다. 이 정성 분석법은 단클론 토끼 항-PD-L1, 클론 28-8 및 Autostainer Lin 48 상의 EnVision FLEX 시각화 시스템을 사용하여 포르말린-고정, 파라핀-포매(FFPE) 인간 암 조직에서 PD-L1을 검출한다.
PD-L1 검출을 위한 기타 상업적으로 이용가능한 검사는 단클론 토끼 항-PD-Ll, 클론 SP263을 활용하는 Ventana SP263 분석법(Ventana가 AstraZeneca와 협력하여 개발) 및 토끼 단클론 항-PD-L1 클론 SP142를 사용하는 Ventana SP142 분석법(Ventana가 Genentech/Roche와 협력하여 개발)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 미국 식품의약국(FDA)과 같은 규제 당국이 승인한 검사를 사용하여, 본원에 개시된 바와 같은 암의 PD-L1 TPS를 결정한다. 다양한 실시 형태에서, PD-L1 TPS는 면역조직화학(IHC) 검사를 사용하여 결정된다. 일부 실시 형태에서, IHC 검사는 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 검사이다. 다양한 실시 형태에서, IHC 검사는 예를 들어 절제, CNB, 또는 FNA에 의해 획득된 샘플로 수행된다.
다양한 실시 형태에서, 환자는 100%, 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 50%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만의 PD-L1 TPS를 갖는다. 다양한 실시 형태에서, 환자는 50% 미만 또는 1% 미만의 PD-L1 TPS를 갖는다. 다양한 실시 형태에서, 환자는 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 50%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 이상의 PD-L1 TPS를 갖는다. 다양한 실시 형태에서, 환자는 100%, 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 50%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 이하의 PD-L1 TPS를 갖는다. 다양한 실시 형태에서, 환자는 50% 이하 또는 1% 이하의 PD-L1 TPS를 갖는다. 다양한 실시 형태에서, 환자는 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 50%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 초과의 PD-L1 TPS를 갖는다. 다양한 실시 형태에서, 환자는 상기 실시 형태에 언급된 임의의 값에 의해 제한되는 범위의 PD-L1 TPS 점수를 갖는다. 예를 들어, 환자는 50% 미만 1% 이상, 50% 이하 1% 초과, 50% 이하 1% 이상, 또는 50% 미만 1% 초과의 범위의 PD-L1 TPS 점수를 갖는다.
다양한 실시 형태에서, 환자는 50% 미만 1% 이상의 범위의 PD-L1 TPS 점수를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 환자는 0% 이상 1% 미만의 범위의 PD-L1 TPS 점수를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 환자는 50% 초과 100% 이하의 범위의 PD-L1 TPS 점수를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 환자는 1% 미만의 PD-L1 TPS 점수를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 환자는 1~49%의 PD-L1 TPS 점수를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 환자는 50% 이상(즉, 50%~100%)의 PD-L1 TPS 점수를 갖는다.
치료의 효능
본원에 기술된 치료 방법의 효능은 숙련된 임상의에 의해 결정될 수 있다. 그러나, 본원에 기술된 병태의 하나 이상의 징후 또는 증상이 유리한 방식으로 변경되거나, 임상적으로 허용되는 다른 증상이 개량되거나 심지어 개선되거나, 또는 원하는 반응이 유도되는 경우(예를 들어 본원에 기술된 방법에 따른 치료 후 적어도 10%), 본원에서 사용된 치료라는 용어는 "유효한 치료"로 간주된다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 제형을 받은 대상체에서 관찰된 종양 부피의 10% 감소는 유효한 치료인 것으로 간주될 것이다. 일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 제형으로 치료를 받는 대상체에서의 종양 부피는 이 제형을 받지 않은 대상체와 비교하여 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 16%, 적어도 17%, 적어도 18%, 적어도 19%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 31%, 적어도 32%, 적어도 33%, 적어도 34%, 적어도 35%, 적어도 36%, 적어도 37%, 적어도 38%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 그 이상 감소된다.
환자는 RECIST 1.1 프로토콜에 의해 결정되는 바와 같이, 적어도 안정한 질환(SD)에 의해 측정할 경우 소토라십 요법에 반응할 수 있다(Eisenhauer, et al., 2009). 적어도 안정한 질환은 안정성 질환인 것, 부분 반응(PR)을 보인 것 또는 완전 반응(CR)을 보인 것이다(즉, "적어도 SD" = SD+PR+CR, 흔히 질병 통제라고 함). 다양한 실시 형태에서, 안정성 질환은 부분 반응(PR)으로 간주할 만큼 충분한 위축도 아니고 진행성 질환(PD)으로 간주할 만큼 충분한 증가도 아니다. 다양한 실시 형태에서, 환자는 적어도 부분 반응을 나타낸다(즉, "적어도 PR" = PR+CR, 흔히 객관적 반응이라고 함).
반응은 종양 크기의 감소, 종양 성장의 억제 또는 감소, 표적 또는 종양 병변의 감소, 진행까지의 시간 지연, 새로운 종양 또는 병변 없음, 새로운 종양 형성의 감소, 생존 또는 무진행 생존(PFS)의 증가, 및 전이 없음 중 하나 이상에 의해 측정될 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 환자 질환의 진행은 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔, 양전자 방출 단층촬영(PET) 스캔, 자기공명영상(MRI) 스캔, X선, 초음파, 또는 이들의 일부 조합을 이용한 환자 평가에 의해, 종양 크기, 종양 병변, 또는 새로운 종양 또는 병변 형성을 측정함으로써 평가될 수 있다.
무진행 생존은 RECIST 1.1 프로토콜에 기술된 바와 같이 평가될 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 환자는 적어도 3개월의 PFS를 나타낸다. 일부 실시 형태에서, 환자는 적어도 6개월의 PFS를 나타낸다.
모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참고로 포함된 것으로 표시되는 것과 동일한 정도로 본원에 참고로 포함된다.
명확한 이해를 위해 예시 및 예를 통해 상기 발명을 일부 상세하게 설명하였지만, 첨부된 청구범위의 범위 내에서 특정 변경 및 수정이 실시될 수 있음이 명백할 것이다.
실시 형태
1. 다음을 포함하는 제형:
(a) 소토라십,
(b) 40~95%(w/w)의 양의 희석제,
(c) 0.5~5%(w/w)의 양의 붕해제, 및
(d) 0.25~5%(w/w)의 양의 활택제.
2. 1~50%(w/w)의 양의 소토라십을 포함하는, 실시 형태 1의 제형.
3. 희석제는 락토스, 제2인산칼슘(DCP), 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 제3인산칼슘, 트레할로스, 미정질 셀룰로오스 및 전분 중 하나 이상을 포함하는, 실시 형태 1 또는 실시 형태 2의 제형.
4. 희석제는 락토스, 제2인산칼슘(DCP), 만니톨, 미정질 셀룰로오스 및 전분 중 하나 이상을 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 하나의 제형.
5. 희석제는 락토스 및 미정질 셀룰로스 중 하나 이상을 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 하나의 제형.
6. 희석제는 락토스 및 전분 중 하나 이상을 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 하나의 제형.
7. 희석제는 락토스, 제2인산칼슘(DCP) 및 만니톨 중 하나 이상을 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 하나의 제형.
8. 전분은 전호화 전분 또는 옥수수 전분인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 4 및 실시 형태 6 중 어느 하나의 제형.
9. 락토스는 락토스 일수화물인, 실시 형태 3 내지 실시 형태 7 중 어느 하나의 제형.
10. 1~20%(w/w)의 양의 소토라십을 포함하는, 실시 형태 1의 제형.
11. 1%(w/w)의 양의 소토라십을 포함하는, 실시 형태 10의 제형.
12. 20%(w/w)의 양의 소토라십을 포함하는, 실시 형태 10의 제형.
13. 61~91%(w/w)의 양의 희석제를 포함하는, 실시 형태 10 또는 실시 형태 12의 제형.
14. 68~84%(w/w)의 양의 희석제를 포함하는, 실시 형태 10 또는 실시 형태 12의 제형.
15. 76%(w/w)의 양의 희석제를 포함하는, 실시 형태 10 또는 실시 형태 12의 제형.
16. 희석제는 가소성 희석제 및 취성 희석제를 포함하며, 여기서, 가소성 희석제 대 취성 희석제의 중량비는 2.5:1 내지 3.5:1의 범위인, 실시 형태 10 내지 실시 형태 15 중 어느 하나의 제형.
17. 희석제는 가소성 희석제 및 취성 희석제를 포함하며, 여기서, 가소성 희석제 대 취성 희석제의 중량비는 2.7:1 내지 3.3:1의 범위인, 실시 형태 10 내지 실시 형태 15 중 어느 하나의 제형.
18. 희석제는 가소성 희석제 및 취성 희석제를 포함하며, 여기서, 가소성 희석제 대 취성 희석제의 중량비는 3:1인, 실시 형태 10 내지 실시 형태 15 중 어느 하나의 제형.
19. 20~45%(w/w)의 양의 소토라십을 포함하는, 실시 형태 1의 제형.
20. 20%(w/w)의 양의 소토라십을 포함하는, 실시 형태 19의 제형.
21. 30%(w/w)의 양의 소토라십을 포함하는, 실시 형태 19의 제형.
22. 32%(w/w)의 양의 소토라십을 포함하는, 실시 형태 19의 제형.
23. 37.5%(w/w)의 양의 소토라십을 포함하는, 실시 형태 19의 제형.
24. 40%(w/w)의 양의 소토라십을 포함하는, 실시 형태 19의 제형.
25. 51~77%(w/w)의 양의 희석제를 포함하는, 실시 형태 19 또는 실시 형태 22의 제형.
26. 58~70%(w/w)의 양의 희석제를 포함하는, 실시 형태 19 또는 실시 형태 22의 제형.
27. 64%(w/w)의 양의 희석제를 포함하는, 실시 형태 19 또는 실시 형태 22의 제형.
28. 희석제는 가소성 희석제 및 선택적으로 취성 희석제를 포함하며, 여기서, 가소성 희석제 대 소토라십 및 취성 희석제(존재하는 경우)(합쳐짐)의 중량비는 1.2:1 내지 1.7:1의 범위인, 실시 형태 19 내지 실시 형태 28 중 어느 하나의 제형.
29. 희석제는 가소성 희석제 및 선택적으로 취성 희석제를 포함하며, 여기서, 가소성 희석제 대 소토라십 및 취성 희석제(존재하는 경우)(합쳐짐)의 중량비는 1.4:1 내지 1.5:1의 범위인, 실시 형태 19 내지 실시 형태 28 중 어느 하나의 제형.
30. 61~91%(w/w)의 양의 희석제를 포함하는, 실시 형태 1의 제형.
31. 68~84%(w/w)의 양의 희석제를 포함하는, 실시 형태 1의 제형.
32. 76%(w/w)의 양의 희석제를 포함하는, 실시 형태 1의 제형.
33. 51~77%(w/w)의 양의 희석제를 포함하는, 실시 형태 1의 제형.
34. 58~70%(w/w)의 양의 희석제를 포함하는, 실시 형태 1의 제형.
35. 64%(w/w)의 양의 희석제를 포함하는, 실시 형태 1의 제형.
36. 희석제는 가소성 희석제 및 선택적으로 취성 희석제를 포함하며,
(a) 취성 희석제가 존재하는 경우, 제형은
(1) 가소성 희석제 대 취성 희석제의 제1 중량비가 2.5:1, 2.7:1, 3:1, 3.3:1, 또는 3.5:1 이상이고;
(2) 가소성 희석제 대 소토라십 및 취성 희석제(합쳐짐)의 제2 중량비가 1.2:1, 1.4:1, 1.5:1, 또는 1.7:1 이상, 제1 중량비 미만인 것을 특징으로 하거나; 또는
(b) 취성 희석제가 부재하는 경우, 제형은 가소성 희석제 대 소토라십의 중량비가 1.2:1, 1.4:1, 1.5:1, 또는 1.7:1 이상, 2.5:1, 2.7:1, 3:1, 3.3:1, 또는 3.5:1 미만인 것을 특징으로 하는, 실시 형태 30 내지 35 중 어느 하나의 제형.
37. 희석제는 가소성 희석제 및 취성 희석제를 포함하며, 여기서, 제1 비는 3:1 이상이고, 제2 비는 1.4:1 이상 3:1 미만인, 실시 형태 36의 제형.
38. 희석제는 가소성 희석제를 포함하고 취성 희석제는 포함하지 않으며, 가소성 희석제 대 소토라십의 중량비는 1.4:1 이상 3:1 미만인, 실시 형태 30 내지 35 중 어느 하나의 제형.
39. 가소성 희석제는 미정질 셀룰로오스 및 전분 중 하나 이상을 포함하는, 실시 형태 16 내지 실시 형태 18, 실시 형태 28, 실시 형태 29, 및 실시 형태 36 내지 실시 형태 38 중 어느 하나의 제형.
40. 가소성 희석제는 미정질 셀룰로오스인, 실시 형태 39의 제형.
41. 가소성 희석제는 전분인, 실시 형태 39의 제형.
42. 전분은 전호화 전분 또는 옥수수 전분인, 실시 형태 39 또는 실시 형태 41의 제형.
43. 취성 희석제는 락토스, 제2인산칼슘(DCP), 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 제3인산칼슘 및 트레할로스 중 하나 이상을 포함하는, 실시 형태 16 내지 실시 형태 18, 실시 형태 28, 실시 형태 29, 실시 형태 36 및 실시 형태 37 중 어느 하나의 제형.
44. 취성 희석제는 락토스, 제2인산칼슘(DCP) 또는 만니톨 중 하나 이상을 포함하는, 실시 형태 43의 제형.
45. 취성 희석제는 락토스인, 실시 형태 43의 제형.
46. 락토스는 락토스 일수화물인, 실시 형태 43 내지 실시 형태 45 중 어느 하나의 제형.
47. 1~5%(w/w)의 양의 붕해제를 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 46 중 어느 하나의 제형.
48. 3~5%(w/w)의 양의 붕해제를 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 46 중 어느 하나의 제형.
49. 2~4%(w/w)의 양의 붕해제를 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 46 중 어느 하나의 제형.
50. 3%(w/w)의 양의 붕해제를 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 46 중 어느 하나의 제형.
51. 붕해제는 가교결합 소듐 카르복시 메틸 셀룰로오스(크로스카르멜로스 소듐), 가교결합 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈), 소듐 전분 글리콜레이트, 전호화 전분, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트 중 하나 이상을 포함하는, 실시 형태 1 및 실시 형태 47 내지 실시 형태 50 중 어느 하나의 제형.
52. 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐 및 소듐 전분 글리콜레이트 중 하나 이상을 포함하는, 실시 형태 51의 제형.
53. 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐인, 실시 형태 51의 제형.
54. 0.5~3%(w/w)의 양의 활택제를 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 53 중 어느 하나의 제형.
55. 0.5~1.5%(w/w)의 양의 활택제를 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 53 중 어느 하나의 제형.
56. 1%(w/w)의 양의 활택제를 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 53 중 어느 하나의 제형.
57. 활택제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 올레산, 카프릴산, 스테아르산, 마그네슘 이소발레레이트, 칼슘 라우레이트, 마그네슘 팔미테이트, 베헨산, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 포타슘 스테아릴 푸마레이트, 아연 스테아레이트, 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 및 수소화 식물성 오일 중 하나 이상을 포함하는, 실시 형태 1 및 실시 형태 54 내지 실시 형태 56 중 어느 하나의 제형.
58. 활택제는 마그네슘 스테아레이트인, 실시 형태 57의 제형.
59. 1 mg 내지 360 mg의 양의 소토라십을 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 58 중 어느 하나의 제형.
60. 30 mg 내지 320 mg의 양의 소토라십을 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 58 중 어느 하나의 제형.
61. 1 mg의 양의 소토라십을 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 58 중 어느 하나의 제형.
62. 30 mg의 양의 소토라십을 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 58 중 어느 하나의 제형.
63. 120 mg의 양의 소토라십을 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 58 중 어느 하나의 제형.
64. 180 mg의 양의 소토라십을 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 58 중 어느 하나의 제형.
65. 240 mg의 양의 소토라십을 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 58 중 어느 하나의 제형.
66. 320 mg의 양의 소토라십을 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 58 중 어느 하나의 제형.
67. 360 mg의 양의 소토라십을 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 58 중 어느 하나의 제형.
68. 16~24%(w/w)의 양의 소토라십, 61~91%(w/w)의 양의 희석제, 2.4~3.6%(w/w)의 양의 붕해제, 및 0.8~1.2%(w/w)의 양의 활택제를 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 9, 실시 형태 51 내지 실시 형태 53, 실시 형태 57 및 실시 형태 58 중 어느 하나의 제형.
69. 18~22%(w/w)의 양의 소토라십, 68~84%(w/w)의 양의 희석제, 2.7~3.3%(w/w)의 양의 붕해제, 및 0.9~1.1%(w/w)의 양의 활택제를 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 9, 실시 형태 51 내지 실시 형태 53, 실시 형태 57 및 실시 형태 58 중 어느 하나의 제형.
70. 20%(w/w)의 양의 소토라십, 76%(w/w)의 양의 희석제, 3%(w/w)의 양의 붕해제, 및 1%(w/w)의 양의 활택제를 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 9, 실시 형태 51 내지 실시 형태 53, 실시 형태 57 및 실시 형태 58 중 어느 하나의 제형.
71. 30 mg의 양의 소토라십을 포함하는, 실시 형태 68 내지 실시 형태 70 중 어느 하나의 제형.
72. 120 mg의 양의 소토라십을 포함하는, 실시 형태 68 내지 실시 형태 70 중 어느 하나의 제형.
73. 26~38%(w/w)의 양의 소토라십, 51~77%(w/w)의 양의 희석제, 2.4~3.6%(w/w)의 양의 붕해제, 및 0.8~1.2%(w/w)의 양의 활택제를 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 9, 실시 형태 51 내지 실시 형태 53, 실시 형태 57 및 실시 형태 58 중 어느 하나의 제형.
74. 29~35%(w/w)의 양의 소토라십, 58~70%(w/w)의 양의 희석제, 2.7~3.3%(w/w)의 양의 붕해제, 및 0.9~1.1%(w/w)의 양의 활택제를 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 9, 실시 형태 51 내지 실시 형태 53, 실시 형태 57 및 실시 형태 58 중 어느 하나의 제형.
75. 32%(w/w)의 양의 소토라십, 64%(w/w)의 양의 희석제, 3%(w/w)의 양의 붕해제, 및 1%(w/w)의 양의 활택제를 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 9, 실시 형태 51 내지 실시 형태 53, 실시 형태 57 및 실시 형태 58 중 어느 하나의 제형.
76. 240 mg의 양의 소토라십을 포함하는, 실시 형태 73 내지 실시 형태 75 중 어느 하나의 제형.
77. 320 mg의 양의 소토라십을 포함하는, 실시 형태 73 내지 실시 형태 75 중 어느 하나의 제형.
78. 제형은 고체 투여 형태인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 77 중 어느 하나의 제형.
79. 고체 투여 형태는 경구 투여용인, 실시 형태 78의 제형.
80. 고체 투여 형태는 정제인, 실시 형태 78 또는 실시 형태 79의 제형.
81. 정제는 코팅 조성물로 코팅된, 실시 형태 80의 제형.
82. 코팅 조성물은 폴리비닐 알코올을 포함하는, 실시 형태 64의 제형.
83. 코팅 조성물은 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜, 활석 및 착색제 중 하나 이상을 추가로 포함하는, 실시 형태 82의 제형.
84. 싱크 상태를 유지하기 위해 계면활성제 및 50 mM 인산나트륨을 포함하는 pH 6.7의 물 900 ml의 용해 매질에서 37℃에서, 패들 속도를 75 rpm으로 하여, USP <711> 장치 2를 사용하여 용해 테스트에 의해 측정하는 경우 제형 중 소토라십의 적어도 50%는 30분 이내에 방출되는, 실시 형태 1 내지 83 중 어느 하나의 제형.
85. 제형 중 소토라십의 적어도 80%는 30분 이내에 방출되는, 실시 형태 84의 제형.
86. 제형 중 소토라십의 적어도 85%는 15분 이내에 방출되는, 실시 형태 84의 제형.
87. 계면활성제는 0.2~0.6%(w/v)의 소듐 도데실 술페이트(SDS)인, 실시 형태 84 내지 실시 형태 86 중 어느 하나의 제형.
88. 제형은 120 mg의 양의 소토라십을 포함하고 용해 매질은 0.5%(w/v)의 소듐 도데실 술페이트(SDS)를 포함하는, 실시 형태 84 내지 실시 형태 87 중 어느 하나의 제형.
89. 제형은 240 mg의 양의 소토라십을 포함하고 용해 매질은 0.3%(w/v)의 소듐 도데실 술페이트(SDS)를 포함하는, 실시 형태 84 내지 실시 형태 87 중 어느 하나의 제형.
90. 제형은 320 mg의 양의 소토라십을 포함하고 용해 매질은 0.4%(w/v)의 소듐 도데실 술페이트(SDS)를 포함하는, 실시 형태 84 내지 실시 형태 87 중 어느 하나의 제형.
91. 약제로서 사용하기 위한, 실시 형태 1 내지 실시 형태 90 중 어느 하나의 제형.
92. 암 치료에 사용하기 위한, 실시 형태 1 내지 실시 형태 90 중 어느 하나의 제형.
93. 하나 이상의 암 세포는 KRAS G12C 돌연변이 단백질을 발현하는, 암 치료에 사용하기 위한 실시 형태 1 내지 실시 형태 90 중 어느 하나의 제형.
94. 암은 비소세포폐암, 소장암, 충수암, 결장직장암, 원인 불명의 원발성 암, 자궁내막암, 혼합 암 유형, 췌장암, 간담도암, 소세포폐암, 자궁경부암, 생식세포암, 난소암, 위장관 신경내분비암, 방광암, 골수이형성/골수증식성 신생물, 두경부암, 식도위암, 연조직 육종, 중피종, 갑상선암, 백혈병, 또는 흑색종인, 실시 형태 92 또는 실시 형태 93의 제형.
95. 암 치료용 약제의 제조에 있어서의 실시 형태 1 내지 실시 형태 90 중 어느 하나의 제형의 용도.
96. 하나 이상의 암 세포는 KRAS G12C 돌연변이 단백질을 발현하는, 암 치료용 약제의 제조에 있어서의 실시 형태 1 내지 실시 형태 90 중 어느 하나의 제형의 용도.
97. 암은 비소세포폐암, 소장암, 충수암, 결장직장암, 원인 불명의 원발성 암, 자궁내막암, 혼합 암 유형, 췌장암, 간담도암, 소세포폐암, 자궁경부암, 생식세포암, 난소암, 위장관 신경내분비암, 방광암, 골수이형성/골수증식성 신생물, 두경부암, 식도위암, 연조직 육종, 중피종, 갑상선암, 백혈병, 또는 흑색종인, 실시 형태 95 또는 실시 형태 96의 용도.
98. 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 실시 형태 1 내지 실시 형태 86 중 어느 하나의 제형으로 제공된 소토라십의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 제형은 하나 이상의 투여 단위로 치료적 유효량을 제공하는, 방법.
99. 하나 이상의 암 세포는 KRAS G12C 돌연변이 단백질을 발현하는, 실시 형태 98의 방법.
100. 치료적 유효량은 180 mg, 240 mg, 320 mg, 360 mg, 720 mg, 960 mg인, 실시 형태 98 또는 실시 형태 99의 방법.
101. 치료적 유효량은 240 mg인, 실시 형태 98 또는 실시 형태 99의 방법.
102. 치료적 유효량은 2개의 투여 단위로 실시 형태 63 또는 실시 형태 72의 제형에 의해 제공되는, 실시 형태 101의 방법.
103. 치료적 유효량은 하나의 투여 단위로 실시 형태 65 또는 실시 형태 76의 제형에 의해 제공되는, 실시 형태 101의 방법.
104. 치료적 유효량은 960 mg인, 실시 형태 98 또는 실시 형태 99의 방법.
105. 치료적 유효량은 8개의 투여 단위로 실시 형태 63 또는 실시 형태 72의 제형에 의해 제공되는, 실시 형태 104의 방법.
106. 치료적 유효량은 4개의 투여 단위로 실시 형태 65 또는 실시 형태 76의 제형에 의해 제공되는, 실시 형태 104의 방법.
107. 치료적 유효량은 3개의 투여 단위로 실시 형태 66 또는 실시 형태 77의 제형에 의해 제공되는, 실시 형태 104의 방법.
108. 암은 비소세포폐암, 소장암, 충수암, 결장직장암, 원인 불명의 원발성 암, 자궁내막암, 혼합 암 유형, 췌장암, 간담도암, 소세포폐암, 자궁경부암, 생식세포암, 난소암, 위장관 신경내분비암, 방광암, 골수이형성/골수증식성 신생물, 두경부암, 식도위암, 연조직 육종, 중피종, 갑상선암, 백혈병, 또는 흑색종인, 실시 형태 98 내지 실시 형태 107 중 어느 하나의 방법.
109. 암은 비소세포폐암, 결장직장암, 췌장암, 충수암, 자궁내막암, 식도암, 원인 불명의 원발성 암, 팽대부암, 위암, 소장암, 부비동암, 담관암, 또는 흑색종인, 실시 형태 98 내지 실시 형태 107 중 어느 하나의 방법.
110. 암은 비소세포폐암인, 실시 형태 109의 방법.
111. 암은 결장직장암인, 실시 형태 109의 방법.
112. 암은 췌장암인, 실시 형태 109의 방법.
113. 상기 방법은 환자에게 투여하기 전에 교반함으로써 하나 이상의 투여 단위로서 제공된 치료적 유효량을 물에 분산시키는 단계를 추가로 포함하는, 실시 형태 98 내지 실시 형태 112 중 어느 하나의 방법.
114. 물은 비탄산수인, 실시 형태 113의 방법.
115. 물의 온도는 실온인, 실시 형태 113 또는 실시 형태 114의 방법.
116. 물의 부피는 120 mL인, 실시 형태 113 내지 실시 형태 115 중 어느 하나의 방법.
117. 치료적 유효량은 환자에게 투여하기 직전 또는 환자에게 투여하기 전 2시간 이내에 물에 분산되는, 실시 형태 113 내지 실시 형태 116 중 어느 하나의 방법.
118. 환자는 고체의 연하에 어려움을 겪는, 실시 형태 113 내지 실시 형태 117 중 어느 하나의 방법.
실시예
실시예 1
유동, 용량 균일성 및 압축성을 포함한 적절한 공정 및 제형화 성능을 보장하기 위해 롤러 압축을 통한 건식 과립화를 제조 공정으로 선택하였다. 간략하게는, 미정질 셀룰로오스(MCC), 락토스 및 크로스카르멜로스 소듐을 포함한 부형제를 소토라십과 함께 칭량하고, 사전 블렌딩을 위해 블렌더에서 현탁시켰다. 사전 블렌드를 적합한 금속 스크린에 통과시키고, 그 후 적합한 텀블 블렌더에서 혼합하였다. 다음으로, 스크리닝되는 마그네슘 스테아레이트의 적당량을 상기 사전 블렌드에 분배하고, 제어된 지속 시간 및 속도로 블렌더에서 철저히 혼합하였다. 그 후, 활택 처리된 블렌드를 타정 프레스에서 직접 압축하거나, 슬러깅하거나, 롤 포스(roll force) 및 롤 갭(roll gap)을 사용하여 리본으로 압축하였다(아래 표에 나타낸 바와 같음). 리본 및 슬러그를 1.0 mm 스크린이 장착된 진동 밀에서 과립으로 밀링하였다. 다음으로, 수득된 과립은 스크리닝되는 마그네슘 스테아레이트를 블렌더에 첨가하고, 제어된 지속 시간 및 속도로 철저히 혼합함으로써 활택 처리하였다. 최종 블렌드를 타정 프레스에서 정제로 압축하였다. 정제의 외관, 중량, 두께 및 경도를 압축 유닛 작동 전체에 걸쳐 사전 정의된 간격으로 모니터링하였다. 적합한 코팅 장비를 사용하여 다음 표에 명시된 바와 같이 최종 정제를 코팅하였다.
제형 1~13(아래 표 1~13에 제공됨)을 위에 제공된 방법에 따라 제조하였다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
[표 9a]
[표 9b]
[표 10a]
[표 10b]
[표 11]
[표 12]
[표 13]
실시예 2 - 안정성 연구
소토라십 120 mg(제형 #7 및 #8) 정제, 소토라십 240 mg(제형 #9b), 소토라십 320 mg(제형 #10b), 및 소토라십 30 mg(제형 #6) 정제를 75 cc(건조제로서 실리카 겔을 이용) 또는 215 cc HDPE(고밀도 폴리에틸렌) 병(건조제 없음)(열 유도 밀봉 및 폴리프로필렌 어린이 보호 마개)에 패키징하였다. 병에 담긴 정제를 안정성에 대해 -20℃, 5℃, 장기 보관 조건 30℃/65%RH(상대 습도), 및 가속화 조건 40℃/75%RH에 두었다. 샘플을 수분 함량, 분석(% 라벨 클레임), 총 불순물 및 용해도에 대해 평가하였다. 수분 함량을 메탄올로 충전된 적정 용기에서 칼 피셔(Karl Fischer) 부피 적정에 의해 결정하였으며, 여기서, 정확하게 칭량된 정제를 균질기로 원위치에서 균질화하고, 표준화된 KF 적정제로 적정하였다. 분석(%라벨 클레임)은 UV 검출을 이용하여 역상 HPLC 방법을 사용하여 결정하였다. 일차 피분석물을 구배 용리에 의해 관련 불순물 및 잠재적 분해물로부터 분리하고, 공지된 순도의 외부 기준 표준물에 대해 정량화하였다. 분석 측정과 동일한 방법을 사용하여 그 수준을 측정한 유기 불순물의 합계를 총 불순물로 보고한다. 안정성 연구 결과는 표 14~28을 참조한다.
[표 14]
[표 15]
[표 16]
[표 17]
[표 18]
[표 19]
[표 20]
[표 21]
[표 22]
[표 23]
[표 24]
[표 25]
[표 26]
[표 27]
[표 28]
안정성 데이터는 모든 테스트 결과가 허용 기준을 충족함을 나타냈다: 비견되는 안정성 결과가 제형 #7과 제형 #8 사이에서 관찰되었다. 제형 #6의 경우, 안정성 데이터는 12개월 동안의 5℃ 및 25℃/60%RH및 6개월 동안의 40℃/75%RH의 보관 조건에서 유의미한 경향이 관찰됨이 없이 모든 테스트 결과가 허용 기준을 충족했음을 나타냈다. 마찬가지로, 제형 #7 및 #8에 대한 안정성 데이터는 5℃, 30℃/65%RH 및 40℃/75%RH 보관 조건 하에서 3개월 후 보관 조건에서 유의미한 경향이 관찰됨이 없이 허용 기준을 충족하였다.
제형 #8 정제에 대해 종합 가속화 안정성 평가 프로그램(accelerated stability assessment program; ASAP) 연구를 수행하였으며, 분해 수준은 온도 및 습도가 증가함에 따라 더 높았지만 가장 스트레스가 많은 조건인 60℃/75%RH(4주)에서 규격 한계 내에 있었다. ASAP 연구 결과는 제형 #8이 온도에 대해 안정하고 습도에 대해 약간 민감함을 보여주었다. 또한, 4주 시점에 60℃/75%RH 조건에서 보관된 제형 #8 정제에 대해 ssNMR을 수행하였으며, 그 결과에 의하면 형태 변화가 없음이 확인되었다.
제형 #1(1%(w/w), 1 mg 소토라십), 제형 #6(20%(w/w), 30 mg 소토라십), 제형 #7(20%(w/w), 120 mg 소토라십), 제형 #8(20%(w/w), 120 mg 소토라십), 제형 #4(30%(w/w), 180 소토라십) 및 제형 #5(40%(w/w), 360 mg 소토라십)에 대해 ASAP 연구를 또한 수행하였다. 결과를 하기 표 29~33에 나타낸다.
[표 29]
[표 30]
[표 31]
[표 32]
[표 33]
ASAPprime® 소프트웨어를 추가로 활용하여, Zone IVb 조건(즉, 30℃/75%RH을 사용하여 예상되는 상업용 패키징 구성의 보관 수명을 예측하였다. 이 연구는 표 34에 예시된 바와 같이 병 및 UX2000 블리스터에서의 최소 보관 수명이 99% 확률로 2년 동안, 및 95% 확률로 3년 초과임을 뒷받침한다. 또한, PVC 대 Aclar® UX2000(즉, 습기 차단 블리스터) 블리스터의 비교를 수행하였다. PVC 블리스터는 최소 유통 기한 요건을 충족하지 못하였다. 마지막으로, 120개들이 120 cc 병을 일차 안정성에 대해 둔다.
[표 34]
실시예 3 - 용해 연구
방출 및 안정성 데이터 외에도, 다수의 매질에서의 용해 프로파일 비교를 수행하였다. online.uspnf.com(마지막 접속일: 2021년 4월 26일)에서 입수가능한 General Chapter Dissolution <711>, Document ID, 1_GUID-AC788D41-90A2-4F36-A6E7-769954A9ED09_1_en-US(공식 날짜 2016년 5월 1일)를 참조한다. 용해 매질은 50 mM 인산나트륨, pH 6.8, 적당량의 계면활성제(37℃, 900 mL)를 포함하여 싱크 조건을 달성한다. 본 실시예에서 사용한 계면활성제는 1 mg 내지 360 mg의 정제의 경우 0.2~1%(w/v) 소듐 도데실 술페이트(SDS)였다(표 35). 용해 방법은 패들 속도가 75 rpm인 USP<711> 장치를 사용한다. 도 1~도 11을 참조한다.
[표 35]
실시예 4 - 수분산 연구
8 x 120 mg 정제(제형 #8)로서 및 물에 사전 분산된 정제로서 투여된 소토라십의 약동학을 평가하였다.
각 대상체는 그의 할당된 군에 따라 기간 1 또는 기간 2에 8 x 120 mg 정제로서 투여되는 소토라십의 1회 투여(치료 A) 및 물에 240 mL의 총 부피(용량 부피 + 용량 용기 린스)로 분산된 8 x 120 mg 정제로서 투여되는 소토라십의 1회 투여(치료 B)를 받았다. 1일차와 4일차에 적어도 10시간의 하룻밤 금식 후 오전에 용량을 경구 투여하였다.
총 13명의 대상체가 연구에 참가하였다(7명의 대상체는 치료 A에 이어서 치료 B의 순서로 치료를 받고; 6명의 대상체는 치료 B에 이어서 치료 A의 순서로 치료를 받음). 모든 대상체에 대한 데이터를 약동학(PK) 및 안전성 분석에 포함시켰다.
소토라십 및 소토라십 대사산물의 혈장 농도 분석을 위해 혈액 샘플을 수집하였다. 소토라십 및 소토라십 대사산물 M24에 대해 결정되는 혈장 PK 농도는 다음과 같았다:
-최대 관찰 혈장 농도(Cmax),
-시간 0부터 마지막 정량화 가능 농도까지의 혈장 농도-시간 곡선하(AUC) 면적(AUClast),
-시간 0부터 무한대로 외삽된 AUC(AUCinf),
-Cmax의 시간(tmax),
-겉보기 말기 제거 반감기(t1/2),
-겉보기 총 혈장 제거율(CL/F; 소토라십 단독),
-말기 단계 동안의 겉보기 분포 부피(Vz/F; 소토라십 단독),
-측정 가능한 농도의 마지막 시간부터 무한대까지의 외삽으로 인한 AUCinf의 백분율(%AUCextrap),
-제거 속도 상수(λZ),
-말기 제거 단계의 상관 계수(R2),
-지수 피팅의 시작과 끝 사이의 차이를 T1/2로 나눈 값(스팬 비),
-λZ 결정에 포함된 데이터 포인트의 수(포인트의 수),
-말기 단계의 하한(지수 피팅의 시작), 및
-말기 단계의 상한(지수 피팅의 끝).
통계적 방법: 물에 분산시킨 정제 후의 소토라십 PK(치료 B) 대 소토라십 경구 정제 후의 소토라십 PK(치료 A)를 비교하기 위해 통계적 분석을 수행하였다. AUClast, AUCinf, 및 Cmax를 포함하는 PK 매개변수를 추정하고 치료 A와 치료 B 사이에서 비교하였다. 자연 로그 변환된 PK 매개변수를 혼합 모델을 사용하여 분석하였다. 상기 모델은 고정 효과로서 치료, 기간 및 순서를 포함하며, 무작위 효과로서 순서 내에 중첩된 대상체를 포함하였다. 각각의 PK 매개변수(AUClast, AUCinf, 및 Cmax)에 대해 개별적으로, 각 치료에 대한 최소 제곱 평균(LSM), 치료 A와 치료 B 사이의 LSM 차이, 및 해당 90% 신뢰 구간(CI)을 계산하고; 그 후 이 값을 역변환하여 기하학적 최소 제곱 평균(GSLM), GLSM들의 비 및 해당 90% CI를 제공하였다. 또한, 대상체 내 변동 계수의 통합 추정치(모든 치료에 걸쳐)를 계산하고, 잔차 플롯을 생성하여, 피팅된 모델(들)의 적절성을 평가하였다.
결과:
물에 분산된 정제로서 소토라십을 투여한 후(치료 B), 소토라십 tmax 중앙값(1시간)은 빠른 흡수를 나타냈고, 정제로서 소토라십을 투여한 후(치료 A) 관찰된 것과 동일하였다. AUCs, Cmax 및 t1/2을 포함하는 다른 소토라십 PK 매개변수도 상기 두 치료 간에 유사하였다. 소토라십을 연하되는 경구 정제로서 그리고 240 mL의 물에 분산된 정제로서 투여한 경우 소토라십의 최대 혈장 농도까지 걸리는 시간 중앙값(tmax) 및 평균 반감기(t1/2)는 유사하였다. 기하 평균 소토라십 AUCinf(시간 0부터 무한대까지의 곡선하 면적)는 정제로 투여된 소토라십의 경우 25300 h*ng/mL이었고, 수분산액으로 투여된 소토라십의 경우 26400 h*ng/mL였다. 기하 평균 소토라십 Cmax(최대 혈장 농도)는 각각 5440 ng/mL 및 5860 ng/mL였다.
소토라십 AUClast, AUCinf, 및 Cmax에 대한 GLSM(90% CI)의 비(수분산액/정제)는 소토라십을 물에 사전 분산된 정제로서(치료 B) 및 정제로서(치료 A) 투여하는 경우, 각각 1.055(0.950, 1.171), 1.049(0.947, 1.162), 및 1.080(0.939, 1.243)이었다. AUClast, AUCinf, 및 Cmax에 대한 90% CI는 80%~125% 범위 내에 있었고 단일성을 포괄하였다. 대사산물 M24에 대한 약동학적 매개변수도 치료 간에 유사하였다.
물에 분산된 정제로서의 및 정제로서의 소토라십 960 mg의 단회 용량은 연구에서 건강한 대상체에게 투여되는 경우 안전하고 내약성이 우수하였다. 심각한 유해 사례는 없었으며, 치료-유발성 유해 사례로 인한 연구에서의 대상체의 조기 중단은 발생하지 않았다. 변비, 오심 및 구토의 3가지 치료-유발성 유해 사례가 연구 동안 보고되었으며, 이들 모두는 경증이고 소토라십과 관련된 것으로 간주되었다. 모든 사례는 연구가 끝날 때까지 해결되었다. 연구 동안 임상 실험실 평가, 활력 징후 또는 12-리드 ECG에서 임상적으로 유의한 결과는 없었다.
결론:
요약하면, 총 용량 960 mg의 소토라십(물에 사전 분산되는 경우의 정제로서 및 전체 정제로 연하되는 경우의 정제로서)은 건강한 대상체에게 투여되는 경우 안전하고 내약성이 우수하였다. 또한, 소토라십을 물에 분산시킨 정제로 투여한 경우 AUClast, AUCinf, 및 Cmax는 각각 소토라십을 정제로 투여한 경우의 1.055배, 1.049배, 및 1.080배였으며, 이때 90% CI는 80%~125% 범위 이내였다.
실시예 5 - 제형 성분의 기계적 분석
미정질 셀룰로오스(MCC, Avicel PH102) 및 락토스(락토스 일수화물, lactose 313)의 3가지 건식 과립화(롤러 압축) 위약 블렌드, 및 소토라십, Avicel PH102 및 락토스를 포함하는 기타 개별 성분을 Huxley Bertram(HB) 압축 시뮬레이터를 사용하여 그의 기계적 특성에 대해 평가하였다. 압축 후, 정제를 그의 배출된 중량, 두께 및 직경에 대해 측정하였다. 그 후 정제를 최소 48시간 동안 보관하여 완전한 점탄성적 이완을 허용하였다. 회복된 치수를 측정한 후, 5 mm/min의 일정한 로딩 속도로 작동하는 HB 압축 시뮬레이터를 사용하여 직경 압축 시험을 수행하였다. 직경 파괴를 일으키는 데 필요한 힘을 기록하고 이를 사용하여 방사 방향 인장 강도 값을 계산하였다.
결과:
진밀도: 헬륨 비중측정법을 사용하여 진밀도를 측정하였다. 이 측정의 비파괴적 특성으로 인해 테스트 후에도 위약 블렌드 샘플(대략 400~500 mg)이 유지되었다.
[표 36]
다양한 건식 과립화 위약 블렌드의 진밀도는 주요 성분인 Avicel PH102 및 Lactose 313의 진밀도와 양호하게 일치하였다.
변형 경향: 압축 중에 분말 입자는 가역적으로(탄성 변형) 또는 비가역적으로(가소성 변형 및/또는 취성 파괴/단편화) 변형될 수 있다. 제약 분말들은 여러 상이한 메커니즘에 의해 거의 항상 변형을 나타낸다는 점에서 독특하며, 이때 각각의 상대적 기여도는 재료마다 다르다. 지배적인 변형 모드는 관심 있는 압축 압력 범위, 압축 압력이 적용되는 속도 및 재료의 고유한 기계적 특성을 포함한 다수의 요인에 따라 달라진다. 이러한 연구의 목적은 제형 블렌드가 가역적으로 변형되는 성향을 확인하고, 그의 비가역적인 변형 메커니즘이 주로 가소성 및/또는 취성인지 여부를 구별하는 것이다.
가역적 변형 거동은 시간-비의존성이거나 시간-의존성일 수 있다. 둘 모두의 거동을 평가하기 위해 2단계 분석 절차를 사용하였다. 첫째, 최소 펀치 분리 거리(다이 내)에서의 정제 부피와 배출 직후 측정된 정제 부피 사이의 고체 분율 변화를 계산하여 시간-비의존성 탄성 변형을 정량화하였다. 음의 값은 시편 밀도의 감소를 반영한다. 둘째, 배출 직후 측정된 정제 부피와 주위 조건에서 48시간 동안 보관한 후 정제 부피 사이의 고체 분율 변화를 계산함으로써 시간-의존성 탄성 변형 또는 점탄성 변형을 정량화하였다.
[표 37]
모든 경우에, 전체적인 가역적 변형 정도는 200 MPa에서 제조된 정제보다 50 MPa에서 제조된 정제가 더 컸다. 음의 값은 시편 밀도의 감소 또는 정제 치수의 증가를 반영한다. 이러한 관찰은 제형에 Avicel PH102가 존재하기 때문에 발생하는 것 같다. 특정 이론에 구애되고자 함이 없이, Avicel PH102와 같은 재료의 경우 압력이 증가함에 따라 콤팩트의 내부 구조가 변한다는 가설이 세워졌다. 이것은 또한 콤팩트에 저장되는 에너지의 양을 증가시키며, 이는 가역적 변형을 유도한다. 그러나 Avicel PH102(도 12b)의 경우 200 MPa에서 발생되는 증가된 인장 강도는 이러한 가역적 변형을 억제하며, 이는 50 MPa와 비교하여 200 MPa에서 모든 위약 블렌드에 대한 음의 값이 더 적다는 것에 의해 입증되는 바와 같다. 전반적으로, 표 37의 데이터는 3가지 위약 블렌드 모두 적합한 탄성 및 점탄성 변형 특성을 가짐을 보여준다. 또한, 이 데이터는 허용가능한 정제를 생산하기 위해 가소성 희석제(예를 들어, Avicel PH102)가 필요함을 보여준다.
소토라십의 경우, 기준 물질 데이터 세트와 비교하기 위해 탄성 및 점탄성 회복 값을 올바르게 계산하는 것이 불가능하였다. 200 MPa까지 압축된 정제는 배출 시 적층을 경험하였으며, 이는 다이 배출 정제의 치수를 적절하게 측정할 수 없게 하였다.
압축성: 적용 응력의 적용으로 인해 분말 베드의 부피가 감소하는 능력은 분말 압축성을 나타낸다. 이러한 거동은 압축 압력의 함수로서의 정제 고체 분율의 관점에서 설명된다(표 38 참조). 데이터 해석에서는 두 압력 조건 사이의 고체 분율 변화를 고려한다. 고압 및 저압에서의 SF 차이의 증가는 블렌드의 압축성의 증가를 나타낸다. 3가지 위약 블렌드 모두의 압축성은 더 높은 수준에 있으며(Avicel PH102의 존재로 인해), 위약 블렌드 중 Avicel PH102의 양이 증가함에 따라 증가하는 경향을 보여준다. 따라서 3:1의 가소성 희석제 대 취성 희석제 비, 예를 들어, 3:1의 Avicel PH102 대 락토스 비가 바람직하다.
[표 38]
소토라십의 경우, 다이 배출 고체 분율이 0.85인 정제를 생성하기 위해 약 145 MPa의 압력의 적용이 필요하였다. 이에 비해 Avicel PH102는 128 MPa의 압력을 필요로 하였고, 락토스 일수화물은 178 MPa의 압력을 필요로 하였다. 따라서, 제형 중 추가의 Avicel PH102의 존재는 감소된 압축 압력이 목표 경도/인장 강도의 달성에 사용될 수 있게 한다. 따라서 3:1의 가소성 희석제 대 취성 희석제 비, 예를 들어, 3:1의 Avicel PH102 대 락토스 비가 소토라십 제형에 바람직하다.
압축성 및 타정성: 분말 베드가 콤팩트로 응집되거나 콤팩트를 형성하는 능력은 분말 압축성을 나타낸다. 이러한 거동은 정제 고체 분율(SF)의 함수로서의 정제 방사 방향 인장 강도(RTS)의 플롯으로 설명된다(도 12a). 기본적인 재료 거동을 이해하기 위해서는 유사한 수준의 고체 분율의 재료들을 비교하는 것이 유리하다. 동일한 고체 분율에서 더 큰 방사 방향 인장 강도가 3:1의 MCC:락토스 위약 블렌드에 대해 관찰되었다(도 12a). 3가지 위약 블렌드 모두의 압축성은 각 블렌드가 이전에 건식 과립화되었기 때문에 "낮음"으로 분류될 수 있다. 타정성은 특정 정제 경도 또는 인장 강도를 달성하는 데 필요한 압력을 확인하는 데 유용한 또 다른 관련 매개변수이다. 이러한 거동은 압축 압력의 함수로서의 정제 방사 방향 인장 강도(RTS)의 플롯으로 설명된다(도 12b). 더 낮은 압축 압력에서 더 큰 방사 방향 인장 강도가 3:1의 MCC:락토스 위약 블렌드에 대해 관찰되었다(도 12b). 압축성 및 타정성 프로파일에 기초하여, 3:1의 가소성 희석제 대 취성 희석제 비, 예를 들어, 3:1의 Avicel PH102 대 락토스 비가 소토라십 제형에 바람직하다.
[표 39]
표 39의 데이터는 블렌드 중 MCC의 양이 증가함에 따라 150 MPa에서 측정된 방사 방향 인장 강도(RTS)도 증가함을 보여준다. 또한, 2 MPa의 방사 방향 인장 강도를 갖는 정제를 형성하는 데 필요한 압축 압력(CP)은 MCC:락토스 비가 증가하는 위약 블렌드의 경우 더 낮다. 두 추세 모두 비선형 거동을 나타낸다. 전반적으로, 표 39의 데이터는 3:1의 가소성 희석제 대 취성 희석제 비, 예를 들어, 3:1의 Avicel PH102 대 락토스 비가 바람직함을 나타낸다.
소토라십은 150 MPa의 피크 압력까지 압축되는 경우 1.62 MPa의 방사 방향 인장 강도를 갖고, 0.85의 다이 배출 고체 분율로 압축되는 경우 1.59 MPa의 방사 방향 인장 강도를 갖는 것으로 결정되었다(표 39 참조). 2 MPa의 이론적 강도 값에서의 고체 분율은 소토라십의 경우 0.85이며, 이는 매우 낮은 수준의 압축성과 조합된 높은 수준의 압축성을 나타낸다. 입수 가능한 데이터는, 소토라십이 매우 약한 미립자간 결합의 형성자이므로 3:1의 가소성 희석제:취성 희석제 비, 예를 들어, 3:1의 MCC:락토스 비(20% 약물 로드까지)로부터 이익을 얻음을 시사한다. 본원에 제공된 20% 약물 로드의 특정 제형의 경우, 가소성 희석제(예를 들어, Avicel PH102) 대 취성 희석제(예를 들어, 락토스) 및 소토라십(합쳐짐)의 비는 1.46:1이다(실시예 6의 표 40 및 실시예 1의 제형 #6, #7, 및 #8을 참조).
약물 로드를 증가시키는 전통적인 접근법은 예를 들어 가소성 희석제 대 취성 희석제의 비를 동일하게 유지하고 이들 둘 모두를 감소시켜 더 높은 약물 로드를 수용하는 것이다. 표 39에서 이전에 논의된 바와 같이, 가소성 희석제의 중량을 감소시키면 허용가능한 정제를 생성하기 위해 더 높은 압축 압력이 필요하게 되고 인장 강도가 더 낮아지게 된다. 상기 더 낮은 인장 강도 때문에, 가소성 희석제의 이러한 중량 감소는 전통적인 접근법을 사용하여 약물 로드를 더 높이는 것에 대한 내재된 문제이다. 또한, 이러한 더 높은 약물 로드 제형의 Carr 지수는 불리하며, 이는 가공성 난제를 나타내는 것이다(실시예 6의 표 40의 제형 2 및 3의 Carr 지수 참조). 따라서 약물 로드를 증가시키면서 가소성 희석제 대 취성 희석제 및 소토라십(합쳐짐)의 비를 1.4:1~1.5:1로 유지하는 것이 바람직하다. 위에서 설명한 전통적인 접근법을 사용하여 이 비를 유지하는 것은 불가능하다.
소토라십과 락토스 사이의 기계적 특성의 유사성은 도 13a(압축성) 및 도 13b(타정성)에 설명되어 있다. 소토라십과 락토스 사이의 가공성의 유사성은 실시예 6의 도 14a(유동 에너지) 및 도 14b(부피 변화 %)에 설명되어 있다. 이들 데이터는 가공성을 유지하면서 약물 로드를 증가시키는 예상치 못한 놀라운 대체 접근법을 제공한다(실시예 6의 표 40의 제형 #4, #5, #9a, #9b, #10a 및 #10b의 Carr 지수 참조). 이 접근법은 취성 희석제, 예를 들어 락토스를 소토라십으로 대체하는 동시에 가소성 희석제(예를 들어, MCC) 대 취성 희석제(예를 들어, 락토스) 및 소토라십(합쳐짐)의 비를 1.4:1~1.5:1로 일정하게 유지하는 것을 포함한다(실시예 1의 제형 #4, #5, #9a, #9b, #10a 및 #10b 참조).
실시예 6 - 유동 에너지 및 부피 변화 %의 연구
본 실시예는 실시예 1에 기술된 일부 제형의 유동 에너지 및 압축성을 평가하기 위해 수행된 실험을 설명한다.
유동 에너지(안정성 및 가변적 유동성)를 분말 레오미터를 사용하여 측정하였다. 벌크 분말을 테스트 셀에 분배하였다. 재료를 블레이드로 사전 컨디셔닝하여 임의의 패킹 또는 보관 이력을 제거하고 분말의 고유 벌크 밀도를 달성하였다. 블레이드를 다양한 속도로 블렌드에 통과시켜 분말 베드를 횡단하는 데 필요한 에너지의 양을 결정한다. 안정성 테스트를 단일 블레이드 속도(예를 들어, 100 mm/초)에서 다회 통과에 의해 수행한다. 가변 테스트는 블레이드 속도를 감소시키면서(예를 들어, 100, 70, 40, 10 mm/초) 수행한다. 안정성 및 가변 테스트 데이터는 총 에너지(mJ) 대 테스트 횟수를 보여주는 단일 플롯으로 보고되었다(도 14a).
분말 레오미터를 사용하여 부피 변화 %를 측정하였다. 벌크 분말을 테스트 셀에 분배하였다. 재료를 블레이드로 사전 컨디셔닝하여 임의의 패킹 또는 보관 이력을 제거하고 분말의 고유 벌크 밀도를 달성하였다. 배기 피스톤을 테스트 셀에 삽입하고, 부피 변화를 측정하는 동안 분말 베드에 증가하는 응력을 적용하였다. 데이터는 부피 변화 % 대 적용된 수직 응력(kPa)을 보여주는 단일 플롯으로 보고된다(도 14b).
도 14a 및 도 14b에 예시된 바와 같이, 락토스(취성 희석제) 및 소토라십은 유사한 특성(즉, 안정성/가변 유동 에너지 및 부피 변화 %)을 갖는다. 이 데이터는 소토라십이 제형 중 취성 성분, 예컨대 취성 희석제(예를 들어, 락토스)를 대체할 수 있음을 시사한다. 이러한 대체는 본원에 개시된 제형의 초기 블렌드의 유동성과 같은 특정한 제조성 특성을 유지하는 데 도움이 된다.
Carr 지수: 자유 유동 분말에서, 벌크 밀도 및 탭 밀도 값이 유사하므로 Carr 지수가 작다. 반면, 유동성이 불량한 분말의 경우 입자간 상호 작용이 더 많아 벌크 밀도가 탭 밀도보다 더 커서 Carr 지수가 증가한다. 벌크 부피를 측정하기 위해 분말을 실린더에 분산시켜 넣었다. 제형의 불안정한 겉보기 부피 또는 벌크 부피(Vo)를 기록하였다. 탭 밀도 테스터(Tap Density Tester)를 사용하여 탭 부피를 측정하였다. 분말 샘플에 대해 약 10, 500 및 1250회 탭을 수행하여 각각 V10, V500, 및 V1250 부피를 보고하였다. V500과 V1250의 차이가 실린더 부피의 1% 이하인 경우 V1250을 최종 탭 부피(Vf)로 보고하였다. V500과 V1250의 차이가 1%를 초과하는 경우 후속 측정들 사이의 차이가 1% 이하가 될 때까지 1250회 탭의 증가를 반복하였다. 최종적으로, Carr 지수를 다음과 같이 계산하였다(결과는 표 40에 예시되어 있음):
결과
초기 블렌드(과립화 전)의 Carr 지수를 표 40에 열거된 초기 소토라십 제형 블렌드 사이의 유동의 상대적 비교에 사용하였다.
[표 40]
데이터는, 가소성 희석제(%, w/w) 대 취성 희석제(% w/w) 및 소토라십(% w/w)(합쳐짐)의 비를 1.4:1 내지 1.5:1로 유지함으로써 20%(w/w) 소토라십 제형(제형 #6, #7 및 #8)과 유사한 Carr 지수 값에 의해 예시되는 바와 같이 30%, 32% 및 40%(w/w) 소토라십 고 약물 로드 제형(제형 #4, #5, #9a, #9b, #10a 및 #10b)으로로 유동성이 유지되었음을 입증한다. 이와는 대조적으로, 가소성 희석제 대 취성 희석제의 비가 일정하게(3:1) 유지된 고 약물 로드 제형(제형 #2 및 #3)은 더 큰 Carr 지수로 표현되는 바와 같이 유동성의 악화를 나타낸다.
결론 - 전반적으로, 실시예 5 및 실시예 6에 제시된 데이터는 고 약물 로드 제형(제형 #4, #5, #9a, #9b, #10a 및 #10b)를 달성하기 위한 대체 접근법의 유익성을 입증한다.
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Claims (86)

  1. 다음을 포함하는 제형:
    (a) 소토라십,
    (b) 40~95%(w/w)의 양의 희석제,
    (c) 0.5~5%(w/w)의 양의 붕해제, 및
    (d) 0.25~5%(w/w)의 양의 활택제.
  2. 제1항에 있어서, 1~50%(w/w)의 양의 소토라십을 포함하는 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 희석제는 락토스, 제2인산칼슘(DCP), 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 제3인산칼슘, 트레할로스, 미정질 셀룰로오스 및 전분 중 하나 이상을 포함하는 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제는 락토스, 제2인산칼슘(DCP), 만니톨, 미정질 셀룰로오스 및 전분 중 하나 이상을 포함하는 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제는 락토스 및 미정질 셀룰로스 중 하나 이상을 포함하는 제형.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제는 락토스 및 전분 중 하나 이상을 포함하는 제형.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제는 락토스, 제2인산칼슘(DCP) 및 만니톨 중 하나 이상을 포함하는 제형.
  8. 제1항 내지 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 전분은 전호화 전분 또는 옥수수 전분인 제형.
  9. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 락토스는 락토스 일수화물인 제형.
  10. 제1항에 있어서, 1~20%(w/w)의 양의 소토라십을 포함하는 제형.
  11. 제10항에 있어서, 20%(w/w)의 양의 소토라십을 포함하는 제형.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 61~91%(w/w)의 양의 희석제를 포함하는 제형.
  13. 제10항 또는 제11항에 있어서, 76%(w/w)의 양의 희석제를 포함하는 제형.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제는 가소성 희석제 및 취성 희석제를 포함하며, 여기서, 가소성 희석제 대 취성 희석제의 중량비는 2.5:1 내지 3.5:1의 범위인 제형.
  15. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제는 가소성 희석제 및 취성 희석제를 포함하며, 여기서, 가소성 희석제 대 취성 희석제의 중량비는 3:1인 제형.
  16. 제1항에 있어서, 20~45%(w/w)의 양의 소토라십을 포함하는 제형.
  17. 제16항에 있어서, 20%(w/w)의 양의 소토라십을 포함하는 제형.
  18. 제16항에 있어서, 32%(w/w)의 양의 소토라십을 포함하는 제형.
  19. 제16항 또는 제18항에 있어서, 51~77%(w/w)의 양의 희석제를 포함하는 제형.
  20. 제16항 또는 제18항에 있어서, 64%(w/w)의 양의 희석제를 포함하는 제형.
  21. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제는 가소성 희석제 및 선택적으로 취성 희석제를 포함하며, 여기서, 가소성 희석제 대 소토라십 및 취성 희석제(존재하는 경우)(합쳐짐)의 중량비는 1.2:1 내지 1.7:1의 범위인 제형.
  22. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제는 가소성 희석제 및 선택적으로 취성 희석제를 포함하며, 여기서, 가소성 희석제 대 소토라십 및 취성 희석제(존재하는 경우)(합쳐짐)의 중량비는 1.4:1 내지 1.5:1의 범위인 제형.
  23. 제1항에 있어서, 61~91%(w/w)의 양의 희석제를 포함하는 제형.
  24. 제1항에 있어서, 76%(w/w)의 양의 희석제를 포함하는 제형.
  25. 제1항에 있어서, 51~77%(w/w)의 양의 희석제를 포함하는 제형.
  26. 제1항에 있어서, 64%(w/w)의 양의 희석제를 포함하는 제형.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제는 가소성 희석제 및 선택적으로 취성 희석제를 포함하며,
    (a) 취성 희석제가 존재하는 경우, 상기 제형은
    (1) 가소성 희석제 대 취성 희석제의 제1 중량비가 2.5:1, 2.7:1, 3:1, 3.3:1, 또는 3.5:1 이상이고;
    (2) 가소성 희석제 대 소토라십 및 취성 희석제(합쳐짐)의 제2 중량비가 1.2:1, 1.4:1, 1.5:1, 또는 1.7:1 이상, 제1 중량비 미만인 것을 특징으로 하거나; 또는
    (b) 취성 희석제가 부재하는 경우, 상기 제형은 가소성 희석제 대 소토라십의 중량비가 1.2:1, 1.4:1, 1.5:1, 또는 1.7:1 이상, 2.5:1, 2.7:1, 3:1, 3.3:1, 또는 3.5:1 미만인 것을 특징으로 하는 제형.
  28. 제27항에 있어서, 희석제는 가소성 희석제 및 취성 희석제를 포함하며, 여기서, 제1 비는 3:1 이상이고, 제2 비는 1.4:1 이상 3:1 미만인 제형.
  29. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제는 가소성 희석제를 포함하고 취성 희석제는 포함하지 않으며, 가소성 희석제 대 소토라십의 중량비는 1.4:1 이상 3:1 미만인 제형.
  30. 제14항, 제15항, 제21항, 제22항 및 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 가소성 희석제는 미정질 셀룰로오스 및 전분 중 하나 이상을 포함하는 제형.
  31. 제30항에 있어서, 가소성 희석제는 미정질 셀룰로오스인 제형.
  32. 제30항에 있어서, 가소성 희석제는 전분인 제형.
  33. 제30항 또는 제32항에 있어서, 전분은 전호화 전분 또는 옥수수 전분인 제형.
  34. 제14항, 제15항, 제21항, 제22항, 제27항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 취성 희석제는 락토스, 제2인산칼슘(DCP), 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 제3인산칼슘 및 트레할로스 중 하나 이상을 포함하는 제형.
  35. 제34항에 있어서, 취성 희석제는 락토스, 제2인산칼슘(DCP) 또는 만니톨 중 하나 이상을 포함하는 제형.
  36. 제34항에 있어서, 취성 희석제는 락토스인 제형.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 락토스는 락토스 일수화물인 제형.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 1~5%(w/w)의 양의 붕해제를 포함하는 제형.
  39. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 3%(w/w)의 양의 붕해제를 포함하는 제형.
  40. 제1항, 제38항 및 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제는 가교결합 소듐 카르복시 메틸 셀룰로오스(크로스카르멜로스 소듐), 가교결합 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈), 소듐 전분 글리콜레이트, 전호화 전분, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트 중 하나 이상을 포함하는 제형.
  41. 제40항에 있어서, 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐 및 소듐 전분 글리콜레이트 중 하나 이상을 포함하는 제형.
  42. 제40항에 있어서, 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐인 제형.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 0.5~3%(w/w)의 양의 활택제를 포함하는 제형.
  44. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 1%(w/w)의 양의 활택제를 포함하는 제형.
  45. 제1항, 제43항 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 활택제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 올레산, 카프릴산, 스테아르산, 마그네슘 이소발레레이트, 칼슘 라우레이트, 마그네슘 팔미테이트, 베헨산, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 포타슘 스테아릴 푸마레이트, 아연 스테아레이트, 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 및 수소화 식물성 오일 중 하나 이상을 포함하는 제형.
  46. 제45항에 있어서, 활택제는 마그네슘 스테아레이트인 제형.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 1 mg 내지 360 mg의 양의 소토라십을 포함하는 제형.
  48. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 120 mg의 양의 소토라십을 포함하는 제형.
  49. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 240 mg의 양의 소토라십을 포함하는 제형.
  50. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 320 mg의 양의 소토라십을 포함하는 제형.
  51. 제1항 내지 제9항, 제40항 내지 제42항, 제45항 및 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 16~24%(w/w)의 양의 소토라십, 61~91%(w/w)의 양의 희석제, 2.4~3.6%(w/w)의 양의 붕해제, 및 0.8~1.2%(w/w)의 양의 활택제를 포함하는 제형.
  52. 제1항 내지 제9항, 제40항 내지 제42항, 제45항 및 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 20%(w/w)의 양의 소토라십, 76%(w/w)의 양의 희석제, 3%(w/w)의 양의 붕해제, 및 1%(w/w)의 양의 활택제를 포함하는 제형.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, 120 mg의 양의 소토라십을 포함하는 제형.
  54. 제1항 내지 제9항, 제40항 내지 제42항, 제45항 및 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 26~38%(w/w)의 양의 소토라십, 51~77%(w/w)의 양의 희석제, 2.4~3.6%(w/w)의 양의 붕해제, 및 0.8~1.2%(w/w)의 양의 활택제를 포함하는 제형.
  55. 제1항 내지 제9항, 제40항 내지 제42항, 제45항 및 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 32%(w/w)의 양의 소토라십, 64%(w/w)의 양의 희석제, 3%(w/w)의 양의 붕해제, 및 1%(w/w)의 양의 활택제를 포함하는 제형.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 240 mg의 양의 소토라십을 포함하는 제형.
  57. 제54항 또는 제55항에 있어서, 320 mg의 양의 소토라십을 포함하는 제형.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 투여 형태인 제형.
  59. 제58항에 있어서, 고체 투여 형태는 경구 투여용인 제형.
  60. 제58항 또는 제59항에 있어서, 고체 투여 형태는 정제인 제형.
  61. 제60항에 있어서, 정제는 코팅 조성물로 코팅된 제형.
  62. 제64항에 있어서, 코팅 조성물은 폴리비닐 알코올을 포함하는 제형.
  63. 제62항에 있어서, 코팅 조성물은 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜, 활석 및 착색제 중 하나 이상을 추가로 포함하는 제형.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 싱크 상태를 유지하기 위해 계면활성제 및 50 mM 인산나트륨을 포함하는 pH 6.7의 물 900 ml의 용해 매질에서 37℃에서, 패들 속도를 75 rpm으로 하여, USP <711> 장치 2를 사용하여 용해 테스트에 의해 측정하는 경우 제형 중 소토라십의 50% 이상이 30분 이내에 방출되는 제형.
  65. 제64항에 있어서, 제형 중 소토라십의 80% 이상이 30분 이내에 방출되는 제형.
  66. 제64항에 있어서, 제형 중 소토라십의 85% 이상이 15분 이내에 방출되는 제형.
  67. 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제는 0.2~0.6%(w/v)의 소듐 도데실 술페이트(SDS)인 제형.
  68. 제64항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 제형은 120 mg의 양의 소토라십을 포함하고 용해 매질은 0.5%(w/v)의 소듐 도데실 술페이트(SDS)를 포함하는 제형.
  69. 제64항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 제형은 240 mg의 양의 소토라십을 포함하고 용해 매질은 0.3%(w/v)의 소듐 도데실 술페이트(SDS)를 포함하는 제형.
  70. 제64항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 제형은 320 mg의 양의 소토라십을 포함하고 용해 매질은 0.4%(w/v)의 소듐 도데실 술페이트(SDS)를 포함하는 제형.
  71. 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항의 제형으로 제공된 소토라십의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 제형은 하나 이상의 투여 단위로 치료적 유효량을 제공하는 방법.
  72. 제71항에 있어서, 하나 이상의 암 세포가 KRAS G12C 돌연변이 단백질을 발현하는 방법.
  73. 제71항 또는 제72항에 있어서, 치료적 유효량은 240 mg인 방법.
  74. 제73항에 있어서, 치료적 유효량은 2개의 투여 단위로 제48항 또는 제53항의 제형에 의해 제공되는 방법.
  75. 제73항에 있어서, 치료적 유효량은 하나의 투여 단위로 제49항 또는 제56항의 제형에 의해 제공되는 방법.
  76. 제71항 또는 제72항에 있어서, 치료적 유효량은 960 mg인 방법.
  77. 제76항에 있어서, 치료적 유효량은 8개의 투여 단위로 제48항 또는 제53항의 제형에 의해 제공되는 방법.
  78. 제76항에 있어서, 치료적 유효량은 4개의 투여 단위로 제49항 또는 제56항의 제형에 의해 제공되는 방법.
  79. 제76항에 있어서, 치료적 유효량은 3개의 투여 단위로 제50항 또는 제57항의 제형에 의해 제공되는 방법.
  80. 제71항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 비소세포폐암, 결장직장암, 췌장암, 충수암, 자궁내막암, 식도암, 원인 불명의 원발성 암, 팽대부암, 위암, 소장암, 부비동암, 담관암, 또는 흑색종인 방법.
  81. 제71항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 투여하기 전에 교반함으로써 하나 이상의 투여 단위로서 제공된 치료적 유효량을 물에 분산시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  82. 제81항에 있어서, 물은 비탄산수인 방법.
  83. 제81항 또는 제82항에 있어서, 물의 온도는 실온인 방법.
  84. 제81항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 물의 부피는 120 mL인 방법.
  85. 제81항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량은 환자에게 투여하기 직전 또는 환자에게 투여하기 전 2시간 이내에 물에 분산되는 방법.
  86. 제81항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 고체의 연하에 어려움을 겪는 방법.
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