KR102626616B1 - 전립선암의 아형 분류 방법 및 분류 장치 - Google Patents

전립선암의 아형 분류 방법 및 분류 장치 Download PDF

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Abstract

본 발명은 전립선암의 분류별 진단 및 치료를 위하여 아형을 분류하는 방법 및 이를 이용한 장치에 관한 것이다.

Description

전립선암의 아형 분류 방법 및 분류 장치{Prostate cancer subtype classification method and classification apparatus}
본 발명은 전립선암의 보다 효과적인 치료 방법을 선택하거나, 예후 예측을 위하여 전립선암의 아형을 분류하는 방법 및 분류하는 장치에 관한 것이다.
전립선암은 전세계 남성 암 중 가장 흔히 발병하는 암이며 사망률 2위를 차지한다. 50세 이상 남성에게 발병하며 나이가 들수록 급격하게 환자수가 증가하는 특징이 있다. 보통은 서서히 진행하지만, 악성으로 발전하여 전이가 일어나면 치료가 극히 어려운 질환이다. 전이는 주로 전립선암 주위의 림프절, 골반뼈, 척추뼈와 방광으로 시작하여 점차 전신에 퍼지게 된다.
현재 전립선암 진단 방법에는 전립선특이항원 검사법 (PSA test), 직장수지검사 등이 일차적으로 사용되고, 경직장초음파, CT, MRI, WBBS (Whole body bone scan)의 영상 진료법이 있으며, 조직검사도 시행되고 있다. 하지만, 대부분의 경우 진단 정확도가 낮고, 초기 진단이 어려우며, 전이 여부를 파악하기 힘든 방법으로 전립선비대증 및 전립선염과 같은 양성 질환과의 구분도 명확하지 않은 단점이 있어, 진단이 쉽지 않다.
한편, 약물유전체학(Pharmacogenomics)은 약물 치료에 대한 대상체의 반응에 영향을 미치는 유전되는 특성에 관한 연구이다. 약물 치료에 대한 차별적인 반응은 약물 대사에 영향을 미치는 근원적인 유전적 다형성이나 때때로 돌연변이라고 불리는 유전적인 변이가 원인일 수도 있다. 이러한 유전적 다형성에 대한 분류는 해로운 약물 반응성을 예방하고 적합한 약물 투여 요법을 용이하게 하는데 도움이 될 수도 있다.
임상 환경에서, 약물유전체학은 의사가 각각의 환자에 대하여 적절한 약제 및 이들 약제의 적절한 투여량을 선택하는 것을 가능하게 할 수도 있어. 이는 암과 같이 치료 반응성이나 예후 예측에 대한 광범위한 이질성을 갖는 질병에서 중요하다. 특히, 전립선암 치료를 위하여 안드로겐 억제제, 도세탁셀, 방사선 치료 등의 치료 방식이나 순서를 선택하기 위하여, 전립선암의 아형에 따른 분류가 필요한 실정이다.
본 발명의 일 목적은 암, 특히는 전립선암의 아형을 분류하는 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 다른 목적은 암, 특히는 전립선암의 아형을 분류하기 위한 장치를 제공하고자 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이하, 본원에 기재된 다양한 구체예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세 사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 구체예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른 예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구체예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현된 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.
본 발명 내 특별한 정의가 없으면 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 당 업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 목적하는 개체에서 발병하였거나 발병 가능성이 높은 전립선암을 루미널 A(luminal A) 아형, 루미널 S(luminal S) 아형, 면역 침윤성/혈관형성을 띄는 공격적인 변이형 전립선암(aggressive variant PCs immune-infiltrative/angiogenic; AVPC-I) 아형 및 MYC 활성을 띄는 공격적인 변이형 전립선암(aggressive variant PCs Myc active; AVPC-M) 아형으로 분류하는 단계를 포함하는, 전립선암의 아형 분류 방법에 관한 것이다.
본 발명에서, 상기 아형 분류 시 상기 목적하는 개체의 생물학적 시료에서 SPOP, PRDM1, ETS, PTEN, TP53, PIK3CA, PTK2 및 RB1 유전자로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 유전자에서 돌연변이 여부를 검출하여 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 "목적하는 개체"란, 전립선암이 발병하였거나 발병 가능성이 높은 개체로서, 본 발명의 목적 상 상기 개체는 전립선암 환자일 수 있으며, 포유동물 및 비-포유동물을 모두 포함할 수 있다. 여기서, 상기 포유동물의 예로는 인간, 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지, 다른 유인원 또는 원숭이 종; 축산 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 사육 동물, 예컨대 토끼, 개 또는 고양이; 실험 동물, 예를 들어 설치류, 예컨대 래트, 마우스 또는 기니아 피그 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명에서 상기 비-포유동물의 예로는 조류 또는 어류 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 "생물학적 시료"는 개체로부터 얻어지거나 개체로부터 유래된 임의의 물질, 생물학적 체액, 조직 또는 세포를 의미하는 것으로, 예를 들면, 전혈(whole blood), 백혈구(leukocytes), 말초혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cells), 백혈구 연층(buffy coat), 혈장(plasma), 혈청(serum), 객담(sputum), 눈물(tears), 점액(mucus), 세비액(nasal washes), 비강 흡인물(nasal aspirate), 호흡(breath), 소변(urine), 정액(semen), 침(saliva), 복강 세척액(peritoneal washings), 복수(ascites), 낭종액(cystic fluid), 뇌척수막 액(meningeal fluid), 양수(amniotic fluid), 선액(glandular fluid), 췌장액(pancreatic fluid), 림프액(lymph fluid), 흉수(pleural fluid), 유두 흡인물(nipple aspirate), 기관지 흡인물(bronchial aspirate), 활액(synovial fluid), 관절 흡인물(joint aspirate), 기관 분비물(organ secretions), 세포(cell), 세포 추출물(cell extract) 또는 뇌척수액(cerebrospinal fluid)을 포함할 수 있지만, 바람직하게는 전립선암 조직 또는 그 유래 세포일 수 있다.
본 발명에서, 상기 SPOP 유전자는 반점형 POZ 단백질(Speckle-type POZ 단백질)을 코딩하는 유전자이고, 상기 반점형 POZ 단백질은 상기 히스톤 디아세틸라제, 코어 히스톤 및 기타 히스톤 관련 단백질과 상호 작용하는 사멸 관련 단백질 6의 전사 억제 활성을 조절할 수 있는 단백이다. 여기서, 상기 반점형 POZ 단백질은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 상기 PRDM1 유전자는 PR 영역 아연 핑거 단백질 1(BLIMP-1)을 코딩하고 6번 염색체 상의 유전자이다. 여기서, 상기 PR 영역 아연 핑거 단백질 1은 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 상기 ETS 유전자 패밀리는 아미노산 영역에서 유사성을 나타내는 전사인자 패밀리로, 하기 표 1에 나타낸 12개의 서브 패밀리로 구분될 수 있으나, 본 발명에서는 상기 ETS 유전자는 ERG, ETV1, ETV4, ETV5 및 ETV6으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
서브패밀리 포유동물 패밀리 멤버
ELF ELF1, ELF2 (NERF), ELF4 (MEF)
ELG GABPα
ERG ERG, FLI1, FEV
ERF ERF (PE2), ETV3 (PE1)
ESE ELF3 (ESE1/ESX), ELF5 (ESE2), ESE3 (EHF)
ETS ETS1, ETS2
PDEF SPDEF (PDEF/PSE)
PEA3 ETV4 (PEA3/E1AF), ETV5 (ERM), ETV1 (ER81)
ER71 ETV2 (ER71)
SPI SPI1 (PU.1), SPIB, SPIC
TCF ELK1, ELK4 (SAP1), ELK3 (NET/SAP2)
TEL ETV6 (TEL), ETV7 (TEL2)
본 발명에서, 상기 ERG 유전자는 ETS 전사인자 패밀리를 구성하는 유전자로, 배아발달, 세포 증식, 세포 분화, 혈관 신생, 염증 및 세포 자멸사를 조절하는 ERG 전사인자 단백질을 코딩하는 유전자이다. 여기서, 상기 ERG 전사인자 단백질은 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 상기 ETV1 유전자는 ETS 전사인자 패밀리를 구성하는 유전자로, 배아발달, 세포 증식, 세포 분화, 혈관 신생, 염증 및 세포 자멸사를 조절하는 ETV1 전위변형 단백질을 코딩하는 유전자이다. 여기서, 상기 ETV1 전위변형 단백질은 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 상기 ETV4 유전자는 ETS 전사인자 패밀리를 구성하는 유전자로, 유잉 육종 및 골외 유잉 육종과 관련되는 ETV4 전위변형 단백질을 코딩하는 유전자이다. 여기서, 상기 ETV4 전위변형 단백질은 서열번호 5의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 상기 ETV5 유전자는 ETS 전사인자 패밀리를 구성하는 유전자로, 세르톨리 세포에서 발현되어 정자생성에 중요한 역할을 하는 ETV5 전위변형 단백질을 코딩하는 유전자이다. 여기서, 상기 ETV5 전위변형 단백질은 서열번호 6의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 상기 ETV6 유전자는 ETS 전사인자 패밀리를 구성하는 유전자로, 혈액 조직의 발달과 성장을 조절하는 다양한 세포를 조절하는 ETV6 전위변형 단백질을 코딩하는 유전자이다. 여기서, 상기 ETV6 전위변형 단백질은 서열번호 7 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 상기 PTEN 유전자는 포스파타제 및 텐신 동족체(Phosphatase and tensin homolog; PTEN) 단백질을 코딩하는 유전자로, 상기 유전자의 돌연변이는 암과 관련되어 있다고 알려져 있다. 여기서, 상기 PTEN 단백질은 서열번호 8의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 상기 TP53 유전자는 p53 단백질을 코딩하는 유전자이다. 여기서, 상기 p53 단백질은 서열번호 9의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 상기 PIK3CA 유전자는 ATP를 사용하여 PtdIns, PtdIns4P 및 PtdIns(4,5)P2를 인산화 하는 포스파티딜 이노시톨 -4,5- 비스 포스페이트 3- 키나제, 촉매 서브 유닛 알파(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase, catalytic subunit alpha; PIK3CA) 단백질을 코딩하는 유전자이다. 여기서, 상기 PIK3CA 단백질은 서열번호 10의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 상기 PTK2 유전자는 세포 접착 및 확산과 관계되는 PTK2 단백질 티로신 키나아제 2 단백질을 코딩하는 유전자이다. 여기서, 상기 PTK2 단백질 티로신 키나아제 2 단백질은 서열번호 11의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 상기 RB1 유전자는 세포주기 진행을 억제하는 망막 모세포종 단백질을 코딩하는 유전자이다. 여기서, 상기 망막 모세포종 단백질은 서열번호 12의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 상기 "돌연변이"는 기존 유전자의 염기 순서에 영구적인 변화가 있는 것으로, 염색체 구조나 수의 변화이거나 하나 또는 몇 개의 뉴클레오티드의 변화가 있는 것이라면 제한없이 포함될 수 있다. 구체적인 예를 들면, 상기 돌연변이는 결실(deletion), 중복(duplication), 역위(inversion), 전좌(translocation), 염기 치환(base substitution), 삽입(insertion) 및 융합(fusion)에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 상기 "결실(deletion)"은 염색체 또는 뉴클레오티드의 일부가 손실된 경우일 수 있다.
본 발명에서 상기 "중복(duplication)"은 정상적인 염색체에 비해 염색체의 일부가 중복된 경우일 수 있다.
본 발명에서 상기 "역위(inversion)"는 염색체의 일부 구간이 잘린 다음, 잘린 염색체 부위가 180도 회전하여 다시 연결되는 돌연변이일 수 있다.
본 발명에서 상기 "전좌(translocation)"는 염색체 이상 중의 하나이며 비상동 염색체(nonhomologous chromosome) 사이에 염색체 부분끼리 서로 맞교환이 일어나서 생긴 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 "염기 치환(base substitution)"은 DNA 분자 중에서 어느 염기가 다른 염기에 의하여 바뀌어지는 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 "삽입(insertion)"은 한 염색체가 절단되고 그 사이에 다른 염색체 절편이 삽입되는 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 "융합(insertion)"은 독립적이었던 두 유전자로 형성된 하이브리드 유전자로, 전좌 또는 결실의 결과로 발생할 수 있다.
본 발명에서, 상기 루미널 A(luminal A) 아형은 SPOP 돌연변이 및 PRDM1 결실 중 적어도 하나를 포함하고, 바람직하게는 SPOP 돌연변이 및 PRDM1 결실을 포함하고, ETS 융합을 포함하지 않는 것일 수 있다.
본 발명에서, 상기 루미널 S(luminal S) 아형은 ETS 융합 및 PTEN 결실을 포함하고, TP53 돌연변이를 포함하지 않는 것일 수 있다.
본 발명에서, 상기 AVPC-I 아형은 TP53 돌연변이를 포함하고, PIK3CA 돌연변이를 포함하지 않는 것일 수 있고, 바람직하게는 ETS 융합, PTEN 결실 및 TP53 돌연변이를 포함하고, PIK3CA 돌연변이를 포함하지 않는 것일 수 있다.
본 발명에서, 상기 AVPC-M 아형은 PIK3CA 돌연변이를 포함하고, 바람직하게는 PIK3CA 돌연변이, ETS 융합, PTEN 결실 및 TP53 돌연변이를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에서, 상기 TP53 돌연변이는 TP53 결실인 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 상기 유전자의 돌연변이 여부를 검출하거나 상기 유전자의 발현 정도를 확인하는 분석 방법으로는 역전사 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사 중합효소반응(Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅(Northern blotting), DNA 칩 및 RNA 시퀸싱으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 유전자의 돌연변이 여부를 검출하거나 상기 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제는, 상기 유전자 또는 상기 유전자의 전사체에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 "프라이머"는 표적 유전자 서열을 인지하는 단편으로서, 정방향 및 역방향의 프라이머 쌍을 포함하나, 바람직하게는, 특이성 및 민감성을 가지는 분석 결과를 제공하는 프라이머 쌍이다. 프라이머의 핵산 서열이 시료 내 존재하는 비-표적 서열과 불일치하는 서열이어서, 상보적인 프라이머 결합 부위를 함유하는 표적 유전자 서열만 증폭하고 비특이적 증폭을 유발하지 않는 프라이머일 때, 높은 특이성이 부여될 수 있다.
본 발명에서 상기 "프로브"란 시료 내의 검출하고자 하는 표적 물질과 특이적으로 결합할 수 있는 물질을 의미하며, 상기 결합을 통하여 특이적으로 시료 내의 표적 물질의 존재를 확인할 수 있는 물질을 의미한다. 프로브의 종류는 당 업계에서 통상적으로 사용되는 물질로서 제한은 없으나, 바람직하게는 PNA(peptide nucleic acid), LNA(locked nucleic acid), 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, RNA 또는 DNA일 수 있으며, 가장 바람직하게는 PNA이다. 보다 구체적으로, 상기 프로브는 바이오 물질로서 생물에서 유래되거나 이와 유사한 것 또는 생체 외에서 제조된 것을 포함하는 것으로, 예를 들어, 효소, 단백질, 항체, 미생물, 동식물 세포 및 기관, 신경세포, DNA, 및 RNA일 수 있으며, DNA는 cDNA, 게놈 DNA, 올리고뉴클레오타이드를 포함하며, RNA는 게놈 RNA, mRNA, 올리고뉴클레오타이드를 포함하며, 단백질의 예로는 항체, 항원, 효소, 펩타이드 등을 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 "LNA(Locked nucleic acids)"란, 2'-O, 4'-C 메틸렌 브릿지를 포함하는 핵산 아날로그를 의미한다 [J Weiler, J Hunziker and J Hall Gene Therapy (2006) 13, 496.502]. LNA 뉴클레오사이드는 DNA와 RNA의 일반적 핵산 염기를 포함하며, Watson-Crick 염기 쌍 규칙에 따라 염기 쌍을 형성할 수 있다. 하지만, 메틸렌 브릿지로 인한 분자의 'locking'으로 인해, LNA는 Watson-Crick 결합에서 이상적 형상을 형성하지 못하게 된다. LNA가 DNA 또는 RNA 올리고뉴클레오티드에 포함되면, LNA는 보다 빠르게 상보적 뉴클레오티드 사슬과 쌍을 이루어 이중 나선의 안정성을 높일 수 있다. 본 발명에서 상기 "안티센스"는 안티센스 올리고머가 왓슨-크릭 염기쌍 형성에 의해 RNA 내의 표적 서열과 혼성화되어, 표적서열 내에서 전형적으로 mRNA와 RNA: 올리고머 헤테로이중체의 형성을 허용하는, 뉴클레오티드 염기의 서열 및 서브유닛간 백본을 갖는 올리고머를 의미한다. 올리고머는 표적 서열에 대한 정확한 서열 상보성 또는 근사 상보성을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 상기 유전자에 해당하는 유전자의 서열 정보는 알려져 있으므로, 당업자라면 이를 바탕으로 상기 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 또는 안티센스 뉴클레오티드를 용이하게 디자인할 수 있을 것이다.
본 발명에서, 상기 유전자의 돌연변이 여부나 상기 유전자의 발현 수준은 상기 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준으로 검출되거나 측정될 수 있다.
본 발명에서, 상기 유전자의 돌연변이 또는 상기 유전자의 발현에 의한 단백질의 발현 수준을 검출, 측정 또는 비교 분석하는 방법으로는 단백질 칩 분석, 면역측정법, 리간드 바인딩 어세이, MALDI-TOF(Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, SELDI-TOF(Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, 방사선 면역분석, 방사 면역 확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역 염색, 보체 고정 분석법, 2차원 전기영동 분석, 액상 크로마토그래피-질량분석(liquid chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS(liquid chromatography-Mass Spectrometry/Mass Spectrometry), 웨스턴 블랏팅 및 ELISA(enzyme linked immunosorbentassay)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 유전자의 돌연변이 또는 상기 유전자의 발현에 의한 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머(aptamer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 "항체"는 항원과 특이적으로 결합하여 항원-항체 반응을 일으키는 물질을 가리킨다. 본 발명의 목적상, 항체는 상기 단백질들 각각에 대해 특이적으로 결합하는 항체를 의미한다. 본 발명의 항체는 다클론 항체, 단클론 항체 및 재조합 항체를 모두 포함한다. 상기 항체는 당업계에 널리 공지된 기술을 이용하여 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 다클론 항체는 상기 단백질의 항원을 동물에 주사하고 동물로부터 채혈하여 항체를 포함하는 혈청을 수득하는 과정을 포함하는 당 업계에 널리 공지된 방법에 의해 생산될 수 있다. 이러한 다클론 항체는 염소, 토끼, 양, 원숭이, 말, 돼지, 소, 개 등의 임의의 동물로부터 제조될 수 있다. 또한, 단클론 항체는 당 업계에 널리 공지된 하이브리도마 방법(hybridoma method; Kohler 및 Milstein (1976) European Journal of Immunology 6:511-519 참조), 또는 파지 항체 라이브러리 기술(Clackson et al, Nature, 352:624-628, 1991; Marks et al, J. Mol. Biol., 222:58, 1-597, 1991 참조)을 이용하여 제조될 수 있다. 상기 방법으로 제조된 항체는 겔 전기영동, 투석, 염 침전, 이온교환 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피 등의 방법을 이용하여 분리, 정제될 수 있다. 또한, 본 발명의 항체는 2개의 전장의 경쇄 및 2개의 전장의 중쇄를 갖는 완전한 형태뿐만 아니라, 항체 분자의 기능적인 단편을 포함한다. 항체 분자의 기능적인 단편이란, 적어도 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 의미하며, Fab, F(ab'), F(ab')2 및 Fv 등이 있다.
본 발명에서 상기 "올리고펩타이드"는 펩타이드로 2 내지 20 개의 아미노산으로 구성되며 디 펩타이드, 트리 펩타이드, 테트라 펩타이드 및 펜타 펩타이드를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 상기 "PNA(Peptide Nucleic Acid)"는 인공적으로 합성된, DNA 또는 RNA와 비슷한 중합체를 가리키며, 1991년 덴마크 코펜하겐 대학교의 Nielsen, Egholm, Berg와 Buchardt 교수에 의해 처음으로 소개되었다. DNA는 인산-리보스당 골격을 갖는데 반해, PNA는 펩타이드 결합에 의해 연결된 반복된 N-(2-아미노에틸)-글리신 골격을 가지며, 이로 인해 DNA 또는 RNA에 대한 결합력과 안정성이 크게 증가되어 분자 생물학, 진단 분석 및 안티센스 치료법에 사용되고 있다. PNA는 문헌[Nielsen PE, Egholm M, Berg RH, Buchardt O (December 1991). "Sequence-selective recognition of DNA by strand displacement with a thymine-substituted polyamide". Science 254 (5037): 1497-1500]에 상세하게 개시되어 있다.
본 발명에서 상기 "앱타머"는 올리고핵산 또는 펩타이드 분자이며, 앱타머의 일반적인 내용은 문헌[Bock LC et al., Nature 355(6360):5646(1992); Hoppe-Seyler F, Butz K "Peptide aptamers: powerful new tools for molecular medicine". J Mol Med. 78(8):42630(2000); Cohen BA, Colas P, Brent R. "An artificial cell-cycle inhibitor isolated from a combinatorial library". Proc Natl Acad Sci USA. 95(24): 142727(1998)]에 상세하게 개시되어 있다.
본 발명에서, 상기 루미널 A 아형, 루미널 S 아형, AVPC-I 아형 및 AVPC-M 아형에서, 각 아형 별 상이한 유전자 발현 패턴을 보일 수 있다.
본 발명에서 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자로는 KLK3, ACP3, ANPEP, RLN1, PCAT4, PCGEM1, ALOX15B, PCA3, CDC20, MYBL2, COL10A1, ALOX15, ANKRD34B, KLK2, MESP1, KLK4, SLC45A3, ABCC4, FAM3B, TRPM8, HDAC9, ETV1, BEX1, ATP1A1, ERG, APOD, TFF3, MESP1, MESP2, GNG13, FABP5, UNC5A, SPINK1, ALOX15B, ANKRD6, PDE8B, ERG, LINC02418, ALOX15, ANKRD34B, COL2A1, NIPAL3, TSPAN19, RFPL1S, CPM, NEFH, CEACAM5, YPEL1, SULT4A1, MMEL1, TDRD1, CRISP3, NKX2-1 및 CHGA로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자 세트는 KLK3 및 ACP3을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자 세트는 ANPEP, RLN1, PCAT4, PCGEM1, ALOX15B 및 PCA3 유전자에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자 세트는 CDC20, MYBL2, COL10A1, ALOX15 및 ANKRD34B 유전자에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자 세트는 KLK2, MESP1, KLK4, SLC45A3, ABCC4, FAM3B 및 TRPM8 유전자에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자 세트는 HDAC9, ETV1, BEX1, ATP1A1, ERG 및 APOD 유전자에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자 세트는 TFF3, MESP1, MESP2, GNG13, FABP5, UNC5A, SPINK1 및 ALOX15B 유전자에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자 세트는 ANKRD6, PDE8B, ERG, LINC02418, ALOX15, ANKRD34B 및 COL2A1 유전자에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자 세트는 NIPAL3, TSPAN19, RFPL1S, CPM, NEFH 및 CEACAM5 유전자에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자 세트는 YPEL1, SULT4A1, MMEL1, TDRD1, CRISP3, NKX2-1 및 CHGA 유전자에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 예시에서, 상기 루미널 A(luminal A) 및 상기 루미널 S(luminal S) 아형 중 적어도 하나는 상기 AVPC-I 아형 및 상기 AVPC-M 아형 중 적어도 하나에 비하여 ANPEP, RLN1, PCAT4, PCGEM1, ALOX15B 및 PCA3로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 더 높은 수준으로 발현될 수 있다.
본 발명의 다른 예시에서, 상기 AVPC-I 아형 및 상기 AVPC-M 아형 중 적어도 하나는 상기 루미널 A(luminal A) 및 상기 루미널 S(luminal S) 아형 중 적어도 하나에 비하여 CDC20, MYBL2, COL10A1, ALOX15 및 ANKRD34B로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 더 높은 수준으로 발현될 수 있다.
본 발명의 또 다른 예시에서, 상기 루미널 A(luminal A) 아형은 상기 AVPC-I 아형에 비하여 KLK2, MESP1, KLK4, SLC45A3, ABCC4, FAM3B 및 TRPM8로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 더 높은 수준으로 발현될 수 있다.
본 발명의 또 다른 예시에서, 상기 AVPC-I 아형은 상기 루미널 A(luminal A) 아형에 비하여 HDAC9, ETV1, BEX1, ATP1A1, ERG 및 APOD로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 더 높은 수준으로 발현될 수 있다.
본 발명의 또 다른 예시에서, 상기 루미널 A(luminal A) 아형은 상기 루미널 S(luminal S) 아형에 비하여 TFF3, MESP1, MESP2, GNG13, FABP5, UNC5A, SPINK1 및 ALOX15B로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 더 높은 수준으로 발현될 수 있다.
본 발명의 또 다른 예시에서, 상기 루미널 S(luminal S) 아형은 상기 루미널 A(luminal A) 아형에 비하여 ANKRD6, PDE8B, ERG, LINC02418, ALOX15, ANKRD34B 및 COL2A1로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 더 높은 수준으로 발현될 수 있다.
본 발명의 또 다른 예시에서, 상기 AVPC-I 아형은 상기 AVPC-M 아형에 비하여 NIPAL3, TSPAN19, RFPL1S, CPM, NEFH 및 CEACAM5로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 더 높은 수준으로 발현될 수 있다.
본 발명의 또 다른 예시에서, 상기 AVPC-M 아형은 상기 AVPC-I 아형에 비하여 YPEL1, SULT4A1, MMEL1, TDRD1, CRISP3, NKX2-1 및 CHGA로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 더 높은 수준으로 발현될 수 있다.
본 발명에서 상기 루미널 A 아형, 루미널 S 아형, AVPC-I 아형 및 AVPC-M 아형 각각은 상기 아형을 가진 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료, 바람직하게는 혈청 내 PAP 단백질의 발현 수준에 대한 PSA 단백질의 발현 수준의 비율(PSA/PAP)이 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 일 예시에서, 루미널 A 아형은 상기 루미널 A 아형을 가진 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료, 바람직하게는 혈청 내 PAP 단백질의 발현 수준에 대한 PSA 단백질의 발현 수준의 비율(PSA/PAP)이 20 초과의 값일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 예시에서, 루미널 S 아형은 상기 루미널 S 아형을 가진 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료, 바람직하게는 혈청 내 PAP 단백질의 발현 수준에 대한 PSA 단백질의 발현 수준의 비율(PSA/PAP)이 20 이하의 값일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 예시에서, AVPC-I 아형은 상기 AVPC-I 아형을 가진 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료, 바람직하게는 혈청 내 PAP 단백질의 발현 수준에 대한 PSA 단백질의 발현 수준의 비율(PSA/PAP)이 20 이하의 값일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 예시에서, AVPC-M 아형은 상기 AVPC-M 아형을 가진 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료, 바람직하게는 혈청 내 PAP 단백질의 발현 수준에 대한 PSA 단백질의 발현 수준의 비율(PSA/PAP)이 20 초과의 값일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 루미널 A 아형, 루미널 S 아형, AVPC-I 아형 및 AVPC-M 아형은 각각 항암제에 대하여 상이한 감수성을 보일 수 있다.
본 발명에서 각 아형 별 상이한 감수성을 보이는 항암제로는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 데시타빈, 카페시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 로무스틴, 보리노스텟, 엔티노스텟, 카르무스틴, 안드로겐 억제제 및 도세탁셀에서 선택된 어느 하나 이상인 것일 수 있고, 바람직하게는 도세탁셀(docetaxel) 또는 안드로겐 억제제(androgen inhibitor)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 여기서, 상기 안드로겐 억제제는 비칼루타미드, 플루타미드, 칼루스테론, 드로모스타놀론，프로피오네이트, 에피티오스타놀, 고세렐린, 류프롤리드, 메피티오스탄, 닐루타미드, 테스토락톤 및 트리로스탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 예시에서 상기 루미널 A 아형은 도세탁셀(docetaxel)에 내성을 가지며, 안드로겐 억제제(androgen inhibitor)에 감수성을 가지는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 예시에서 상기 루미널 S 아형은 도세탁셀에 감수성을 가지며, 안드로겐 억제제에 감수성을 가지는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 예시에서 상기 AVPC-I 아형은 도세탁셀에 감수성을 가지며, 안드로겐 억제제에 내성을 가지는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 예시에서 AVPC-M 아형은 도세탁셀에 내성을 가지며, 안드로겐 억제제에 내성을 가지는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현 예에 따르면, 목적하는 개체의 전립선암을 루미널 A(luminal A) 아형, 루미널 S(luminal S) 아형, 면역 침윤성/혈관형성을 띄는 공격적인 변이형 전립선암(aggressive variant PCs immune-infiltrative/angiogenic; AVPC-I) 아형 및 MYC 활성을 띄는 공격적인 변이형 전립선암(aggressive variant PCs Myc active; AVPC-M) 아형으로 분류하는 연산부를 포함하는, 전립선암의 아형 분류 장치에 관한 것이다.
본 발명의 아형 분류 장치는, 상기 목적하는 개체의 생물학적 시료에서 SPOP, PRDM1, ETS, PTEN, TP53, PIK3CA, PTK2 및 RB1 유전자에서 선택된 적어도 하나의 돌연변이 여부를 검출하는 검출부를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 돌연변이는 결실(deletion), 중복(duplication), 역위(inversion), 전좌(translocation), 염기 치환(base substitution), 삽입(insertion) 및 융합(fusion)에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 상기 검출부에서 상기 유전자의 돌연변이 여부 또는 상기 유전자의 발현 정도를 측정하는 방법으로는 역전사 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사 중합효소반응(Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅(Northern blotting), DNA 칩 및 RNA 시퀸싱으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 방법에 의해 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 검출부에서 상기 유전자의 돌연변이 여부를 검출하거나 상기 유전자의 발현 수준을 측정하기 위한 제제로는, 상기 유전자 또는 상기 유전자의 전사체에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 이용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 검출부에서는 상기 유전자의 돌연변이 여부 또는 상기 유전자의 발현 수준을 상기 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준으로 검출 또는 측정할 수 있다.
본 발명의 검출부에서 상기 단백질의 발현 수준을 검출, 측정 또는 비교 분석하는 방법으로는 단백질 칩 분석, 면역측정법, 리간드 바인딩 어세이, MALDI-TOF(Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, SELDI-TOF(Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, 방사선 면역분석, 방사 면역 확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역 염색, 보체 고정 분석법, 2차원 전기영동 분석, 액상 크로마토그래피-질량분석(liquid chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS(liquid chromatography-Mass Spectrometry/ Mass Spectrometry), 웨스턴 블랏팅 및 ELISA(enzyme linked immunosorbentassay)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 방법에 의해 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 검출부에서 상기 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제로는 상기 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머(aptamer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 이용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 검출부에서 상기 생물학적 시료가 SPOP 돌연변이 및 PRDM1 결실 돌연변이 중 적어도 하나를 포함하고, 바람직하게는 SPOP 돌연변이 및 PRDM1 결실 돌연변이를 포함하고, ETS 융합 돌연변이를 포함하지 않는 것으로 검출되는 경우, 상기 연산부에서는 상기 목적하는 개체에서 발병한 전립선암을 루미널 A(luminal A) 아형으로 분류할 수 있다.
본 발명에서, 상기 검출부에서 상기 생물학적 시료가 ETS 융합 및 PTEN 결실을 포함하고, TP53 돌연변이를 포함하지 않는 것으로 검출되는 경우, 상기 연산부에서는 상기 목적하는 개체에서 발병한 전립선암을 루미널 S(luminal S) 아형으로 분류할 수 있다.
본 발명에서, 상기 검출부에서 상기 생물학적 시료가 TP53 돌연변이를 포함하고, PIK3CA 돌연변이를 포함하지 않는 것으로 검출되는 경우로, 바람직하게는 ETS 융합, PTEN 결실 및 TP53 돌연변이를 포함하고, PIK3CA 돌연변이를 포함하지 않는 것으로 검출되는 경우, 상기 연산부에서는 상기 목적하는 개체에서 발병한 전립선암을 AVPC-I 아형으로 분류할 수 있다.
본 발명에서, 상기 검출부에서 상기 생물학적 시료가 PIK3CA 돌연변이를 포함하고, 바람직하게는 PIK3CA 돌연변이, ETS 융합, PTEN 결실 및 TP53 돌연변이를 포함하는 것으로 검출되는 경우, 상기 연산부에서는 상기 목적하는 개체에서 발병한 전립선암을 AVPC-M 아형으로 분류할 수 있다.
본 발명에서, 상기 TP53 돌연변이는 TP53 결실인 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 상기 연산부에서 분류된 루미널 A 아형, 루미널 S 아형, AVPC-I 아형 및 AVPC-M 아형은 각각 항암제에 대하여 상이한 감수성을 보일 수 있다.
본 발명에서 각 아형 별 상이한 감수성을 보이는 항암제로는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실(5FU), 플루다가빈, 에노시타빈, 데시타빈, 카페시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 로무스틴, 보리노스텟, 엔티노스텟, 카르무스틴, 안드로겐 억제제 및 도세탁셀에서 선택된 어느 하나 이상인 것일 수 있고, 바람직하게는 도세탁셀(docetaxel) 또는 안드로겐 억제제(androgen inhibitor)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 여기서, 상기 안드로겐 억제제는 비칼루타미드, 플루타미드, 칼루스테론, 드로모스타놀론，프로피오네이트, 에피티오스타놀, 고세렐린, 류프롤리드, 메피티오스탄, 닐루타미드, 테스토락톤 및 트리로스탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 루미널 A 아형은 도세탁셀(docetaxel)에 내성을 가지며 안드로겐 억제제(androgen inhibitor)에 감수성을 가지는 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 루미널 S 아형은 도세탁셀에 감수성을 가지며 안드로겐 억제제에 감수성을 가지는 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 AVPC-I 아형은 도세탁셀에 감수성을 가지며, 안드로겐 억제제에 내성을 가지는 것일 수 있다.
본 발명에서 AVPC-M 아형은 도세탁셀에 내성을 가지며, 안드로겐 억제제에 내성을 가지는 것일 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 연산부에서 분류된 상기 루미널 A 아형, 루미널 S 아형, AVPC-I 아형 및 AVPC-M 아형은 각각 특정 유전자에 대하여 상이한 발현 패턴을 보일 수 있다.
본 발명에서 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자로는 KLK3, ACP3, ANPEP, RLN1, PCAT4, PCGEM1, ALOX15B, PCA3, CDC20, MYBL2, COL10A1, ALOX15, ANKRD34B, KLK2, MESP1, KLK4, SLC45A3, ABCC4, FAM3B, TRPM8, HDAC9, ETV1, BEX1, ATP1A1, ERG, APOD, TFF3, MESP1, MESP2, GNG13, FABP5, UNC5A, SPINK1, ALOX15B, ANKRD6, PDE8B, ERG, LINC02418, ALOX15, ANKRD34B, COL2A1, NIPAL3, TSPAN19, RFPL1S, CPM, NEFH, CEACAM5, YPEL1, SULT4A1, MMEL1, TDRD1, CRISP3, NKX2-1 및 CHGA로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자 세트는 KLK3 및 ACP3을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자 세트는 ANPEP, RLN1, PCAT4, PCGEM1, ALOX15B 및 PCA3 유전자에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자 세트는 CDC20, MYBL2, COL10A1, ALOX15 및 ANKRD34B 유전자에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자 세트는 KLK2, MESP1, KLK4, SLC45A3, ABCC4, FAM3B 및 TRPM8 유전자에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자 세트는 HDAC9, ETV1, BEX1, ATP1A1, ERG 및 APOD 유전자에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자 세트는 TFF3, MESP1, MESP2, GNG13, FABP5, UNC5A, SPINK1 및 ALOX15B 유전자에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자 세트는 ANKRD6, PDE8B, ERG, LINC02418, ALOX15, ANKRD34B 및 COL2A1 유전자에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자 세트는 NIPAL3, TSPAN19, RFPL1S, CPM, NEFH 및 CEACAM5 유전자에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자 세트는 YPEL1, SULT4A1, MMEL1, TDRD1, CRISP3, NKX2-1 및 CHGA 유전자에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 예시에서, 상기 루미널 A(luminal A) 및 상기 루미널 S(luminal S) 아형 중 적어도 하나는 상기 AVPC-I 아형 및 상기 AVPC-M 아형 중 적어도 하나에 비하여 ANPEP, RLN1, PCAT4, PCGEM1, ALOX15B 및 PCA3로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 더 높은 수준으로 발현될 수 있다.
본 발명의 다른 예시에서, 상기 AVPC-I 아형 및 상기 AVPC-M 아형 중 적어도 하나는 상기 루미널 A(luminal A) 및 상기 루미널 S(luminal S) 아형 중 적어도 하나에 비하여 CDC20, MYBL2, COL10A1, ALOX15 및 ANKRD34B로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 더 높은 수준으로 발현될 수 있다.
본 발명의 또 다른 예시에서, 상기 루미널 A(luminal A) 아형은 상기 AVPC-I 아형에 비하여 KLK2, MESP1, KLK4, SLC45A3, ABCC4, FAM3B 및 TRPM8로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 더 높은 수준으로 발현될 수 있다.
본 발명의 또 다른 예시에서, 상기 AVPC-I 아형은 상기 루미널 A(luminal A) 아형에 비하여 HDAC9, ETV1, BEX1, ATP1A1, ERG 및 APOD로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 더 높은 수준으로 발현될 수 있다.
본 발명의 또 다른 예시에서, 상기 루미널 A(luminal A) 아형은 상기 루미널 S(luminal S) 아형에 비하여 TFF3, MESP1, MESP2, GNG13, FABP5, UNC5A, SPINK1 및 ALOX15B로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 더 높은 수준으로 발현될 수 있다.
본 발명의 또 다른 예시에서, 상기 루미널 S(luminal S) 아형은 상기 루미널 A(luminal A) 아형에 비하여 ANKRD6, PDE8B, ERG, LINC02418, ALOX15, ANKRD34B 및 COL2A1로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 더 높은 수준으로 발현될 수 있다.
본 발명의 또 다른 예시에서, 상기 AVPC-I 아형은 상기 AVPC-M 아형에 비하여 NIPAL3, TSPAN19, RFPL1S, CPM, NEFH 및 CEACAM5로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 더 높은 수준으로 발현될 수 있다.
본 발명의 또 다른 예시에서, 상기 AVPC-M 아형은 상기 AVPC-I 아형에 비하여 YPEL1, SULT4A1, MMEL1, TDRD1, CRISP3, NKX2-1 및 CHGA로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 더 높은 수준으로 발현될 수 있다.
본 발명의 연산부에서 분류된 상기 루미널 A 아형, 루미널 S 아형, AVPC-I 아형 및 AVPC-M 아형 각각은 상기 아형을 가진 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료, 바람직하게는 혈청 내 PAP 단백질의 발현 수준에 대한 PSA 단백질의 발현 수준의 비율(PSA/PAP)이 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 일 예시에서, 루미널 A 아형은 상기 루미널 A 아형을 가진 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료, 바람직하게는 혈청 내 PAP 단백질의 발현 수준에 대한 PSA 단백질의 발현 수준의 비율(PSA/PAP)이 20 초과의 값일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 예시에서, 루미널 S 아형은 상기 루미널 S 아형을 가진 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료, 바람직하게는 혈청 내 PAP 단백질의 발현 수준에 대한 PSA 단백질의 발현 수준의 비율(PSA/PAP)이 20 이하의 값일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 예시에서, AVPC-I 아형은 상기 AVPC-I 아형을 가진 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료, 바람직하게는 혈청 내 PAP 단백질의 발현 수준에 대한 PSA 단백질의 발현 수준의 비율(PSA/PAP)이 20 이하의 값일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 예시에서, AVPC-M 아형은 상기 AVPC-M 아형을 가진 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료, 바람직하게는 혈청 내 PAP 단백질의 발현 수준에 대한 PSA 단백질의 발현 수준의 비율(PSA/PAP)이 20 초과의 값일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 루미널 A 아형, 루미널 S 아형, AVPC-I 아형 및 AVPC-M 아형은 각각 항암제에 대하여 상이한 감수성을 보일 수 있다.
본 발명에서 각 아형 별 상이한 감수성을 보이는 항암제로는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 데시타빈, 카페시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 로무스틴, 보리노스텟, 엔티노스텟, 카르무스틴, 안드로겐 억제제 및 도세탁셀에서 선택된 어느 하나 이상인 것일 수 있고, 바람직하게는 도세탁셀(docetaxel) 또는 안드로겐 억제제(androgen inhibitor)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 여기서, 상기 안드로겐 억제제는 비칼루타미드, 플루타미드, 칼루스테론, 드로모스타놀론，프로피오네이트, 에피티오스타놀, 고세렐린, 류프롤리드, 메피티오스탄, 닐루타미드, 테스토락톤 및 트리로스탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 예시에서 상기 루미널 A 아형은 도세탁셀(docetaxel)에 내성을 가지며, 안드로겐 억제제(androgen inhibitor)에 감수성을 가지는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 예시에서 상기 루미널 S 아형은 도세탁셀에 감수성을 가지며, 안드로겐 억제제에 감수성을 가지는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 예시에서 상기 AVPC-I 아형은 도세탁셀에 감수성을 가지며, 안드로겐 억제제에 내성을 가지는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 예시에서 AVPC-M 아형은 도세탁셀에 내성을 가지며, 안드로겐 억제제에 내성을 가지는 것일 수 있다.
본 발명의 아형 분류 장치에서, 목적하는 개체, 생물학적 시료 및 돌연변이의 정의는 상기 아형 분류 방법에서 기재된 바와 중복되어 이하 명세서의 과도한 복잡을 피하고자 그 기재를 생략한다.
본 발명에서는 암, 특히는 전립선암을 4가지 아형으로 분류하는 방법을 제공함에 따라, 각 아형 별 항암제 치료 반응성 또는 예후 예측이 가능하며, 이를 활용하여 목적하는 개체에서 발병한 전립선암의 아형을 분류한 뒤 적절한 치료 또는 모니터링 계획을 세울 수 있는 이점을 얻을 수 있다.
도 1은 본 발명의 준비예 7에 따른, 전립선암 유전자 맵을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 준비예 8에 따른, TCGA 데이터 세트의 각 클러스터의 비율 추정(proportion estimate; PE)을 계산한 것이다.
도 3은 본 발명의 실험예 1에 따른, 각 클러스터의 게놈 특성을 분석한 것이다.
도 4는 본 발명의 실험예 1에 따른, 각 클러스터의 게놈 특성을 분석한 것이다.
도 5는 본 발명의 실험예 2에 따른, 각 클러스터의 게놈 특성을 분석한 것이다.
도 6은 본 발명의 실험예 3에 따른 클러스터간의 특성을 비교한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 실험예 4에 따른, 각 클러스터의 mRNA 특성을 확인한 것이다.
도 8은 본 발명의 실험예 5에 따른, 각 클러스터의 병리학적 특성을 확인한 것이다.
도 9는 본 발명의 실험예 6에 따른, 각 클러스터 별 도세탁셀에 대한 민감도를 테스트한 것이다.
도 10은 본 발명의 실험예 7에 따른, PSA/PAP 비율에 따른 도세탁셀 및 파클리탁셀에 대한 민감도를 테스트한 것이다.
도 11은 본 발명의 실험예 7에 따른, PSA/PAP 비율에 따른 전립선암의 예후를 테스트한 것이다.
도 12는 본 발명의 실험예 9에 따른, TCGA 데이터 세트에서 각 전립선암 아형의 유전자의 발현 차이를 계산한 것이다.
도 13은 본 발명의 실험예 10에 따른, TCGA 데이터 세트에서 각 전립선암 아형의 유전자의 발현 차이를 계산한 것이다.
도 14는 본 발명의 실험예 11에 따른, TCGA 데이터 세트에서 각 전립선암 아형의 유전자의 발현 차이를 계산한 것이다.
도 15는 본 발명의 실험예 12에 따른, TCGA 데이터 세트에서 각 전립선암 아형의 유전자의 발현 차이를 계산한 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
[준비예 1] 연구 설계
공개적으로 사용 가능한 벌크 및 단일 세포 RNA 서열 분석 데이터를 분석하여 전립선 상피 세포에서 발현되는 1,629 개의 유전자를 정의했다. 컨센서스 클러스터링과 CIBERSORT 디컨볼루션은 클래스 발견 및 비율 추정 분석에 사용되었다. 암 게놈 아틀라스 전립선암(TCGA-PRAD) 데이터 세트는 훈련 세트로 사용되었다. 결과 클러스터는 임상, 병리 및 게놈 특성과 생존에 미치는 영향과 관련하여 분석되었다.
[준비예 2] 단일세포 및 다량 RNA 서열 데이터에서 전립선 상피 발현 유전자 식별
전립선암과 관련된 유전자 식별을 위하여, 단일세포 및 다량 RNA 서열 데이터를 분석하였다. 먼저 Henry et al(doi: 10.1016/j.celrep.2018.11.086)의 3개의 인간 전립선 표본에서 단일 세포 RNA 서열 데이터를 사용하였다. 상기 데이터의 매핑 된 읽기 수 데이터는 GEO(GSE117403)에서 다운로드하고 10X Genomics Cell Ranger 집계 함수를 사용하여 집계했다. 분석 파이프 라인은 Henry et al(doi: 10.1016/j.celrep.2018.11.086)을 따랐고, 내강, 기저, 곤봉형, 언덕형 및 신경 내분비 전립선 상피 세포에 대한 차등 발현 유전자(differentially expressed gene; DEG) 목록을 복제했다. 다음으로, 동일한 방법으로 유세포분석을 통해 인간 전립선암에 대하여 다량의 RNA 서열 데이터를 분석하였다. GEO(GSE117271)에서 기저, 내강 및 기타 상피 기질의 킬로베이스 백만 당 단편(FPKM) 값을 다운로드한 뒤, 모든 상피 조직 또는 나머지에 비해 상피 하위 집단에서 5배 이상 과발현 된 유전자를 선택하였다. 이후 상기 단일세포 및 다량 세포 데이터 세트에 대한 DEG 목록을 병합하고 Entrez 유전자 ID에 매핑하였다.
[준비예 3] RNA 서열 데이터 수집을 위한 컨센서스 클러스터링
유전자의 발현 배열 데이터의 클래스 발견 및 시각화를 위하여 리샘플링 기반 방법인 컨센서스 클러스터링을 수행하였다. UCSC Xena 브라우저에서 주석이 달린 TCGA-PRAD(The Cancer Genome Atlas Prostate Adenocarcinoma) 유전자의 발현, 임상 및 게놈 데이터를 다운로드했다. 550개 샘플의 mRNA 발현 수준을 포함하는 기대 최대화에 의한 RNA-Seq(RSEM) 데이터를 도출하였다. 데이터 도출에는 컨센서스 클러스터링 모듈 버전 7.2를 사용했으며 매개 변수는 다음과 같다. Kmax = 15; 리샘플링 반복 = 20; 클러스터링 알고리즘 = 자체 구성 맵; 클러스터 기준 = 열; 거리 측정 = 유클리드; resample = 0.80 비율의 서브 샘플; 병합 유형 = 평균; 하강 반복 = 2,000; 정규화 type = row-wise; 정규화 반복 = 0. cBioPortal의 TCGA-PRAD 데이터 세트에서 미리 계산된 DNA 순도(ABSOLUTE, CLONET) 및 RNA 순도(ISOpure, DeMix 순도) 점수, AR 활성 점수, AR mRNA 및 단백질 발현을 사용했다. TCGA 전체 암 아틀라스의 생존 데이터도 cBioPortal에서 다운로드했다.
[준비예 4] RNA 서열 데이터 역필터링 및 정규화
다음으로 대량 mRNA 서열 데이터를 기반으로 이종 조직의 역필터링(deconvolution)을 위한 디지털 세포 측정 도구인 CIBERSORT를 사용했다. 상기 CIBERSORT는 선형 지원 벡터 회귀 모델을 기반으로 하는데, 상기 모델은 모든 세포 유형에서 순수 조직 또는 세포 유형에 따른 상대적인 가중치를 부여하는 것이다. Entrez 유전자 ID 및 HUGO 유전자-기호 주석이 있는 RNA 서열이 판독 및 정규화되어 혼합 파일에 로드되었다. 상기 발현 값들은 각각 TCGA, CPC-GENE 및 DKFZ 및 SU2C-PCF 데이터 세트에 대한 RSEM, RPKM 및 FPKM과 같은 상대값이다. 유전자의 특징은 컨센서스 클러스터링에 의해 미리 결정된 TCGA-PRAD 데이터 세트 클러스터에서 전립선 상피 발현 유전자의 평균 유전자의 발현 값으로 정의되었다.
[준비예 5] in silico에서 도세탁셀 및 파클리탁셀에 대한 감수성 분석
전립선암 환자에서 도세탁셀 감수성을 예측하기 위하여, 도세탁셀 요법에 대한 유방 종양 반응과 관련된 이전 유전자의 발현 특징을 사용하였다. 여기서 도세탁셀 감수성은 종양 크기 감소 정도에 의해 평가되었다. 도세탁셀에 반응한 환자에서 과발현(n=13) 및 과소 발현(n=43)된 유전자 세트를 사용하여 GenePattern 플랫폼에 모듈로 로드된 단일 샘플 유전자 세트 농축 분석(ssGSEA)을 실행했다. 도세탁셀에 반응한 환자의 점수는 과발현 된 유전자에서 과소 발현된 유전자의 ssGSEA 점수를 빼서 계산하였다. 파클리탁셀 민감도를 예측하기 위해 암 치료제 반응 포털(CTRP v2, http://portal.broadinstitute.org/ctrp.v2.1)에서 유전자의 발현과 파클리탁셀에 감수성이 있는 암 세포주 간 상대적인 양의 상관 관계(Pearson r> 0.3)를 보이는 유전자를 선택했다(1- 곡선 아래 영역 값). 모든 점수 값은 z 점수 정규화를 거쳤다.
[준비예 6] 환자 데이터베이스에서 도세탁셀 감수성 분석
전이성 거세 저항성 전립선 암(mCRPC) 환자에 대한 데이터를 분석하였다. 구체적으로 상기 환자는 1) 도세탁셀-프레디손 화학 요법을 3회 이상 연속으로 받았으며, 2) 복부 골반 CT 및 전신 뼈 스캔 영상을 화학요법 전, 화학요법 중, 화학요법 후 촬영하여 평가하였으며, 3) 초기 화학 요법 시작일 전 30 일 이내에 혈청 PSA 및 PAP 테스트 결과를 획득했다. 도세탁셀 반응은 RECIST 1.1 기준을 사용하여 측정되었다.
다음으로 GraphPad Prism 버전 8.4.3(GraphPad, San Diego, CA, USA)을 사용하여 통계 분석을 수행했다. P-값은 달리 명시되지 않는 한 생존 곡선 비교를 위해 로그 순위(Mantel-Cox) 테스트를 사용하여 추정되었다. 약물 민감도 점수와 아형 PE 간의 상관 관계 분석을 위해 Spearman r 값과 양측 P-값이 보고되었다. 다중 비교를 위해 ANOVA 및 Kruskal-Wallis 테스트가 사용되었다.
[준비예 7] 전립선 상피 세포 발현 유전자를 4개의 클러스터로 분류
인간 전립선 조직 샘플의 다량 RNA 서열 데이터에서 DEG 목록을 추출한 후, 샘플의 다른 모든 세포 유형과 비교할때 상피 세포 집단에 의해 발현되는 유전자를 식별하여, 하기 표 2와 같이 나타내었다.
Hugo_Symbol Entrez_Gene_Id
NAT1 9
SERPINA3 12
ABAT 18
ABCA4 24
AOC1 26
ABO 28
ACADL 33
ACADSB 36
ACP5 54
ACP3 55
ADAM8 101
PARP4 143
ADRB1 153
CRISP1 167
AGA 175
AGL 178
AGT 183
AIM1 202
ALCAM 214
ALDH3A1 218
ALDH1A3 220
ALDH3A2 224
ALOX12B 242
ALOX15B 247
ANPEP 290
ANXA1 301
ANXA2 302
ANXA3 306
BIRC5 332
KLK3 354
AQP2 359
AQP3 360
AQP4 361
ARVCF 421
ASCL2 430
ASS1 445
ALDH7A1 501
KIF1A 547
AUH 549
AZGP1 563
BCL2L1 598
CEACAM1 634
BIK 638
BNC1 646
BMPR1B 658
DST 667
BTC 685
KLF5 688
BUB1 699
CA9 768
CA12 771
CACNB4 785
CAPG 822
CAPN1 823
CAPS 828
CBR1 873
CBS 875
CD38 952
ENTPD5 957
CD47 961
CDH1 999
CDH3 1001
CDKN1C 1028
CDKN2A 1029
CDS1 1040
CLGN 1047
CEACAM5 1048
CEL 1056
CFTR 1080
CEACAM7 1087
CHGA 1113
CHGB 1114
CHRM1 1128
CHRNA2 1135
AP1S1 1174
COL4A6 1288
COL9A2 1298
COL17A1 1308
CP 1356
CPB1 1360
CPE 1363
CLDN4 1364
CLDN3 1365
CLDN7 1366
CRABP2 1382
CRYM 1428
CST1 1469
CSTA 1475
CTNND2 1501
CTSH 1512
CTSV 1515
CXADR 1525
CYB561 1534
CYP3A5 1577
CYP24A1 1591
AKR1C2 1646
DEFB1 1672
DHCR24 1718
DLG3 1741
DMBT1 1755
DNAH5 1767
DPP4 1803
DPYS 1807
DSC2 1824
DSC3 1825
DSG2 1829
DSG3 1830
DSP 1832
DTNB 1838
EDN2 1907
EEF1A2 1917
EFNB3 1949
EGF 1950
CELSR2 1952
EGR4 1961
EPHA2 1969
ELF3 1999
ELF5 2001
EPHA1 2041
EPHX2 2053
ERBB2 2064
ERBB3 2065
ESRRG 2104
EVPL 2125
EYA2 2139
F2RL1 2150
FAAH 2166
FABP3 2170
ACSL1 2180
FASN 2194
FAT2 2196
FBP1 2203
FCGR1B 2210
FGFR3 2261
FGFR2 2263
FGL1 2267
FKBP1B 2281
FOXE1 2304
FOLH1 2346
FRK 2444
FUCA1 2517
FUT2 2524
FUT3 2525
GABRB3 2562
GABRG3 2567
GALNT3 2591
GATA3 2625
GBP3 2635
GGT1 2678
GJB1 2705
GJB3 2707
GJB5 2709
GCLC 2729
GMPR 2766
GNA15 2769
GNG4 2786
SFN 2810
GP2 2813
GPD2 2820
GPR37 2861
FFAR2 2867
GPX2 2877
GRB7 2886
GRIN1 2902
GSTA1 2938
HIST1H2AE 3012
HIST1H2BD 3017
HADH 3033
HAS3 3038
HFE 3077
HGD 3081
HMGB3 3149
HMGCS1 3157
HMGCS2 3158
FOXA1 3169
FOXA2 3170
FOXA3 3171
HNF4G 3174
SLC29A2 3177
HPN 3249
HSD11B2 3291
HSD17B2 3294
IGSF3 3321
ICA1 3382
IDH1 3417
IDH2 3418
IHH 3549
IL1A 3552
IL1B 3553
IL1RN 3557
IL2RB 3560
IL18 3606
IRF5 3663
IRF6 3664
ITGA3 3675
ITGB4 3691
ITGB6 3694
JUP 3728
KCNC2 3747
KCNC3 3748
KCNJ11 3767
KCNN4 3783
KCNQ1 3784
KCNS3 3790
KISS1 3814
KLK1 3816
KLK2 3817
KRT4 3851
KRT5 3852
KRT6A 3853
KRT6B 3854
KRT7 3855
KRT8 3856
KRT13 3860
KRT14 3861
KRT15 3866
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PLCD3 113026
KIF12 113220
SLC52A3 113278
FAM83F 113828
DTX2 113878
MAL2 114569
LMTK3 114783
FBXO32 114907
TLCD1 116238
ACSM1 116285
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TMC1 117531
ZNF488 118738
ANKRD22 118932
LARGE2 120071
TMEM45B 120224
NXPE2 120406
NEDD1 121441
BTBD11 121551
TTC8 123016
TC2N 123036
ZG16B 124220
PAQR4 124222
USP43 124739
GGT6 124975
MISP 126353
KDF1 126695
MAB21L3 126868
IFFO2 126917
ERICH3 127254
GJB4 127534
DNAH14 127602
GOLT1A 127845
EDARADD 128178
TMEM125 128218
IQGAP3 128239
HIST3H2BB 128312
PIFO 128344
VSTM2L 128434
AP1S3 130340
SGPP2 130367
LYPD6 130574
LYPD6B 130576
CPNE4 131034
KCNH8 131096
FAM3D 131177
IL17RE 132014
OCIAD2 132299
EMB 133418
C5orf49 134121
CMBL 134147
SOWAHA 134548
UNC5D 137970
WFDC3 140686
SAMD10 140700
SYT9 143425
OR51E1 143503
FAM101A 144347
KRT80 144501
BICDL2 146439
RTN4RL1 146760
DHRS13 147015
KLC3 147700
C1orf74 148304
CREB3L4 148327
TMEM56 148534
SLC35F3 148641
MFSD4A 148808
BNIPL 149428
C1orf210 149466
C22orf42 150297
PROM2 150696
JAKMIP1 152789
PLEKHG4B 153478
MARVELD2 153562
FAM81B 153643
SH3RF2 153769
RAET1L 154064
SLC2A12 154091
AMOT 154796
ATP6V0E2 155066
PEBP4 157310
RASEF 158158
FAAH2 158584
USP54 159195
PATE1 160065
CCDC60 160777
TMEM30B 161291
EML5 161436
TMEM92 162461
SYNE4 163183
DENND2C 163259
GBP6 163351
DENND1B 163486
IFNLR1 163702
LRRN4 164312
SPTSSB 165679
RASSF6 166824
BHLHA15 168620
COL22A1 169044
ARX 170302
RHOV 171177
ABHD3 171586
SDR16C5 195814
MPZL3 196264
FAM24B 196792
GRAMD2 196996
C1orf168 199920
APOBEC3A 200315
APOBEC3F 200316
KRTCAP3 200634
LIPH 200879
MUC20 200958
ZBTB7C 201501
TMEM154 201799
SMIM14 201895
ERICH5 203111
CERS3 204219
PDILT 204474
ARMC3 219681
C10orf35 219738
RTKN2 219790
SLC37A2 219855
SLC16A9 220963
NT5DC1 221294
ADGRF4 221393
FGD2 221472
KDM1B 221656
VWDE 221806
SP8 221833
PRR15 222171
FAM83B 222584
SLC29A4 222962
LACE1 246269
SERHL2 253190
ANKRD18A 253650
ASPHD1 253982
PLA2G4F 255189
RNF144B 255488
WDR72 256764
TINCR 257000
ARHGAP30 257106
C2orf72 257407
ALS2CL 259173
STEAP2 261729
ADGRF1 266977
JAKMIP3 282973
CRACR2B 283229
B4GALNT3 283358
HID1 283987
TMEM102 284114
CXCL17 284340
NWD1 284434
RIMKLA 284716
UNC80 285175
SLC9A9 285195
FAM83H 286077
CFAP157 286207
KRT6C 286887
TTC6 319089
KRTAP13-2 337959
IFNE 338376
ANO9 338440
HCAR2 338442
LUZP2 338645
TMPRSS11A 339967
ACER2 340485
VWA2 340706
OVCH2 341277
LRRC9 341883
FMN1 342184
SOWAHB 345079
RSPH4A 345895
MACC1 346389
LANCL3 347404
SERINC2 347735
CFAP100 348807
SBSN 374897
SLC26A5 375611
PNPLA7 375775
SKIDA1 387640
SBK1 388228
TMEM220 388335
TMEM238 388564
CAPN8 388743
BEND4 389206
ARHGEF37 389337
C6orf222 389384
NUPR2 389493
LRRC26 389816
C1QL3 389941
NKX1-2 390010
GDPGP1 390637
NCMAP 400746
ANKRD36C 400986
C5orf63 401207
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C9orf152 401546
RNF223 401934
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PLPP6 403313
SPINK6 404203
CTXN1 404217
C16orf74 404550
POTEG 404785
DUOXA2 405753
C10orf55 414236
GOLGA6L9 440295
HSBP1L1 440498
ZYG11A 440590
HIST2H2BF 440689
CAPN14 440854
ANKRD20A3 441425
ANKRD18B 441459
CBWD3 445571
RNF165 494470
CKMT1A 548596
FAM110C 642273
C15orf62 643338
C6orf132 647024
ANXA8 653145
GSTT2B 653689
MUC5B 727897
ANXA8L1 728113
SFTPA2 729238
RAD51AP2 729475
ZNF812P 729648
FAM160A1 729830
ZBTB42 100128927
TSTD1 100131187
CD24 100133941
LINC00675 100289255
LINC01207 100505989
OCLN 100506658
TMEM178B 100507421
MYZAP 100820829
MIR1199 102466515
TBC1D3E 102723859
또한, 단일 RNA 서열 데이터에서 DEG 목록을 추출한 후, 샘플의 다른 모든 세포 유형과 비교할 때 상피 세포 집단에 의해 발현되는 유전자를 식별하여, 하기 표 3과 같이 나타내었다.
Hugo_Symbol Entrez_Gene_Id
AOC1 26
ACP3 55
ACYP1 97
AIM1 202
ALDH1A3 220
AMPH 273
ANK1 286
ANK2 287
BIRC3 330
KLK3 354
ASCL1 429
ATP1A1 476
ATP1B1 481
ATP1B3 483
KIF1A 547
BBS2 583
DST 667
ZFP36L1 677
LDLRAD4 753
CA9 768
CACNA1A 773
CALCA 796
CAMK2B 816
CAV1 857
CAV2 858
CEACAM5 1048
CHGA 1113
CHGB 1114
CHN1 1123
CLCN4 1183
CP 1356
CLDN4 1364
CLDN3 1365
CRMP1 1400
CST1 1469
DACH1 1602
DGKQ 1609
DBI 1622
DDC 1644
AKR1C2 1646
DEFB1 1672
DYNC1I1 1780
DPYSL3 1809
DSC2 1824
DTNA 1837
HBEGF 1839
DUSP5 1847
EEF1B2 1933
MEGF6 1953
MEGF9 1955
SERPINB1 1992
ELAVL4 1996
EMP1 2012
ENO1 2023
ENO2 2026
EPHB4 2050
ERBB4 2066
FABP5 2171
FANCF 2188
FGF12 2257
FGF14 2259
FOXM1 2305
FOXO3 2309
FUT1 2523
GABRB3 2562
GALR1 2587
GGT7 2686
GLG1 2734
GLRX 2745
GLUL 2752
GP2 2813
GPR27 2850
GPX2 2877
GRP 2922
GTF3C1 2975
HCLS1 3059
HHEX 3087
HMGCS1 3157
FOXA2 3170
HOXA11 3207
HOXA13 3209
HOXB3 3213
HOXB6 3216
HOXB8 3218
HOXB9 3219
HOXD10 3236
PRMT1 3276
HSPA1A 3303
HSPA1B 3304
ID1 3397
IDH2 3418
IGFBP3 3486
IL1R1 3554
IL6ST 3572
KCNJ2 3759
KCNJ6 3763
KIF3C 3797
KLK2 3817
KPNA5 3841
KRT5 3852
KRT6A 3853
KRT7 3855
KRT13 3860
KRT14 3861
KRT15 3866
KRT17 3872
STMN1 3925
LCN2 3934
LCP1 3936
LFNG 3955
LMO7 4008
LMX1B 4010
LTF 4057
LY6H 4062
LYL1 4066
MAL 4118
MAOB 4129
MAP1A 4130
MGAT5 4249
MMP7 4316
MSMB 4477
MT1F 4494
MT1G 4495
MYO1F 4542
MUC3A 4584
MUC5AC 4586
CEACAM6 4680
NCL 4691
NELL1 4745
NELL2 4753
NOVA1 4857
NPM1 4869
NPPA 4878
NRCAM 4897
PA2G4 5036
PAX5 5079
PCP4 5121
PCSK2 5126
SLC26A4 5172
PI3 5266
SERPINI1 5274
PIGR 5284
PLA2G2A 5320
PPP3CA 5530
PKIB 5570
MAP2K6 5608
PROX1 5629
PSD 5662
PTMS 5763
PTPRD 5789
PTPRN 5798
QDPR 5860
RAB27B 5874
RAN 5901
RANBP1 5902
RBP1 5947
RET 5979
RGS4 5999
S100A2 6273
S100A6 6277
SAA1 6288
SAA2 6289
SERPINB3 6317
CXCL6 6372
SRSF3 6428
SCG5 6447
SH3BGR 6450
ST6GAL1 6480
SLC4A3 6508
SLC1A4 6509
SLPI 6590
HLTF 6596
SNAP25 6616
SNCG 6623
SNRPD1 6632
SNRPN 6638
SOD2 6648
SOX2 6657
SPINK1 6690
SRM 6723
STAT3 6774
SYN1 6853
SYP 6855
SYT1 6857
TCEA2 6919
TCF19 6941
TEF 7008
TGM3 7053
TSPAN8 7103
TMPRSS2 7113
TPD52 7163
TPH1 7166
TRPC1 7220
UCHL1 7345
UCP2 7351
VEGFB 7423
VGF 7425
ZFP36 7538
ZNF174 7727
DNALI1 7802
SCG2 7857
PSCA 8000
HIST1H2AC 8334
PIP5K1B 8395
FKBP6 8468
PLPP1 8611
CADPS 8618
PDE5A 8654
B3GALT2 8707
GALR2 8811
SOCS2 8835
GGH 8836
TSC22D1 8848
FCGBP 8857
SGCE 8910
CACNA1H 8912
BAIAP3 8938
CDK5R2 8941
SYT7 9066
CLDN1 9076
USP6 9098
SEC22C 9117
INA 9118
PDCD5 9141
NEURL1 9148
GTF3C3 9330
NRXN1 9378
FAM189A2 9413
THEMIS2 9473
GDF15 9518
SPAG6 9576
BRE 9577
WTAP 9589
KLK4 9622
GREB1 9687
RIMS2 9699
ST18 9705
FAM131B 9715
TOX 9760
DNAJC6 9829
DGCR2 9993
NAMPT 10135
PDZK1IP1 10158
DHRS9 10170
LANCL1 10314
TUBB4B 10383
WFDC2 10406
TAB1 10454
MERTK 10461
SEMA4B 10509
CIB1 10519
NEBL 10529
AGR2 10551
OLFM4 10562
SCGN 10590
TXNIP 10628
PNRC1 10957
MAPRE2 10982
CCDC85B 11007
STMN2 11075
TPPP 11076
PKIG 11142
PSIP1 11168
SCRG1 11341
CEP162 22832
NLRP1 22861
ELL2 22936
EFR3B 22979
DOPEY1 23033
PEG10 23089
FSTL4 23105
ARHGEF9 23229
MCF2L 23263
WDR7 23335
UBR4 23352
VPS8 23355
ZDHHC17 23390
KCNH3 23416
HEY1 23462
CBX7 23492
RIMBP2 23504
MAPK8IP2 23542
TSPAN15 23555
VSIG2 23584
SH3BP4 23677
CADM1 23705
EID1 23741
ZNF318 24149
QPCT 25797
SLC39A6 25800
RAB26 25837
TECPR1 25851
PART1 25859
MPC2 25874
ZNF473 25888
NIPSNAP3A 25934
KRT23 25984
ERC2 26059
IFT172 26160
PTPN22 26191
SRPK3 26576
NGFRAP1 27018
TSPAN13 27075
UQCRQ 27089
SDCBP2 27111
TUBG2 27175
RND1 27289
RAB30 27314
PCSK1N 27344
PCLO 27445
TMEM176B 28959
RGCC 28984
ASTE1 28990
LINC00339 29092
SCG3 29106
TAGLN3 29114
HILPDA 29923
KLK12 43849
MYEF2 50804
RPS27L 51065
CUTC 51076
SEPSECS 51091
SCCPDH 51097
RDH11 51109
DNAJC27 51277
SLC25A37 51312
PLAC8 51316
RAB6B 51560
DHRS7 51635
SARAF 51669
ERRFI1 54206
FAM134B 54463
KRT20 54474
LRRN3 54674
RBFOX1 54715
FEV 54738
CNTLN 54875
SDHAF2 54949
UBR7 55148
RCBTB1 55213
TMEM176A 55365
HES6 55502
TRIM36 55521
TMEM55A 55529
NBPF1 55672
EDEM2 55741
RCOR3 55758
ZNF415 55786
TRERF1 55809
PECR 55825
GLT8D1 55830
EAF2 55840
TMEM165 55858
BEX1 55859
THSD1 55901
DNAJC12 56521
CELF4 56853
MDM1 56890
CEMIP 57214
SENP7 57337
MKL2 57496
NLGN4X 57502
KLHL42 57542
CEP126 57562
SYT13 57586
FNIP2 57600
RNF213 57674
ZFP14 57677
SLC7A14 57709
NCOA5 57727
WDR19 57728
CCDC181 57821
SQRDL 58472
PLEKHB1 58473
ZNF250 58500
ELOVL5 60481
ZSCAN31 64288
KLHL25 64410
GZF1 64412
SMYD3 64754
MEAF6 64769
MICAL1 64780
LRRC61 65999
DBNDD1 79007
PPDPF 79144
LRFN3 79414
TMEM53 79639
SRD5A3 79644
BBS10 79738
TXNDC15 79770
NAA40 79829
TMC5 79838
MAP9 79884
WDR76 79968
TRIM46 80128
PRR36 80164
PDGFD 80310
CXXC4 80319
SLC44A4 80736
B9D2 80776
KCNH6 81033
TRMT1L 81627
VMP1 81671
SFXN3 81855
MED25 81857
DRC3 83450
ARHGAP24 83478
FAM167A 83648
MS4A8 83661
ESPN 83715
EMILIN2 84034
ADGRV1 84059
KBTBD7 84078
SLITRK6 84189
PHYHIPL 84457
TMEM25 84866
FIBCD1 84929
JMJD1C-AS1 84989
C11orf70 85016
PAQR8 85315
SHANK3 85358
SIGLEC10 89790
MAATS1 89876
C16orf45 89927
MIDN 90007
FLJ20021 90024
C9orf69 90120
CCDC126 90693
SEC11C 90701
FMNL3 91010
CCDC34 91057
SCGB3A1 92304
DNER 92737
BPIFB1 92747
COQ10A 93058
ARHGAP18 93663
PRKCDBP 112464
IZUMO4 113177
TIRAP 114609
SORCS1 114815
C1QTNF1 114897
C12orf56 115749
GRIN3A 116443
SSX2IP 117178
MORN4 118812
PIH1D2 120379
DEPDC4 120863
DEGS2 123099
HYKK 123688
FSD2 123722
ZG16B 124220
CLDND2 125875
EID2B 126272
KLHDC9 126823
ERICH3 127254
TSHZ2 128553
TMEM178A 130733
FAM3D 131177
GNPDA2 132789
RIPPLY2 134701
IRAK1BP1 134728
TAAR1 134864
NCOA7 135112
LETM2 137994
PTPDC1 138639
SELM 140606
LINC00261 140828
KBTBD3 143879
LAYN 143903
OVOS2 144203
ALG10B 144245
FBXL16 146330
ZNF583 147949
ZNF599 148103
ANKRD35 148741
SLC38A11 151258
WDR49 151790
AGR3 155465
RDH10 157506
LINGO2 158038
PRUNE2 158471
CH17-340M24.3 158960
ZNF519 162655
FAM171B 165215
SGMS2 166929
ARX 170302
RHOV 171177
ZNF585A 199704
TMEM61 199964
APOBEC3A 200315
TIGD1 200765
CEP112 201134
SMIM14 201895
FAM200A 221786
VWDE 221806
HEPACAM2 253012
LPCAT4 254531
MAP7D2 256714
LINC00094 266655
ADGRF1 266977
NEAT1 283131
KSR2 283455
SAXO2 283726
NOMO2 283820
PTRF 284119
ZNF283 284349
RIIAD1 284485
CYB561D1 284613
RIMKLA 284716
FAM150B 285016
SEPSECS-AS1 285540
NKAIN3 286183
ILDR1 286676
B4GALNT4 338707
ASB16-AS1 339201
ZNF181 339318
C2orf74 339804
SLC35D3 340146
NANOS3 342977
DUBR 344595
QRFP 347148
TUBB2B 347733
FAM131C 348487
ZACN 353174
ENTPD8 377841
MALAT1 378938
CCDC184 387856
C2CD4B 388125
KCNJ2-AS1 400617
ANKRD36C 400986
C4orf48 401115
GOLGA7B 401647
UFSP1 402682
HOXB-AS3 404266
DUOXA2 405753
PRR26 414235
MIAT 440823
FAM127C 441518
PHGR1 644844
ASH1L-AS1 645676
SHISA9 729993
TMEM170B 100113407
UNQ6494 100129066
ZSCAN16-AS1 100129195
CECR5-AS1 100130717
TAT-AS1 100132529
SLC25A25-AS1 100289019
PPP5D1 100506012
LINC01353 100506775
PWAR6 100506965
TMEM178B 100507421
TRAPPC12-AS1 100861515
RUNDC3A-AS1 101926996
ZNF529-AS1 101927599
LINC01497 102723487
LINC01315 102723775
상기 표 2 및 3에 따라 1,629 개의 유전자를 식별한 후 유전자 ID 또는 기호가 불일치하는 24개를 제거한 1,593개 유전자를 사용하는 TCGA-PRAD 데이터 세트의 초기 맵 클러스터링을 도 1에 나타내었다.
상기 도 1에서의 클러스터는 모집단이 명확하게 분리될 수 없음을 확인하였다. 따라서 다음으로 표 4에서와 같이 사용 가능한 순도 데이터 275개를 확보하였고, 그 중 DNA 순도(ABSOLUTE, CLONET 순도 값> 0.5) 및 RNA 순도(ISOpure, DeMix 순도 값> 0.5)로 샘플을 필터링하여 138 개를 선택할 수 있었다.
Study_ID 최소 순도 절대 순도 CLONET_순도 ISOPure_순도 DeMix_순도
TCGA-XQ-TCGA-XQ 0.8 0.97 0.95 0.93 0.8
TCGA-KK-TCGA-KK 0.79 0.89 0.9 0.92 0.79
TCGA-KK-TCGA-KK 0.78 0.96 0.96 0.92 0.78
TCGA-CH-TCGA-CH 0.77 0.84 0.85 0.87 0.77
TCGA-KC-TCGA-KC 0.76 0.79 0.81 0.88 0.76
TCGA-VP-TCGA-VP 0.74 0.97 0.99 0.95 0.74
TCGA-KK-TCGA-KK 0.74 0.94 0.92 0.87 0.74
TCGA-VP-TCGA-VP 0.74 0.88 0.89 0.91 0.74
TCGA-KK-TCGA-KK 0.74 0.84 0.88 0.95 0.74
TCGA-CH-TCGA-CH 0.74 0.79 0.79 0.82 0.74
TCGA-KK-TCGA-KK 0.73 0.96 0.96 0.85 0.73
TCGA-WW-TCGA-WW 0.73 0.93 0.93 0.85 0.73
TCGA-YL-TCGA-YL 0.73 0.87 0.88 0.83 0.73
TCGA-KK-TCGA-KK 0.73 0.87 0.87 0.91 0.73
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.73 0.75 0.77 0.77 0.73
TCGA-2A-TCGA-2A 0.72 0.93 0.96 0.9 0.72
TCGA-HC-TCGA-HC 0.72 0.91 0.9 0.85 0.72
TCGA-HC-TCGA-HC 0.72 0.9 0.9 0.86 0.72
TCGA-VP-TCGA-VP 0.72 0.89 0.89 0.85 0.72
TCGA-KK-TCGA-KK 0.72 0.72 0.76 0.85 0.72
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.71 0.97 0.94 0.93 0.71
TCGA-YL-TCGA-YL 0.71 0.74 0.86 0.8 0.71
TCGA-HC-TCGA-HC 0.71 0.87 0.85 0.78 0.71
TCGA-KK-TCGA-KK 0.71 0.86 0.85 0.94 0.71
TCGA-VP-TCGA-VP 0.7 0.91 0.9 0.72 0.7
TCGA-YL-TCGA-YL 0.69 0.95 0.95 0.85 0.69
TCGA-HI-TCGA-HI 0.69 0.88 0.87 0.84 0.69
TCGA-V1-TCGA-V1 0.69 0.76 0.79 0.82 0.69
TCGA-VP-TCGA-VP 0.69 0.77 0.76 0.81 0.69
TCGA-KK-TCGA-KK 0.69 0.73 0.74 0.85 0.69
TCGA-HC-TCGA-HC 0.68 0.84 0.85 0.84 0.68
TCGA-YL-TCGA-YL 0.68 0.85 0.84 0.68 0.69
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.68 0.76 0.82 0.87 0.68
TCGA-HC-TCGA-HC 0.68 0.83 0.81 0.9 0.68
TCGA-CH-TCGA-CH 0.68 0.75 0.76 0.78 0.68
TCGA-J4-TCGA-J4 0.67 0.77 0.84 0.73 0.67
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.67 0.82 0.82 0.78 0.67
TCGA-HC-TCGA-HC 0.67 0.81 0.82 0.84 0.67
TCGA-VN-TCGA-VN 0.67 0.8 0.79 0.68 0.67
TCGA-KK-TCGA-KK 0.67 0.77 0.76 0.77 0.67
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.66 0.68 0.85 0.83 0.66
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.66 0.85 0.84 0.74 0.66
TCGA-YL-TCGA-YL 0.66 0.81 0.83 0.89 0.66
TCGA-KK-TCGA-KK 0.66 0.66 0.81 0.85 0.68
TCGA-CH-TCGA-CH 0.66 0.66 0.68 0.78 0.67
TCGA-2A-TCGA-2A 0.65 0.84 0.83 0.65 0.65
TCGA-FC-TCGA-FC 0.65 0.65 0.72 0.94 0.78
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.65 0.65 0.69 0.71 0.68
TCGA-HC-TCGA-HC 0.64 0.64 0.91 0.86 0.66
TCGA-YL-TCGA-YL 0.64 0.88 0.9 0.88 0.64
TCGA-CH-TCGA-CH 0.64 0.81 0.81 0.78 0.64
TCGA-HC-TCGA-HC 0.64 0.72 0.75 0.71 0.64
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.64 0.67 0.67 0.73 0.64
TCGA-KK-TCGA-KK 0.63 0.86 0.87 0.65 0.63
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.63 0.87 0.86 0.79 0.63
TCGA-KC-TCGA-KC 0.63 0.74 0.76 0.65 0.63
TCGA-HC-TCGA-HC 0.63 0.69 0.7 0.79 0.63
TCGA-CH-TCGA-CH 0.63 0.71 0.69 0.76 0.63
TCGA-KK-TCGA-KK 0.63 0.67 0.69 0.77 0.63
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.62 0.62 0.87 0.74 0.65
TCGA-M7-TCGA-M7 0.62 0.72 0.84 0.81 0.62
TCGA-CH-TCGA-CH 0.62 0.81 0.83 0.69 0.62
TCGA-VN-TCGA-VN 0.62 0.73 0.79 0.69 0.62
TCGA-2A-TCGA-2A 0.62 0.72 0.73 0.78 0.62
TCGA-VN-TCGA-VN 0.62 0.62 0.73 0.81 0.71
TCGA-G9-TCGA-G9 0.62 0.63 0.64 0.63 0.62
TCGA-J9-TCGA-J9 0.61 0.88 0.88 0.61 0.67
TCGA-VP-TCGA-VP 0.61 0.83 0.85 0.72 0.61
TCGA-HC-TCGA-HC 0.61 0.78 0.8 0.68 0.61
TCGA-VN-TCGA-VN 0.61 0.63 0.65 0.62 0.61
TCGA-YL-TCGA-YL 0.61 0.61 0.63 0.74 0.63
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.61 0.62 0.61 0.67 0.61
TCGA-HC-TCGA-HC 0.6 0.71 0.84 0.8 0.6
TCGA-CH-TCGA-CH 0.6 0.74 0.76 0.77 0.6
TCGA-HC-TCGA-HC 0.6 0.71 0.71 0.78 0.6
TCGA-CH-TCGA-CH 0.6 0.67 0.7 0.75 0.6
TCGA-YL-TCGA-YL 0.6 0.65 0.66 0.84 0.6
TCGA-HC-TCGA-HC 0.59 0.92 0.92 0.77 0.59
TCGA-KK-TCGA-KK 0.59 0.85 0.85 0.72 0.59
TCGA-VN-TCGA-VN 0.59 0.81 0.83 0.76 0.59
TCGA-H9-TCGA-H9 0.59 0.79 0.8 0.66 0.59
TCGA-HC-TCGA-HC 0.59 0.71 0.78 0.79 0.59
TCGA-CH-TCGA-CH 0.59 0.7 0.72 0.65 0.59
TCGA-YL-TCGA-YL 0.59 0.64 0.71 0.71 0.59
TCGA-KC-TCGA-KC 0.59 0.63 0.68 0.67 0.59
TCGA-CH-TCGA-CH 0.59 0.59 0.61 0.68 0.7
TCGA-J9-TCGA-J9 0.59 0.69 0.59 0.6 0.59
TCGA-FC-TCGA-FC 0.58 0.86 0.86 0.58 0.72
TCGA-CH-TCGA-CH 0.58 0.83 0.82 0.71 0.58
TCGA-YL-TCGA-YL 0.58 0.67 0.69 0.61 0.58
TCGA-VP-TCGA-VP 0.58 0.58 0.6 0.69 0.61
TCGA-HC-TCGA-HC 0.58 0.61 0.58 0.67 0.61
TCGA-J4-TCGA-J4 0.57 0.82 0.81 0.72 0.57
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.57 0.75 0.76 0.57 0.6
TCGA-YL-TCGA-YL 0.57 0.68 0.67 0.58 0.57
TCGA-CH-TCGA-CH 0.57 0.57 0.59 0.72 0.65
TCGA-HC-TCGA-HC 0.56 0.85 0.84 0.73 0.56
TCGA-KK-TCGA-KK 0.56 0.82 0.81 0.75 0.56
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.56 0.8 0.8 0.7 0.56
TCGA-HC-TCGA-HC 0.56 0.73 0.74 0.56 0.56
TCGA-YL-TCGA-YL 0.56 0.69 0.71 0.71 0.56
TCGA-J4-TCGA-J4 0.56 0.66 0.7 0.68 0.56
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.56 0.64 0.68 0.71 0.56
TCGA-KC-TCGA-KC 0.56 0.66 0.67 0.68 0.56
TCGA-G9-TCGA-G9 0.56 0.66 0.66 0.68 0.56
TCGA-G9-TCGA-G9 0.56 0.57 0.63 0.56 0.61
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.56 0.6 0.61 0.67 0.56
TCGA-KK-TCGA-KK 0.56 0.56 0.61 0.65 0.63
TCGA-HC-TCGA-HC 0.56 0.56 0.58 0.65 0.62
TCGA-G9-TCGA-G9 0.55 0.69 0.73 0.58 0.55
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.55 0.71 0.71 0.72 0.55
TCGA-CH-TCGA-CH 0.55 0.68 0.7 0.67 0.55
TCGA-HC-TCGA-HC 0.55 0.7 0.67 0.72 0.55
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.55 0.68 0.67 0.72 0.55
TCGA-J9-TCGA-J9 0.55 0.6 0.6 0.58 0.55
TCGA-HC-TCGA-HC 0.55 0.56 0.58 0.55 0.55
TCGA-ZG-TCGA-ZG 0.55 0.55 0.58 0.6 0.58
TCGA-YL-TCGA-YL 0.55 0.55 0.56 0.72 0.63
TCGA-V1-TCGA-V1 0.54 0.83 0.85 0.72 0.54
TCGA-VN-TCGA-VN 0.54 0.81 0.8 0.55 0.54
TCGA-J9-TCGA-J9 0.54 0.75 0.76 0.7 0.54
TCGA-XQ-TCGA-XQ 0.54 0.99 0.72 0.69 0.54
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.54 0.67 0.68 0.54 0.6
TCGA-CH-TCGA-CH 0.54 0.54 0.57 0.69 0.61
TCGA-V1-TCGA-V1 0.53 0.65 0.71 0.62 0.53
TCGA-J4-TCGA-J4 0.53 0.53 0.68 0.69 0.54
TCGA-J9-TCGA-J9 0.53 0.63 0.64 0.54 0.53
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.53 0.58 0.58 0.56 0.53
TCGA-2A-TCGA-2A 0.53 0.55 0.57 0.53 0.55
TCGA-HC-TCGA-HC 0.52 0.52 0.87 0.87 0.69
TCGA-J4-TCGA-J4 0.52 0.52 0.71 0.67 0.56
TCGA-CH-TCGA-CH 0.52 0.55 0.66 0.54 0.52
TCGA-CH-TCGA-CH 0.52 0.61 0.64 0.66 0.52
TCGA-KK-TCGA-KK 0.51 0.79 0.87 0.53 0.51
TCGA-HC-TCGA-HC 0.51 0.69 0.68 0.51 0.6
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.51 0.63 0.66 0.71 0.51
TCGA-KK-TCGA-KK 0.51 0.6 0.63 0.51 0.58
TCGA-XJ-TCGA-XJ 0.51 0.54 0.53 0.51 0.71
TCGA-CH-TCGA-CH 0.5 0.83 0.84 0.5 0.6
TCGA-J4-TCGA-J4 0.5 0.53 0.66 0.5 0.52
TCGA-QU-TCGA-QU 0.5 0.5 0.66 0.51 0.54
TCGA-YL-TCGA-YL 0.5 0.64 0.65 0.55 0.5
TCGA-V1-TCGA-V1 0.5 0.65 0.64 0.53 0.5
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.5 0.62 0.63 0.5 0.67
TCGA-HC-TCGA-HC 0.5 0.5 0.59 0.64 0.5
TCGA-HC-TCGA-HC 0.5 0.56 0.58 0.6 0.5
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.5 0.59 0.57 0.5 0.51
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.5 0.52 0.56 0.54 0.5
TCGA-KK-TCGA-KK 0.49 0.49 0.69 0.67 0.56
TCGA-G9-TCGA-G9 0.49 0.59 0.62 0.55 0.49
TCGA-Y6-TCGA-Y6 0.49 0.59 0.62 0.49 0.56
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.49 0.58 0.53 0.49 0.51
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.49 0.49 0.52 0.49 0.5
TCGA-KK-TCGA-KK 0.48 0.69 0.81 0.53 0.48
TCGA-G9-TCGA-G9 0.48 0.48 0.58 0.56 0.59
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.48 0.49 0.53 0.52 0.48
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.48 0.6 0.48 0.62 0.51
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.48 0.49 0.48 0.67 0.62
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.48 0.48 0.48 0.62 0.51
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.47 0.67 0.7 0.47 0.51
TCGA-HC-TCGA-HC 0.47 0.47 0.67 0.66 0.6
TCGA-HC-TCGA-HC 0.47 0.6 0.65 0.49 0.47
TCGA-J9-TCGA-J9 0.47 0.54 0.57 0.49 0.47
TCGA-V1-TCGA-V1 0.47 0.47 0.57 0.61 0.58
TCGA-G9-TCGA-G9 0.47 0.47 0.54 0.5 0.63
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.47 0.47 0.49 0.62 0.5
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.47 0.48 0.48 0.47 0.58
TCGA-HC-TCGA-HC 0.47 0.48 0.47 0.59 0.55
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.46 0.67 0.7 0.46 0.51
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.46 0.56 0.6 0.46 0.47
TCGA-XJ-TCGA-XJ 0.46 0.5 0.56 0.46 0.54
TCGA-CH-TCGA-CH 0.45 0.7 0.82 0.45 0.54
TCGA-HC-TCGA-HC 0.45 0.48 0.52 0.45 0.47
TCGA-VP-TCGA-VP 0.44 0.61 0.63 0.5 0.44
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.44 0.54 0.58 0.58 0.44
TCGA-J4-TCGA-J4 0.44 0.44 0.58 0.47 0.47
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.44 0.49 0.53 0.49 0.44
TCGA-KK-TCGA-KK 0.44 0.44 0.49 0.61 0.53
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.44 0.44 0.47 0.49 0.52
TCGA-G9-TCGA-G9 0.44 0.45 0.46 0.46 0.44
TCGA-CH-TCGA-CH 0.43 0.63 0.66 0.67 0.43
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.43 0.43 0.59 0.58 0.58
TCGA-ZG-TCGA-ZG 0.43 0.52 0.51 0.43 0.56
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.43 0.45 0.48 0.57 0.43
TCGA-2A-TCGA-2A 0.43 0.43 0.48 0.77 0.57
TCGA-KK-TCGA-KK 0.43 0.43 0.48 0.67 0.56
TCGA-KK-TCGA-KK 0.42 0.52 0.62 0.55 0.42
TCGA-KC-TCGA-KC 0.42 0.42 0.6 0.54 0.55
TCGA-VP-TCGA-VP 0.42 0.47 0.51 0.42 0.48
TCGA-G9-TCGA-G9 0.42 0.42 0.47 0.54 0.5
TCGA-V1-TCGA-V1 0.42 1 0.42 0.59 0.55
TCGA-VP-TCGA-VP 0.41 0.41 0.45 0.45 0.49
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.41 0.41 0.44 0.43 0.44
TCGA-V1-TCGA-V1 0.4 0.7 0.71 0.45 0.4
TCGA-KK-TCGA-KK 0.4 0.66 0.68 0.53 0.4
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.4 0.4 0.48 0.59 0.6
TCGA-YL-TCGA-YL 0.4 0.4 0.44 0.56 0.48
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.4 0.41 0.4 0.49 0.42
TCGA-HI-TCGA-HI 0.39 0.57 0.58 0.43 0.39
TCGA-V1-TCGA-V1 0.39 0.47 0.49 0.39 0.4
TCGA-YL-TCGA-YL 0.39 0.39 0.44 0.44 0.47
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.39 0.39 0.41 0.46 0.45
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.38 0.69 0.72 0.38 0.57
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.38 0.72 0.71 0.38 0.47
TCGA-HC-TCGA-HC 0.38 0.6 0.6 0.42 0.38
TCGA-HC-TCGA-HC 0.38 0.55 0.56 0.52 0.38
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.38 0.38 0.43 0.44 0.47
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.38 0.38 0.42 0.56 0.51
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.37 0.55 0.68 0.37 0.5
TCGA-J4-TCGA-J4 0.37 0.52 0.55 0.37 0.47
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.37 0.43 0.45 0.42 0.37
TCGA-ZG-TCGA-ZG 0.37 0.37 0.45 0.52 0.41
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.37 0.37 0.45 0.43 0.5
TCGA-G9-TCGA-G9 0.37 0.46 0.37 0.39 0.57
TCGA-HC-TCGA-HC 0.36 0.36 0.57 0.68 0.6
TCGA-G9-TCGA-G9 0.36 0.53 0.55 0.4 0.36
TCGA-ZG-TCGA-ZG 0.36 0.36 0.54 0.54 0.41
TCGA-G9-TCGA-G9 0.36 0.44 0.5 0.36 0.51
TCGA-FC-TCGA-FC 0.36 0.36 0.5 0.39 0.4
TCGA-HC-TCGA-HC 0.36 0.47 0.47 0.36 0.54
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.36 0.47 0.47 0.36 0.45
TCGA-HC-TCGA-HC 0.36 0.36 0.47 0.44 0.4
TCGA-KK-TCGA-KK 0.36 0.4 0.46 0.48 0.36
TCGA-KK-TCGA-KK 0.36 0.36 0.43 0.53 0.45
TCGA-CH-TCGA-CH 0.36 0.38 0.42 0.36 0.38
TCGA-G9-TCGA-G9 0.36 0.36 0.41 0.46 0.38
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.36 0.36 0.41 0.44 0.44
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.36 0.36 0.41 0.41 0.4
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.36 0.36 0.4 0.58 0.52
TCGA-HC-TCGA-HC 0.35 0.66 0.77 0.35 0.43
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.35 0.35 0.36 0.47 0.46
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.34 0.34 0.74 0.65 0.64
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.34 0.34 0.72 0.6 0.49
TCGA-V1-TCGA-V1 0.34 0.34 0.7 0.51 0.65
TCGA-YL-TCGA-YL 0.34 0.47 0.58 0.34 0.44
TCGA-FC-TCGA-FC 0.34 0.34 0.51 0.57 0.5
TCGA-XA-TCGA-XA 0.34 0.34 0.41 0.47 0.46
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.34 0.34 0.4 0.39 0.42
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.34 0.34 0.38 0.41 0.42
TCGA-CH-TCGA-CH 0.34 0.34 0.38 0.41 0.38
TCGA-G9-TCGA-G9 0.34 0.46 0.35 0.34 0.48
TCGA-HC-TCGA-HC 0.33 0.33 0.54 0.45 0.47
TCGA-HC-TCGA-HC 0.33 0.35 0.41 0.33 0.34
TCGA-VN-TCGA-VN 0.33 0.33 0.38 0.54 0.56
TCGA-YL-TCGA-YL 0.31 0.54 0.59 0.32 0.31
TCGA-SU-TCGA-SU 0.31 0.31 0.49 0.53 0.48
TCGA-YL-TCGA-YL 0.31 0.31 0.41 0.44 0.35
TCGA-V1-TCGA-V1 0.3 0.34 0.5 0.3 0.42
TCGA-VP-TCGA-VP 0.3 0.4 0.45 0.36 0.3
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.3 0.37 0.43 0.36 0.3
TCGA-CH-TCGA-CH 0.3 0.3 0.41 0.51 0.53
TCGA-KK-TCGA-KK 0.3 0.3 0.38 0.52 0.44
TCGA-2A-TCGA-2A 0.29 0.5 0.52 0.29 0.49
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.29 0.29 0.36 0.31 0.48
TCGA-CH-TCGA-CH 0.27 0.27 0.56 0.29 0.32
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.27 0.27 0.43 0.38 0.44
TCGA-G9-TCGA-G9 0.27 0.33 0.35 0.27 0.49
TCGA-HC-TCGA-HC 0.26 0.35 0.36 0.26 0.41
TCGA-G9-TCGA-G9 0.26 0.26 0.32 0.31 0.38
TCGA-HC-TCGA-HC 0.25 0.25 0.4 0.34 0.37
TCGA-HC-TCGA-HC 0.25 0.25 0.37 0.3 0.31
TCGA-G9-TCGA-G9 0.24 0.24 0.33 0.31 0.43
TCGA-G9-TCGA-G9 0.23 0.23 0.44 0.39 0.45
TCGA-M7-TCGA-M7 0.23 0.23 0.29 0.49 0.57
TCGA-G9-TCGA-G9 0.23 0.23 0.29 0.28 0.42
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.23 0.23 0.24 0.25 0.3
TCGA-HI-TCGA-HI 0.22 0.53 0.55 0.22 0.24
TCGA-V1-TCGA-V1 0.22 0.22 0.32 0.5 0.28
TCGA-G9-TCGA-G9 0.2 0.2 0.35 0.31 0.53
TCGA-G9-TCGA-G9 0.19 0.19 0.35 0.58 0.6
TCGA-YL-TCGA-YL 0.17 0.43 0.45 0.17 0.26
TCGA-G9-TCGA-G9 0.17 0.17 0.39 0.39 0.37
TCGA-G9-TCGA-G9 0.17 0.21 0.29 0.17 0.18
TCGA-EJ-TCGA-EJ 0.16 0.16 0.73 0.73 0.54
TCGA-TK-TCGA-TK 0.16 0.52 0.55 0.16 0.19
[준비예 8] 역필터링 분석에 의해 할당된 클러스터 분석
역필터링 분석에 의해 할당된 클러스터의 게놈 특성을 분석하였다. CIBERSORT 역필터링 분석 (P<0.05)을 실행하여 4개의 클러스터 중 1,271개를 포함하는 유전자 특성을 생성하고 TCGA 데이터 세트의 각 클러스터의 비율 추정(PE)을 계산하여 도 2 및 하기 표 5와 같이 나타내었다.
입력 샘플 순도 클러스터 A 클러스터 B 클러스터 C 클러스터 D P 값 피어슨 상관계수 RMSE
TCGA-V1-A9ZI-01 클러스터 A 0.66486639 0 0.0622067 0.27292691 0 0.497805743 1.00527731
TCGA-KK-A8IK-01 클러스터 A 0.65392284 0 0.1047045 0.24137266 0 0.293001788 1.19212201
TCGA-KK-A7AZ-01 클러스터 A 0.77100602 0 0.0205483 0.20844568 0 0.455472154 1.04855603
TCGA-EJ-A46G-01 클러스터 A 0.59998487 0 0.28658734 0.11342779 0 0.440618182 1.05801584
TCGA-QU-A6IL-01 클러스터 A 0.92501843 0 0 0.07498157 0 0.411875583 1.09216783
TCGA-EJ-7789-01 클러스터 A 0.64553121 0 0.31611287 0.03835592 0 0.436020222 1.0626404
TCGA-VP-A87J-01 클러스터 A 0.50002074 0 0.49997926 0 0 0.404901992 1.08834094
TCGA-YL-A9WI-01 클러스터 A 0.50067584 0 0.49932416 0 0 0.385703974 1.1057687
TCGA-J9-A8CL-01 클러스터 A 0.51106726 0 0.48893274 0 0 0.485362179 1.012289
TCGA-V1-A9Z7-01 클러스터 A 0.51448728 0 0.48551272 0 0 0.35985095 1.12906528
TCGA-ZG-A8QY-01 클러스터 A 0.51505784 0 0.48494216 0 0 0.350581862 1.13722121
TCGA-CH-5750-01 클러스터 A 0.5173598 0 0.4826402 0 0 0.546246242 0.95063
TCGA-ZG-A9NI-01 클러스터 A 0.5396263 0 0.4603737 0 0 0.390966156 1.10176891
TCGA-V1-A9O7-01 클러스터 A 0.51739581 0.02963829 0.4529659 0 0 0.483456677 1.01457467
TCGA-KK-A5A1-01 클러스터 A 0.55549847 0 0.44450153 0 0 0.389196975 1.10368025
TCGA-G9-7523-01 클러스터 A 0.57483213 0 0.42516787 0 0 0.382701745 1.1099213
TCGA-KK-A7B3-01 클러스터 A 0.57760682 0 0.42239318 0 0 0.457427533 1.04062827
TCGA-XJ-A9DX-01 클러스터 A 0.57781297 0 0.42218703 0 0 0.495377834 1.00357904
TCGA-HI-7168-01 클러스터 A 0.53397224 0.054705 0.41132276 0 0 0.406569553 1.08807562
TCGA-ZG-A9L0-01 클러스터 A 0.59961424 0 0.40038576 0 0 0.521166541 0.97799231
TCGA-EJ-7125-01 클러스터 A 0.51484198 0.08860484 0.39655318 0 0 0.207325394 1.25756348
TCGA-KK-A59Z-01 클러스터 A 0.60916408 0 0.39083592 0 0 0.369356725 1.12256801
TCGA-G9-6498-01 클러스터 A 0.51578442 0.09889957 0.38531601 0 0 0.440057062 1.05708874
TCGA-CH-5745-01 클러스터 A 0.55203892 0.0656481 0.38231298 0 0 0.382441031 1.11047817
TCGA-KK-A8I7-01 클러스터 A 0.51825338 0.10025099 0.38149563 0 0 0.391778065 1.10178517
TCGA-J9-A52D-01 클러스터 A 0.55443606 0.06952529 0.37603865 0 0 0.453940488 1.04430904
TCGA-YL-A8SO-01 클러스터 A 0.63262999 0 0.36737001 0 0 0.227631778 1.24287155
TCGA-EJ-A65B-01 클러스터 A 0.6332854 0 0.3667146 0 0 0.259541552 1.21694191
TCGA-KK-A8IF-01 클러스터 A 0.63798143 0 0.36201857 0 0 0.503657412 0.99643621
TCGA-KK-A8I9-01 클러스터 A 0.62234703 0.02310189 0.35455108 0 0 0.436256829 1.06189642
TCGA-VP-A87E-01 클러스터 A 0.65335819 0 0.34664181 0 0 0.355206755 1.13605176
TCGA-VN-A88P-01 클러스터 A 0.67262287 0 0.32737713 0 0 0.283226147 1.1982376
TCGA-YL-A8HM-01 클러스터 A 0.67476385 0 0.32523615 0 0 0.424983978 1.07327378
TCGA-M7-A722-01 클러스터 A 0.67961434 0 0.32038566 0 0 0.384158701 1.11082756
TCGA-VP-AA1N-01 클러스터 A 0.69085256 0 0.30914744 0 0 0.46161652 1.03885722
TCGA-KK-A59X-01 클러스터 A 0.5285272 0.17386963 0.29760317 0 0 0.378555105 1.11487465
TCGA-V1-A8MM-01 클러스터 A 0.70501113 0 0.29498887 0 0 0.347672164 1.14384299
TCGA-G9-6369-01 클러스터 A 0.71861726 0 0.28138274 0 0 0.282596981 1.19987232
TCGA-ZG-A9LU-01 클러스터 A 0.57368321 0.14500611 0.28131068 0 0 0.31896451 1.16772622
TCGA-KK-A6E0-01 클러스터 A 0.5147511 0.21584807 0.26940083 0 0 0.391322045 1.1036403
TCGA-YL-A9WJ-01 클러스터 A 0.7339433 0 0.2660567 0 0 0.382058887 1.11394732
TCGA-YL-A9WK-01 클러스터 A 0.50797522 0.22713464 0.26489014 0 0 0.29598481 1.18693812
TCGA-VP-A87H-01 클러스터 A 0.73668021 0 0.26331979 0 0 0.438580143 1.0618428
TCGA-V1-A8MF-01 클러스터 A 0.67114159 0.07152736 0.25733105 0 0 0.306287531 1.17978689
TCGA-V1-A9Z9-01 클러스터 A 0.52032113 0.22242588 0.257253 0 0 0.391371188 1.10380965
TCGA-ZG-A8QX-01 클러스터 A 0.74827593 0 0.25172407 0 0 0.41393056 1.08516469
TCGA-J4-A83M-01 클러스터 A 0.74876894 0 0.25123106 0 0 0.558949953 0.94139522
TCGA-G9-6365-11 클러스터 A 0.53005269 0.21884823 0.25109907 0 0 0.106136749 1.33787786
TCGA-M7-A724-01 클러스터 A 0.75464172 0 0.24535828 0 0 0.394015744 1.10359462
TCGA-EJ-A65J-01 클러스터 A 0.75662264 0 0.24337736 0 0 0.36119274 1.13313466
TCGA-EJ-7317-01 클러스터 A 0.54229743 0.2188435 0.23885906 0 0 0.301552251 1.18292053
TCGA-FC-A6HD-01 클러스터 A 0.68554101 0.07564059 0.2388184 0 0 0.419204985 1.07988653
TCGA-HC-8216-01 클러스터 A 0.53451802 0.22969442 0.23578756 0 0 0.43854163 1.06057527
TCGA-KK-A7B0-01 클러스터 A 0.76566877 0 0.23433123 0 0 0.380269573 1.11630089
TCGA-EJ-A6RC-01 클러스터 A 0.6140072 0.15278638 0.23320642 0 0 0.399039903 1.09793378
TCGA-G9-6496-01 클러스터 A 0.76753904 0 0.23246096 0 0 0.325518554 1.16461224
TCGA-EJ-8468-01 클러스터 A 0.73621963 0.03346818 0.23031219 0 0 0.208940063 1.26094737
TCGA-XK-AAJ3-01 클러스터 A 0.77065525 0 0.22934475 0 0 0.388697808 1.10880192
TCGA-YL-A8SH-01 클러스터 A 0.55748778 0.21453618 0.22797604 0 0 0.404901356 1.09217826
TCGA-2A-A8VX-01 클러스터 A 0.77215325 0 0.22784675 0 0 0.251058432 1.22733181
TCGA-G9-6347-01 클러스터 A 0.778809 0 0.221191 0 0 0.426742581 1.07393289
TCGA-J9-A8CP-01 클러스터 A 0.70276041 0.08408285 0.21315674 0 0 0.415720533 1.08363082
TCGA-EJ-A8FN-01 클러스터 A 0.59126323 0.19716847 0.2115683 0 0 0.471559512 1.0296759
TCGA-TP-A8TV-01 클러스터 A 0.67355851 0.11673908 0.20970241 0 0 0.324350462 1.16505911
TCGA-XK-AAJR-01 클러스터 A 0.62077316 0.17187883 0.20734802 0 0 0.392241907 1.1045566
TCGA-M7-A71Y-01 클러스터 A 0.79573972 0 0.20426028 0 0 0.163052665 1.29809194
TCGA-G9-6338-01 클러스터 A 0.8008709 0 0.1991291 0 0 0.275322049 1.20803263
TCGA-KK-A7AQ-01 클러스터 A 0.80241581 0 0.19758419 0 0 0.208982127 1.26215543
TCGA-EJ-7312-01 클러스터 A 0.74670945 0.06075399 0.19253657 0 0 0.234633217 1.24101722
TCGA-EJ-A7NJ-01 클러스터 A 0.57976689 0.22895706 0.19127604 0 0 0.315168634 1.17239103
TCGA-HC-A6AO-01 클러스터 A 0.78876945 0.0203126 0.19091795 0 0 0.18637399 1.28002529
TCGA-HC-7075-01 클러스터 A 0.63774451 0.17323689 0.18901859 0 0 0.426015058 1.0738321
TCGA-HC-A6AS-01 클러스터 A 0.8127584 0 0.1872416 0 0 0.330407973 1.16151503
TCGA-V1-A8ML-01 클러스터 A 0.58987192 0.22363951 0.18648856 0 0 0.349267266 1.14299182
TCGA-HC-A6AL-01 클러스터 A 0.81423767 0 0.18576233 0 0 0.537783516 0.96507957
TCGA-KK-A8IG-01 클러스터 A 0.81001189 0.00870923 0.18127889 0 0 0.463873355 1.03939592
TCGA-2A-A8W1-01 클러스터 A 0.81917587 0 0.18082413 0 0 0.391482826 1.10743653
TCGA-HC-8261-01 클러스터 A 0.52930673 0.28994245 0.18075082 0 0 0.262471668 1.21638929
TCGA-J4-8200-01 클러스터 A 0.5140255 0.3094173 0.1765572 0 0 0.276856152 1.20440892
TCGA-XK-AAJT-01 클러스터 A 0.56785357 0.25599013 0.1761563 0 0 0.390916384 1.10578714
TCGA-VP-A878-01 클러스터 A 0.51199708 0.32103461 0.16696831 0 0 0.478402584 1.02302167
TCGA-J4-A67M-01 클러스터 A 0.8330938 0 0.1669062 0 0 0.208269372 1.26357323
TCGA-YL-A8HO-01 클러스터 A 0.84143193 0 0.15856807 0 0 0.355792944 1.1400098
TCGA-XJ-A83H-01 클러스터 A 0.59691825 0.2457055 0.15737625 0 0 0.378703799 1.1173464
TCGA-EJ-7318-01 클러스터 A 0.84354192 0 0.15645808 0 0 0.420143369 1.0816305
TCGA-HC-A8CY-01 클러스터 A 0.84551416 0 0.15448584 0 0 0.537974791 0.96555402
TCGA-G9-7519-01 클러스터 A 0.79294297 0.05289576 0.15416127 0 0 0.386123739 1.11244846
TCGA-G9-6379-01 클러스터 A 0.84606994 0 0.15393006 0 0 0.249405925 1.23066693
TCGA-YL-A8SI-01 클러스터 A 0.75861305 0.08839877 0.15298818 0 0 0.434412239 1.06750968
TCGA-2A-A8VO-01 클러스터 A 0.70589345 0.14337223 0.15073432 0 0 0.428443377 1.07269572
TCGA-V1-A8X3-01 클러스터 A 0.84953682 0 0.15046318 0 0 0.450514481 1.0530684
TCGA-VN-A88R-01 클러스터 A 0.85199191 0 0.14800809 0 0 0.367084026 1.13024379
TCGA-HC-7080-01 클러스터 A 0.64321435 0.21196461 0.14482104 0 0 0.421072365 1.07914562
TCGA-YL-A8SQ-01 클러스터 A 0.8552181 0 0.1447819 0 0 0.439768133 1.06345126
TCGA-CH-5767-01 클러스터 A 0.58497221 0.27029109 0.1447367 0 0 0.314592778 1.17367992
TCGA-J4-A83L-01 클러스터 A 0.51962915 0.33747922 0.14289163 0 0 0.367010021 1.12741239
TCGA-KC-A7FD-01 클러스터 A 0.86431315 0 0.13568685 0 0 0.482458648 1.02234669
TCGA-KK-A8IJ-01 클러스터 A 0.68622351 0.1784519 0.13532459 0 0 0.45883663 1.04384823
TCGA-ZG-A9L6-01 클러스터 A 0.58737601 0.27910948 0.13351451 0 0 0.258394722 1.2210599
TCGA-KK-A7AW-01 클러스터 A 0.87015295 0 0.12984705 0 0 0.409234029 1.09241436
TCGA-2A-AAYF-01 클러스터 A 0.67046988 0.20288356 0.12664656 0 0 0.445214244 1.05690191
TCGA-HC-A6HX-01 클러스터 A 0.87343882 0 0.12656118 0 0 0.305834213 1.18423959
TCGA-XA-A8JR-01 클러스터 A 0.57961025 0.2970719 0.12331785 0 0 0.304260423 1.18280528
TCGA-YL-A8SR-01 클러스터 A 0.64936608 0.22813294 0.12250097 0 0 0.413654584 1.08643083
TCGA-HC-7738-01 클러스터 A 0.52649646 0.36287347 0.11063007 0 0 0.368331811 1.12681142
TCGA-XK-AAJA-01 클러스터 A 0.72023344 0.17371767 0.10604889 0 0 0.431311546 1.07080041
TCGA-KC-A7FA-01 클러스터 A 0.70843484 0.18627119 0.10529397 0 0 0.428826877 1.07304657
TCGA-VN-A88N-01 클러스터 A 0.75498831 0.142697 0.10231469 0 0 0.41308222 1.08819286
TCGA-V1-A8MG-01 클러스터 A 0.6697393 0.22829329 0.10196741 0 0 0.457703113 1.0453044
TCGA-J4-A67T-01 클러스터 A 0.64018959 0.25874145 0.10106896 0 0 0.306627733 1.1817031
TCGA-ZG-A9ND-01 클러스터 A 0.82592993 0.07661352 0.09745655 0 0 0.403521224 1.09775546
TCGA-KC-A7F3-01 클러스터 A 0.56701595 0.33959029 0.09339376 0 0 0.442769807 1.0589158
TCGA-G9-6371-01 클러스터 A 0.70785786 0.19887045 0.09327169 0 0 0.442790809 1.06003018
TCGA-EJ-A65G-01 클러스터 A 0.67852941 0.23030696 0.09116362 0 0 0.292762079 1.19398342
TCGA-2A-AAYO-01 클러스터 A 0.81036434 0.09873098 0.09090467 0 0 0.414669239 1.08740672
TCGA-XK-AAJP-01 클러스터 A 0.73539128 0.17409783 0.09051089 0 0 0.279362205 1.20579789
TCGA-J4-AAU2-01 클러스터 A 0.79078424 0.12108387 0.08813189 0 0 0.424424729 1.07817175
TCGA-Y6-A8TL-01 클러스터 A 0.59896828 0.31389285 0.08713887 0 0 0.374457502 1.12230408
TCGA-HC-8258-01 클러스터 A 0.53392584 0.37952105 0.08655311 0 0 0.352326163 1.14146025
TCGA-EJ-A46B-01 클러스터 A 0.51799369 0.39602935 0.08597696 0 0 0.272911539 1.20928707
TCGA-G9-6499-01 클러스터 A 0.55417196 0.372385 0.07344304 0 0 0.29189881 1.19391891
TCGA-EJ-A6RA-01 클러스터 A 0.65058255 0.27728339 0.07213407 0 0 0.287693808 1.19833017
TCGA-EJ-A65E-01 클러스터 A 0.61750081 0.31416663 0.06833256 0 0 0.430677962 1.07113691
TCGA-FC-A66V-01 클러스터 A 0.75554752 0.17679895 0.06765353 0 0 0.183857716 1.28384321
TCGA-J4-A67N-01 클러스터 A 0.62340376 0.31216687 0.06442936 0 0 0.471695354 1.03194215
TCGA-KK-A6E3-01 클러스터 A 0.94076195 0 0.05923805 0 0 0.296012857 1.1944587
TCGA-V1-A9OF-01 클러스터 A 0.56941807 0.37154102 0.05904092 0 0 0.246594131 1.23191623
TCGA-EJ-7115-01 클러스터 A 0.56638201 0.37858869 0.05502931 0 0 0.392722197 1.10607217
TCGA-G9-6333-01 클러스터 A 0.78191235 0.16378227 0.05430538 0 0 0.343848316 1.15164361
TCGA-J9-A8CN-01 클러스터 A 0.82443363 0.12184733 0.05371903 0 0 0.389575685 1.11120664
TCGA-KK-A6E5-01 클러스터 A 0.67979528 0.26669416 0.05351057 0 0 0.298298883 1.18997518
TCGA-KK-A7AV-01 클러스터 A 0.54376969 0.40734588 0.04888444 0 0 0.391409297 1.10719447
TCGA-VP-A87B-01 클러스터 A 0.95127351 0 0.04872649 0 0 0.385400161 1.11634946
TCGA-EJ-7218-01 클러스터 A 0.53844459 0.41498156 0.04657385 0 0 0.302055911 1.1856777
TCGA-KC-A7F5-01 클러스터 A 0.95734707 0 0.04265293 0 0 0.444791015 1.06120952
TCGA-XK-AAK1-01 클러스터 A 0.71071922 0.24820921 0.04107156 0 0 0.407760855 1.09371249
TCGA-VN-A88O-01 클러스터 A 0.72642111 0.23264638 0.04093251 0 0 0.380696824 1.11856142
TCGA-XJ-A83G-01 클러스터 A 0.90696952 0.05478615 0.03824433 0 0 0.371892934 1.12826393
TCGA-HC-7752-01 클러스터 A 0.82853864 0.13406099 0.03740037 0 0 0.269657954 1.21578351
TCGA-J4-A67Q-01 클러스터 A 0.96595222 0 0.03404778 0 0 0.477314192 1.02988247
TCGA-EJ-A8FS-01 클러스터 A 0.7017317 0.27008129 0.028187 0 0 0.456733623 1.04765813
TCGA-V1-A9OX-01 클러스터 A 0.73564424 0.24157451 0.02278124 0 0 0.37707396 1.12222186
TCGA-VN-A943-01 클러스터 A 0.51591193 0.46983581 0.01425226 0 0 0.256534856 1.22415246
TCGA-J4-A83J-01 클러스터 A 0.57143267 0.41608098 0.01248635 0 0 0.322643669 1.16895027
TCGA-V1-A8WL-01 클러스터 A 0.68210823 0.31178913 0.00610263 0 0 0.401251696 1.10005329
TCGA-M7-A723-01 클러스터 A 0.73368558 0.26435574 0.00195869 0 0 0.22009643 1.25604398
TCGA-HI-7169-01 클러스터 A 0.8590176 0.13916426 0.00181813 0 0 0.347930188 1.14972593
TCGA-J4-A83N-01 클러스터 A 0.53616983 0.46383017 0 0 0 0.472875778 1.03117887
TCGA-XJ-A9DQ-01 클러스터 A 0.5462768 0.4537232 0 0 0 0.403024435 1.0974385
TCGA-G9-6353-01 클러스터 A 0.62300106 0.37699894 0 0 0 0.270502253 1.21379011
TCGA-V1-A8MU-01 클러스터 A 0.64669101 0.35330899 0 0 0 0.432682523 1.07061168
TCGA-KK-A6E8-01 클러스터 A 0.6485288 0.3514712 0 0 0 0.252711872 1.22873177
TCGA-EJ-A7NH-01 클러스터 A 0.65768585 0.34231415 0 0 0 0.328457714 1.16488723
TCGA-EJ-AB27-01 클러스터 A 0.69649333 0.30350667 0 0 0 0.270231025 1.21469066
TCGA-V1-A9OQ-01 클러스터 A 0.71194531 0.28805469 0 0 0 0.298568064 1.1910221
TCGA-X4-A8KS-01 클러스터 A 0.72908183 0.27091817 0 0 0 0.368980373 1.1298273
TCGA-J4-A67O-01 클러스터 A 0.74597617 0.25402383 0 0 0 0.239788572 1.240241808
TCGA-QU-A6IM-01 클러스터 A 0.75978409 0.24021591 0 0 0 0.303160952 1.18757142
TCGA-EJ-A65M-01 클러스터 A 0.76532545 0.23467455 0 0 0 0.375704868 1.1241213
TCGA-HC-A6AP-01 클러스터 A 0.79814051 0.20185949 0 0 0 0.383576296 1.11731689
TCGA-QU-A6IO-01 클러스터 A 0.81480296 0.18519704 0 0 0 0.385846996 1.11541391
TCGA-HC-A6AQ-01 클러스터 A 0.82211754 0.17788246 0 0 0 0.364522068 1.13467943
TCGA-G9-6343-01 클러스터 A 0.87632511 0.12367489 0 0 0 0.357484133 1.14147913
TCGA-2A-A8VV-01 클러스터 B 0 0.59426674 0 0.40573326 0 0.349320775 1.1395437
TCGA-HC-A76X-01 클러스터 B 0 0.58803734 0.02898023 0.38298243 0 0.473286168 1.02495825
TCGA-G9-6365-01 클러스터 B 0 0.52202428 0.11359887 0.36437686 0 0.568843167 0.92639116
TCGA-HC-A8D0-01 클러스터 B 0 0.56911407 0.08087724 0.35000869 0 0.34259458 1.14444364
TCGA-VN-A88L-01 클러스터 B 0 0.68535036 0 0.31464964 0 0.4047951 1.09032784
TCGA-G9-A9S7-01 클러스터 B 0 0.51377298 0.19012417 0.29610285 0 0.551211342 0.94449122
TCGA-KK-A6E2-01 클러스터 B 0 0.55364574 0.16160399 0.28475027 0 0.454762736 1.04144956
TCGA-EJ-A7NF-01 클러스터 B 0 0.75110967 0 0.24889033 0 0.456507721 1.04225378
TCGA-VN-A88Q-01 클러스터 B 0 0.57042811 0.1945595 0.23501239 0 0.421600539 1.07243229
TCGA-EJ-7328-01 클러스터 B 0 0.64449085 0.13160528 0.22390386 0 0.396675234 1.09623822
TCGA-J4-A6M7-01 클러스터 B 0 0.73970818 0.06814437 0.19214746 0 0.345315189 1.14313837
TCGA-KK-A8II-01 클러스터 B 0 0.50796011 0.32453366 0.16750623 0 0.489347899 1.00639939
TCGA-EJ-7321-01 클러스터 B 0 0.70293539 0.13404209 0.16302252 0 0.555039215 0.94171067
TCGA-KK-A8I4-01 클러스터 B 0 0.52747547 0.31655903 0.1559655 0 0.306115728 1.17329646
TCGA-KK-A7AU-01 클러스터 B 0 0.56484006 0.28111795 0.15404199 0 0.455374602 1.03991952
TCGA-HC-7212-01 클러스터 B 0 0.50971487 0.37080862 0.11947651 0 0.473959529 1.02111762
TCGA-J4-A83I-01 클러스터 B 0 0.66578944 0.24465435 0.08955621 0 0.33954288 1.1460578
TCGA-HC-A6HY-01 클러스터 B 0.26498708 0.65106804 0 0.08394488 0 0.412700408 1.08599335
TCGA-EJ-5521-01 클러스터 B 0 0.5341309 0.3877215 0.07814759 0 0.25298683 1.21680294
TCGA-CH-5765-01 클러스터 B 0 0.5811829 0.34588776 0.07292933 0 0.51502092 0.98093982
TCGA-CH-5739-01 클러스터 B 0 0.80050925 0.13999223 0.05949852 0 0.538784536 0.95928102
TCGA-KK-A59Y-01 클러스터 B 0 0.67440478 0.26927145 0.05632377 0 0.428672469 1.06578526
TCGA-EJ-8472-01 클러스터 B 0.07805505 0.54679263 0.32178665 0.05336567 0 0.525988987 0.9705102
TCGA-KK-A6E6-01 클러스터 B 0 0.60238986 0.37347071 0.02413943 0 0.452425808 1.0422315
TCGA-CH-5794-01 클러스터 B 0 0.58875328 0.3881926 0.02305412 0 0.454191531 1.04037571
TCGA-QU-A6IP-01 클러스터 B 0.35780504 0.62092332 0 0.02127164 0 0.472192124 1.03052091
TCGA-EJ-7785-01 클러스터 B 0 0.79420525 0.19397073 0.01182402 0 0.48386639 1.01431464
TCGA-EJ-5495-01 클러스터 B 0 0.59022715 0.39805303 0.01171982 0 0.165041679 1.28668544
TCGA-CH-5738-01 클러스터 B 0 0.7207872 0.26882722 0.01038558 0 0.194583797 1.26576265
TCGA-EJ-5499-01 클러스터 B 0 0.68250003 0.3098982 0.00760177 0 0.488419084 1.00827696
TCGA-CH-5768-01 클러스터 B 0 0.83249777 0.16039033 0.0071119 0 0.484579222 1.01414003
TCGA-YL-A8SA-01 클러스터 B 0 0.50269446 0.49730554 0 0 0.261375065 1.20892836
TCGA-HC-7231-01 클러스터 B 0 0.51765823 0.48234177 0 0 0.283553644 1.19082945
TCGA-CH-5766-01 클러스터 B 0 0.52759404 0.47240596 0 0 0.391929442 1.09719402
TCGA-EJ-7781-11 클러스터 B 0 0.53363411 0.46636589 0 0 0.338167518 1.14474184
TCGA-HC-7209-01 클러스터 B 0 0.54145572 0.45854428 0 0 0.359806349 1.12596974
TCGA-TP-A8TT-01 클러스터 B 0 0.54430278 0.45569722 0 0 0.255512047 1.21425926
TCGA-CH-5743-01 클러스터 B 0 0.54550751 0.45449249 0 0 0.184238575 1.27106821
TCGA-CH-5762-01 클러스터 B 0 0.56349619 0.43650381 0 0 0.423786949 1.0684895
TCGA-EJ-5510-01 클러스터 B 0.05285075 0.53254242 0.41460684 0 0 0.336333831 1.14726515
TCGA-EJ-A46H-01 클러스터 B 0.03624364 0.55363484 0.41012152 0 0 0.314583458 1.1658826
TCGA-EJ-5516-01 클러스터 B 0 0.59888446 0.40111554 0 0 0.355549043 1.13044162
TCGA-EJ-5524-01 클러스터 B 0 0.60109204 0.39890796 0 0 0.509152106 0.98660139
TCGA-EJ-5530-01 클러스터 B 0 0.60449424 0.39550576 0 0 0.471319507 1.02395545
TCGA-EJ-5522-01 클러스터 B 0 0.6097719 0.3902281 0 0 0.375006321 1.11338907
TCGA-EJ-5501-01 클러스터 B 0.08989888 0.52140278 0.38869834 0 0 0.393850241 1.09695004
TCGA-EJ-7315-11 클러스터 B 0 0.62011765 0.37988235 0 0 0.301587192 1.17711078
TCGA-YL-A8SP-01 클러스터 B 0 0.62653797 0.37346203 0 0 0.394259763 1.09632563
TCGA-SU-A7E7-01 클러스터 B 0.1118109 0.51687499 0.37131411 0 0 0.435773893 1.05866839
TCGA-H9-A6BX-01 클러스터 B 0.01666415 0.61538491 0.36795094 0 0 0.269416604 1.20417498
TCGA-EJ-7314-01 클러스터 B 0 0.63284093 0.36715907 0 0 0.46066166 1.03457406
TCGA-EJ-7327-01 클러스터 B 0 0.63670173 0.36329827 0 0 0.465855181 1.02962938
TCGA-EJ-7782-01 클러스터 B 0 0.64283905 0.35716095 0 0 0.358937111 1.12805918
TCGA-EJ-5527-01 클러스터 B 0 0.64545532 0.35454468 0 0 0.401253742 1.090229
TCGA-YL-A8SK-01 클러스터 B 0.07970829 0.5748296 0.34546211 0 0 0.376963516 1.11264658
TCGA-EJ-7330-11 클러스터 B 0 0.65557264 0.34442736 0 0 0.307091075 1.17296994
TCGA-G9-A9S4-01 클러스터 B 0 0.65737593 0.34262407 0 0 0.395581158 1.09554223
TCGA-EJ-7784-11 클러스터 B 0 0.65918337 0.34081663 0 0 0.2246076 1.24087458
TCGA-HC-8257-01 클러스터 B 0 0.66674403 0.33325597 0 0 0.239077995 1.22935804
TCGA-EJ-A65F-01 클러스터 B 0 0.67480137 0.32519863 0 0 0.433340789 1.06100345
TCGA-CH-5740-01 클러스터 B 0 0.67631637 0.32368363 0 0 0.479055243 1.01732842
TCGA-EJ-A46E-01 클러스터 B 0.16578365 0.51372606 0.32049029 0 0 0.370219835 1.11947604
TCGA-G9-6339-01 클러스터 B 0.19165592 0.5020546 0.30628948 0 0 0.282883373 1.19495301
TCGA-HC-7821-01 클러스터 B 0 0.69401354 0.30598646 0 0 0.424206644 1.06978245
TCGA-EJ-7794-11 클러스터 B 0 0.69461162 0.30538838 0 0 0.304828746 1.17546319
TCGA-EJ-5498-01 클러스터 B 0 0.69859979 0.30140021 0 0 0.291187748 1.18700045
TCGA-EJ-7783-01 클러스터 B 0 0.69910857 0.30089143 0 0 0.406953285 1.08576238
TCGA-FC-A5OB-01 클러스터 B 0.1627556 0.53689666 0.30034774 0 0 0.228015476 1.23972826
TCGA-EJ-5542-01 클러스터 B 0 0.70023345 0.29976655 0 0 0.379067006 1.11101118
TCGA-CH-5767-11 클러스터 B 0.09092887 0.60979949 0.29927164 0 0 0.28736563 1.19071432
TCGA-FC-7708-01 클러스터 B 0 0.70386341 0.29613659 0 0 0.351073139 1.13583135
TCGA-G9-6364-01 클러스터 B 0 0.70653997 0.29346003 0 0 0.400815059 1.09147201
TCGA-KK-A8IM-01 클러스터 B 0.10289765 0.6197255 0.27737685 0 0 0.510083685 0.98761417
TCGA-G9-6342-01 클러스터 B 0 0.72511432 0.27488568 0 0 0.282042215 1.19504831
TCGA-EJ-7123-11 클러스터 B 0 0.72744088 0.27255912 0 0 0.328784916 1.15552971
TCGA-2A-AAYU-01 클러스터 B 0.15902862 0.57050585 0.27046553 0 0 0.411961444 1.08239683
TCGA-VP-A87D-01 클러스터 B 0 0.73098175 0.26901825 0 0 0.339913752 1.1459649
TCGA-G9-6362-01 클러스터 B 0 0.73411668 0.26588332 0 0 0.16768228 1.28685907
TCGA-YL-A9WX-01 클러스터 B 0 0.73475422 0.26524578 0 0 0.310756378 1.17105878
TCGA-EJ-5526-01 클러스터 B 0 0.73566385 0.26433615 0 0 0.456497566 1.03992446
TCGA-HC-7211-01 클러스터 B 0.21499194 0.52346895 0.26153911 0 0 0.301888363 1.17983953
TCGA-G9-6356-11 클러스터 B 0.19900632 0.5505611 0.25043258 0 0 0.200932683 1.26234393
TCGA-G9-6370-01 클러스터 B 0.24137358 0.50920296 0.24942346 0 0 0.312426679 1.17125697
TCGA-EJ-7792-11 클러스터 B 0.05269135 0.70052581 0.24678284 0 0 0.244925856 1.22628841
TCGA-CH-5764-01 클러스터 B 0 0.75369226 0.24630774 0 0 0.525662614 0.97174723
TCGA-HC-7748-01 클러스터 B 0 0.75370502 0.24629498 0 0 0.359373981 1.12929353
TCGA-G9-6362-11 클러스터 B 0 0.7539154 0.2460846 0 0 0.192938905 1.26752335
TCGA-EJ-5502-01 클러스터 B 0.05018798 0.70649501 0.24331702 0 0 0.214585748 1.25072651
TCGA-HC-7745-01 클러스터 B 0.2419212 0.51522579 0.24285301 0 0 0.316243701 1.16810694
TCGA-EJ-7782-11 클러스터 B 0.15756958 0.60868073 0.23374969 0 0 0.18042534 1.27845106
TCGA-HC-7819-11 클러스터 B 0.25885817 0.50884753 0.2322943 0 0 0.226623617 1.2425926
TCGA-G9-6384-01 클러스터 B 0.06533707 0.70562659 0.22903634 0 0 0.372549849 1.11820006
TCGA-EJ-5508-01 클러스터 B 0 0.77157157 0.22842843 0 0 0.359799549 1.12919579
TCGA-G9-6356-01 클러스터 B 0 0.77178336 0.22821664 0 0 0.313832824 1.16903213
TCGA-EJ-7793-11 클러스터 B 0.14329991 0.63362723 0.22307285 0 0 0.219431356 1.24775135
TCGA-EJ-7789-11 클러스터 B 0.23622643 0.54890374 0.21486984 0 0 0.225460427 1.24366403
TCGA-G9-7522-01 클러스터 B 0.22546889 0.56247092 0.21206019 0 0 0.277649742 1.20101151
TCGA-HC-8260-01 클러스터 B 0.21498747 0.58022884 0.20478369 0 0 0.222083554 1.24640194
TCGA-EJ-A8FU-01 클러스터 B 0.27826505 0.51935934 0.20237561 0 0 0.318623131 1.16695027
TCGA-EJ-5503-01 클러스터 B 0.24943583 0.55359665 0.19696753 0 0 0.26923063 1.2083994
TCGA-EJ-7327-11 클러스터 B 0.30061576 0.50337133 0.19601291 0 0 0.190223497 1.27242876
TCGA-EJ-5497-01 클러스터 B 0 0.804844 0.195156 0 0 0.358684568 1.13070793
TCGA-HC-8262-01 클러스터 B 0.02847435 0.7789317 0.19259395 0 0 0.484067153 1.01433775
TCGA-G9-6332-01 클러스터 B 0 0.81341015 0.18658985 0 0 0.412598631 1.08227382
TCGA-CH-5741-01 클러스터 B 0 0.82212607 0.17787393 0 0 0.208750304 1.25624869
TCGA-CH-5744-01 클러스터 B 0.12096025 0.70422103 0.17481872 0 0 0.403023404 1.09182236
TCGA-J4-8198-01 클러스터 B 0 0.82855089 0.17144911 0 0 0.312327364 1.17125826
TCGA-EJ-A8FO-01 클러스터 B 0.21727074 0.61304944 0.16967982 0 0 0.289191432 1.19203308
TCGA-EJ-A7NK-01 클러스터 B 0.33868826 0.50235406 0.15895769 0 0 0.287780551 1.1942132
TCGA-EJ-7781-01 클러스터 B 0.23964478 0.60483326 0.15552196 0 0 0.38783106 1.10659829
TCGA-HC-7819-01 클러스터 B 0 0.84628485 0.15371515 0 0 0.416772948 1.07894022
TCGA-CH-5746-01 클러스터 B 0 0.85168628 0.14831372 0 0 0.347809299 1.1410326
TCGA-EJ-7321-11 클러스터 B 0.29586157 0.5634282 0.14071024 0 0 0.220410192 1.24943043
TCGA-G9-6336-01 클러스터 B 0.19009337 0.67155402 0.13835261 0 0 0.257689621 1.21854005
TCGA-G9-6377-01 클러스터 B 0.25228898 0.61086547 0.13684555 0 0 0.5007919 0.99964827
TCGA-EJ-7793-01 클러스터 B 0.15403549 0.71462336 0.13134115 0 0 0.311890155 1.17312515
TCGA-EJ-7797-01 클러스터 B 0 0.87183053 0.12816947 0 0 0.395351303 1.0989943
TCGA-EJ-5509-01 클러스터 B 0.22077409 0.65290765 0.12631826 0 0 0.452157792 1.04719307
TCGA-G9-6329-01 클러스터 B 0 0.8846722 0.1153278 0 0 0.411596109 1.08434463
TCGA-EJ-7115-11 클러스터 B 0.2746438 0.61427811 0.11107809 0 0 0.278878688 1.20204799
TCGA-HC-7747-01 클러스터 B 0.03882683 0.85073466 0.11043851 0 0 0.251071976 1.22361334
TCGA-EJ-A7NG-01 클러스터 B 0.30774642 0.58213335 0.11012024 0 0 0.334835867 1.15470397
TCGA-EJ-A46D-01 클러스터 B 0.26545482 0.63541974 0.09912544 0 0 0.387397981 1.10806784
TCGA-HC-7820-01 클러스터 B 0.29491604 0.60858789 0.09649608 0 0 0.412531304 1.08532207
TCGA-EJ-5512-01 클러스터 B 0.2017573 0.70448465 0.09375806 0 0 0.338195905 1.15140914
TCGA-HC-A8D1-01 클러스터 B 0 0.91337635 0.08662365 0 0 0.323181309 1.16346804
TCGA-EJ-5496-01 클러스터 B 0 0.93195236 0.06804764 0 0 0.346864743 1.14326791
TCGA-VP-A879-01 클러스터 B 0.20380096 0.74395311 0.05224594 0 0 0.420960743 1.07772375
TCGA-HC-8213-01 클러스터 B 0 0.95268535 0.04731465 0 0 0.381253066 1.11313822
TCGA-J4-A83K-01 클러스터 B 0.23704353 0.71680928 0.04614719 0 0 0.415738299 1.08286092
TCGA-G9-6342-11 클러스터 B 0.40995624 0.54395543 0.04608832 0 0 0.304680549 1.18245575
TCGA-G9-6367-01 클러스터 B 0.44528269 0.51906657 0.03565074 0 0 0.245030146 1.23260045
TCGA-2A-A8VL-01 클러스터 B 0.45865679 0.51772141 0.0236218 0 0 0.235701399 1.240531
TCGA-YL-A8S9-01 클러스터 B 0.2370035 0.7629965 0 0 0 0.259899408 1.21962992
TCGA-G9-6351-01 클러스터 B 0.29315771 0.70684229 0 0 0 0.289048734 1.19573132
TCGA-G9-6354-01 클러스터 B 0.34750636 0.65249364 0 0 0 0.319089587 1.17055848
TCGA-KC-A4BN-01 클러스터 B 0.35780393 0.64219607 0 0 0 0.30693288 1.18103046
TCGA-HC-8259-01 클러스터 B 0.36645752 0.63354248 0 0 0 0.414634194 1.08546561
TCGA-KC-A4BR-01 클러스터 B 0.38755854 0.61244146 0 0 0 0.41052129 1.08940829
TCGA-EJ-A46I-01 클러스터 B 0.44157487 0.55842513 0 0 0 0.328158303 1.16340082
TCGA-G9-7509-01 클러스터 B 0.45120184 0.54879816 0 0 0 0.371316638 1.12548852
TCGA-HC-7211-11 클러스터 C 0 0 0.56611204 0.43388796 0.96 -0.0521 1.44087052
TCGA-HC-8258-11 클러스터 C 0 0 0.58172008 0.41827992 0.96 -0.0543 1.44221836
TCGA-ZG-A9L1-01 클러스터 C 0 0.05857225 0.52325317 0.41817458 0 0.408331596 1.08087298
TCGA-HC-7745-11 클러스터 C 0 0 0.6647231 0.3352769 0.96 -0.048 1.43709596
TCGA-HC-7737-11 클러스터 C 0 0 0.69525536 0.30474464 0.95 -0.0464 1.43572445
TCGA-V1-A9ZR-01 클러스터 C 0 0.15895438 0.54601705 0.29502858 0 0.515722231 0.97775819
TCGA-HC-7740-11 클러스터 C 0 0 0.72587313 0.27412687 0.96 -0.0526 1.43969655
TCGA-HC-7738-11 클러스터 C 0 0 0.73108681 0.26891319 0.96 -0.0524 1.43954335
TCGA-ZG-A9L9-01 클러스터 C 0.22152733 0 0.51036644 0.26810624 0 0.52937691 0.96544341
TCGA-HC-7747-11 클러스터 C 0 0 0.73651395 0.26348605 0.96 -0.053 1.43993061
TCGA-HC-A9TE-01 클러스터 C 0.03545427 0 0.7672406 0.19730513 0 0.287625944 1.18441146
TCGA-VP-A872-01 클러스터 C 0 0 0.81785392 0.18214608 0 0.225404588 1.23446621
TCGA-YL-A8HK-01 클러스터 C 0 0.24453868 0.58439269 0.17106863 0 0.312545411 1.16474736
TCGA-EJ-7315-01 클러스터 C 0 0.14081667 0.70613832 0.15304501 0 0.410232332 1.07791373
TCGA-KK-A8IA-01 클러스터 C 0.15651576 0 0.70174648 0.14173777 0 0.460195077 1.03221592
TCGA-4L-AA1F-01 클러스터 C 0 0 0.86747615 0.13252385 0 0.488268726 1.00321058
TCGA-V1-A9O9-01 클러스터 C 0 0.27059352 0.60646745 0.12293903 0 0.491408888 1.00177487
TCGA-ZG-A9N3-01 클러스터 C 0 0 0.90069839 0.09930161 0 0.294402093 1.17775395
TCGA-XJ-A9DI-01 클러스터 C 0 0.42431526 0.5127656 0.06291914 0 0.438680896 1.05346992
TCGA-CH-5769-11 클러스터 C 0 0.27630964 0.66637951 0.05731085 0 0.444021606 1.04705439
TCGA-V1-A9O5-06 클러스터 C 0 0 0.94580151 0.05419849 0 0.454970225 1.03496563
TCGA-YL-A9WY-01 클러스터 C 0.1982456 0 0.75982961 0.04192479 0 0.555022646 0.93717622
TCGA-CH-5751-01 클러스터 C 0.15332277 0 0.80801581 0.03866142 0 0.503987952 0.98888926
TCGA-HC-7079-01 클러스터 C 0 0.26910003 0.7026023 0.02829767 0 0.110915448 1.32374182
TCGA-YL-A9WH-01 클러스터 C 0 0 1 0 0 0.321599311 1.15437254
TCGA-V1-A8WW-01 클러스터 C 0 0 1 0 0 0.317208017 1.15810112
TCGA-KK-A6E1-01 클러스터 C 0 0.03585331 0.96414669 0 0 0.474497383 1.01620373
TCGA-HC-A9TH-01 클러스터 C 0.00407867 0.08729632 0.90862501 0 0 0.442408647 1.04705483
TCGA-EJ-5514-01 클러스터 C 0.08845737 0.02228389 0.88925873 0 0 0.494903251 0.99711634
TCGA-FC-A4JI-01 클러스터 C 0.12229794 0 0.87770206 0 0 0.371547856 1.11246872
TCGA-HC-A48F-01 클러스터 C 0.01585577 0.107346 0.87679824 0 0 0.298145754 1.17494782
TCGA-HC-A631-01 클러스터 C 0.14670524 0 0.85329476 0 0 0.368774469 1.11522917
TCGA-XQ-A8TA-01 클러스터 C 0.16111557 0 0.83888443 0 0 0.426302029 1.06338918
TCGA-XK-AAIW-01 클러스터 C 0 0.17189945 0.82810055 0 0 0.468397301 1.02281475
TCGA-CH-5761-01 클러스터 C 0.22722233 0 0.77277767 0 0 0.382123399 1.10445961
TCGA-CH-5754-01 클러스터 C 0 0.23029622 0.76970378 0 0 0.388239724 1.09761953
TCGA-EJ-AB20-01 클러스터 C 0.24247024 0 0.75752976 0 0 0.406498238 1.08267296
TCGA-HC-7213-01 클러스터 C 0 0.24741308 0.75258692 0 0 0.410389538 1.07770076
TCGA-HC-7081-01 클러스터 C 0 0.2563689 0.7436311 0 0 0.281755346 1.18951847
TCGA-V1-A9O5-01 클러스터 C 0.27101971 0 0.72898029 0 0 0.527547549 0.96636055
TCGA-CH-5788-01 클러스터 C 0.27431372 0 0.72568628 0 0 0.320815194 1.15866903
TCGA-CH-5769-01 클러스터 C 0 0.29518961 0.70481039 0 0 0.442038906 1.04875756
TCGA-ZG-A9LY-01 클러스터 C 0.15965246 0.13863688 0.70171066 0 0 0.372687495 1.11297363
TCGA-J9-A52B-01 클러스터 C 0 0.30276714 0.69723286 0 0 0.291963459 1.18145578
TCGA-ZG-A9M4-01 클러스터 C 0 0.31792045 0.68207955 0 0 0.301923867 1.17326032
TCGA-2A-A8VT-01 클러스터 C 0 0.32534162 0.67465838 0 0 0.480481682 1.01223359
TCGA-KK-A8IH-01 클러스터 C 0 0.33062493 0.66937507 0 0 0.506571965 0.98653653
TCGA-ZG-A9L5-01 클러스터 C 0.33088778 0 0.66911222 0 0 0.396813186 1.09279577
TCGA-ZG-A9L4-01 클러스터 C 0 0.3348145 0.6651855 0 0 0.352501074 1.13012206
TCGA-XK-AAIV-01 클러스터 C 0.34150339 0 0.65849661 0 0 0.421610312 1.07026494
TCGA-YL-A8HL-01 클러스터 C 0.0988989 0.26052869 0.64057241 0 0 0.251253436 1.21611485
TCGA-V1-A9ZG-01 클러스터 C 0 0.3708739 0.6291261 0 0 0.304026709 1.17201737
TCGA-VP-A87C-01 클러스터 C 0 0.3810433 0.6189567 0 0 0.472936974 1.02003814
TCGA-ZG-A9LB-01 클러스터 C 0.38139212 0 0.61860788 0 0 0.44100454 1.05279518
TCGA-EJ-5507-01 클러스터 C 0 0.38178961 0.61821039 0 0 0.423171547 1.06710814
TCGA-V1-A9OL-01 클러스터 C 0.28235294 0.10343534 0.61421172 0 0 0.458807316 1.0352599
TCGA-CH-5791-01 클러스터 C 0 0.38782921 0.61217079 0 0 0.213143023 1.24637401
TCGA-G9-A9S0-01 클러스터 C 0.39332814 0 0.60667186 0 0 0.504724655 0.99116192
TCGA-KK-A6E7-01 클러스터 C 0.39601548 0 0.60398452 0 0 0.396642045 1.09401502
TCGA-ZG-A9LN-01 클러스터 C 0.39718243 0 0.60281757 0 0 0.536430507 0.95897152
TCGA-KC-A4BV-01 클러스터 C 0 0.39720143 0.60279857 0 0 0.340759988 1.14094162
TCGA-2A-A8W3-01 클러스터 C 0 0.39826459 0.60173541 0 0 0.472486043 1.02063188
TCGA-ZG-A8QW-01 클러스터 C 0.39861714 0 0.60138286 0 0 0.401290286 1.08983693
TCGA-G9-7521-01 클러스터 C 0.3903143 0.01409579 0.59558991 0 0 0.352172968 1.13364846
TCGA-HC-7817-01 클러스터 C 0.27481506 0.13663396 0.58855099 0 0 0.394044742 1.09564037
TCGA-KK-A7AP-01 클러스터 C 0.41249659 0 0.58750341 0 0 0.441481589 1.05285156
TCGA-YL-A8SC-01 클러스터 C 0.4244233 0 0.5755767 0 0 0.470351991 1.02547372
TCGA-EJ-7786-11 클러스터 C 0 0.42487836 0.57512164 0 0 0.307883143 1.16934337
TCGA-KK-A8IC-01 클러스터 C 0 0.42816149 0.57183851 0 0 0.354820754 1.12903559
TCGA-ZG-A9LS-01 클러스터 C 0.43059488 0 0.56940512 0 0 0.281067577 1.19485211
TCGA-HC-7230-01 클러스터 C 0 0.43681537 0.56318463 0 0 0.485446826 1.00837968
TCGA-EJ-7783-11 클러스터 C 0 0.4374998 0.5625002 0 0 0.344555415 1.13808292
TCGA-YL-A8S8-01 클러스터 C 0.43752405 0 0.56247595 0 0 0.457997306 1.03758134
TCGA-YL-A8SJ-01 클러스터 C 0 0.44440251 0.55559749 0 0 0.549268265 0.94385108
TCGA-EJ-7788-01 클러스터 C 0.22872273 0.2175789 0.55369838 0 0 0.531826716 0.96310272
TCGA-ZG-A9KY-01 클러스터 C 0.45027005 0 0.54972995 0 0 0.380652068 1.10937164
TCGA-HC-7232-01 클러스터 C 0 0.45502917 0.54497083 0 0 0.325066697 1.15507441
TCGA-J4-A67L-01 클러스터 C 0.08865463 0.37900711 0.53233826 0 0 0.405863891 1.08433713
TCGA-EJ-A8FO-11 클러스터 C 0.34866285 0.11942823 0.53190892 0 0 0.063216513 1.36362541
TCGA-EJ-5518-01 클러스터 C 0.44831754 0.02012608 0.53155639 0 0 0.296984865 1.18211064
TCGA-J4-AATZ-01 클러스터 C 0.16639831 0.30658637 0.52701532 0 0 0.420443548 1.07144668
TCGA-HC-A76W-01 클러스터 C 0.07381121 0.40404018 0.52214861 0 0 0.42674451 1.06514284
TCGA-CH-5752-01 클러스터 C 0 0.48729727 0.51270273 0 0 0.452855049 1.04034114
TCGA-YJ-A8SW-01 클러스터 C 0.3034258 0.18893701 0.50763719 0 0 0.398632638 1.09250917
TCGA-HC-7744-01 클러스터 C 0 0.49364717 0.50635283 0 0 0.367484182 1.11862844
TCGA-HC-8262-11 클러스터 C 0.06941298 0.425024181 0.50556221 0 0 0.238167906 1.22806884
TCGA-KK-A8IB-01 클러스터 C 0.49857559 0 0.50142441 0 0 0.44102944 1.05476273
TCGA-EJ-A65D-01 클러스터 D 0 0 0 1 0 0.469852635 1.02817049
TCGA-QU-A6IN-01 클러스터 D 0.03019131 0 0.01055182 0.95925687 0 0.416742428 1.07845645
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TCGA-CH-5768-11 혼합 0.22228084 0.4882373 0.28948186 0 0 0.394830975 1.09814562
TCGA-KK-A8IL-01 혼합 0.42103659 0.29233596 0.28662745 0 0 0.502612204 0.99679994
TCGA-FC-A8O0-01 혼합 0.27294663 0.44323142 0.28382195 0 0 0.196135493 1.26609601
TCGA-EJ-5506-01 혼합 0.30623288 0.41066529 0.28310183 0 0 0.368467409 1.12243987
TCGA-HC-7752-11 혼합 0.31379972 0.40368276 0.28251752 0 0 0.379097406 1.11301215
TCGA-HC-7737-01 혼합 0.40784232 0.32314195 0.26901573 0 0 0.275357842 1.20331639
TCGA-YL-A8SB-01 혼합 0.41503608 0.31992713 0.26503679 0 0 0.216694539 1.25119739
TCGA-EJ-7794-01 혼합 0.30702795 0.43350982 0.25946223 0 0 0.421740128 1.07438911
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TCGA-EJ-5504-01 혼합 0.27747968 0.46504172 0.2574786 0 0 0.33692336 1.15031639
TCGA-EJ-7331-01 혼합 0.31872183 0.42444251 0.25683566 0 0 0.285797019 1.19413859
TCGA-EJ-7797-11 혼합 0.28575025 0.45847106 0.25577869 0 0 0.18476656 1.27557393
TCGA-EJ-7785-11 혼합 0.26053809 0.48565392 0.25380799 0 0 0.24745955 1.22540164
TCGA-EJ-5532-01 혼합 0.42501715 0.33335802 0.24162482 0 0 0.340903092 1.14814188
TCGA-EJ-7317-11 혼합 0.29643501 0.46715297 0.23641203 0 0 0.216084452 1.25123098
TCGA-Y6-A9XI-01 혼합 0.4804141 0.28798514 0.23160076 0 0 0.29643296 1.18684046
TCGA-HC-7078-01 혼합 0.49566273 0.27353304 0.23080423 0 0 0.380600611 1.11372036
TCGA-EJ-5515-01 혼합 0.32577609 0.44355916 0.23066475 0 0 0.222681443 1.24626708
TCGA-XK-AAIR-01 혼합 0.40039773 0.36975062 0.22985165 0 0 0.448025578 1.05070176
TCGA-EJ-7792-01 혼합 0.35512847 0.42188779 0.22298373 0 0 0.40607078 1.08969013
TCGA-CH-5737-01 혼합 0.33954067 0.43903585 0.22142348 0 0 0.259483669 1.21665945
TCGA-CH-5789-01 혼합 0.29011674 0.49057827 0.21930499 0 0 0.224739426 1.24454471
TCGA-HC-7742-11 혼합 0.40870387 0.37341904 0.2178771 0 0 0.266482034 1.21147894
TCGA-V1-A9OY-01 혼합 0.33262548 0.45056778 0.21680674 0 0 0.489794614 1.00991884
TCGA-HC-8259-11 혼합 0.37959543 0.40795629 0.21244828 0 0 0.206572253 1.25983824
TCGA-HC-8260-11 혼합 0.37955865 0.40932456 0.21111678 0 0 0.205376319 1.26080967
TCGA-G9-6496-11 혼합 0.48150124 0.30933323 0.20916553 0 0 0.156478384 1.29992661
TCGA-J4-A83J-11 혼합 0.42581768 0.36737703 0.20680529 0 0 0.296009938 1.18715371
TCGA-HC-7750-01 혼합 0.48744422 0.3344496 0.17810618 0 0 0.323944762 1.16429817
TCGA-EJ-A8FP-01 혼합 0.38722537 0.43507317 0.17770146 0 0 0.242061627 1.23198602
TCGA-EJ-7123-01 혼합 0.46592923 0.35835342 0.17571735 0 0 0.344408302 1.14641301
TCGA-V1-A8WN-01 혼합 0.35215853 0.47527186 0.17256961 0 0 0.298034895 1.18545364
TCGA-G9-6384-11 혼합 0.43343208 0.39477702 0.1717909 0 0 0.1986269 1.267272
TCGA-EJ-5505-01 혼합 0.38243337 0.44815709 0.16940954 0 0 0.306532247 1.17852878
TCGA-M7-A720-01 혼합 0.40659878 0.42483802 0.1685632 0 0 0.150352123 1.30471522
TCGA-V1-A9ZK-01 혼합 0.41743092 0.4174392 0.16512988 0 0 0.322245596 1.16542895
TCGA-G9-7510-01 혼합 0.46728786 0.37105874 0.16165341 0 0 0.404317139 1.09300524
TCGA-CH-5748-01 혼합 0.41733752 0.42408451 0.15857797 0 0 0.322250491 1.16553155
TCGA-XK-AAJU-01 혼합 0.40782127 0.43756517 0.15461356 0 0 0.287059199 1.19540062
TCGA-KC-A7FE-01 혼합 0.45923798 0.39048472 0.15027731 0 0 0.488449551 1.01299635
TCGA-G9-6351-11 혼합 0.43350777 0.42163311 0.14485912 0 0 0.231560313 1.24143081
TCGA-G9-6348-11 혼합 0.37927585 0.47638094 0.1443432 0 0 0.301100135 1.18353301
TCGA-HC-8256-01 혼합 0.43718185 0.42097812 0.14184003 0 0 0.398367332 1.09854021
TCGA-G9-6378-01 혼합 0.43346616 0.4386804 0.12785344 0 0 0.348057798 1.1437485
TCGA-EJ-5517-01 혼합 0.49735338 0.37563445 0.12701217 0 0 0.357804134 1.13566359
TCGA-HC-7740-01 혼합 0.49722597 0.37804498 0.12472905 0 0 0.347954879 1.14437519
TCGA-G9-6385-01 혼합 0.44617561 0.43372937 0.12009501 0 0 0.307309914 1.17917759
TCGA-HC-8265-01 혼합 0.4758012 0.4124954 0.11170341 0 0 0.323938025 1.16531018
TCGA-EJ-7125-11 혼합 0.40815367 0.48164902 0.11019731 0 0 0.169163182 1.29128352
TCGA-V1-A8MK-01 혼합 0.45781127 0.45052399 0.09166474 0 0 0.264995312 1.21525755
TCGA-EJ-7786-01 혼합 0.47139179 0.44245337 0.08615484 0 0 0.308389667 1.17904335
TCGA-M7-A721-01 혼합 0.48875364 0.42514441 0.08610194 0 0 0.320767279 1.16858247
도 2 및 상기 표 5에 나타난 것처럼 클러스터 PE가> 0.5 일 때 샘플이 각 클러스터에 할당되었고 최대 PE≤0.5 인 샘플은 "혼합"으로 지정되었다. 상기 정의에 따라 샘플은 클러스터로 분류되었다. 각 클러스터의 비율은 클러스터 A(n = 163, 30.0 %), 클러스터 B(n = 141, 26.0 %), 클러스터 C(n = 80, 14.7 %), 클러스터 D(n = 23, 4.2 %)와 같이 나타났고, 나머지는 혼합(n = 136, 25.0 %)으로 지정되었다.
[실험예 1] 할당된 클러스터의 게놈 특성 분석(1)
상기 준비예 7의 역필터링 분석에 의해 할당된 클러스터의 게놈 특성을 분석하였다. 구체적으로 cBioPortal의 그룹 비교 기능을 사용하여 클러스터 A 내지 D의 게놈 특성을 분석하여 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 클러스터 A에서는 SPOP 돌연변이 및 PRDM1 결실; 클러스터 B에서는 PTEN 결실; 클러스터 C에서는 TP53 돌연변이 및 PTEN 결실; 및 클러스터 D에서는 TP53 돌연변이, PIK3CA 돌연변이, PTEN 결실, PRDM1 결실 및 PTK2 결실;이 나타난 것을 확인하였다.
[실험예 2] 할당된 클러스터의 게놈 특성 분석(2)
상기 준비예 7의 역필터링 분석에 의해 할당된 클러스터의 게놈 특성을 분석하였다. 구체적으로 cBioPortal의 그룹 비교 기능을 사용하여 클러스터 A 내지 D의 게놈 특성을 분석하여 도 4 및 도 5에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, 클러스터 B 및 D에서 ETS-패밀리 융합(ERG; ETV1, 4, 5 또는 6) 빈도가 높은 것을 확인하였고, 도 5에 나타난 바와 같이, 클러스터 A에서 SPOP 돌연변이 빈도가 높은 것을 확인하였다.
[실험예 3] 클러스터에 따른 전사체적 특성 분석
홀마크 50-유전자 세트를 사용하여 각 클러스터를 다른 클러스터와 비교하는 GSEA를 수행하여 도 6에 나타내었다.
상기 도 6에 나타난 것처럼, 클러스터 A는 MYC_TARGETS, DNA_REPAIR 및 OXIDATIVE_PHOSPHORYLATION에서 강화되었다. 클러스터 B는 TGF_BETA_SIGNALING, ANDROGEN_RESPONSE 및 PROTEIN_SECRETION에서 보강되었다. 클러스터 C는 E2F_TARGETS, MTORC1_SIGNALING 및 INTERFERON 응답으로 강화되었다. 클러스터 D는 해당작용(GLYCOLYSIS) 및 에스트로겐(ESTROGEN) 반응이 풍부했다.
[실험예 4] 클러스터에 따른 안드로겐 수용체 활동 분석
클러스터에 따른 안드로겐 수용체(AR) 활동을 분석하기 위하여, TCGA-PRAD 데이터에서 4 개 클러스터의 게놈 및 전사체인 mRNA 특성을 확인하여, 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타난 것처럼, 안드로겐 수용체(AR)의 활성 점수는 클러스터 A에서 높았고, 안드로겐 mRNA 발현 수준은 클러스터 A 및 D에서 낮았으며, 안드로겐 단백질 발현 수준은 모든 클러스터에서 비슷한 수준으로 유지된 바, 클러스터 A 및 D에서 안드로겐 수용체 억제제에 대한 내성이 있을 것으로 예측되었다.
[실험예 5] 클러스터에 따른 병리학적 특성 분석
클러스터 분류에 따른 예후 예측을 확인하기 위하여 분석을 수행하였다. 구체적으로는 카이제곱검정 및 Benjamini-Hochberg 절차로 통계분석 하여 Gleason 점수와 병리학적 TNM 병기 분포를 확인한 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8에 나타난 바와 같이, 클러스터 C 및 D는 A 및 B 보다 더 높은 Gleason 점수와 더 진행된 TNM 병기를 특징으로 하는 바, 클러스터 C 및 D에 해당하는 경우 예후가 더 나쁜 것을 확인할 수 있었다.
[실험예 6] In silico에서 도세탁셀 및 파클리탁셀에 대한 민감도 테스트
전립선암에서 도세탁셀 및 파클리탁셀에 대한 민감도를 예측하기 위해 In silico에서 스크리닝 테스트를 수행하였다. 클러스터를 구성하는 유전자에 대하여 종양 약물 반응과 양성 또는 음성 상관 관계를 조사하고, 샘플의 약물 반응 또는 민감도 점수는 ssGSEA에 의해 계산한 결과를 하기 표 6 및 도 9에 나타내었다.
유전자명 파클리탁셀
감수성		 도세탁셀에서
발현 증가		 도세탁셀에서
발현 감소		 도세탁셀
감수성
TCGA-2A-A8VL-01 -0.71 -0.34 0.53 -0.56
TCGA-2A-A8VO-01 -0.62 0.11 0.82 -0.42
TCGA-2A-A8VT-01 0.68 -4.24 -0.77 -2.52
TCGA-2A-A8VV-01 0.43 1.08 -0.38 0.98
TCGA-2A-A8VX-01 0.68 -1.44 1.57 -1.95
TCGA-2A-A8W1-01 -0.61 -1.04 0.84 -1.23
TCGA-2A-A8W3-01 1.37 -0.48 -1.08 0.3
TCGA-2A-AAYF-01 -0.04 -0.03 0.43 -0.27
TCGA-2A-AAYO-01 -0.01 0.98 1.09 0.04
TCGA-2A-AAYU-01 -0.07 0.21 -0.59 0.5
TCGA-4L-AA1F-01 -0.54 1.26 0.57 0.54
TCGA-CH-5737-01 -1.11 0.22 -0.29 0.33
TCGA-CH-5738-01 0.41 1.37 -1.41 1.79
TCGA-CH-5739-01 1.66 0.28 -2.35 1.59
TCGA-CH-5740-01 0.93 1.16 -0.01 0.82
TCGA-CH-5741-01 0.66 -0.27 -0.7 0.22
TCGA-CH-5743-01 0.2 0.45 -1.08 0.96
TCGA-CH-5744-01 -0.06 -0.25 -0.85 0.32
TCGA-CH-5745-01 0.3 1.11 -0.9 1.32
TCGA-CH-5746-01 0.77 0.43 -1.32 1.09
TCGA-CH-5748-01 0.81 -0.06 -0.87 0.47
TCGA-CH-5750-01 2.22 0.62 -0.41 0.68
TCGA-CH-5751-01 3.89 -0.66 -0.33 -0.27
TCGA-CH-5752-01 1.26 -2.19 -1.28 -0.77
TCGA-CH-5753-01 1.7 -0.21 -1.21 0.57
TCGA-CH-5754-01 1.15 0.29 0.77 -0.25
TCGA-CH-5761-01 2 -0.48 -0.27 -0.18
TCGA-CH-5762-01 2.11 0.51 -1.69 1.37
TCGA-CH-5763-01 0.15 0.03 -1.69 1.02
TCGA-CH-5764-01 2.27 0.45 -2.1 1.56
TCGA-CH-5765-01 1.66 0.79 -1.46 1.42
TCGA-CH-5766-01 0.2 -0.15 -1.57 0.83
TCGA-CH-5767-01 -0.59 0.76 -0.62 0.9
TCGA-CH-5768-01 0.8 0.46 -1.09 0.97
TCGA-CH-5769-01 0.82 1.33 0.18 0.83
TCGA-CH-5771-01 -0.41 1.53 -0.49 1.36
TCGA-CH-5772-01 1.58 -0.71 0.19 -0.62
TCGA-CH-5788-01 0.95 -0.48 -0.97 0.24
TCGA-CH-5789-01 0.42 0.99 -1.43 1.55
TCGA-CH-5790-01 1.36 1.52 -1.91 2.2
TCGA-CH-5791-01 1.48 0.92 -1.28 1.4
TCGA-CH-5792-01 -0.12 1.05 -0.76 1.19
TCGA-CH-5794-01 1.34 1.17 -0.52 1.13
TCGA-EJ-5494-01 0.97 -0.31 0.08 -0.26
TCGA-EJ-5495-01 1.32 0.85 -2.6 2.14
TCGA-EJ-5496-01 1.71 0.86 -1.53 1.51
TCGA-EJ-5497-01 1.59 1.38 -1.9 2.09
TCGA-EJ-5498-01 1.29 0.31 -1.44 1.07
TCGA-EJ-5499-01 1.25 1.59 -0.23 1.25
TCGA-EJ-5501-01 0.14 -0.08 -0.6 0.3
TCGA-EJ-5502-01 0 0.96 -1.77 1.72
TCGA-EJ-5503-01 -0.12 0.78 -0.88 1.07
TCGA-EJ-5504-01 0.59 0.86 -0.11 0.67
TCGA-EJ-5505-01 0.94 -1.61 -0.84 -0.63
TCGA-EJ-5506-01 0.97 -1.47 -1.15 -0.35
TCGA-EJ-5507-01 0.61 0.6 -0.83 0.92
TCGA-EJ-5508-01 1.92 0.64 -1.85 1.55
TCGA-EJ-5509-01 -0.34 1.02 -0.27 0.88
TCGA-EJ-5510-01 0.81 0.67 -0.64 0.85
TCGA-EJ-5511-01 0.83 0.58 -2.11 1.66
TCGA-EJ-5512-01 0.5 0.88 -0.09 0.67
TCGA-EJ-5514-01 0.74 -0.15 -0.68 0.3
TCGA-EJ-5515-01 0.44 -0.05 -1.13 0.63
TCGA-EJ-5516-01 1.32 1.24 -2.2 2.17
TCGA-EJ-5517-01 0.7 1.23 -0.2 0.98
TCGA-EJ-5518-01 0.39 0.01 -0.96 0.58
TCGA-EJ-5519-01 0.85 -0.5 -1.03 0.26
TCGA-EJ-5521-01 -0.67 1.7 0.27 1.03
TCGA-EJ-5522-01 1.91 0.31 -2.01 1.41
TCGA-EJ-5524-01 1.76 0.68 -2.69 2.07
TCGA-EJ-5525-01 2.16 -1.33 -1.27 -0.18
TCGA-EJ-5526-01 1.36 0.71 -1.99 1.68
TCGA-EJ-5527-01 1.15 1.07 -2.47 2.22
TCGA-EJ-5530-01 1.75 1.1 -2.29 2.13
TCGA-EJ-5531-01 0.47 0.84 -0.26 0.74
TCGA-EJ-5532-01 1.15 0.1 -0.63 0.45
TCGA-EJ-5542-01 1.87 1.03 -2.06 1.94
TCGA-EJ-7115-01 -0.15 0.55 -0.6 0.74
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TCGA-KK-A7AQ-01 -2.77 0.13 1.27 -0.66
TCGA-KK-A7AU-01 1.06 -0.41 -0.19 -0.17
TCGA-KK-A7AV-01 -0.94 0.84 0.74 0.15
TCGA-KK-A7AW-01 -1.54 -0.73 1.89 -1.63
TCGA-KK-A7AY-01 -1.48 -0.04 1.66 -1.01
TCGA-KK-A7AZ-01 -0.11 -0.81 1.38 -1.39
TCGA-KK-A7B0-01 -2.38 -0.03 1.78 -1.07
TCGA-KK-A7B1-01 -0.56 1.07 -0.54 1.07
TCGA-KK-A7B2-01 -1.85 0.67 1.33 -0.32
TCGA-KK-A7B3-01 -0.19 -0.17 0.5 -0.41
TCGA-KK-A7B4-01 0.03 -0.7 -0.11 -0.43
TCGA-KK-A8I4-01 -0.37 0.19 -0.22 0.26
TCGA-KK-A8I5-01 -0.68 0.32 -0.31 0.41
TCGA-KK-A8I6-01 -0.25 1.2 -0.4 1.08
TCGA-KK-A8I7-01 -0.41 0.85 -0.08 0.65
TCGA-KK-A8I8-01 0.76 -1.78 0.61 -1.61
TCGA-KK-A8I9-01 -1.05 0.32 1.5 -0.67
TCGA-KK-A8IA-01 0.48 -0.02 0.12 -0.08
TCGA-KK-A8IB-01 -1.92 0.58 1.21 -0.31
TCGA-KK-A8IC-01 -0.39 0.99 -0.64 1.08
TCGA-KK-A8ID-01 0.51 -2.53 -0.54 -1.46
TCGA-KK-A8IF-01 -0.67 -1.98 1.36 -2.2
TCGA-KK-A8IG-01 -0.89 -0.18 0.38 -0.35
TCGA-KK-A8IH-01 -1.18 1.38 0.06 0.93
TCGA-KK-A8II-01 0.57 -1.35 -1 -0.35
TCGA-KK-A8IJ-01 -0.1 0.27 -0.11 0.25
TCGA-KK-A8IK-01 -0.03 -2.69 1.19 -2.59
TCGA-KK-A8IL-01 -0.72 0.63 1.16 -0.25
TCGA-KK-A8IM-01 0.63 0.49 -0.32 0.53
TCGA-M7-A71Y-01 -0.7 -1.04 0.57 -1.07
TCGA-M7-A71Z-01 -0.02 -1.77 1.03 -1.86
TCGA-M7-A720-01 -1 0.49 -0.16 0.44
TCGA-M7-A721-01 -0.79 0.89 0.02 0.61
TCGA-M7-A722-01 -1.09 -2.31 1.66 -2.61
TCGA-M7-A723-01 -1.43 0.93 1.38 -0.16
TCGA-M7-A724-01 -0.12 -2.4 1.98 -2.86
TCGA-M7-A725-01 0.07 0.03 0.73 -0.41
TCGA-MG-AAMC-01 -0.99 -0.23 1.74 -1.19
TCGA-QU-A6IL-01 -1.42 -1.6 1.67 -2.11
TCGA-QU-A6IM-01 -2.5 -1.66 1.9 -2.29
TCGA-QU-A6IN-01 -0.66 -1.65 0.98 -1.74
TCGA-QU-A6IO-01 -1.63 -2.25 1.56 -2.5
TCGA-QU-A6IP-01 -0.1 0.57 0.54 0.07
TCGA-SU-A7E7-01 0.66 0.45 -0.68 0.72
TCGA-TK-A8OK-01 0.54 -1.17 -1.04 -0.21
TCGA-TP-A8TT-01 -0.38 0.69 -0.67 0.88
TCGA-TP-A8TV-01 -1.32 -0.2 0.99 -0.73
TCGA-V1-A8MF-01 -0.46 -0.46 0.62 -0.69
TCGA-V1-A8MG-01 0.23 -1.04 0.58 -1.07
TCGA-V1-A8MJ-01 -1.25 0.87 0.64 0.23
TCGA-V1-A8MK-01 -0.39 0.32 0.26 0.07
TCGA-V1-A8ML-01 -0.34 -0.46 0.82 -0.81
TCGA-V1-A8MM-01 -0.57 0.58 1.45 -0.45
TCGA-V1-A8MU-01 -1.32 0.96 0.41 0.43
TCGA-V1-A8WL-01 -0.43 0.7 0.42 0.24
TCGA-V1-A8WN-01 0.81 0.22 -0.94 0.72
TCGA-V1-A8WS-01 1.3 -1.75 -0.12 -1.15
TCGA-V1-A8WV-01 -0.79 -0.08 0.59 -0.41
TCGA-V1-A8WW-01 -1.38 0.54 0.67 -0.02
TCGA-V1-A8X3-01 0.02 0.46 -0.37 0.54
TCGA-V1-A9O5-06 1.22 -0.35 1.2 -0.96
TCGA-V1-A9O5-01 -0.42 1.18 1.36 0.02
TCGA-V1-A9O7-01 0.18 0.25 -0.29 0.35
TCGA-V1-A9O9-01 0.79 1.06 -0.26 0.9
TCGA-V1-A9OA-01 0.63 -1.04 -0.31 -0.55
TCGA-V1-A9OF-01 -0.41 -1.25 0.59 -1.22
TCGA-V1-A9OH-01 -0.61 0.49 0.2 0.22
TCGA-V1-A9OL-01 0.66 0.19 0.42 -0.12
TCGA-V1-A9OQ-01 -1.38 0.07 0.53 -0.26
TCGA-V1-A9OT-01 -0.41 -0.4 0.62 -0.65
TCGA-V1-A9OX-01 -1.33 0.62 1.07 -0.2
TCGA-V1-A9OY-01 0.02 0.96 0.62 0.31
TCGA-V1-A9Z7-01 0.98 -0.58 0.63 -0.78
TCGA-V1-A9Z8-01 -0.15 1.15 0.74 0.37
TCGA-V1-A9Z9-01 -0.87 1.03 0.38 0.5
TCGA-V1-A9ZG-01 -0.67 0.21 0.09 0.1
TCGA-V1-A9ZI-01 -0.77 0.22 0.89 -0.37
TCGA-V1-A9ZK-01 -0.82 0.25 -0.24 0.32
TCGA-V1-A9ZR-01 -0.32 -0.82 -0.46 -0.3
TCGA-VN-A88I-01 -0.66 -0.12 -0.24 0.06
TCGA-VN-A88K-01 0.12 -0.64 -0.14 -0.37
TCGA-VN-A88L-01 0.44 1.57 -0.05 1.14
TCGA-VN-A88M-01 -0.26 -0.13 0.8 -0.56
TCGA-VN-A88N-01 -0.04 0.39 0.24 0.13
TCGA-VN-A88O-01 -1.18 -0.97 0.82 -1.17
TCGA-VN-A88P-01 -0.08 0.22 0.55 -0.18
TCGA-VN-A88Q-01 1.11 0.06 -1.18 0.74
TCGA-VN-A88R-01 -1.73 -1.31 1.71 -1.93
TCGA-VN-A943-01 -0.38 -1.31 0.12 -0.99
TCGA-VP-A872-01 -1.58 0.89 0.36 0.41
TCGA-VP-A875-01 0.88 -0.46 -0.97 0.25
TCGA-VP-A876-01 1.94 0.12 -0.67 0.48
TCGA-VP-A878-01 -1.74 0.43 0.11 0.24
TCGA-VP-A879-01 -0.42 0.7 -1.19 1.2
TCGA-VP-A87B-01 -0.73 -0.99 -0.09 -0.64
TCGA-VP-A87C-01 0.87 0.77 -0.39 0.77
TCGA-VP-A87D-01 0.98 -1.3 -1.77 0.14
TCGA-VP-A87E-01 -0.27 1.11 -0.2 0.9
TCGA-VP-A87H-01 0.08 -0.07 0.3 -0.23
TCGA-VP-A87J-01 0.06 -0.56 -0.1 -0.33
TCGA-VP-A87K-01 0.43 -3.92 -0.02 -2.74
TCGA-VP-AA1N-01 -1.4 0.85 1.1 -0.05
TCGA-WW-A8ZI-01 1.35 -2.66 -0.15 -1.78
TCGA-X4-A8KQ-01 -0.47 0.68 0.98 -0.1
TCGA-X4-A8KS-01 -1.51 -0.83 0.83 -1.08
TCGA-XA-A8JR-01 -0.97 0.67 0.62 0.1
TCGA-XJ-A83F-01 -0.11 0.37 0.46 -0.01
TCGA-XJ-A83G-01 -1.6 -0.06 1.04 -0.66
TCGA-XJ-A83H-01 -0.88 -0.22 -0.19 -0.04
TCGA-XJ-A9DI-01 0.52 0.61 -0.05 0.46
TCGA-XJ-A9DK-01 -0.97 -0.22 -0.09 -0.1
TCGA-XJ-A9DQ-01 -0.7 -0.97 0.07 -0.73
TCGA-XJ-A9DX-01 0.2 -3.09 0.04 -2.19
TCGA-XK-AAIR-01 -0.35 0.4 -0.91 0.82
TCGA-XK-AAIV-01 -0.4 0.39 1.51 -0.62
TCGA-XK-AAIW-01 1.55 -1.43 0.43 -1.25
TCGA-XK-AAJ3-01 -0.93 -0.83 0.66 -0.97
TCGA-XK-AAJA-01 -1.07 -0.22 -0.32 0.03
TCGA-XK-AAJP-01 -0.57 -0.65 0.21 -0.58
TCGA-XK-AAJR-01 -0.08 0.43 -0.41 0.55
TCGA-XK-AAJT-01 -0.57 -0.98 1.21 -1.4
TCGA-XK-AAJU-01 0.01 0.91 0.03 0.62
TCGA-XK-AAK1-01 -1.55 -0.02 1.16 -0.7
TCGA-XQ-A8TA-01 0.96 -1.12 0.85 -1.29
TCGA-XQ-A8TB-01 0.93 0.56 -1.27 1.15
TCGA-Y6-A8TL-01 -0.66 0.13 0.36 -0.12
TCGA-Y6-A9XI-01 -0.69 -1.55 -1.08 -0.45
TCGA-YJ-A8SW-01 0.42 -0.56 -0.93 0.16
TCGA-YL-A8HJ-01 0.87 1.12 -1.19 1.5
TCGA-YL-A8HK-01 -0.5 0.86 -1.23 1.33
TCGA-YL-A8HL-01 0.52 -2.55 -1.27 -1.04
TCGA-YL-A8HM-01 -0.48 -0.37 1.5 -1.16
TCGA-YL-A8HO-01 0.34 -0.35 0.62 -0.61
TCGA-YL-A8S8-01 0.02 0.16 0.34 -0.09
TCGA-YL-A8S9-01 0.38 -2.62 0.12 -1.91
TCGA-YL-A8SA-01 -0.31 -0.99 -0.77 -0.24
TCGA-YL-A8SB-01 0.54 0.13 -0.38 0.31
TCGA-YL-A8SC-01 0.71 -0.05 -0.06 0.01
TCGA-YL-A8SF-01 0.03 0.62 -0.72 0.87
TCGA-YL-A8SH-01 -0.57 -1.21 0.33 -1.04
TCGA-YL-A8SI-01 -0.44 0.09 -0.08 0.11
TCGA-YL-A8SJ-01 1.96 -1.93 -0.83 -0.86
TCGA-YL-A8SK-01 -0.2 -1.17 0.14 -0.9
TCGA-YL-A8SL-01 1.01 -1.82 -0.59 -0.93
TCGA-YL-A8SO-01 -1.23 0.16 1.18 -0.59
TCGA-YL-A8SP-01 1.45 -2.26 -0.15 -1.49
TCGA-YL-A8SQ-01 1.56 -0.42 -0.26 -0.14
TCGA-YL-A8SR-01 -0.22 -0.32 -0.53 0.09
TCGA-YL-A9WH-01 0.18 0.34 1.55 -0.68
TCGA-YL-A9WI-01 0.16 -0.94 0.77 -1.12
TCGA-YL-A9WJ-01 -1.09 -0.12 -0.12 -0.01
TCGA-YL-A9WK-01 0.66 -1.84 0.8 -1.77
TCGA-YL-A9WL-01 0.83 -0.55 -0.04 -0.36
TCGA-YL-A9WX-01 -0.02 0.62 -1.07 1.07
TCGA-YL-A9WY-01 -0.53 0.47 0.82 -0.15
TCGA-ZG-A8QW-01 -1.04 0.63 1.63 -0.53
TCGA-ZG-A8QX-01 -0.26 -0.3 0.68 -0.62
TCGA-ZG-A8QY-01 0.73 -1.22 0.72 -1.28
TCGA-ZG-A8QZ-01 0.17 1.19 -0.63 1.21
TCGA-ZG-A9KY-01 2.53 -0.58 -0.14 -0.32
TCGA-ZG-A9L0-01 -0.75 0.44 1.62 -0.66
TCGA-ZG-A9L1-01 2.37 -1.13 -0.39 -0.56
TCGA-ZG-A9L2-01 0.14 -0.24 0.54 -0.49
TCGA-ZG-A9L4-01 -0.55 1 0.3 0.53
TCGA-ZG-A9L5-01 0.88 -0.95 -0.57 -0.33
TCGA-ZG-A9L6-01 0.18 0.06 0.04 0.02
TCGA-ZG-A9L9-01 0.02 -0.92 1.91 -1.78
TCGA-ZG-A9LB-01 -0.5 -0.09 1.59 -1.01
TCGA-ZG-A9LM-01 -1.08 0.61 1.51 -0.46
TCGA-ZG-A9LN-01 -0.01 2.28 0.68 1.2
TCGA-ZG-A9LS-01 -0.7 0.36 0.49 -0.04
TCGA-ZG-A9LU-01 -1.14 -1.89 1.78 -2.38
TCGA-ZG-A9LY-01 -0.06 1.03 -0.43 0.98
TCGA-ZG-A9LZ-01 0.19 0.62 0.38 0.21
TCGA-ZG-A9M4-01 1.61 -0.83 -0.39 -0.35
TCGA-ZG-A9MC-01 0.35 0.66 -0.09 0.52
TCGA-ZG-A9N3-01 0.54 -1.06 1.15 -1.43
TCGA-ZG-A9ND-01 -0.63 -1.04 0.16 -0.82
TCGA-ZG-A9NI-01 0.81 -0.38 0.89 -0.8
상기 표 6 및 도 9에 나타난 바와 같이, 클러스터 B가 도세탁셀에 감수성이 있음을 확인하였다.
[실험예 7] 혈청 내 PSA/PAP 비율의 도세탁셀 감수성 예측능력 확인
혈청 PSA/PAP 비율을 측정하여 거세저항성 전립선암 환자(mCRPC)에 대한 도세탁셀 반응성을 확인하였다. 도세탁셀 반응군(SD+PR)과 비 반응군(PD)을 나누어, PSA/PAP 비율을 확인한 결과를 도 10에 나타내었고, 도세탁셀 및 프레드니손을 병용 투여한 경우 PSA/PAP 비율에 따른 전립선암 환자의 생존률을 도 11에 나타내었다.
도 10에 나타난 바와 같이, 도세탁셀 반응군이 도세탁셀 비 반응군에 비하여 PSA/PAP 비율이 현저하게 낮은 바(14.5 vs. 43.8, P<0.05, Welch'보정한 unpaired t-test), PSA/PAP 비율이 낮을 경우 도세탁셀에 감수성이 있다는 것을 확인하였고, 도 11에 나타난 바와 같이, PSA/PAP 비율이 20을 초과하는 경우, PSA/PAP 비율이 20 이하인 경우에 비해 생존률이 높은 것을 확인하였다.
[실험예 8] 각 클러스터에 따른 아형 분류
상기 클러스터 A 내지 D의 특성에 따른 전립선암의 아형을 하기 표 7과 같이 분류하였다.
클러스터 클러스터 A 클러스터 B 클러스터 C 클러스터 D
전립선암 아형 루미널 A 루미널 S AVPC-I AVPC-M
ETS 융합 음성 양성 양성 양성
SPOP 돌연변이 양성 - - -
PRDM1 결실(Chr6q 결실) 양성 - - -
PTEN 결실 - 양성 양성 양성
TP53 돌연변이/결실 - 음성 양성 양성
PIK3CA 돌연변이 - - 음성 양성
TP53, PTEN, RB1 중 2 이상의 돌연변이 비율 3% 11% 24% 23%
혈청 PSA/PAP 비율 높음 낮음 중간 높음
도세탁셀 반응성 저항성 감수성 감수성 저항성
안드로겐 억제제 반응성 감수성 감수성 저항성 저항성
잠재적 치료 방식 안드로겐 억제제 안드로겐 억제제와 탁산 병용 탁산과 면역치료 병행 퓨린 유사체
상기 표 7에서 나타난 것처럼, 클러스터 A는 루미널 A(luminal A) 아형으로, 클러스터 A는 루미널 S(luminal S) 아형으로, 클러스터 C는 면역 침윤성/혈관형성을 띄는 공격적인 변이형 전립선암(aggressive variant PCs immune-infiltrative/angiogenic; AVPC-I) 아형으로, 클러스터 D는 MYC 활성을 띄는 공격적인 변이형 전립선암(aggressive variant PCs Myc active; AVPC-M) 아형으로 분류하였다.
[실험예 9] 각 전립선암 아형간 유전자의 발현의 차이 확인(1)
각 전립선암 아형간 유전자의 발현의 차이를 확인하기 위하여 각 전립선암 아형간 유전자의 발현량을 볼케이노 강화 플롯으로 나타낸 결과를 도 12에 나타내었다.
도 12에서 나타난 바와 같이, 상기 루미널 A(luminal A) 및 상기 루미널 S(luminal S) 아형은 상기 AVPC-I 아형 및 상기 AVPC-M 아형에 비하여 ANPEP, RLN1, PCAT4, PCGEM1, ALOX15B 및 PCA3 유전자의 발현이 더 높고, CDC20, MYBL2, COL10A1, ALOX15 및 ANKRD34B 유전자의 발현이 더 낮은 것을 확인하였다.
[실험예 10] 각 전립선암 아형간 유전자의 발현의 차이 확인(2)
각 전립선암 아형간 유전자의 발현의 차이를 확인하기 위하여 각 전립선암 아형간 유전자의 발현량을 볼케이노 강화 플롯으로 나타낸 결과를 도 13에 나타내었다.
도 13에 나타난 바와 같이, 상기 루미널 A(luminal A) 아형은 AVPC-I 아형에 비하여 KLK2, MESP1, KLK4, SLC45A3, ABCC4, FAM3B 및 TRPM8 유전자의 발현이 더 높고, HDAC9, ETV1, BEX1, ATP1A1, ERG 및 APOD 유전자의 발현이 더 낮은 것을 확인하였다.
[실험예 11] 각 전립선암 아형간 유전자의 발현의 차이 확인(3)
각 전립선암 아형간 유전자의 발현의 차이를 확인하기 위하여 각 전립선암 아형간 유전자의 발현량을 볼케이노 강화 플롯으로 나타낸 결과를 도 14에 나타내었다.
도 14에 나타난 바와 같이, 상기 루미널 A(luminal A) 아형은 상기 루미널 S(luminal S) 아형에 비하여 TFF3, MESP1, MESP2, GNG13, FABP5, UNC5A, SPINK1 및 ALOX15B 유전자의 발현이 더 높고, ANKRD6, PDE8B, ERG, LINC02418, ALOX15, ANKRD34B 및 COL2A1 유전자의 발현이 더 낮은 것을 확인하였다.
[실험예 12] 각 전립선암 아형간 유전자의 발현의 차이 확인(4)
각 전립선암 아형간 유전자의 발현의 차이를 확인하기 위하여 각 전립선암 아형간 유전자의 발현량을 볼케이노 강화 플롯으로 나타낸 결과를 도 15에 나타내었다.
도 15에 나타난 바와 같이, 상기 AVPC-I 아형은 상기 AVPC-M 아형에 비하여 NIPAL3, TSPAN19, RFPL1S, CPM, NEFH 및 CEACAM5 유전자의 발현이 더 높고, YPEL1, SULT4A1, MMEL1, TDRD1, CRISP3, NKX2-1 및 CHGA 유전자의 발현이 더 낮은 것일 수 있다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예 일뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
<110> Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University <120> Prostate cancer subtype classification method and classification apparatus <130> PDPB204208 <160> 12 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 374 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ser Arg Val Pro Ser Pro Pro Pro Pro Ala Glu Met Ser Ser Gly 1 5 10 15 Pro Val Ala Glu Ser Trp Cys Tyr Thr Gln Ile Lys Val Val Lys Phe 20 25 30 Ser Tyr Met Trp Thr Ile Asn Asn Phe Ser Phe Cys Arg Glu Glu Met 35 40 45 Gly Glu Val Ile Lys Ser Ser Thr Phe Ser Ser Gly Ala Asn Asp Lys 50 55 60 Leu Lys Trp Cys Leu Arg Val Asn Pro Lys Gly Leu Asp Glu Glu Ser 65 70 75 80 Lys Asp Tyr Leu Ser Leu Tyr Leu Leu Leu Val Ser Cys Pro Lys Ser 85 90 95 Glu Val Arg Ala Lys Phe Lys Phe Ser Ile Leu Asn Ala Lys Gly Glu 100 105 110 Glu Thr Lys Ala Met Glu Ser Gln Arg Ala Tyr Arg Phe Val Gln Gly 115 120 125 Lys Asp Trp Gly Phe Lys Lys Phe Ile Arg Arg Asp Phe Leu Leu Asp 130 135 140 Glu Ala Asn Gly Leu Leu Pro Asp Asp Lys Leu Thr Leu Phe Cys Glu 145 150 155 160 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His Lys Gln Asn Lys Met Leu Lys Lys Asp Lys Met Phe His 260 265 270 Phe Trp Val Asn Thr Phe Phe Ile Pro Gly Pro Glu Glu Thr Ser Glu 275 280 285 Lys Val Glu Asn Gly Ser Leu Cys Asp Gln Glu Ile Asp Ser Ile Cys 290 295 300 Ser Ile Glu Arg Ala Asp Asn Asp Lys Glu Tyr Leu Val Leu Thr Leu 305 310 315 320 Thr Lys Asn Asp Leu Asp Lys Ala Asn Lys Asp Lys Ala Asn Arg Tyr 325 330 335 Phe Ser Pro Asn Phe Lys Val Lys Leu Tyr Phe Thr Lys Thr Val Glu 340 345 350 Glu Pro Ser Asn Pro Glu Ala Ser Ser Ser Thr Ser Val Thr Pro Asp 355 360 365 Val Ser Asp Asn Glu Pro Asp His Tyr Arg Tyr Ser Asp Thr Thr Asp 370 375 380 Ser Asp Pro Glu Asn Glu Pro Phe Asp Glu Asp Gln His Thr Gln Ile 385 390 395 400 Thr Lys Val <210> 9 <211> 393 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Pro Ser Val Glu Pro Pro Leu Ser Gln 1 5 10 15 Glu Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro Glu Asn Asn Val Leu 20 25 30 Ser Pro Leu Pro Ser Gln Ala Met Asp Asp Leu Met Leu Ser Pro Asp 35 40 45 Asp Ile Glu Gln Trp Phe Thr 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Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val 260 265 270 Arg Val Cys Ala Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn 275 280 285 Leu Arg Lys Lys Gly Glu Pro His His Glu Leu Pro Pro Gly Ser Thr 290 295 300 Lys Arg Ala Leu Pro Asn Asn Thr Ser Ser Ser Pro Gln Pro Lys Lys 305 310 315 320 Lys Pro Leu Asp Gly Glu Tyr Phe Thr Leu Gln Ile Arg Gly Arg Glu 325 330 335 Arg Phe Glu Met Phe Arg Glu Leu Asn Glu Ala Leu Glu Leu Lys Asp 340 345 350 Ala Gln Ala Gly Lys Glu Pro Gly Gly Ser Arg Ala His Ser Ser His 355 360 365 Leu Lys Ser Lys Lys Gly Gln Ser Thr Ser Arg His Lys Lys Leu Met 370 375 380 Phe Lys Thr Glu Gly Pro Asp Ser Asp 385 390 <210> 10 <211> 1068 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Met Pro Pro Arg Pro Ser Ser Gly Glu Leu Trp Gly Ile His Leu Met 1 5 10 15 Pro Pro Arg Ile Leu Val Glu Cys Leu Leu Pro Asn Gly Met Ile Val 20 25 30 Thr Leu Glu Cys Leu Arg Glu Ala Thr Leu Ile Thr Ile Lys His Glu 35 40 45 Leu Phe Lys Glu Ala Arg Lys Tyr Pro Leu His Gln Leu Leu Gln Asp 50 55 60 Glu Ser Ser Tyr Ile Phe Val Ser Val Thr Gln Glu Ala Glu Arg Glu 65 70 75 80 Glu Phe Phe Asp Glu Thr Arg Arg Leu Cys Asp Leu Arg Leu Phe Gln 85 90 95 Pro Phe Leu Lys Val Ile Glu Pro Val Gly Asn Arg Glu Glu Lys Ile 100 105 110 Leu Asn Arg Glu Ile Gly Phe Ala Ile Gly Met Pro Val Cys Glu Phe 115 120 125 Asp Met Val Lys Asp Pro Glu Val Gln Asp Phe Arg Arg Asn Ile Leu 130 135 140 Asn Val Cys Lys Glu Ala Val Asp Leu Arg Asp Leu Asn Ser Pro His 145 150 155 160 Ser Arg Ala Met Tyr Val Tyr Pro Pro Asn Val Glu Ser Ser Pro Glu 165 170 175 Leu Pro Lys His Ile Tyr Asn Lys Leu Asp Lys Gly Gln Ile Ile Val 180 185 190 Val Ile Trp Val Ile Val Ser Pro Asn Asn Asp Lys Gln Lys Tyr Thr 195 200 205 Leu Lys Ile Asn His Asp Cys Val Pro Glu Gln Val Ile Ala Glu Ala 210 215 220 Ile Arg Lys Lys Thr Arg Ser Met Leu Leu Ser Ser Glu Gln Leu Lys 225 230 235 240 Leu Cys Val Leu Glu Tyr Gln Gly Lys Tyr Ile Leu Lys Val Cys Gly 245 250 255 Cys Asp Glu Tyr Phe Leu Glu Lys Tyr Pro Leu Ser Gln Tyr Lys Tyr 260 265 270 Ile Arg Ser Cys Ile Met Leu Gly Arg Met Pro Asn Leu Met Leu Met 275 280 285 Ala Lys Glu Ser Leu Tyr Ser Gln Leu Pro Met Asp Cys Phe Thr Met 290 295 300 Pro Ser Tyr Ser Arg Arg Ile Ser Thr Ala Thr Pro Tyr Met Asn Gly 305 310 315 320 Glu Thr Ser Thr Lys Ser Leu Trp Val Ile Asn Ser Ala Leu Arg Ile 325 330 335 Lys Ile Leu Cys Ala Thr Tyr Val Asn Val Asn Ile Arg Asp Ile Asp 340 345 350 Lys Ile Tyr Val Arg Thr Gly Ile Tyr His Gly Gly Glu Pro Leu Cys 355 360 365 Asp Asn Val Asn Thr Gln Arg Val Pro Cys Ser Asn Pro Arg Trp Asn 370 375 380 Glu Trp Leu Asn Tyr Asp Ile Tyr Ile Pro Asp Leu Pro Arg Ala Ala 385 390 395 400 Arg Leu Cys Leu Ser Ile Cys Ser Val Lys Gly Arg Lys Gly Ala Lys 405 410 415 Glu Glu His Cys Pro Leu Ala Trp Gly Asn Ile Asn Leu Phe Asp Tyr 420 425 430 Thr Asp Thr Leu Val Ser Gly Lys Met Ala Leu Asn Leu Trp Pro Val 435 440 445 Pro His Gly Leu Glu Asp Leu Leu Asn Pro Ile Gly Val Thr Gly Ser 450 455 460 Asn Pro Asn Lys Glu Thr Pro Cys Leu Glu Leu Glu Phe Asp Trp Phe 465 470 475 480 Ser Ser Val Val Lys Phe Pro Asp Met Ser Val Ile Glu Glu His Ala 485 490 495 Asn Trp Ser Val Ser Arg Glu Ala Gly Phe Ser Tyr Ser His Ala Gly 500 505 510 Leu Ser Asn Arg Leu Ala Arg Asp Asn Glu Leu Arg Glu Asn Asp Lys 515 520 525 Glu Gln Leu Lys Ala Ile Ser Thr Arg Asp Pro Leu Ser Glu Ile Thr 530 535 540 Glu Gln Glu Lys Asp Phe Leu Trp Ser His Arg His Tyr Cys Val Thr 545 550 555 560 Ile Pro Glu Ile Leu Pro Lys Leu Leu Leu Ser Val Lys Trp Asn Ser 565 570 575 Arg Asp Glu Val Ala Gln Met Tyr Cys Leu Val Lys Asp Trp Pro Pro 580 585 590 Ile Lys Pro Glu Gln Ala Met Glu Leu Leu Asp Cys Asn Tyr Pro Asp 595 600 605 Pro Met Val Arg Gly Phe Ala Val Arg Cys Leu Glu Lys Tyr Leu Thr 610 615 620 Asp Asp Lys Leu Ser Gln Tyr Leu Ile Gln Leu Val Gln Val Leu Lys 625 630 635 640 Tyr Glu Gln Tyr Leu Asp Asn Leu Leu Val Arg Phe Leu Leu Lys Lys 645 650 655 Ala Leu Thr Asn Gln Arg Ile Gly His Phe Phe Phe Trp His Leu Lys 660 665 670 Ser Glu Met His Asn Lys Thr Val Ser Gln Arg Phe Gly Leu Leu Leu 675 680 685 Glu Ser Tyr Cys Arg Ala Cys Gly Met Tyr Leu Lys His Leu Asn Arg 690 695 700 Gln Val Glu Ala Met Glu Lys Leu Ile Asn Leu Thr Asp Ile Leu Lys 705 710 715 720 Gln Glu Lys Lys Asp Glu Thr Gln Lys Val Gln Met Lys Phe Leu Val 725 730 735 Glu Gln Met Arg Arg Pro Asp Phe Met Asp Ala Leu Gln Gly Phe Leu 740 745 750 Ser Pro Leu Asn Pro Ala His Gln Leu Gly Asn Leu Arg Leu Glu Glu 755 760 765 Cys Arg Ile Met Ser Ser Ala Lys Arg Pro Leu Trp Leu Asn Trp Glu 770 775 780 Asn Pro Asp Ile Met Ser Glu Leu Leu Phe Gln Asn Asn Glu Ile Ile 785 790 795 800 Phe Lys Asn Gly Asp Asp Leu Arg Gln Asp Met Leu Thr Leu Gln Ile 805 810 815 Ile Arg Ile Met Glu Asn Ile Trp Gln Asn Gln Gly Leu Asp Leu Arg 820 825 830 Met Leu Pro Tyr Gly Cys Leu Ser Ile Gly Asp Cys Val Gly Leu Ile 835 840 845 Glu Val Val Arg Asn Ser His Thr Ile Met Gln Ile Gln Cys Lys Gly 850 855 860 Gly Leu Lys Gly Ala Leu Gln Phe Asn Ser His Thr Leu His Gln Trp 865 870 875 880 Leu Lys Asp Lys Asn Lys Gly Glu Ile Tyr Asp Ala Ala Ile Asp Leu 885 890 895 Phe Thr Arg Ser Cys Ala Gly Tyr Cys Val Ala Thr Phe Ile Leu Gly 900 905 910 Ile Gly Asp Arg His Asn Ser Asn Ile Met Val Lys Asp Asp Gly Gln 915 920 925 Leu Phe His Ile Asp Phe Gly His Phe Leu Asp His Lys Lys Lys Lys 930 935 940 Phe Gly Tyr Lys Arg Glu Arg Val Pro Phe Val Leu Thr Gln Asp Phe 945 950 955 960 Leu Ile Val Ile Ser Lys Gly Ala Gln Glu Cys Thr Lys Thr Arg Glu 965 970 975 Phe Glu Arg Phe Gln Glu Met Cys Tyr Lys Ala Tyr Leu Ala Ile Arg 980 985 990 Gln His Ala Asn Leu Phe Ile Asn Leu Phe Ser Met Met Leu Gly Ser 995 1000 1005 Gly Met Pro Glu Leu Gln Ser Phe Asp Asp Ile Ala Tyr Ile Arg Lys 1010 1015 1020 Thr Leu Ala Leu Asp Lys Thr Glu Gln Glu Ala Leu Glu Tyr Phe Met 1025 1030 1035 1040 Lys Gln Met Asn Asp Ala His His Gly Gly Trp Thr Thr Lys Met Asp 1045 1050 1055 Trp Ile Phe His Thr Ile Lys Gln His Ala Leu Asn 1060 1065 <210> 11 <211> 1052 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 Met Ala Ala Ala Tyr Leu Asp Pro Asn Leu Asn His Thr Pro Asn Ser 1 5 10 15 Ser Thr Lys Thr His Leu Gly Thr Gly Met Glu Arg Ser Pro Gly Ala 20 25 30 Met Glu Arg Val Leu Lys Val Phe His Tyr Phe Glu Ser Asn Ser Glu 35 40 45 Pro Thr Thr Trp Ala Ser Ile Ile Arg His Gly Asp Ala Thr Asp Val 50 55 60 Arg Gly Ile Ile Gln Lys Ile Val Asp Ser His Lys Val Lys His Val 65 70 75 80 Ala Cys Tyr Gly Phe Arg Leu Ser His Leu Arg Ser Glu Glu Val His 85 90 95 Trp Leu His Val Asp Met Gly Val Ser Ser Val Arg Glu Lys Tyr Glu 100 105 110 Leu Ala His Pro Pro Glu Glu Trp Lys Tyr Glu Leu Arg Ile Arg Tyr 115 120 125 Leu Pro Lys Gly Phe Leu Asn Gln Phe Thr Glu Asp Lys Pro Thr Leu 130 135 140 Asn Phe Phe Tyr Gln Gln Val Lys Ser Asp Tyr Met Leu Glu Ile Ala 145 150 155 160 Asp Gln Val Asp Gln Glu Ile Ala Leu Lys Leu Gly Cys Leu Glu Ile 165 170 175 Arg Arg Ser Tyr Trp Glu Met Arg Gly Asn Ala Leu Glu Lys Lys Ser 180 185 190 Asn Tyr Glu Val Leu Glu Lys Asp Val Gly Leu Lys Arg Phe Phe Pro 195 200 205 Lys Ser Leu Leu Asp Ser Val Lys Ala Lys Thr Leu Arg Lys Leu Ile 210 215 220 Gln Gln Thr Phe Arg Gln Phe Ala Asn Leu Asn Arg Glu Glu Ser Ile 225 230 235 240 Leu Lys Phe Phe Glu Ile Leu Ser Pro Val Tyr Arg Phe Asp Lys Glu 245 250 255 Cys Phe Lys Cys Ala Leu Gly Ser Ser Trp Ile Ile Ser Val Glu Leu 260 265 270 Ala Ile Gly Pro Glu Glu Gly Ile Ser Tyr Leu Thr Asp Lys Gly Cys 275 280 285 Asn Pro Thr His Leu Ala Asp Phe Thr Gln Val Gln Thr Ile Gln Tyr 290 295 300 Ser Asn Ser Glu Asp Lys Asp Arg Lys Gly Met Leu Gln Leu Lys Ile 305 310 315 320 Ala Gly Ala Pro Glu Pro Leu Thr Val Thr Ala Pro Ser Leu Thr Ile 325 330 335 Ala Glu Asn Met Ala Asp Leu Ile Asp Gly Tyr Cys Arg Leu Val Asn 340 345 350 Gly Thr Ser Gln Ser Phe Ile Ile Arg Pro Gln Lys Glu Gly Glu Arg 355 360 365 Ala Leu Pro Ser Ile Pro Lys Leu Ala Asn Ser Glu Lys Gln Gly Met 370 375 380 Arg Thr His Ala Val Ser Val Ser Glu Thr Asp Asp Tyr Ala Glu Ile 385 390 395 400 Ile Asp Glu Glu Asp Thr Tyr Thr Met Pro Ser Thr Arg Asp Tyr Glu 405 410 415 Ile Gln Arg Glu Arg Ile Glu Leu Gly Arg Cys Ile Gly Glu Gly Gln 420 425 430 Phe Gly Asp Val His Gln Gly Ile Tyr Met Ser Pro Glu Asn Pro Ala 435 440 445 Leu Ala Val Ala Ile Lys Thr Cys Lys Asn Cys Thr Ser Asp Ser Val 450 455 460 Arg Glu Lys Phe Leu Gln Glu Ala Leu Thr Met Arg Gln Phe Asp His 465 470 475 480 Pro His Ile Val Lys Leu Ile Gly Val Ile Thr Glu Asn Pro Val Trp 485 490 495 Ile Ile Met Glu Leu Cys Thr Leu Gly Glu Leu Arg Ser Phe Leu Gln 500 505 510 Val Arg Lys Tyr Ser Leu Asp Leu Ala Ser Leu Ile Leu Tyr Ala Tyr 515 520 525 Gln Leu Ser Thr Ala Leu Ala Tyr Leu Glu Ser Lys Arg Phe Val His 530 535 540 Arg Asp Ile Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Ser Ser Asn Asp Cys Val 545 550 555 560 Lys Leu Gly Asp Phe Gly Leu Ser Arg Tyr Met Glu Asp Ser Thr Tyr 565 570 575 Tyr Lys Ala Ser Lys Gly Lys Leu Pro Ile Lys Trp Met Ala Pro Glu 580 585 590 Ser Ile Asn Phe Arg Arg Phe Thr Ser Ala Ser Asp Val Trp Met Phe 595 600 605 Gly Val Cys Met Trp Glu Ile Leu Met His Gly Val Lys Pro Phe Gln 610 615 620 Gly Val Lys Asn Asn Asp Val Ile Gly Arg Ile Glu Asn Gly Glu Arg 625 630 635 640 Leu Pro Met Pro Pro Asn Cys Pro Pro Thr Leu Tyr Ser Leu Met Thr 645 650 655 Lys Cys Trp Ala Tyr Asp Pro Ser Arg Arg Pro Arg Phe Thr Glu Leu 660 665 670 Lys Ala Gln Leu Ser Thr Ile Leu Glu Glu Glu Lys Ala Gln Gln Glu 675 680 685 Glu Arg Met Arg Met Glu Ser Arg Arg Gln Ala Thr Val Ser Trp Asp 690 695 700 Ser Gly Gly Ser Asp Glu Ala Pro Pro Lys Pro Ser Arg Pro Gly Tyr 705 710 715 720 Pro Ser Pro Arg Ser Ser Glu Gly Phe Tyr Pro Ser Pro Gln His Met 725 730 735 Val Gln Thr Asn His Tyr Gln Val Ser Gly Tyr Pro Gly Ser His Gly 740 745 750 Ile Thr Ala Met Ala Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Gln Ala Ser Leu Leu 755 760 765 Asp Gln Thr Asp Ser Trp Asn His Arg Pro Gln Glu Ile Ala Met Trp 770 775 780 Gln Pro Asn Val Glu Asp Ser Thr Val Leu Asp Leu Arg Gly Ile Gly 785 790 795 800 Gln Val Leu Pro Thr His Leu Met Glu Glu Arg Leu Ile Arg Gln Gln 805 810 815 Gln Glu Met Glu Glu Asp Gln Arg Trp Leu Glu Lys Glu Glu Arg Phe 820 825 830 Leu Lys Pro Asp Val Arg Leu Ser Arg Gly Ser Ile Asp Arg Glu Asp 835 840 845 Gly Ser Leu Gln Gly Pro Ile Gly Asn Gln His Ile Tyr Gln Pro Val 850 855 860 Gly Lys Pro Asp Pro Ala Ala Pro Pro Lys Lys Pro Pro Arg Pro Gly 865 870 875 880 Ala Pro Gly His Leu Gly Ser Leu Ala Ser Leu Ser Ser Pro Ala Asp 885 890 895 Ser Tyr Asn Glu Gly Val Lys Leu Gln Pro Gln Glu Ile Ser Pro Pro 900 905 910 Pro Thr Ala Asn Leu Asp Arg Ser Asn Asp Lys Val Tyr Glu Asn Val 915 920 925 Thr Gly Leu Val Lys Ala Val Ile Glu Met Ser Ser Lys Ile Gln Pro 930 935 940 Ala Pro Pro Glu Glu Tyr Val Pro Met Val Lys Glu Val Gly Leu Ala 945 950 955 960 Leu Arg Thr Leu Leu Ala Thr Val Asp Glu Thr Ile Pro Leu Leu Pro 965 970 975 Ala Ser Thr His Arg Glu Ile Glu Met Ala Gln Lys Leu Leu Asn Ser 980 985 990 Asp Leu Gly Glu Leu Ile Asn Lys Met Lys Leu Ala Gln Gln Tyr Val 995 1000 1005 Met Thr Ser Leu Gln Gln Glu Tyr Lys Lys Gln Met Leu Thr Ala Ala 1010 1015 1020 His Ala Leu Ala Val Asp Ala Lys Asn Leu Leu Asp Val Ile Asp Gln 1025 1030 1035 1040 Ala Arg Leu Lys Met Leu Gly Gln Thr Arg Pro His 1045 1050 <210> 12 <211> 928 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Met Pro Pro Lys Thr Pro Arg Lys Thr Ala Ala Thr Ala Ala Ala Ala 1 5 10 15 Ala Ala Glu Pro Pro Ala Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Glu Glu Asp 20 25 30 Pro Glu Gln Asp Ser Gly Pro Glu Asp Leu Pro Leu Val Arg Leu Glu 35 40 45 Phe Glu Glu Thr Glu Glu Pro Asp Phe Thr Ala Leu Cys Gln Lys Leu 50 55 60 Lys Ile Pro Asp His Val Arg Glu Arg Ala Trp Leu Thr Trp Glu Lys 65 70 75 80 Val Ser Ser Val Asp Gly Val Leu Gly Gly Tyr Ile Gln Lys Lys Lys 85 90 95 Glu Leu Trp Gly Ile Cys Ile Phe Ile Ala Ala Val Asp Leu Asp Glu 100 105 110 Met Ser Phe Thr Phe Thr Glu Leu Gln Lys Asn Ile Glu Ile Ser Val 115 120 125 His Lys Phe Phe Asn Leu Leu Lys Glu Ile Asp Thr Ser Thr Lys Val 130 135 140 Asp Asn Ala Met Ser Arg Leu Leu Lys Lys Tyr Asp Val Leu Phe Ala 145 150 155 160 Leu Phe Ser Lys Leu Glu Arg Thr Cys Glu Leu Ile Tyr Leu Thr Gln 165 170 175 Pro Ser Ser Ser Ile Ser Thr Glu Ile Asn Ser Ala Leu Val Leu Lys 180 185 190 Val Ser Trp Ile Thr Phe Leu Leu Ala Lys Gly Glu Val Leu Gln Met 195 200 205 Glu Asp Asp Leu Val Ile Ser Phe Gln Leu Met Leu Cys Val Leu Asp 210 215 220 Tyr Phe Ile Lys Leu Ser Pro Pro Met Leu Leu Lys Glu Pro Tyr Lys 225 230 235 240 Thr Ala Val Ile Pro Ile Asn Gly Ser Pro Arg Thr Pro Arg Arg Gly 245 250 255 Gln Asn Arg Ser Ala Arg Ile Ala Lys Gln Leu Glu Asn Asp Thr Arg 260 265 270 Ile Ile Glu Val Leu Cys Lys Glu His Glu Cys Asn Ile Asp Glu Val 275 280 285 Lys Asn Val Tyr Phe Lys Asn Phe Ile Pro Phe Met Asn Ser Leu Gly 290 295 300 Leu Val Thr Ser Asn Gly Leu Pro Glu Val Glu Asn Leu Ser Lys Arg 305 310 315 320 Tyr Glu Glu Ile Tyr Leu Lys Asn Lys Asp Leu Asp Ala Arg Leu Phe 325 330 335 Leu Asp His Asp Lys Thr Leu Gln Thr Asp Ser Ile Asp Ser Phe Glu 340 345 350 Thr Gln Arg Thr Pro Arg Lys Ser Asn Leu Asp Glu Glu Val Asn Val 355 360 365 Ile Pro Pro His Thr Pro Val Arg Thr Val Met Asn Thr Ile Gln Gln 370 375 380 Leu Met Met Ile Leu Asn Ser Ala Ser Asp Gln Pro Ser Glu Asn Leu 385 390 395 400 Ile Ser Tyr Phe Asn Asn Cys Thr Val Asn Pro Lys Glu Ser Ile Leu 405 410 415 Lys Arg Val Lys Asp Ile Gly Tyr Ile Phe Lys Glu Lys Phe Ala Lys 420 425 430 Ala Val Gly Gln Gly Cys Val Glu Ile Gly Ser Gln Arg Tyr Lys Leu 435 440 445 Gly Val Arg Leu Tyr Tyr Arg Val Met Glu Ser Met Leu Lys Ser Glu 450 455 460 Glu Glu Arg Leu Ser Ile Gln Asn Phe Ser Lys Leu Leu Asn Asp Asn 465 470 475 480 Ile Phe His Met Ser Leu Leu Ala Cys Ala Leu Glu Val Val Met Ala 485 490 495 Thr Tyr Ser Arg Ser Thr Ser Gln Asn Leu Asp Ser Gly Thr Asp Leu 500 505 510 Ser Phe Pro Trp Ile Leu Asn Val Leu Asn Leu Lys Ala Phe Asp Phe 515 520 525 Tyr Lys Val Ile Glu Ser Phe Ile Lys Ala Glu Gly Asn Leu Thr Arg 530 535 540 Glu Met Ile Lys His Leu Glu Arg Cys Glu His Arg Ile Met Glu Ser 545 550 555 560 Leu Ala Trp Leu Ser Asp Ser Pro Leu Phe Asp Leu Ile Lys Gln Ser 565 570 575 Lys Asp Arg Glu Gly Pro Thr Asp His Leu Glu Ser Ala Cys Pro Leu 580 585 590 Asn Leu Pro Leu Gln Asn Asn His Thr Ala Ala Asp Met Tyr Leu Ser 595 600 605 Pro Val Arg Ser Pro Lys Lys Lys Gly Ser Thr Thr Arg Val Asn Ser 610 615 620 Thr Ala Asn Ala Glu Thr Gln Ala Thr Ser Ala Phe Gln Thr Gln Lys 625 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840 845 Asn Gln Met Val Cys Asn Ser Asp Arg Val Leu Lys Arg Ser Ala Glu 850 855 860 Gly Ser Asn Pro Pro Lys Pro Leu Lys Lys Leu Arg Phe Asp Ile Glu 865 870 875 880 Gly Ser Asp Glu Ala Asp Gly Ser Lys His Leu Pro Gly Glu Ser Lys 885 890 895 Phe Gln Gln Lys Leu Ala Glu Met Thr Ser Thr Arg Thr Arg Met Gln 900 905 910 Lys Gln Lys Met Asn Asp Ser Met Asp Thr Ser Asn Lys Glu Glu Lys 915 920 925

Claims (20)

  1. 목적하는 개체에서 발병하였거나 발병 가능성이 높은 전립선암을 루미널 A(luminal A) 아형, 루미널 S(luminal S) 아형, 면역 침윤성/혈관형성을 띄는 공격적인 변이형 전립선암(aggressive variant PCs immune-infiltrative/angiogenic; AVPC-I) 아형 및 MYC 활성을 띄는 공격적인 변이형 전립선암(aggressive variant PCs Myc active; AVPC-M) 아형으로 분류하는 단계를 포함하는, 전립선암의 아형 분류 방법으로,
    상기 아형으로 분류하는 단계 시 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 SPOP, PRDM1, ETS, PTEN, TP53, PIK3CA, PTK2 및 RB1 유전자로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 유전자의 돌연변이 여부를 검출하여 수행되며,
    상기 루미널 A 아형은 SPOP 돌연변이 및 PRDM1 결실 중 적어도 하나를 포함하는 것이고,
    상기 루미널 S 아형은 ETS 융합 및 PTEN 결실을 포함하고, TP53 돌연변이를 포함하지 않는 것이며,
    상기 AVPC-I 아형은 TP53 돌연변이를 포함하고, PIK3CA 돌연변이를 포함하지 않는 것이고,
    상기 AVPC-M 아형은 PIK3CA 돌연변이를 포함하는 것인, 방법.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 돌연변이는 결실(deletion), 중복(duplication), 역위(inversion), 전좌(translocation), 염기치환(base substitution), 삽입(insertion) 및 융합(fusion)에서 선택된 하나 이상인 것인, 방법.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서,
    상기 유전자의 돌연변이 여부를 검출하거나 상기 유전자의 발현 정도를 확인하는 분석 방법으로는 역전사 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사 중합효소반응(Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅(Northern blotting), DNA 칩 및 RNA 시퀸싱으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것인, 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 루미널 A 아형, 루미널 S 아형, AVPC-I 아형 및 AVPC-M 아형 중 어느 2개의 아형은 KLK3, ACP3, ANPEP, RLN1, PCAT4, PCGEM1, ALOX15B, PCA3, CDC20, MYBL2, COL10A1, ALOX15, ANKRD34B, KLK2, MESP1, KLK4, SLC45A3, ABCC4, FAM3B, TRPM8, HDAC9, ETV1, BEX1, ATP1A1, ERG, APOD, TFF3, MESP1, MESP2, GNG13, FABP5, UNC5A, SPINK1, ALOX15B, ANKRD6, PDE8B, ERG, LINC02418, ALOX15, ANKRD34B, COL2A1, NIPAL3, TSPAN19, RFPL1S, CPM, NEFH, CEACAM5, YPEL1, SULT4A1, MMEL1, TDRD1, CRISP3, NKX2-1 및 CHGA로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자의 발현 패턴이 상이한, 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 루미널 A 아형, 루미널 S 아형, AVPC-I 아형 및 AVPC-M 아형 각각은 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료 내 PAP 단백질의 발현 수준에 대한 PSA 단백질의 발현 수준의 비율(PSA/PAP)이 서로 동일하거나 상이한 것인, 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 루미널 A 아형, 루미널 S 아형, AVPC-I 아형 및 AVPC-M 아형은 각각 항암제에 대하여 상이한 감수성을 보이는 것인, 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 항암제는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 데시타빈, 카페시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 로무스틴, 보리노스텟, 엔티노스텟, 카르무스틴, 안드로겐 억제제 및 도세탁셀에서 선택된 어느 하나 이상인 것인, 방법.
  13. 목적하는 개체에서 발병하였거나 발병 가능성이 높은 전립선암을 루미널 A(luminal A) 아형, 루미널 S(luminal S) 아형, 면역 침윤성/혈관형성을 띄는 공격적인 변이형 전립선암(aggressive variant PCs immune-infiltrative/angiogenic; AVPC-I) 아형 및 MYC 활성을 띄는 공격적인 변이형 전립선암(aggressive variant PCs Myc active; AVPC-M) 아형으로 분류하는 연산부; 및
    SPOP, PRDM1, ETS, PTEN, TP53, PIK3CA 및 PTK2 유전자에서 선택된 적어도 하나의 유전자의 돌연변이 여부를 검출하는 검출부;를 포함하는, 전립선암의 아형 분류 장치로서,
    상기 루미널 A 아형은 SPOP 돌연변이 및 PRDM1 결실 중 적어도 하나를 포함하는 것이고,
    상기 루미널 S 아형은 ETS 융합 및 PTEN 결실을 포함하고, TP53 돌연변이를 포함하지 않는 것이며,
    상기 AVPC-I 아형은 TP53 돌연변이를 포함하고, PIK3CA 돌연변이를 포함하지 않는 것이고,
    상기 AVPC-M 아형은 PIK3CA 돌연변이를 포함하는 것인, 장치.
  14. 삭제
  15. 제13항에 있어서,
    상기 돌연변이는 결실(deletion), 중복(duplication), 역위(inversion), 전좌(translocation), 염기치환(base substitution), 삽입(insertion) 및 융합(fusion)에서 선택된 하나 이상인 것인, 장치.
  16. 삭제
  17. 제13항에 있어서,
    상기 루미널 A 아형, 루미널 S 아형, AVPC-I 아형 및 AVPC-M 아형 중 어느 2개의 아형은 KLK3, ACP3, ANPEP, RLN1, PCAT4, PCGEM1, ALOX15B, PCA3, CDC20, MYBL2, COL10A1, ALOX15, ANKRD34B, KLK2, MESP1, KLK4, SLC45A3, ABCC4, FAM3B, TRPM8, HDAC9, ETV1, BEX1, ATP1A1, ERG, APOD, TFF3, MESP1, MESP2, GNG13, FABP5, UNC5A, SPINK1, ALOX15B, ANKRD6, PDE8B, ERG, LINC02418, ALOX15, ANKRD34B, COL2A1, NIPAL3, TSPAN19, RFPL1S, CPM, NEFH, CEACAM5, YPEL1, SULT4A1, MMEL1, TDRD1, CRISP3, NKX2-1 및 CHGA로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자의 발현 패턴이 상이한, 장치.
  18. 제13항에 있어서,
    상기 루미널 A 아형, 루미널 S 아형, AVPC-I 아형 및 AVPC-M 아형은 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료 내 PAP 단백질의 발현 수준에 대한 PSA 단백질의 발현 수준의 비율(PSA/PAP)이 서로 동일하거나 상이한 것인, 장치.
  19. 제13항에 있어서,
    상기 루미널 A 아형, 루미널 S 아형, AVPC-I 아형 및 AVPC-M 아형은 각각 항암제에 대하여 상이한 감수성을 보이는 것인, 장치.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 항암제는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 데시타빈, 카페시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 로무스틴, 보리노스텟, 엔티노스텟, 카르무스틴, 안드로겐 억제제 및 도세탁셀에서 선택된 어느 하나 이상인 것인, 장치.
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