CN117222403A - 索托拉西布制剂 - Google Patents

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CN117222403A CN202280031395.4A CN202280031395A CN117222403A CN 117222403 A CN117222403 A CN 117222403A CN 202280031395 A CN202280031395 A CN 202280031395A CN 117222403 A CN117222403 A CN 117222403A
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F·A·阿尔瓦雷斯-努涅兹
J·包
S·P·查马提
D·P·道里欧
N·杜吉腊拉
B·E·霍克
Y·江
A·乌洛夫斯基
N·萨万特
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Abstract

本披露提供了包含索托拉西布(1)、稀释剂、崩解剂和润滑剂的制剂。

Description

索托拉西布制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年5月6日提交的美国临时专利申请号63/184,941和2021年6月18日提交的美国临时专利申请号63/212,316的权益，它们各自通过引用整体并入本文。
背景技术
从1982年被鉴定为第一批人类致癌基因之一(Der等人,1982)以来，KRAS(Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物)作为MAPK信号转导通路中的一个关键节点，作为平行效应通路网络中的转化因子(例如，PI3K/AKT)(Vojtek等人,1998)以及作为抗癌剂的潜在靶标(Malumbres等人,2003)，一直是大量学术和工业研究的焦点。尽管在MAPK通路(例如，EGFR(Sridhar等人,2003)、BRAF(Holderfield等人,2014)和MEK(Caunt等人,2015))中的上游和下游节点抑制剂的开发方面取得了进展，但从历史上来看，KRAS蛋白已被证明对直接抑制具有抗性。
KRAS是一种G蛋白，其可将细胞外促有丝分裂信号与细胞内促增殖反应相结合。KRAS充当细胞内的“开/关”开关。丝裂原刺激诱导GTP与KRAS结合，引起构象变化，使KRAS与下游效应蛋白相互作用，从而导致细胞增殖。通常，促增殖信号受GTP酶激活蛋白(GAP)的作用调节，以使KRAS恢复到其GDP结合的非增殖状态。KRAS的突变会削弱KRAS在这些GDP和GTP结合状态之间的调节循环，导致GTP结合活性状态的积累和失调的细胞增殖(Simanshu等人,2017)。
开发突变KRAS蛋白抑制剂的尝试历来因蛋白质表面缺乏可成药口袋而受阻(Cox等人,2014)。随后该领域的发现为KRAS抑制剂研究注入了重大的新努力，最近在KRAS抑制剂进入人体临床试验中达到了高潮。参见https://clinicaltrials.gov/:例如，NCT03600883和NCT04185883(索托拉西布(sotorasib)，AMG 510)(最后访问时间为2021年4月23日)。这些努力最近最终导致向美国食品和药物管理局提交了一份关于索托拉西布的新药申请(美商安进公司新闻稿，2020年12月16日；https://wwwext.amgen.com/newsroom/press-releases/2020/12/amgen-submits-sotorasib-ne w-drug-application-to-u-s--fda-for-advanced-or-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-with-kras-g12c-mutation，最后访问时间为2021年4月21日)。
因此，需要适合患者的索托拉西布制剂。
发明内容
本文提供了索托拉西布的制剂。在一方面，本文描述了包含索托拉西布、40％-95％(w/w)的量的稀释剂、0.5％-5％(w/w)的量的崩解剂和0.25％-5％(w/w)的量的制剂。在一些实施例中，制剂包含1％-20％(w/w)的量的索托拉西布。在一些实施例中，制剂包含20％-45％(w/w)的量的索托拉西布。在一些实施例中，制剂包含61％-91％(w/w)的量的稀释剂。在一些实施例中，制剂包含51％-77％(w/w)的量的稀释剂。
在另一个方面，本文所述的制剂用作药物或用于治疗癌症。
在另一个方面，本文描述了治疗患者癌症的方法，该方法包括向患者施用以本文所述的制剂提供的治疗有效量的索托拉西布，其中该制剂以一个或多个剂量单位提供治疗有效量。
术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。术语“多个受试者”和“多个患者”在本文中可互换使用。
附图说明
图1是显示制剂#1中提供的索托拉西布(1％(w/w)，1mg索托拉西布)的溶出曲线(随时间溶解的百分比)的图。
图2是显示制剂#2中提供的索托拉西布(37.5％(w/w)，240mg索托拉西布)的溶出曲线(随时间溶解的百分比)的图。
图3是显示制剂#3中提供的索托拉西布(50％(w/w)，360mg索托拉西布)的溶出曲线(随时间溶解的百分比)的图。
图4是显示制剂#4中提供的索托拉西布(30％(w/w)，180mg索托拉西布)的溶出曲线(随时间溶解的百分比)的图。
图5是显示制剂#5中提供的索托拉西布(40％(w/w)，360mg索托拉西布)的溶出曲线(随时间溶解的百分比)的图。
图6是显示制剂#6中提供的索托拉西布(20％(w/w)，30mg索托拉西布)的溶出曲线(随时间溶解的百分比)的图。
图7是显示制剂#7中提供的索托拉西布(20％(w/w)，120mg索托拉西布)的溶出曲线(随时间溶解的百分比)的图。
图8是显示制剂#8中提供的索托拉西布(20％(w/w)，120mg索托拉西布)的溶出曲线(随时间溶解的百分比)的图。
图9A是显示制剂#9a中提供的索托拉西布(32％(w/w)，240mg索托拉西布)的溶出曲线(随时间溶解的百分比)的图。
图9B是显示制剂#9b中提供的索托拉西布(32％(w/w)，240mg索托拉西布)的溶出曲线(随时间溶解的百分比)的图。
图10A是显示制剂#10a中提供的索托拉西布(32％(w/w)，320mg索托拉西布，批次(a))的溶出曲线(随时间溶解的百分比)的图。
图10B是显示制剂#10b中提供的索托拉西布(32％(w/w)，320mg索托拉西布，批次(b))的溶出曲线(随时间溶解的百分比)的图。
图11是显示以下索托拉西布制剂的溶出曲线的图：(i)制剂#8)；(ii)制剂#11；(iii)制剂#12；(iv)制剂#13。
图12A是MCC乳糖安慰剂共混物的片剂径向拉伸强度(RTS)与片剂固体分数(也称为可压实性)的函数关系图。
图12B是MCC乳糖安慰剂共混物的片剂径向拉伸强度(RTS)与压实压力(也称为可压片性)的函数关系图。
图13A是各个组分(包括Avicel PH102、乳糖313和索托拉西布)的片剂径向拉伸强度(RTS)与片剂固体分数((SF)也称为可压实性)的函数关系图。
图13B是各个组分(包括Avicel PH102、乳糖313和索托拉西布)的片剂径向拉伸强度(RTS)与压实压力(也称为可压片性)的函数关系图。
图14A是显示各个组分(包括Avicel PH102、乳糖313和索托拉西布)的流动能量谱的图。
图14B是显示对于各个组分(包括Avicel PH102、乳糖313和索托拉西布)相对于所施加应力的体积(％)变化的图。
具体实施方式
本披露部分基于以下发现：如本文披露的包含一定量的索托拉西布和某些赋形剂的制剂导致立即释放制剂。
此外，本披露部分基于以下发现：在例如片剂形式的索托拉西布制剂中塑性与脆性赋形剂的比率会影响这种制剂的物理性质。例如，如本文所示，发现具有较高量的塑性赋形剂(例如，微晶纤维素)和较低量的脆性赋形剂(例如，乳糖)的索托拉西布制剂存在影响制剂性能的崩解问题。相反，发现具有较低量的塑性赋形剂和较高量的脆性赋形剂的索托拉西布制剂，例如片剂形式，具有较差的拉伸强度。因此，合适的制剂需要在整体脆性和塑性之间取得适当的平衡。如本文所举例说明的，提供了包含不具有上述拉伸强度和片剂崩解问题的塑性赋形剂与脆性赋形剂的比率的索托拉西布片剂制剂。
制剂
索托拉西布是小分子，其特异性且不可逆地抑制KRAS G12C突变蛋白。索托拉西布也称为AMG 510或6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-(1M)-1-[4-甲基-2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-4-[(2S)-2-甲基-4-(丙-2-烯基)哌嗪-1-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，并具有以下结构：
在一方面，本文描述了包含索托拉西布、50％-95％(w/w)的量的稀释剂、0.5％-5％(w/w)的量的崩解剂和0.25％-5％(w/w)的量的制剂。在另一个方面，本文描述了包含索托拉西布、40％-95％(w/w)的量的稀释剂、0.5％-5％(w/w)的量的崩解剂和0.25％-5％(w/w)的量的制剂。
在一些实施例中，制剂包含1％至约50％(w/w)的量的索托拉西布。在一些实施例中，制剂包含1％-20％(w/w)的量的索托拉西布。在一些实施例中，制剂包含20％-45％(w/w)的量的索托拉西布。在一些实施例中，制剂包含21％-45％(w/w)的量的索托拉西布。在一些实施例中，制剂包含30％-40％(w/w)的量的索托拉西布。在一些实施例中，制剂包含占整个制剂的约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约21％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％或约50％(w/w)的量的索托拉西布。
在一些实施例中，制剂包含1mg至约400mg的量的索托拉西布。在一些实施例中，制剂包含1mg至360mg、30mg至120mg、180mg至320mg、或30mg至320mg的量的索托拉西布。在一些实施例中，制剂包含约1mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg的量的索托拉西布。在一些实施例中，制剂包含约30mg、或约120mg、或约180mg、或约240mg、或约320mg、或约360mg的量的索托拉西布。
本文所述的制剂包含一种或多种稀释剂。示例性稀释剂包括但不限于乳糖、磷酸氢钙(DCP)、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、碳酸钙、碳酸镁、磷酸三钙、海藻糖、微晶纤维素和淀粉。在一些实施例中，稀释剂包含乳糖、磷酸氢钙(DCP)、甘露醇、微晶纤维素和淀粉中的一种或多种。在一些实施例中，稀释剂包含乳糖和微晶纤维素中的一种或多种。在一些实施例中，稀释剂包含乳糖和淀粉中的一种或多种。在一些实施例中，稀释剂包含乳糖、磷酸氢钙(DCP)和甘露醇中的一种或多种。在一些实施例中，淀粉是预糊化淀粉或玉米淀粉。在一些实施例中，乳糖是乳糖一水合物。
在一些实施例中，制剂包含40％至约95％(w/w)的量的稀释剂。在一些实施例中，制剂包含50％至约95％(w/w)的量的稀释剂。在一些实施例中，制剂包含50％至约90％(w/w)的量的稀释剂。在一些实施例中，制剂包含约61％至约91％(w/w)、或约68％至约84％(w/w)、或约51％-77％(w/w)、或58％-70％(w/w)的量的稀释剂。在一些实施例中，制剂包含约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、或约77％、或约78％、或约79％、或约80％、或约81％、或约82％、或约83％、或约84％、或约85％、或约86％、或约87％、或约88％、或约89％、或约90％(w/w)的量的稀释剂。
制剂组分(例如稀释剂)通常可以根据它们在压缩力下变形的方式(无论是脆性断裂还是塑性变形)进行分类。脆性材料的变形程度与压缩事件(即施加的压缩)的速率和持续时间无关，因此此类材料的应变速率敏感性值为0％(零)。塑性材料的变形取决于压缩事件的速率和持续时间并且这由应变速率敏感性描述。在开发片剂制剂时，期望使用以下组分的混合物：具有脆性特性以最小化应变速率敏感性的一些组分，以及具有中等塑性特性以增加可用于在压缩过程中形成粘合的表面的一些组分。可以使用例如根据Zhang等人,2017确定的平均Heckel屈服压力对赋形剂进行分类，该文献通过引用整体并入本文。平均Heckel屈服压力大于125MPa的赋形剂被认为是脆性赋形剂。平均Heckel屈服压力小于125MPa的赋形剂被认为是塑性赋形剂。在一些实施例中，塑性赋形剂具有小于100MPa的平均Heckel屈服压力。在一些实施例中，脆性赋形剂具有大于150MPa的平均Heckel屈服压力。在一些实施例中，塑性赋形剂具有50Mpa至125MPa的平均Heckel屈服压力。在一些实施例中，脆性赋形剂具有大于125MPa至350MPa的平均Heckel屈服压力。
在一些实施例中，制剂包含塑性稀释剂。示例性塑性稀释剂包括但不限于微晶纤维素和淀粉。在一些实施例中，淀粉是预糊化淀粉或玉米淀粉。
在一些实施例中，制剂包含脆性稀释剂。示例性的脆性稀释剂包括但不限于乳糖、磷酸氢钙(DCP)、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、碳酸钙、碳酸镁、磷酸三钙和海藻糖。在一些实施例中，脆性稀释剂包含乳糖、磷酸氢钙(DCP)或甘露醇中的一种或多种。在一些实施例中，脆性稀释剂是乳糖。在一些实施例中，乳糖是乳糖一水合物。
在一些实施例中，稀释剂包含塑性稀释剂和脆性稀释剂，其中按重量计塑性稀释剂比脆性稀释剂的比率范围为2.5:1至3.5:1(例如2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1)。在一些实施例中，稀释剂包含塑性稀释剂和脆性稀释剂，其中按重量计塑性稀释剂比脆性稀释剂的比率范围为2.7:1至3.3:1。在一些实施例中，稀释剂包含塑性稀释剂和脆性稀释剂，其中按重量计塑性稀释剂比脆性稀释剂的比率为3:1。
在一些实施例中，稀释剂包含塑性稀释剂和可选的脆性稀释剂，其中按重量计塑性稀释剂比索托拉西布和脆性稀释剂(如果存在的话合计)的比率范围为1.2:1至1.7:1(例如，1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1或1.7:1)。在一些实施例中，稀释剂包含塑性稀释剂和可选的脆性稀释剂，其中按重量计塑性稀释剂比索托拉西布和脆性稀释剂(如果存在的话合计)的比率范围为1.4:1至1.5:1。
在一些实施例中，稀释剂包含塑性稀释剂和可选的脆性稀释剂，并且其中(a)如果存在脆性稀释剂，则制剂的特征在于(1)按重量计塑性稀释剂比脆性稀释剂的第一比率大于或等于2.5:1、2.7:1、3:1、3.3:1或3.5:1；以及(2)按重量计塑性稀释剂比索托拉西布和脆性稀释剂合计的第二比率大于或等于1.2:1、1.4:1、1.5:1或1.7:1且小于第一比率；或(b)如果不存在脆性稀释剂，则制剂的特征在于按重量计塑性稀释剂比索托拉西布的比率大于或等于1.2:1、1.4:1、1.5:1或1.7:1且小于2.5:1、2.7:1、3:1、3.3:1或3.5:1。在一些实施例中，稀释剂包括塑性稀释剂和脆性稀释剂，其中第一比率大于或等于3:1，并且第二比率大于或等于1.4:1且小于3:1。在一些实施例中，稀释剂包含塑性稀释剂且不含脆性稀释剂，并且其中按重量计塑性稀释剂比索托拉西布的比率大于或等于1.4:1且小于3:1。
在一些实施例中，制剂包含占整个制剂的约50％至约75％(w/w)范围内(包括指定范围之间的任何整数)的纤维素(例如，微晶纤维素)。在一些实施例中，制剂包含约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％或约75％(w/w)的量的纤维素(例如，微晶纤维素)。
在一些实施例中，制剂包含占整个制剂约19％至约55％(w/w)范围内(包括指定范围之间的任何整数)的乳糖(例如，乳糖一水合物)。在一些实施例中，制剂包含约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％或约55％的量的乳糖(例如，乳糖一水合物)。
在一些实施例中，制剂包含57％(w/w)微晶纤维素和19％(w/w)乳糖一水合物。在一些实施例中，制剂包含57％(w/w)微晶纤维素和7％(w/w)乳糖一水合物。在一些实施例中，制剂包含44％(w/w)微晶纤维素和14.5％(w/w)乳糖一水合物。在一些实施例中，制剂包含34.5％(w/w)微晶纤维素和11.5％(w/w)乳糖一水合物。在一些实施例中，制剂包含57％(w/w)微晶纤维素和9％(w/w)乳糖一水合物。在一些实施例中，制剂包含56％(w/w)微晶纤维素。在一些实施例中，制剂不包含乳糖。
在一些实施例中，制剂中微晶纤维素与乳糖一水合物的重量百分比比率为约3:1至约1:1，包括指定范围内的比率的所有迭代。在其他实施例中，制剂中微晶纤维素比乳糖的重量百分比比率为约3:1。
崩解剂
本文所述的制剂包含崩解剂。示例性崩解剂包括但不限于交联的羧基甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)、交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)、羧基乙酸淀粉钠、预糊化淀粉、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、和硅酸铝镁，以及其组合。在一些实施例中，崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠或羧基乙酸淀粉钠中的一种或多种。
在一些实施例中，制剂包含约0.5％至约5％(w/w)的量的崩解剂。在一些实施例中，制剂包含3％-5％(w/w)或2％-4％(w/w)的量的崩解剂。在一些实施例中，制剂中崩解剂的量为整个制剂的约0.5％、或约0.6％、或约0.7％、或约0.8％、或约0.9％、或约1％、或约2％、约3％，或约4％、或约5％(w/w)。在一些实施例中，制剂包含3％(w/w)的量的崩解剂。在一些实施例中，制剂包含约3％(w/w)的量的交联羧甲基纤维素钠。
润滑剂
本文所述的制剂包含润滑剂。示例性润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、油酸、辛酸、硬脂酸、异戊酸镁、月桂酸钙、棕榈酸镁、山嵛酸、山嵛酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、硬脂酰富马酸钠、硬脂酰富马酸钾、硬脂酸锌、油酸钠、硬脂酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、滑石、聚乙二醇和氢化植物油。在一些实施例中，润滑剂是硬脂酸镁。
制剂中润滑剂的量在整个制剂的约0.25％至约5％(w/w)的范围内。在一些实施例中，制剂包含0.5％-3％(w/w)或约0.5％-1.5％(w/w)的量的崩解剂。在一些实施例中，制剂中润滑剂的量为整个制剂的约0.25％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％或约5％(w/w)。
在一些实施例中，制剂包含16％-24％(w/w)的量的索托拉西布、61％-91％(w/w)的量的稀释剂、2.4％-3.6％(w/w)的量的崩解剂和0.8％-1.2％(w/w)的量的润滑剂。在一些实施例中，制剂包含18％-22％(w/w)的量的索托拉西布、68％-84％(w/w)的量的稀释剂、2.7％-3.3％(w/w)的量的崩解剂和0.9％-1.1％(w/w)的量的润滑剂。在一些实施例中，制剂包含20％(w/w)的量的索托拉西布、76％(w/w)的量的稀释剂、3％(w/w)的量的崩解剂和1％(w/w)的量的润滑剂。在一些实施例中，制剂包含30mg的量的索托拉西布。在一些实施例中，制剂包含120mg的量的索托拉西布。
在一些实施例中，制剂包含26％-38％(w/w)的量的索托拉西布、51％-77％(w/w)的量的稀释剂、2.4％-3.6％(w/w)的量的崩解剂和0.8％-1.2％(w/w)的量的润滑剂。在一些实施例中，制剂包含29％-35％(w/w)的量的索托拉西布、58％-70％(w/w)的量的稀释剂、2.7％-3.3％(w/w)的量的崩解剂和0.9％-1.1％(w/w)的量的润滑剂。在一些实施例中，制剂包含32％(w/w)的量的索托拉西布、64％(w/w)的量的稀释剂、3％(w/w)的量的崩解剂和1％(w/w)的量的润滑剂。在一些实施例中，制剂包含240mg的量的索托拉西布。在一些实施例中，制剂包含320mg的量的索托拉西布。
包衣组合物
在一些实施例中，制剂用包衣组合物包衣。包衣组合物可包含例如成膜剂(例如聚合物)、增塑剂(其为包衣膜提供塑性、柔性和延展性)、水溶性碱(例如乳糖或氯化钠)、分散剂(防止颗粒或片剂在包衣后粘附和聚集)。可以将这些组分溶解或分散在适当的溶剂(例如水、醇等)中，以制备包衣组合物。
示例性的成膜剂包括例如水不溶性聚合物或水溶性聚合物。成膜剂没有特别限制，只要它是药学上可接受的和生物相容的。这些成膜剂可以以一个或多个适当的量单独添加或作为其组合添加。
示例性的水不溶性聚合物包括但不限于邻苯二甲酸二苄酯、邻苯二甲酸二己酯、邻苯二甲酸丁辛酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡、鲸蜡醇、十六基硬脂醇、山嵛酸甘油酯、脂质、脂肪、树脂(例如虫胶等)、纤维素衍生物(例如乙基纤维素、乙酸纤维素)、聚丙烯酸酯衍生物(例如氨基烷基甲基丙烯酸共聚物(商品名：Eudragit RS))、聚甲基丙烯酸酯衍生物(例如甲基丙烯酸酯共聚物(商品名：Eudragit L))、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乳酸、聚乙醇酸等。
示例性水溶性聚合物包括但不限于羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和聚乙烯醇。
在一些实施例中，包衣组合物包含聚乙烯醇。在一些实施例中，包衣组合物进一步包含二氧化钛、聚乙二醇、滑石和着色剂中的一种或多种。一些示例性包衣组合物包括乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯以及由OPADRYTM销售的包衣产品。在一些实施例中，包衣剂是欧巴代透明(Opadry Clear)、欧巴代蓝(Opadry Blue)13B50579、欧巴代白(Opadry White)33628707、欧巴代(Opadry)QX 321A180025或欧巴代II(33G28707)。在一些实施例中，包衣剂是欧巴代白33628707。在一些实施例中，包衣剂是欧巴代QX 321A180025。在一些实施例中，包衣剂是欧巴代II黄85F120132。在一些实施例中，包衣剂是欧巴代II黄85F120222-CN。在一些实施例中，包衣剂是欧巴代II淡棕色85F170037。
在制剂用包衣组合物包衣的实施例中，通篇讨论的赋形剂的重量百分比是相对于在施用包衣组合物之前制剂的总重量。
制剂的制备
本文披露的制剂可以呈适合口服施用的任何形式，包括但不限于片剂、囊片、包封在胶囊(例如软或硬明胶胶囊)中的粉末或颗粒、扁囊剂或任何喷洒剂型。在一些实施例中，本文披露的制剂可以通过干法制粒、湿法制粒、熔体挤出、熔体包埋或直接压缩来生产。在一些实施例中，制剂通过干法制粒或直接压缩生产。在一些实施例中，制剂通过湿法制粒生产。在一些实施例中，制剂通过干法制粒生产。在一些实施例中，制剂是通过直接压缩生产。
在一些实施例中，将制剂压缩成片剂或囊片。根据这些实施例，制备药物组合物的方法可以进一步包括压缩步骤。合适的压缩设备包括但不限于微型压片机、单冲或双冲或旋转压片机，例如Killian、Korsch、Colton、Manesty、Stokes、Vector等。每种可能性代表单独的实施例。在一些实施例中，使用提供约40N至约150N的目标硬度(包括指定范围内的每个整数)的压缩力压缩片剂或囊片。典型的硬度值包括例如约50N至约130N，优选约70N至约125N，包括指定范围内的每个整数。在某些实施例中，片剂的特征还在于具有约1％或更低，例如约0.2％至约1％的脆性。
溶出曲线
在一些实施例中，如通过使用USP<711>装置2以75rpm桨速、在37℃、在pH为6.7的包含50mM磷酸钠和表面活性剂以维持漏槽状态(sink conditions)的900ml水的溶出介质中进行的溶出试验所测，制剂中至少50％(例如，至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、或至少85％或更多)的索托拉西布在30分钟内释放。在一些实施例中，表面活性剂是0.2-0.5％(w/v)的十二烷基硫酸钠(SDS)。在一些实施例中，制剂中至少80％的索托拉西布在30分钟内释放。在一些实施例中，制剂中至少85％的索托拉西布在15分钟内释放。在一些实施例中，制剂包含120mg的量的索托拉西布，并且溶出介质包含0.2％(w/v)十二烷基硫酸钠(SDS)。在一些实施例中，制剂包含240mg的量的索托拉西布，并且溶出介质包含0.5％(w/v)十二烷基硫酸钠(SDS)。在一些实施例中，制剂包含320mg的量的索托拉西布，并且溶出介质包含0.5％(w/v)十二烷基硫酸钠(SDS)。
治疗方法
本文提供了治疗患者癌症的方法，该方法包括向患者施用在本文所述的制剂中提供的治疗有效量的索托拉西布，其中该制剂以一个或多个剂量单位提供治疗有效量。在一些实施例中，癌症的一个或多个细胞表达KRAS G12C突变蛋白。在一些实施例中，索托拉西布的治疗有效量为180mg、240mg、260mg、720mg或960mg。
在一些实施例中，治疗有效量是240mg。在一些实施例中，治疗有效量以两个剂量单位(例如，2x120mg片剂)提供。
在一些实施例中，治疗有效量由一个剂量单位(例如，1x240mg片剂)提供。
在一些实施例中，索托拉西布的治疗有效量是960mg。在一些实施例中，治疗有效量以八个剂量单位(例如，8x120mg片剂)提供。在一些实施例中，治疗有效量以四个剂量单位(例如，4x240mg片剂)提供。在一些实施例中，治疗有效量以三个剂量单位(例如，3x320mg片剂)提供。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”或“改善(amelioration)”是指治疗性治疗，其中目的是逆转、减轻、改善、抑制、减缓或停止与疾病或障碍例如癌症相关的病症的进展或严重程度。术语“治疗”包括减少或减轻病症、疾病或障碍的至少一种副作用或症状。如果一种或多种症状或临床标志物减少，治疗通常是“有效的”。可替代地，如果疾病的进展减少或停止，治疗是“有效的”。也就是说，“治疗”不仅包括症状或标志物的改善，还包括与没有治疗的预期情况相比，症状进展或恶化的停止或至少减缓。有益的或所希望的临床结果包括但不限于一种或多种症状的减轻、疾病的程度减弱、疾病状态稳定(即，未恶化)、疾病进展的延迟或减缓、疾病状态的改善或缓和、缓解(无论是部分还是全部)和/或死亡率降低。
KRAS G12C癌症
不希望受任何特定理论的束缚，注意以下几点：索托拉西布是一种小分子，其特异性且不可逆地抑制KRASG12C(Hong等人,2020，在1208)。Hong等人报告“临床前研究表明，[索托拉西布]抑制了细胞外信号调节的激酶(ERK)(其是KRAS的关键下游效应子)的几乎所有可检测磷酸化，导致携带KRAS p.G12C肿瘤的小鼠中持久完全肿瘤消退。”(同上，还可参见Canon等人,2019和Lanman等人,2020)。因此，在各种实施例中，披露了总日剂量为240mg或960mg的索托拉西布用于治疗癌症，其中一种或多种细胞表达KRAS G12C突变蛋白。
对索托拉西布在1期剂量递增和扩展试验中进行了评估，其中129名受试者经组织学证实的、局部晚期或转移性癌症具有KRAS G12C突变(通过对肿瘤组织的局部分子检测进行鉴定)，包括59名患有非小细胞肺癌的受试者、42名结直肠癌受试者和28名其他肿瘤类型受试者(Hong等人,2020，第1208-1209页)。Hong等人报告非小细胞肺癌的疾病控制率(95％CI)为88.1％、结直肠癌为73.8％、其他肿瘤类型为75.0％(Hong等人,2020,第1213页,表3)。如由Hong等人所报告的显示疾病稳定(SD)或部分响应(PR)的癌症类型是非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、阑尾癌、子宫内膜癌、原发灶不明癌、壶腹癌、胃癌、小肠癌、鼻窦癌、胆管癌或黑色素瘤(Hong等人,2020,第1212页(图A)和补充附录(第59页(图S5)和第63页(图S6))。
KRAS G12C突变的改变频率如下表所示(Cerami等人,2012；Gao等人,2013)。例如，该表显示11.6％的非小细胞肺癌受试者患有癌症，其中一个或多个细胞表达KRAS G12C突变蛋白。因此，特异性且不可逆地结合KRASG12C的索托拉西布可用于治疗患有癌症(包括但不限于下表中列出的癌症)的受试者。
表
在各种实施例中，癌症是实体瘤。在各种实施例中，癌症是非小细胞肺癌、小肠癌、阑尾癌、结直肠癌、原发灶不明癌、子宫内膜癌、混合癌症类型、胰腺癌、肝胆管癌、小细胞肺癌、宫颈癌、生殖细胞癌、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓组织增殖性赘生物、头颈癌、食道胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病或黑色素瘤。在一些实施例中，癌症是小肠癌、阑尾癌、子宫内膜癌、肝胆管癌、小细胞肺癌、宫颈癌、生殖细胞瘤、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓组织增殖性赘生物、头颈癌、食道胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病或黑色素瘤。在各种实施例中，癌症是非小细胞肺癌，并且在一些具体实施例中，是转移性或局部晚期和不可切除的非小细胞肺癌。在各种实施例中，癌症是结直肠癌。在一些实施例中，癌症是胰腺癌。
在一些实施例中，该方法进一步包括在施用给患者之前通过搅拌将作为一个或多个剂量单位提供的治疗有效量分散在水中。在一些实施例中，水是非碳酸的。在一些实施例中，水具有室温。在一些实施例中，水具有120mL的体积。在一些实施例中，在施用给患者之前立即或两小时内将治疗有效量分散在水中。在一些实施例中，患者难以吞咽固体。
检测KRAS、STK11、KEAP1、EGFR、ALK、和/或ROS1突变状态的方法
可以使用本领域已知的方法来确定如本文所述癌症中G12C、STK11、KEAP1、EGFR、ALK和/或ROS1突变的存在或不存在。确定肿瘤或癌症是否包含突变可以例如通过评估编码蛋白质的核苷酸序列，通过评估蛋白质的氨基酸序列，或通过评估推定的突变体蛋白的特征或本领域已知的任何其他合适的方法来进行。野生型人KRAS(Genbank登录号BC010502中列出的核苷酸序列；Genbank登录号AGC09594中列出的氨基酸序列)、STK11(基因ID：6794；于www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6794可得；2020年1月访问)、KEAP1(基因ID：9817；于www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/9817可得；2020年1月访问)、EGFR(基因ID：1956；于www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1956可得；2021年3月访问)、ALK(基因ID：238；于www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/238可得；2021年3月访问)、和ROS1(基因ID：6098；于www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6098可得；2021年3月访问)的核苷酸和氨基酸序列是本领域已知的。
用于检测突变的方法包括但不限于聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)测定、聚合酶链式反应-单链构象多态性(PCR-SSCP)测定、实时PCR测定、PCR测序、突变体等位基因特异性PCR扩增(MASA)测定、基于直接和/或下一代测序、引物延伸反应、电泳、寡核苷酸连接测定、杂交测定、TaqMan测定、SNP基因分型测定、高分辨率熔解测定和微阵列分析。在一些实施例中，通过实时PCR针对突变(如KRAS G12C突变)评估样品。在实时PCR中，使用对某种突变(例如KRAS G12C突变)特异的荧光探针。在突变存在时，探针结合并检测到荧光。在一些实施例中，使用基因中特定区域的直接测序方法来鉴定突变。这种技术鉴定所测序区域中所有可能的突变。在一些实施例中，凝胶电泳、毛细管电泳、尺寸排阻色谱、测序和/或阵列可以用于检测插入突变的存在或不存在。在一些实施例中，这些方法包括但不限于使用对突变体蛋白质具有特异性的结合剂(例如，抗体)检测突变体、蛋白质电泳和蛋白质印迹法、以及直接肽测序。
在一些实施例中，基于多重PCR的测序用于突变检测，并且可以包括许多扩增子，其提供一种或多种遗传生物标志物的检测的提高的灵敏度。例如，基于多重PCR的测序可以包括约60个扩增子(例如，50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69或70个扩增子)。在一些实施例中，基于多重PCR的测序可以包括61个扩增子。使用基于多重PCR的测序产生的扩增子可以包括长度为约15bp至约1000bp(例如，约25bp至约1000bp、约35bp至约1000bp、约50bp至约1000bp、约100bp至约1000bp、约250bp至约1000bp、约500bp至约1000bp、约750bp至约1000bp、约15bp至约750bp、约15bp至约500bp、约15bp至约300bp、约15bp至约200bp、约15bp至约100bp、约15bp至约80bp、约15bp至约75bp、约15bp至约50bp、约15bp至约40bp、约15bp至约30bp、约15bp至约20bp、约20bp至约100bp、约25bp至约50bp、或约30bp至约40bp)的核酸。例如，使用基于多重PCR的测序产生的扩增子可以包括长度为约33bp的核酸。
在一些实施例中，使用测序技术(例如，下一代测序技术)检测从患者获得的样品中存在的一种或多种突变的存在。本领域已知多种测序技术。例如，检测和表征无细胞DNA中循环肿瘤DNA的方法可以在其他地方描述(参见例如，Haber和Velculescu,2014)。此类技术的非限制性实例包括SafeSeqs(参见例如，Kinde等人,2011)、OnTarget(参见例如，Forshew等人,2012)和TamSeq(参见例如，Thompson等人,2012)。
在一些实施例中，使用液滴数字PCR(ddPCR)(这是一种已知对突变检测高度敏感的方法)检测从患者获得的样品中存在的一种或多种突变的存在。在一些实施例中，使用其他测序技术检测从患者获得的样品中存在的一种或多种突变的存在，这些其他测序技术包括但不限于链终止技术、鸟枪法技术、合成测序法、利用微流体的方法、其他捕获技术，或本领域已知的可用于检测样品中少量DNA(例如，无细胞DNA样品中的ctDNA)的任何其他测序技术。
在一些实施例中，使用基于阵列的方法检测从患者获得的样品中存在的一种或多种突变的存在。例如，使用DNA微阵列进行检测无细胞DNA中的遗传改变(例如，一个或多个遗传改变)的步骤。在一些实施例中，DNA微阵列可以检测多种癌细胞突变中的一种或多种。在一些实施例中，在检测遗传改变之前，扩增无细胞DNA。可以用于本文所述任何方法的基于阵列的方法的非限制性实例包括：互补DNA(cDNA)微阵列(参见例如，Kumar等人2012；Laere等人2009；Mackay等人2003；Alizadeh等人1996)、寡核苷酸微阵列(参见例如，Kim等人2006；Lodes等人2009)、细菌人工染色体(BAC)克隆芯片(参见例如，Chung等人2004；Thomas等人2005)、单核苷酸多态性(SNP)微阵列(参见例如，Mao等人2007；Jasmine等人2012)、基于微阵列的比较基因组杂交阵列(阵列-CGH)(参见例如，Beers和Nederlof,2006；Pinkel等人2005；Michels等人2007)、分子倒置探针(MIP)测定(参见例如，Wang等人2012；Lin等人2010)。在一些实施例中，cDNA微阵列是Affymetrix微阵列(参见例如，Irizarry2003；Dalma-Weiszhausz等人2006)、NimbleGen微阵列(参见例如，Wei等人2008；Albert等人2007)、安捷伦微阵列(参见例如，Hughes等人2001)、或BeadArray阵列(参见例如，Liu等人,2017)。在一些实施例中，寡核苷酸微阵列是DNA平铺阵列(参见例如，Mockler和Ecker,2005；Bertone等人2006)。其他合适的基于阵列的方法是本领域已知的。
用于确定肿瘤或癌症是否包含突变的方法可以使用多种样品。在一些实施例中，样品取自患有肿瘤或癌症的患者。在一些实施例中，样品是新鲜肿瘤/癌症样品。在一些实施例中，样品是冷冻肿瘤/癌症样品。在一些实施例中，样品是福尔马林固定的石蜡包埋的(FFPE)样品。在一些实施例中，样品是循环无细胞DNA和/或循环肿瘤细胞(CTC)样品。在一些实施例中，将样品加工为细胞裂解物。在一些实施例中，将样品加工为DNA或RNA。在某些实施例中，样品通过切除、空芯针穿刺活检(CNB)、细针抽吸(FNA)、收集尿液或收集毛囊获取。在一些实施例中，使用全血或脑脊髓液的液体活检测试可用于评估突变状态。
在各种实施例中，由监管机构(如美国食品和药物管理局(FDA))批准的测试，用于确定患者是否具有突变(例如，KRAS G12C突变型癌症)或者从这样的患者获得的肿瘤或组织样品是否含有具有突变的细胞。在一些实施例中，用于所使用的KRAS突变的测试是KRAS RGQ PCR试剂盒(凯杰公司(Qiagen))。/>KRAS RGQ PCR试剂盒是实时定量PCR测定，用于使用转子基因(Rotor-Gene)Q MDx5plex HRM仪器检测人KRAS癌基因(G12A、G12D、G12R、G12C、G12S、G12V以及G13D)的密码子12和13中的7种体细胞突变。该试剂盒旨适用于由切除、CNB或FNA获得的NSCLC样品的FFPE样品中提取的DNA。STK11、KEAP1、EGFR、ALK和/或ROS1突变测试可以使用可商购获得的测试进行，如包括24种基因(包括NSCLC中可作用的那些)的分辨率生物科学公司(Resolution Bioscience)分辨率ctDxLungTM测定(Resolution ctDx LungTM assay)。组织样品可以使用Tempus xT 648组来测试。
在一些实施例中，癌症已被鉴定为具有KRAS G12C突变。在一些实施例中，癌症已被鉴定为具有STK11的突变，例如功能丧失突变。在一些实施例中，癌症已被鉴定为具有KEAP1的突变，例如功能丧失突变。在一些实施例中，癌症已被鉴定为具有野生型STK11。在一些实施例中，癌症已被鉴定为具有野生型KEAP1。
在各种实施例中，癌症已被鉴定为具有STK11的功能丧失突变和野生型KEAP1。在一些实施例中，癌症已被鉴定为具有STK11的功能丧失突变和KEAP1的功能丧失突变。在一些实施例中，癌症已被鉴定为具有STK11的野生型和野生型KEAP1。在一些实施例中，癌症已被鉴定为具有STK11的野生型和KEAP1的功能丧失突变。
如本文所用，术语“功能丧失突变”是指突变(例如取代、缺失、截短或移码突变)，该突变导致不再呈现出野生型活性(例如减少的或消除的野生型生物活性或酶活性)的突变体蛋白的表达、导致不再呈现出野生型活性的仅蛋白质片段的表达、或导致该野生型蛋白的不表达。例如，在细胞中影响STK11基因的功能丧失突变可以导致STK11蛋白的表达丧失、仅STK11蛋白片段的表达丧失或在癌细胞中呈现出减少的或没有酶活性(例如没有丝氨酸/苏氨酸激酶酶活性)的STK11蛋白的表达丧失。类似地，在细胞中影响KEAP1基因的功能丧失突变可以导致KEAP1蛋白的表达丧失、仅KEAP1蛋白片段的表达丧失或在细胞中呈现出减少的或没有活性(例如无法与核因子红细胞2相关因子2(NRF2)相互作用或无法激活核因子红细胞2相关因子2(NRF2))的KEAP1蛋白的表达丧失。
检测PD-L1蛋白表达的方法
PD-L1表达可以通过本领域已知的方法测定。例如，PD-L1表达可以使用PD-L1IHC22C3 pharmDx(由达科公司(Dako)和百时美施贵宝公司(Bristol-Meyers Squibb)开发、FDA批准的体外诊断免疫组织化学(IHC)测试，作为用于使用派姆单抗治疗的伴随测试)来检测。这是使用单克隆小鼠抗PD-L1、克隆22C3 PD-L1和自动染色器Lin 48上的EnVisionFLEX可视化系统的定性测定，以检测FFPE样品(例如人非小细胞肺癌组织)中的PD-L1。表达水平可以使用肿瘤比例得分(TPS)来测量，该肿瘤比例得分在任何强度下测量显示部分或完全膜染色的活肿瘤细胞的百分比。染色可以显示出0％至100％的PD-L1表达。
PD-L1表达也可以使用PD-L1 IHC 28-8pharmDx(由达科公司和默克公司(Merck)开发、FDA批准的体外诊断免疫组织化学(IHC)测试，作为用于使用纳武单抗治疗的伴随测试)来检测。该定性测定使用单克隆兔抗PD-L1、克隆28-8和在自动染色器Lin 48上的EnVision FLEX可视化系统，以检测福尔马林固定的、石蜡包埋的(FFPE)人癌组织中的PD-L1。
用于PD-L1检测的其他可商购获得的测试包括利用单克隆兔抗PD-Ll、克隆SP263的Ventana SP263测定(由泛塔纳公司(Ventana)与阿斯利康公司(AstraZeneca)合作开发)以及使用兔单克隆抗PD-L1克隆SP142的Ventana SP142测定(由泛塔纳公司与基因泰克/罗氏公司(Genentech/Roche)合作开发)。
在一些实施例中，测试由监管机构(如美国食品和药物管理局(FDA))批准，用于测定如本文所披露的癌症的PD-L1 TPS。在各种实施例中，PD-L1 TPS使用免疫组织化学(IHC)测试来测定。在一些实施例中，IHC测试是PD-L1 IHC 22C3 pharmDx测试。在各种实施例中，IHC测试使用通过例如切除、CNB或FNA获取的样品进行。
在各种实施例中，患者具有小于以下的PD-L1 TPS：100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、50％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在各种实施例中，患者具有小于50％或小于1％的PD-L1 TPS。在各种实施例中，患者具有大于或等于以下的PD-L1 TPS：95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、50％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在各种实施例中，患者具有小于或等于以下的PD-L1 TPS：100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、50％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在各种实施例中，患者具有小于或等于50％，或小于或等于1％的PD-L1 TPS。在各种实施例中，患者具有大于以下的PD-L1 TPS：95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、50％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在各种实施例中，患者具有在前述实施例引用的任何值所限定的范围内的PD-L1 TPS得分。例如，患者具有以下范围内PD-L1 TPS得分：小于50％且大于或等于1％、小于或等于50％且大于1％、小于或等于50％且大于或等于1％、或小于50％且大于1％。
在各种实施例中，患者具有小于50％且大于或等于1％的范围内的PD-L1 TPS得分。在一些实施例中，患者具有大于或等于0％且小于1％的范围内的PD-L1 TPS得分。在一些实施例中，患者具有大于50％且小于或等于100％的范围内的PD-L1 TPS得分。在一些实施例中，患者具有小于1％的PD-L1 TPS得分。在一些实施例中，患者具有1％-49％的PD-L1TPS得分。在一些实施例中，患者具有50％或更大(即，50％-100％)的PD-L1 TPS得分。
治疗功效
本文所述的治疗方法的功效可以由熟练的临床医生确定。然而，如果本文所述病症的一种或多种体征或症状以有益的方式改变，其他临床可接受的症状得到改善或甚至减轻，或在根据本文所述的方法治疗后诱导期望的应答，例如至少10％，则治疗被认为是如本文所用的术语“有效治疗”。例如，在一些实施例中，在接受本文所述的制剂的受试者中观察到的肿瘤体积减少10％将被认为是有效治疗。在一些实施例中，与未接受制剂的受试者相比，接受本文所述的制剂治疗的受试者的肿瘤体积减少至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或更多。
如通过RECIST 1.1方案所确定，患者可以响应于如通过至少疾病稳定(SD)所测量的索托拉西布疗法(Eisenhauer等人,2009)。至少疾病稳定是一种稳定的疾病，表现出部分响应(PR)或表现出完全响应(CR)(即，“至少SD”＝SD+PR+CR，通常称为疾病控制)。在各种实施例中，疾病稳定既未足够缩减以符合部分响应(PR)，也未足够增加以符合疾病进展(PD)。在各种实施例中，患者表现出至少部分响应(即，“至少PR”＝PR+CR，通常称为客观响应)。
可以通过以下中的一种或多种来测量响应：肿瘤大小的减小、肿瘤生长的抑制或减少、靶或肿瘤病变的减少、进展时间的延迟、没有新的肿瘤或病变、新的肿瘤形成的减少、存活或无进展存活(PFS)的增加以及没有转移。在各种实施例中，可以通过以下来评估患者疾病的进展：测量肿瘤大小、肿瘤病变或新肿瘤或病变的形成，使用计算机断层(CT)扫描、正电子发射断层(PET)扫描、磁共振成像(MRI)扫描、X射线、超声波或其一些组合来评估患者。
无进展生存期可以如RECIST 1.1方案中所述进行评估。在各种实施例中，患者表现出至少3个月的PFS。在一些实施例中，患者表现出至少6个月的PFS。
所有这些公开物和专利申请均通过引用并入本文其程度如同每个单独的公开物或专利申请被明确地并单独地指示通过引用而被并入。
尽管为了清楚理解的目的已经通过说明和示例的方式对前述发明进行了一些详细的描述，但是显然可以在所附权利要求的范围内实施某些改变和修改。
实施例
1.一种制剂，其包含
(a)索托拉西布；
(b)40％-95％(w/w)的量的稀释剂，
(c)0.5％-5％(w/w)的量的崩解剂，和
(d)0.25％-5％(w/w)的量的润滑剂。
2.如实施例1所述的制剂，其包含1％-50％(w/w)的量的索托拉西布。
3.如实施例1或实施例2所述的制剂，其中该稀释剂包含乳糖、磷酸氢钙(DCP)、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、碳酸钙、碳酸镁、磷酸三钙、海藻糖、微晶纤维素和淀粉中的一种或多种。
4.如实施例1-3中任一项所述的制剂，其中该稀释剂包含乳糖、磷酸氢钙(DCP)、甘露醇、微晶纤维素和淀粉中的一种或多种。
5.如实施例1-4中任一项所述的制剂，其中该稀释剂包含乳糖和微晶纤维素中的一种或多种。
6.如实施例1-4中任一项所述的制剂，其中该稀释剂包含乳糖和淀粉中的一种或多种。
7.如实施例1-4中任一项所述的制剂，其中该稀释剂包含乳糖、磷酸氢钙(DCP)和甘露醇中的一种或多种。
8.如实施例1-4和6中任一项所述的制剂，其中该淀粉是预糊化淀粉或玉米淀粉。
9.如实施例3-7中任一项所述的制剂，其中乳糖是乳糖一水合物。
10.如实施例1所述的制剂，其包含1％-20％(w/w)的量的索托拉西布。
11.如实施例10所述的制剂，其包含1％(w/w)的量的索托拉西布。
12.如实施例10所述的制剂，其包含20％(w/w)的量的索托拉西布。
13.如实施例10或实施例12所述的制剂，其包含61％-91％(w/w)的量的该稀释剂。
14.如实施例10或实施例12所述的制剂，其包含68％-84％(w/w)的量的该稀释剂。
15.如实施例10或实施例12所述的制剂，其包含76％(w/w)的量的该稀释剂。
16.如实施例10-15中任一项所述的制剂，其中该稀释剂包含塑性稀释剂和脆性稀释剂，其中按重量计该塑性稀释剂比该脆性稀释剂的比率范围为2.5:1至3.5:1。
17.如实施例10-15所述的制剂，其中该稀释剂包含塑性稀释剂和脆性稀释剂，其中按重量计该塑性稀释剂比该脆性稀释剂的比率范围为2.7:1至3.3:1。
18.如实施例10-15所述的制剂，其中该稀释剂包含塑性稀释剂和脆性稀释剂，其中按重量计该塑性稀释剂比该脆性稀释剂的比率为3:1。
19.如实施例1所述的制剂，其包含20％-45％(w/w)的量的索托拉西布。
20.如实施例19所述的制剂，其包含20％(w/w)的量的索托拉西布。
21.如实施例19所述的制剂，其包含30％(w/w)的量的索托拉西布。
22.如实施例19所述的制剂，其包含32％(w/w)的量的索托拉西布。
23.如实施例19所述的制剂，其包含37.5％(w/w)的量的索托拉西布。
24.如实施例19所述的制剂，其包含40％(w/w)的量的索托拉西布。
25.如实施例19或实施例22所述的制剂，其包含51％-77％(w/w)的量的该稀释剂
26.如实施例19或实施例22所述的制剂，其包含58％-70％(w/w)的量的该稀释剂
27.如实施例19或实施例22所述的制剂，其包含64％(w/w)的量的该稀释剂。
28.如实施例19-28中任一项所述的制剂，其中该稀释剂包含塑性稀释剂和可选的脆性稀释剂，其中按重量计该塑性稀释剂比索托拉西布和如果存在时的该脆性稀释剂合计的比率范围为1.2:1至1.7:1。
29.如实施例19-28中任一项所述的制剂，其中该稀释剂包含塑性稀释剂和可选的脆性稀释剂，其中按重量计该塑性稀释剂比索托拉西布和如果存在时的该脆性稀释剂合计的比率范围为1.4:1至1.5:1。
30.如实施例1所述的制剂，其包含61％-91％(w/w)的量的该稀释剂。
31.如实施例1所述的制剂，其包含68％-84％(w/w)的量的该稀释剂。
32.如实施例1所述的制剂，其包含76％(w/w)的量的该稀释剂。
33.如实施例1所述的制剂，其包含51％-77％(w/w)的量的该稀释剂。
34.如实施例1所述的制剂，其包含58％-70％(w/w)的量的该稀释剂。
35.如实施例1所述的制剂，其包含64％(w/w)的量的该稀释剂。
36.如实施例30-35中任一项所述的制剂，其中稀释剂包含塑性稀释剂和可选的脆性稀释剂，并且其中
(a)如果存在该脆性稀释剂，则该制剂的特征在于
(1)按重量计该塑性稀释剂比该脆性稀释剂的第一比率大于或等于2.5:1、2.7:1、3:1、3.3:1或3.5:1；以及
(2)按重量计该塑性稀释剂比索托拉西布和该脆性稀释剂合计的第二比率大于或等于1.2:1、1.4:1、1.5:1或1.7:1且小于该第一比率；或
(b)如果不存在该脆性稀释剂，则该制剂的特征在于按重量计该塑性稀释剂比索托拉西布的比率大于或等于1.2:1、1.4:1、1.5:1或1.7:1且小于2.5:1、2.7:1、3:1、3.3:1或3.5:1。
37.如实施例36所述的制剂，其中该稀释剂包含塑性稀释剂和脆性稀释剂，其中该第一比率大于或等于3:1，并且该第二比率大于或等于1.4:1且小于3:1。
38.如实施例30-35中任一项所述的制剂，其中该稀释剂包含塑性稀释剂且不含脆性稀释剂，并且其中按重量计该塑性稀释剂比索托拉西布的比率大于或等于1.4:1且小于3:1。
39.如实施例16-18、28、29和36-38中任一项所述的制剂，其中该塑性稀释剂包含微晶纤维素和淀粉中的一种或多种。
40.如实施例39所述的制剂，其中该塑性稀释剂是微晶纤维素。
41.如实施例39所述的制剂，其中该塑性稀释剂是淀粉。
42.如实施例39或实施例41所述的制剂，其中淀粉是预糊化淀粉或玉米淀粉。
43.如实施例16-18、28、29、36和37中任一项所述的制剂，其中该脆性稀释剂包含乳糖、磷酸氢钙(DCP)、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、碳酸钙、碳酸镁、磷酸三钙和海藻糖中的一种或多种。
44.如实施例43所述的制剂，其中该脆性稀释剂包含乳糖、磷酸氢钙(DCP)或甘露醇中的一种或多种。
45.如实施例43所述的制剂，其中该脆性稀释剂是乳糖。
46.如实施例43-45中任一项所述的制剂，其中该乳糖是乳糖一水合物。
47.如实施例1-46中任一项所述的制剂，其包含1％-5％(w/w)的量的崩解剂。
48.如实施例1-46中任一项所述的制剂，其包含3％-5％(w/w)的量的崩解剂。
49.如实施例1-46中任一项所述的制剂，其包含2％-4％(w/w)的量的崩解剂。
50.如实施例1-46中任一项所述的制剂，其包含3％(w/w)的量的崩解剂。
51.如实施例1和47-50中任一项所述的制剂，其中该崩解剂包含交联的羧基甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)、交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)、羧基乙酸淀粉钠、预糊化淀粉、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、和硅酸铝镁中的一种或多种。
52.如实施例51所述的制剂，其中该崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠或羧基乙酸淀粉钠中的一种或多种。
53.如实施例51所述的制剂，其中该崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
54.如实施例1-53中任一项所述的制剂，其包含0.5％-3％(w/w)的量的润滑剂。
55.如实施例1-53中任一项所述的制剂，其包含0.5％-1.5％(w/w)的量的润滑剂。
56.如实施例1-53中任一项所述的制剂，其包含1％(w/w)的量的润滑剂。
57.如实施例1和54-56中任一项所述的制剂，其中该润滑剂包含硬脂酸镁、硬脂酸钙、油酸、辛酸、硬脂酸、异戊酸镁、月桂酸钙、棕榈酸镁、山嵛酸、山嵛酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、硬脂酰富马酸钠、硬脂酰富马酸钾、硬脂酸锌、油酸钠、硬脂酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、滑石、聚乙二醇和氢化植物油中的一种或多种。
58.如实施例57的制剂，其中该润滑剂是硬脂酸镁。
59.如实施例1-58中任一项所述的制剂，其包含1mg至360mg的量的索托拉西布。
60.如实施例1-58中任一项所述的制剂，其包含30mg至320mg的量的索托拉西布。
61.如实施例1-58中任一项所述的制剂，其包含1mg的量的索托拉西布。
62.如实施例1-58中任一项所述的制剂，其包含30mg的量的索托拉西布。
63.如实施例1-58中任一项所述的制剂，其包含120mg的量的索托拉西布。
64.如实施例1-58中任一项所述的制剂，其包含180mg的量的索托拉西布。
65.如实施例1-58中任一项所述的制剂，其包含240mg的量的索托拉西布。
66.如实施例1-58中任一项所述的制剂，其包含320mg的量的索托拉西布。
67.如实施例1-58中任一项所述的制剂，其包含360mg的量的索托拉西布。
68.如实施例1-9、51-53、57和58中任一项所述的制剂，其包含16％-24％(w/w)的量的索托拉西布、61％-91％(w/w)的量的稀释剂、2.4％-3.6％(w/w)的量的崩解剂和0.8％-1.2％(w/w)的量的润滑剂。
69.如实施例1-9、51-53、57和58中任一项所述的制剂，其包含18％-22％(w/w)的量的索托拉西布、68％-84％(w/w)的量的稀释剂、2.7％-3.3％(w/w)的量的崩解剂和0.9％-1.1％(w/w)的量的润滑剂。
70.如实施例1-9、51-53、57和58中任一项所述的制剂，其包含20％(w/w)的量的索托拉西布、76％(w/w)的量的稀释剂、3％(w/w)的量的崩解剂和1％(w/w)的量的润滑剂。
71.如实施例68-70中任一项所述的制剂，其包含30mg的量的索托拉西布。
72.如实施例68-70中任一项所述的制剂，其包含120mg的量的索托拉西布。
73.如实施例1-9、51-53、57和58中任一项所述的制剂，其包含26％-38％(w/w)的量的索托拉西布、51％-77％(w/w)的量的稀释剂、2.4％-3.6％(w/w)的量的崩解剂和0.8％-1.2％(w/w)的量的润滑剂。
74.如实施例1-9、51-53、57和58中任一项所述的制剂，其包含29％-35％(w/w)的量的索托拉西布、58％-70％(w/w)的量的稀释剂、2.7％-3.3％(w/w)的量的崩解剂和0.9％-1.1％(w/w)的量的润滑剂。
75.如实施例1-9、51-53、57和58中任一项所述的制剂，其包含32％(w/w)的量的索托拉西布、64％(w/w)的量的稀释剂、3％(w/w)的量的崩解剂和1％(w/w)的量的润滑剂。
76.如实施例73-75中任一项所述的制剂，其包含240mg的量的索托拉西布。
77.如实施例73-75中任一项所述的制剂，其包含320mg的量的索托拉西布。
78.如实施例1-77中任一项所述的制剂，其中该制剂是固体剂型。
79.如实施例78所述的制剂，其中该固体剂型用于口服施用。
80.如实施例78或实施例79所述的制剂，其中该固体剂型是片剂。
81.如实施例80所述的制剂，其中该片剂用包衣组合物包衣。
82.如实施例64所述的制剂，其中该包衣组合物包含聚乙烯醇。
83.如实施例82所述的制剂，其中该包衣组合物进一步包含二氧化钛、聚乙二醇、滑石和着色剂中的一种或多种。
84.如实施例1-83中任一项所述的制剂，其中如通过使用USP<711>装置2以75rpm桨速、在37℃、在pH为6.7的包含50mM磷酸钠和表面活性剂以维持漏槽状态的900ml水的溶出介质中进行的溶出试验所测，该制剂中至少50％的索托拉西布在30分钟内释放。
85.如实施例84所述的制剂，其中该制剂中至少80％的索托拉西布在30分钟内释放。
86.如实施例84所述的制剂，其中该制剂中至少85％的索托拉西布在15分钟内释放。
87.如实施例84-86中任一项所述的制剂，其中该表面活性剂是0.2％-0.6％(w/v)十二烷基硫酸钠(SDS)。
88.如实施例84-87中任一项所述的制剂，其中该制剂包含120mg的量的索托拉西布，并且该溶出介质包含0.5％(w/v)十二烷基硫酸钠(SDS)。
89.如实施例84-87中任一项所述的制剂，其中该制剂包含240mg的量的索托拉西布，并且该溶出介质包含0.3％(w/v)十二烷基硫酸钠(SDS)。
90.如实施例84-87中任一项所述的制剂，其中该制剂包含320mg的量的索托拉西布，并且该溶出介质包含0.4％(w/v)十二烷基硫酸钠(SDS)。
91.如实施例1-90中任一项所述的制剂，用于作为药物使用。
92.如实施例1-90中任一项所述的制剂，用于在治疗癌症中使用。
93.如实施例1-90中任一项所述的制剂，用于在治疗癌症中使用，其中该癌症的一个或多个细胞表达KRAS G12C突变蛋白。
94.如实施例92或实施例93所述使用的制剂，其中该癌症是非小细胞肺癌、小肠癌、阑尾癌、结直肠癌、原发灶不明癌、子宫内膜癌、混合癌症类型、胰腺癌、肝胆管癌、小细胞肺癌、宫颈癌、生殖细胞癌、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓组织增殖性赘生物、头颈癌、食道胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病或黑色素瘤。
95.如实施例1-90中任一项所述的制剂在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
96.如实施例1-90中任一项所述的制剂在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中该癌症的一个或多个细胞表达KRAS G12C突变蛋白。
97.如实施例95或96所述的用途，其中该癌症是非小细胞肺癌、小肠癌、阑尾癌、结直肠癌、原发灶不明癌、子宫内膜癌、混合癌症类型、胰腺癌、肝胆管癌、小细胞肺癌、宫颈癌、生殖细胞癌、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓组织增殖性赘生物、头颈癌、食道胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病或黑色素瘤。
98.一种治疗患者的癌症的方法，该方法包括向该患者施用以如实施例1-86中任一项所述的制剂提供的治疗有效量的索托拉西布，其中该制剂以一个或多个剂量单位提供该治疗有效量。
99.如实施例98所述的方法，其中该癌症的一个或多个细胞表达KRAS G12C突变蛋白。
100.如实施例98或实施例99所述的方法，其中该治疗有效量是180mg、240mg、320mg、360mg、720mg、960mg。
101.如实施例98或实施例99所述的方法，其中该治疗有效量是240mg。
102.如实施例101所述的方法，其中该治疗有效量由如实施例63或实施例72所述的制剂以两个剂量单位提供。
103.如实施例101所述的方法，其中该治疗有效量由如实施例65或实施例76所述的制剂以一个剂量单位提供。
104.如实施例98或实施例99所述的方法，其中该治疗有效量是960mg。
105.如实施例104所述的方法，其中该治疗有效量由如实施例63或实施例72所述的制剂以八个剂量单位提供。
106.如实施例104所述的方法，其中该治疗有效量由如实施例65或实施例76所述的制剂以四个剂量单位提供。
107.如实施例104所述的方法，其中该治疗有效量由如实施例66或实施例77所述的制剂以三个剂量单位提供。
108.如实施例98-107中任一项所述的方法，其中该癌症是非小细胞肺癌、小肠癌、阑尾癌、结直肠癌、原发灶不明癌、子宫内膜癌、混合癌症类型、胰腺癌、肝胆管癌、小细胞肺癌、宫颈癌、生殖细胞癌、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓组织增殖性赘生物、头颈癌、食道胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病或黑色素瘤。
109.如实施例98-107中任一项所述的方法，其中该癌症是非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、阑尾癌、子宫内膜癌、食道癌、原发灶不明癌、壶腹癌、胃癌、小肠癌、鼻窦癌、胆管癌或黑色素瘤。
110.如实施例109所述的方法，其中该癌症是非小细胞肺癌。
111.如实施例109所述的方法，其中该癌症是结直肠癌。
112.如实施例109所述的方法，其中该癌症是胰腺癌。
113.如实施例98-112中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括在施用给该患者之前通过搅拌将作为一个或多个剂量单位提供的该治疗有效量分散在水中。
114.如实施例113所述的方法，其中该水是非碳酸的。
115.如实施例113或实施例114所述的方法，其中该水具有室温。
116.如实施例113-115中任一项所述的方法，其中该水具有120mL的体积。
117.如实施例113-116中任一项所述的方法，其中在施用给该患者之前立即或2小时内将该治疗有效量分散在水中。
118.如实施例113-117中任一项所述的方法，其中该患者难以吞咽固体。
实例
实例1
选择通过辊压的干法制粒作为制造工艺，以确保足够的工艺和制剂性能，包括流动性、剂量均匀性和可压缩性。简而言之，将赋形剂(包括微晶纤维素(MCC)、乳糖和交联羧甲基纤维素钠以及索托拉西布)称重并悬浮在混合器中进行预混合。使预混物通过合适的金属筛，随后在合适的滚筒混合器中混合。接下来，将适量的过筛的硬脂酸镁分配到预混物中，并在混合器中以受控的持续时间和速度充分混合。然后将润滑的共混物直接在压片机上压缩，压片或使用如下表所示的轧辊力和辊隙压实成条带。使用配备有1.0mm筛的振动研磨机将条带和片研磨成颗粒。接下来，通过将过筛的硬脂酸镁添加到混合器中并以受控的持续时间和速度彻底混合来润滑获得的颗粒。在压片机上将最终共混物压缩成片剂。片剂外观、重量、厚度和硬度在整个压缩单元操作过程中以预定的时间间隔进行监测。使用合适的包衣设备对最终片剂进行包衣，如下表所示。
/>
1片剂通过以下来制备：将共混物压片，然后研磨成粉末用于压片。2片剂通过将共混物直接压缩来制备。
根据上面提供的方法制备制剂1-13(在下面的表1-13中提供)。
表1.制剂#1(1％(w/w)，1 mg索托拉西布)
表2.制剂#2(37.5％(w/w)，240 mg索托拉西布)
表3.制剂#3(50％(w/w)，360mg索托拉西布)
表4.制剂#4(30％(w/w)，180mg索托拉西布)
表5.制剂#5(40％(w/w)，360 mg索托拉西布)
表6.制剂#6(20％(w/w)，30 mg索托拉西布)
表7.制剂#7(20％(w/w)，120mg索托拉西布)
表8.制剂#8(20％(w/w)，120mg索托拉西布)
表9a.制剂#9a(32％(w/w)，240mg索托拉西布)
表9b.制剂#9b(32％(w/w)，240mg索托拉西布)
/>
表10a.制剂#10a(32％(w/w)，320 mg索托拉西布，批次(a))
表10b.制剂#10b(32％(w/w)，320 mg索托拉西布，批次(b))
表11.制剂#11(20％(w/w)，120mg索托拉西布)
表12.制剂#12(20％(w/w)，120mg索托拉西布)
表13.制剂#13(20％(w/w)，120mg索托拉西布)
实例2-稳定性研究
索托拉西布120mg(制剂#7和#8)片剂、索托拉西布240mg(制剂#9b)、索托拉西布320mg(制剂#10b)和索托拉西布30mg(制剂#6)片剂包装进入75cc(以硅胶作为干燥剂)或215cc(无干燥剂)HDPE(高密度聚乙烯)瓶，进行热诱导密封和聚丙烯防儿童封口。将瓶装片剂置于-20℃、5℃、30℃/65％RH(相对湿度)的长期储存条件和40℃/75％RH的加速条件下保持稳定性。评估样品的水含量、内含成分测定(％标签声明)、总杂质和溶出。在装有甲醇的滴定容器中通过卡尔费休体积滴定法测定水含量，其中精确称重的片剂用均质器原位均质化，并用标准化的KF滴定剂滴定。使用带有UV检测的反相HPLC方法确定内含成分测定(％标签声明)。通过梯度洗脱将主要分析物与相关杂质和潜在降解物分离，并根据已知纯度的外部参考标准物进行量化。有机杂质(使用与内含成分测定相同的方法确定其水平)的总和报告为总杂质。稳定性研究结果见表14-28。
表14.5℃的稳定性数据(制剂#8：20％(w/w)，120mg索托拉西布)。将片剂包装进入30个75cc HDPE(高密度聚乙烯)瓶中，其具有硅胶作为干燥剂、热诱导密封和聚丙烯防儿童封口，并在下面指定的条件下放置保持稳定性。
a实验条件见实例3。
表15.30℃/65％ RH的稳定性数据(制剂#8：20％(w/w)，120mg索托拉西布)。将片剂包装进入30个75cc HDPE(高密度聚乙烯)瓶中，其具有硅胶作为干燥剂、热诱导密封和聚丙烯防儿童封口，并在下面指定的条件下放置保持稳定性。
a实验条件见实例3。
表16.40℃/75％ RH的稳定性数据(制剂#8：20％(w/w)，120mg索托拉西布)。将片剂包装进入30个75cc HDPE(高密度聚乙烯)瓶中，其具有硅胶作为干燥剂、热诱导密封和聚丙烯防儿童封口，并在下面指定的条件下放置保持稳定性。
a实验条件见实例3。
表17.-20℃的稳定性数据(制剂#9b：32％(w/w)，240mg索托拉西布)。将片剂包装进入20个75cc HDPE(高密度聚乙烯)瓶中，其具有热诱导密封和聚丙烯防儿童封口，并在下面指定的条件下放置保持稳定性。
a实验条件见实例3。
表18.30℃/65％ RH的稳定性数据(制剂#9b：32％(w/w)，240mg索托拉西布)。将片剂包装进入30个75cc HDPE(高密度聚乙烯)瓶中，其具有热诱导密封和聚丙烯防儿童封口，并在下面指定的条件下放置保持稳定性。
a实验条件见实例3。
表19.40℃/75％ RH的稳定性数据(制剂#9b：32％(w/w)，240mg索托拉西布)。将片剂包装进入30个75cc HDPE(高密度聚乙烯)瓶中，其具有热诱导密封和聚丙烯防儿童封口，并在下面指定的条件下放置保持稳定性。
/>
a实验条件见实例3。
表20.5℃的稳定性数据(制剂#10b：32％(w/w)，320mg索托拉西布)。将片剂包装进入90个215cc HDPE(高密度聚乙烯)瓶中，其具有热诱导密封和聚丙烯防儿童封口，并在下面指定的条件下放置保持稳定性。
/>
a实验条件见实例3。
表21.30℃/65％ RH的稳定性数据(制剂#10b：32％(w/w)，320mg索托拉西布)。将片剂包装进入90个215cc HDPE(高密度聚乙烯)瓶中，其具有热诱导密封和聚丙烯防儿童封口，并在下面指定的条件下放置保持稳定性。
/>
a实验条件见实例3。
表22.40℃/75％ RH的稳定性数据(制剂#10b：32％(w/w)，320mg索托拉西布)。将片剂包装进入90个215cc HDPE(高密度聚乙烯)瓶中，其具有热诱导密封和聚丙烯防儿童封口，并在下面指定的条件下放置保持稳定性。
/>
a实验条件见实例3。
表23.5℃的稳定性数据(制剂#7：20％(w/w)，120 mg索托拉西布，未包衣)。将片剂包装进入30个75 cc HDPE(高密度聚乙烯)瓶中，其具有硅胶作为干燥剂、热诱导密封和聚丙烯防儿童封口，并在下面指定的条件下放置保持稳定性。
a10个月时测试的；b实验条件见实例3。
表24.30℃/65％RH的稳定性数据(制剂#7：20％(w/w)，120 mg索托拉西布，未包衣)。将片剂包装进入30个75 cc HDPE(高密度聚乙烯)瓶中，其具有硅胶作为干燥剂、热诱导密封和聚丙烯防儿童封口，并在下面指定的条件下放置保持稳定性。
a10个月时测试的；b实验条件见实例3。
表25.40℃/75％ RH的稳定性数据(制剂#7：20％(w/w)，120mg索托拉西布，未包衣)。将片剂包装进入30个75cc HDPE(高密度聚乙烯)瓶中，其具有硅胶作为干燥剂、热诱导密封和聚丙烯防儿童封口，并在下面指定的条件下放置保持稳定性。
/>
a10个月时测试的；b实验条件见实例3。
表26.5℃的稳定性数据(制剂#6：20％(w/w)，30 mg索托拉西布)。将片剂包装进入15个75 cc HDPE(高密度聚乙烯)瓶中，其具有硅胶作为干燥剂、热诱导密封和聚丙烯防儿童封口，并在下面指定的条件下放置保持稳定性。
a10个月时测试的；b实验条件见实例3。
表27.30℃/65％RH的稳定性数据(制剂#6：20％(w/w)，30mg索托拉西布)。将片剂包装进入15个75cc HDPE(高密度聚乙烯)瓶中，其具有硅胶作为干燥剂、热诱导密封和聚丙烯防儿童封口，并在下面指定的条件下放置保持稳定性。
表28.40℃/75％RH的稳定性数据(制剂#6：20％(w/w)，30mg索托拉西布)。将片剂包装进入15个75cc HDPE(高密度聚乙烯)瓶中，其具有硅胶作为干燥剂、热诱导密封和聚丙烯防儿童封口，并在下面指定的条件下放置保持稳定性。
/>
a10个月时测试的；b实验条件见实例3。
稳定性数据表明所有测试结果均符合接受标准：在制剂#7和制剂#8之间观察到相当的稳定性结果。对于制剂#6，稳定性数据表明所有测试结果均符合接受标准，在5℃和25℃/60％RH 12个月和40℃/75％RH 6个月的储存条件下未观察到显著趋势。同样，制剂#7和#8的稳定性数据符合接受标准，在5℃、30℃/65％RH和40℃/75％RH储存条件下3个月后在储存条件下未观察到显著趋势。
对于制剂#8片剂，进行了全面的加速稳定性评估计划(ASAP)研究，降解水平随着温度和湿度的增加而升高，但在最大应力条件下(60℃/75％RH(4周))在规格限制内。ASAP研究的结果表明，制剂#8在温度方面是稳定的，对湿度稍微敏感。此外，在4周时间点，对储存在60℃/75％RH条件下的制剂#8片剂进行ssNMR，结果证实没有形式变化。
还对制剂#1(1％(w/w)、1 mg索托拉西布)、制剂#6(20％(w/w)、30 mg索托拉西布)、制剂#7(20％(w/w)、120 mg索托拉西布)、制剂#8(20％(w/w)、120 mg索托拉西布)、制剂#4(30％(w/w)、180索托拉西布)和制剂#5(40％(w/w),360 mg索托拉西布)进行了ASAP研究。结果如下表29-33所示。
表29.稳定性数据(制剂#1：1％(w/w)，1 mg索托拉西布)。将片剂储存在敞开的玻璃小瓶中，并暴露于下面指定的温度和湿度条件下，研究终点为4周。
表30.ASAP稳定性数据(制剂#6：20％(w/w)，30 mg索托拉西布)。将片剂储存在敞开的玻璃小瓶中，并暴露于下面指定的温度和湿度条件下，研究终点为4周。
表31.制剂#7和#8(20％(w/w)，120 mg索托拉西布)的ASAP稳定性数据。将片剂储存在敞开的玻璃小瓶中，并暴露于下面指定的温度和湿度条件下，研究终点为4周。
表32.制剂#4(30％(w/w)，180 mg索托拉西布)的ASAP稳定性数据。将片剂储存在敞开的玻璃小瓶中，并暴露于下面指定的温度和湿度条件下，研究终点为4周。
表33.制剂#5(40％(w/w)，360mg索托拉西布)的ASAP稳定性数据。将片剂储存在敞开的玻璃小瓶中，并暴露于下面指定的温度和湿度条件下，研究终点为4周。
/>
软件被进一步用于预测使用区域IVb条件(即30℃/75％RH)的预期商业包装配置的保质期。该研究支持瓶和UX2000泡罩中最短保质期为2年的概率为99％，超过3年的概率为95％，如表34所示。此外，还对PVC相比于/>UX2000(即防潮泡罩)泡罩进行了比较。PVC泡罩不符合最低保质期要求。最后，将120个120cc瓶放置保持初级稳定性。
表34.在30℃/75％RH储存条件下120个120cc瓶和泡罩的保质期预计。
a在预计中对于已知杂质使用了规格限制<1.0
实例3-溶出研究
除了释放和稳定性数据外，还对多种介质中的溶出曲线进行了比较。请参阅，可在online.uspnf.com上获取(最后访问时间为2021年4月26日)的通用章节溶出<711>，文档ID，1_GUID-AC788D41-90A2-4F36-A6E7-769954A9ED09_1_en-US，官方日期2016年5月1日。溶出介质包括50mM磷酸钠(pH 6.8)、适量的表面活性剂，以37℃且900mL以达到漏槽状态。本实例中使用的表面活性剂是0.2％-1％(w/v)十二烷基硫酸钠(SDS)，适用于1mg至360mg的片剂(表35)。溶出方法使用具有75rpm桨速的USP<711>装置。参见图1-11。
表35.溶出介质中使用的十二烷基硫酸钠(SDS)水平
制剂# 载药量(％w/w，mg) SDS水平(％w/v)
1 1％，1mg 1.00％
2 37.5％，240mg 0.50％
3 50％，360mg 0.50％
4 30％，180mg 0.30％
5 40％，360mg 0.60％
6 20％，30mg 0.50％
7 20％，120mg(未包衣) 0.50％
8 20％，120mg(包衣) 0.20％
9a 32％，240mg 0.40％
9b 32％，240mg 0.30％
10a 32％，320mg 0.55％
10b 32％，320mg 0.40％
11，12，13 20％，120mg 0.20％
实例4-水分散研究
评估了作为8x120mg片剂(制剂#8)和作为预分散在水中的片剂施用的索托拉西布的药代动力学。
每位受试者根据其分配的组在周期1或周期2接受一次作为8x120mg片剂施用的索托拉西布(治疗A)和一次作为8x120mg片剂分散在240mL总体积(剂量体积+剂量容器冲洗液)的水中施用的索托拉西布(治疗B)。在至少10小时的过夜禁食后，在第1天和第4天的早晨口服施用剂量。
共有13名受试者参加了研究(7名受试者接受了以治疗A然后治疗B的顺序的治疗；并且6名受试者接受了以治疗B然后治疗A的顺序的治疗)。所有受试者的数据都包括在药代动力学(PK)和安全性分析中。
采集血样用于分析索托拉西布和索托拉西布代谢物的血浆浓度。针对索托拉西布和索托拉西布代谢物M24确定的血浆PK浓度如下：
-观察到的最大血浆浓度(C最大)，
-从时间0到最后可量化浓度时间的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)(AUC最后)，
-从时间0外推到无穷大的AUC(AUCinf)，
-C最大的时间(t最大)，
-表观终末消除半衰期(t1/2)，
-表观总血浆清除率(CL/F；仅索托拉西布)，
-终末阶段期间的表观分布容积(Vz/F；仅索托拉西布)，
-AUCinf的百分比，这是由于从可测量浓度的最后时间外推到无穷大(％AUCextrap)，
-消除速率常数(λz)，
-终末消除阶段的相关系数(R2)，
-指数拟合的开始和结束之间的差除以T1/2(跨度比)，
-在λz的确定中包含的数据点的数目(点的数目)，
-终末阶段的下限(指数拟合的开始)，和
-终末阶段的上限(指数拟合的结束)。
统计方法：进行统计分析以比较分散在水中的片剂(治疗B)后与索托拉西布口服片剂(治疗A)后的索托拉西布PK。估计并比较治疗A和治疗B之间的PK参数，包括AUC最后、AUCinf和C最大。使用混合模型分析自然对数转换的PK参数。该模型包括作为固定效应的治疗、周期和序列，以及作为随机效应嵌套在序列中的受试者。分别对于每个PK参数，(AUC最后，AUCinf和C最大)，计算每个治疗的最小二乘平均值(LSM)、治疗A和治疗B之间LSM的差异、以及相应的90％置信区间(CI)；然后对这些值进行反向转换，得到几何最后平方平均值(GSLM)、GLSM比率和相应的90％ CI。此外，计算了受试者内变异系数的合并估计值(跨所有治疗)，并生成了残差图以评估拟合的一个或多个模型的充分性。
结果：
在施用作为片剂分散在水中的索托拉西布后(治疗B)，中值索托拉西布t最大(1小时)表明吸收迅速，与施用作为片剂的索托拉西布后观察到的相同(治疗A)。其他索托拉西布PK参数，包括AUC、C最大和t1/2，在两种治疗之间也相似。当索托拉西布作为口服片剂吞服施用和作为片剂分散在240mL水中施用时，索托拉西布达到最大血浆浓度的中位时间(t最大)和平均半衰期(t1/2)相似。几何平均索托拉西布AUCinf(从时间零到无穷大的曲线下面积)对于作为片剂施用的索托拉西布为25300h*ng/mL，对于作为水分散体施用的索托拉西布为26400h*ng/mL。几何平均索托拉西布C最大(最大血浆浓度)分别为5440ng/mL和5860ng/mL。
当索托拉西布作为片剂预分散在水中(治疗B)施用和作为片剂(治疗A)施用时，索托拉西布AUC最后、AUCinf和C最大的GLSM(90％ CI)的比率(水分散体/片剂)分别为1.055(0.950，1.171)、1.049(0.947，1.162)和1.080(0.939，1.243)。AUC最后、AUCinf和C最大的90％CI在80％到125％范围内并且具有跨越式统一性。代谢物M24的药代动力学参数在治疗之间也相似。
单剂量960mg索托拉西布作为片剂分散在水中和作为片剂在研究中施用给健康受试者时是安全且耐受性良好的。没有严重的不良事件，也没有因治疗中出现的不良事件导致受试者过早退出研究。研究期间报告了三种治疗中出现的不良事件便秘、恶心和呕吐，所有不良事件都被认为是轻微的，并且与索托拉西布相关。所有事件在研究结束时消退。在研究期间，临床实验室评估、生命体征或12导联ECG没有临床上有意义的发现。
结论：
总之，总剂量为960mg的索托拉西布，无论是作为片剂预先分散在水中时，还是作为片剂整片吞服时，在施用给健康受试者时都是安全且耐受性良好的。此外，当索托拉西布作为片剂分散在水中施用时，AUC最后、AUCinf和C最大分别是当索托拉西布作为片剂施用时的1.055-、1.049-和1.080-倍，其中90％ CI在80％至125％范围内。
实例5-制剂组分的力学分析
使用Huxley Bertram(HB)压实模拟器评估了微晶纤维素(MCC，Avicel PH102)和乳糖(乳糖一水合物，乳糖313)的三种干法制粒(辊压)安慰剂共混物以及其他单个组分(包括索托拉西布、Avicel PH102和乳糖)的力学特性。压缩后，测量片剂的弹出重量、厚度和直径。然后将片剂储存至少48小时以允许完全的粘弹性松弛。在使用以5mm/min的恒定加载速率运行的HB压实模拟器进行直径方向压缩测试之前，测量恢复的尺寸。记录引起直径方向失败所需的力并用于计算径向拉伸强度值。
结果：
真密度：使用氦比重计测量真密度。由于该测量的非破坏性性质，在测试后保留了安慰剂共混物样品(约400-500mg)。
表36.索托拉西布、安慰剂共混物和单独稀释剂的真密度
*DG共混物：干法制粒共混物
各种干法制粒安慰剂共混物的真实密度与主要组分Avicel PH102和乳糖313的真密度一致。
变形趋势：在压缩过程中，粉末颗粒可以可逆(弹性变形)或不可逆(塑性变形和/或脆性断裂/碎裂)地变形。药物粉末的独特之处在于它们几乎总是通过几种不同的机制表现出变形，每种机制的相对贡献因材料而异。占主导地位的变形模式取决于许多因素，包括目的压缩压力范围、施加压缩压力的速率以及材料的固有力学特性。这些研究的目的是确定制剂共混物可逆变形的倾向，并区分其不可逆变形机制主要是塑性和/或脆性。
可逆变形行为可以非时间依赖性的，也可以是时间依赖性的。为了评估这两种行为，使用了两阶段分析程序。首先，通过计算最小冲头分离距离(模具内)的片剂体积与弹出后立即测量的片剂体积之间的固体分数变化来量化非时间依赖性弹性变形。负值反映试样密度的降低。其次，通过计算在弹出后立即测量的片剂体积与在环境条件下储存48小时后的片剂体积之间的固体分数变化来量化时间依赖性弹性变形或粘弹性变形。
表37.安慰剂共混物的弹性变形和粘弹性变形(SF＝固体分数)
在所有情况下，在50 MPa下制备的片剂的总体可逆变形程度大于在200 MPa下制备的片剂。负值反映试样密度的降低或片剂尺寸的增加。这一观察结果可能是由于制剂中存在Avicel PH102所致。不希望受限于特定理论，假设对于像Avicel PH102这样的材料，压块的内部结构会随着压力的增加而变化。这进一步导致存储在压块中的能量增加，从而驱动可逆变形。然而，对于Avicel PH102(图12B)而言在200 MPa时产生的增加的拉伸强度抑制了这种可逆变形，正如对于所有安慰剂共混物而言在200 MPa时的值比在50 MPa时的值负性更小所证明的那样。总的来说，表37中的数据表明所有三种安慰剂共混物都具有合适的弹性和粘弹性变形特性。此外，该数据证明需要塑性稀释剂(例如Avicel PH102)来生产可接受的片剂。
对于索托拉西布，无法正确计算弹性和粘弹性恢复值与参考材料数据集进行比较。压缩至200 MPa的片剂在弹出后经历叠层，这不允许正确测量出模外片剂尺寸。
可压缩性：由于施加的应力，粉末床体积减小的能力表明了粉末的可压缩性。这种行为是根据片剂固体分数与压实压力的函数关系来描述的(参见表38)。数据的解释考虑了两种压力条件之间固体分数的变化。高压力和低压力下SF差异的增加表明共混物的可压缩性增加。所有三种安慰剂共混物的可压缩性都处于较高端(由于AvicelPH102的存在)，并且随着安慰剂共混物中Avicel PH102的量增加而显示出增加的趋势。因此，优选塑性比脆性稀释剂的比率为3:1，例如Avicel PH102比乳糖的比率为3:1。
表38：安慰剂共混物的可压缩性(SF＝固体分数)
对于索托拉西布，需要施加大约145MPa的压力才能生产出模外固体分数为0.85的片剂。相比之下，Avicel PH102需要128MPa的压力，并且乳糖一水合物需要178MPa的压力。因此，制剂中存在另外的Avicel PH102应允许使用降低的压实压力来实现目标硬度/拉伸强度。因此，对于索托拉西布制剂，优选塑性比脆性稀释剂的比率为3:1，例如Avicel PH102比乳糖的比率为3:1。
可压实性和可压片性：粉末床凝聚成或形成压块的能力表明了粉末的可压实性。这种行为被描述为片剂径向拉伸强度(RTS)与片剂固体分数(SF)的函数关系的图(图12A)。为了了解基本的材料行为，比较处于相似固体分数水平的材料是有利的。对于3:1MCC:乳糖安慰剂共混物，在相同的固体分数下观察到更高的径向拉伸强度(图12A)。所有三种安慰剂共混物的可压实性都可以归类为“低”，因为每种共混物之前都经过干法制粒。可压片性是另一个相关参数，可用于鉴定达到特定片剂硬度或拉伸强度所需的压力。这种行为被描述为片剂径向拉伸强度(RTS)与压实压力的函数关系的图(图12B)。对于3:1MCC:乳糖安慰剂共混物，在较低的压实压力下观察到更高的径向拉伸强度(图12B)。基于可压实性和可压片性谱，对于索托拉西布制剂，优选塑性比脆性稀释剂的比率为3:1，例如Avicel PH102比乳糖的比率为3:1。
表39.MCC乳糖安慰剂共混物和索托拉西布(SF＝固体分数)的径向拉伸强度(RTS)和压缩压力(CP)
表39中的数据表明，随着共混物中MCC量的增加，在150 MPa下测得的径向拉伸强度(RTS)也会增加。此外，对于安慰剂共混物，随着MCC:乳糖比率的增加，形成径向拉伸强度为2 MPa的片剂所需的压缩压力(CP)更小。两种趋势都表现出非线性行为。总的来说，表39中的数据表明优选塑性比脆性稀释剂的比率为3:1，例如Avicel PH102比乳糖的比率为3:1。
经测定，索托拉西布在压缩至150 MPa的峰值压力时具有1.62 MPa的径向拉伸强度，并且当压缩至0.85的模外固体分数时具有1.59 MPa的径向拉伸强度(参见表39)。对于索托拉西布，在理论强度值为2 MPa时的固体分数为0.85，这表明高水平的可压缩性与非常低水平的可压实性相结合。现有数据表明，索托拉西布是非常弱的颗粒间粘合的形成物，因此受益于3:1的塑性:脆性稀释剂比率，例如，3:1的MCC:乳糖比率，高达20％载药量。对于本文提供的20％载药量的某些制剂，塑性稀释剂(例如，Avicel PH102)比脆性稀释剂(例如，乳糖)和索托拉西布合计的比率为1.46:1(参见实例1的制剂#6、#7和#8和实例6的表40)。
例如，增加载药量的传统方法是保持塑性稀释剂比脆性稀释剂的比率相同，并减少两者以适应更高的载药量。如前面在表39中所讨论的，按重量减少塑性稀释剂会导致拉伸强度降低，并且需要更高的压缩压力才能生产出可接受的片剂。由于较低的拉伸强度，塑性稀释剂的重量减少是对于使用传统方法制造的较高载药量而言的固有缺陷。此外，这些较高载药量制剂的卡氏指数(Carr index)是不利的，表明具有加工性挑战(参见实例6中表40中制剂2和3的卡氏指数)。因此，在增加载药量的同时，优选将塑性稀释剂比脆性稀释剂和索托拉西布合计的比率保持在1.4:1至1.5:1。使用上述传统方法保持该比率是不可行的。
索托拉西布和乳糖之间力学特性的相似性在图13A(可压实性)和图13B(可压片性)中进行了描述。实例6的图14A(流动能量)和图14B(体积变化百分比)中描述了索托拉西布和乳糖之间可加工性的相似性。这些数据提供了意想不到的和令人惊讶的替代方法来增加载药量同时保持可加工性(参见实例6的表40中的制剂#4、#5、#9a、#9b、#10a和#10b卡氏指数)。该方法包括用索托拉西布代替脆性稀释剂(例如乳糖)，同时保持塑性稀释剂(例如MCC)比脆性稀释剂(例如乳糖)和索托拉西布合计的比率恒定在1.4:1和1.5:1之间(参见实例1的制剂#4、#5、#9a、#9b、#10a和#10b)。
实例6-流动能量和体积变化百分比研究
该实例描述了为评估实例1中描述的一些制剂的流动能量和可压缩性而进行的实验。
流动能量(稳定性和可变流动)使用粉末流变仪测量。将散装粉末分配到测试单元中。用刀片对材料进行预处理，以去除任何包装或储存遗历史状态，并达到粉末的固有体积密度。刀片以不同的速度穿过共混物以确定穿过粉末床所需的能量的量。以单一刀片速度(例如，100mm/sec)多次通过进行稳定性测试。以降低的刀片速度(例如，100、70、40、10mm/sec)执行可变测试。稳定性和可变测试数据在单个图上报告，显示以mJ为单位的总能量相比于测试数目(图14A)。
使用粉末流变仪测量体积变化百分比。将散装粉末分配到测试单元中。用刀片对材料进行预处理，以去除任何包装或储存遗历史状态，并达到粉末的固有体积密度。将通气活塞插入测试单元，并在测量体积变化的同时对粉末床施加增加的应力。数据在单个图上报告，显示体积变化百分比相比于施加的以kPa为单位的法向应力(normal stress)(图14B)。
如图14A和14B所示，乳糖(脆性稀释剂)和索托拉西布具有相似的特性(即稳定性/可变流动能量和体积变化百分比)。该数据表明，索托拉西布可以替代制剂中的脆性组分，例如脆性稀释剂(例如乳糖)。这种替代有助于保持某些可制造特性，例如本文披露的制剂的初始共混物的可流动性。
卡氏指数：在自由流动的粉末中，堆积密度和振实密度的值相似，因此，卡氏指数会很小。另一方面，对于流动性差的粉末，颗粒间相互作用较多，堆积密度将高于振实密度，从而提高卡氏指数。为了测量堆积体积，将粉末分散到圆筒中。记录制剂的不稳定表观体积或堆积体积(Vo)。振实密度测试仪用于测量振实密度。对粉末样品进行约10、500和1250次振实以分别报告V10、V500和V1250体积。如果V500和V1250之间的差异小于或等于圆筒容积的1％，则将V1250报告为最终振实容积(Vf)。如果V500和V1250之间的差异超过1％，则重复1250次振实的增量，直到后续测量之间的差异小于或等于1％。最后，卡氏指数如下计算(结果示于表40中)：
结果
初始共混物(制粒前)的卡氏指数用于表40中列出的初始索托拉西布制剂共混物之间的流动相对比较。
表40.索托拉西布制剂的卡氏指数(初始共混物)
数据表明，使用30％、32％和40％(w/w)索托拉西布高载药量制剂(制剂#4、#5、#9a、#9b、#10a和#10b)时通过保持塑性稀释剂(％，w/w)比脆性稀释剂(％w/w)和索托拉西布(％w/w)合计的比率在1.4:1至1.5:1之间，流动性得以保持，如卡式指数值与20％(w/w)索托拉西布制剂(制剂#6、#7和#8)相似所显示的。相反，高载药量制剂(制剂#2和#3)(其保持塑性与脆性稀释剂的比率恒定(3:1))显示可流动性恶化，如较高的卡式指数所表现的。
结论-总体而言，实例5和实例6中提供的数据证明了实现高载药量制剂(制剂#4、#5、#9a、#9b、#10a和#10b)的替代方法的益处。
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Claims (86)

1.一种制剂，其包含
(a)索托拉西布；
(b)40％-95％(w/w)的量的稀释剂，
(c)0.5％-5％(w/w)的量的崩解剂，和
(d)0.25％-5％(w/w)的量的润滑剂。
2.如权利要求1所述的制剂，其包含1％-50％(w/w)的量的索托拉西布。
3.如权利要求1或权利要求2所述的制剂，其中该稀释剂包含乳糖、磷酸氢钙(DCP)、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、碳酸钙、碳酸镁、磷酸三钙、海藻糖、微晶纤维素和淀粉中的一种或多种。
4.如权利要求1-3中任一项所述的制剂，其中该稀释剂包含乳糖、磷酸氢钙(DCP)、甘露醇、微晶纤维素和淀粉中的一种或多种。
5.如权利要求1-4中任一项所述的制剂，其中该稀释剂包含乳糖和微晶纤维素中的一种或多种。
6.如权利要求1-4中任一项所述的制剂，其中该稀释剂包含乳糖和淀粉中的一种或多种。
7.如权利要求1-4中任一项所述的制剂，其中该稀释剂包含乳糖、磷酸氢钙(DCP)和甘露醇中的一种或多种。
8.如权利要求1-4和6中任一项所述的制剂，其中该淀粉是预糊化淀粉或玉米淀粉。
9.如权利要求3-7中任一项所述的制剂，其中乳糖是乳糖一水合物。
10.如权利要求1所述的制剂，其包含1％-20％(w/w)的量的索托拉西布。
11.如权利要求10所述的制剂，其包含20％(w/w)的量的索托拉西布。
12.如权利要求10或权利要求11所述的制剂，其包含61％-91％(w/w)的量的该稀释剂。
13.如权利要求10或权利要求11所述的制剂，其包含76％(w/w)的量的该稀释剂。
14.如权利要求10-13中任一项所述的制剂，其中该稀释剂包含塑性稀释剂和脆性稀释剂，其中按重量计该塑性稀释剂比该脆性稀释剂的比率范围为2.5:1至3.5:1。
15.如权利要求10-13所述的制剂，其中该稀释剂包含塑性稀释剂和脆性稀释剂，其中按重量计该塑性稀释剂比该脆性稀释剂的比率为3:1。
16.如权利要求1所述的制剂，其包含20％-45％(w/w)的量的索托拉西布。
17.如权利要求16所述的制剂，其包含20％(w/w)的量的索托拉西布。
18.如权利要求16所述的制剂，其包含32％(w/w)的量的索托拉西布。
19.如权利要求16或权利要求18所述的制剂，其包含51％-77％(w/w)的量的该稀释剂。
20.如权利要求16或权利要求18所述的制剂，其包含64％(w/w)的量的该稀释剂。
21.如权利要求16-21中任一项所述的制剂，其中该稀释剂包含塑性稀释剂和可选的脆性稀释剂，其中按重量计该塑性稀释剂比索托拉西布和如果存在时的该脆性稀释剂合计的比率范围为1.2:1至1.7:1。
22.如权利要求16-21中任一项所述的制剂，其中该稀释剂包含塑性稀释剂和可选的脆性稀释剂，其中按重量计该塑性稀释剂比索托拉西布和如果存在时的该脆性稀释剂合计的比率范围为1.4:1至1.5:1。
23.如权利要求1所述的制剂，其包含61％-91％(w/w)的量的该稀释剂。
24.如权利要求1所述的制剂，其包含76％(w/w)的量的该稀释剂。
25.如权利要求1所述的制剂，其包含51％-77％(w/w)的量的该稀释剂。
26.如权利要求1所述的制剂，其包含64％(w/w)的量的该稀释剂。
27.如权利要求23-26中任一项所述的制剂，其中稀释剂包含塑性稀释剂和可选的脆性稀释剂，并且其中
(a)如果存在该脆性稀释剂，则该制剂的特征在于
(1)按重量计该塑性稀释剂比该脆性稀释剂的第一比率大于或等于2.5:1、2.7:1、3:1、3.3:1或3.5:1；以及
(2)按重量计该塑性稀释剂比索托拉西布和该脆性稀释剂合计的第二比率大于或等于1.2:1、1.4:1、1.5:1或1.7:1且小于该第一比率；或
(b)如果不存在该脆性稀释剂，则该制剂的特征在于按重量计该塑性稀释剂比索托拉西布的比率大于或等于1.2:1、1.4:1、1.5:1或1.7:1且小于2.5:1、2.7:1、3:1、3.3:1或3.5:1。
28.如权利要求27所述的制剂，其中该稀释剂包含塑性稀释剂和脆性稀释剂，并且其中该第一比率大于或等于3:1，并且该第二比率大于或等于1.4:1且小于3:1。
29.如权利要求23-26中任一项所述的制剂，其中该稀释剂包含塑性稀释剂且不含脆性稀释剂，并且其中按重量计该塑性稀释剂比索托拉西布的比率大于或等于1.4:1且小于3:1。
30.如权利要求14-15、21、22和27-29中任一项所述的制剂，其中该塑性稀释剂包含微晶纤维素和淀粉中的一种或多种。
31.如权利要求30所述的制剂，其中该塑性稀释剂是微晶纤维素。
32.如权利要求30所述的制剂，其中该塑性稀释剂是淀粉。
33.如权利要求30或权利要求32所述的制剂，其中该淀粉是预糊化淀粉或玉米淀粉。
34.如权利要求14-15、21、22、27和28中任一项所述的制剂，其中该脆性稀释剂包含乳糖、磷酸氢钙(DCP)、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、碳酸钙、碳酸镁、磷酸三钙和海藻糖中的一种或多种。
35.如权利要求34所述的制剂，其中该脆性稀释剂包含乳糖、磷酸氢钙(DCP)或甘露醇中的一种或多种。
36.如权利要求34所述的制剂，其中该脆性稀释剂是乳糖。
37.如权利要求34-36中任一项所述的制剂，其中该乳糖是乳糖一水合物。
38.如权利要求1-37中任一项所述的制剂，其包含1％-5％(w/w)的量的崩解剂。
39.如权利要求1-37中任一项所述的制剂，其包含3％(w/w)的量的崩解剂。
40.如权利要求1和38-39中任一项所述的制剂，其中该崩解剂包含交联的羧基甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)、交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)、羧基乙酸淀粉钠、预糊化淀粉、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、和硅酸铝镁中的一种或多种。
41.如权利要求40所述的制剂，其中该崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠或羧基乙酸淀粉钠中的一种或多种。
42.如权利要求40所述的制剂，其中该崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
43.如权利要求1-42中任一项所述的制剂，其包含0.5％-3％(w/w)的量的润滑剂。
44.如权利要求1-42中任一项所述的制剂，其包含1％(w/w)的量的润滑剂。
45.如权利要求1和43-44中任一项所述的制剂，其中该润滑剂包含硬脂酸镁、硬脂酸钙、油酸、辛酸、硬脂酸、异戊酸镁、月桂酸钙、棕榈酸镁、山嵛酸、山嵛酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、硬脂酰富马酸钠、硬脂酰富马酸钾、硬脂酸锌、油酸钠、硬脂酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、滑石、聚乙二醇和氢化植物油中的一种或多种。
46.如权利要求45所述的制剂，其中该润滑剂是硬脂酸镁。
47.如权利要求1-46中任一项所述的制剂，其包含1mg至360mg的量的索托拉西布。
48.如权利要求1-46中任一项所述的制剂，其包含120mg的量的索托拉西布。
49.如权利要求1-46中任一项所述的制剂，其包含240mg的量的索托拉西布。
50.如权利要求1-46中任一项所述的制剂，其包含320mg的量的索托拉西布。
51.如权利要求1-9、40-42、45和46中任一项所述的制剂，其包含16％-24％(w/w)的量的索托拉西布、61％-91％(w/w)的量的稀释剂、2.4％-3.6％(w/w)的量的崩解剂和0.8％-1.2％(w/w)的量的润滑剂。
52.如权利要求1-9、40-42、45和46中任一项所述的制剂，其包含20％(w/w)的量的索托拉西布、76％(w/w)的量的稀释剂、3％(w/w)的量的崩解剂和1％(w/w)的量的润滑剂。
53.如权利要求51-52中任一项所述的制剂，其包含120mg的量的索托拉西布。
54.如权利要求1-9、40-42、45和46中任一项所述的制剂，其包含26％-38％(w/w)的量的索托拉西布、51％-77％(w/w)的量的稀释剂、2.4％-3.6％(w/w)的量的崩解剂和0.8％-1.2％(w/w)的量的润滑剂。
55.如权利要求1-9、40-42、45和46中任一项所述的制剂，其包含32％(w/w)的量的索托拉西布、64％(w/w)的量的稀释剂、3％(w/w)的量的崩解剂和1％(w/w)的量的润滑剂。
56.如权利要求54-55中任一项所述的制剂，其包含240mg的量的索托拉西布。
57.如权利要求54-55中任一项所述的制剂，其包含320mg的量的索托拉西布。
58.如权利要求1-57中任一项所述的制剂，其中该制剂是固体剂型。
59.如权利要求58所述的制剂，其中该固体剂型用于口服施用。
60.如权利要求58或权利要求59所述的制剂，其中该固体剂型是片剂。
61.如权利要求60所述的制剂，其中该片剂用包衣组合物包衣。
62.如权利要求64所述的制剂，其中该包衣组合物包含聚乙烯醇。
63.如权利要求62所述的制剂，其中该包衣组合物进一步包含二氧化钛、聚乙二醇、滑石和着色剂中的一种或多种。
64.如权利要求1-63中任一项所述的制剂，其中如通过使用USP<711>装置2以75rpm桨速、在37℃、在pH为6.7的包含50mM磷酸钠和表面活性剂以维持漏槽状态的900ml水的溶出介质中进行的溶出试验所测，该制剂中至少50％的索托拉西布在30分钟内释放。
65.如权利要求64所述的制剂，其中该制剂中至少80％的索托拉西布在30分钟内释放。
66.如权利要求64所述的制剂，其中该制剂中至少85％的索托拉西布在15分钟内释放。
67.如权利要求64-66中任一项所述的制剂，其中该表面活性剂是0.2％-0.6％(w/v)十二烷基硫酸钠(SDS)。
68.如权利要求64-67中任一项所述的制剂，其中该制剂包含120mg的量的索托拉西布，并且该溶出介质包含0.5％(w/v)十二烷基硫酸钠(SDS)。
69.如权利要求64-67中任一项所述的制剂，其中该制剂包含240mg的量的索托拉西布，并且该溶出介质包含0.3％(w/v)十二烷基硫酸钠(SDS)。
70.如权利要求64-67中任一项所述的制剂，其中该制剂包含320mg的量的索托拉西布，并且该溶出介质包含0.4％(w/v)十二烷基硫酸钠(SDS)。
71.一种治疗患者的癌症的方法，该方法包括向该患者施用以如权利要求1-66中任一项所述的制剂提供的治疗有效量的索托拉西布，其中该制剂以一个或多个剂量单位提供该治疗有效量。
72.如权利要求71所述的方法，其中该癌症的一个或多个细胞表达KRAS G12C突变蛋白。
73.如权利要求71或权利要求72所述的方法，其中该治疗有效量是240mg。
74.如权利要求73所述的方法，其中该治疗有效量由如权利要求48或权利要求53所述的制剂以两个剂量单位提供。
75.如权利要求73所述的方法，其中该治疗有效量由如权利要求49或权利要求56所述的制剂以一个剂量单位提供。
76.如权利要求71或权利要求72所述的方法，其中该治疗有效量是960mg。
77.如权利要求76所述的方法，其中该治疗有效量由如权利要求48或权利要求53所述的制剂以八个剂量单位提供。
78.如权利要求76所述的方法，其中该治疗有效量由如权利要求49或权利要求56所述的制剂以四个剂量单位提供。
79.如权利要求76所述的方法，其中该治疗有效量由如权利要求50或权利要求57所述的制剂以三个剂量单位提供。
80.如权利要求71-79中任一项所述的方法，其中该癌症是非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、阑尾癌、子宫内膜癌、食道癌、原发灶不明癌、壶腹癌、胃癌、小肠癌、鼻窦癌、胆管癌或黑色素瘤。
81.如权利要求71-80中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括在施用给该患者之前通过搅拌将作为一个或多个剂量单位提供的该治疗有效量分散在水中。
82.如权利要求81所述的方法，其中该水是非碳酸的。
83.如权利要求81或权利要求82所述的方法，其中该水具有室温。
84.如权利要求81-83中任一项所述的方法，其中该水具有120mL的体积。
85.如权利要求81-84中任一项所述的方法，其中在施用给该患者之前立即或2小时内将该治疗有效量分散在水中。
86.如权利要求81-85中任一项所述的方法，其中该患者难以吞咽固体。
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