JP2022524289A - 分子サブタイプに基づいて前立腺癌を治療する方法 - Google Patents

分子サブタイプに基づいて前立腺癌を治療する方法 Download PDF

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Abstract

ヒト男性から得られた生体試料が、前立腺癌の特異的分子サブタイプ、特異的分類子スコア、又はシグネチャクラスの発現の増加若しくは減少を有すると判定される場合、前立腺癌（例えば、ｎｍＣＲＰＣ）を有するヒト男性へのアパルタミド及びアンドロゲン除去療法の投与を含むヒト男性における前立腺癌を治療する方法が提供される。分子サブタイプには、管腔様又は基底様分子サブタイプが含まれる。また、改善された治療利益のための、前立腺癌を有するヒト男性におけるアパルタミド及びアンドロゲン除去療法の予後指標としての、４つの同時制御シグネチャクラス、ゲノム分類子スコアに基づく転移リスク、又はこれらの組み合わせなどの、分子シグネチャ及びゲノム分類子スコアを使用する方法も提供される。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年１月３０日に出願された米国特許仮出願第６２／７９９，０３６号、２０１９年１月３０日に出願された米国特許仮出願第６２／７９９，０３７号、２０１９年２月５日に出願された米国特許仮出願第６２／８０１，６０９号、２０１９年２月５日に出願された米国特許仮出願第６２／８０１，６１０号、２０１９年３月２７日に出願された米国特許仮出願第６２／８２４，９６８号、２０１９年３月２７日に出願された米国特許仮出願第６２／８２５，００１号、及び２０１９年１１月２０日に出願された米国特許仮出願第６２／９３８，３１８号の利益を主張する。上記出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
（背景）
前立腺癌は、世界中の男性において、２番目に多く診断されている癌であり、６番目に多い主な癌死の原因の癌である。前立腺癌率は、先進国において、世界の残りの国々より高く、前立腺癌のリスク因子の多くはより一般的であり、より長い平均余命及び赤肉が高割合の食事を含む。また、先進国において検出率がより高く、スクリーニングプログラムへのアクセスがより多くなっている。治療を受ける患者において、疾患転帰の最も重要な臨床予後指標は、ステージ、治療前ＰＳＡレベル、及びグリーソンスコアである。一般に、等級及びステージが高くなればなるほど、予後が不良になる。治療により初期のステージで治癒し得るが、前立腺癌の後期のステージでの治療で、一部の患者において生化学的再発が発生する。アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）は前立腺癌のための主要治療であり、ＡＤＴは初期的には有効であるが、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）への疾患の進行が、ほとんど全ての患者において最終的に生じてしまう。
前立腺癌を治療する改善された方法が必要とされている。
（概要）
いくつかの実施形態では、本発明は、前立腺癌（例えば、非転移性去勢抵抗性前立腺癌（non-metastatic castration resistant prostate cancer、ｎｍＣＲＰＣ））を有するヒト男性におけるアンドロゲン受容体阻害剤（例えば、アパルタミド（apalutamide、ＡＰＡ）及びアンドロゲン除去療法（androgendeprivation therapy、ＡＤＴ）（ＡＰＡ＋ＡＤＴ））としての分子シグネチャに関する。
一態様では、本発明は、アンドロゲン受容体阻害剤（例えば、ＡＰＡ）及びアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）（例えば、ＡＰＡ＋ＡＤＴ）を使用して、ヒト男性における前立腺癌（例えば、ｎｍＣＲＰＣ）の改善された治療利益を提供する方法であって、
ヒト男性から得られた生体試料が、
ａ）前立腺癌の管腔様若しくは基底様分子サブタイプ、
ｂ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｃ）クラス１の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加、
ｄ）クラス２の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加、
ｅ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の減少、
ｆ）クラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加、
又はこれらの組み合わせを有すると判定される場合に、治療有効量のアンドロゲン受容体阻害剤（例えば、ＡＰＡ）及び治療有効量のＡＤＴをヒト男性に投与することを含む、これからなる、及び／又は本質的にこれからなる、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、ヒト男性における前立腺癌（例えば、ｎｍＣＲＰＣ）を治療する方法であって、当該方法が、
ヒト男性から得た生体試料が、
ａ）前立腺癌の管腔様若しくは基底様分子サブタイプ、
ｂ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｃ）クラス１の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加、
ｄ）クラス２の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加、
ｅ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の減少、
ｆ）クラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加、
又はこれらの組み合わせを有すると判定される場合に、治療有効量のアンドロゲン受容体阻害剤（例えば、ＡＰＡ）及び治療有効量のアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）をヒト男性に投与することを含む、これからなる及び／又は本質的にこれからなる、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、前立腺癌（例えば、ｎｍＣＲＰＣ）を有するヒト男性が、治療有効量のＡＤＴの単独投与と比較して、治療有効量のアンドロゲン受容体阻害剤（例えば、ＡＰＡ）及び治療有効量のアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）（例えば、ＡＰＡ＋ＡＤＴ）の投与によって改善された利益を有すると予測する方法であって、当該方法が、
ａ）ヒト男性から得られた生体試料が、
ｉ）前立腺癌の管腔様若しくは基底様分子サブタイプ、
ｉｉ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｉｉｉ）クラス１、クラス２、及び／若しくはクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの増加、
ｉｖ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの減少、
又はこれらの組み合わせを有するかどうかを判定することと、
ｂ）
ｉ）前立腺癌の管腔様若しくは基底様分子サブタイプ、
ｉｉ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｉｉｉ）クラス１、クラス２、及び／若しくはクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの増加、
ｉｖ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの減少、
又はこれらの組み合わせに基づいて、ヒト男性が、治療有効量のＡＤＴの単独投与と比較して治療有効量のアンドロゲン受容体阻害剤（例えば、ＡＰＡ）及び治療有効量のＡＤＴの投与によって改善された効果を有すると予測することと、を含む、これらからなる、及び／又は本質的にこれらからなる、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、治療有効量のＡＤＴの単独投与と比較して治療有効量のアンドロゲン受容体阻害剤（例えば、ＡＰＡ）及び治療有効量のアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）（例えば、ＡＰＡ＋ＡＤＴ）の併用投与を使用して、ヒト男性における非転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｎｍＣＲＰＣ）の治療に対する応答を改善する方法であって、この方法が、
ａ）ヒト男性から得られた生体試料が、
ｉ）前立腺癌の管腔様若しくは基底様分子サブタイプ、
ｉｉ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｉｉｉ）クラス１、クラス２、及び／若しくはクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの増加、
ｉｖ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの減少、
又はこれらの組み合わせを有するかどうかを判定することと、
ｂ）
ｉ）前立腺癌の管腔様若しくは基底様分子サブタイプ、
ｉｉ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｉｉｉ）クラス１、クラス２、及び／若しくはクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの増加、
ｉｖ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの減少、
又はこれらの組み合わせに基づいて、ヒト男性が、治療有効量のＡＤＴの単独投与と比較して治療有効量のアンドロゲン受容体阻害剤（例えば、ＡＰＡ）及び治療有効量のＡＤＴの併用投与に対する応答を改善することと、を含む、これらからなる、及び／又は本質的にこれらからなる、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、治療有効量のＡＤＴの単独投与と比較して治療有効量のアンドロゲン受容体阻害剤（例えば、ＡＰＡ）及び治療有効量のアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）（例えば、ＡＰＡ＋ＡＤＴ）によって改善された治療利益を有すると予測される前立腺癌（例えば、ｎｍＣＲＰＣ）を有すると診断されるヒト男性を特定する方法であって、
ａ）ヒト男性から得られた生体試料が、
ｉ）前立腺癌の管腔様若しくは基底様分子サブタイプ、
ｉｉ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｉｉｉ）クラス１、クラス２、及び／若しくはクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの増加、
ｉｖ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの減少、
又はこれらの組み合わせを有するかどうかを判定することと、
ｂ）
ｉ）前立腺癌の管腔様又は基底様分子サブタイプ、
ｉｉ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｉｉｉ）クラス１、クラス２、及び／若しくはクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの増加、
ｉｖ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの減少、
又はこれらの組み合わせに基づいて、ヒト男性が、治療有効量のＡＤＴの単独投与と比較して治療有効量のアンドロゲン受容体阻害剤（例えば、ＡＰＡ）及び治療有効量のＡＤＴの投与によって改善された効果を有すると予測することと、を含む、これらからなる、及び／又は本質的にこれらからなる、方法を提供する。
更に別の態様では、本発明は、ヒト男性における治療有効量のＡＤＴの単独投与と比較して治療有効量のアンドロゲン受容体阻害剤（例えば、ＡＰＡ）及び治療有効量のアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）（例えば、ＡＰＡ＋ＡＤＴ）に対する前立腺癌（例えば、ｎｍＣＲＰＣ）の治療応答の改善を予測する方法であって、
ａ）ヒト男性由来の生体試料が、
ｉ）前立腺癌の管腔様若しくは基底様分子サブタイプ、
ｉｉ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｉｉｉ）クラス１、クラス２、及び／若しくはクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの増加、
ｉｖ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの減少、
又はこれらの組み合わせを有するかどうかを判定することと、
ｂ）
ｉ）前立腺癌の管腔様若しくは基底様分子サブタイプ、
ｉｉ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｉｉｉ）クラス１、クラス２、及び／若しくはクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの増加、
ｉｖ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの減少、
又はこれらの組み合わせに基づいて、治療有効量のＡＤＴの単独投与と比較して、治療有効量のアンドロゲン受容体阻害剤（例えば、ＡＰＡ）及び治療有効量のＡＤＴに対する応答の改善を予測することと、を含む、これらからなる、及び／又は本質的にこれらからなる、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、ＡＰＡ＋ＡＤＴの併用投与の無転移生存（metastasis-free survival、ＭＦＳ）は、ＡＤＴ単独の単独投与と比較して、少なくとも約６ヶ月改善される。
いくつかの実施形態では、ＡＰＡ＋ＡＤＴの併用投与の二次無増悪生存（second progression-free survival、ＰＦＳ２）は、ＡＤＴ単独の単独投与（すなわち、ＡＤＴの単独投与）と比較して、少なくとも約６ヶ月改善される。
いくつかの実施形態では、本方法は、ヒト男性から生体試料を得ることを更に含む。
いくつかの実施形態では、生体試料は、前立腺癌の管腔様分子サブタイプを有すると判定される。
いくつかの実施形態では、ヒト男性は、約０．６を超えるゲノム分類子スコアに基づいて、高い転移のリスクを有すると判定される。いくつかの実施形態では、ヒト男性は、０．６．を超えるゲノム分類子スコアに基づいて、高い転移のリスクを有すると判定される。
いくつかの実施形態では、生体試料は、クラス１の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加を有すると判定される。
いくつかの実施形態では、生体試料は、クラス２の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加を有すると判定される。
いくつかの実施形態では、生体試料は、クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の減少を有すると判定される。
いくつかの実施形態では、生体試料は、クラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加を有すると判定される。
いくつかの実施形態では、前立腺癌はｎｍＣＲＰＣである。
本発明のいくつかの実施形態では、無転移生存は、ＡＤＴ単独の投与と比較して改善される。本発明のいくつかの実施形態では、二次無増悪生存は、ＡＤＴ単独の投与と比較して改善される。
いくつかの実施形態では、ヒト男性は、前立腺切除術を受けている。
本特許又は出願書類は、少なくとも１つのカラー印刷図面を含む。カラー図面（複数可）を有する本特許又は特許出願公開の複製は、要請があれば、必要な手数料を支払うことにより、特許庁によって提供されるであろう。
前述したことは、異なる図を通して同様の参照記号が同じ部分を表す付属の図に例示されているように、以下の例示的な実施形態のより具体的な説明から明白になるであろう。図面は、必ずしも縮尺どおりではなく、代わりに、実施形態を例示することが重視されている。
前立腺癌の管腔様及び基底様サブタイプを比較する。図１Ａ（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １１２（４７）：Ｅ６５４４－５２（２０１３）、図４Ａから修正されている）は、前立腺癌の基底様サブタイプが局所疾患と比較して転移が豊富化されていることを示す。 前立腺癌の管腔様及び基底様サブタイプを比較する。図１Ｂ（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．７：１０７１８（２０１６）、図１Ｇから出典）は、前立腺における管腔様サブタイプと基底様サブタイプとの間の機能的差異を比較している。 （Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ．，３（１２）：１６６３－７２（２０１７）から出典）Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ．，３（１２）：１６６３－７２（２０１７）（以下、「Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．」又は「ＰＡＭ５０」）及びＺｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ７：１０７９８（２０１６）（以下、「Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．」）により報告されている前立腺腫瘍の分子サブタイプの頻度を示す。これらの文献は、参照としてその全体が本明細書に組み込まれる。 前立腺癌の基底様サブタイプが、ＳＰＡＲＴＡＮ治験における患者において豊富化されていることを示す。図３の上部パネルは、Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ．，３（１２）：１６６３－７２（２０１７）に基づき、図３の下部パネルは、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．７：１０７１８（２０１６）及びＳｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １１２（４７）：Ｅ６５４４－５２（２０１３）に基づく。 基底様腫瘍が、ＳＰＡＲＴＡＮ治験患者における管腔様腫瘍と比較して、予後が悪化していることを示す。 ＳＰＡＲＴＡＮ試験設計並びに試料の収集及び分析を示す。 ＳＰＡＲＴＡＮバイオマーカー集団における差次的に発現された遺伝子についてのヒートマップを示す。 管腔様サブタイプを有する患者における治療群による無転移生存（ＭＦＳ）を示す。管腔様腫瘍及び基底様腫瘍の両方が、ＳＰＡＲＴＡＮ治験患者においてＡＤＴ単独（ＰＢＯ＋ＡＤＴ）と比較してアパルタミド（ＡＰＡ）及びアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）（ＡＰＡ＋ＡＤＴ）に対して改善された利益を示す。 基底様サブタイプを有する患者における治療群による無転移生存（ＭＦＳ）を示す。管腔様腫瘍及び基底様腫瘍の両方が、ＳＰＡＲＴＡＮ治験患者においてＡＤＴ単独（ＰＢＯ＋ＡＤＴ）と比較してアパルタミド（ＡＰＡ）及びアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）（ＡＰＡ＋ＡＤＴ）に対して改善された利益を示す。 ＳＰＡＲＴＡＮのＡＤＴ単独（ＰＢＯ＋ＡＤＴ）治療群における基底様及び管腔様サブタイプによるＭＦＳを示す。管腔様腫瘍は、ＳＰＡＲＴＡＮ治験患者においてＡＤＴ単独（ＰＢＯ＋ＡＤＴ）と比較してＡＰＡ＋ＡＤＴに対してＭＦＳにおいて最大利益を示す。 ＡＰＡ＋ＡＤＴ治療群における基底様及び管腔様サブタイプによるＭＦＳを示す。管腔様腫瘍は、ＳＰＡＲＴＡＮ治験患者においてＡＤＴ単独（ＰＢＯ＋ＡＤＴ）と比較してＡＰＡ＋ＡＤＴに対してＭＦＳにおいて最大利益を示す。 管腔様及び基底様腫瘍の結果を示す。図９Ａは、管腔様サブタイプを有する患者における治療群による二次無増悪生存（ＰＦＳ２）を示す。管腔様腫瘍及び基底様腫瘍の両方が、ＳＰＡＲＴＡＮ治験患者においてＡＤＴ単独と比較してアパルタミド（ＡＰＡ）及びアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）（ＡＰＡ＋ＡＤＴ）に対する改善された利益を示す。 管腔様及び基底様腫瘍の結果を示す。図９Ｂは、基底様サブタイプを有する患者における治療群による二次無増悪生存（ＰＦＳ２）を示す。管腔様腫瘍及び基底様腫瘍の両方が、ＳＰＡＲＴＡＮ治験患者においてＡＤＴ単独と比較してアパルタミド（ＡＰＡ）及びアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）（ＡＰＡ＋ＡＤＴ）に対する改善された利益を示す。 ＳＰＡＲＴＡＮのＡＤＴ治療群における管腔様及び基底様サブタイプを有するＰＦＳ２を示す。 ＡＰＡ＋ＡＤＴ治療群における管腔様及び基底様サブタイプを有するＰＦＳ２を示す。 基底様分子サブタイプに関連する生物学的経路を示す。 ＤＥＣＩＰＨＥＲ（登録商標）ＧＣが転移に関連していることを示す。上部パネルは、Ｋａｒｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｕｒｏｌ．１９０（６）：２０４７－５３（２０１３）、図３に基づく。 ＳＰＡＲＴＡＮのＡＤＴ単独（ＰＢＯ＋ＡＤＴ）治療群における、ＤＥＣＩＰＨＥＲ（登録商標）ＧＣスコアによるＭＦＳを示す。図１２Ａは、ＳＰＡＲＴＡＮコホートにおいてＡＤＴで治療した場合、ＤＥＣＩＰＨＥＲ（登録商標）ＧＣ高リスク患者が不良な予後に関連することを示す。 ＡＰＡ＋ＡＤＴ治療群における、ＤＥＣＩＰＨＥＲ（登録商標）ＧＣスコアによるＭＦＳを示す。図１２Ｂは、ＳＰＡＲＴＡＮコホートにおいてＡＰＡ＋ＡＤＴで治療した場合、ＤＥＣＩＰＨＥＲ（登録商標）ＧＣ高及び低平均リスク患者が同様の無転移生存（ＭＦＳ）を有することを示す。 高ＤＥＣＩＰＨＥＲ（登録商標）ＧＣスコアを有する患者における治療群によるＭＦＳを示す。ＤＥＣＩＰＨＥＲ（登録商標）ＧＣ高リスク患者は、ＳＰＡＲＴＡＮコホートにおいてＡＤＴと比較してＡＰＡ＋ＡＤＴで治療した場合にＭＦＳにおいて最大利益を示す。 低平均ＤＥＣＩＰＨＥＲ（登録商標）ＧＣスコアを有する患者における治療群によるＭＦＳを示す。ＤＥＣＩＰＨＥＲ（登録商標）ＧＣ高リスク患者は、ＳＰＡＲＴＡＮコホートにおいてＡＤＴと比較してＡＰＡ＋ＡＤＴで治療した場合にＭＦＳにおいて最大利益を示す。 実施例２の方法を示す。図１４Ａは、全体的な方法のステップを示す。 実施例２の方法を示す。図１４Ｂは、階層的クラスタリングハートマップを示す。各行はシグネチャを表し、各列は患者試料を表す。 実施例２の方法を示す。図１４Ｃ及び図１４Ｄは、それぞれ、生データ及びランク付けデータのボックスプロットである。 実施例２の方法を示す。図１４Ｃ及び図１４Ｄは、それぞれ、生データ及びランク付けデータのボックスプロットである。 実施例２の方法を示す。図１４Ｅは、１６０シグネチャのクオンタイル（quantile）正規化データを示す。値は、１～２３３の範囲である。 実施例２の方法を示す。図１４Ｆは、実験的累積分布下の面積の相対的な変化に基づくクラスタ数（ｋ＝４）の選択を示す。 実施例２の方法を示す。図１４Ｇ～図１４Ｊは、マトリックス間のペアワイズ・ピアソン相関を示す。対角線はｘ及びｙ軸ラベルを示す（例えば、シグネチャ２は、図１４Ｉのシグネチャ３と相関する７５％である）を示す。右上：相関係数。左下：２つのシグネチャ間の相関の散布図。 実施例２の方法を示す。図１４Ｇ～図１４Ｊは、マトリックス間のペアワイズ・ピアソン相関を示す。対角線はｘ及びｙ軸ラベルを示す（例えば、シグネチャ２は、図１４Ｉのシグネチャ３と相関する７５％である）を示す。右上：相関係数。左下：２つのシグネチャ間の相関の散布図。 実施例２の方法を示す。図１４Ｇ～図１４Ｊは、マトリックス間のペアワイズ・ピアソン相関を示す。対角線はｘ及びｙ軸ラベルを示す（例えば、シグネチャ２は、図１４Ｉのシグネチャ３と相関する７５％である）を示す。右上：相関係数。左下：２つのシグネチャ間の相関の散布図。 実施例２の方法を示す。図１４Ｇ～図１４Ｊは、マトリックス間のペアワイズ・ピアソン相関を示す。対角線はｘ及びｙ軸ラベルを示す（例えば、シグネチャ２は、図１４Ｉのシグネチャ３と相関する７５％である）を示す。右上：相関係数。左下：２つのシグネチャ間の相関の散布図。 実施例２の方法を示す。図１４Ｋは、２３３個のＳＰＡＲＴＡＮ試料のシグネチャ発現パターンを示す。腫瘍試料を３つのサブタイプ（１：高基底／ＮＥ様、５１．７％）に分割した。２：高リスク及びステロイドホメオジェネシス（Homeogenesis）、３３．９％；及び３：高免疫、１５．２％）。１６０個のシグネチャを４つのクラスに分割した（クラス１：２４．３８％、クラス２：３１．８７％、クラス３：２５％、及びクラス４：１８．７５％）。 代表的なクラス１シグネチャのｇｅｎｏｍｉｃ＿ｇｌｅａｓｏｎ＿ｇｒａｄｅ＿２の結果を示す。図１５Ａ及び図１５Ｂは、ＳＰＡＲＴＡＮのＡＤＴ（図１５Ａ）及びＡＰＡ＋ＡＤＴ（図１５Ｂ）治療群の発現におけるｇｅｎｏｍｉｃ＿ｇｌｅａｓｏｎ＿ｇｒａｄｅ＿２の発現による無転移生存（ＭＦＳ）を示す。 代表的なクラス１シグネチャのｇｅｎｏｍｉｃ＿ｇｌｅａｓｏｎ＿ｇｒａｄｅ＿２の結果を示す。図１５Ａ及び図１５Ｂは、ＳＰＡＲＴＡＮのＡＤＴ（図１５Ａ）及びＡＰＡ＋ＡＤＴ（図１５Ｂ）治療群の発現におけるｇｅｎｏｍｉｃ＿ｇｌｅａｓｏｎ＿ｇｒａｄｅ＿２の発現による無転移生存（ＭＦＳ）を示す。 代表的なクラス１シグネチャのｇｅｎｏｍｉｃ＿ｇｌｅａｓｏｎ＿ｇｒａｄｅ＿２の結果を示す。図１５Ｃ及び図１５Ｄは、ｇｅｎｏｍｉｃ＿ｇｌｅａｓｏｎ＿ｇｒａｄｅ＿２の高（図１５Ｃ）及び低（図１５Ｄ）発現の患者における治療群によるＭＦＳを示す。 代表的なクラス１シグネチャのｇｅｎｏｍｉｃ＿ｇｌｅａｓｏｎ＿ｇｒａｄｅ＿２の結果を示す。図１５Ｃ及び図１５Ｄは、ｇｅｎｏｍｉｃ＿ｇｌｅａｓｏｎ＿ｇｒａｄｅ＿２の高（図１５Ｃ）及び低（図１５Ｄ）発現の患者における治療群によるＭＦＳを示す。 代表的なクラス１シグネチャのｇｅｎｏｍｉｃ＿ｇｌｅａｓｏｎ＿ｇｒａｄｅ＿２の結果を示す。図１５Ｅは、治療群による相対的リスクを有するｇｅｎｏｍｉｃ＿ｇｌｅａｓｏｎ＿ｇｒａｄｅ＿２の発現の関連性を示す。 代表的なクラス２シグネチャのｈａｌｌｍａｒｋ＿ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ＿ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓの結果を示す。図１６Ａ及び図１６Ｂは、ＳＰＡＲＴＡＮのＡＤＴ（図１６Ａ）及びＡＰＡ＋ＡＤＴ（図１６Ｂ）治療群におけるｈａｌｌｍａｒｋ＿ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ＿ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓの発現によるＭＦＳを示す。 代表的なクラス２シグネチャのｈａｌｌｍａｒｋ＿ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ＿ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓの結果を示す。図１６Ａ及び図１６Ｂは、ＳＰＡＲＴＡＮのＡＤＴ（図１６Ａ）及びＡＰＡ＋ＡＤＴ（図１６Ｂ）治療群におけるｈａｌｌｍａｒｋ＿ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ＿ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓの発現によるＭＦＳを示す。 代表的なクラス２シグネチャのｈａｌｌｍａｒｋ＿ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ＿ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓの結果を示す。図１６Ｃ及び図１６Ｄは、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ＿ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓの高（図１６Ｃ）及び低（図１６Ｄ）発現の患者における治療群によるＭＦＳを示す。 代表的なクラス２シグネチャのｈａｌｌｍａｒｋ＿ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ＿ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓの結果を示す。図１６Ｃ及び図１６Ｄは、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ＿ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓの高（図１６Ｃ）及び低（図１６Ｄ）発現の患者における治療群によるＭＦＳを示す。 代表的なクラス２シグネチャのｈａｌｌｍａｒｋ＿ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ＿ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓの結果を示す。図１６Ｅは、治療群による相対的リスクを有するｈａｌｌｍａｒｋ＿ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ＿ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓの発現の関連性を示す。 代表的なクラス３のシグネチャであるｂｅｌｔｒａｎ２０１６＿１に関する結果を示す。図１７Ａ及び図１７Ｂは、ＳＰＡＲＴＡＮのＡＤＴ（図１７Ａ）及びＡＰＡ＋ＡＤＴ（図１７Ｂ）治療群におけるｂｅｌｔｒａｎ２０１６＿１の発現によるＭＦＳを示す。 代表的なクラス３のシグネチャであるｂｅｌｔｒａｎ２０１６＿１に関する結果を示す。図１７Ａ及び図１７Ｂは、ＳＰＡＲＴＡＮのＡＤＴ（図１７Ａ）及びＡＰＡ＋ＡＤＴ（図１７Ｂ）治療群におけるｂｅｌｔｒａｎ２０１６＿１の発現によるＭＦＳを示す。 代表的なクラス３のシグネチャであるｂｅｌｔｒａｎ２０１６＿１に関する結果を示す。図１７Ｃ及び図１７Ｄは、ｂｅｌｔｒａｎ２０１６＿１の高（図１７Ｃ）及び低発現（図１７Ｄ）の患者における治療群によるＭＦＳを示す。 代表的なクラス３のシグネチャであるｂｅｌｔｒａｎ２０１６＿１に関する結果を示す。図１７Ｃ及び図１７Ｄは、ｂｅｌｔｒａｎ２０１６＿１の高（図１７Ｃ）及び低発現（図１７Ｄ）の患者における治療群によるＭＦＳを示す。 代表的なクラス３のシグネチャであるｂｅｌｔｒａｎ２０１６＿１に関する結果を示す。図１７Ｅは、治療群による相対的リスクを有するｂｅｌｔｒａｎ２０１６＿１の発現の関連性を示す。 代表的なクラス４のシグネチャであるｈａｌｌｍａｒｋ＿ＩＬ２＿ＪＡＫ＿ＳＴＡＴ５＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇに関する結果を示す。図１８Ａ及び図１８Ｂは、ＳＰＡＲＴＡＮのＡＤＴ（図１８Ａ）及びＡＰＡ＋ＡＤＴ（図１８Ｂ）治療群におけるｈａｌｌｍａｒｋ＿ＩＬ２＿ＪＡＫ＿ＳＴＡＴ５＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇの発現によるＭＦＳを示す。 代表的なクラス４のシグネチャであるｈａｌｌｍａｒｋ＿ＩＬ２＿ＪＡＫ＿ＳＴＡＴ５＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇに関する結果を示す。図１８Ａ及び図１８Ｂは、ＳＰＡＲＴＡＮのＡＤＴ（図１８Ａ）及びＡＰＡ＋ＡＤＴ（図１８Ｂ）治療群におけるｈａｌｌｍａｒｋ＿ＩＬ２＿ＪＡＫ＿ＳＴＡＴ５＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇの発現によるＭＦＳを示す。 代表的なクラス４のシグネチャであるｈａｌｌｍａｒｋ＿ＩＬ２＿ＪＡＫ＿ＳＴＡＴ５＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇに関する結果を示す。図１８Ｃ及び図１８Ｄは、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ＩＬ２＿ＪＡＫ＿ＳＴＡＴ５＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇの高（図１８Ｃ）及び低（図１８Ｄ）発現による患者における治療群によるＭＦＳを示す。 代表的なクラス４のシグネチャであるｈａｌｌｍａｒｋ＿ＩＬ２＿ＪＡＫ＿ＳＴＡＴ５＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇに関する結果を示す。図１８Ｃ及び図１８Ｄは、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ＩＬ２＿ＪＡＫ＿ＳＴＡＴ５＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇの高（図１８Ｃ）及び低（図１８Ｄ）発現による患者における治療群によるＭＦＳを示す。 代表的なクラス４のシグネチャであるｈａｌｌｍａｒｋ＿ＩＬ２＿ＪＡＫ＿ＳＴＡＴ５＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇに関する結果を示す。図１８Ｅは、治療群による相対的リスクを有するｈａｌｌｍａｒｋ＿ＩＬ２＿ＪＡＫ＿ＳＴＡＴ５＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇの発現の関連性を示す。
（詳細な記述）
例示的実施形態の記述が以下に続く。
本明細書及び以下の特許請求の範囲全体を通して、文脈が別途必要としない限り、用語「含む（comprise）」並びに「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」などの変形は、指定の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群を含むが、任意の他の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群を除外するものではないことを意味すると理解されるであろう。本明細書で使用するとき、用語「含む（comprising）」は、用語「含有する」又は「含む（including）」で置換され得る。
本明細書で使用するとき、「からなる」は、特許請求の範囲の要素において指定されていない任意の要素、ステップ、又は成分を除外する。本明細書で使用するとき、「から本質的になる」は、特許請求の範囲の基本的かつ新規の特徴に実質的に影響を及ぼさない材料又はステップは除外しない。本発明の態様又は実施形態の文脈において本明細書で使用するときは常に、本開示の範囲を変化させるために、「含む（comprising）」、「含有する」、「含む（including）」、及び「有する」という上記用語のいずれかを、用語「からなる」又は「から本質的になる」に置き換えることができる。
本明細書で使用するとき、複数の列挙された要素間の接続的な用語「及び／又は」は、個々の及び組み合わされた選択肢の両方を包含するものとして理解される。例えば、２つの要素が「及び／又は」によって接続される場合、第１の選択肢は、第２の要素なしに第１の要素が適用可能であることを指す。第２の選択肢は、第１の要素なしに第２の要素が適用可能であることを指す。第３の選択肢は、第１及び第２の要素が一緒に適用可能であることを指す。これらの選択肢のうちのいずれか１つは、意味に含まれ、したがって、本明細書で使用するとき、用語「及び／又は」の要件を満たすことが理解される。選択肢のうちの２つ以上の同時適用性もまた、意味に含まれ、したがって、用語「及び／又は」の要件を満たすことが理解される。
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものに過ぎず、限定することを意図しない。本明細書で使用するとき、文脈が別途明確に示さない限り、冠詞「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、複数の指示物を含むものと理解されたい。
リストが提示される場合、別途指定されない限り、そのリストの各個々の要素及びそのリストの全ての組み合わせは別個の実施形態であることを、理解されたい。例えば、「Ａ、Ｂ、又はＣ」として提示される実施形態のリストは、実施形態「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ又はＣ」、「Ｂ又はＣ」、又は「Ａ、Ｂ、又はＣ」を含むと解釈されるべきである。
用語「ヒト男性」及び「患者」は、本明細書では互換的に使用することができる。「ヒト男性」は、前立腺癌が治療されている雄型ヒトを含む。
本明細書で使用するとき、用語「癌」は、制御なく増殖する傾向があり、いくつかの場合では浸潤（拡散）する傾向がある、細胞の異常な増殖を指す。
本明細書で使用するとき、用語「前立腺癌」は、前立腺の組織学的又は細胞学的に確認された腺癌を指す。
用語「限局性進行性前立腺癌」は、全ての活性癌細胞が前立腺及び関連器官又は隣接器官（例えば、精嚢、膀胱頸部、及び直腸壁）に限定して現れる、前立腺癌を指す。
用語「高リスク限局性前立腺癌」は、治癒目的での一次療法後に転移又は再発性疾患を発症する可能性の高い、限局性進行性前立腺癌を指す。
用語「去勢感受性前立腺癌」は、限局性疾患又は生化学的再発のいずれかとして、アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）に応答する癌を指す。
本明細書で互換的に使用される用語「非転移性去勢感受性前立腺癌」「ｎｍＣＲＰＣ」、又は「ＮＭ－ＣＲＰＣ」は、男性における浸潤（転移）していない、アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）に応答する前立腺癌を指す。いくつかの実施形態では、非転移性去勢感受性前立腺癌は、骨スキャン及びコンピュータ断層撮影（ＣＴ）又は磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）スキャンによって評価される。
ｎｍＣＲＰＣを有する患者は、コンピュータ断層撮影及び骨スキャンにおける転移性疾患の放射線学的所見なしに、上昇性前立腺特異的抗原を有し、テストステロンレベルを去勢し得る。
本明細書で使用するとき、用語「ＣＲＰＣ」は、去勢抵抗性前立腺癌を指す。ＣＲＰＣは、前立腺癌細胞の増殖を刺激する男性ホルモンの抑制にもかかわらず、増殖を継続する前立腺癌である。
用語「化学療法で未治療の転移性去勢抵抗性前立腺癌」は、それまでに化学療法薬により治療されていない転移性去勢抵抗性前立腺癌を指す。
用語「管腔様」及び「管腔」は、本明細書では互換可能に使用される。
用語「基底様」及び「基底」は、本明細書では互換可能に使用される。
用語「高リスクｎｍＣＲＰＣ」は、ｎｍＣＲＰＣを有する男性の、転移が発症する確率が高いことを指す。
本明細書で使用するとき、用語「クラス１の同時制御シグネチャ」、「クラス１シグネチャ」、「予後に関するシグネチャ」、「予後関連シグネチャ」、「リスクシグネチャ」、及び「高リスクシグネチャ」は、互換可能であり、表４に提供されるシグネチャを含む。これらのシグネチャは、転移についてのより高いリスクを予測することが見いだされた。
本明細書で使用するとき、用語「クラス２の同時制御シグネチャ」、「クラス２シグネチャ」、「ステロイド恒常性に関連するシグネチャ」、「ステロイド恒常性関連シグネチャ」及び「ステロイド恒常性シグネチャ」は互換可能であり、表５に提供されるシグネチャを含む。これらのシグネチャは、ステロイド恒常性に関連することが見いだされた。
本明細書で使用するとき、用語「クラス３の同時制御シグネチャ」、「クラス３シグネチャ」、「神経内分泌シグネチャ」、「ＮＥシグネチャ」、「神経内分泌基底シグネチャ」、「ＮＥ様特徴を有するアデノ」、及び「ホルモン治療非応答性基底及び神経内分泌様シグネチャ」は、互換可能であり、表６に提供されるシグネチャを含む。これらのシグネチャは、アンドロゲン受容体（androgen receptor、ＡＲ）指向療法に対する抵抗性の前立腺癌に関連することが見いだされた（Ｂｅｌｔｒａｎ ｅｔ ａｌ，Ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ ｃｌｏｎａｌ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ，Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１６；２２（３）２９８－３０５）。
本明細書で使用するとき、用語「クラス４の同時制御シグネチャ」、「クラス４シグネチャ」、「ホールマーク遺伝子セット」、「間質／免疫シグネチャ」、「免疫／間質シグネチャ」、及び「免疫及び間質ＩＬ２／ＩＬ－６－ＪＡＫ－ＳＴＡＴ５様シグネチャ」は、互換可能であり、表７に提供されるシグネチャを含む。
用語「無転移生存期間」又は「ＭＦＳ」は、定義された期間又は死亡にかけて、癌が拡散することなく生存している、治験におけるヒト男性の割合を指す。ＭＦＳは、通常、治験における組み入れ、無作為化、又は治療の開始からの時間として報告される。ＭＦＳを、個体又は治験母集団について報告する。アンドロゲン受容体阻害剤によるＣＲＰＣの治療の状況において、無転移生存の増加は、プラセボでの治療と比較して、いずれが最初に起きるにせよ浸潤を有する癌又は死亡なしとして観察される時間の延長になる。具体的には、この時間は、撮像又は死に対する遠位転移の最初の検出までの、無作為化からの時間である。
用語「転移までの時間」は、Ｘ線写真で検出可能な骨又は軟組織の遠隔転移のＢＩＣＲにより確認された最初の証拠を示すスキャンの時間までの、無作為化からの時間である。
本明細書で互換可能に使用される句「二次無増悪生存」、「第１の後続療法による無増悪生存」、又は「ＰＦＳ２」は、第１の後続抗癌療法中の試験依頼者評価による疾患進行（ＰＳＡ、Ｘ線写真、病状、又は任意の組み合わせによるもの）までの、又は無作為化からの時間として、又は第２の後続抗癌療法の開始前の死亡（任意の原因）までの、無作為化からの時間として（いずれが最初に起きるにせよ）、定義される。後続療法後に文書作成された増悪のないヒト男性についての増悪データは、無増悪であることが既知の直近の日付、又は死亡日で打ち切られる。いくつかの実施形態では、安全かつ有効な量のアンドロゲン受容体阻害剤の投与は、第１の後続療法による無憎悪生存で測定される改善された抗腫瘍活性を提供する。
用語「第１の後続療法による無増悪生存（ＰＦＳ２）」は、第１の後続抗癌療法中の試験依頼者評価による疾患進行（ＰＳＡ、Ｘ線写真、病状、又は任意の組み合わせによるもの）までの、無作為化からの時間として、又は第２の後続抗癌療法の開始前の死亡（任意の原因）までの、無作為化からの時間として（いずれが最初に起きるにせよ）、定義される。
後続療法後に文書作成された増悪のないヒト男性についての増悪データは、無増悪であることが既知の直近の日付、又は死亡日で打ち切られる。いくつかの実施形態では、安全かつ有効な量のアンドロゲン受容体阻害剤の投与は、第１の後続療法による無憎悪生存で測定される改善された抗腫瘍活性を提供する。
前立腺癌ワーキンググループ（Prostate Cancer Working Group、ＰＣＷＧ２）基準によって、前立腺特異的抗原応答及びＰＳＡの進行までの時間を、ＭＦＳの一次解析の時点で評価する。（Ｈ．Ｉ．Ｓｃｈｅｒ，Ｍ．Ｊ．Ｍｏｒｒｉｓ，Ｅ．Ｂａｓｃｈ，Ｇ．Ｈｅｌｌｅｒ，２０１１，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．）ＰＳＡの進行までの時間は、ＰＣＷＧ２によるＰＳＡの進行の基準が満たされる時点までの、無作為化からの時間として計算される。
用語「無増悪生存」は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に基づくものであり、参照により本明細書に組み込まれる、ＬＨ Ｓｃｈｗａｒｔｚ，２０１６，Ｅｕｒｏ Ｊ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ２０１６において定義されている。
少なくとも１つの測定可能な病変を有するヒト男性について、進行性疾患は、治験での最小合計を基準として、標的病変直径の合計の少なくとも２０％の増加として定義される（これは、治験で最も小さい場合、ベースライン合計を含む）。相対的な２０％の増加に加えて、合計はまた、少なくとも５ｍｍの絶対的な増加を実証しなければならない。更に、１つ又は２つ以上の新たな病変の出現もまた、進行とみなされる。ＣＴ又はＭＲＩスキャンで観察された測定不能な疾患のみを有するヒト男性について、明白な進行（全体的な疾患の状態の変化を表すもの）、又は１つ若しくは２つ以上の新たな病変の出現は、進行とみなされた。骨スキャンで検出された新たな骨病変について、進行を確認するため、第２の撮像診断法（例えば、ＣＴ又はＭＲＩ）を必要とした。いくつかの実施形態では、安全かつ有効な量のアンドロゲン受容体阻害剤の投与は、無増悪生存率で測定される改善された抗腫瘍活性を提供する。
用語「病状進行までの時間」は、以下のいずれかにおける（いずれが先に起きるにせよ）、ＣＲＦの文書作成までの、無作為化からの時間として定義される：（１）骨格関連事象（ＳＲＥ）の発症：病的骨折、脊髄圧迫、又は手術による介入若しくは放射線療法の必要性；（２）新たな全身抗癌療法の開始を必要とする疾患関連症状の疼痛の増悪又は悪化；又は（３）手術による介入又は放射線療法を必要とする局所領域的な腫瘍の進行に起因する臨床的に重大な症状の発症。いくつかの実施形態では、安全かつ有効な量のアンドロゲン受容体阻害剤の投与は、病状進行までの時間によって測定される抗腫瘍活性を改善する。
用語「全生存」は、任意の原因による死亡日までの、無作為化からの時間として定義される。解析時に生きているヒト男性についての生存データは、ヒト男性が生存したことが判明している中で最も直近の日付で打ち切られることとした。加えて、ベースライン情報後に生存していないヒト男性について、無作為化の日付でデータを打ち切ることとし、追跡調査までに亡くなっているヒト男性、又は同意を撤回するヒト男性については、データを、ヒト男性が生存したことが判明している中で最も直近の日付で打ち切られることとした。いくつかの実施形態では、安全かつ有効な量の抗アンドロゲン剤の投与は、全生存によって測定される改善された抗腫瘍活性を提供する。
用語「細胞毒性化学療法の開始までの時間」は、ヒト男性に投与される新たな細胞毒性化学療法の文書作成（例えば、生存追跡調査ＣＲＦ）までの、無作為化からの時間として定義される。細胞毒性化学療法を始めていないヒト男性についての細胞毒性化学療法の開始までの時間は、直前の問い合わせ日で打ち切られる。いくつかの実施形態では、安全かつ有効な量のアンドロゲン受容体阻害剤の投与は、細胞毒性化学療法までの時間によって測定される改善された抗腫瘍活性を提供する。
本明細書で使用するとき、用語「生存利益」は、投与される薬物の治験における無作為化の時点から死亡までの、患者の生存時間の増加を意味する。いくつかの実施形態では、生存利益は、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１５ヶ月、約２０ヶ月、約２５ヶ月、約３０ヶ月、約３５ヶ月、約４０ヶ月、約４５ヶ月、約５０ヶ月、約５５ヶ月、約６０ヶ月、約８０ヶ月、約１００ヶ月、又は１００ヶ月超である。
本明細書で使用するとき、用語「疾患増悪に関連する症状の遅延」とは、投与された薬物の治験での無作為化時からの、疼痛、尿路閉塞などの症状の発症における時間の増加、及び生活の質に関する検討時間の増加を意味する。
用語「無作為化」は、臨床治験を指すとき、患者が臨床治験に適格であることが確認され、治療群に割り当てられる時を指す。
アンドロゲン受容体阻害剤
本明細書で使用するとき、用語「アンドロゲン受容体阻害剤」は、体内の正常な応答を示す組織に対するアンドロゲンの生物学的効果を、妨害、つまり阻害することができる医薬品有効成分を指す。
本明細書で使用するとき、用語「ＡＲアンタゴニスト」又は「ＡＲ阻害剤」は、本明細書で互換的に使用され、ＡＲポリペプチドの少なくとも１つの活性を阻害する、つまり低減させる薬剤を指す。例示的なＡＲ活性としては、活性化補助因子の結合、ＤＮＡの結合、リガンドの結合、又は核移行が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「完全アンタゴニスト」は、有効濃度において、ＡＲポリペプチドの活性を本質的に完全に阻害するアンタゴニストを指す。「本質的に完全に」とは、ＡＲポリペプチドの活性の少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又はそれ以上の阻害を意味する。
本明細書で使用するとき、「部分アンタゴニスト」は、ＡＲポリペプチドの活性を部分的に阻害可能であるが、最高濃度においても完全アンタゴニストではないアンタゴニストを指す。
例示的なアンドロゲン受容体阻害剤としては、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、４－［７－（６－シアノ－５－トリフルオロメチルピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクト－５－イル］－２－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（アパルタミド又はＡＲＮ－５０９としても知られる）、４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（ＭＤＶ３１００又はエンザルタミドとしても知られる）、及びダロルタミドが挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2022524289000001
４－［７－（６－シアノ－５－トリフルオロメチルピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクト－５－イル］－２－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（アパルタミド）。
Figure 2022524289000002
４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（エンザルタミド）。
いくつかの実施形態では、アンドロゲン受容体阻害剤は、ＡＲポリペプチドのリガンド結合部位で又はその付近でＡＲポリペプチドに結合する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法において企図されるアンドロゲン受容体阻害剤は、ダロルタミド、アンドロゲン応答要素へのＤＮＡ結合、及び活性化補助因子動員などの、ＡＲの核移行を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法において企図されるアンドロゲン受容体阻害剤は、ＡＲ過剰発現の前立腺癌細胞においてアゴニスト活性を示さない。
アパルタミドは、ＡＲのリガンド結合ドメインに直接結合する第２の次世代アンドロゲン受容体阻害剤であり、核移行、ＤＮＡに対するＡＲ結合、及びＡＲの標的遺伝子調節を減じ、それによって腫瘍増殖を阻害し、アポトーシスを促進する。アパルタミドは、ビカルタミドよりも高い親和性でＡＲに結合し、非去勢のホルモン感受性ヒト前立腺癌及びビカルタミド抵抗性ヒト前立腺癌異種移植モデルにおいて、部分的又は完全な腫瘍退縮を誘導する（Ｃｌｅｇｇ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｍａｒｃｈ １５，２０１２ ７２；１４９４）。アパルタミドは、ＡＲ過剰発現の状況においてビカルタミドで見られる部分的アゴニスト活性を欠いている。アパルタミドは、ＥＲＬＥＡＤＡ（登録商標）の活性成分である。アパルタミドに関する追加情報を、例えば、ＥＲＬＥＡＤＡ（登録商標）（アパルタミド）錠剤についての処方情報製品添付文書において、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ＿ｊａｎｓｓｅｎｌａｂｅｌｓ．ｃｏｍ／ｐａｃｋａｇｅ－ｉｎｓｅｒｔ／ｐｒｏｄｕｃｔ－ｍｏｎｏｇｒａｐｈ／ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ＥＲＬＥＡＤＡ－ｐｉ＿ｐｄｆに見いだすことができ、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
ダロルタミド、ＢＡＹ１８４１７８８、又はＯＤＭ－２０１は、２つのジアステレオマーＯＲＭ－１６４９７及びＯＲＭ－１６５５５を含む、ＡＲアンタゴニストである。それは、他の第２世代抗アンドロゲン剤に対する抵抗性を付与する、既知のＡＲ変異体に対する活性を有する。ダロルタミドは、高い親和性でＡＲに結合し、その後、ＡＲのアンドロゲン誘導型核移行及びＡＲ遺伝子標的の転写を減じる。Ｍａｔｓｕｂａｒａ，Ｎ．，Ｍｕｋａｉ，Ｈ．，Ｈｏｓｏｎｏ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（８０）１０６３：２０１７。
去勢抵抗性前立腺癌は、前立腺癌が身体の他の部分に転移したかどうかに応じて、非転移性又は転移性として分類される。
用語「アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）」は、前立腺癌患者におけるアンドロゲンレベルの、去勢レベルのテストステロン（＜５０ｎｇ／ｄＬ）までの低減を指す。このような治療としては、精巣摘出、又はゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト若しくはアンタゴニストの使用を挙げることができる。ＡＤＴとしては、外科的去勢（精巣摘出）、及び／又は黄体形成ホルモン－放出ホルモン（「luteinizing hormone-releasing hormone、ＬＨＲＨ」）のアゴニストのヒトに対する投与が挙げられる。ＬＨＲＨアゴニストの例としては、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、及びトリプトレリンパルモ酸塩が挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「同時投与」などは、選択された療法薬の単一の患者への投与を包含し、薬剤が同じ若しくは異なる投与経路で、及び／又は同じ若しくは異なる時間で投与される、治療レジメンを含むように意図される。
本明細書で使用するとき、用語「医薬的組み合わせ」とは、２つ以上の活性成分の混合又は組み合わせから得られる製品を意味し、活性成分の固定の組み合わせ及び非固定の組み合わせの両方を含む。
用語「ＦＤＨＴ－ＰＥＴ」は、１８Ｆ－１６Ｐ－フルオロ－５ａ－ジヒドロテストステロン陽電子放出断層撮影法を指し、ジヒドロテストステロンに基づいてトレーサーを使用する技術であり、患者におけるアンドロゲン受容体へのリガンド結合の視覚的評価を可能にする。これを使用して、アンドロゲン受容体指向療法の薬力学を評価することができる。
用語「継続的な連日投与スケジュール」は、特定の療法薬について休薬日を含まない、この特定の療法薬の投与を指す。いくつかの実施形態では、特定の療法薬の継続的な連日投与スケジュールは、毎日およそ同時刻に特定の療法薬を投与すること、を含む。
用語「治療する」及び「治療」は、病態に冒されたヒトにおける癌の治療を指し、癌細胞を死滅させることにより病態を緩和する作用ばかりでなく、病態の増悪の阻害をもたらす作用も指し、増悪の速度の低減、進行の速度の停止、病態の寛解、及び病態の治癒を含む。予防措置としての治療（すなわち、予防法）も含まれる。
用語「製剤」又は「承認された製剤」は、政府機関、例えば、米国食品医薬品局又は他の国における同様の機関により少なくとも１つの適応症について販売承認された、活性医薬成分を含有する製品である。
本発明の一態様は、別個の又は同じ剤形において、アンドロゲン受容体阻害剤（例えば、アパルタミド（ＡＰＡ））を含有する承認された薬物製品及びアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）（例えば、ＡＰＡ＋ＡＤＴ）を含有する承認された薬物製品を用いて、ヒト男性における前立腺癌（例えば、ｎｍＣＲＰＣ）に対して改善された利益を提供する方法であって、
ヒト男性から得た生体試料が、
ａ）前立腺癌の管腔様若しくは基底様分子サブタイプ、
ｂ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｃ）クラス１の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加、
ｄ）クラス２の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加、
ｅ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の減少、
ｆ）クラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加、
又はそれらの組み合わせを有すると判定された場合に、治療有効量のアンドロゲン受容体阻害剤及び治療有効量のＡＤＴをヒト男性に投与することを含む、それからなる、及び／又は本質的にそれからなる、方法に関する。
本発明の別の態様は、ヒト男性における前立腺癌（例えば、ｎｍＣＲＰＣ）を治療する方法であって、
ヒト男性から得た生体試料が、
ａ）前立腺癌の管腔様若しくは基底様分子サブタイプ、
ｂ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｃ）クラス１の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加、
ｄ）クラス２の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加、
ｅ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の減少、
ｆ）クラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加、
又はそれらの組み合わせを有すると判定された場合に、治療有効量のアンドロゲン受容体阻害剤（例えば、ＡＰＡ）及び治療有効量のアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）を含有する承認済み薬物製品（例えば、ＡＰＡ＋ＡＤＴ）をヒト男性に投与することを含む、それからなる、及び／又は本質的にそれからなる、方法に関する。
本発明の別の態様は、非転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｎｍＣＲＰＣ）を有するヒト男性が、治療有効量のＡＤＴの単独投与と比較して、治療有効量のアンドロゲン受容体阻害剤（例えば、ＡＰＡ）及び治療有効量のアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）を含有する承認済み薬物製品（例えば、ＡＰＡ＋ＡＤＴ）の投与によって改善された利益を有すると予測する方法であって、当該方法が、
ａ）ヒト男性から得られた生体試料が、
ｉ）前立腺癌の管腔様若しくは基底様分子サブタイプ、
ｉｉ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｉｉｉ）クラス１、クラス２、及び／若しくはクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの増加、
ｉｖ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの減少、
又はそれらの組み合わせを有するかどうかを判定することと、
ｂ）
ｉ）前立腺癌の管腔様若しくは基底様分子サブタイプ、
ｉｉ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｉｉｉ）クラス１、クラス２、及び／若しくはクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの増加、
ｉｖ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの減少、
又はそれらの組み合わせに基づいて、ヒト男性が、治療有効量のＡＤＴの単独投与と比較して、治療有効量のアンドロゲン受容体阻害剤（例えば、ＡＰＡ）及び治療有効量のＡＤＴの投与によって改善された効果を有することを予測することと、を含む、それらからなる、及び／又は本質的にそれらからなる、方法に関する。
本発明の別の態様は、治療有効量のＡＤＴの単独投与と比較して、治療有効量のアンドロゲン受容体阻害剤（例えば、ＡＰＡ）及び治療有効量のアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）を含有する承認済み薬物製品（例えば、ＡＰＡ＋ＡＤＴ）の併用投与を使用してヒト男性における非転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｎｍＣＲＰＣ）の治療に対する応答を改善する方法であって、この方法が、
ａ）ヒト男性から得られた生体試料が、
ｉ）前立腺癌の管腔様若しくは基底様分子サブタイプ、
ｉｉ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｉｉｉ）クラス１、クラス２、及び／若しくはクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの増加、
ｉｖ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの減少、
又はそれらの組み合わせを有するかどうかを判定することと、
ｂ）
ｉ）前立腺癌の管腔様若しくは基底様分子サブタイプ、
ｉｉ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｉｉｉ）クラス１、クラス２、及び／若しくはクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの増加、
ｉｖ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの減少、
又はそれらの組み合わせに基づいて、治療有効量のＡＤＴの単独投与と比較して、治療有効量のアンドロゲン受容体阻害剤（例えば、ＡＰＡ）及び治療有効量のＡＤＴの併用投与に対する応答を改善することと、を含む、それらからなる、及び／又は本質的にそれらからなる、方法に関する。
本発明の別の態様は、ｎｍＣＲＰＣを有すると診断されたヒト男性（又はヒト男性のサブセット）を特定する方法であって、ｎｍＣＲＰＣが、治療有効量のＡＤＴの単独投与と比較して、治療有効量のアンドロゲン受容体阻害剤（例えば、ＡＰＡ）及び治療有効量のアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）（例えば、ＡＰＡ＋ＡＤＴ）によって改善された治療利益を有すると予測され、
ａ）ヒト男性から得られた生体試料が、
ｉ）前立腺癌の管腔様若しくは基底様分子サブタイプ、
ｉｉ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｉｉｉ）クラス１、クラス２、及び／若しくはクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの増加、
ｉｖ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの減少、
又はそれらの組み合わせを有するかどうかを判定することと、
ｂ）
ｉ）前立腺癌の管腔様若しくは基底様分子サブタイプ、
ｉｉ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｉｉｉ）クラス１、クラス２、及び／若しくはクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの増加、
ｉｖ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの減少、
又はそれらの組み合わせに基づいて、ヒト男性が、治療有効量のＡＤＴの単独投与と比較して、治療有効量のアンドロゲン受容体阻害剤（例えば、ＡＰＡ）及び治療有効量のＡＤＴの投与によって改善された効果を有すると予測することと、を含む、それらからなる、及び／又は本質的にそれらからなる、方法に関する。
本発明の別の態様は、ヒト男性において治療有効量のＡＤＴの単独投与と比較して、治療有効量のアンドロゲン受容体阻害剤（例えば、ＡＰＡ）及び治療有効量のアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）（例えば、ＡＰＡ＋ＡＤＴ）の併用投与に対するｎｍＣＲＰＣの治療応答の改善を予測する方法であって、
ａ）ヒト男性から得られた生体試料が、
ｉ）前立腺癌の管腔様若しくは基底様分子サブタイプ、
ｉｉ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｉｉｉ）クラス１、クラス２、及び／若しくはクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの増加、
ｉｖ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの減少、
又はそれらの組み合わせを有するかどうかを判定することと、
ｂ）
ｉ）前立腺癌の管腔様若しくは基底様分子サブタイプ、
ｉｉ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｉｉｉ）クラス１、クラス２、及び／若しくはクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの増加、
ｉｖ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの減少、
又はそれらの組み合わせに基づいて、治療有効量のＡＤＴの単独投与と比較して、治療有効量のアンドロゲン受容体阻害剤（例えば、ＡＰＡ）及び治療有効量のアンドロゲン受容体阻害剤（例えば、ＡＰＡ）の併用投与に対する応答の改善を予測することと、を含む、それらからなる、及び／又は本質的にそれらからなる、方法に関する。
本発明の別の態様は、癌（例えば、ｎｍＣＲＰＣ）を有するヒト男性における臨床転帰を推定し、ＡＰＡ＋ＡＤＴを受ける方法であって、
ａ）ヒト男性から得られた生体試料の遺伝子発現データを得ることと、
ｂ）生体試料が、
ｉ）前立腺癌の基底様若しくは管腔様分子サブタイプ、
ｉｉ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｉｉｉ）クラス１、クラス２、及び／若しくはクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加、
ｉｖ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の減少、
又はそれらの任意の組み合わせを有する場合に、ヒト男性が、ＡＤＴ単独と比較して、ＡＰＡ＋ＡＤＴによって改善された効果を受けると推定することと、を含む、それらからなる、及び／又は本質的にそれらからなる、方法に関する。
本発明の別の態様は、ＡＤＴ＋ＡＰＡを有するヒト男性における癌（例えば、ｎｍＣＲＰＣ）の治療の臨床転帰を予測する方法であって、
ａ）ヒト男性から得られた生体試料における発現データを得ることと、
ｂ）予後関連シグネチャ、ステロイド恒常性関連シグネチャ、ホルモン療法非応答性基底及び神経内分泌様シグネチャ、並びに免疫及び間質ＩＬ２／ＩＬ－６－ＪＡＫ－ＳＴＡＴ５シグネチャ、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される同時制御シグネチャに、発現データを割り当てることと、
ｃ）生体試料についてＡＤＴ＋ＡＰＡスコアを決定することと、
ｄ）少なくとも１つのクラスの発現レベルに基づいて、治療の臨床転帰を予測することと、を含む、それらからなる、及び／又は本質的にそれらからなる、方法に関する。
いくつかの実施形態では、前立腺癌は、非転移性去勢抵抗性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、ヒト男性は、化学療法未治療転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する。
いくつかの実施形態では、ｎｍＣＲＰＣは、高リスクｎｍＣＲＰＣである。いくつかの実施形態では、高リスクｎｍＣＲＰＣは、約２０ヶ月未満、例えば、約１９ヶ月未満、約１８ヶ月未満、約１７ヶ月未満、約１６ヶ月未満、約１５ヶ月未満、約１４ヶ月未満、約１３ヶ月未満、約１２ヶ月未満、約１１ヶ月未満、約９ヶ月未満、約８ヶ月未満、約７ヶ月未満、約６ヶ月未満、約５ヶ月未満、約４ヶ月未満、約３ヶ月未満、約２ヶ月未満、又は約１ヶ月未満の前立腺特異的抗原倍加時間（prostate specific antigen doubling time、ＰＳＡＤＴ）を有する。いくつかの実施形態では、高リスクｎｍＣＲＰＣは、約１０ヶ月未満のＰＳＡＤＴを有する。
いくつかの実施形態では、高リスクｎｍＣＲＰＣは、約１～約２０ヶ月、例えば、約１～１９ヶ月、約２～１９ヶ月、約２～１８ヶ月、約３～１８ヶ月、約３～１７ヶ月、約４～１７ヶ月、約４～１６ヶ月、約５～１６ヶ月、約５～１５ヶ月、約６～１５ヶ月、約６～１４ヶ月、約７～１４ヶ月、約７～１３ヶ月、約８～１３ヶ月、約８～１２ヶ月、約９～１２ヶ月、又は約９～１１ヶ月のＰＳＡＤＴを有する。
いくつかの実施形態では、高リスクｎｍＣＲＰＣは、局所的再発（例えば、原発性腫瘍床、膀胱頸部、吻合領域、骨盤リンパ節）を有する。いくつかの実施形態では、高リスクｎｍＣＲＰＣは、高いグリーソンスコアを有する。いくつかの実施形態では、高リスクｎｍＣＲＰＣは、巨大腫瘍を有する。
いくつかの実施形態では、本方法は、ヒト男性から生体試料を得ることを更に含む。
いくつかの実施形態では、ヒト男性は、前立腺切除術を受けている。
いくつかの実施形態では、生体試料は、原発性前立腺腫瘍試料である。
いくつかの実施形態では、生体試料は、前立腺生検試料である。
生検は、ヒト男性の生体から、例えば、ヒト男性の前立腺から組織（例えば、疑わしい組織）又は細胞の試料を除去する手順である。前立腺生検試料は、異なる方法で収集され得る。前立腺生検は、直腸の壁を通る針（経直腸生検）を通過させることを含み得る。これは、前立腺生検を実施する最も一般的な方法である。前立腺生検試料を収集する別の方法は、肛門と陰嚢との間の皮膚の領域（経会陰生検）を通して針を挿入することを含み得る。肛門と陰嚢との間の皮膚（会陰部）の領域に小さな切断が行われる。生検針は、組織の試料を引き抜くために、切断部を通って前立腺内に挿入される。ＭＲＩ又はＣＴスキャンは、一般に、この手順をガイドするために使用される。医師は、生検に対して疑わしい領域を標的化してもよく、又は前立腺内のいくつかの場所から試料を採取してもよい。一般に、１０～１２個の組織試料が採取される。したがって、本発明の実施形態では、前立腺生検試料は、正常な前立腺組織、正常な前立腺組織及び癌組織、又は癌組織のみを含んでもよい。
いくつかの実施形態では、生体試料は、外科用腫瘍試料である。外科用腫瘍試料は、前立腺切除の間に収集される前立腺試料を含み得る。外科用腫瘍試料は、前立腺から離れている腫瘍又は転移性病変を含み得る。外科用腫瘍試料は、前立腺全体又は前立腺の一部を含み得る。いくつかの実施形態では、外科用腫瘍試料は、腫瘍を含む。
いくつかの実施形態では、ヒト男性から得られた生体試料は、管腔様分子サブタイプ又は基底様分子サブタイプから選択される、前立腺癌の分子サブタイプを有すると判定される。いくつかの実施形態では、生体試料は、前立腺癌の管腔様分子サブタイプを有する。いくつかの実施形態では、生体試料は、前立腺癌の基底様分子サブタイプを有する。
いくつかの実施形態では、生体試料が基底様又は管腔様分子サブタイプを含むかどうかは、ノーザンブロット分析、サザンブロット分析、ウエスタンブロット解析、マイクロアレイなどの技術を使用して、ｍＲＮＡ発現、各サブタイプに関連する１つ又は２つ以上の遺伝子マーカー、又はそれらの組み合わせに基づいて判定される。
いくつかの実施形態では、生体試料が基底様又は管腔様分子サブタイプの細胞を含むかどうかは、細胞の組織学的特徴、例えば、ヘマトキシリン及びエオシン染色（Ｈ＆Ｅ）、免疫組織化学、又はそれらの組み合わせを使用した顕微鏡分析に基づいて判定される。標準光顕微鏡法及び／又はソフトウェア分析を使用し得る。いくつかの実施形態では、外科用腫瘍試料又は前立腺生検試料の全体分析が使用される。
いくつかの実施形態では、ゲノム分類子（ＧＣ）スコアが決定される。ＧＣスコアは、０～１の連続スコアを表す。０．６超のスコアを有する患者は、転移への増悪に対してより高いリスクを有するように見える（Ｋｌｅｉｎ ＥＡ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｕｒｏｌｏｇｙ ６７（４）：７７８－８６（２０１５））。
いくつかの実施形態では、ヒト男性（ｎｍＣＲＰＣを有する）は、約０．６を超えるＧＣスコアに基づいて、転移のリスクが高いと判定される。いくつかの実施形態では、ヒト男性（ｎｍＣＲＰＣを有する）は、０．６を超えるＧＣスコアに基づいて、転移のリスクが高いと判定される。いくつかの実施形態では、約０．６を超えるＧＣスコア及びＡＤＴ単独での不良な予後を有する生体試料は、ヒト男性がＡＤＴ＋ＡＰＡから利益を得ることを予測する。いくつかの実施形態では、約０．６未満のＧＣスコアを有する生体試料は、ヒト男性がＡＤＴ及びＡＤＴ＋ＡＰＡから利益を得ることを予測する。
一実施形態では、ゲノム分類子は、以下の遺伝子／遺伝子座（最近傍遺伝子／遺伝子座）（マーカーのタイプ；サイトバンド））：に関連するＲＮＡに対応するマーカーを含む２２マーカーのゲノム分類子（例えば、ＤＥＣＩＰＨＥＲ（登録商標））である：ＬＡＳＰ１（コード、１７ｑ１２）、ＩＱＧＡＰ３（３’ＵＴＲ、１ｑ２３．１）、ＮＦＩＢ（イントロン、９ｐ２３）、Ｓ１ＰＲ４（３’ＵＴＲ、１９ｐ１３．３）、ＴＨＢＳ２（３’ＵＴＲ、６ｑ２７）、ＡＮＯ７（３’ＵＴＲ、２ｑ３７．３）、ＰＣＤＨ７（イントロン、４ｐ１５．１）、ＭＹＢＰＣ１（コード、１２ｑ２３．２）、ＥＰＰＫ１（３’ＵＴＲ、８ｑ２４．３）、ＴＳＢＰ（イントロン、６ｐ２１．３２）、ＰＢＸ１（コード、１ｑ２３．３）、ＮＵＳＡＰ１（３’ＵＴＲ、１５ｑ１５．１）、ＺＷＩＬＣＨ（３’ＵＴＲ、１５ｑ２２．３１）、ＵＢＥ２Ｃ（３’ＵＴＲ、２０ｑ１３．１２）、ＣＡＭＫＣ２Ｎ１（コードアンチセンス、１ｐ３６．１２）、ＲＡＢＧＡＰ１（エキソン／イントロン接合アンチセンス、９ｑ３３．２）、ＰＣＡＴ－３２（非コード転写物、５ｐ１５．２）、ＧＹＡＴＬ１Ｐ４／ＰＣＡＴ－８０（非コード転写物、１１ｑ１２．１）及びＴＮＦＲＳＦ１９（イントロン、１３ｑ１２．１２）（Ｅｒｈｏ Ｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ８（６）：ｅ６６８５５（２０１３）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる））。
いくつかの実施形態では、ゲノム分類子は、ＬＡＳＰ１、ＩＱＧＡＰ３、ＮＦＩＢ、Ｓ１ＰＲ４、ＴＨＢＳ２、ＡＮＯ７、ＰＣＤＨ７、ＭＹＢＰＣ１、ＥＰＰＫ１、ＴＳＢＰ、ＰＢＸ１、ＮＵＳＡＰ１、ＺＷＩＬＣＨ、ＵＢＥ２Ｃ、ＣＡＭＫＣ２Ｎ１、ＲＡＢＧＡＰ１、ＰＣＡＴ－３２、ＧＹＡＴＬ１Ｐ４／ＰＣＡＴ－８０、ＴＮＦＲＳＦ１９、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのマーカーを含む。
いくつかの実施形態では、ＧＣスコアを決定するために１つのマーカーを使用する。他の実施形態では、２～２２マーカーを使用してＧＣスコアを決定する、例えば、３～２２、３～２０、４～２０、４～１８、５～１８、５～１６、６～１６、６～１４、７～１４、７～１２、８～１２、又は８～１０マーカーを使用してＧＣスコアを決定する。いくつかの実施形態では、２２マーカーを使用してＧＣスコアを決定する。
いくつかの実施形態では、クラス１、クラス２、クラス３、及び／又はクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルが決定される。いくつかの実施形態では、生体試料は、
ａ）クラス１の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加、
ｂ）クラス２の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加、
ｃ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の減少、
ｄ）クラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加、
又はそれらの任意の組み合わせを有すると判定される。
いくつかの実施形態では、遺伝子シグネチャは、Ｄｅｃｉｐｈｅｒ遺伝子シグネチャである。いくつかの実施形態では、クラス１の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャは、表４のシグネチャである。いくつかの実施形態では、クラス２の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャは、表５のシグネチャである。いくつかの実施形態では、クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャは、表６のシグネチャである。いくつかの実施形態では、クラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャは、表７のシグネチャである。
いくつかの実施形態では、判別分析（ＤＡ）及びロジスティック回帰を使用して、生体試料の発現プロファイルをスコアリングし、スコアに基づいてヒト男性の（患者の）臨床転帰を決定する。ＤＡは、症例をカテゴリー依存変数の値に分類するための統計的ツールであり、通常は二分される。
いくつかの実施形態では、機能は、より高いリスク又はより低いリスクに相当する、転移に対して陽性又は陰性の患者に関する中心情報を使用して生成される。いくつかの実施形態では、各ヒト男性について観察されたシグネチャスコアに関する判別スコアを記録して、それらを陽性又は陰性として分類する。
いくつかの実施形態では、計算された判別スコアは、ヒト男性をグループに割り当てるためのカットオフスコアを確立するために使用される。例えば、ヒト男性の判別スコアがカットオフスコア以上である場合、ヒト男性はグループ１（陽性）に割り当てられ、そうでなければ、ヒト男性はグループ２（陰性）に割り当てられる。
ＤＡは、通常、仮定の違反が少ないために、ここでＤＡの代わりに頻繁に使用されるロジスティック回帰の前の代替であり（独立変数は正規分布する必要はなく、線形に関連する必要はなく、又は群内等分散を有する必要はない）、ロバストであり、カテゴリー化変数及び連続変数を処理し、多くは解釈が容易であると認識される係数を有する（ＭｃＬａｃｈｌａｎ ａｎｄ Ｇｅｏｆｆｒｅｙ Ｊ．，Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｐａｔｔｅｒｎ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ．ＮＹ：Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ．２００４（Ｗｉｌｅｙ Ｓｅｒｉｅｓ ｉｎ Ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ））。
ロジスティック回帰では、シグネチャスコアは患者の転帰を決定することができる。ＤＡと同様に、ロジスティック回帰では、転帰は二分変数（転移について陽性又は陰性）で測定され、分類に使用される予測される確率を考慮してカットオフ値を調整することができるため、結果を分類子として使用することもできる。
いくつかの実施形態では、生体試料は、発現レベルが中央値以上である場合、高発現グループ（例えば、クラス１、２、３、又は４のシグネチャ）に割り当てられる。いくつかの実施形態では、生体試料は、発現レベルが中央値未満である場合、低発現グループ（例えば、クラス１、２、３、又は４のシグネチャ）に割り当てられる。
いくつかの実施形態では、生体試料は、クラス１の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加を有すると判定される。
いくつかの実施形態では、クラス１の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャは、ａｇｅｌｌ２０１２＿１、ｂｉｂｉｋｏｖａ２００７＿１、ｂｉｓｍａｒ２００６＿１、ｂｉｓｍａｒ２０１７＿１、ｃｈｅｖｉｌｌｅ２００８＿１、ｃｕｚｉｃｋ２０１１＿１、ｃｕｚｉｃｋ２０１１＿ｌｍ＿１、ｄｅｃｉｐｈｅｒ＿１、ｄｅｃｉｐｈｅｒｖ２＿２、ｇｅｎｏｍｉｃ＿ｃａｐｒａｓ＿１、ｇｅｎｏｍｉｃ＿ｇｌｅａｓｏｎ＿ｇｒａｄｅ＿１、ｇｅｎｏｍｉｃ＿ｇｌｅａｓｏｎ＿ｇｒａｄｅ＿２、ｇｌｉｎｓｋｙ２００５＿１、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｍｔｏｒｃ１＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｍｙｃ＿ｔａｒｇｅｔｓ＿ｖ１、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｍｙｃ＿ｔａｒｇｅｔｓ＿ｖ２、ｋｌｅｉｎ２０１４＿１、ｌａｐｏｉｎｔｅ２００４＿１、ｌａｒｋｉｎ２０１２＿１、ｌｏｎｇ２０１４＿１、ｎａｋａｇａｗａ２００８＿１、ｎｏｎ＿ｏｒｇａｎ＿ｃｏｎｆｉｎｅｄ＿１、ｎｏｒｍａｌｔｕｍｏｒ＿１、ｐａｍ５０＿ｌｕｍｉｎａｌＢ、ｐｅｎｎｅｙ２０１１＿１、ｐｅｎｎｅｙ２０１１＿ｌｍ＿１、ｒａｍａｓｗａｍｙ２００３＿１、ｓａａｌ２００７＿１、ｓａａｌ２００７＿ｐｔｅｎ、ｓｄｍｓ＿１、ｓｉｎｇｈ２００２＿１、ｓｔａｇｉｎｇ＿ｅｐｅ＿１、ｓｔａｇｉｎｇ＿ｌｎｉ＿１、ｓｔａｇｉｎｇ＿ｓｖｉ＿１、ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ２００５＿１、ｔａｌａｎｔｏｖ２０１０＿１、ｖａｒａｍｂａｌｌｙ２００５＿１、ｗｕ２０１３＿１、ｙｕ２００７＿１、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、クラス１の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャ上の患者の発現スコアが、ｎｍＣＲＰＣの患者の集団における当該シグネチャにおける中央発現スコア以上である場合、患者は、クラス１の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加を有する。
いくつかの実施形態では、クラス１の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャは、ｇｅｎｏｍｉｃ＿ｇｌｅａｓｏｎ＿ｇｒａｄｅ＿２を含む。いくつかの実施形態では、クラス１の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャは、発現スコア（正規化されたシグネチャスコア）が０．４９以上である場合に、発現の増加を有する。
いくつかの実施形態では、クラス１の同時制御シグネチャのうちの少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上のシグネチャを使用して、生体試料がクラス１の同時制御シグネチャの発現の増加を有するかどうかを判定する。
いくつかの実施形態では、生体試料は、クラス２の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加を有すると判定される。
いくつかの実施形態では、クラス２の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャは、ａｒ＿ｒｅｌａｔｅｄ＿ｐａｔｈｗａｙ＿ＡＲｖ７、ａｒ＿ｒｅｌａｔｅｄ＿ｐａｔｈｗａｙ＿ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ＿ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ａｒｏｓ＿１、ｄｏｃｅｔａｘｅｌ＿ｓｅｎｓ＿１、ｅｒｇｍｏｄｅｌ＿１、ｇｌｉｎｓｋｙ２００４＿１、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｎｄｒｏｇｅｎ＿ｒｅｓｐｏｎｓｅ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ＿Ｂｒａｕｅｒ２０１３、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ＿ＫｅｇｇＶＥＧＦ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ＿Ｌｉｂｅｒｚｏｎ２０１５、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ＿Ｍａｓｉｅｒｏ２０１３、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ＿Ｎｏｌａｎ２０１３、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ＿Ｕｈｌｉｋ２０１６、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｐｉｃａｌ＿ｓｕｒｆａｃｅ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｂｉｌｅ＿ａｃｉｄ＿ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ＿ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｄｎａ＿ｒｅｐａｉｒ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｅ２ｆ＿ｔａｒｇｅｔｓ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｆａｔｔｙ＿ａｃｉｄ＿ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｇ２ｍ＿ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｈｅｄｇｅｈｏｇ＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｈｅｍｅ＿ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｍｉｔｏｔｉｃ＿ｓｐｉｎｄｌｅ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｎｏｔｃｈ＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｏｘｉｄａｔｉｖｅ＿ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｐｉ３ｋ＿ａｋｔ＿ｍｔｏｒ＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｐｒｏｔｅｉｎ＿ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｓｐｅｒｍａｔｏｇｅｎｅｓｉｓ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｕｎｆｏｌｄｅｄ＿ｐｒｏｔｅｉｎ＿ｒｅｓｐｏｎｓｅ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｕｖ＿ｒｅｓｐｏｎｓｅ＿ｄｎ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃ＿ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＣＰ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＣＴＬＡ．４、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＩＤＯ１、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＬＡＧ３、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＰＤ．１、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＰＤ．Ｌ２、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿Ｔｅｍ．ＣＤ４、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＴＩＧＩＴ、ｋｅｇｇ＿ｍｉｓｍａｔｃｈ＿ｒｅｐａｉｒ、ｋｅｇｇ＿ｎｏｎ＿ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ＿ｅｎｄ＿ｊｏｉｎｉｎｇ、ｋｅｇｇ＿ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ＿ｅｘｃｉｓｉｏｎ＿ｒｅｐａｉｒ、ｌｏｎｇ２０１１＿１、ｎｅｌｓｏｎ＿２０１６＿ＡＲ＿１、ｐａｍ５０＿ｌｕｍｉｎａｌＡ、ｐｃａ＿ｖｓ＿ｍｉｂｃ＿１、ｒａｃｅ＿１、ｒａｇｎｕｍ２０１５＿１、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、クラス２の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャ上の患者の発現スコアが、ｎｍＣＲＰＣの患者の集団における当該シグネチャ上の中央発現スコア以上である場合、患者は、クラス２の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加を有する。
いくつかの実施形態では、クラス２の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャは、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ＿ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓを含む。いくつかの実施形態では、クラス２の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャは、発現スコア（正規化されたシグネチャスコア）が０．２５以上である場合、発現の増加を有する。
ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ＿ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓとしては、ＡＢＣＡ２、ＡＣＡＴ２、ＡＣＳＳ２、ＡＣＴＧ１、ＡＤＨ４、ＡＬＣＡＭ、ＡＬＤＯＣ、ＡＮＴＸＲ２、ＡＮＸＡ１３、ＡＮＸＡ５、ＡＴＦ３、ＡＴＦ５、ＡＴＸＮ２、ＡＶＰＲ１Ａ、ＣＢＳ、ＣＤ９、ＣＨＫＡ、ＣＬＵ、ＣＰＥＢ２、ＣＴＮＮＢ１、ＣＸＣＬ１６、ＣＹＰ５１Ａ１、ＤＨＣＲ７、ＥＢＰ、ＥＣＨ１、ＥＲＲＦＩ１、ＥＴＨＥ１、ＦＡＢＰ５、ＦＡＤＳ２、ＦＡＭ１２９Ａ、ＦＡＳＮ、ＦＢＸＯ６、ＦＤＦＴ１、ＦＤＰＳ、ＧＬＤＣ、ＧＮＡＩ１、ＧＰＸ８、ＧＳＴＭ２、ＧＵＳＢ、ＨＭＧＣＲ、ＨＭＧＣＳ１、ＨＳＤ１７Ｂ７、ＩＤＩ１、ＪＡＧ１、ＬＤＬＲ、ＬＧＡＬＳ３、ＬＧＭＮ、ＬＰＬ、ＬＳＳ、ＭＡＬ２、ＭＶＤ、ＭＶＫ、ＮＦＩＬ３、ＮＳＤＨＬ、ＰＣＹＴ２、ＰＤＫ３、ＰＬＡＵＲ、ＰＬＳＣＲ１、ＰＭＶＫ、ＰＮＲＣ１、ＰＰＡＲＧ、Ｓ１００Ａ１１、ＳＣ５ＤＬ、ＳＣＤ、ＳＥＭＡ３Ｂ、ＳＱＬＥ、ＳＲＥＢＦ２、ＳＴＡＲＤ４、ＳＴＸ５、ＴＭ７ＳＦ２、ＴＭＥＭ９７、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ、ＴＰ５３ＩＮＰ１及びＴＲＩＢ３が挙げられる。
いくつかの実施形態では、クラス２の同時制御シグネチャのうちの少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上のシグネチャを使用して、生体試料がクラス２の同時制御シグネチャの発現の増加を有するかどうかを判定する。
いくつかの実施形態では、生体試料は、クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の減少を有すると判定される。
いくつかの実施形態では、クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャは、ａｒｓ＿１、ｂｅｌｔｒａｎ２０１６＿１、ｄａｓａｔｉｎｉｂ＿ｓｅｎｓ＿１、ｅｓｔｉｍａｔｅ２０１３＿２＿ｐｕｒｉｔｙ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｐｉｃａｌ＿ｊｕｎｃｔｉｏｎ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｐｏｐｔｏｓｉｓ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ＿ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ＿ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｅｓｔｒｏｇｅｎ＿ｒｅｓｐｏｎｓｅ＿ｅａｒｌｙ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｅｓｔｒｏｇｅｎ＿ｒｅｓｐｏｎｓｅ＿ｌａｔｅ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｈｙｐｏｘｉａ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｋｒａｓ＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＿ｄｎ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｍｙｏｇｅｎｅｓｉｓ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｐ５３＿ｐａｔｈｗａｙ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｐａｎｃｒｅａｓ＿ｂｅｔａ＿ｃｅｌｌｓ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｒｅａｃｔｉｖｅ＿ｏｘｉｇｅｎ＿ｓｐｅｃｉｅｓ＿ｐａｔｈｗａｙ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｔｇｆ＿ｂｅｔａ＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｔｎｆａ＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＿ｖｉａ＿ｎｆｋｂ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｕｖ＿ｒｅｓｐｏｎｓｅ＿ｕｐ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｗｎｔ＿ｂｅｔａ＿ｃａｔｅｎｉｎ＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＩＣＯＳ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＭＤＳＣ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＰＤ．Ｌ１、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＳＣ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＴＩＭ３、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿Ｔｒｅｇ、ｋｅｇｇ＿ｂａｓｅ＿ｅｘｃｉｓｉｏｎ＿ｒｅｐａｉｒ、ｋｅｇｇ＿ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ＿ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ、ｌｏｔａｎ２０１６＿１、ｎｅｇ＿ｃｔｒｌ＿ｑｃ、ｎｅｌｓｏｎ２０１６＿１、ｐａｍ５０＿ｂａｓａｌ、ｐｏｒｔｏｓ＿１、ｐｏｒｔｏｓ＿２、ｒｂｌｏｓｓ＿１、ｓｍａｌｌｃｅｌｌ＿１、ｓｍａｌｌｃｅｌｌ＿２、ｓｍａｌｌｃｅｌｌ＿３、ｔｏｒｒｅｓｒｏｃａ２００９＿１、ｚｈａｎｇ２０１６＿ｂａｓａｌ＿１、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャ上の患者の発現スコアが、ｎｍＣＲＰＣの患者の集団における当該シグネチャ上の中央発現スコアよりも低い場合、患者は、クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の減少を有する。
いくつかの実施形態では、クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャは、ｂｅｌｔｒａｎ２０１６＿１を含む。いくつかの実施形態では、クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャは、発現スコア（正規化されたシグネチャスコア）が－０．４４よりも低い場合、発現の減少を有する。
Ｂｅｌｔｒａｎ２０１６＿１としては、ＭＰＨＯＳＰＨ９、ＡＤＡＭ７、ＦＯＬＨ１、ＣＤ２００、ＦＫＢＰ５、ＧＬＲＡ２、ＮＤＲＧ１、ＣＡＭＫＫ２、ＭＡＮ１Ａ１、ＭＥＤ２８、ＥＬＬ２、ＡＣＳＬ３、ＰＭＥＰＡ１、ＧＮＭＴ、ＡＢＣＣ４、ＨＥＲＣ３、ＰＩＰ４Ｋ２Ｂ、ＫＬＫ３、ＥＡＦ２、ＣＥＮＰＮ、ＭＡＰＲＥ２、ＮＫＸ３－１、ＫＬＫ２、ＡＲ、ＴＮＫ１、ＭＡＦ、Ｃ１ＯＲＦ１１６、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＢＣ１Ｄ９Ｂ及びＺＢＴＢ１０が挙げられる。
いくつかの実施形態では、クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上のシグネチャを使用して、生体試料がクラス３の同時制御シグネチャの発現の減少を有するかどうかを判定する。
いくつかの実施形態では、生体試料は、クラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加を有すると判定される。
いくつかの実施形態では、クラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャは、ｅｓｔｉｍａｔｅ２０１３＿２＿ｅｓｔｉｍａｔｅ、ｅｓｔｉｍａｔｅ２０１３＿２＿ｉｍｍｕｎｅ、ｅｓｔｉｍａｔｅ２０１３＿２＿ｓｔｒｏｍａｌ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｌｌｏｇｒａｆｔ＿ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ＩＬ２＿ＪＡＫ＿ＳＴＡＴ５＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ＩＬ６＿ＪＡＫ＿ＳＴＡＴ３＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ＿ｒｅｓｐｏｎｓｅ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ＿ａｌｐｈａ＿ｒｅｓｐｏｎｓｅ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ＿ｇａｍｍａ＿ｒｅｓｐｏｎｓｅ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｋｒａｓ＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＿ｕｐ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿Ａｃｔ．ＣＤ４、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿Ａｃｔ．ＣＤ８、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿Ｂ２Ｍ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＣＤ２７、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＥＣ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＨＬＡ．Ａ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＨＬＡ．Ｂ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＨＬＡ．Ｃ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＨＬＡ．ＤＰＡ１、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＨＬＡ．ＤＰＢ１、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＨＬＡ．Ｅ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＨＬＡ．Ｆ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＩＰＳ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＩＰＳ．ｒａｗ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＭＨＣ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＴＡＰ１、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＴＡＰ２、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿Ｔｅｍ．ＣＤ８、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、クラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャ上の患者の発現スコアが、ｎｍＣＲＰＣの患者の集団における当該シグネチャ上の中央発現スコア以上である場合、患者は、クラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加を有する。
いくつかの実施形態では、クラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャは、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ＩＬ２＿ＪＡＫ＿ＳＴＡＴ５＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇを含む。いくつかの実施形態では、クラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャは、発現スコア（正規化されたシグネチャスコア）が－０．４２以上である場合、発現の増加を有する。
Ｈａｌｌｍａｒｋ＿ＩＬ２＿ＪＡＫ＿ＳＴＡＴ５＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇとしては、ＡＢＣＢ１、ＡＤＡＭ１９、ＡＧＥＲ、ＡＨＣＹ、ＡＨＮＡＫ、ＡＨＲ、ＡＫＡＰ２、ＡＬＣＡＭ、ＡＭＡＣＲ、ＡＮＸＡ４、ＡＰＬＰ１、ＡＲＬ４Ａ、ＢＡＴＦ、ＢＡＴＦ３、ＢＣＬ２、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＨＬＨＥ４０、ＢＭＰ２、ＢＭＰＲ２、ＣＡ２、ＣＡＰＧ、ＣＡＰＮ３、ＣＡＳＰ３、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＥ１、ＣＣＲ４、ＣＤ４４、ＣＤ４８、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ８１、ＣＤ８３、ＣＤ８６、ＣＤＣ４２ＳＥ２、ＣＤＣ６、ＣＤＣＰ１、ＣＤＫＮ１Ｃ、ＣＩＳＨ、ＣＫＡＰ４、ＣＯＣＨ、ＣＯＬ６Ａ１、ＣＳＦ１、ＣＳＦ２、ＣＳＴ７、ＣＴＬＡ４、ＣＴＳＺ、ＣＸＣＬ１０、ＣＹＦＩＰ１、ＤＣＰＳ、ＤＥＮＮＤ５Ａ、ＤＨＲＳ３、ＤＲＣ１、ＥＣＭ１、ＥＥＦ１ＡＫＭＴ１、ＥＭＰ１、ＥＮＯ３、ＥＮＰＰ１、ＥＯＭＥＳ、ＥＴＦＢＫＭＴ、ＥＴＶ４、Ｆ２ＲＬ２、ＦＡＨ、ＦＡＭ１２６Ｂ、ＦＧＬ２、ＦＬＴ３ＬＧ、ＦＵＲＩＮ、ＧＡＢＡＲＡＰＬ１、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＧＡＬＭ、ＧＡＴＡ１、ＧＢＰ４、ＧＬＩＰＲ２、ＧＰＲ６５、ＧＰＲ８３、ＧＰＸ４、ＧＳＴＯ１、ＧＵＣＹ１Ｂ１、ＨＩＰＫ２、ＨＫ２、ＨＯＰＸ、ＨＵＷＥ１、ＩＣＯＳ、ＩＦＩＴＭ３、ＩＦＮＧＲ１、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ２Ｒ、ＩＫＺＦ２、ＩＫＺＦ４、ＩＬ１０、ＩＬ１０ＲＡ、ＩＬ１３、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１Ｒ２、ＩＬ１ＲＬ１、ＩＬ２ＲＡ、ＩＬ２ＲＢ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ４Ｒ、ＩＲＦ４、ＩＲＦ６、ＩＲＦ８、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡＥ、ＩＴＧＡＶ、ＩＴＩＨ５、ＫＬＦ６、ＬＣＬＡＴ１、ＬＩＦ、ＬＲＩＧ１、ＬＲＲＣ８Ｃ、ＬＴＢ、ＭＡＦＦ、ＭＡＰ３Ｋ８、ＭＡＰ６、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＵＣ１、ＭＸＤ１、ＭＹＣ、ＭＹＯ１Ｃ、ＭＹＯ１Ｅ、ＮＣＯＡ３、ＮＣＳ１、ＮＤＲＧ１、ＮＦＩＬ３、ＮＦＫＢＩＺ、ＮＯＰ２、ＮＲＰ１、ＮＴ５Ｅ、ＯＤＣ１、Ｐ２ＲＸ４、Ｐ４ＨＡ１、ＰＤＣＤ２Ｌ、ＰＥＮＫ、ＰＨＬＤＡ１、ＰＨＴＦ２、ＰＩＭ１、ＰＬＡＧＬ１、ＰＬＥＣ、ＰＬＩＮ２、ＰＬＰＰ１、ＰＬＳＣＲ１、ＰＮＰ、ＰＯＵ２Ｆ１、ＰＲＡＦ２、ＰＲＫＣＨ、ＰＲＮＰ、ＰＴＣＨ１、ＰＴＧＥＲ２、ＰＴＨ１Ｒ、ＰＴＲＨ２、ＰＵＳ１、ＲＡＢＧＡＰ１Ｌ、ＲＧＳ１６、ＲＨＯＢ、ＲＨＯＨ、ＲＮＨ１、ＲＯＲＡ、ＲＲＡＧＤ、Ｓ１００Ａ１、ＳＣＮ９Ａ、ＳＥＬＬ、ＳＥＬＰ、ＳＥＲＰＩＮＢ６、ＳＥＲＰＩＮＣ１、ＳＨ３ＢＧＲＬ２、ＳＨＥ、ＳＬＣ１Ａ５、ＳＬＣ２９Ａ２、ＳＬＣ２Ａ３、ＳＬＣ３９Ａ８、ＳＭＰＤＬ３Ａ、ＳＮＸ１４、ＳＮＸ９、ＳＯＣＳ１、ＳＯＣＳ２、ＳＰＰ１、ＳＰＲＥＤ２、ＳＰＲＹ４、ＳＴ３ＧＡＬ４、ＳＷＡＰ７０、ＳＹＮＧＲ２、ＳＹＴ１１、ＴＧＭ２、ＴＩＡＭ１、ＴＬＲ７、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ、ＴＮＦＲＳＦ２１、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＮＦＲＳＦ９、ＴＮＦＳＦ１０、ＴＮＦＳＦ１１、ＴＲＡＦ１、ＴＴＣ３９Ｂ、ＴＷＳＧ１、ＵＣＫ２、ＵＭＰＳ、ＷＬＳ及びＸＢＰ１が挙げられる。
いくつかの実施形態では、クラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上のシグネチャを使用して、生体試料がクラス４の同時制御シグネチャの発現の減少を有するかどうかを判定する。
いくつかの実施形態では、同時制御された発現シグネチャを特定することは、コンセンサスクラスタリングを適用することと、関連するコンセンサスクラスタに部分的に基づいて同時制御発現シグネチャを決定することと、を含む。
いくつかの実施形態では、同時制御された発現シグネチャを特定することは、シグネチャをスコアリングしてシグネチャスコアを作成することと、シグネチャスコアのサイズによってシグネチャをランク付けしてランク付けされたシグネチャを作成することと、ランク付けされたシグネチャを転置することと、試料に対して量子化正規化を実施することと、を含む。
いくつかの実施形態では、発現シグネチャを評価することは、カプラン・マイヤー分析、コックス比例モデル、又はカプラン・マイヤー分析及びコックス比例モデルの両方を使用することを含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、同時制御発現シグネチャの各クラスに基づいて、患者を高及び低発現グループに層別化することと、高及び低発現グループに対する発現のレベルと投与及び転帰との間の関連性についての発現シグネチャを評価することと、を更に含む。
いくつかの実施形態では、ヒト男性は、ＡＰＡ＋ＡＤＴの併用投与を受ける。ＳＰＡＲＴＡＮ治験は、ｎｍＣＲＰＣ患者において、ＡＰＡをアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）に添加することにより、無転移生存（ＭＦＳ）及び第２の無増悪生存（ＰＦＳ２）が改善されたことを実証した。
いくつかの実施形態では、改善された利益は、無転移生存（ＭＦＳ）の増加、転移までの時間の増加（ＴＴＭ）、第２の無増悪生存（ＰＦＳ２）の増加、病状進行までの時間の増加、細胞毒性化学療法の開始までの時間の増加、疾患増悪に関連する症状の遅延、全生存の改善、生存利益、又はこれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、改善された利益は、ＭＦＳの増加を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＡ＋ＡＤＴの併用投与のＭＦＳは、ＡＤＴ単独の単独投与と比較して改善される。
いくつかの実施形態では、ＭＦＳの増加は、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、約２１ヶ月、約２２ヶ月、約２３ヶ月、又は２４ヶ月である。
いくつかの実施形態では、ＭＦＳの増加は、少なくとも約１ヶ月、例えば、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１３ヶ月、少なくとも約１４ヶ月、少なくとも約１５ヶ月、少なくとも約１６ヶ月、少なくとも約１７ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約１９ヶ月、少なくとも約２０ヶ月、少なくとも約２１ヶ月、少なくとも約２２ヶ月、少なくとも約２３ヶ月、又は少なくとも約２４ヶ月である。いくつかの実施形態では、ＭＦＳの増加は、少なくとも約６ヶ月である。
いくつかの実施形態では、ＭＦＳの増加は、約１ヶ月～約４８ヶ月、例えば、約１～４５ヶ月、約２～４５ヶ月、約２～４２ヶ月、約３～４２ヶ月、約３～３９ヶ月、約４～３９ヶ月、約４～３６ヶ月、約５～３６ヶ月、約５～３３ヶ月、約６～３３ヶ月、約６～３０ヶ月、約７～３０ヶ月、約７～２７ヶ月、約８～２７ヶ月、約８～２４ヶ月、約９～２４ヶ月、約９～２１ヶ月、約１０～２１ヶ月、約１０～１８ヶ月、約１１～１８ヶ月、約１１～１５ヶ月、又は１２～１５ヶ月である。
いくつかの実施形態では、ＭＦＳの増加は、ｎｍＣＲＰＣを有し、プラセボで治療された男性ヒトの集団の平均生存率と比較したものである。
いくつかの実施形態では、ＭＦＳは、いずれが最初に起きるにせよＢＩＣＲにより確認される骨若しくは軟組織の遠隔転移又は任意の原因による死亡についての最初の証拠に関する時間までの、無作為化からの時間を指す。
いくつかの実施形態では、改善された利益は、ＰＦＳ２の増加を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＡ＋ＡＤＴの併用投与のＰＦＳ２は、ＡＤＴ単独の単独投与と比較して改善される。
いくつかの実施形態では、ＰＦＳ２の増加は、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、約２１ヶ月、約２２ヶ月、約２３ヶ月、又は２４ヶ月である。
いくつかの実施形態では、ＰＦＳ２の増加は、少なくとも約１ヶ月、例えば、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１３ヶ月、少なくとも約１４ヶ月、少なくとも約１５ヶ月、少なくとも約１６ヶ月、少なくとも約１７ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約１９ヶ月、少なくとも約２０ヶ月、少なくとも約２１ヶ月、少なくとも約２２ヶ月、少なくとも約２３ヶ月、又は少なくとも約２４ヶ月である。いくつかの実施形態では、ＰＦＳ２の増加は、少なくとも約６ヶ月である。
いくつかの実施形態では、ＰＦＳ２の増加は、約１ヶ月～約４８ヶ月、例えば、約１～４５ヶ月、約２～４５ヶ月、約２～４２ヶ月、約３～４２ヶ月、約３～３９ヶ月、約４～３９ヶ月、約４～３６ヶ月、約５～３６ヶ月、約５～３３ヶ月、約６～３３ヶ月、約６～３０ヶ月、約７～３０ヶ月、約７～２７ヶ月、約８～２７ヶ月、約８～２４ヶ月、約９～２４ヶ月、約９～２１ヶ月、約１０～２１ヶ月、約１０～１８ヶ月、約１１～１８ヶ月、約１１～１５ヶ月、又は１２～１５ヶ月である。
いくつかの実施形態では、改善された利益は、転移までの時間（ＴＴＭ）の増加を含む。
いくつかの実施形態では、ＴＴＭの増加は、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、約２１ヶ月、約２２ヶ月、約２３ヶ月、又は２４ヶ月である。
いくつかの実施形態では、ＴＴＭの増加は、少なくとも約１ヶ月、例えば、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１３ヶ月、少なくとも約１４ヶ月、少なくとも約１５ヶ月、少なくとも約１６ヶ月、少なくとも約１７ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約１９ヶ月、少なくとも約２０ヶ月、少なくとも約２１ヶ月、少なくとも約２２ヶ月、少なくとも約２３ヶ月、又は少なくとも約２４ヶ月である。
いくつかの実施形態では、ＴＴＭの増加は、約１ヶ月～約４８ヶ月、例えば、約１～４５ヶ月、約２～４５ヶ月、約２～４２ヶ月、約３～４２ヶ月、約３～３９ヶ月、約４～３９ヶ月、約４～３６ヶ月、約５～３６ヶ月、約５～３３ヶ月、約６～３３ヶ月、約６～３０ヶ月、約７～３０ヶ月、約７～２７ヶ月、約８～２７ヶ月、約８～２４ヶ月、約９～２４ヶ月、約９～２１ヶ月、約１０～２１ヶ月、約１０～１８ヶ月、約１１～１８ヶ月、約１１～１５ヶ月、又は１２～１５ヶ月である。
いくつかの実施形態では、改善された利益は、疾患の増悪に関連する症状の遅延を含む。
いくつかの実施形態では、アンドロゲン受容体阻害剤（すなわち、抗アンドロゲン剤）は小分子である。いくつかの実施形態では、アンドロゲン受容体阻害剤は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、アンドロゲン受容体阻害剤は、ＡＲ完全アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、アンドロゲン受容体阻害剤は、ＡＰＡ＋ＡＤＴである。いくつかの実施形態では、アンドロゲン受容体阻害剤（例えば、ＡＰＡ＋ＡＤＴ）の投与は、経口投与によるものである。
用語「アンドロゲン除去療法、すなわち、ＡＤＴは、前立腺癌患者におけるアンドロゲンレベルの、去勢レベルのテストステロン（約＜５０ｎｇ／ｄＬ）までの低減を指す。いくつかの実施形態では、このような治療としては、精巣摘出、又はゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト若しくはアンタゴニストの使用を挙げることができる。いくつかの実施形態では、ＡＤＴとしては、外科的去勢（精巣摘出）、及び／又は黄体形成ホルモン－放出ホルモン（「ＬＨＲＨ」）のアゴニストのヒトに対する投与が挙げられる。ＬＨＲＨアゴニストの例としては、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、及びトリプトレリンパルモ酸塩が挙げられる。
医師は、指示、推奨、及び慣行に従ってＬＨＲＨアゴニストを処方することができる。いくつかの実施形態では、これとしては、約２８日～約３ヶ月の期間にわたる約０．０１ｍｇ～約２０ｍｇの酢酸ゴセレリン、約２８日～約３ヶ月の期間にわたる約３．６ｍｇ～約１０．８ｍｇの酢酸ゴセレリン、約３日～約１２ヶ月の期間にわたる約０．０１ｍｇ～約２００ｍｇのロイプロリド酢酸塩、好ましくは約３日～約１２ヶ月の期間にわたる約３．６ｍｇのロイプロリド酢酸塩、又は約１ヶ月の期間にわたる約０．０１ｍｇ～約２０ｍｇのトリプトレリンパルモ酸塩、好ましくは約１ヶ月の期間にわたる約３．７５ｍｇのトリプトレリンパルモ酸塩が挙げられる。いくつかの実施形態では、これとしては、約１２ヶ月の期間にわたる約５０ｍｇのヒストレリン酢酸塩、又は１日当たり約５０μｇのヒストレリン酢酸塩が挙げられる。
アンドロゲンの除去は、標準的治療であり、概して転帰、すなわちＰＳＡの低下、腫瘍が増殖しない安定期、続いて、ＰＳＡの上昇、及び去勢抵抗性疾患としての再生が予測可能である。長年にわたり、ＡＤＴは、転移性前立腺癌の患者のための標準治療であった。
本明細書に記載される治療薬の投与を、例えば、非経口投与又は非非経口投与によって、例えば、エアロゾル吸入、注射、注入、摂取、注入、又は移植を含む非経口投与又は経口投与によって行い得る。例えば、本明細書に記載される組成物は、経動脈的、皮内、皮下、腫瘍内、髄内、リンパ節内、筋肉内、静脈内（ｉ．ｖ．）注射によって、又は腹腔内に、投与されてもよい。一態様では、本開示の組成物は、ｉ．ｖ．注射によって投与される。一態様では、本開示の組成物は、皮内又は皮下注射によってヒト男性に投与される。組成物は、例えば、腫瘍、リンパ節、組織、又は器官に直接注入されてもよい。
本発明のいくつかの実施形態では、投与することは、経口投与によるものである。一実施形態では、組成物（例えば、ＡＰＡ及び／又はアンドロゲン除去療法成分）は、固体経口剤形で存在する。いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤として製剤される。いくつかの実施形態では、アンドロゲン除去療法はエンザルタミドである。アパルタミド又はエンザルタミドのいずれかを含有する固体経口剤形は、国際公開第２０１４１１３２６０号及び中国特許第１０４８５７１５７号に開示のようにソフトゲルカプセルとして提供されてもよく、それらの各々が参照により本明細書に組み込まれ、又は国際公開第２０１６０９００９８号、同第２０１６０９０１０１号、同第２０１６０９０１０５号、及び同第２０１４０４３２０８号に開示のように錠剤として提供されてもよく、これらの各々が参照により本明細書に組み込まれる。本発明の固体経口剤形を調剤するのに好適な技術は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ ＡＲ．Ｇｅｎｎａｒｏ，１９９０，Ｃｈａｐｔｅｒ ８９、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ－Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，Ｃｈａｐｔｅｒ ４５に記載されている。
医薬組成物を調剤するには、従来の医薬配合技術により、活性医薬成分を、医薬担体と混合し、この担体は、投与（例えば、経口又は非経口）のために望まれる調剤の形態に応じて、広範な形態をとることができる。医薬的に許容される好適な担体は、当該技術分野において周知である。これらの医薬的に許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会及び英国薬剤師会によって出版されたＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見いだされることができる。
例えば、再構成又は吸入用の乾燥粉末、顆粒、カプセル、カプレット、ゲルキャップ、丸剤及び錠剤（各々、速放性、徐放性、及び持続放出性の製剤を含む）などの固体経口調剤において、好適な担体及び添加剤としては、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、滑剤、崩壊剤などが挙げられるが、これらに限定されない。投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは有利な経口単位剤形であり、この場合、固体医薬担体が明らかに使用されることになる。望まれる場合、標準的な技術により、錠剤に、糖衣、ゼラチンコーティング、フィルムコーティング、又は腸溶剤コーティングしてもよい。
好ましくは、これらの組成物は、経口、鼻腔内、舌下、眼内、経皮的、直腸、乾燥粉末吸入剤、又は他の吸入剤若しくは吸送手段による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル、再構成若しくは吸入用の乾燥粉末、顆粒、トローチ剤、滅菌溶液若しくは懸濁液、定量エアロゾル若しくは液体スプレー、点滴剤、又は坐剤等からの単位剤形である。これらの製剤は、従来の製剤技術によって製造される。錠剤などの固形医薬組成物を調剤するために、主要な活性成分は、医薬担体、例えば、希釈剤、結合剤、粘着剤、崩壊剤、潤滑剤、粘着防止剤、及び滑剤などの従来の錠剤形成成分と混合される。好適な希釈剤としては、デンプン（すなわち、加水分解され得る、トウモロデンプンコシ、小麦デンプン、又はジャガイモデンプン）、ラクトース（顆粒化、噴霧乾燥品、又は無水）、スクロース、スクロース系希釈剤（菓子製造元の糖；スクロース＋約７～１０重量％の転化糖；スクロース＋約３重量％の変性デキストリン；スクロース＋約４重量％の転化糖、約０．１～０．２重量％のトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウム）、デキストロース、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース（すなわち、ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．から入手可能なＡＶＩＣＥＬ微結晶セルロース）、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物などが挙げられるが、それらに限定されない。好適な結合剤及び粘着剤としては、アカシアガム、グアーガム、トラガントガム、スクロース、ゼラチン、グルコース、デンプン、及びセルロース系のもの（すなわち、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースなど）、水溶性又は分散性結合剤（すなわち、アルギン酸及びその塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシエチルセルロース［すなわち、Ｈｏｅｃｈｓｔ Ｃｅｌａｎｅｓｅから入手可能なＴＹＬＯＳＥ］、ポリエチレングリコール、多糖類酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート、及びアルファ化デンプン）などが挙げられるが、これらに限定されない。好適な崩壊剤としては、デンプン（トウモロコシ、ジャガイモなど）、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、粘土（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）、セルロース（架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム及び微結晶セルロース）、アルギネート、アルファ化デンプン（すなわち、コーンスターチなど）、ガム（すなわち、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、及びトラガントガム）、並びに架橋されたポリビニルピロリドンなどが挙げられるが、これらに限定されない。好適な潤滑剤及び粘着防止剤としては、ステアレート（マグネシウム、カルシウム、及びナトリウム）、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウェット（stearowet）、ホウ酸、塩化ナトリウム、ＤＬ－ロイシン、カーボワックス４０００、カーボワックス６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びラウリル硫酸マグネシウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。好適な滑剤には、タルク、コーンスターチ、シリカ（すなわち、Ｃａｂｏｔから入手可能なＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬシリカ、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ／Ｄａｖｉｓｏｎから入手可能なＳＹＬＯＩＤシリカ、及びＤｅｇｕｓｓａから入手可能なＡＥＲＯＳＩＬシリカ）などが挙げられるが、これらに限定されない。甘味剤及び風味剤が、経口剤形の美味性を改善するために、チュアブルの固体剤形に添加されてもよい。更に、着色剤及びコーティングが、薬物の識別を容易にするため又は美的目的で、固体剤形に添加又は付与されてもよい。これらの担体は、医薬的活性物質と共に製剤化され、医薬的活性物質の正確で適切な用量に治療的放出プロファイルを提供する。
本明細書で利用される医薬組成物における使用に好適な結合剤としては、デンプン、セルロース、及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で利用される医薬組成物における使用に好適な充填剤の例としては、微結晶セルロース、粉末化セルロース、マンニトール、ラクトース、リン酸カルシウム、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
医薬組成物における結合剤又は充填剤は、典型的には、医薬組成物又は剤形の約５０～約９９重量％で存在する。
崩壊剤は、水性環境に暴露されたとき崩壊する錠剤を提供するために、組成物に使用することができる。過度に多くの崩壊剤を含有する錠剤は、保管中に崩壊することがある一方で、過度に少なくしか含有していない錠剤は、所望の速度で、又は所望の条件下で崩壊しないことがある。したがって、活性成分の放出を不利に変更するほど過度に多くなく、また過度に少なくもない、十分な量の崩壊剤を使用して、固体経口剤形を形成する必要がある。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に基づいて変化し、当業者であれば容易に認識可能である。典型的な医薬組成物は、約０．５～約１５重量％の崩壊剤、特に約１～約５重量％の崩壊剤を含む。本明細書で利用される医薬組成物に使用することができる崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、他のセルロース、ガム、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で利用される医薬組成物に使用することができる潤滑剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、水素添加植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。潤滑剤は、典型的には、それらが組み込まれる医薬組成物又は剤形の約１重量％未満の量で使用される。
圧縮錠剤製剤は、任意に、色、光保護、及び／又は味覚マスキングを提供するためにフィルムコーティングされていてもよい。錠剤はまた、患者のＡＰＩへの生物学的暴露を最適化又は最大化するために、胃腸管における放出の開始及び／又は速度を調節するようコーティングされていてもよい。
ハードカプセル製剤は、例えば、ゼラチン、又はヒプロメロースからなるシェルに、例えば、アパルタミドのブレンド又は造粒物を充填することによって製造され得る。ソフトゲルカプセル製剤を製造することができる。
経口使用を意図した医薬組成物は、固体分散製剤、及び本明細書に記載の方法による上記ブレンド材料、並びに医薬組成物製造に関する技術分野に既知の他の方法から調剤することができる。このような組成物は、医薬的に優れた口に合う調剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤、及び防腐剤からなる群から選択される、１つ又は２つ以上の薬剤を更に含有してもよい。
錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に好適な無毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合された状態で含有してもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、造粒剤、及び崩壊剤、結合剤、滑剤、潤滑剤、及び酸化防止剤、例えば、没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びブチル化ヒドロキシトルエンであってもよい。錠剤は、未コーティングであっても外観を修正するためフィルムコーティングされていてもよく、又は胃腸管における崩壊及び吸収の遅延により長期にわたって作用を持続させるため、機能性コートでコーティングされていてもよい。
経口使用のための組成物はまた、活性成分が不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはデンプンと混合されたカプセル（例えば、ハードゼラチン）として、又は活性成分が液体若しくは半液体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、分画グリセリド、界面活性剤、若しくはオリーブ油と混合されたソフトゼラチンカプセルとして与えられてもよい。水性懸濁液は、活性物質を水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合された状態で含有する。水を加えることによる水性懸濁液の調剤に好適な分散性の粉末及び顆粒によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ又は２つ以上の防腐剤と混合された活性成分が得られる。本発明の特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、希釈剤系、崩壊剤、塩、潤滑剤、滑剤、及びフィルムコートをそれぞれ、約３重量／重量％～約５８重量／重量％、約４重量／重量％～約２０重量／重量％、約４重量／重量％～約２０重量／重量％、約０．５重量／重量％～約４重量／重量％、約０重量／重量％～約２重量／重量％、及び約１重量／重量％～約５重量／重量％、又はそれぞれ、約１８重量／重量％～約４０重量／重量％、約７重量／重量％～約１５重量／重量％、約７重量／重量％～約１８重量／重量％、約１．０重量／重量％～約３．０重量／重量％、約０．１重量／重量％～約１．０重量／重量％、及び約２．０重量／重量％～約４．０重量／重量％の濃度で含む。特定の実施形態では、固体分散製剤は、希釈剤、１つ又は２つ以上の崩壊剤、潤滑剤、及び滑剤とブレンドされている。例示的なブレンド組成物又は経口剤形は、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、塩化ナトリウム、コロイダルシリカ、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
崩壊剤は、約４重量／重量％～約２０重量／重量％、又は約７重量／重量％～約１５重量／重量％の濃度で存在してもよい。塩もまた、存在してもよく、それが塩化ナトリウム、塩化カリウム、又はこれらの組み合わせであってもよい。塩と崩壊剤との組み合わせは、最終医薬組成物の約５重量／重量％～約３５重量／重量％の濃度で存在する。
特定の実施形態では、コア錠剤の非活性成分は、無水コロイダルシリカ、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース－アセテートスクシネート、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、及びケイ化微結晶セルロースである。他の実施形態では、錠剤は、以下の賦形剤、すなわち、黒色酸化鉄、黄色酸化鉄、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、タルク、及び二酸化チタンからなる、フィルムコーティングで仕上げられている。
投与方法及び治療レジメン
一態様では、非転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｎｍＣＲＰＣ）を治療する方法であって、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性に、治療有効量のアンドロゲン受容体阻害剤（例えば、アパルタミド又はエンザルタミド）を投与すること、を含む、これからなる、又はこれから本質的になり、アンドロゲン受容体阻害剤が経口投与される、方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、アンドロゲン受容体阻害剤は、連日投与される。いくつかの実施形態では、アンドロゲン受容体阻害剤は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、アンドロゲン受容体阻害剤は、１日３回投与される。いくつかの実施形態では、アンドロゲン受容体阻害剤は、１日４回投与される。いくつかの実施形態では、アパルタミドは、１日おきに投与される。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、毎週投与される。いくつかの実施形態では、アンドロゲン受容体阻害剤は、週に２回投与される。いくつかの実施形態では、アンドロゲン受容体阻害剤は、１週おきに投与される。いくつかの実施形態では、アンドロゲン受容体阻害剤は、継続的な連日投薬スケジュールで経口投与される。
一実施形態では、所望の用量は、単回用量で、若しくは同時に（若しくは短期間に）投与される分割用量で、又は適切な間隔で、例えば、１日当たり２回、３回、４回、又はそれ以上のサブ用量で、与えられる。いくつかの実施形態では、アンドロゲン受容体阻害剤は、１日１回、同時に（又は短期間に）投与される分割用量で与えられる。いくつかの実施形態では、アンドロゲン受容体阻害剤は、１日２回等分されて投与される分割用量で与えられる。いくつかの実施形態では、アンドロゲン受容体阻害剤は、１日３回等分されて投与される分割用量で与えられる。いくつかの実施形態では、アンドロゲン受容体阻害剤は、１日４回等分されて投与される分割用量で与えられる。
特定の実施形態では、アンドロゲン受容体阻害剤は、エンザルタミド又はアパルタミドである。いくつかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、エンザルタミドである。いくつかの実施形態では、アンドロゲン受容体阻害剤は、アパルタミドである。いくつかの実施形態では、アンドロゲン受容体阻害剤は、ダロルタミドである。
概して、男性ヒトにおける本明細書に記載の前立腺癌の治療に使用されるアパルタミドの用量は、典型的には、１日当たり１０ｍｇ～１０００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、アパルタミドは、１日当たり約３０ｍｇ～１日当たり約１２００ｍｇの用量で男性ヒトに経口投与される。いくつかの実施形態では、アパルタミドは、１日当たり約３０ｍｇ～１日当たり約６００ｍｇの用量で男性ヒトに経口投与される。いくつかの実施形態では、アパルタミドは、１日当たり約３０ｍｇ、１日当たり約６０ｍｇ、１日当たり約９０ｍｇ、１日当たり約１２０ｍｇ、１日当たり約１６０ｍｇ、１日当たり約１８０ｍｇ、１日当たり約２４０ｍｇ、１日当たり約３００ｍｇ、１日当たり約３９０ｍｇ、１日当たり約４８０ｍｇ、１日当たり約６００ｍｇ、１日当たり約７８０ｍｇ、１日当たり約９６０ｍｇ、又は１日当たり約１２００ｍｇの用量で男性ヒトに経口投与される。
いくつかの実施形態では、アパルタミドは、１日当たり約２４０ｍｇの用量で男性ヒトに経口投与される。いくつかの実施形態では、１日当たり２４０ｍｇを超えるアパルタミドが、男性ヒトに投与される。いくつかの実施形態では、アパルタミドは、１日当たり４回の約６０ｍｇの用量で男性ヒトに経口投与される。いくつかの実施形態では、アパルタミドは、継続的な連日投与スケジュールで男性ヒトに経口投与される。
いくつかの実施形態では、エンザルタミドは、１日当たり約１６０ｍｇの用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、１日当たり１６０ｍｇを超えるエンザルタミドが投与される。
いくつかの実施形態では、ダロルタミドは、１日当たり約１２００ｍｇの用量で経口投与される。いくつかの実施形態では、ダロルタミドは、１日当たり２回、約６００ｍｇの用量（１２００ｍｇの合計１日用量と同等）で経口投与される。いくつかの実施形態では、１日当たり１２００ｍｇを超えるダロルタミドが投与される。
ヒトにおける疾患又は病状の状態の改善が観察されない特定の実施形態では、アンドロゲン受容体阻害剤の１日用量は増加する。いくつかの実施形態では、１日１回の投与スケジュールは、１日２回の投与スケジュールに変更される。いくつかの実施形態では、投与されるアンドロゲン受容体阻害剤の量を増加させるために、１日３回の投与スケジュールが用いられる。
いくつかの実施形態では、ヒトに与えられるアンドロゲン受容体阻害剤の量は、疾患又は病状の状態及び重症度、並びにヒトの同一性（例えば、体重）、並びに投与される特定の追加の療法薬（適用可能な場合）などの因子に応じて変化するが、因子はこれらに限定されない。
特定の実施形態では、アンドロゲン受容体阻害剤（抗アンドロゲン剤）、例えば、アパルタミド、エンザルタミド、又はダロルタミドの用量は、
（ａ）ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤、好ましくは、ゲムフィブロジル若しくはクロピドグレル、又は
（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、好ましくはケトコナゾール若しくはリトナビル、
のうちの１つ又は２つ以上と同時投与されるときに、低減される。
いくつかの実施形態では、アパルタミドは、
（ａ）ＣＹＰ３Ａ４、例えば、ダルナビル、フェロジピン、ミダゾラム、又はシンバスタチンによって主に代謝される薬剤、
（ｂ）ＣＹＰ２Ｃ１９、例えば、ジアゼパム又はオメプラゾールによって主に代謝される薬剤、
（ｃ）ＣＹＰ２Ｃ９、例えば、ワルファリン又はフェニトインによって主に代謝される薬剤、又は
（ｄ）ＵＧＴの基質、例えば、レボチロキシン又はバルプロ酸である薬物とは、同時投与されない。
更なる実施形態では、アパルタミドは、
（ａ）Ｐ－ｇｐ基質、例えば、フェキソフェナジン、コルチチン、ダビガトランエテキシラート又はジゴキシンである薬剤、又は
（ｂ）ＢＣＲＰ／ＯＡＴＰ１Ｂ１基質、好ましくは、ラパチニブ、メトトレキサート、ロスバスタチン、又はレパグリニドとは、同時投与されない。
更なる実施形態では、当該非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する男性ヒトは、癌の治療のための少なくとも１つの前治療を受けており、任意に、癌の治療のための前の療法は、ビカルタミン又はフルタミドである。更なる実施形態では、当該非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト男性は、治療未経験である。
他の実施形態では、組成物の単回単位投薬量は、約２４０ｍｇのアパルタミドを含む。いくつかの実施形態では、約６０ｍｇのアパルタミド、例えば、４回又は個々の単位剤形を、含む、これからなる、又はこれから本質的になる単回単位投薬組成物の複数回用量が、ヒト男性に投与される。アパルタミドの合計１日用量は、１日当たり約２４０ｍｇであってもよい。
投与量及び頻度は、ヒト男性の状態、並びにヒト男性の疾患の種類及び重症度などの因子によって決定されるが、適切な投薬量は臨床治験によって決定され得る。
一実施形態では、投与は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、５週間、６週間、７週間、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、又はそれ以上後に繰り返され得る。治療コースを繰り返すことが可能であり、長期にわたる投与も同様に可能である。繰り返し投与は、同一用量であっても異なる用量であってもよい。
一実施形態では、所望の用量は、単回用量で、若しくは同時に（若しくは短期間に）投与される分割用量で、又は適切な間隔で、例えば、１日当たり２回、３回、４回、又はそれ以上のサブ用量で、与えられる。いくつかの実施形態では、組成物は、１日１回、同時に（又は短期間に）投与される分割用量で与えられる。いくつかの実施形態では、組成物は、１日２回等分されて投与される分割用量で与えられる。いくつかの実施形態では、組成物は、１日３回等分されて投与される分割用量で与えられる。いくつかの実施形態では、組成物は、１日４回等分されて投与される分割用量で与えられる。
本発明の方法では、治療法は、例えば、１週間に１回、６ヶ月以上の期間にわたるなどの維持療法によって投与されてもよい。
いくつかの実施形態では、ヒト男性はまた、ゴナドトロピン放出ホルモン（gonadotropin-releasing hormone、ＧｎＲＨ）類似体を、例えば、同時に投与する。いくつかの実施形態では、ヒト男性は、両側睾丸摘出術を有している（又はこれを有する）。
いくつかの実施形態では、本発明によって利用されるアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）組成物は、アパルタミドに関して本明細書に記載されているのと同じ投薬量及び／又は投与時間及びスケジュールで投与され得る。ＡＤＴに利用される組成物としては、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ロイプロリド及びゴセレリン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト（例えば、デグレリックス）、エストロゲン、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド、エンザルタミド、ビカルタミド、及びニルタミド）が挙げられるが、これらに限定されない。
アパルタミド（ＡＰＡ）及びアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）は、同時に（例えば、同じ組成物中で、又は別個の組成物中で）、又は異なる時間に、例えば、連続的に、投与され得る。一実施形態では、ＡＰＡは、ＡＤＴの投与前に投与され得る。一実施形態では、ＡＤＴは、ＡＰＡの投与前に投与され得る。
いくつかの実施形態では、ヒト男性にはまた、１つ又は２つ以上の追加の療法薬、例えば、本明細書に記載の組成物又は化合物が投与される。追加の療法薬は、アパルタミド又はアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）と同時に（例えば、同じ組成物中で、若しくは別個の組成物中で）投与され得、あるいはＡＰＡ若しくはＡＤＴの投与前若しくは投与後、又はＡＰＡ若しくはＡＤＴの投与前及び後の両方に投与され得る。
更なる実施形態では、本明細書に記載される治療薬は、手術、放射線、化学療法、メトトレキサート、シクロスポリン、アザチオプリン、ミコフェノレート、及びＦＫ５０６、抗体、又は抗ＣＤ３抗体若しくは他の抗体療法、シトキシン、フルダラビン、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸、ステロイド、ＦＲ９０１２２８、サイトカイン、及び照射などの他の免疫抑制剤と組み合わせた治療レジメンで使用され得る。
一実施形態では、治療薬は、本明細書に記載される方法において、他の化学療法薬と組み合わせて使用され得る。例えば、化学療法薬としては、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン））、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、デカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）、免疫細胞抗体（例えば、アレムツズマブ、ゲムツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ）、抗代謝剤（例えば、葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体、及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えば、フルダラビン））、ｍＴＯＲ阻害剤、ＴＮＦＲグルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）アゴニスト、プロテアソーム阻害剤（例えば、アクラシノマイシンＡ、グリオトキシン又はボルテゾミブ）、サリドマイド又はサリドマイド誘導体（例えば、レナリドミド）などの免疫調節物質が挙げられる。
併用療法で使用すると考えられる化学療法薬の非包括的リストには、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、ブレオマイシン硫酸塩（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサトロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、ミロタッグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、フェニックス（Ｙｔｔｒｉｕｍ９０／ＭＸ－ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラント含有ポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、ダクチノマイシン（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ Ｄ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、ダウノルビシン塩酸塩（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、ダウノルビシンクエン酸リポソーム注射剤（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、ブスルファン注射液（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、タモキシフェンシトレート（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６－チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用トポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））が含まれる。
代表的なアルキル化剤としては、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素及びトリアゼン：ウラシルマスタード（Ａｍｉｎｏｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ（登録商標）、Ｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎａｃｉｌ（登録商標）、Ｈａｅｍａｎｔｈａｍｉｎｅ（登録商標）、Ｎｏｒｄｏｐａｎ（登録商標）、ウラシルナイトロジェンマスタード（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｌｏｓｔ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｍｏｓｔａｚａ（登録商標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎ（登録商標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎｅ（登録商標））、クロルメチン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｃｌａｆｅｎ（登録商標）、Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（商標））、イホスファミド（Ｍｉｔｏｘａｎａ（登録商標））、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、ピポブロマン（Ａｍｅｄｅｌ（登録商標）、Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、トリエチレンメラミン（Ｈｅｍｅｌ（登録商標）、Ｈｅｘｙｌｅｎ（登録商標）、Ｈｅｘａｓｔａｔ（登録商標））、Ｄｅｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登録商標）、トリエチレンチオホスフォルアミン、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、ブスルファン（Ｂｕｓｉｌｖｅｘ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ロムスチン（ＣｅｅＮＵ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、及びダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））が挙げられる。更なる例示的なアルキル化剤としては、限定されるものではないが、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、メルファラン（Ｌ－ＰＡＭ、Ｌ－サルコリシン、及びフェニルアラニンマスタード、アルケラン（登録商標）としても知られている）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）、ヘキシレン（登録商標）としても知られている）、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））、ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）及びＭｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）及びテモダール（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、コスメゲン（登録商標）としても知られる）、ロムスチン（ＣＣＮＵ、ＣｅｅＮＵ（登録商標）としても知られる）、シスプラチン（ＣＤＤＰ、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）及びＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）－ＡＱとしても知られる）、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（シトキサン（登録商標）及びＮｅｏｓａｒ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣ及びイミダゾールカルボキサミド、ＤＴＩＣ－ＤＯＭＥ（登録商標）としても知られている）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）、ヘキシレン（登録商標）としても知られている）、イホスファミド（Ｉｆｅｘ（登録商標））、プレドヌムスチン、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ムスチン及びメクロレタミン塩酸塩、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）としても知られている）、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、チオテパ（チオホスホアミド、ＴＥＳＰＡ及びＴＳＰＡ、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）としても知られている）、シクロホスファミド（Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、及びベンダムスチン塩酸塩（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））が挙げられる。
本明細書で有用な免疫調節物質の例としては、例えば、アフツズマブ（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）から入手可能）、ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））、レナリドミド（ＣＣ－５０１３、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、アクチミド（ＣＣ４０４７）、及びＩＲＸ－２（インターロイキン１、インターロイキン２、及びインターフェロンγを含むヒトサイトカインの混合物、ＩＲＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから入手可能なＣＡＳ ９５１２０９－７１－５）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において互換的に使用される「治療有効量」又は「有効量」は、必要な投薬量及び期間で、所望される治療結果を得るのに有効な量を指す。治療的に有効な量は、個体の病態、年齢、性別、及び体重などの要因、並びに個体において所望の応答を引き出す治療薬又は治療薬の組み合わせの能力によって様々であってよい。有効な治療剤又は治療剤の組み合わせの例示的な指標としては、例えば、患者の健康状態の改善、腫瘍量の低減、腫瘍の増殖の停止若しくは鈍化、及び／又は体内の他の場所への癌細胞の転移の非存在が含まれる。
本発明の実施形態の文脈において有用な送達系は、薬物の送達が、治療される部位の感作を引き起こすのに先立って、かつ十分な時間で生じるように、持効性、遅延放出性、及び徐放性送達系を含んでもよい。組成物は、他の療法薬又は療法と併用することができる。このような系は、組成物の反復投与を回避することができ、それによってヒト男性及び医師への利便性を高めることができ、本発明の特定の組成物の実施形態に特に好適であり得る。
多くの種類の放出送達系が利用可能であり、当業者に既知である。これらには、ポリ（ラクチド－グリコリド）、コポリオキサレート、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、及びポリ無水物などのポリマー基本成分系が含まれる。前述の薬物含有ポリマーのマイクロカプセルは、例えば、米国特許第５，０７５，１０９号に記載されている。送達系としてはまた、コレステロール、コレステロールエステル、及び脂肪酸又はモノ－ジ－及びトリ－グリセリドなどの中性脂肪などのステロールを含む脂質である非ポリマー系、シリカ系、ペプチド基本成分系、ヒドロゲル放出系、ワックスコーティング、従来の結合剤及び賦形剤を使用した圧縮錠剤、部分的に融合したインプラントなども挙げられる。具体的な例としては、（ａ）活性組成物が、米国特許第４，４５２，７７５号、同第４，６６７，０１４号、同第４，７４８，０３４号、及び同第５，２３９，６６０号に記載されているものなどのマトリックス内の形態で含有される浸食系、並びに（ｂ）米国特許第３，８５４，４８０号及び同第３，８３２，２５３号に記載されているような活性成分がポリマーから制御された速度で透過する拡散系が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、ポンプベースのハードウェア送達系が使用され得、そのうちのいくつかは埋め込み用に適合されている。
例示的な実施形態
実施形態１は、アパルタミド（ＡＰＡ）及びアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）（ＡＰＡ＋ＡＤＴ）を使用したヒト男性における非転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｎｍＣＲＰＣ）の改善された治療利益を提供する方法であって、当該方法が、
ヒト男性から得られた生体試料が、
ａ）前立腺癌の管腔様分子サブタイプ、
ｂ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｃ）クラス１の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加、
ｄ）クラス２の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加、
ｅ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の減少、
ｆ）クラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加、
又はこれらの組み合わせを有すると判定された場合に、治療有効量のＡＰＡ＋ＡＤＴをヒト男性に投与することを含む、これからなる、又はこれから本質的になる、方法を提供する。
実施形態２は、ヒト男性における非転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｎｍＣＲＰＣ）を治療する方法であって、当該方法が、
ヒト男性から得た生体試料が、
ａ）前立腺癌の管腔様分子サブタイプ、
ｂ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｃ）クラス１の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加、
ｄ）クラス２の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加、
ｅ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の減少、
ｆ）クラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加、
又はこれらの組み合わせを有すると判定された場合に、治療有効量のアパルタミド（ＡＰＡ）及び治療有効量のアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）（ＡＰＡ＋ＡＤＴ）をヒト男性に投与することを含む、これからなる、又はこれから本質的になる、方法を提供する。
実施形態３は、非転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｎｍＣＲＰＣ）を有するヒト男性が治療有効量のアパルタミド（ＡＰＡ）及び治療有効量のアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）（ＡＰＡ＋ＡＤＴ）の投与から改善された利益を有すると予測する方法であって、当該方法が、
ａ）ヒト男性から得られた生体試料が、
ｉ）前立腺癌の管腔様若しくは基底様分子サブタイプ、
ｉｉ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｉｉｉ）クラス１、クラス２、及び／若しくはクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの増加、
ｉｖ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの減少、
又はこれらの組み合わせを有するかどうかを判定することと、
ｂ）
ｉ）前立腺癌の管腔様分子サブタイプ、
ｉｉ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｉｉｉ）クラス１、クラス２、及び／若しくはクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの増加、
ｉｖ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの減少、
又はこれらの組み合わせに基づいて、治療有効量のＡＤＴの単独投与と比較して、ヒト男性が、治療有効量のＡＰＡ＋ＡＤＴの投与からの改善された利益を有することを予測することと、を含む、これらからなる、又はこれらから本質的になる、方法を提供する。
実施形態４は、治療有効量のＡＤＴの単独投与と比較して、治療有効量のアプラタミド（ＡＰＡ）及び治療有効量のアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）の併用投与（ＡＰＡ＋ＡＤＴ）を使用して、ヒト男性における非転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｎｍＣＲＰＣ）の治療に対する応答を改善する方法であって、この方法が、
ａ）ヒト男性から得られた生体試料が、
ｉ）前立腺癌の管腔様若しくは基底様分子サブタイプ、
ｉｉ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｉｉｉ）クラス１、クラス２、及び／若しくはクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの増加、
ｉｖ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの減少、
又はこれらの組み合わせを有するかどうかを判定することと、
ｂ）
ｉ）前立腺癌の管腔様分子サブタイプ、
ｉｉ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｉｉｉ）クラス１、クラス２、及び／若しくはクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの増加、
ｉｖ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの減少、
又はこれらの組み合わせに基づいて、治療有効量のＡＤＴの単独投与と比較して、治療有効量のＡＰＡ＋ＡＤＴの併用投与に対する応答を改善することと、を含む、これらからなる、又はこれらから本質的になる、方法を提供する。
実施形態５は、治療有効量のＡＤＴの単独投与と比較して、治療有効量のＡＰＡ及び治療有効量のアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）（ＡＰＡ＋ＡＤＴ）の投与からの改善されたｎｍＣＲＰＣの治療利益を有すると予測されるヒト男性を特定する方法であって、
ａ）ヒト男性から得られた生体試料が、
ｉ）前立腺癌の管腔様若しくは基底様分子サブタイプ、
ｉｉ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｉｉｉ）クラス１、クラス２、及び／若しくはクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの増加、
ｉｖ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの減少、
又はそれらの組み合わせを有するかどうかを判定することと、
ｂ）
ｉ）前立腺癌の管腔様分子サブタイプ、
ｉｉ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｉｉｉ）クラス１、クラス２、及び／若しくはクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの増加、
ｉｖ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの減少、
又はそれらの組み合わせに基づいて、ヒト男性が、治療有効量のＡＤＴの単独投与と比較して、治療有効量のＡＰＡ＋ＡＤＴの投与からの改善された利益を有すると予測することと、を含む、これらからなる、又はこれらから本質的になる、方法を提供する。
実施形態６は、ヒト男性における治療有効量のＡＤＴの単独投与と比較して、治療有効量のアパルタミド（ＡＰＡ）及び治療有効量のアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）の併用投与（ＡＰＡ＋ＡＤＴ）に対するｎｍＣＲＰＣの応答の改善を予測する方法であって、
ａ）ヒト男性から得られた生体試料が、
ｉ）前立腺癌の管腔様若しくは基底様分子サブタイプ、
ｉｉ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｉｉｉ）クラス１、クラス２、及び／若しくはクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの増加、
ｉｖ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの減少、
又はそれらの組み合わせを有するかどうかを判定することと、
ｂ）
ｉ）前立腺癌の管腔様分子サブタイプ、
ｉｉ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
ｉｉｉ）クラス１、クラス２、及び／若しくはクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの増加、
ｉｖ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの減少、
又はそれらの組み合わせに基づいて、有効量のＡＤＴの単独投与と比較して、治療有効量のＡＰＡ＋ＡＤＴの併用投与に対する応答の改善を予測することと、を含む、これらからなる、又はこれらから本質的になる、方法を提供する。
実施形態７は、ヒト男性が前立腺切除術を受けている、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態８は、生体試料が前立腺生検試料又は外科用腫瘍試料である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９は、生体試料が原発性前立腺腫瘍試料である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態１０は、ＡＰＡ＋ＡＤＴの併用投与の無転移生存（ＭＦＳ）が、ＡＤＴ単独の単独投与と比較して、少なくとも約６ヶ月改善される、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態１１は、ＡＰＡ＋ＡＤＴの併用投与の二次無増悪生存（ＰＦＳ２）が、ＡＤＴ単独の単独投与と比較して、少なくとも約６ヶ月改善される、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態１２は、投与することが経口投与によるものである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態１３は、生体試料が前立腺癌の管腔様分子サブタイプを有すると判定される、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態１４は、生体試料が０．６を超えるゲノム分類子スコアを有すると判定される、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態１５は、ゲノム分類子が、ＬＡＳＰ１、ＩＱＧＡＰ３、ＮＦＩＢ、Ｓ１ＰＲ４、ＴＨＢＳ２、ＡＮＯ７、ＰＣＤＨ７、ＭＹＢＰＣ１、ＥＰＰＫ１、ＴＳＢＰ、ＰＢＸ１、ＮＵＳＡＰ１、ＺＷＩＬＣＨ、ＵＢＥ２Ｃ、ＣＡＭＫＣ２Ｎ１、ＲＡＢＧＡＰ１、ＰＣＡＴ－３２、ＧＹＡＴＬ１Ｐ４／ＰＣＡＴ－８０、ＴＮＦＲＳＦ１９及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるマーカーを含む２２マーカーのゲノム分類子である、実施形態１４に記載の方法である。
実施形態１６は、ヒト男性が、ゲノム分類子スコアに基づいて、高い転移のリスクを有すると判定される、実施形態１４又は１５に記載の方法である。
実施形態１７は、生物学的試料が、クラス１の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加を有すると判定される、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態１８は、クラス１の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャが、ａｇｅｌｌ２０１２＿１、ｂｉｂｉｋｏｖａ２００７＿１、ｂｉｓｍａｒ２００６＿１、ｂｉｓｍａｒ２０１７＿１、ｃｈｅｖｉｌｌｅ２００８＿１、ｃｕｚｉｃｋ２０１１＿１、ｃｕｚｉｃｋ２０１１＿ｌｍ＿１、ｄｅｃｉｐｈｅｒ＿１、ｄｅｃｉｐｈｅｒｖ２＿２、ｇｅｎｏｍｉｃ＿ｃａｐｒａｓ＿１、ｇｅｎｏｍｉｃ＿ｇｌｅａｓｏｎ＿ｇｒａｄｅ＿１、ｇｅｎｏｍｉｃ＿ｇｌｅａｓｏｎ＿ｇｒａｄｅ＿２、ｇｌｉｎｓｋｙ２００５＿１、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｍｔｏｒｃ１＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｍｙｃ＿ｔａｒｇｅｔｓ＿ｖ１、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｍｙｃ＿ｔａｒｇｅｔｓ＿ｖ２、ｋｌｅｉｎ２０１４＿１、ｌａｐｏｉｎｔｅ２００４＿１、ｌａｒｋｉｎ２０１２＿１、ｌｏｎｇ２０１４＿１、ｎａｋａｇａｗａ２００８＿１、ｎｏｎ＿ｏｒｇａｎ＿ｃｏｎｆｉｎｅｄ＿１、ｎｏｒｍａｌｔｕｍｏｒ＿１、ｐａｍ５０＿ｌｕｍｉｎａｌＢ、ｐｅｎｎｅｙ２０１１＿１、ｐｅｎｎｅｙ２０１１＿ｌｍ＿１、ｒａｍａｓｗａｍｙ２００３＿１、ｓａａｌ２００７＿１、ｓａａｌ２００７＿ｐｔｅｎ、ｓｄｍｓ＿１、ｓｉｎｇｈ２００２＿１、ｓｔａｇｉｎｇ＿ｅｐｅ＿１、ｓｔａｇｉｎｇ＿ｌｎｉ＿１、ｓｔａｇｉｎｇ＿ｓｖｉ＿１、ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ２００５＿１、ｔａｌａｎｔｏｖ２０１０＿１、ｖａｒａｍｂａｌｌｙ２００５＿１、ｗｕ２０１３＿１、ｙｕ２００７＿１、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態１７に記載の方法である。
実施形態１９は、クラス１の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャがｇｅｎｏｍｉｃ＿ｇｌｅａｓｏｎ＿ｇｒａｄｅ＿２を含む、実施形態１８に記載の方法である。
実施形態２０は、生体試料がクラス２の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加を有すると判定される、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態２１は、クラス２の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャが、ａｒ＿ｒｅｌａｔｅｄ＿ｐａｔｈｗａｙ＿ＡＲｖ７、ａｒ＿ｒｅｌａｔｅｄ＿ｐａｔｈｗａｙ＿ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ＿ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ａｒｏｓ＿１、ｄｏｃｅｔａｘｅｌ＿ｓｅｎｓ＿１、ｅｒｇｍｏｄｅｌ＿１、ｇｌｉｎｓｋｙ２００４＿１、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｎｄｒｏｇｅｎ＿ｒｅｓｐｏｎｓｅ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ＿Ｂｒａｕｅｒ２０１３、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ＿ＫｅｇｇＶＥＧＦ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ＿Ｌｉｂｅｒｚｏｎ２０１５、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ＿Ｍａｓｉｅｒｏ２０１３、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ＿Ｎｏｌａｎ２０１３、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ＿Ｕｈｌｉｋ２０１６、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｐｉｃａｌ＿ｓｕｒｆａｃｅ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｂｉｌｅ＿ａｃｉｄ＿ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ＿ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｄｎａ＿ｒｅｐａｉｒ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｅ２ｆ＿ｔａｒｇｅｔｓ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｆａｔｔｙ＿ａｃｉｄ＿ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｇ２ｍ＿ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｈｅｄｇｅｈｏｇ＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｈｅｍｅ＿ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｍｉｔｏｔｉｃ＿ｓｐｉｎｄｌｅ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｎｏｔｃｈ＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｏｘｉｄａｔｉｖｅ＿ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｐｉ３ｋ＿ａｋｔ＿ｍｔｏｒ＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｐｒｏｔｅｉｎ＿ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｓｐｅｒｍａｔｏｇｅｎｅｓｉｓ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｕｎｆｏｌｄｅｄ＿ｐｒｏｔｅｉｎ＿ｒｅｓｐｏｎｓｅ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｕｖ＿ｒｅｓｐｏｎｓｅ＿ｄｎ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃ＿ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＣＰ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＣＴＬＡ．４、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＩＤＯ１、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＬＡＧ３、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＰＤ．１、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＰＤ．Ｌ２、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿Ｔｅｍ．ＣＤ４、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＴＩＧＩＴ、ｋｅｇｇ＿ｍｉｓｍａｔｃｈ＿ｒｅｐａｉｒ、ｋｅｇｇ＿ｎｏｎ＿ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ＿ｅｎｄ＿ｊｏｉｎｉｎｇ、ｋｅｇｇ＿ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ＿ｅｘｃｉｓｉｏｎ＿ｒｅｐａｉｒ、ｌｏｎｇ２０１１＿１、ｎｅｌｓｏｎ＿２０１６＿ＡＲ＿１、ｐａｍ５０＿ｌｕｍｉｎａｌＡ、ｐｃａ＿ｖｓ＿ｍｉｂｃ＿１、ｒａｃｅ＿１、ｒａｇｎｕｍ２０１５＿１、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態２０に記載の方法である。
実施形態２２は、クラス２の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャがｈａｌｌｍａｒｋ＿ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ＿ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓを含む、実施形態２１に記載の方法である。
実施形態２３は、生体試料がクラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の減少を有すると判定される、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態２４は、クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャが、ａｒｓ＿１、ｂｅｌｔｒａｎ２０１６＿１、ｄａｓａｔｉｎｉｂ＿ｓｅｎｓ＿１、ｅｓｔｉｍａｔｅ２０１３＿２＿ｐｕｒｉｔｙ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｐｉｃａｌ＿ｊｕｎｃｔｉｏｎ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｐｏｐｔｏｓｉｓ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ＿ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ＿ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｅｓｔｒｏｇｅｎ＿ｒｅｓｐｏｎｓｅ＿ｅａｒｌｙ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｅｓｔｒｏｇｅｎ＿ｒｅｓｐｏｎｓｅ＿ｌａｔｅ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｈｙｐｏｘｉａ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｋｒａｓ＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＿ｄｎ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｍｙｏｇｅｎｅｓｉｓ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｐ５３＿ｐａｔｈｗａｙ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｐａｎｃｒｅａｓ＿ｂｅｔａ＿ｃｅｌｌｓ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｒｅａｃｔｉｖｅ＿ｏｘｉｇｅｎ＿ｓｐｅｃｉｅｓ＿ｐａｔｈｗａｙ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｔｇｆ＿ｂｅｔａ＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｔｎｆａ＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＿ｖｉａ＿ｎｆｋｂ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｕｖ＿ｒｅｓｐｏｎｓｅ＿ｕｐ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｗｎｔ＿ｂｅｔａ＿ｃａｔｅｎｉｎ＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＩＣＯＳ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＭＤＳＣ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＰＤ．Ｌ１、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＳＣ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＴＩＭ３、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿Ｔｒｅｇ、ｋｅｇｇ＿ｂａｓｅ＿ｅｘｃｉｓｉｏｎ＿ｒｅｐａｉｒ、ｋｅｇｇ＿ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ＿ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ、ｌｏｔａｎ２０１６＿１、ｎｅｇ＿ｃｔｒｌ＿ｑｃ、ｎｅｌｓｏｎ２０１６＿１、ｐａｍ５０＿ｂａｓａｌ、ｐｏｒｔｏｓ＿１、ｐｏｒｔｏｓ＿２、ｒｂｌｏｓｓ＿１、ｓｍａｌｌｃｅｌｌ＿１、ｓｍａｌｌｃｅｌｌ＿２、ｓｍａｌｌｃｅｌｌ＿３、ｔｏｒｒｅｓｒｏｃａ２００９＿１、ｚｈａｎｇ２０１６＿ｂａｓａｌ＿１、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態２３に記載の方法である。
実施形態２５は、クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャがｂｅｌｔｒａｎ２０１６＿１を含む、実施形態２４に記載の方法である。
実施形態２６は、生体試料がクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加を有すると判定される、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の方法である。
実施形態２７は、クラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャが、ｅｓｔｉｍａｔｅ２０１３＿２＿ｅｓｔｉｍａｔｅ、ｅｓｔｉｍａｔｅ２０１３＿２＿ｉｍｍｕｎｅ、ｅｓｔｉｍａｔｅ２０１３＿２＿ｓｔｒｏｍａｌ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｌｌｏｇｒａｆｔ＿ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ＩＬ２＿ＪＡＫ＿ＳＴＡＴ５＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ＩＬ６＿ＪＡＫ＿ＳＴＡＴ３＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ＿ｒｅｓｐｏｎｓｅ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ＿ａｌｐｈａ＿ｒｅｓｐｏｎｓｅ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ＿ｇａｍｍａ＿ｒｅｓｐｏｎｓｅ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｋｒａｓ＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＿ｕｐ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿Ａｃｔ．ＣＤ４、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿Ａｃｔ．ＣＤ８、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿Ｂ２Ｍ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＣＤ２７、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＥＣ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＨＬＡ．Ａ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＨＬＡ．Ｂ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＨＬＡ．Ｃ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＨＬＡ．ＤＰＡ１、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＨＬＡ．ＤＰＢ１、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＨＬＡ．Ｅ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＨＬＡ．Ｆ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＩＰＳ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＩＰＳ．ｒａｗ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＭＨＣ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＴＡＰ１、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＴＡＰ２、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿Ｔｅｍ．ＣＤ８、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態２６に記載の方法である。
実施形態２８は、クラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャがｈａｌｌｍａｒｋ＿ＩＬ２＿ＪＡＫ＿ＳＴＡＴ５＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇを含む、実施形態２７に記載の方法である。
以下の本発明の実施例は、本発明の本質を更に説明するためのものである。以下の実施例は本発明を限定するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって定められることを理解すべきである。
ｎｍＣＲＰＣは、アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）に対する抵抗性を発現した非転移性前立腺癌である（Ｓｃｈｅｒ ＨＩ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．３４：１４０２－１８（２０１６））。８～１０ヶ月未満の前立腺特異的抗原倍加時間（ＰＳＡＤＴ）を有するｎｍＣＲＰＣを有する患者は、転移性疾患及び前立腺癌特異的死の重大なリスクであり、ｎｍＣＲＰＣを有する患者のうちの三分の一は、２年以内に骨転移性疾患を発症する（Ｓｍｉｔｈ ＭＲ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．３１：３８００－０６（２０１３））。アンドロゲン受容体阻害剤（ＡＲＩ）アパルタミド（ＡＰＡ）、エンザルタミド、及び進行中のＡＤＴに添加されたダロルタミドについては、ｎｍＣＲＰＣにおける転帰を改善することが示された（Ｓｍｉｔｈ ＭＲ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７８：１４０８－１８（２０１８）、Ｈｕｓｓａｉｎ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７８：２４６５－７４（２０１８）、Ｆｉｚａｚｉ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３８０：１２３５－４６（２０１９））。他のＡＲＩと同様に、ＡＰＡはアンドロゲン受容体（ＡＲ）核転座を阻害し、ＤＮＡ結合を阻害し、ＡＲ媒介転写を阻害する（Ｃｌｅｇｇ ＮＪ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７２：１４９４－１５０３（２０１２））。
ＳＰＡＲＴＡＮ臨床治験は、高リスクの非転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｎｍＣＲＰＣ）を有する成人男性におけるアパルタミド（ＡＰＡ）の有効性及び安全性を評価するためのものであった。例えば、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７８：１４０８－１８（２０１８）を参照されたい。
基底サブタイプ及び管腔サブタイプは、前立腺癌における２つの生物学的に異なる集団を表す。管腔細胞及び基底細胞の両方は、前立腺癌を生じさせ得る自己持続性系統を含む（Ｃｈｏｉ Ｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２１（２）：２５３－６５（２０１２））。基底様サブタイプは、局所疾患と比較して転移において豊富化される（図１Ａ）。成人マウス前立腺基底細胞及び管腔細胞は、前立腺癌開始の標的として両方とも機能することができる自己持続性系統である（Ｃｈｏｉ Ｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２１（２）：２５３－６５（２０１２））。基底及び管腔は、異なる系統依存分化に由来する２つの異なる表現型を表す（Ｗａｎｇ ａｎｄ Ｓｈｅｎ，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．８：１３３９－４６（２０１４）、例えば、図１を参照されたい）。明確に分化した管腔様細胞は、アンドロゲン受容体を発現し、ホルモン依存性であるが、未分化又は不良な分化の基底様細胞は、より幹細胞様であり、ホルモン感受性がより低い（Ｗａｎｇ ａｎｄ Ｓｈｅｎ，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．８：１３３９－４６（２０１４））。図１Ｂは、前立腺内の管腔サブタイプと基底サブタイプとの間の機能的差異を示す。
図２及び図３に示されるように、前立腺癌のために使用されたものと同じ遺伝子シグネチャを、しかしそれとは異なるプラットフォームを使用している、ＰＡＭ５０ ＰＲＯＳＩＧＮＡ（登録商標）乳癌予後遺伝子シグネチャアッセイ（Ｇｕｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ ２３（１２）：２９９７－３００６（２０１２）及びＺｈａｎｇ（Ｚｈａｏ ＳＧ，ｅｔ ａｌ．ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ．３：１６６３－７２（２０１７））に報告された基底様分子サブタイプの頻度は、ＳＰＡＲＴＡＮ治験のｎｍＣＲＰＣコホートにおいて９０％を超える重なりを有し、基底様腫瘍は、コホートにおいて豊富化される。遺伝子シグネチャは、ＰＲＯＳＩＧＮＡ（登録商標）のアッセイと同じであるが、ここでのデータは、ＤＥＣＩＰＨＥＲ（登録商標）のＨｕＥｘアレイを使用して生成されている。管腔Ｂ腫瘍は、ＡＤＴ（対照としてのＡＤＴなし）で治療された場合に、より良好な予後を有し、基底及び管腔Ａ腫瘍は、ＡＤＴ（対照としてＡＤＴなし）で治療された場合に、不良な予後を有する（Ｚｈａｏ ＳＧ，ｅｔ ａｌ．ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ．３：１６６３－７２（２０１７））。図４に示すように、ＳＰＡＲＴＡＮコホートにおいては、管腔様腫瘍は、基底様（２５．６ヶ月）と比較して転移（未到達）までの時間がより長くなっている。基底様及び管腔ＡサブタイプはＡＤＴに対して抵抗性であり、ＰＡＭ５０及びＺｈａｎｇの両方の基底サブタイプは、ＡＤＴに対する不良な臨床応答と関連付けられ、管腔Ｂサブタイプ（ＰＡＭ５０）は、ＡＤＴに対する選択的感度を有することが示されている（Ｚｈａｏ ＳＧ，ｅｔ ａｌ．ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ．３：１６６３－７２（２０１７），Ｆｉｇｕｒｅ ４Ａ ａｎｄ ４Ｂ、及びＺｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ７：１０７９８（２０１６），Ｆｉｇｕｒｅ ４Ｏ（グリーソンスコア分析））。
実施例１：ＳＰＡＲＴＡＮ治験におけるｎｍＣＲＰＣを有する患者におけるアパルタミドに対する応答の分子決定因子を特定する
序論
１０ヶ月以下の急速な立ち上がりの前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、すなわち、ＰＳＡ（ＰＤＡＤＴ）倍加時間を有する非転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｎｍＣＲＰＣ）を有する患者は、より長いＰＳＡＤＴを有する患者と比較して、遠位転移を発症するリスクが高く、より不良な臨床転帰を経験する（Ｓｍｉｔｈ ＭＲ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２３：２９１８－２５（２００５）、Ｓｍｉｔｈ ＭＲ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ １１７：２０７７－８５（２０１１）、Ｓｍｉｔｈ ＭＲ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ３７９：３９－４６（２０１２））。転移を遅延させることは、転帰を改善し、疾患の進行に伴う罹患率及び死亡率を低減することができる（Ｓｍａｌｌ ＥＪ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｉｔｏｕｒｉｎａｒｙ Ｃａｎｃｅｒｓ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ａｂｓｔｒａｃｔ １６１（Ｆｅｂｒｕａｒｙ ８－１０，２０１８，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）、Ｌｉｎ ＪＨ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．３５（１５ ｓｕｐｐｌ）．Ａｂｓｔｒａｃｔ ｅ１６５２５（２０１７））。
アパルタミド（ＡＰＡ）は、ＡＲの核転座及びＡＲ媒介シグナル伝達経路の活性化を防止する強力な次世代アンドロゲン受容体（ＡＲ）阻害剤である（Ｃｌｅｇｇ ＮＪ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７２：１４９４－１５０３（２０１２））。ＳＰＡＲＴＡＮ研究では、ＡＰＡをアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）に添加すると、プラセボ（ＰＢＯ）＋ＡＤＴ（Ｓｍａｌｌ ＥＪ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｉｔｏｕｒｉｎａｒｙ Ｃａｎｃｅｒｓ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ａｂｓｔｒａｃｔ １６１（Ｆｅｂｒｕａｒｙ ８－１０，２０１８，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）、Ｓｍｉｔｈ ＭＲ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７８：１４０８－１８（２０１８））と比較して、高リスクｎｍＣＲＰＣを有する男性のために無転移生存（ＭＦＳ）を改善した（Ｓｍｉｔｈ ＭＲ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７８：１４０８－１８（２０１８））。
－一次エンドポイントであるＭＦＳの中央値は、ＰＢＯ＋ＡＤＴによる１６．２ヶ月に対してＡＰＡ＋ＡＤＴによっては４０．５ヶ月であった（ＨＲ、０．２８；９５％ ＣＩ、０．２３－０．３５；ｐ＜０．０００１）。
ＳＰＡＲＴＡＮにおけるＡＰＡ＋ＡＤＴの改善は、全ての二次エンドポイント及び探索的エンドポイントにわたって一貫しており（Ｓｍａｌｌ ＥＪ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｉｔｏｕｒｉｎａｒｙ Ｃａｎｃｅｒｓ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ：Ａｂｓｔｒａｃｔ １６１（Ｆｅｂｒｕａｒｙ ８－１０，２０１８，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）、Ｓｍｉｔｈ ＭＲ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７８：１４０８－１８（２０１８））、以下における遅延を含む：
－無増悪生存（ＰＦＳ）（ＨＲ、０．２９；９５％ＣＩ、０．２４－０．３６；ｐ＜０．０００１）、
－病状進行までの時間（ＨＲ、０．４５；９５％ＣＩ、０．３２－０．６３；ｐ＜０．０００１）、
－第２の無増悪生存（ＰＦＳ２）（ＨＲ、０．４９；９５％ＣＩ、０．３６－０．６６；ｐ＜０．０００１）。
ＳＰＡＲＴＡＮ患者における改善されたＭＦＳは、ベースラインと比較して生命の質の低下を伴わなかった（Ｓａａｄ Ｆ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１９：１４０４－１６（２０１８））。
ＡＰＡは、ＭＦＳの一次エンドポイントに基づいてｎｍＣＲＰＣのために認可された最初の薬物であった（Ｌａｗｒｅｎｃｅ ＷＴ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｕｒｏｌ．６：１２６４－７２（２０１８））。
いくつかの分子シグネチャは、前立腺癌における転移性及び疾患侵襲性を予測するために有効であり（Ｋａｒｎｅｓ ＲＪ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｕｒｏｌ．１９０：２０４７－５３（２０１３）、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．７：１０７１８（２０１６）、Ｚｈａｏ ＳＧ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ．３：１６６３－７２（２０１７））、以下を含む：
－予測することが示されているＤＥＣＩＰＨＥＲ（登録商標）２２マーカーのｍＲＮＡベースのゲノム分類子（ＧＣ）（Ｋａｒｎｅｓ ＲＪ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｕｒｏｌ．１９０：２０４７－５３（２０１３））：
・高リスクの転移（高ＧＣスコア＞０．６）。
・低リスク～中程度のリスクの転移（低～平均ＧＣスコア≦０．６）。
－ＡＤＴに対する応答を予測するために示された管腔又は基底サブタイプ（Ｚｈａｏ ＳＧ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ．３：１６６３－７２（２０１７））：
・管腔Ｂサブタイプは、ＡＤＴに対する感度に関連していた。
・管腔Ａ及び基底サブタイプは、ＡＤＴに応答しない場合がある。
腫瘍生物学に基づく療法の個人化は、ＡＰＡ併用治療戦略をガイドするのに有用である。
目的
ｎｍＣＲＰＣを有する患者からのこのトランスクリプトームワイド分析の目的は、ＡＰＡ＋ＡＤＴに対する応答又は抵抗の潜在的予測因子を評価し、高リスク患者集団を明確化することである。
方法
ＳＰＡＲＴＡＮ（ＮＣＴ０１９４６２０４）は、多施設共同二重盲検無作為化（２：１）プラセボ対照臨床治験であり、ｎｍＣＲＰＣを有する１２０７名の患者を無作為化して（２：１）、１日１回２４０ｍｇの用量の経口でのＥＲＬＥＡＤＡ（Ｎ＝８０６）か又は１日１回プラセボ（Ｎ＝４０１）のいずれかを受けさせた。ＳＰＡＲＴＡＮ治験における全ての患者は、併用のゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類縁体を受け、又は両側精巣摘出を受けた。患者を、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）倍加時間（ＰＳＡＤＴ）、骨温存剤の使用、及び局所領域的な疾患によって層別化した。患者には、ＰＳＡＤＴ≦１０ヶ月、及び盲検下独立中央判定（blinded independent central review、ＢＩＣＲ）による非転移性疾患の確認が求められた。ＰＳＡ結果を盲検化し、治療中止には使用しなかった。いずれかの群に無作為化された患者は、ＢＩＣＲによって観察されたＸ線写真による疾患進行、局所領域のみの進行、新たな治療の阻害、許容不可能な毒性、又は離脱のために治療を中止した。以下の患者の背景及びベースラインの疾患特性について、治療群間で釣り合いをもたせた。年齢の中央値は７４歳（４８～９７歳の範囲）であり、患者の２６％は８０歳以上であった。人種分布は、白人が６６％、アジア人が１２％、及び黒人が６％であった。両方の治療群において、患者の７７パーセント（７７％）は前立腺の手術又は放射線療法による前治療の経験があった。患者の大部分は、７以上のグリーソンスコアを有していた（７８）。ＡＰＡ治療は、ＳＰＡＲＴＡＮコホートにおける有意に長いＭＦＳに関連付けられている（例えば、Ｓｍｉｔｈ ＭＲ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７８：１４０８－１８（２０１８）、図１Ａを参照されたい）。
ＳＰＡＲＴＡＮ患者のサブセットが、探索的バイオマーカー分析のためにアーカイブホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍ブロック又はスライドにより提供された。試料のうちの３４０個を分析し、１０７個はＱＣ合否判定基準を満たし得ず、２３３個がこの分析（バイオマーカー集団）に含まれた（図５）。
ＤＥＣＩＰＨＥＲ（登録商標）前立腺試験、市販のゲノムアッセイ（Ｄｅｃｉｐｈｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を実施した。分析した試料は、ＤＥＣＩＰＨＥＲ ＧＣスコアによって及び基底様／管腔様サブタイプによって層別化された。
基底様又は管腔様サブタイプを決定するために、１００個の遺伝子のサブセットの発現を評価した。
－腫瘍は、以前に明確化され、妥当性が確認された遺伝子シグネチャ及びカットオフに基づいて、基底様又は管腔様として層別化された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．７：１０７１８（２０１６））。
－０．０５未満の調整された／調整されていないｐ値でｔ検定を使用して、差次的に発現された遺伝子を特定した。
－遺伝子発現が、センタリングされた中央値（個々の遺伝子発現マイナス中央値）として要約され、標準偏差で除算された。
ＤＥＣＩＰＨＥＲ（登録商標）ＧＣスコア又は基底様／管腔様サブタイプとＭＦＳ及びＰＦＳ２との間の関連性を、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して評価した。ＡＰＡ＋ＡＤＴで治療した管腔様サブタイプを有する患者サブグループにおけるＰＦＳ２イベントの欠如のために、サブタイプ及び治療群とのＰＦＳ２の関連性を、このサブグループが分析に関与したときは常に、ログランク検定を使用して評価した。
－いくつかの実施形態では、ＭＦＳは、いずれが最初に起きるにせよ、Ｘ線写真上で確認される骨若しくは軟組織の遠隔転移又は任意の原因による死亡についての最初の証拠の時間までの、無作為化からの時間を指す。
－ＰＦＳ２は、いずれが最初に起きるにせよ、第１の後続の抗癌剤療法又は第２の後続の抗癌剤療法の開始前のいずれかの原因の死滅に関する主治医判定に基づく疾患増悪までの、無作為化からの時間を指す。
結果
患者集団
ＳＰＡＲＴＡＮバイオマーカー集団に含まれる患者は、侵襲性疾患特性を有していた（表１）。
Figure 2022524289000003
ＳＰＡＲＴＡＮ治験における管腔（ＬＵ）対基底ＢＡ）様腫瘍を有するｎｍＣＲＰＣ患者におけるＡＰＡに対する応答
ＳＰＡＲＴＡＮ臨床治験コホートを、管腔（ＬＵ）及び基底（ＢＡ）様腫瘍に対して、ＡＤＴ単独と比較して、ＡＰＡ及びＡＤＴに対する利益について分析した。合計２３３人の患者が評価された。患者（ｎ＝１５１）のうちの約６５％が、不良な予後に関連するＢＡサブタイプを有し、高リスクのｎｍＣＲＰＣの性質を示した。（例えば、Ｚｈａｏ ＳＧ，ｅｔ ａｌ．ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ．３：１６６３－７２（２０１７）Ｆｉｇｕｒｅ ４Ａ ａｎｄ ４Ｂ、及びＺｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ７：１０７９８（２０１６），Ｆｉｇｕｒｅ ４Ｏ（グリーソンスコア分析）を参照されたい。）ｎｍＣＲＰＣにおけるＢＡサブタイプに関連する重要な生物学的経路は、神経内分泌分化、上皮間間葉移行、血管新生、及び炎症であった。
群にわたって、バイオマーカー集団におけるより多くの患者は、管腔様サブタイプ（３５％、ｎ＝８２）（管腔Ａ又はＢと組み合わせた）よりも基底様サブタイプ（６５％、ｎ＝１５１）を有していた。全体として、患者の３０％が、管腔Ｂサブタイプを有し、５％が、管腔Ａサブタイプを有していた。
ＳＰＡＲＴＡＮにおける基底様サブタイプ及び管腔様サブタイプの分布は、ＰＡＭ５０（ＰＲＯＳＩＧＮＡ（登録商標）ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ））によって分類される基底、管腔Ａ、及び管腔Ｂサブタイプの略等しい集団を有する、低侵襲性局所疾患を有する患者からの３７８２試料の以前の研究に記載されるものとは異なる（Ｚｈａｏ ＳＧ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ．３：１６６３－７２（２０１７））。
ＳＰＡＲＴＡＮにおける基底様及び管腔（Ａ又はＢ）サブタイプにおける差次的に発現された遺伝子を図６に示す。
ＡＤＴに対して感受性があるとして知られているＬＵサブタイプを有する患者、及びＡＤＴ単独と比較してＡＰＡ＋ＡＤＴからの利益を受ける、ＡＤＴに対して典型的に抵抗性を有するＢＡサブタイプを有する患者：ＬＵ及びＢＡのそれぞれに対して、無転移生存（ＭＦＳ）についてのハザード比（ＨＲ（９５ Ｃｉ））＝０．２２（０．０８、０．５６）、ｐ＝０．００１７及び０．３４（０．２０、０．５８）、ｐ＝０．０００１（図７Ａ及び図７Ｂ）。基底様及び管腔様サブタイプの両方を有する患者は、ＡＤＴへのＡＰＡの添加によりＭＦＳを延ばした（図７Ａ及び図７Ｂ）。
ＡＤＴ単独で治療した患者間のサブタイプ（基底様対管腔様）によるＭＦＳにおける差はなかった（ＰＢＯ＋ＡＤＴ、ｎ＝７９）、すなわち、ＬＵ対ＢＡにおけるＭＦＳについてのＨＲ（９５ＣＩ）は、０．６６（０．０８、１．２）、ｐ＝０．２２７であった（図８Ａ）。ＡＰＡ＋ＡＤＴで治療した患者（ｎ＝１５４）の中でも、管腔様サブタイプを有する患者は、基底様サブタイプを有する患者と比較して、ＭＦＳにおいて有意に大きな利益を有していた、すなわち、ＬＵ対ＢＡサブタイプにおけるＭＦＳについてのＨＲは、０．４０、ｐ＝０．０３０であった（図８Ｂ）。
第２の無増悪生存（ＰＦＳ２）についても同様の利益が観察された。管腔様サブタイプを有する患者も、ＰＢＯ＋ＡＤＴと比較してＡＰＡ＋ＡＤＴにより有意に改善されたＰＦＳ２を有していた（ＨＲ（９５ＣＩ）、０．３５（０．１６、０．７９）；ｐ＝０．０１１３）（図９Ａ）。基底様サブタイプを有する患者は、ＰＢＯ＋ＡＤＴと比較してＡＰＡ＋ＡＤＴにより有意に改善されたＰＦＳ２も有していた（ＨＲ（９５ＣＩ）、０．４５（０．２６、０．７８）；ｐ＝０．００４３）（図９Ｂ）。ＡＤＴ群では、管腔様サブタイプを有する患者は、基底様サブタイプを有する患者と比較して改善されたＰＦＳ２を有していた（ＨＲ（９５ＣＩ）、０．７２（０．３６、１．４２）；ｐ＝０．３４１５）（図９Ｃ）。ＡＰＡ＋ＡＤＴ群では、管腔様サブタイプを有する患者は、基底様サブタイプを有する患者と比較して改善されたＰＦＳ２を有していた（ＨＲ（９５ＣＩ）、０．６２（０．３２、１．２１）；ｐ＝０．１６０１）（図９Ｄ）。
基底様分子サブタイプとのＧｅｎｏｍｉｃ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｄａｔａｂａｓｅ（Genomic Resource Information Database、ＧＲＩＤ）からの経路の関連性も、多変量分析を使用して評価され、結果が図１０に示されている。
要約すると、基底様サブタイプ及び管腔様サブタイプは、前立腺癌における２つの生物学的に異なる集団を表す。基底様サブタイプは、ＳＰＡＲＴＡＮ治験において豊富化され（６５％）、ＡＤＴで治療したときに予後が悪化し、一方、管腔様サブタイプは、ＡＤＴ治療から利益を得る。両方のサブタイプは、ＳＰＡＲＴＡＮ治験においてＡＰＡ＋ＡＤＴから利益を得る。基底用サブタイプは、ＡＤＴが不十分であり、したがってＡＰＡを必要とする「要求が満たされていない集団」を表す。更なる層別化は、改善された転帰のために、ＡＰＡとの組み合わせ戦略を可能にする。管腔様腫瘍は、ＡＤＴ単独と比較して、ＡＰＡ＋ＡＤＴに対する持続的な利益、すなわち、ＭＦＳ及びＰＦＳ２を示し、基底様腫瘍は、ＡＤＴ単独と比較して、ＡＰＡ＋ＡＤＴに対する持続的な利益（ＭＦＳ、ＰＦＳ２）を示した。管腔様サブタイプは、基底様サブタイプと比較して、ＡＰＡ＋ＡＤＴに対する最大利益（ＭＦＳ）を示した。
ＳＰＡＲＴＡＮ治験における高リスク及び低～平均リスクＤＥＣＩＰＨＥＲ（登録商標）ＧＣを有するｎｍＣＲＰＣ患者におけるＡＰＡに対する応答
ＳＰＡＲＴＡＮ研究は、ＡＰＡをＡＤＴに添加することで、ｎｍＣＲＰＣを有する患者における無転移生存（ＭＦＳ）及び第２の無増悪生存（ＰＦＳ２）を改善したことを示した。ＳＰＡＲＴＡＮにおける患者からの利用可能な原発性腫瘍試料のトランスクリプトームワイドプロファイリングを行って、ＡＰＡ＋ＡＤＴに対する応答又は抵抗の予測因子を評価した。市販のゲノムアッセイ（ＤＥＣＩＰＨＥＲ（登録商標）前立腺試験、Ｄｅｃｉｐｈｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、ＳＰＡＲＴＡＮ患者からアーカイブされた原発性腫瘍における遺伝子発現を評価した。ＤＥＣＩＰＨＥＲ（登録商標）ＧＣ、２２マーカーｍＲＮＡベースの分類子が、転移性前立腺癌を予測するために検証され（Ｋａｒｎｅｓ ＲＪ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｕｒｏｌ．１９０：２０４７－５３（２０１３））（図１１）、ＢＡ／ＬＵサブタイプが、前立腺癌において検証された（Ｚｈａｏ ＳＧ，ｅｔ ａｌ．ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ．３：１６６３－７２（２０１７）、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ７：１０７９８（２０１６））。患者は、平均に対してそれぞれ高い（ＧＣ＞０．６）及び低い（ＧＣ≦０．６）ＤＥＣＩＰＨＥＲ（登録商標）ゲノム分類子（ＧＣ）スコアに基づいて転移を発症する高及び低リスクに、並びにＢＡ及びＬＵサブタイプに層別化された。ＢＡサブタイプに関連する主要な生物学的経路を表す遺伝子シグネチャも評価した。ＧＣスコアとサブタイプと転帰との間の関連性を、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して評価した。
合計２３３人の患者が評価された。治療グループにわたって、バイオマーカー集団における高リスク及び低～平均リスク患者の割合は同程度であった、すなわち、５０．２％（ｎ＝１１７）が高いリスクを有し、４９．８％（ｎ＝１１６）が低～平均リスクを有していた。ＧＣスコアサブグループを治療群間で良好にバランスを保った（表１）。
ＰＢＯ＋ＡＤＴ群の患者の中では、高ＧＣスコアは、低～平均ＧＣスコアと比較して、ＭＦＳに対する有意なより短い時間に関連付けられた（図１２Ａ）。ＡＰＡをＡＤＴに添加することにより、全ての患者について延びたＭＦＳがもたらされ、高ＧＣスコアのリスクの増加が克服された（図１２Ｂ）。
高平均及び低平均ＤＥＣＩＰＨＥＲ ＧＣスコア患者の両方が、ＡＰＡ＋ＡＤＴによる改善された転帰を有していた（図１３Ａ及び図１３Ｂ）。ＭＦＳにおける利益の大きさは、低～平均ＧＣスコアを有する患者よりも高いＤＥＣＩＰＨＥＲ（登録商標）ＧＣスコアを有する患者において、より大きかった。不良な予後の高ＧＣスコアの患者は、ＡＤＴと比較してＡＰＡ＋ＡＤＴにより改善されたＭＦＳ（ＨＲ（９５ＣＩ）＝０．２１（０．１１、０．４０）、ｐ＜０．０００１）を有しており、ＡＰＡがこれらの患者において陰性予後を克服することを示唆している（図１３Ａ）。
ＰＢＯ＋ＡＤＴ群におけるＰＦＳ２中央値は、低～平均ＧＣスコアサブグループにおける２９．７ヶ月に対して高ＧＣスコアサブグループにおいては２５．１ヶ月である（ＨＲ、０．４７；ｐ＝０．１９８）。ＡＰＡ＋ＡＤＴ群におけるＰＦＳ２の中央値には、高及び低～平均ＧＣサブグループにおいては到達されなかった（ＨＲ、０．２９；ｐ＝０．１２８）。高いＤＥＣＩＰＨＥＲ（登録商標）ＧＣスコアを有する患者は、ＰＢＯ＋ＡＤＴと比較してＡＰＡ＋ＡＤＴにより有意に長いＰＦＳ２を有しており、すなわち、ＰＦＳ２の中央値は、２５．１ヶ月に対して到達されなかった（ＨＲ、０．２６；ｐ＝０．００８）。不良な予後の高ＧＣスコア患者は、ＡＤＴと比較してＡＰＡ＋ＡＤＴにより改善されたＰＦＳ２（ＨＲ＝０．２６、ｐ＝０．００８４）を有し、ＡＰＡがこれらの患者において陰性予後を克服することを示唆している。
カプラン・マイヤー曲線における明確な分離から明らかなように、ＡＰＡ＋ＡＤＴによる治療は、ＰＢＯ＋ＡＤＴと比較して低～平均ＤＥＣＩＰＨＥＲ ＧＣスコア（ＰＦＳ２中央値、ＮＲ）を有する患者においてＰＦＳ２を治療する（ＰＦＳ２中央値、２９．７ヶ月）が、その差は、このサブグループにおける少数のイベントのために、統計的有意性には達しなかった（ＨＲ、０．１８；ｐ＝０．０５４）。不良な予後の高ＧＣスコア患者は、ＡＤＴと比較してＡＰＡ＋ＡＤＴにより改善されたＭＦＳ（ＨＲ＝０．２１、ｐ＜０．０００１）及びＰＦＳ２（ＨＲ＝０．２６、ｐ＝０．００８４）を有し、ＡＰＡがこれらの患者において陰性予後を克服することを示唆している。
結論
ＮｍＣＲＰＣを有する高リスクＳＰＡＲＴＡＮ患者の約２／３が、ＡＤＴに対する抵抗に関連付けられた基底様サブタイプを有し、１／３が、管腔Ｂサブタイプを有し、少数が、管腔Ａサブタイプを有していた。ＳＰＡＲＴＡＮバイオマーカー集団における患者の大部分は、侵襲性疾患に関連し、アンドロゲン除去に対して典型的には応答しない、基底様サブタイプ（６５％）を有していた。
分子サブタイプにかかわらず、全ての患者は、ＡＤＴへのＡＰＡの添加から利益を得た。ＡＰＡ＋ＡＤＴによる利益の大きさは、基底様サブタイプを有する患者間よりも、管腔様サブタイプを有する患者間で大きくなった。基底様／管腔様シグネチャによるサブタイプ化は、臨床研究における患者選択のための有効なアプローチであり得る。
ＡＰＡを進行中のＡＤＴに添加することから利益を得る、基底様及び管腔様サブタイプの両方を有する患者についてであるが、管腔様サブタイプを有する患者は、基底様サブタイプを有する患者よりも、ＡＰＡによる有意に大きな利益を有していた。ＡＰＡをＡＤＴに添加することにより、基底様サブタイプにおけるＡＤＴに対する非感応性が克服された。
ＳＰＡＲＴＡＮバイオマーカー集団におけるｎｍＣＲＰＣを有する男性の半分は、侵襲性疾患及び転移を発症するリスクが高いことを示す、高いＤＥＣＩＰＨＥＲ（登録商標）ＧＣスコアを有していた。ＤＥＣＩＰＨＥＲ（登録商標）ＧＣスコアにかかわらず、全ての患者はＡＰＡをＡＤＴに添加することから利益を有していた。ＡＰＡ＋ＡＤＴによる利益の大きさは、高いＤＥＣＩＰＨＥＲ（登録商標）ＧＣスコア及び最大リスクを有する患者において最も高かった。高いＧＣスコアは、早期治療強化のため、及びＡＰＡ併用治療戦略をガイドするための患者を特定するのに有用であり得る。
高いＤＥＣＩＰＨＥＲ（登録商標）ＧＣスコア及び基底様サブタイプを有する患者は、治療についての満たされていない要求を有し、すなわち、本明細書に開示される結果は、これらの患者が、増悪のリスクが高いにもかかわらず、ＡＰＡをＡＤＴに添加することから利益を得ることができることを示すものである。
ＤＥＣＩＰＨＥＲ（登録商標）ＧＣ及びＢＡ／ＬＵサブタイプなどの分子シグネチャによって、転移を発症するリスクが高いにもかかわらず、ＡＰＡ＋ＡＤＴから利益を得るｎｍＣＲＰＣを有する患者が特定される。ＤＥＣＩＰＨＥＲ（登録商標）ＧＣは、ＡＰＡ又は他の薬剤との早期治療強化のための患者を特定するために有用であり、ＢＡ／ＬＵサブタイプ化は、新規治療をＡＰＡと組み合わせた治験における患者選択に有効なアプローチである。ＤＥＣＩＰＨＥＲ（登録商標）ＧＣ高患者は、ＡＤＴが不十分である侵襲性の要求を満たしていないグループを表し、遅延なしにＡＰＡでそれらを治療する必要がある。
表２及び表３は、実施例１の結果を要約している。
Figure 2022524289000004
Figure 2022524289000005
実施例２：異なる遺伝子発現サブクラスにおけるアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）に対するアパルタミド（ＡＰＡ）の効果
目的
この研究の１つの目的は、前立腺癌を特徴づけることであり、以下を含む：（１）生物学的に同時制御されたクラスに対する１６０個の事前に明確化されたトランスクリプトームシグネチャをクラスタリングすることと、（２）各クラスにおけるこれらのシグネチャの予後値及び予測値を評価することと、（３）シグネチャ発現に基づいてＡＰＡ＋ＡＤＴの差動治療効果を評価することと、を含む。本研究の別の目的は、全ての生物学的クラスにおけるシグネチャの発現に基づいて、新規な組み合わせ治療戦略を明確化することである。
方法
ＳＰＡＲＴＡＮ治験データを調査した。患者には、アパルタミド（１日当たり２４０ｍｇ）又はプラセボを受容するために、２：１の比で無作為に割り当てられた。患者の全てが、アンドロゲン除去療法の受容を継続した。一次エンドポイントは、無転移生存であり、これは、撮像又は死に関する遠位転移の最初の検出までの無作為化からの時間として定義された（Ｓｍｉｔｈ ＭＲ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７８：１４０８－１８（２０１８））。
ＳＰＡＲＴＡＮ患者のサブセット（Ｎ＝２３３）は、探索バイオマーカー分析のためのアーカイブホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍試料（ブロック又はスライド）を提供した（図１４Ａ～図１４Ｋ）。遺伝子発現プロファイルは、ＤＥＣＩＰＨＥＲ（登録商標）Ｈｕｍａｎ Ｅｘｏｎ １．０ Ａｒｒａｙプラットフォームを使用して、Ｄｅｃｉｐｈｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｄｅｃｉｐｈｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）によって生成された。データ正規化を実施して、シグネチャ間の相関を特定した。具体的には、シグネチャは最低スコアから最高スコアまでランク付けされた。タイは、例えば、（１，２，３，３，４，５）＝（１，２，３．５，３．５，５，６）のような、結ばれた要素を平均することによって割り当てられた。ランク付けされたシグネチャを転置し、分位正規化を実施した（図１４Ｃ～図１４Ｅ）。
遺伝子発現プロファイルをまとめて、臨床予後及び前立腺癌関連生物学を示す１６０個の事前に明確化された遺伝子発現シグネチャ（文献から得た）を評価した。コンセンサスクラスタリングを使用して、生物学的に同時制御された遺伝子発現シグネチャの４つのセットを特定した。具体的には、クラスは、以下のパラメータ：Ｈｃｌｕｓｔ法、８０％サブサンプリング、１０００反復、平均リンケージ、ピアソン距離を有するＲライブラリＣｏｎｓｅｎｓｕｓＣｌｕｓｔｅｒＰｌｕｓ（Ｗｉｌｋｅｒｓｏｎ＆Ｈａｙｅｓ，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ２０１０；２６（１２）：１５７２－７３））を使用して割り当てられた。クラスタ数（ｋ＝４）は、実験的累積分布における面積の相対的変化を考慮して選択された（図１４ Ｆ）。試料間のクラスタを求めるために、同じ方法を使用した。シグネチャクラスタリング及び試料クラスタリングを組み合わせて、異なるシグネチャと相関する患者のサブセットを求めた。高発現及び低発現についてのカットオフは、シグネチャの正規化された発現の中央値によって規定された。
発現と治療転帰との間の関連性及び相互作用について、遺伝子発現シグネチャを評価した。各発現シグネチャに基づいて、患者を高及び低発現グループに層別化した。カプラン・マイヤー分析を使用して、高対低発現グループにおける転移時間を評価した。Ｃｏｘ比例ヘイズモデルを使用して、転移及び発現の相対的リスク間の関連性を調査した。
結果
教師なしのクラスタリングによって、４クラスの同時制御シグネチャが特定された。各クラスは、主に、共有臨床障害及び／又は生物学的機能を有するシグネチャからなる。第１のクラス（Ｃ１）は、予後関連シグネチャを表し（表４）、第２のクラス（Ｃ２）は、ステロイド恒常性関連シグネチャを表し（表５）、第３のクラス（Ｃ３）は、ホルモン療法非応答性基底及び神経様シグネチャを表し（表６）、第４のクラス（Ｃ４）は、免疫及び間質シグネチャを表す（表７）。各クラスからの代表的なシグネチャ（ＲＳ）を、各治療群内の応答との関連性について評価した。
クラス１：予後関連シグネチャ（２４．３８％）
クラス１－予後関連シグネチャ（Ｒｉｓｋ）を表４に列挙する。代表的なシグネチャとしては、Ｄｅｃｉｐｈｅｒ、Ｌｕｍｉｎａｌ Ｂ、グリーソングレードスコア、ＣＡＰＲＡ、ＰＳＡ再発、ＰＣａにおける侵襲性、転移、ＰＴＥＮ欠損、ムトルックシグナル伝達、及びＰＡＭ５０－管腔Ｂが挙げられる。
治療グループ間では、高発現体及び低発現体の割合は同様であった：５０％（ｎ＝１１７）が高発現（中央値及び中央値を超える）を有し、５０％（ｎ＝１１６）が低発現を有した（中央値未満）。カットオフ値は０．４９であった。
ＡＰＡをＡＤＴに添加することにより、全ての患者について延びたＭＦＳがもたらされ、ｇｅｎｏｍｉｃ＿ｇｌｅａｓｏｎ＿ｇｒａｄｅ＿２（代表的なクラス１のシグネチャ）の高発現のリスクの増加を克服した。ｇｅｎｏｍｉｃ＿ｇｌｅａｓｏｎ＿ｇｒａｄｅ＿２の発現の増加によって、より高い転移のリスク（ＨＲ＝２．９８，ｐ＝０．００２）、ＡＤＴによるより不良な予後（ＨＲ：［９５％ＣＩ］、２．１８、１．１１～４．２８、Ｐ＝０．０２４１）、及びＡＰＡ＋ＡＤＴによるより改善された利益（ＨＲ：［９５％ＣＩ］、０．８１、０．４３～１．５６、Ｐ＝０．５３３７）が予測される（図１５Ａ及び図１５Ｂ）。
ｇｅｎｏｍｉｃ＿ｇｌｅａｓｏｎ＿ｇｒａｄｅ＿２の高発現体及び低発現体の両方が、ＡＤＴと比較して、ＡＰＡ＋ＡＤＴによる改善された転帰を有していた。ＭＦＳは、それぞれｇｅｎｏｍｉｃ＿ｇｌｅａｓｏｎ＿ｇｒａｄｅ＿２の高発現及び低発現を有する患者について、（ＨＲ：［９５％ＣＩ］、０．１９、０．１０～０．３７、ｐ＜０．０００１）及び（ＨＲ：［９５％ＣＩ］、０．５３、０．２６～１．０７、ｐ＝０．０７７２）であり、（図１５Ｃ及び図１５Ｄ）、ＡＰＡが高リスク患者における陰性予後を克服することを示唆している。
図１５Ｅは、ｇｅｎｏｍｉｃ＿ｇｌｅａｓｏｎ＿ｇｒａｄｅ＿２の発現と治療群による相対的リスクとの関連性を示す。シグネチャの発現が増加するにつれて、ＰＢＯ群における相対的リスクが高くなる。ＡＰＡ群における相対的リスクは、シグネチャの発現が増加する場合であっても、一定のままである。
治療効果は、（ＨＲ：［９５％ＣＩ］、０．７１、０．２７～１．８６、ｐ＝０．４９２１）であり、ｇｅｎｏｍｉｃ＿ｇｌｅａｓｏｎ＿ｇｒａｄｅ＿２の効果は、（ＨＲ：［９５％ＣＩ］、２．９８、１．５０～５．９６、Ｐ＝０．００１９）であり、治療効果とｇｅｎｏｍｉｃ＿ｇｌｅａｓｏｎ＿ｇｒａｄｅ＿２との間の相互作用は（ＨＲ：［９５％ＣＩ］、０．３６、０．１３～０．９５、Ｐ＝０．０３９０）である。
クラス２：ステロイド恒常性関連シグネチャ（３１．８７％）
クラス２のステロイド恒常性関連シグネチャ（ステロイド恒常性）を表５に列挙する。代表的なシグネチャとしては、コレステロール恒常性、管腔Ａ、ＧＲ活性、ドセタキセル感度、ＡＲｖ７活性、ＡＲ活性、ＥＲＧ＋、脂肪生成、血管新生、及びＤＮＡ修復が挙げられる。
治療グループ間では、高発現及び低発現の割合は同様であった：５０％（ｎ＝１１７）が高発現（中央値及び中央値を超える）を有し、５０％（ｎ＝１１６）が低発現を有した（中央値未満）。カットオフ値は０．２５．であった。
ＡＰＡをＡＤＴに添加することにより、全ての患者について延びたＭＦＳがもたらされ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ＿ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ（代表的なクラス２のシグネチャ）の高発現のリスクの増加を克服した。ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ＿ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓの発現の増加によって、より高い転移のリスク（ＨＲ：［９５％ＣＩ］０．５７、０．３５～０．９２、ｐ＝０．０２）、ＡＤＴによるより不良な予後（ＨＲ：［９５％ＣＩ］１．３１、０．６８～２．５１、ｐ＝０．４１９１）、ＡＰＡ＋ＡＤＴによるより改善された利益（ＨＲ：［９５％ＣＩ］０．８６、０．４５～１．６４、ｐ＝０．６３８２）が予測される（図１６Ａ及び図１６Ｂ）。
ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ＿ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓの高発現体及び低発現体の両方が、ＡＤＴと比較して、ＡＰＡ＋ＡＤＴによる改善された転帰を有した。ＭＦＳは、それぞれクラス２のシグネチャの高発現及び低発現を有する患者について（ＨＲ：［９５％ＣＩ］０．２１、０．１１～０．４３、ｐ＜０．０００１）及び（ＨＲ：［９５％ＣＩ］０．４２、０．２２～０．７９、ｐ＝０．００７７）であり（図１６Ｃ及び図１６Ｄ）、ＡＰＡが高リスクの患者における陰性予後を克服することを示唆している。
図１６Ｅは、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ＿ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓの発現と治療群による相対的リスクとの関連性を示す。シグネチャの発現が増加するにつれて、ＰＢＯ群における相対的リスクが高くなる。ＡＰＡ群における相対的リスクは、シグネチャ発現の増分により減少する。
治療効果は（ＨＲ：［９５％ＣＩ］０．４８、０．２６～０．８８、ｐ＝０．０１７８）であり、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ＿ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓの効果は（ＨＲ：［９５％ＣＩ］１．４２、１．０２～１．９８、ｐ＝０．０４０２）であり、治療効果とｈａｌｌｍａｒｋ＿ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ＿ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓの効果との間の相互作用は（ＨＲ：［９５％ＣＩ］０．５７、０．３５～０．９３、ｐ＝０．０２３２）である。
クラス３：ホルモン療法非応答性基底及び神経内分泌様シグネチャ（２５％）
クラス３：ホルモン療法非応答性基底及び神経内分泌様シグネチャ（神経内分泌－基底）を表６に列挙する。代表的なシグネチャとしては、ＲＢ欠損状態、ｐ５３欠損、ＰＡＭ５０－基底、Ｂｅｌｔｒａｎ－ＮＥＰＣ、放射線療法応答、小細胞癌、Ｗｎｔ－Ｂカテニン、低酸素、及びマクロファージが挙げられる。
治療グループ間では、高発現及び低発現の割合は同様であった：５０％（ｎ＝１１７）が高発現（中央値及び中央値を超える）を有し、５０％（ｎ＝１１６）が低発現を有した（中央値未満）。カットオフ値は－０．４４．であった。
約２７％のＳＰＡＲＴＡＮバイオマーカーは、分子ＮＥサブタイプである（Ｂｅｌｔｒａｎ ｅｔ ａｌ，Ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ ｃｌｏｎａｌ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ，Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１６；２２（３）２９８－３０５）。
ＡＰＡをＡＤＴに添加することにより、全ての患者について延びたＭＦＳがもたらされた。ｂｅｌｔｒａｎ２０１６＿１（代表的なクラス３のシグネチャ）の発現の増加によって、それぞれ、ＡＤＴ（ＨＲ：［９５％ＣＩ］１．５８、０．８２～３．０４、Ｐ＝０．１７５５）及びＡＰＡ＋ＡＤＴ（ＨＲ：［９５％ＣＩ］０．９７、０．５１～１．８６、Ｐ＝０．９３７９）の予後が予測される（図１７Ａ及び図１７Ｂ）。
ｂｅｌｔｒａｎ２０１６＿１（腺癌）の高発現を有する患者は、ＡＰＡ＋ＡＤＴからの利益を得る（ＨＲ：［９５％ＣＩ］、０．４１、０．２１～０．８１、ｐ＝０．０１０６）。ｂｅｌｔｒａｎ２０１６＿１の低発現体（ＮＥ様特徴を有するアデノ）はまた、ＡＰＡ＋ＡＤＴにより治療されるときにリスクが低くなることも示している（ＨＲ：［９５％ＣＩ］０．２５、０．１３～０．４７、Ｐ＜０．０００１）（図１７Ｃ及び図１７Ｄ）。
図１７Ｅは、ｂｅｌｔｒａｎ２０１６＿１の発現と治療群による相対的リスクとの関連性を示す。ＰＢＯ群における相対的リスクは、シグネチャの発現が増加するにつれて減少する。ＡＰＡ群における相対的リスクは、シグネチャ発現に関係なく一定のままである。
治療効果は（ＨＲ＝０．９５４０（０．０５、１５．６５）、ｐ＝０．９２）であり、ｂｅｌｔｒａｎ２０１６＿１の効果は（ＨＲ＝０．９８５４（０．６３、１．６１）、ｐ＝１．００）であり、治療効果とｂｅｌｔｒａｎ２０１６＿１の効果との間の相互作用は（ＨＲ＝０．４４８８（０．６９、２．３２）、ｐ＝１．２６）である。
クラス４：免疫及び間質ＩＬ２／ＩＬ－６－ＪＡＫ－ＳＴＡＴ５シグネチャ（１９％）
クラス４の免疫及び間質ＩＬ２／ＩＬ－６－ＪＡＫ－ＳＴＡＴ５シグネチャ（小体／免疫）を表７に列挙する。代表的なシグネチャとしては、ＩＬ２－ＪＡＫ－ＳＴＡＴ５シグナル伝達、ＩＬ６－ＪＡＫ－ＳＴＡＴ３シグナル伝達、炎症応答、インターフェロンγ（Ｉｆｇ）応答、インターフェロンα（Ｉｆａ）応答、及び同種移植片除去が挙げられる。
クラス４のシグネチャは間質／免疫であり、これは、このクラスにおけるシグネチャの大部分が免疫系に関連することを意味する。ホールマーク関連シグネチャは、免疫関連のみならず、癌生物学の異なる態様と関連付けられているため、ホールマーク遺伝子セットはこの用語と交換可能ではない。
ホールマーク遺伝子セットは、特異的に十分に明確化された生物学的状態又はプロセスを要約しかつ表し、コヒーレント発現を示す。これらの遺伝子セットは、遺伝子セット重複の同定、及び協調的発現を示す遺伝子の保持に基づく計算方法論によって生成された（Ｌｉｂｅｒｚｏｎ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ Ｄａｔａｂａｓｅ（ＭＳｉｇＤＢ）Ｈａｌｌｍａｒｋ Ｇｅｎｅ Ｓｅｔ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔ ２３；１（６）：４１７－２５（２０１５））。
ホールマークが導出される元の重複遺伝子セットは、その「創始者」セットと呼ばれる。５０個のホールマークのコレクションは、Ｖ４．０ ＭＳｉｇＤＢコレクションＣ１～Ｃ６．からの４，０００個を超える元の重複遺伝子セットからの情報を凝縮している。ホールマークは、ノイズ及び冗長性を低減し、ＧＳＥＡのためのより良好な線引きされた生物学的空間を提供する：ｈｔｔｐ：／／ｓｏｆｔｗａｒｅ．ｂｒｏａｄｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．ｏｒｇ／ｇｓｅａ／ｍｓｉｇｄｂ／ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ＿ｄｅｔａｉｌｓ．ｊｓｐ．を参照されたい。
治療グループ間では、高発現及び低発現の割合は同様であった：５０％（ｎ＝１１７）が高発現（中央値及び中央値を超える）を有し、５０％（ｎ＝１１６）が低発現を有した（中央値未満）。カットオフ値は－０．４２．であった。
クラス４のシグネチャの発現は、予後に関連付けられなかった。しかしながら、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ＩＬ２＿ＪＡＫ＿ＳＴＡＴ５＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ（代表的なクラス４のシグネチャ）のより高い発現は、ＡＤＴ患者（ＨＲ：［９５％ＣＩ］１．１０、０．５７～２．１１、Ｐ＝０．７８２５）と比較して、ＡＰＡ＋ＡＤＴ患者（ＨＲ：［９５％Ｃｉ］、０．４３、０．２１～０．８６、ｐ＝０．０１８０）におけるより良好な転帰と関連している（図１８Ａ及び図１８Ｂ）。
ｈａｌｌｍａｒｋ＿ＩＬ２＿ＪＡＫ＿ＳＴＡＴ５＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇの低発現を有する患者は、ＡＰＡ＋ＡＤＴ（ＨＲ：［９５％ＣＩ］０．３９、０．２０～０．７４、ｐ＝０．００４０）から利益を得る。ｈａｌｌｍａｒｋ＿ＩＬ２＿ＪＡＫ＿ＳＴＡＴ５＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇの高発現体はまた、ＡＰＡ＋ＡＤＴで治療されるときにリスクが低くなることも示している（ＨＲ：［９５％ＣＩ］０．２１、０．１０～０．４３、ｐ＜０．０００１）（図１８Ｃ及び図１８Ｄ）。
図１８Ｅは、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ＩＬ２＿ｓｔａｔ５＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇの発現と治療群による相対的リスクとの関連性を示す。シグネチャの発現が増加するにつれて、ＰＢＯ群における相対的リスクが高くなる。ＡＰＡ群における相対的リスクは、シグネチャ発現の増分により急速に減少する。
治療効果は（ＨＲ：［９５％ＣＩ］０．０５、０．０９～０．３２、ｐ＝０．００１５）であり、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ＩＬ２＿ＪＡＫ＿ＳＴＡＴ５＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇの効果は（ＨＲ：［９５％ＣＩ］０．５５、０．３５～０．８６、ｐ＝０．００８２）であり、治療効果とｈａｌｌｍａｒｋ＿ＩＬ２＿ＪＡＫ＿ＳＴＡＴ５＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇとの間の相互作用は（ＨＲ：［９５％ＣＩ］０．５３、０．２８～０．９８、ｐ＝０．０４４４）である。したがって、クラス４のシグネチャは、ＡＰＡ＋ＡＤＴ治療に依存する転帰と関連付けられる。
結論
ＡＤＴに対してＡＰＡ＋ＡＤＴを比較するとき、クラス１シグネチャ（プラセボヒト男性における転移のリスクの増加に関連する）と治療との間の相互作用は転帰と有意に関連付けられた。同様に、有意なシグネチャ治療相互作用はまた、クラス２のシグネチャにおいても見いだされた。クラス３のシグネチャは、レベル発現に関係なく、ＰＢＯ群におけるより高い転移のリスクに関連していた。低発現（腺癌）を有する患者はＡＰＡ＋ＡＤＴから利益を得、一方、高発現体（ＮＥ様特徴を有するアデノ）はまた、ＡＰＡ＋ＡＤＴで治療された場合、リスクが低くなることも示している。最後に、治療とシグネチャとの間の相互作用効果は、クラス４の間質シグネチャ（ＡＰＡ＋ＡＤＴで治療されたより高い発現のヒト男性における転移のリスクの増加に関連する）においても観察された。
これらの結果は、生物学的に別個クラスに基づいて、ＳＰＡＲＴＡＮに登録された臨床的に高リスクの患者を更に層別化する。観察された臨床的利益と一致して、本所見は、ＡＰＡ＋ＡＤＴ治療からの最も大きい患者の利益を示す。更に、結果によって、大部分がＡＰＡ＋ＡＤＴ治療から利益を得ることができる、高リスク、高ステロイド性、及び高間質サブタイプなどのサブセットが特定される。
本明細書で引用する全ての特許、公開特許、及び引用文献による教示はその全体が参照により組み込まれる。
例示的実施形態について具体的に示し、記載してきたが、当業者らは、添付の特許請求の範囲に包含される実施形態の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細における様々な変更を行い得ることを理解する。
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 Ｖはバージョンを指す。

Claims (26)

  1. アパルタミド（ＡＰＡ）及びアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）（ＡＰＡ＋ＡＤＴ）を使用してヒト男性における非転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｎｍＣＲＰＣ）の改善された治療利益を提供する方法であって、前記方法が、
    前記ヒト男性から得られた生体試料が、
    ａ）前立腺癌の管腔様分子サブタイプ、
    ｂ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
    ｃ）クラス１の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加、
    ｄ）クラス２の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加、
    ｅ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の減少、
    ｆ）クラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加、
    又はこれらの組み合わせを有すると判定された場合に、治療有効量のＡＰＡ＋ＡＤＴを前記ヒト男性に投与することを含む、方法。
  2. ヒト男性における非転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｎｍＣＲＰＣ）を治療する方法であって、前記方法が、
    前記ヒト男性に由来する生体試料が、
    ａ）前立腺癌の管腔様分子サブタイプ、
    ｂ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
    ｃ）クラス１の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加、
    ｄ）クラス２の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加、
    ｅ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の減少、
    ｆ）クラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加、
    又はこれらの組み合わせを有すると判定された場合に、治療有効量のアパルタミド（ＡＰＡ）及び治療有効量のアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）（ＡＰＡ＋ＡＤＴ）を前記ヒト男性に投与することを含む、方法。
  3. 非転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｎｍＣＲＰＣ）を有するヒト男性が、治療有効量のアパルタミド（ＡＰＡ）及び治療有効量のアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）（ＡＰＡ＋ＡＤＴ）の投与からの改善された利益を有すると予測する方法であって、前記方法が、
    ａ）前記ヒト男性から得られた生体試料が、
    ｉ）前立腺癌の管腔様分子サブタイプ、
    ｉｉ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
    ｉｉｉ）クラス１、クラス２、及び／若しくはクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの増加、
    ｉｖ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの減少、
    又はこれらの組み合わせを有するかどうかを判定することと、
    ｂ）
    ｉ）前立腺癌の管腔様分子サブタイプ、
    ｉｉ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
    ｉｉｉ）クラス１、クラス２、及び／若しくはクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの増加、
    ｉｖ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの減少、
    又はこれらの組み合わせに基づいて、前記ヒト男性が、前記治療有効量のＡＰＡ＋ＡＤＴの投与からの改善された利益を有すると予測することと、を含む、方法。
  4. 治療有効量のアパルタミド（ＡＰＡ）及び治療有効量のアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）（ＡＰＡ＋ＡＤＴ）の併用投与を使用して、ヒト男性における非転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｎｍＣＲＰＣ）の治療に対する応答を改善する方法であって、前記方法が、
    ａ）前記ヒト男性から得られた生体試料が、
    ｉ）前立腺癌の管腔様分子サブタイプ、
    ｉｉ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
    ｉｉｉ）クラス１、クラス２、及び／若しくはクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの増加、
    ｉｖ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの減少、
    又はこれらの組み合わせを有するかどうかを判定することと、
    ｂ）
    ｉ）前立腺癌の管腔様分子サブタイプ、
    ｉｉ）約０．６を超えるゲノム分類子スコア、
    ｉｉｉ）クラス１、クラス２、及び／若しくはクラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの増加、
    ｉｖ）クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現レベルの減少、
    又はこれらの組み合わせに基づいて、前記治療有効量のＡＰＡ＋ＡＤＴの併用投与に対する応答を改善することと、を含む、方法。
  5. 前記ヒト男性が、前立腺切除術を受けている、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記生体試料が、前立腺生検試料又は外科用腫瘍試料である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記生体試料が、原発性前立腺腫瘍試料である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  8. ＡＰＡ＋ＡＤＴの併用投与の無転移生存（ＭＦＳ）が、ＡＤＴ単独の単独投与と比較して、少なくとも約６ヶ月改善される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. ＡＰＡ＋ＡＤＴの併用投与の二次無増悪生存（ＰＦＳ２）が、ＡＤＴ単独の単独投与と比較して、少なくとも約６ヶ月改善される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記投与することが、経口投与によるものである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記生体試料が、前立腺癌の管腔様分子サブタイプを有すると判定される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記生体試料が、０．６を超えるゲノム分類子スコアを有すると判定される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記ゲノム分類子が、ＬＡＳＰ１、ＩＱＧＡＰ３、ＮＦＩＢ、Ｓ１ＰＲ４、ＴＨＢＳ２、ＡＮＯ７、ＰＣＤＨ７、ＭＹＢＰＣ１、ＥＰＰＫ１、ＴＳＢＰ、ＰＢＸ１、ＮＵＳＡＰ１、ＺＷＩＬＣＨ、ＵＢＥ２Ｃ、ＣＡＭＫＣ２Ｎ１、ＲＡＢＧＡＰ１、ＰＣＡＴ－３２、ＧＹＡＴＬ１Ｐ４／ＰＣＡＴ－８０、ＴＮＦＲＳＦ１９及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるマーカーを含む、これらからなる、及び／又はこれらから本質的になる、２２マーカーのゲノム分類子である、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記ヒト男性が、前記ゲノム分類子スコアに基づいて、高い転移のリスクを有すると判定される、請求項１２又は１３に記載の方法。
  15. 前記生体試料が、前記クラス１の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加を有すると判定される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記クラス１の同時制御シグネチャのうちの前記少なくとも１つのシグネチャが、ａｇｅｌｌ２０１２＿１、ｂｉｂｉｋｏｖａ２００７＿１、ｂｉｓｍａｒ２００６＿１、ｂｉｓｍａｒ２０１７＿１、ｃｈｅｖｉｌｌｅ２００８＿１、ｃｕｚｉｃｋ２０１１＿１、ｃｕｚｉｃｋ２０１１＿ｌｍ＿１、ｄｅｃｉｐｈｅｒ＿１、ｄｅｃｉｐｈｅｒｖ２＿２、ｇｅｎｏｍｉｃ＿ｃａｐｒａｓ＿１、ｇｅｎｏｍｉｃ＿ｇｌｅａｓｏｎ＿ｇｒａｄｅ＿１、ｇｅｎｏｍｉｃ＿ｇｌｅａｓｏｎ＿ｇｒａｄｅ＿２、ｇｌｉｎｓｋｙ２００５＿１、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｍｔｏｒｃ１＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｍｙｃ＿ｔａｒｇｅｔｓ＿ｖ１、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｍｙｃ＿ｔａｒｇｅｔｓ＿ｖ２、ｋｌｅｉｎ２０１４＿１、ｌａｐｏｉｎｔｅ２００４＿１、ｌａｒｋｉｎ２０１２＿１、ｌｏｎｇ２０１４＿１、ｎａｋａｇａｗａ２００８＿１、ｎｏｎ＿ｏｒｇａｎ＿ｃｏｎｆｉｎｅｄ＿１、ｎｏｒｍａｌｔｕｍｏｒ＿１、ｐａｍ５０＿ｌｕｍｉｎａｌＢ、ｐｅｎｎｅｙ２０１１＿１、ｐｅｎｎｅｙ２０１１＿ｌｍ＿１、ｒａｍａｓｗａｍｙ２００３＿１、ｓａａｌ２００７＿１、ｓａａｌ２００７＿ｐｔｅｎ、ｓｄｍｓ＿１、ｓｉｎｇｈ２００２＿１、ｓｔａｇｉｎｇ＿ｅｐｅ＿１、ｓｔａｇｉｎｇ＿ｌｎｉ＿１、ｓｔａｇｉｎｇ＿ｓｖｉ＿１、ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ２００５＿１、ｔａｌａｎｔｏｖ２０１０＿１、ｖａｒａｍｂａｌｌｙ２００５＿１、ｗｕ２０１３＿１、ｙｕ２００７＿１、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記クラス１の同時制御シグネチャのうちの前記少なくとも１つのシグネチャが、ｇｅｎｏｍｉｃ＿ｇｌｅａｓｏｎ＿ｇｒａｄｅ＿２を含む、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記生体試料が、前記クラス２の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加を有すると判定される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記クラス２の同時制御シグネチャのうちの前記少なくとも１つのシグネチャが、ａｒ＿ｒｅｌａｔｅｄ＿ｐａｔｈｗａｙ＿ＡＲｖ７、ａｒ＿ｒｅｌａｔｅｄ＿ｐａｔｈｗａｙ＿ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ＿ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ａｒｏｓ＿１、ｄｏｃｅｔａｘｅｌ＿ｓｅｎｓ＿１、ｅｒｇｍｏｄｅｌ＿１、ｇｌｉｎｓｋｙ２００４＿１、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｎｄｒｏｇｅｎ＿ｒｅｓｐｏｎｓｅ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ＿Ｂｒａｕｅｒ２０１３、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ＿ＫｅｇｇＶＥＧＦ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ＿Ｌｉｂｅｒｚｏｎ２０１５、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ＿Ｍａｓｉｅｒｏ２０１３、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ＿Ｎｏｌａｎ２０１３、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ＿Ｕｈｌｉｋ２０１６、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｐｉｃａｌ＿ｓｕｒｆａｃｅ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｂｉｌｅ＿ａｃｉｄ＿ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ＿ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｄｎａ＿ｒｅｐａｉｒ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｅ２ｆ＿ｔａｒｇｅｔｓ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｆａｔｔｙ＿ａｃｉｄ＿ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｇ２ｍ＿ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｈｅｄｇｅｈｏｇ＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｈｅｍｅ＿ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｍｉｔｏｔｉｃ＿ｓｐｉｎｄｌｅ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｎｏｔｃｈ＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｏｘｉｄａｔｉｖｅ＿ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｐｉ３ｋ＿ａｋｔ＿ｍｔｏｒ＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｐｒｏｔｅｉｎ＿ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｓｐｅｒｍａｔｏｇｅｎｅｓｉｓ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｕｎｆｏｌｄｅｄ＿ｐｒｏｔｅｉｎ＿ｒｅｓｐｏｎｓｅ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｕｖ＿ｒｅｓｐｏｎｓｅ＿ｄｎ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃ＿ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＣＰ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＣＴＬＡ．４、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＩＤＯ１、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＬＡＧ３、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＰＤ．１、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＰＤ．Ｌ２、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿Ｔｅｍ．ＣＤ４、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＴＩＧＩＴ、ｋｅｇｇ＿ｍｉｓｍａｔｃｈ＿ｒｅｐａｉｒ、ｋｅｇｇ＿ｎｏｎ＿ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ＿ｅｎｄ＿ｊｏｉｎｉｎｇ、ｋｅｇｇ＿ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ＿ｅｘｃｉｓｉｏｎ＿ｒｅｐａｉｒ、ｌｏｎｇ２０１１＿１、ｎｅｌｓｏｎ＿２０１６＿ＡＲ＿１、ｐａｍ５０＿ｌｕｍｉｎａｌＡ、ｐｃａ＿ｖｓ＿ｍｉｂｃ＿１、ｒａｃｅ＿１、ｒａｇｎｕｍ２０１５＿１、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記クラス２の同時制御シグネチャのうちの前記少なくとも１つのシグネチャが、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ＿ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓを含む、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記生体試料が、前記クラス３の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の減少を有すると判定される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記クラス３の同時制御シグネチャのうちの前記少なくとも１つのシグネチャが、ａｒｓ＿１、ｂｅｌｔｒａｎ２０１６＿１、ｄａｓａｔｉｎｉｂ＿ｓｅｎｓ＿１、ｅｓｔｉｍａｔｅ２０１３＿２＿ｐｕｒｉｔｙ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｐｉｃａｌ＿ｊｕｎｃｔｉｏｎ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｐｏｐｔｏｓｉｓ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ＿ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ＿ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｅｓｔｒｏｇｅｎ＿ｒｅｓｐｏｎｓｅ＿ｅａｒｌｙ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｅｓｔｒｏｇｅｎ＿ｒｅｓｐｏｎｓｅ＿ｌａｔｅ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｈｙｐｏｘｉａ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｋｒａｓ＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＿ｄｎ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｍｙｏｇｅｎｅｓｉｓ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｐ５３＿ｐａｔｈｗａｙ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｐａｎｃｒｅａｓ＿ｂｅｔａ＿ｃｅｌｌｓ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｒｅａｃｔｉｖｅ＿ｏｘｉｇｅｎ＿ｓｐｅｃｉｅｓ＿ｐａｔｈｗａｙ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｔｇｆ＿ｂｅｔａ＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｔｎｆａ＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＿ｖｉａ＿ｎｆｋｂ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｕｖ＿ｒｅｓｐｏｎｓｅ＿ｕｐ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｗｎｔ＿ｂｅｔａ＿ｃａｔｅｎｉｎ＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＩＣＯＳ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＭＤＳＣ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＰＤ．Ｌ１、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＳＣ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＴＩＭ３、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿Ｔｒｅｇ、ｋｅｇｇ＿ｂａｓｅ＿ｅｘｃｉｓｉｏｎ＿ｒｅｐａｉｒ、ｋｅｇｇ＿ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ＿ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ、ｌｏｔａｎ２０１６＿１、ｎｅｇ＿ｃｔｒｌ＿ｑｃ、ｎｅｌｓｏｎ２０１６＿１、ｐａｍ５０＿ｂａｓａｌ、ｐｏｒｔｏｓ＿１、ｐｏｒｔｏｓ＿２、ｒｂｌｏｓｓ＿１、ｓｍａｌｌｃｅｌｌ＿１、ｓｍａｌｌｃｅｌｌ＿２、ｓｍａｌｌｃｅｌｌ＿３、ｔｏｒｒｅｓｒｏｃａ２００９＿１、ｚｈａｎｇ２０１６＿ｂａｓａｌ＿１、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記クラス３の同時制御シグネチャのうちの前記少なくとも１つのシグネチャが、ｂｅｌｔｒａｎ２０１６＿１を含む、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記生体試料が、前記クラス４の同時制御シグネチャのうちの少なくとも１つのシグネチャの発現の増加を有すると判定される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記クラス４の同時制御シグネチャのうちの前記少なくとも１つのシグネチャが、ｅｓｔｉｍａｔｅ２０１３＿２＿ｅｓｔｉｍａｔｅ、ｅｓｔｉｍａｔｅ２０１３＿２＿ｉｍｍｕｎｅ、ｅｓｔｉｍａｔｅ２０１３＿２＿ｓｔｒｏｍａｌ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｌｌｏｇｒａｆｔ＿ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ＩＬ２＿ＪＡＫ＿ＳＴＡＴ５＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ＩＬ６＿ＪＡＫ＿ＳＴＡＴ３＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ＿ｒｅｓｐｏｎｓｅ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ＿ａｌｐｈａ＿ｒｅｓｐｏｎｓｅ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ＿ｇａｍｍａ＿ｒｅｓｐｏｎｓｅ、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ｋｒａｓ＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＿ｕｐ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿Ａｃｔ．ＣＤ４、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿Ａｃｔ．ＣＤ８、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿Ｂ２Ｍ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＣＤ２７、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＥＣ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＨＬＡ．Ａ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＨＬＡ．Ｂ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＨＬＡ．Ｃ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＨＬＡ．ＤＰＡ１、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＨＬＡ．ＤＰＢ１、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＨＬＡ．Ｅ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＨＬＡ．Ｆ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＩＰＳ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＩＰＳ．ｒａｗ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＭＨＣ、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＴＡＰ１、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿ＴＡＰ２、ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｓｃｏｒｅ＿１＿Ｔｅｍ．ＣＤ８、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記クラス４の同時制御シグネチャのうちの前記少なくとも１つのシグネチャが、ｈａｌｌｍａｒｋ＿ＩＬ２＿ＪＡＫ＿ＳＴＡＴ５＿ｓｉｇｎａｌｉｎｇを含む、請求項２５に記載の方法。

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