KR20220127515A

KR20220127515A - 전립선암의 예후 예측용 조성물

Info

Publication number: KR20220127515A
Application number: KR1020210031886A
Authority: KR
Inventors: 한현호; 최영득; 조남훈; 지 지안코티 필리포
Original assignee: 연세대학교 산학협력단
Priority date: 2021-03-11
Filing date: 2021-03-11
Publication date: 2022-09-20

Abstract

본 발명은 전립선암의 보다 효과적인 치료 방법을 선택하거나, 예후 예측을 위하여 전립선암의 예후 예측 또는 항암제에 대한 치료 반응성 예측용 조성물, 키트, 정보 제공 방법 및 장치에 관한 것이다.

Description

전립선암의 예후 예측용 조성물{Composition for predicting prognosis of prostate cancer}

본 발명은 전립선암의 예후 예측 또는 항암제에 대한 치료 반응성 예측용 조성물, 키트 및 정보 제공 방법에 관한 것이다.

전립선암은 전세계 남성 암 중 가장 흔히 발병하는 암이며 사망률 2위를 차지한다. 50세 이상 남성에게 발병하며 나이가 들수록 급격하게 환자수가 증가하는 특징이 있다. 보통은 서서히 진행하지만, 악성으로 발전하여 전이가 일어나면 치료가 극히 어려운 질환이다. 전이는 주로 전립선암 주위의 림프절, 골반뼈, 척추뼈와 방광으로 시작하여 점차 전신에 퍼지게 된다.

현재 전립선암 진단 방법에는 전립선특이항원 검사법 (PSA test), 직장수지검사 등이 일차적으로 사용되고, 경직장초음파, CT, MRI, WBBS (Whole body bone scan)의 영상 진료법이 있으며, 조직검사도 시행되고 있다. 하지만, 대부분의 경우 진단 정확도가 낮고, 초기 진단이 어려우며, 전이 여부를 파악하기 힘든 방법으로 전립선비대증 및 전립선염과 같은 양성 질환과의 구분도 명확하지 않은 단점이 있어, 진단이 쉽지 않고, 전립선암의 유형에 따라 치료 방법도 상이하여 진단이 쉽지 않다.

한편, 약물유전체학(Pharmacogenomics)은 약물 치료에 대한 대상체의 반응에 영향을 미치는 유전되는 특성에 관한 연구이다. 약물 치료에 대한 차별적인 반응은 약물 대사에 영향을 미치는 근원적인 유전적 다형성이나 때때로 돌연변이라고 불리는 유전적인 변이가 원인일 수도 있다. 이러한 유전적 다형성에 대한 분류는 해로운 약물 반응성을 예방하고 적합한 약물 투여 요법을 용이하게 하는데 도움이 될 수도 있다.

임상 환경에서, 약물유전체학은 의사가 각각의 환자에 대하여 적절한 약제 및 이들 약제의 적절한 투여량을 선택하는 것을 가능하게 할 수도 있어. 이는 암과 같이 치료 반응성이나 예후 예측에 대한 광범위한 이질성을 갖는 질병에서 중요하다. 특히, 전립선암 치료를 위하여 안드로겐 억제제, 도세탁셀 등의 항암제에 대한 투여 방식이나 순서를 선택하기 위하여, 전립선암에 대한 상기 유전적 다형성에 대한 분류가 필요하다.

본 발명의 일 목적은 암, 특히는 전립선암의 예후 예측용 조성물, 키트 및 예후 예측을 위한 정보 제공 방법을 제공하고자 한다.

본 발명의 다른 목적은 암, 특히는 전립선암의 항암제에 대한 치료 반응성 예측용 조성물, 키트 및 치료 반응성 예측을 위한 정보 제공 방법을 제공하고자 한다.

그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

이하, 본원에 기재된 다양한 구체예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세 사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 구체예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른 예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구체예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현된 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.

본 발명 내 특별한 정의가 없으면 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 당 업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.

1. 암의 예후 예측

본 발명의 일 구현 예에 따르면, SPOP, PRDM1, ETS, PTEN, TP53, PIK3CA, PTK2 및 RB1으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자의 돌연변이 여부를 검출하거나 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는, 암의 예후 예측용 조성물에 관한 것이다.

본 발명에서는 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 SPOP, PRDM1, ETS, PTEN, TP53, PIK3CA, PTK2 및 RB1으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자의 돌연변이 여부를 검출하여 상기 목적하는 개체에서 발병한 암을 루미널 A(luminal A) 아형, 루미널 S(luminal S) 아형, 면역 침윤성/혈관형성을 띄는 공격적인 변이형 전립선암(aggressive variant PCs immune-infiltrative/angiogenic; AVPC-I) 아형 및 MYC 활성을 띄는 공격적인 변이형 전립선암(aggressive variant PCs Myc active; AVPC-M) 아형으로 분류할 수 있고, 이에 따라 상기 암의 예후를 예측할 수 있다.

본 발명에서 상기 "목적하는 개체"란, 전립선암이 발병하였거나 발병 가능성이 높은 개체로서, 본 발명의 목적 상 상기 개체는 전립선암 환자일 수 있으며, 포유동물 및 비-포유동물을 모두 포함할 수 있다. 여기서, 상기 포유동물의 예로는 인간, 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지, 다른 유인원 또는 원숭이 종; 축산 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 사육 동물, 예컨대 토끼, 개 또는 고양이; 실험 동물, 예를 들어 설치류, 예컨대 래트, 마우스 또는 기니아 피그 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명에서 상기 비-포유동물의 예로는 조류 또는 어류 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 상기 "생물학적 시료"는 개체로부터 얻어지거나 개체로부터 유래된 임의의 물질, 생물학적 체액, 조직 또는 세포를 의미하는 것으로, 예를 들면, 전혈(whole blood), 백혈구(leukocytes), 말초혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cells), 백혈구 연층(buffy coat), 혈장(plasma), 혈청(serum), 객담(sputum), 눈물(tears), 점액(mucus), 세비액(nasal washes), 비강 흡인물(nasal aspirate), 호흡(breath), 소변(urine), 정액(semen), 침(saliva), 복강 세척액(peritoneal washings), 복수(ascites), 낭종액(cystic fluid), 뇌척수막 액(meningeal fluid), 양수(amniotic fluid), 선액(glandular fluid), 췌장액(pancreatic fluid), 림프액(lymph fluid), 흉수(pleural fluid), 유두 흡인물(nipple aspirate), 기관지 흡인물(bronchial aspirate), 활액(synovial fluid), 관절 흡인물(joint aspirate), 기관 분비물(organ secretions), 세포(cell), 세포 추출물(cell extract) 또는 뇌척수액(cerebrospinal fluid)을 포함할 수 있지만, 바람직하게는 암 조직 또는 그 유래 세포일 수 있다.

본 발명에서, 상기 SPOP 유전자는 반점형 POZ 단백질(Speckle-type POZ 단백질)을 코딩하는 유전자이고, 상기 반점형 POZ 단백질은 상기 히스톤 디아세틸라제, 코어 히스톤 및 기타 히스톤 관련 단백질과 상호 작용하는 사멸 관련 단백질 6의 전사 억제 활성을 조절할 수 있는 단백이다. 여기서, 상기 반점형 POZ 단백질은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명에서, 상기 PRDM1 유전자는 PR 영역 아연 핑거 단백질 1(BLIMP-1)을 코딩하고 6번 염색체 상의 유전자이다. 여기서, 상기 PR 영역 아연 핑거 단백질 1은 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명에서, 상기 ETS 유전자 패밀리는 아미노산 영역에서 유사성을 나타내는 전사인자 패밀리로, 하기 표 1에 나타낸 12개의 서브 패밀리로 구분될 수 있으나, 본 발명에서는 상기 ETS 유전자는 ERG, ETV1, ETV4, ETV5 및 ETV6으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

서브패밀리	포유동물 패밀리 멤버
ELF	ELF1, ELF2 (NERF), ELF4 (MEF)
ELG	GABPα
ERG	ERG, FLI1, FEV
ERF	ERF (PE2), ETV3 (PE1)
ESE	ELF3 (ESE1/ESX), ELF5 (ESE2), ESE3 (EHF)
ETS	ETS1, ETS2
PDEF	SPDEF (PDEF/PSE)
PEA3	ETV4 (PEA3/E1AF), ETV5 (ERM), ETV1 (ER81)
ER71	ETV2 (ER71)
SPI	SPI1 (PU.1), SPIB, SPIC
TCF	ELK1, ELK4 (SAP1), ELK3 (NET/SAP2)
TEL	ETV6 (TEL), ETV7 (TEL2)

본 발명에서, 상기 ERG 유전자는 ETS 전사인자 패밀리를 구성하는 유전자로, 배아발달, 세포 증식, 세포 분화, 혈관 신생, 염증 및 세포 자멸사를 조절하는 ERG 전사인자 단백질을 코딩하는 유전자이다. 여기서, 상기 ERG 전사인자 단백질은 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명에서, 상기 ETV1 유전자는 ETS 전사인자 패밀리를 구성하는 유전자로, 배아발달, 세포 증식, 세포 분화, 혈관 신생, 염증 및 세포 자멸사를 조절하는 ETV1 전위변형 단백질을 코딩하는 유전자이다. 여기서, 상기 ETV1 전위변형 단백질은 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명에서, 상기 ETV4 유전자는 ETS 전사인자 패밀리를 구성하는 유전자로, 유잉 육종 및 골외 유잉 육종과 관련되는 ETV4 전위변형 단백질을 코딩하는 유전자이다. 여기서, 상기 ETV4 전위변형 단백질은 서열번호 5의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명에서, 상기 ETV5 유전자는 ETS 전사인자 패밀리를 구성하는 유전자로, 세르톨리 세포에서 발현되어 정자생성에 중요한 역할을 하는 ETV5 전위변형 단백질을 코딩하는 유전자이다. 여기서, 상기 ETV5 전위변형 단백질은 서열번호 6의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명에서, 상기 ETV6 유전자는 ETS 전사인자 패밀리를 구성하는 유전자로, 혈액 조직의 발달과 성장을 조절하는 다양한 세포를 조절하는 ETV6 전위변형 단백질을 코딩하는 유전자이다. 여기서, 상기 ETV6 전위변형 단백질은 서열번호 7 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명에서, 상기 PTEN 유전자는 포스파타제 및 텐신 동족체(Phosphatase and tensin homolog; PTEN) 단백질을 코딩하는 유전자로, 상기 유전자의 돌연변이는 암과 관련되어 있다고 알려져 있다. 여기서, 상기 PTEN 단백질은 서열번호 8의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명에서, 상기 TP53 유전자는 p53 단백질을 코딩하는 유전자이다. 여기서, 상기 p53 단백질은 서열번호 9의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명에서, 상기 PIK3CA 유전자는 ATP를 사용하여 PtdIns, PtdIns4P 및 PtdIns(4,5)P2를 인산화 하는 포스파티딜 이노시톨 -4,5- 비스 포스페이트 3- 키나제, 촉매 서브 유닛 알파(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase, catalytic subunit alpha; PIK3CA) 단백질을 코딩하는 유전자이다. 여기서, 상기 PIK3CA 단백질은 서열번호 10의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명에서, 상기 PTK2 유전자는 세포 접착 및 확산과 관계되는 PTK2 단백질 티로신 키나아제 2 단백질을 코딩하는 유전자이다. 여기서, 상기 PTK2 단백질 티로신 키나아제 2 단백질은 서열번호 11의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명에서, 상기 RB1 유전자는 세포주기 진행을 억제하는 망막 모세포종 단백질을 코딩하는 유전자이다. 여기서, 상기 망막 모세포종 단백질은 서열번호 12의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명에서, 상기 "돌연변이"는 기존 유전자의 염기 순서에 영구적인 변화가 있는 것으로, 염색체 구조나 수의 변화이거나 하나 또는 몇 개의 뉴클레오티드의 변화가 있는 것이라면 제한없이 포함될 수 있다. 구체적인 예를 들면, 상기 돌연변이는 결실(deletion), 중복(duplication), 역위(inversion), 전좌(translocation), 염기 치환(base substitution), 삽입(insertion) 및 융합(fusion)에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명에서, 상기 "결실(deletion)"은 염색체 또는 뉴클레오티드의 일부가 손실된 경우일 수 있다.

본 발명에서 상기 "중복(duplication)"은 정상적인 염색체에 비해 염색체의 일부가 중복된 경우일 수 있다.

본 발명에서 상기 "역위(inversion)"는 염색체의 일부 구간이 잘린 다음, 잘린 염색체 부위가 180도 회전하여 다시 연결되는 돌연변이일 수 있다.

본 발명에서 상기 "전좌(translocation)"는 염색체 이상 중의 하나이며 비상동 염색체(nonhomologous chromosome) 사이에 염색체 부분끼리 서로 맞교환이 일어나서 생긴 것일 수 있다.

본 발명에서 상기 "염기 치환(base substitution)"은 DNA 분자 중에서 어느 염기가 다른 염기에 의하여 바뀌어지는 것일 수 있다.

본 발명에서 상기 "삽입(insertion)"은 한 염색체가 절단되고 그 사이에 다른 염색체 절편이 삽입되는 것일 수 있다.

본 발명에서 상기 "융합(insertion)"은 독립적이었던 두 유전자로 형성된 하이브리드 유전자로, 전좌 또는 결실의 결과로 발생할 수 있다.

본 발명에서, 상기 생물학적 시료에서 SPOP 돌연변이 및 PRDM1 결실 돌연변이 중 적어도 하나를 포함하고, 바람직하게는 SPOP 돌연변이 및 PRDM1 결실 돌연변이를 포함하고, ETS 융합 돌연변이를 포함하지 않는 것이 검출되는 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하였거나 발병 가능성이 높은 암을 루미널 A 아형으로 분류할 수 있다.

본 발명에서, 상기 생물학적 시료에서 ETS 융합 및 PTEN 결실을 포함하고, TP53 돌연변이를 포함하지 않는 것으로 검출되는 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하였거나 발병 가능성이 높은 암을 루미널 S 아형으로 분류할 수 있다.

본 발명에서, 상기 생물학적 시료에서 TP53 돌연변이를 포함하고, PIK3CA 돌연변이를 포함하지 않는 것으로 검출되는 경우이고, 바람직하게는 ETS 융합, PTEN 결실 및 TP53 돌연변이를 포함하는 것으로 검출되고, PIK3CA 돌연변이는 포함하지 않는 것으로 검출되는 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하였거나 발병 가능성이 높은 암을 AVPC- I 아형으로 분류할 수 있다.

본 발명에서, 상기 생물학적 시료에서 PIK3CA 돌연변이를 포함하고, 바람직하게는 PIK3CA 돌연변이, ETS 융합, PTEN 결실 및 TP53 돌연변이를 포함하는 것으로 검출되는 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하였거나 발병 가능성이 높은 암을 AVPC-M 아형으로 분류할 수 있다.

본 발명에서, 상기 TP53 돌연변이는 TP53 결실인 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명에서, 상기 ETS 융합은 ERG 융합, ETV1 융합, ETV4 융합, ETV5 융합 및 ETV6 융합으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명에서, 상기 유전자의 돌연변이 여부를 검출하거나 상기 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제는, 상기 유전자 또는 상기 유전자의 전사체에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.

본 발명에서 상기 "프라이머"는 표적 유전자 서열을 인지하는 단편으로서, 정방향 및 역방향의 프라이머 쌍을 포함하나, 바람직하게는, 특이성 및 민감성을 가지는 분석 결과를 제공하는 프라이머 쌍이다. 프라이머의 핵산 서열이 시료 내 존재하는 비-표적 서열과 불일치하는 서열이어서, 상보적인 프라이머 결합 부위를 함유하는 표적 유전자 서열만 증폭하고 비특이적 증폭을 유발하지 않는 프라이머일 때, 높은 특이성이 부여될 수 있다.

본 발명에서 상기 "프로브"란 시료 내의 검출하고자 하는 표적 물질과 특이적으로 결합할 수 있는 물질을 의미하며, 상기 결합을 통하여 특이적으로 시료 내의 표적 물질의 존재를 확인할 수 있는 물질을 의미한다. 프로브의 종류는 당 업계에서 통상적으로 사용되는 물질로서 제한은 없으나, 바람직하게는 PNA(peptide nucleic acid), LNA(locked nucleic acid), 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, RNA 또는 DNA일 수 있으며, 가장 바람직하게는 PNA이다. 보다 구체적으로, 상기 프로브는 바이오 물질로서 생물에서 유래되거나 이와 유사한 것 또는 생체 외에서 제조된 것을 포함하는 것으로, 예를 들어, 효소, 단백질, 항체, 미생물, 동식물 세포 및 기관, 신경세포, DNA, 및 RNA일 수 있으며, DNA는 cDNA, 게놈 DNA, 올리고뉴클레오타이드를 포함하며, RNA는 게놈 RNA, mRNA, 올리고뉴클레오타이드를 포함하며, 단백질의 예로는 항체, 항원, 효소, 펩타이드 등을 포함할 수 있다.

본 발명에서 상기 "LNA(Locked nucleic acids)"란, 2'-O, 4'-C 메틸렌 브릿지를 포함하는 핵산 아날로그를 의미한다 [J Weiler, J Hunziker and J Hall Gene Therapy (2006) 13, 496.502]. LNA 뉴클레오사이드는 DNA와 RNA의 일반적 핵산 염기를 포함하며, Watson-Crick 염기 쌍 규칙에 따라 염기 쌍을 형성할 수 있다. 하지만, 메틸렌 브릿지로 인한 분자의 'locking'으로 인해, LNA는 Watson-Crick 결합에서 이상적 형상을 형성하지 못하게 된다. LNA가 DNA 또는 RNA 올리고뉴클레오티드에 포함되면, LNA는 보다 빠르게 상보적 뉴클레오티드 사슬과 쌍을 이루어 이중 나선의 안정성을 높일 수 있다. 본 발명에서 상기 "안티센스"는 안티센스 올리고머가 왓슨-크릭 염기쌍 형성에 의해 RNA 내의 표적 서열과 혼성화되어, 표적서열 내에서 전형적으로 mRNA와 RNA: 올리고머 헤테로이중체의 형성을 허용하는, 뉴클레오티드 염기의 서열 및 서브유닛간 백본을 갖는 올리고머를 의미한다. 올리고머는 표적 서열에 대한 정확한 서열 상보성 또는 근사 상보성을 가질 수 있다.

본 발명에 따른 상기 유전자에 해당하는 유전자의 서열 정보는 알려져 있으므로, 당업자라면 이를 바탕으로 상기 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 또는 안티센스 뉴클레오티드를 용이하게 디자인할 수 있을 것이다.

본 발명에서, 상기 유전자의 돌연변이 여부나 상기 유전자의 발현 수준은 상기 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준으로 검출되거나 측정되는 것일 수 있다.

본 발명에서 상기 유전자의 돌연변이 또는 상기 유전자의 발현에 의한 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머(aptamer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 상기 "항체"는 항원과 특이적으로 결합하여 항원-항체 반응을 일으키는 물질을 가리킨다. 본 발명의 목적상, 항체는 상기 단백질들 각각에 대해 특이적으로 결합하는 항체를 의미한다. 본 발명의 항체는 다클론 항체, 단클론 항체 및 재조합 항체를 모두 포함한다. 상기 항체는 당업계에 널리 공지된 기술을 이용하여 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 다클론 항체는 상기 단백질의 항원을 동물에 주사하고 동물로부터 채혈하여 항체를 포함하는 혈청을 수득하는 과정을 포함하는 당 업계에 널리 공지된 방법에 의해 생산될 수 있다. 이러한 다클론 항체는 염소, 토끼, 양, 원숭이, 말, 돼지, 소, 개 등의 임의의 동물로부터 제조될 수 있다. 또한, 단클론 항체는 당 업계에 널리 공지된 하이브리도마 방법(hybridoma method; Kohler 및 Milstein (1976) European Journal of Immunology 6:511-519 참조), 또는 파지 항체 라이브러리 기술(Clackson et al, Nature, 352:624-628, 1991; Marks et al, J. Mol. Biol., 222:58, 1-597, 1991 참조)을 이용하여 제조될 수 있다. 상기 방법으로 제조된 항체는 겔 전기영동, 투석, 염 침전, 이온교환 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피 등의 방법을 이용하여 분리, 정제될 수 있다. 또한, 본 발명의 항체는 2개의 전장의 경쇄 및 2개의 전장의 중쇄를 갖는 완전한 형태뿐만 아니라, 항체 분자의 기능적인 단편을 포함한다. 항체 분자의 기능적인 단편이란, 적어도 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 의미하며, Fab, F(ab'), F(ab')2 및 Fv 등이 있다.

본 발명에서 상기 "올리고펩타이드"는 펩타이드로 2 내지 20 개의 아미노산으로 구성되며 디 펩타이드, 트리 펩타이드, 테트라 펩타이드 및 펜타 펩타이드를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에 상기 "PNA(Peptide Nucleic Acid)"는 인공적으로 합성된, DNA 또는 RNA와 비슷한 중합체를 가리키며, 1991년 덴마크 코펜하겐 대학교의 Nielsen, Egholm, Berg와 Buchardt 교수에 의해 처음으로 소개되었다. DNA는 인산-리보스당 골격을 갖는데 반해, PNA는 펩타이드 결합에 의해 연결된 반복된 N-(2-아미노에틸)-글리신 골격을 가지며, 이로 인해 DNA 또는 RNA에 대한 결합력과 안정성이 크게 증가되어 분자 생물학, 진단 분석 및 안티센스 치료법에 사용되고 있다. PNA는 문헌[Nielsen PE, Egholm M, Berg RH, Buchardt O (December 1991). "Sequence-selective recognition of DNA by strand displacement with a thymine-substituted polyamide". Science 254 (5037): 1497-1500]에 상세하게 개시되어 있다.

본 발명에서 상기 "앱타머"는 올리고핵산 또는 펩타이드 분자이며, 앱타머의 일반적인 내용은 문헌[Bock LC et al., Nature 355(6360):5646(1992); Hoppe-Seyler F, Butz K "Peptide aptamers: powerful new tools for molecular medicine". J Mol Med. 78(8):42630(2000); Cohen BA, Colas P, Brent R. "An artificial cell-cycle inhibitor isolated from a combinatorial library". Proc Natl Acad Sci USA. 95(24): 142727(1998)]에 상세하게 개시되어 있다.

본 발명의 상기 루미널 A 아형, 루미널 S 아형, AVPC-I 아형 및 AVPC-M 아형에서, 각 아형 별 상이한 유전자 발현 패턴을 보일 수 있다.

본 발명의 조성물은, 상기 루미널 A 아형, 루미널 S 아형, AVPC-I 아형 및 AVPC-M 아형의 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제를 더 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 여기서 상기 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 유전자 또는 상기 유전자의 전사체에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머(aptamer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자로는 KLK3, ACP3, ANPEP, RLN1, PCAT4, PCGEM1, ALOX15B, PCA3, CDC20, MYBL2, COL10A1, ALOX15, ANKRD34B, KLK2, MESP1, KLK4, SLC45A3, ABCC4, FAM3B, TRPM8, HDAC9, ETV1, BEX1, ATP1A1, ERG, APOD, TFF3, MESP1, MESP2, GNG13, FABP5, UNC5A, SPINK1, ALOX15B, ANKRD6, PDE8B, ERG, LINC02418, ALOX15, ANKRD34B, COL2A1, NIPAL3, TSPAN19, RFPL1S, CPM, NEFH, CEACAM5, YPEL1, SULT4A1, MMEL1, TDRD1, CRISP3, NKX2-1 및 CHGA로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자 세트는 KLK3 및 ACP3을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자 세트는 ANPEP, RLN1, PCAT4, PCGEM1, ALOX15B 및 PCA3 유전자에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자 세트는 CDC20, MYBL2, COL10A1, ALOX15 및 ANKRD34B 유전자에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자 세트는 KLK2, MESP1, KLK4, SLC45A3, ABCC4, FAM3B 및 TRPM8 유전자에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자 세트는 HDAC9, ETV1, BEX1, ATP1A1, ERG 및 APOD 유전자에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자 세트는 TFF3, MESP1, MESP2, GNG13, FABP5, UNC5A, SPINK1 및 ALOX15B 유전자에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자 세트는 ANKRD6, PDE8B, ERG, LINC02418, ALOX15, ANKRD34B 및 COL2A1 유전자에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자 세트는 NIPAL3, TSPAN19, RFPL1S, CPM, NEFH 및 CEACAM5 유전자에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자 세트는 YPEL1, SULT4A1, MMEL1, TDRD1, CRISP3, NKX2-1 및 CHGA 유전자에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 일 예시에서, 상기 루미널 A 및 상기 루미널 S 아형 중 적어도 하나는 상기 AVPC-I 아형 및 상기 AVPC-M 아형 중 적어도 하나에 비하여 ANPEP, RLN1, PCAT4, PCGEM1, ALOX15B 및 PCA3로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 더 높은 수준으로 발현될 수 있다.

본 발명의 다른 예시에서, 상기 AVPC-I 아형 및 상기 AVPC-M 아형 중 적어도 하나는 상기 루미널 A 및 상기 루미널 S 아형 중 적어도 하나에 비하여 CDC20, MYBL2, COL10A1, ALOX15 및 ANKRD34B로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 더 높은 수준으로 발현될 수 있다.

본 발명의 또 다른 예시에서, 상기 루미널 A 아형은 상기 AVPC-I 아형에 비하여 KLK2, MESP1, KLK4, SLC45A3, ABCC4, FAM3B 및 TRPM8로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 더 높은 수준으로 발현될 수 있다.

본 발명의 또 다른 예시에서, 상기 AVPC-I 아형은 상기 루미널 A 아형에 비하여 HDAC9, ETV1, BEX1, ATP1A1, ERG 및 APOD로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 더 높은 수준으로 발현될 수 있다.

본 발명의 또 다른 예시에서, 상기 루미널 A 아형은 상기 루미널 S 아형에 비하여 TFF3, MESP1, MESP2, GNG13C, FABP5, UNC5A, SPINK1 및 ALOX15B로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 더 높은 수준으로 발현될 수 있다.

본 발명의 또 다른 예시에서, 상기 루미널 S 아형은 상기 루미널 A 아형에 비하여 ANKRD6, PDE8B, ERG, LINC02418, ALOX15, ANKRD34B 및 COL2A1로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 더 높은 수준으로 발현될 수 있다.

본 발명의 또 다른 예시에서, 상기 AVPC-I 아형은 상기 AVPC-M 아형에 비하여 NIPAL3, TSPAN19, RFPL1S, CPM, NEFH 및 CEACAM5로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 더 높은 수준으로 발현될 수 있다.

본 발명의 또 다른 예시에서, 상기 AVPC-M 아형은 상기 AVPC-I 아형에 비하여 YPEL1, SULT4A1, MMEL1, TDRD1, CRISP3, NKX2-1 및 CHGA로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 더 높은 수준으로 발현될 수 있다.

본 발명의 조성물은 상기 생물학적 시료, 바람직하게는 혈청 내 PAP 단백질 및 PSA 단백질 중 적어도 하나의 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제를 더 포함할 수 있다. 여기서 상기 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 유전자 또는 상기 유전자의 전사체에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머(aptamer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 상기 루미널 A 아형, 루미널 S 아형, AVPC-I 아형 및 AVPC-M 아형 각각은 상기 아형을 가진 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료, 바람직하게는 혈청 내 PAP 단백질의 발현 수준에 대한 PSA 단백질의 발현 수준의 비율(PSA/PAP)이 서로 동일하거나 상이할 수 있다.

본 발명의 일 예시에서, 루미널 A 아형은 상기 루미널 A 아형을 가진 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료, 바람직하게는 혈청 내 PAP 단백질의 발현 수준에 대한 PSA 단백질의 발현 수준의 비율(PSA/PAP)이 20 초과의 값일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 다른 예시에서, 루미널 S 아형은 상기 루미널 S 아형을 가진 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료, 바람직하게는 혈청 내 PAP 단백질의 발현 수준에 대한 PSA 단백질의 발현 수준의 비율(PSA/PAP)이 20 이하의 값일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 예시에서, AVPC- I 아형은 상기 AVPC-I 아형을 가진 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료, 바람직하게는 혈청 내 PAP 단백질의 발현 수준에 대한 PSA 단백질의 발현 수준의 비율(PSA/PAP)이 20 이하의 값일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 예시에서, AVPC- M 아형은 상기 AVPC-M 아형을 가진 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료, 바람직하게는 혈청 내 PAP 단백질의 발현 수준에 대한 PSA 단백질의 발현 수준의 비율(PSA/PAP)이 20 초과의 값일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 상기 목적하는 개체에서 발병하였거나 발병 가능성이 높은 암이 루미널 A 아형 또는 루미널 S 아형으로 분류되는 경우 AVPC-I 아형 또는 AVPC-M 아형인 경우보다 상대적으로 예후가 좋을 것으로 예측할 수 있다.

본 발명에서 상기 목적하는 개체에서 발병하였거나 발병 가능성이 높은 암이 AVPC-I 아형 또는 AVPC-M 아형으로 분류되는 경우 루미널 A 아형 또는 루미널 S 아형인 경우보다 상대적으로 예후가 나쁠 것으로 예측할 수 있다.

또한, 본 발명에서 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료, 바람직하게는 혈청에서 PAP 단백질의 발현 수준에 대한 PSA 단백질의 발현 수준의 비율(PSA/PAP)이 20 이하인 경우 예후가 좋을 것으로 예측할 수 있다.

또한, 본 발명에서 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료, 바람직하게는 혈청에서 PAP 단백질의 발현 수준에 대한 PSA 단백질의 발현 수준의 비율(PSA/PAP)이 20 초과인 경우 예후가 나쁠 것으로 예측할 수 있다.

본 발명의 "예후"란, 질병의 경과 및 사망 또는 생존의 결과를 미리 예측하는 행위를 말하고, "예후 예측"은 질병의 경과 및 사망 또는 생존의 결과를 미리 예측하는 행위를 말한다 상기 예후 또는 예후 예측이란 질환의 경과가 환자의 생리적 또는 환경적 상태에 따라 달라질 수 있으며, 이러한 환자의 상태를 종합적으로 고려하여 치료 전/후 질병의 경과를 예측하는 모든 행위를 의미하는 것으로 해석될 수 있다. 또한 상기 예후는 암의 조직 내 이주 및 침윤, 다른 조직으로의 전이 및 질병에 기인한 사망 등의 병의 경과 및 완치 여부를 의미할 수 있다. 본 발명의 목적 상, 상기 예후는 전립선암 환자의 병의 경과 또는 생존 예후를 의미한다.

본 발명에서 상기 암은 유방암, 난소암, 대장암, 위암, 간암, 췌장암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(Central nervous system; CNS) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종일 수 있고, 바람직하게는 전립선암일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 다른 구현 예에 따르면, 본 발명에 따른 암의 예후 예측용 조성물을 포함하는 암에 대한 예후 예측용 키트에 관한 것이다.

본 발명에서, 상기 키트는 RT-PCR 키트, DNA 칩 키트, RNA 시퀀싱 키트, ELISA 키트, 단백질 칩 키트 또는 래피드(rapid) 키트일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 상기 키트는 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성 성분 조성물, 용액 또는 장치를 더 포함할 수 있다.

예를 들면, 본 발명에서, 상기 키트는 역전사 중합효소반응을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 더 포함할 수 있다. 역전사 중합효소반응 키트는 마커 단백질을 코딩하는 유전자에 대해 특이적인 프라이머 쌍을 포함한다. 프라이머는 상기 유전자의 핵산서열에 특이적인 서열을 가지는 뉴클레오티드로서, 약 7 bp 내지 50 bp의 길이, 보다 바람직하게는 약 10 bp 내지 30 bp의 길이를 가질 수 있다. 또한 대조군 유전자의 핵산 서열에 특이적인 프라이머를 포함할 수 있다. 그 외 역전사 중합효소반응 키트는 테스트 튜브 또는 다른 적절한 용기, 반응 완충액(pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNase 억제제 DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다.

또한, 본 발명의 키트는 DNA 칩을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함할 수 있다. DNA 칩 키트는 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA 또는 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)가 부착되어 있는 기판, 및 형광표지 프로브를 제작하기 위한 시약, 제제, 효소 등을 포함할 수 있다. 또한 기판은 대조군 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA 또는 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다.

또한, 본 발명의 키트는 ELISA를 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함할 수 있다. ELISA 키트는 상기 단백질에 대해 특이적인 항체를 포함한다. 항체는 마커 단백질에 대한 특이성 및 친화성이 높고 다른 단백질에 대한 교차 반응성이 거의 없는 항체로, 단클론 항체, 다클론 항체 또는 재조합 항체이다. 또한 ELISA 키트는 대조군 단백질에 특이적인 항체를 포함할 수 있다. 그 외 ELISA 키트는 결합된 항체를 검출할 수 있는 시약, 예를 들면, 표지된 2차 항체, 발색단(chromophores), 효소(예: 항체와 컨주게이트됨) 및 그의 기질 또는 항체와 결합할 수 있는 다른 물질 등을 포함할 수 있다.

본 발명의 키트에서 항원-항체 결합반응을 위한 고정체로는 니트로셀룰로오즈 막, PVDF 막, 폴리비닐(polyvinyl) 수지 또는 폴리스티렌(polystyrene) 수지로 합성된 웰 플레이트(Well plate), 유리로 된 슬라이드 글래스 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 본 발명의 키트에서 2차 항체의 표지체는 발색 반응을 하는 통상의 발색제가 바람직하며, HRP(horseradish peroxidase), 염기성 탈인산화효소(alkaline phosphatase), 콜로이드 골드(coloid gold), FITC(폴리 L-라이신-플루오르세인 아이소티오시아네이트), RITC(로다민-B-아이소티오시아네이트) 등의 형광물질(fluorescein) 및 색소(dye) 등의 표지체가 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 본 발명의 키트에서 발색을 유도하기 위한 발색 기질은 발색 반응을 하는 표지체에 따라 사용하는 것이 바람직하며, TMB(3,3',5,5'-테트라메틸 베지딘), ABTS[2,2'-아지노-비스(3-에틸벤조티아졸린-6-설폰산)], OPD(o-페닐렌다이아민) 등을 사용할 수 있다. 이때, 발색기질은 완충용액(0.1 M NaAc, pH 5.5)에 용해된 상태로 제공되는 것이 더욱 바람직하다. TMB와 같은 발색기질은 이차항체 접합체의 표지체로 사용된 HRP에 의해 분해되어 발색 침적체를 생성하고, 이 발색 침적체의 침적 정도를 육안으로 확인함으로써 상기 마커 단백질들의 존재 유무를 검출한다.

본 발명의 키트에서 세척액은 인산염 완충용액, NaCl 및 트윈 20(Tween 20)을 포함하는 것이 바람직하며, 0.02 M 인산염 완충용액, 0.13 M NaCl, 및 0.05% 트윈 20으로 구성된 완충용액(PBST)이 더욱 바람직하다. 세척액은 항원-항체 결합반응 후 항원-항체 결합체에 2차 항체를 반응시킨 다음 적당량을 고정체에 첨가하여 3 내지 6회 세척한다. 반응 정지용액은 황산 용액(H2SO4)이 바람직하게 사용될 수 있다.

본 발명에서, 상기 암은 유방암, 난소암, 대장암, 위암, 간암, 췌장암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(Central nervous system; CNS) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종일 수 있으나, 바람직하게는 전립선암일 수 있다.

본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 SPOP, PRDM1, ETS, PTEN, TP53, PIK3CA, PTK2 및 RB1로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자의 돌연변이 여부를 검출하는 단계를 포함하는 암의 예후 예측을 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.

본 발명에서는 목적하는 개체에서 분리된 생물학적 시료에 대하여 SPOP, PRDM1, ETS, PTEN, TP53, PIK3CA, PTK2 및 RB1에서 선택된 1종 이상의 유전자의 돌연변이 여부를 검출하여 상기 목적하는 개체에서 발병한 암의 아형을 루미널 A 아형, 루미널 S 아형, AVPC-I 아형 및 AVPC-M 아형으로 분류할 수 있고, 이에 따라 예후를 예측할 수 있다.

본 발명에서 상기 유전자의 돌연변이 여부를 검출하거나 상기 유전자의 발현 정도를 확인하는 분석 방법으로는 역전사 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사 중합효소반응(Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅(Northern blotting), DNA 칩 및 RNA 시퀀싱으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 유전자의 돌연변이 여부나 상기 유전자의 발현 수준은 상기 유전자에 코딩되는 단백질의 발현 수준으로 검출되거나 측정되는 것일 수 있다.

본 발명에서, 상기 유전자의 돌연변이 여부 또는 상기 유전자의 발현에 의한 단백질의 발현 수준을 검출, 측정 또는 비교 분석하는 방법으로는 단백질 칩 분석, 면역측정법, 리간드 바인딩 어세이, MALDI-TOF(Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, SELDI-TOF(Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, 방사선 면역분석, 방사 면역 확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역 염색, 보체 고정 분석법, 2차원 전기영동 분석, 액상 크로마토그래피-질량분석(liquid chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS(liquid chromatography-Mass Spectrometry/Mass Spectrometry), 웨스턴 블랏팅 및 ELISA(enzyme linked immunosorbentassay)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 상기 유전자의 돌연변이 또는 상기 유전자의 발현에 의한 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머(aptamer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.

본 발명에서, 상기 생물학적 시료에서 SPOP 돌연변이 및 PRDM1 결실 돌연변이 중 적어도 하나를 포함하고, 바람직하게는 SPOP 돌연변이 및 PRDM1 결실 돌연변이를 포함하고, ETS 융합 돌연변이를 포함하는 것으로 검출되는 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하였거나 발병 가능성이 높은 암을 루미널 A 아형으로 분류할 수 있다.

본 발명에서, 상기 생물학적 시료에서 ETS 융합 및 PTEN 결실을 포함하고, TP53 돌연변이를 포함하지 않는 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하였거나 발병 가능성이 높은 암을 루미널 S 아형으로 분류할 수 있다.

본 발명에서, 상기 생물학적 시료에서 TP53 돌연변이를 포함하고, PIK3CA 돌연변이를 포함하지 않는 경우, 바람직하게는 ETS 융합, PTEN 결실 및 TP53 돌연변이를 포함하고, PIK3CA 돌연변이를 포함하지 않는 것으로 검출되는 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하였거나 발병 가능성이 높은 암을 AVPC- I 아형으로 분류할 수 있다.

본 발명의 정보 제공 방법은, 상기 루미널 A 아형, 루미널 S 아형, AVPC-I 아형 및 AVPC-M 아형의 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자 또는 이를 코딩하는 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계를 더 포함할 수 있다.

본 발명에서, 각 아형 별 상이한 발현 패턴을 보이는 유전자는 KLK3, ACP3, ANPEP, RLN1, PCAT4, PCGEM1, ALOX15B, PCA3, CDC20, MYBL2, COL10A1, ALOX15, ANKRD34B, KLK2, MESP1, KLK4, SLC45A3, ABCC4, FAM3B, TRPM8, HDAC9, ETV1, BEX1, ATP1A1, ERG, APOD, TFF3, MESP1, MESP2, GNG13, FABP5, UNC5A, SPINK1, ALOX15B, ANKRD6, PDE8B, ERG, LINC02418, ALOX15, ANKRD34B, COL2A1, NIPAL3, TSPAN19, RFPL1S, CPM, NEFH, CEACAM5, YPEL1, SULT4A1, MMEL1, TDRD1, CRISP3, NKX2-1 및 CHGA로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 일 예시에서, 상기 생물학적 시료에서 측정된 ANPEP, RLN1, PCAT4, PCGEM1, ALOX15B 및 PCA3로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 대조군에 비하여 더 높은 수준으로 발현되는 경우 상기 목적하는 개체에서 발병하였거나 발병 가능성이 높은 암을 상기 루미널 A 또는 상기 루미널 S 아형으로 분류할 수 있다. 여기서 상기 대조군은 AVPC-I 아형 또는 AVPC-M 아형의 암에서 해당 유전자의 발현 수준, 또는 그 평균 값, 또는 그 중앙 값일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 다른 예시에서, 상기 생물학적 시료에서 측정된 CDC20, MYBL2, COL10A1, ALOX15 및 ANKRD34B로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 대조군에 비하여 더 높은 수준으로 발현되는 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하였거나 발병 가능성이 높은 암을 상기 AVPC-I 아형 또는 상기 AVPC-M 아형으로 분류할 수 있다. 여기서 상기 대조군은 루미널 A 아형 또는 루미널 S 아형의 암에서 해당 유전자의 발현 수준, 또는 그 평균 값, 또는 그 중앙 값일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 예시에서, 상기 생물학적 시료에서 측정된 KLK2, MESP1, KLK4, SLC45A3, ABCC4, FAM3B 및 TRPM8로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 대조군에 비하여 더 높은 수준으로 발현되는 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하였거나 발병 가능성이 높은 암을 상기 루미널 A 아형으로 분류할 수 있다. 여기서 상기 대조군은 루미널 S 아형, AVPC-I 아형 또는 AVPC-M 아형의 암에서 해당 유전자의 발현 수준, 또는 그 평균 값, 또는 그 중앙 값일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 예시에서, 상기 생물학적 시료에서 측정된 HDAC9, ETV1, BEX1, ATP1A1, ERG 및 APOD로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 대조군에 비하여 더 높은 수준으로 발현되는 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하였거나 발병 가능성이 높은 암을 상기 AVPC-I 아형으로 분류할 수 있다. 여기서 상기 대조군은 루미널 A 아형, 루미널 S 아형 또는 AVPC-M 아형의 암에서 해당 유전자의 발현 수준, 또는 그 평균 값, 또는 그 중앙 값일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 예시에서, 상기 생물학적 시료에서 측정된 TFF3, MESP1, MESP2, GNG13, FABP5, UNC5A, SPINK1 및 ALOX15B로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 대조군에 비하여 더 높은 수준으로 발현되는 경우, 암을 상기 루미널 A 아형으로 분류할 수 있다. 여기서 상기 대조군은 루미널 S 아형, AVPC-I 아형 또는 AVPC-M 아형의 암에서 해당 유전자의 발현 수준, 또는 그 평균 값, 또는 그 중앙 값일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 예시에서, 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 측정된 ANKRD6, PDE8B, ERG, LINC02418, ALOX15, ANKRD34B 및 COL2A1로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 대조군에 비하여 더 높은 수준으로 발현되는 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하였거나 발병 가능성이 높은 암을 상기 루미널 S 아형으로 분류할 수 있다. 여기서 상기 대조군은 루미널 A 아형, AVPC-I 아형 또는 AVPC-M 아형의 암에서 해당 유전자의 발현 수준, 또는 그 평균 값, 또는 그 중앙 값일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 예시에서, 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 측정된 NIPAL3, TSPAN19, RFPL1S, CPM, NEFH 및 CEACAM5로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 대조군에 비하여 더 높은 수준으로 발현되는 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하였거나 발병 가능성이 높은 암을 상기 AVPC-I 아형으로 분류할 수 있다. 여기서 상기 대조군은 루미널 A 아형, 루미널 S 아형 또는 AVPC-M 아형의 암에서 해당 유전자의 발현 수준, 또는 그 평균 값, 또는 그 중앙 값일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 예시에서, 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 측정된 YPEL1, SULT4A1, MMEL1, TDRD1, CRISP3, NKX2-1 및 CHGA로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 대조군에 비하여 더 높은 수준으로 발현되는 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하였거나 발병 가능성이 높은 암을 상기 AVPC-M 아형으로 분류할 수 있다. 여기서 상기 대조군은 루미널 A 아형, 루미널 S 아형 또는 AVPC-I 아형의 암에서 해당 유전자의 발현 수준, 또는 그 평균 값, 또는 그 중앙 값일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 정보 제공 방법은, 상기 목적하는 개체에서 분리된 생물학적 시료, 바람직하게는 혈청에 대하여 PAP 단백질 및 PSA 단백질 중 적어도 하나의 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 더 포함할 수 있다.

본 발명에서, 상기 루미널 A 아형, 루미널 S 아형, AVPC-I 아형 및 AVPC-M 아형 각각은 상기 아형을 가진 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료, 바람직하게는 혈청 내 PAP 단백질의 발현 수준에 대한 PSA 단백질의 발현 수준의 비율(PSA/PAP)이 서로 동일하거나 상이할 수 있다.

본 발명의 일 예시에서, 상기 생물학적 시료, 바람직하게는 혈청 내 PAP 단백질의 발현 수준에 대한 PSA 단백질의 발현 수준의 비율(PSA/PAP)이 20 초과인 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하였거나 발병 가능성이 높은 암이 루미널 A 아형 또는 AVPC-M 아형으로 분류할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 다른 예시에서, 상기 생물학적 시료, 바람직하게는 혈청 내 PAP 단백질의 발현 수준에 대한 PSA 단백질의 발현 수준의 비율(PSA/PAP)이 20 이하인 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하였거나 발병 가능성이 높은 암이 루미널 S 아형 또는 AVPC-I 아형인 것으로 분류할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 목적하는 개체, 생물학적 시료 및 돌연변이의 정의는 앞서 기재된 바와 중복되어 이하 명세서의 과도한 복잡을 피하고자 그 기재를 생략한다.

2. 항암제에 대한 치료 반응성 예측

본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, SPOP, PRDM1, ETS, PTEN, TP53, PIK3CA, PTK2 및 RB1으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자의 돌연변이 여부를 검출하거나 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는, 항암제에 대한 치료 반응성 예측용 조성물에 관한 것이다

본 발명에서는 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 SPOP, PRDM1, ETS, PTEN, TP53, PIK3CA, PTK2 및 RB1으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자의 돌연변이 여부를 검출하여 상기 목적하는 개체에서 발병한 암을 루미널 A(luminal A) 아형, 루미널 S(luminal S) 아형, 면역 침윤성/혈관형성을 띄는 공격적인 변이형 전립선암(aggressive variant PCs immune-infiltrative/angiogenic; AVPC-I) 아형 및 MYC 활성을 띄는 공격적인 변이형 전립선암(aggressive variant PCs Myc active; AVPC-M) 아형으로 분류할 수 있고, 이에 따라 상기 항암제에 대한 치료 반응성을 예측할 수 있다.

본 발명에서, 상기 생물학적 시료에서 TP53 돌연변이를 포함하고, PIK3CA 돌연변이를 포함하지 않는 것으로 검출되는 경우, 바람직하게는 ETS 융합, PTEN 결실 및 TP53 돌연변이를 포함하고, PIK3CA 돌연변이를 포함하지 않는 것으로 검출되는 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하였거나 발병 가능성이 높은 암을 AVPC- I 아형으로 분류할 수 있다.

본 발명의 일 예시에서, 상기 루미널 A 및 상기 루미널 S(luminal S) 아형 중 적어도 하나는 상기 AVPC-I 아형 및 상기 AVPC-M 아형 중 적어도 하나에 비하여 ANPEP, RLN1, PCAT4, PCGEM1, ALOX15B 및 PCA3로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 더 높은 수준으로 발현될 수 있다.

본 발명의 또 다른 예시에서, 상기 루미널 A 아형은 상기 루미널 S 아형에 비하여 TFF3, MESP1, MESP2, GNG13, FABP5, UNC5A, SPINK1 및 ALOX15B로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자가 더 높은 수준으로 발현될 수 있다.

본 발명의 또 다른 예시에서, AVPC-I 아형은 상기 AVPC-I 아형을 가진 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료, 바람직하게는 혈청 내 PAP 단백질의 발현 수준에 대한 PSA 단백질의 발현 수준의 비율(PSA/PAP)이 20 이하의 값일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 예시에서, AVPC-M 아형은 상기 AVPC-M 아형을 가진 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료, 바람직하게는 혈청 내 PAP 단백질의 발현 수준에 대한 PSA 단백질의 발현 수준의 비율(PSA/PAP)이 20 초과의 값일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 상기 루미널 A 아형, 루미널 S 아형, AVPC-I 아형 및 AVPC-M 아형은 각각 항암제에 대하여 상이한 감수성을 보일 수 있다.

본 발명에서 각 아형 별 상이한 감수성을 보이는 항암제로는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 데시타빈, 카페시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 로무스틴, 보리노스텟, 엔티노스텟, 카르무스틴, 안드로겐 억제제 및 도세탁셀에서 선택된 어느 하나 이상인 것일 수 있고, 바람직하게는 도세탁셀(docetaxel) 또는 안드로겐 억제제(androgen inhibitor)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 여기서, 상기 안드로겐 억제제는 비칼루타미드, 플루타미드, 칼루스테론, 드로모스타놀론，프로피오네이트, 에피티오스타놀, 고세렐린, 류프롤리드, 메피티오스탄, 닐루타미드, 테스토락톤 및 트리로스탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 목적하는 개체에서 발병하였거나 발병 가능성이 높은 암이 루미널 A 아형으로 분류되는 경우, 도세탁셀(docetaxel)에 내성을 가지며, 안드로겐 억제제(androgen inhibitor)에 감수성을 가지는 것으로 예측할 수 있다.

본 발명에서, 상기 목적하는 개체에서 발병하였거나 발병 가능성이 높은 암이 루미널 S 아형으로 분류되는 경우, 도세탁셀에 감수성을 가지며, 안드로겐 억제제에 감수성을 가지는 것으로 예측할 수 있다.

본 발명에서 상기 목적하는 개체에서 발병하였거나 발병 가능성이 높은 암이 AVPC-I 아형으로 분류되는 경우, 도세탁셀에 감수성을 가지며, 안드로겐 억제제에 내성을 가지는 것으로 예측할 수 있다.

본 발명에서 상기 목적하는 개체에서 발병하였거나 발병 가능성이 높은 암이 AVPC-M 아형으로 분류되는 경우, 도세탁셀에 내성을 가지며, 안드로겐 억제제에 내성을 가지는 것으로 예측할 수 있다.

본 발명에서, 목적하는 개체, 생물학적 시료 및 돌연변이의 정의는 앞선 1. 암의 예후 예측에서 기재된 바와 중복되어 이하 명세서의 과도한 복잡을 피하고자 그 기재를 생략한다.

본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 본 발명에 따른 항암제에 대한 치료 반응성 예측용 조성물을 포함하는 항암제에 대한 치료 반응성 예측용 키트에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 SPOP, PRDM1, ETS, PTEN, TP53, PIK3CA, PTK2 및 RB1 유전자에서 선택된 적어도 하나의 돌연변이 여부를 검출하는 단계를 포함하는 항암제에 대한 치료 반응성 예측을 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.

본 발명에서는 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에 대하여 SPOP, PRDM1, ETS, PTEN, TP53, PIK3CA, PTK2 및 RB1에서 선택된 1종 이상의 유전자의 돌연변이 여부를 검출하여 상기 목적하는 개체에서 발병한 암의 아형을 루미널 A 아형, 루미널 S 아형, AVPC-I 아형 및 AVPC-M 아형으로 분류할 수 있고, 이에 따라 항암제에 대한 치료 반응성을 예측할 수 있다.

본 발명에서, 상기 생물학적 시료에서 SPOP 돌연변이 및 PRDM1 결실 돌연변이 중 적어도 하나를 포함하고, 바람직하게는 SPOP 돌연변이 및 PRDM1 결실 돌연변이를 포함하고, ETS 융합 돌연변이를 포함하는 것이 검출되는 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하였거나 발병 가능성이 높은 암을 루미널 A(luminal A) 아형으로 분류할 수 있다.

본 발명에서, 상기 생물학적 시료에서 ETS 융합 및 PTEN 결실을 포함하고, TP53 돌연변이를 포함하지 않는 것으로 검출되는 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하였거나 발병 가능성이 높은 암을 루미널 S(luminal S) 아형으로 분류할 수 있다.

본 발명에서, 상기 생물학적 시료에서 TP53 돌연변이를 포함하고, PIK3CA 돌연변이를 포함하지 않는 것으로 검출되는 경우로, 바람직하게는 ETS 융합, PTEN 결실 및 TP53 돌연변이를 포함하고, PIK3CA 돌연변이를 포함하지 않는 것으로 검출되는 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하였거나 발병 가능성이 높은 암을 AVPC-I 아형으로 분류할 수 있다.

본 발명의 본 발명에서 상기 루미널 A 아형, 루미널 S 아형, AVPC-I 아형 및 AVPC-M 아형은 항암제에 대하여 상이한 감수성을 보일 수 있다.

본 발명에 의하는 경우, 암, 특히는 전립선암이 발병하였거나 발병 가능성이 높은 개체의 예후를 예측할 수 있을 뿐만 아니라, 항암제에 대한 치료 반응성을 예측할 수 있어 적절한 치료 또는 모니터링 계획을 세울 수 있는 이점을 얻을 수 있다.

도 1은 본 발명의 준비예 7에 따른, 전립선암 유전자 맵을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 준비예 8에 따른, TCGA 데이터 세트의 각 클러스터의 비율 추정(proportion estimate; PE)을 계산한 것이다.
도 3은 본 발명의 실험예 1에 따른, 각 클러스터의 게놈 특성을 분석한 것이다.
도 4는 본 발명의 실험예 1에 따른, 각 클러스터의 게놈 특성을 분석한 것이다.
도 5는 본 발명의 실험예 2에 따른, 각 클러스터의 게놈 특성을 분석한 것이다.
도 6은 본 발명의 실험예 3에 따른 클러스터간의 특성을 비교한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 실험예 4에 따른, 각 클러스터의 mRNA 특성을 확인한 것이다.
도 8은 본 발명의 실험예 5에 따른, 각 클러스터의 병리학적 특성을 확인한 것이다.
도 9는 본 발명의 실험예 6에 따른, 각 클러스터 별 도세탁셀에 대한 민감도를 테스트한 것이다.
도 10은 본 발명의 실험예 7에 따른, PSA/PAP 비율에 따른 도세탁셀 및 파클리탁셀에 대한 민감도를 테스트한 것이다.
도 11은 본 발명의 실험예 7에 따른, PSA/PAP 비율에 따른 전립선암의 예후를 테스트한 것이다.
도 12는 본 발명의 실험예 9에 따른, TCGA 데이터 세트에서 각 전립선암 아형의 유전자의 발현 차이를 계산한 것이다.
도 13은 본 발명의 실험예 10에 따른, TCGA 데이터 세트에서 각 전립선암 아형의 유전자의 발현 차이를 계산한 것이다.
도 14는 본 발명의 실험예 11에 따른, TCGA 데이터 세트에서 각 전립선암 아형의 유전자의 발현 차이를 계산한 것이다.
도 15는 본 발명의 실험예 12에 따른, TCGA 데이터 세트에서 각 전립선암 아형의 유전자의 발현 차이를 계산한 것이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

실시예

[준비예 1] 연구 설계

공개적으로 사용 가능한 벌크 및 단일 세포 RNA 서열 분석 데이터를 분석하여 전립선 상피 세포에서 발현되는 1,629 개의 유전자를 정의했다. 컨센서스 클러스터링과 CIBERSORT 디컨볼루션은 클래스 발견 및 비율 추정 분석에 사용되었다. 암 게놈 아틀라스 전립선암(TCGA-PRAD) 데이터 세트는 훈련 세트로 사용되었다. 결과 클러스터는 임상, 병리 및 게놈 특성과 생존에 미치는 영향과 관련하여 분석되었다.

[준비예 2] 단일세포 및 다량 RNA 서열 데이터에서 전립선 상피 발현 유전자 식별

전립선암과 관련된 유전자 식별을 위하여, 단일세포 및 다량 RNA 서열 데이터를 분석하였다. 먼저 Henry et al(doi: 10.1016/j.celrep.2018.11.086)의 3개의 인간 전립선 표본에서 단일 세포 RNA 서열 데이터를 사용하였다. 상기 데이터의 매핑 된 읽기 수 데이터는 GEO(GSE117403)에서 다운로드하고 10X Genomics Cell Ranger 집계 함수를 사용하여 집계했다. 분석 파이프 라인은 Henry et al(doi: 10.1016/j.celrep.2018.11.086)을 따랐고, 내강, 기저, 곤봉형, 언덕형 및 신경 내분비 전립선 상피 세포에 대한 차등 발현 유전자(differentially expressed gene; DEG) 목록을 복제했다. 다음으로, 동일한 방법으로 유세포분석을 통해 인간 전립선암에 대하여 다량의 RNA 서열 데이터를 분석하였다. GEO(GSE117271)에서 기저, 내강 및 기타 상피 기질의 킬로베이스 백만 당 단편(FPKM) 값을 다운로드한 뒤, 모든 상피 조직 또는 나머지에 비해 상피 하위 집단에서 5배 이상 과발현 된 유전자를 선택하였다. 이후 상기 단일세포 및 다량 세포 데이터 세트에 대한 DEG 목록을 병합하고 Entrez 유전자 ID에 매핑하였다.

[준비예 3] RNA 서열 데이터 수집을 위한 컨센서스 클러스터링

유전자의 발현 배열 데이터의 클래스 발견 및 시각화를 위하여 리샘플링 기반 방법인 컨센서스 클러스터링을 수행하였다. UCSC Xena 브라우저에서 주석이 달린 TCGA-PRAD(The Cancer Genome Atlas Prostate Adenocarcinoma) 유전자의 발현, 임상 및 게놈 데이터를 다운로드했다. 550개 샘플의 mRNA 발현 수준을 포함하는 기대 최대화에 의한 RNA-Seq(RSEM) 데이터를 도출하였다. 데이터 도출에는 컨센서스 클러스터링 모듈 버전 7.2를 사용했으며 매개 변수는 다음과 같다. Kmax = 15; 리샘플링 반복 = 20; 클러스터링 알고리즘 = 자체 구성 맵; 클러스터 기준 = 열; 거리 측정 = 유클리드; resample = 0.80 비율의 서브 샘플; 병합 유형 = 평균; 하강 반복 = 2,000; 정규화 type = row-wise; 정규화 반복 = 0. cBioPortal의 TCGA-PRAD 데이터 세트에서 미리 계산된 DNA 순도(ABSOLUTE, CLONET) 및 RNA 순도(ISOpure, DeMix 순도) 점수, AR 활성 점수, AR mRNA 및 단백질 발현을 사용했다. TCGA 전체 암 아틀라스의 생존 데이터도 cBioPortal에서 다운로드했다.

[준비예 4] RNA 서열 데이터 역필터링 및 정규화

다음으로 대량 mRNA 서열 데이터를 기반으로 이종 조직의 역필터링(deconvolution)을 위한 디지털 세포 측정 도구인 CIBERSORT를 사용했다. 상기 CIBERSORT는 선형 지원 벡터 회귀 모델을 기반으로 하는데, 상기 모델은 모든 세포 유형에서 순수 조직 또는 세포 유형에 따른 상대적인 가중치를 부여하는 것이다. Entrez 유전자 ID 및 HUGO 유전자-기호 주석이 있는 RNA 서열이 판독 및 정규화되어 혼합 파일에 로드되었다. 상기 발현 값들은 각각 TCGA, CPC-GENE 및 DKFZ 및 SU2C-PCF 데이터 세트에 대한 RSEM, RPKM 및 FPKM과 같은 상대값이다. 유전자의 특징은 컨센서스 클러스터링에 의해 미리 결정된 TCGA-PRAD 데이터 세트 클러스터에서 전립선 상피 발현 유전자의 평균 유전자의 발현 값으로 정의되었다.

[준비예 5] in silico에서 도세탁셀 및 파클리탁셀에 대한 감수성 분석

전립선암 환자에서 도세탁셀 감수성을 예측하기 위하여, 도세탁셀 요법에 대한 유방 종양 반응과 관련된 이전 유전자의 발현 특징을 사용하였다. 여기서 도세탁셀 감수성은 종양 크기 감소 정도에 의해 평가되었다. 도세탁셀에 반응한 환자에서 과발현(n=13) 및 과소 발현(n=43)된 유전자 세트를 사용하여 GenePattern 플랫폼에 모듈로 로드된 단일 샘플 유전자 세트 농축 분석(ssGSEA)을 실행했다. 도세탁셀에 반응한 환자의 점수는 과발현 된 유전자에서 과소 발현된 유전자의 ssGSEA 점수를 빼서 계산하였다. 파클리탁셀 민감도를 예측하기 위해 암 치료제 반응 포털(CTRP v2, http://portal.broadinstitute.org/ctrp.v2.1)에서 유전자의 발현과 파클리탁셀에 감수성이 있는 암 세포주 간 상대적인 양의 상관 관계(Pearson r> 0.3)를 보이는 유전자를 선택했다(1- 곡선 아래 영역 값). 모든 점수 값은 z 점수 정규화를 거쳤다.

[준비예 6] 환자 데이터베이스에서 도세탁셀 감수성 분석

전이성 거세 저항성 전립선 암(mCRPC) 환자에 대한 데이터를 분석하였다. 구체적으로 상기 환자는 1) 도세탁셀-프레디손 화학 요법을 3회 이상 연속으로 받았으며, 2) 복부 골반 CT 및 전신 뼈 스캔 영상을 화학요법 전, 화학요법 중, 화학요법 후 촬영하여 평가하였으며, 3) 초기 화학 요법 시작일 전 30 일 이내에 혈청 PSA 및 PAP 테스트 결과를 획득했다. 도세탁셀 반응은 RECIST 1.1 기준을 사용하여 측정되었다.

다음으로 GraphPad Prism 버전 8.4.3(GraphPad, San Diego, CA, USA)을 사용하여 통계 분석을 수행했다. P-값은 달리 명시되지 않는 한 생존 곡선 비교를 위해 로그 순위(Mantel-Cox) 테스트를 사용하여 추정되었다. 약물 민감도 점수와 아형 PE 간의 상관 관계 분석을 위해 Spearman r 값과 양측 P-값이 보고되었다. 다중 비교를 위해 ANOVA 및 Kruskal-Wallis 테스트가 사용되었다.

[준비예 7] 전립선 상피 세포 발현 유전자를 4개의 클러스터로 분류

인간 전립선 조직 샘플의 다량 RNA 서열 데이터에서 DEG 목록을 추출한 후, 샘플의 다른 모든 세포 유형과 비교할때 상피 세포 집단에 의해 발현되는 유전자를 식별하여, 하기 표 2와 같이 나타내었다.

또한, 단일 RNA 서열 데이터에서 DEG 목록을 추출한 후, 샘플의 다른 모든 세포 유형과 비교할 때 상피 세포 집단에 의해 발현되는 유전자를 식별하여, 하기 표 3과 같이 나타내었다.

상기 표 2 및 3에 따라 1,629 개의 유전자를 식별한 후 유전자 ID 또는 기호가 불일치하는 24개를 제거한 1,593개 유전자를 사용하는 TCGA-PRAD 데이터 세트의 초기 맵 클러스터링을 도 1에 나타내었다.

상기 도 1에서의 클러스터는 모집단이 명확하게 분리될 수 없음을 확인하였다. 따라서 다음으로 표 4에서와 같이 사용 가능한 순도 데이터 275개를 확보하였고, 그 중 DNA 순도(ABSOLUTE, CLONET 순도 값> 0.5) 및 RNA 순도(ISOpure, DeMix 순도 값> 0.5)로 샘플을 필터링하여 138 개를 선택할 수 있었다.

[준비예 8] 역필터링 분석에 의해 할당된 클러스터 분석

역필터링 분석에 의해 할당된 클러스터의 게놈 특성을 분석하였다. CIBERSORT 역필터링 분석 (P<0.05)을 실행하여 4개의 클러스터 중 1,271개를 포함하는 유전자 특성을 생성하고 TCGA 데이터 세트의 각 클러스터의 비율 추정(PE)을 계산하여 도 2 및 하기 표 5와 같이 나타내었다.

도 2 및 상기 표 5에 나타난 것처럼 클러스터 PE가> 0.5 일 때 샘플이 각 클러스터에 할당되었고 최대 PE≤0.5 인 샘플은 "혼합"으로 지정되었다. 상기 정의에 따라 샘플은 클러스터로 분류되었다. 각 클러스터의 비율은 클러스터 A(n = 163, 30.0 %), 클러스터 B(n = 141, 26.0 %), 클러스터 C(n = 80, 14.7 %), 클러스터 D(n = 23, 4.2 %)와 같이 나타났고, 나머지는 혼합(n = 136, 25.0 %)으로 지정되었다.

[실험예 1] 할당된 클러스터의 게놈 특성 분석(1)

상기 준비예 7의 역필터링 분석에 의해 할당된 클러스터의 게놈 특성을 분석하였다. 구체적으로 cBioPortal의 그룹 비교 기능을 사용하여 클러스터 A 내지 D의 게놈 특성을 분석하여 도 3에 나타내었다.

도 3에 나타난 바와 같이, 클러스터 A에서는 SPOP 돌연변이 및 PRDM1 결실; 클러스터 B에서는 PTEN 결실; 클러스터 C에서는 TP53 돌연변이 및 PTEN 결실; 및 클러스터 D에서는 TP53 돌연변이, PIK3CA 돌연변이, PTEN 결실, PRDM1 결실 및 PTK2 결실;이 나타난 것을 확인하였다.

[실험예 2] 할당된 클러스터의 게놈 특성 분석(2)

상기 준비예 7의 역필터링 분석에 의해 할당된 클러스터의 게놈 특성을 분석하였다. 구체적으로 cBioPortal의 그룹 비교 기능을 사용하여 클러스터 A 내지 D의 게놈 특성을 분석하여 도 4 및 도 5에 나타내었다.

도 4에 나타난 바와 같이, 클러스터 B 및 D에서 ETS-패밀리 융합(ERG; ETV1, 4, 5 또는 6) 빈도가 높은 것을 확인하였고, 도 5에 나타난 바와 같이, 클러스터 A에서 SPOP 돌연변이 빈도가 높은 것을 확인하였다.

[실험예 3] 클러스터에 따른 전사체적 특성 분석

홀마크 50-유전자 세트를 사용하여 각 클러스터를 다른 클러스터와 비교하는 GSEA를 수행하여 도 6에 나타내었다.

상기 도 6에 나타난 것처럼, 클러스터 A는 MYC_TARGETS, DNA_REPAIR 및 OXIDATIVE_PHOSPHORYLATION에서 강화되었다. 클러스터 B는 TGF_BETA_SIGNALING, ANDROGEN_RESPONSE 및 PROTEIN_SECRETION에서 보강되었다. 클러스터 C는 E2F_TARGETS, MTORC1_SIGNALING 및 INTERFERON 응답으로 강화되었다. 클러스터 D는 해당작용(GLYCOLYSIS) 및 에스트로겐(ESTROGEN) 반응이 풍부했다.

[실험예 4] 클러스터에 따른 안드로겐 수용체 활동 분석

클러스터에 따른 안드로겐 수용체(AR) 활동을 분석하기 위하여, TCGA-PRAD 데이터에서 4 개 클러스터의 게놈 및 전사체인 mRNA 특성을 확인하여, 도 7에 나타내었다.

도 7에 나타난 것처럼, 안드로겐 수용체(AR)의 활성 점수는 클러스터 A에서 높았고, 안드로겐 mRNA 발현 수준은 클러스터 A 및 D에서 낮았으며, 안드로겐 단백질 발현 수준은 모든 클러스터에서 비슷한 수준으로 유지된 바, 클러스터 A 및 D에서 안드로겐 수용체 억제제에 대한 내성이 있을 것으로 예측되었다.

[실험예 5] 클러스터에 따른 병리학적 특성 분석

클러스터 분류에 따른 예후 예측을 확인하기 위하여 분석을 수행하였다. 구체적으로는 카이제곱검정 및 Benjamini-Hochberg 절차로 통계분석 하여 Gleason 점수와 병리학적 TNM 병기 분포를 확인한 결과를 도 8에 나타내었다.

도 8에 나타난 바와 같이, 클러스터 C 및 D는 A 및 B 보다 더 높은 Gleason 점수와 더 진행된 TNM 병기를 특징으로 하는 바, 클러스터 C 및 D에 해당하는 경우 예후가 더 나쁜 것을 확인할 수 있었다.

[실험예 6] In silico에서 도세탁셀 및 파클리탁셀에 대한 민감도 테스트

전립선암에서 도세탁셀 및 파클리탁셀에 대한 민감도를 예측하기 위해 In silico에서 스크리닝 테스트를 수행하였다. 클러스터를 구성하는 유전자에 대하여 종양 약물 반응과 양성 또는 음성 상관 관계를 조사하고, 샘플의 약물 반응 또는 민감도 점수는 ssGSEA에 의해 계산한 결과를 하기 표 6 및 도 9에 나타내었다.

유전자명	파클리탁셀 감수성	도세탁셀에서 발현 증가	도세탁셀에서 발현 감소	도세탁셀 감수성
TCGA-2A-A8VL-01	-0.71	-0.34	0.53	-0.56
TCGA-2A-A8VO-01	-0.62	0.11	0.82	-0.42
TCGA-2A-A8VT-01	0.68	-4.24	-0.77	-2.52
TCGA-2A-A8VV-01	0.43	1.08	-0.38	0.98
TCGA-2A-A8VX-01	0.68	-1.44	1.57	-1.95
TCGA-2A-A8W1-01	-0.61	-1.04	0.84	-1.23
TCGA-2A-A8W3-01	1.37	-0.48	-1.08	0.3
TCGA-2A-AAYF-01	-0.04	-0.03	0.43	-0.27
TCGA-2A-AAYO-01	-0.01	0.98	1.09	0.04
TCGA-2A-AAYU-01	-0.07	0.21	-0.59	0.5
TCGA-4L-AA1F-01	-0.54	1.26	0.57	0.54
TCGA-CH-5737-01	-1.11	0.22	-0.29	0.33
TCGA-CH-5738-01	0.41	1.37	-1.41	1.79
TCGA-CH-5739-01	1.66	0.28	-2.35	1.59
TCGA-CH-5740-01	0.93	1.16	-0.01	0.82
TCGA-CH-5741-01	0.66	-0.27	-0.7	0.22
TCGA-CH-5743-01	0.2	0.45	-1.08	0.96
TCGA-CH-5744-01	-0.06	-0.25	-0.85	0.32
TCGA-CH-5745-01	0.3	1.11	-0.9	1.32
TCGA-CH-5746-01	0.77	0.43	-1.32	1.09
TCGA-CH-5748-01	0.81	-0.06	-0.87	0.47
TCGA-CH-5750-01	2.22	0.62	-0.41	0.68
TCGA-CH-5751-01	3.89	-0.66	-0.33	-0.27
TCGA-CH-5752-01	1.26	-2.19	-1.28	-0.77
TCGA-CH-5753-01	1.7	-0.21	-1.21	0.57
TCGA-CH-5754-01	1.15	0.29	0.77	-0.25
TCGA-CH-5761-01	2	-0.48	-0.27	-0.18
TCGA-CH-5762-01	2.11	0.51	-1.69	1.37
TCGA-CH-5763-01	0.15	0.03	-1.69	1.02
TCGA-CH-5764-01	2.27	0.45	-2.1	1.56
TCGA-CH-5765-01	1.66	0.79	-1.46	1.42
TCGA-CH-5766-01	0.2	-0.15	-1.57	0.83
TCGA-CH-5767-01	-0.59	0.76	-0.62	0.9
TCGA-CH-5768-01	0.8	0.46	-1.09	0.97
TCGA-CH-5769-01	0.82	1.33	0.18	0.83
TCGA-CH-5771-01	-0.41	1.53	-0.49	1.36
TCGA-CH-5772-01	1.58	-0.71	0.19	-0.62
TCGA-CH-5788-01	0.95	-0.48	-0.97	0.24
TCGA-CH-5789-01	0.42	0.99	-1.43	1.55
TCGA-CH-5790-01	1.36	1.52	-1.91	2.2
TCGA-CH-5791-01	1.48	0.92	-1.28	1.4
TCGA-CH-5792-01	-0.12	1.05	-0.76	1.19
TCGA-CH-5794-01	1.34	1.17	-0.52	1.13
TCGA-EJ-5494-01	0.97	-0.31	0.08	-0.26
TCGA-EJ-5495-01	1.32	0.85	-2.6	2.14
TCGA-EJ-5496-01	1.71	0.86	-1.53	1.51
TCGA-EJ-5497-01	1.59	1.38	-1.9	2.09
TCGA-EJ-5498-01	1.29	0.31	-1.44	1.07
TCGA-EJ-5499-01	1.25	1.59	-0.23	1.25
TCGA-EJ-5501-01	0.14	-0.08	-0.6	0.3
TCGA-EJ-5502-01	0	0.96	-1.77	1.72
TCGA-EJ-5503-01	-0.12	0.78	-0.88	1.07
TCGA-EJ-5504-01	0.59	0.86	-0.11	0.67
TCGA-EJ-5505-01	0.94	-1.61	-0.84	-0.63
TCGA-EJ-5506-01	0.97	-1.47	-1.15	-0.35
TCGA-EJ-5507-01	0.61	0.6	-0.83	0.92
TCGA-EJ-5508-01	1.92	0.64	-1.85	1.55
TCGA-EJ-5509-01	-0.34	1.02	-0.27	0.88
TCGA-EJ-5510-01	0.81	0.67	-0.64	0.85
TCGA-EJ-5511-01	0.83	0.58	-2.11	1.66
TCGA-EJ-5512-01	0.5	0.88	-0.09	0.67
TCGA-EJ-5514-01	0.74	-0.15	-0.68	0.3
TCGA-EJ-5515-01	0.44	-0.05	-1.13	0.63
TCGA-EJ-5516-01	1.32	1.24	-2.2	2.17
TCGA-EJ-5517-01	0.7	1.23	-0.2	0.98
TCGA-EJ-5518-01	0.39	0.01	-0.96	0.58
TCGA-EJ-5519-01	0.85	-0.5	-1.03	0.26
TCGA-EJ-5521-01	-0.67	1.7	0.27	1.03
TCGA-EJ-5522-01	1.91	0.31	-2.01	1.41
TCGA-EJ-5524-01	1.76	0.68	-2.69	2.07
TCGA-EJ-5525-01	2.16	-1.33	-1.27	-0.18
TCGA-EJ-5526-01	1.36	0.71	-1.99	1.68
TCGA-EJ-5527-01	1.15	1.07	-2.47	2.22
TCGA-EJ-5530-01	1.75	1.1	-2.29	2.13
TCGA-EJ-5531-01	0.47	0.84	-0.26	0.74
TCGA-EJ-5532-01	1.15	0.1	-0.63	0.45
TCGA-EJ-5542-01	1.87	1.03	-2.06	1.94
TCGA-EJ-7115-01	-0.15	0.55	-0.6	0.74
TCGA-EJ-7123-01	-0.11	0.13	-0.6	0.45
TCGA-EJ-7125-01	1.28	-0.36	-0.72	0.17
TCGA-EJ-7218-01	-0.91	0	0.07	-0.04
TCGA-EJ-7312-01	-1.29	0.22	1.11	-0.5
TCGA-EJ-7314-01	1.36	-0.23	-0.08	-0.11
TCGA-EJ-7315-01	1.22	2.18	-0.33	1.73
TCGA-EJ-7317-01	-0.07	-0.59	-0.35	-0.2
TCGA-EJ-7318-01	-0.97	0.67	1.39	-0.36
TCGA-EJ-7321-01	1.54	0.46	-1.35	1.12
TCGA-EJ-7325-01	-1.14	-0.5	0.94	-0.91
TCGA-EJ-7327-01	1.75	0.61	-1.88	1.54
TCGA-EJ-7328-01	0.6	0.62	-0.35	0.64
TCGA-EJ-7330-01	0.91	-1.13	-1.17	-0.1
TCGA-EJ-7331-01	0.55	0.63	-1.47	1.32
TCGA-EJ-7781-01	1.15	0.2	-1.84	1.23
TCGA-EJ-7782-01	-0.49	-0.1	-1.71	0.95
TCGA-EJ-7783-01	1.76	-0.06	-2.82	1.63
TCGA-EJ-7784-01	1.95	0.22	-1.97	1.32
TCGA-EJ-7785-01	1.11	0.65	-2.88	2.17
TCGA-EJ-7786-01	0.26	0.07	-1.03	0.66
TCGA-EJ-7788-01	1.99	-0.59	-1.33	0.37
TCGA-EJ-7789-01	1.48	-1.89	-0.33	-1.13
TCGA-EJ-7791-01	-0.02	0.8	-1	1.15
TCGA-EJ-7792-01	0.39	1.04	-1.1	1.38
TCGA-EJ-7793-01	0.13	0.99	-0.53	1.01
TCGA-EJ-7794-01	-0.1	0.52	-1.08	1.01
TCGA-EJ-7797-01	0.73	0.79	-0.91	1.09
TCGA-EJ-8468-01	0.59	0.13	-1.41	0.92
TCGA-EJ-8469-01	1.92	0.68	-1.4	1.31
TCGA-EJ-8470-01	1.02	0.13	-0.74	0.53
TCGA-EJ-8472-01	0.8	-0.91	-1.16	0.05
TCGA-EJ-8474-01	0.69	0.31	-0.02	0.23
TCGA-EJ-A46B-01	-0.5	-1.02	0.09	-0.77
TCGA-EJ-A46D-01	-0.45	0.65	-0.58	0.8
TCGA-EJ-A46E-01	-0.25	-0.23	-1.26	0.58
TCGA-EJ-A46F-01	-0.27	-0.29	1.61	-1.16
TCGA-EJ-A46G-01	1.07	-1.02	-0.27	-0.56
TCGA-EJ-A46H-01	0.4	-1.47	-1.79	0.03
TCGA-EJ-A46I-01	-0.08	0.12	-1.16	0.77
TCGA-EJ-A65B-01	-1.95	0.25	1.63	-0.79
TCGA-EJ-A65D-01	-0.65	-0.8	1.76	-1.61
TCGA-EJ-A65E-01	0.05	-1.23	0.05	-0.89
TCGA-EJ-A65F-01	0.76	-1.33	-1.19	-0.22
TCGA-EJ-A65G-01	-0.31	-0.3	0.11	-0.27
TCGA-EJ-A65J-01	-1.2	1.49	0.1	0.98
TCGA-EJ-A65M-01	-0.84	0.51	1.28	-0.4
TCGA-EJ-A6RA-01	-0.49	0.04	1.05	-0.59
TCGA-EJ-A6RC-01	-0.57	1.07	0.25	0.61
TCGA-EJ-A7NF-01	0.28	0.86	0.23	0.47
TCGA-EJ-A7NG-01	0.14	0.3	-0.5	0.51
TCGA-EJ-A7NH-01	-0.71	-1.64	-0.45	-0.88
TCGA-EJ-A7NJ-01	-0.05	-0.65	0.25	-0.6
TCGA-EJ-A7NK-01	-0.78	0.24	-0.04	0.19
TCGA-EJ-A7NM-01	0.17	1.15	1.21	0.09
TCGA-EJ-A7NN-01	-1.15	0.42	0.29	0.12
TCGA-EJ-A8FN-01	0.4	-0.3	0.18	-0.31
TCGA-EJ-A8FO-01	0.22	0.63	-0.56	0.78
TCGA-EJ-A8FP-01	-0.27	0.7	-0.24	0.64
TCGA-EJ-A8FS-01	-0.55	-3.06	0.84	-2.64
TCGA-EJ-A8FU-01	0.39	0.13	-0.52	0.4
TCGA-EJ-AB20-01	0.18	-0.07	0.74	-0.49
TCGA-EJ-AB27-01	-0.82	1.14	0.27	0.64
TCGA-FC-7708-01	0.24	0.8	-1.31	1.34
TCGA-FC-7961-01	-0.98	0.3	0.4	-0.02
TCGA-FC-A4JI-01	1.58	-0.7	0.45	-0.76
TCGA-FC-A5OB-01	0.04	-1.36	0.27	-1.11
TCGA-FC-A66V-01	-1.8	-0.82	1.25	-1.32
TCGA-FC-A6HD-01	-1.26	-2	2.1	-2.65
TCGA-FC-A8O0-01	0.07	-1.17	0.25	-0.97
TCGA-G9-6329-01	0.47	0.74	0.58	0.18
TCGA-G9-6332-01	0.48	0.61	0.59	0.08
TCGA-G9-6333-01	-0.88	-0.1	0.15	-0.16
TCGA-G9-6336-01	-0.89	1.26	0.5	0.58
TCGA-G9-6338-01	-0.73	-0.66	1.45	-1.32
TCGA-G9-6339-01	-0.67	0.46	0.74	-0.11
TCGA-G9-6342-01	0.2	1.04	-0.81	1.21
TCGA-G9-6343-01	-1.53	0.62	1.12	-0.23
TCGA-G9-6347-01	-1.37	0.49	2.23	-0.98
TCGA-G9-6348-01	-1	1.02	0.62	0.35
TCGA-G9-6351-01	-0.33	1.38	-0.03	0.99
TCGA-G9-6353-01	-0.63	0.74	0.19	0.41
TCGA-G9-6354-01	-0.64	0.85	0.7	0.18
TCGA-G9-6356-01	0.46	1.5	0.09	1
TCGA-G9-6361-01	0.07	1.47	-0.04	1.05
TCGA-G9-6362-01	-0.37	-1.15	0.8	-1.28
TCGA-G9-6363-01	0.41	1.95	0.41	1.12
TCGA-G9-6364-01	-0.21	0.72	-0.29	0.67
TCGA-G9-6365-01	0.2	1.26	0.59	0.53
TCGA-G9-6366-01	-0.08	1.21	0.14	0.76
TCGA-G9-6367-01	-0.73	-0.58	0.14	-0.49
TCGA-G9-6369-01	-1.09	-0.45	1.44	-1.17
TCGA-G9-6370-01	-0.39	-0.85	-0.34	-0.39
TCGA-G9-6371-01	0.48	0.28	0.58	-0.15
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TCGA-G9-6378-01	0.39	-1.18	0.31	-1.01
TCGA-G9-6379-01	-1.84	-0.18	1.91	-1.26
TCGA-G9-6384-01	1.22	-1.03	-1.6	0.23
TCGA-G9-6385-01	-0.15	0.82	0.12	0.51
TCGA-G9-6494-01	0.83	-0.23	-0.49	0.13
TCGA-G9-6496-01	-0.97	-0.04	0.78	-0.49
TCGA-G9-6498-01	-0.32	0.49	1.04	-0.27
TCGA-G9-6499-01	-1.09	0.47	0.88	-0.19
TCGA-G9-7509-01	0.79	1.01	-0.58	1.05
TCGA-G9-7510-01	-0.9	1.2	0.2	0.72
TCGA-G9-7519-01	-1.47	0.83	0.88	0.06
TCGA-G9-7521-01	0.08	0.53	0.22	0.24
TCGA-G9-7522-01	-0.42	0.82	-0.28	0.74
TCGA-G9-7523-01	0.59	1.18	0.19	0.72
TCGA-G9-7525-01	0.64	2.25	0.29	1.41
TCGA-G9-A9S0-01	-0.73	-0.67	1.47	-1.34
TCGA-G9-A9S4-01	0.9	-3.26	0.58	-2.63
TCGA-G9-A9S7-01	-0.44	0.02	0.27	-0.14
TCGA-H9-7775-01	0.43	1.51	-0.95	1.62
TCGA-H9-A6BX-01	-0.52	0.74	-0.5	0.81
TCGA-H9-A6BY-01	-0.85	-0.87	1.5	-1.5
TCGA-HC-7075-01	0.18	0.73	0.4	0.27
TCGA-HC-7077-01	0.68	-0.68	0.17	-0.58
TCGA-HC-7078-01	-0.49	0.71	-0.04	0.52
TCGA-HC-7079-01	1.72	0.7	-1.51	1.38
TCGA-HC-7080-01	-0.71	-1.41	0.14	-1.07
TCGA-HC-7081-01	0.72	1.02	-1.15	1.4
TCGA-HC-7209-01	0.04	0.21	-1.27	0.9
TCGA-HC-7210-01	-0.19	1.34	-1.57	1.87
TCGA-HC-7211-01	0.3	0.71	-1.97	1.66
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TCGA-HC-7213-01	0.21	0.98	-0.51	0.99
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TCGA-XJ-A9DX-01	0.2	-3.09	0.04	-2.19
TCGA-XK-AAIR-01	-0.35	0.4	-0.91	0.82
TCGA-XK-AAIV-01	-0.4	0.39	1.51	-0.62
TCGA-XK-AAIW-01	1.55	-1.43	0.43	-1.25
TCGA-XK-AAJ3-01	-0.93	-0.83	0.66	-0.97
TCGA-XK-AAJA-01	-1.07	-0.22	-0.32	0.03
TCGA-XK-AAJP-01	-0.57	-0.65	0.21	-0.58
TCGA-XK-AAJR-01	-0.08	0.43	-0.41	0.55
TCGA-XK-AAJT-01	-0.57	-0.98	1.21	-1.4
TCGA-XK-AAJU-01	0.01	0.91	0.03	0.62
TCGA-XK-AAK1-01	-1.55	-0.02	1.16	-0.7
TCGA-XQ-A8TA-01	0.96	-1.12	0.85	-1.29
TCGA-XQ-A8TB-01	0.93	0.56	-1.27	1.15
TCGA-Y6-A8TL-01	-0.66	0.13	0.36	-0.12
TCGA-Y6-A9XI-01	-0.69	-1.55	-1.08	-0.45
TCGA-YJ-A8SW-01	0.42	-0.56	-0.93	0.16
TCGA-YL-A8HJ-01	0.87	1.12	-1.19	1.5
TCGA-YL-A8HK-01	-0.5	0.86	-1.23	1.33
TCGA-YL-A8HL-01	0.52	-2.55	-1.27	-1.04
TCGA-YL-A8HM-01	-0.48	-0.37	1.5	-1.16
TCGA-YL-A8HO-01	0.34	-0.35	0.62	-0.61
TCGA-YL-A8S8-01	0.02	0.16	0.34	-0.09
TCGA-YL-A8S9-01	0.38	-2.62	0.12	-1.91
TCGA-YL-A8SA-01	-0.31	-0.99	-0.77	-0.24
TCGA-YL-A8SB-01	0.54	0.13	-0.38	0.31
TCGA-YL-A8SC-01	0.71	-0.05	-0.06	0.01
TCGA-YL-A8SF-01	0.03	0.62	-0.72	0.87
TCGA-YL-A8SH-01	-0.57	-1.21	0.33	-1.04
TCGA-YL-A8SI-01	-0.44	0.09	-0.08	0.11
TCGA-YL-A8SJ-01	1.96	-1.93	-0.83	-0.86
TCGA-YL-A8SK-01	-0.2	-1.17	0.14	-0.9
TCGA-YL-A8SL-01	1.01	-1.82	-0.59	-0.93
TCGA-YL-A8SO-01	-1.23	0.16	1.18	-0.59
TCGA-YL-A8SP-01	1.45	-2.26	-0.15	-1.49
TCGA-YL-A8SQ-01	1.56	-0.42	-0.26	-0.14
TCGA-YL-A8SR-01	-0.22	-0.32	-0.53	0.09
TCGA-YL-A9WH-01	0.18	0.34	1.55	-0.68
TCGA-YL-A9WI-01	0.16	-0.94	0.77	-1.12
TCGA-YL-A9WJ-01	-1.09	-0.12	-0.12	-0.01
TCGA-YL-A9WK-01	0.66	-1.84	0.8	-1.77
TCGA-YL-A9WL-01	0.83	-0.55	-0.04	-0.36
TCGA-YL-A9WX-01	-0.02	0.62	-1.07	1.07
TCGA-YL-A9WY-01	-0.53	0.47	0.82	-0.15
TCGA-ZG-A8QW-01	-1.04	0.63	1.63	-0.53
TCGA-ZG-A8QX-01	-0.26	-0.3	0.68	-0.62
TCGA-ZG-A8QY-01	0.73	-1.22	0.72	-1.28
TCGA-ZG-A8QZ-01	0.17	1.19	-0.63	1.21
TCGA-ZG-A9KY-01	2.53	-0.58	-0.14	-0.32
TCGA-ZG-A9L0-01	-0.75	0.44	1.62	-0.66
TCGA-ZG-A9L1-01	2.37	-1.13	-0.39	-0.56
TCGA-ZG-A9L2-01	0.14	-0.24	0.54	-0.49
TCGA-ZG-A9L4-01	-0.55	1	0.3	0.53
TCGA-ZG-A9L5-01	0.88	-0.95	-0.57	-0.33
TCGA-ZG-A9L6-01	0.18	0.06	0.04	0.02
TCGA-ZG-A9L9-01	0.02	-0.92	1.91	-1.78
TCGA-ZG-A9LB-01	-0.5	-0.09	1.59	-1.01
TCGA-ZG-A9LM-01	-1.08	0.61	1.51	-0.46
TCGA-ZG-A9LN-01	-0.01	2.28	0.68	1.2
TCGA-ZG-A9LS-01	-0.7	0.36	0.49	-0.04
TCGA-ZG-A9LU-01	-1.14	-1.89	1.78	-2.38
TCGA-ZG-A9LY-01	-0.06	1.03	-0.43	0.98
TCGA-ZG-A9LZ-01	0.19	0.62	0.38	0.21
TCGA-ZG-A9M4-01	1.61	-0.83	-0.39	-0.35
TCGA-ZG-A9MC-01	0.35	0.66	-0.09	0.52
TCGA-ZG-A9N3-01	0.54	-1.06	1.15	-1.43
TCGA-ZG-A9ND-01	-0.63	-1.04	0.16	-0.82
TCGA-ZG-A9NI-01	0.81	-0.38	0.89	-0.8

상기 표 6 및 도 9에 나타난 바와 같이, 클러스터 B가 도세탁셀에 감수성이 있음을 확인하였다.

[실험예 7] 혈청 내 PSA/PAP 비율의 도세탁셀 감수성 예측능력 확인

혈청 PSA/PAP 비율을 측정하여 거세저항성 전립선암 환자(mCRPC)에 대한 도세탁셀 반응성을 확인하였다. 도세탁셀 반응군(SD+PR)과 비 반응군(PD)을 나누어, PSA/PAP 비율을 확인한 결과를 도 10에 나타내었고, 도세탁셀 및 프레드니손을 병용 투여한 경우 PSA/PAP 비율에 따른 전립선암 환자의 생존률을 도 11에 나타내었다.

도 10에 나타난 바와 같이, 도세탁셀 반응군이 도세탁셀 비 반응군에 비하여 PSA/PAP 비율이 현저하게 낮은 바(14.5 vs. 43.8, P<0.05, Welch'보정한 unpaired t-test), PSA/PAP 비율이 낮을 경우 도세탁셀에 감수성이 있다는 것을 확인하였고, 도 11에 나타난 바와 같이, PSA/PAP 비율이 20을 초과하는 경우, PSA/PAP 비율이 20 이하인 경우에 비해 생존률이 높은 것을 확인하였다.

[실험예 8] 각 클러스터에 따른 아형 분류

상기 클러스터 A 내지 D의 특성에 따른 전립선암의 아형을 하기 표 7과 같이 분류하였다.

클러스터	클러스터 A	클러스터 B	클러스터 C	클러스터 D
전립선암 아형	루미널 A	루미널 S	AVPC-I	AVPC-M
ETS 융합	음성	양성	양성	양성
SPOP 돌연변이	양성	-	-	-
PRDM1 결실(Chr6q 결실)	양성	-	-	-
PTEN 결실	-	양성	양성	양성
TP53 돌연변이/결실	-	음성	양성	양성
PIK3CA 돌연변이	-	-	음성	양성
TP53, PTEN, RB1 중 2 이상의 돌연변이 비율	3%	11%	24%	23%
혈청 PSA/PAP 비율	높음	낮음	중간	높음
도세탁셀 반응성	저항성	감수성	감수성	저항성
안드로겐 억제제 반응성	감수성	감수성	저항성	저항성
잠재적 치료 방식	안드로겐 억제제	안드로겐 억제제와 탁산 병용	탁산과 면역치료 병행	퓨린 유사체

상기 표 7에서 나타난 것처럼, 클러스터 A는 루미널 A(luminal A) 아형으로, 클러스터 A는 루미널 S(luminal S) 아형으로, 클러스터 C는 면역 침윤성/혈관형성을 띄는 공격적인 변이형 전립선암(aggressive variant PCs immune-infiltrative/angiogenic; AVPC-I) 아형으로, 클러스터 D는 MYC 활성을 띄는 공격적인 변이형 전립선암(aggressive variant PCs Myc active; AVPC-M) 아형으로 분류하였다.

[실험예 9] 각 전립선암 아형간 유전자의 발현의 차이 확인(1)

각 전립선암 아형간 유전자의 발현의 차이를 확인하기 위하여 각 전립선암 아형간 유전자의 발현량을 볼케이노 강화 플롯으로 나타낸 결과를 도 12에 나타내었다.

도 12에서 나타난 바와 같이, 상기 루미널 A(luminal A) 및 상기 루미널 S(luminal S) 아형은 상기 AVPC-I 아형 및 상기 AVPC-M 아형에 비하여 ANPEP, RLN1, PCAT4, PCGEM1, ALOX15B 및 PCA3 유전자의 발현이 더 높고, CDC20, MYBL2, COL10A1, ALOX15 및 ANKRD34B 유전자의 발현이 더 낮은 것을 확인하였다.

[실험예 10] 각 전립선암 아형간 유전자의 발현의 차이 확인(2)

각 전립선암 아형간 유전자의 발현의 차이를 확인하기 위하여 각 전립선암 아형간 유전자의 발현량을 볼케이노 강화 플롯으로 나타낸 결과를 도 13에 나타내었다.

도 13에 나타난 바와 같이, 상기 루미널 A(luminal A) 아형은 AVPC-I 아형에 비하여 KLK2, MESP1, KLK4, SLC45A3, ABCC4, FAM3B 및 TRPM8 유전자의 발현이 더 높고, HDAC9, ETV1, BEX1, ATP1A1, ERG 및 APOD 유전자의 발현이 더 낮은 것을 확인하였다.

[실험예 11] 각 전립선암 아형간 유전자의 발현의 차이 확인(3)

각 전립선암 아형간 유전자의 발현의 차이를 확인하기 위하여 각 전립선암 아형간 유전자의 발현량을 볼케이노 강화 플롯으로 나타낸 결과를 도 14에 나타내었다.

도 14에 나타난 바와 같이, 상기 루미널 A(luminal A) 아형은 상기 루미널 S(luminal S) 아형에 비하여 TFF3, MESP1, MESP2, GNG13, FABP5, UNC5A, SPINK1 및 ALOX15B 유전자의 발현이 더 높고, ANKRD6, PDE8B, ERG, LINC02418, ALOX15, ANKRD34B 및 COL2A1 유전자의 발현이 더 낮은 것을 확인하였다.

[실험예 12] 각 전립선암 아형간 유전자의 발현의 차이 확인(4)

각 전립선암 아형간 유전자의 발현의 차이를 확인하기 위하여 각 전립선암 아형간 유전자의 발현량을 볼케이노 강화 플롯으로 나타낸 결과를 도 15에 나타내었다.

도 15에 나타난 바와 같이, 상기 AVPC-I 아형은 상기 AVPC-M 아형에 비하여 NIPAL3, TSPAN19, RFPL1S, CPM, NEFH 및 CEACAM5 유전자의 발현이 더 높고, YPEL1, SULT4A1, MMEL1, TDRD1, CRISP3, NKX2-1 및 CHGA 유전자의 발현이 더 낮은 것일 수 있다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예 일뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

<110> Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University <120> Composition for predicting prognosis of prostate cancer <130> PDPB204405 <160> 12 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 374 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ser Arg Val Pro Ser Pro Pro Pro Pro Ala Glu Met Ser Ser Gly 1 5 10 15 Pro Val Ala Glu Ser Trp Cys Tyr Thr Gln Ile Lys Val Val Lys Phe 20 25 30 Ser Tyr Met Trp Thr Ile Asn Asn Phe Ser Phe Cys Arg Glu Glu Met 35 40 45 Gly Glu Val Ile Lys Ser Ser Thr Phe Ser Ser Gly Ala Asn Asp Lys 50 55 60 Leu Lys Trp Cys Leu Arg Val Asn Pro Lys Gly Leu Asp Glu Glu Ser 65 70 75 80 Lys Asp Tyr Leu Ser Leu Tyr Leu Leu Leu Val Ser Cys Pro Lys Ser 85 90 95 Glu Val Arg Ala Lys Phe Lys Phe Ser Ile Leu Asn Ala Lys Gly Glu 100 105 110 Glu Thr Lys Ala Met Glu Ser Gln Arg Ala Tyr Arg Phe Val Gln Gly 115 120 125 Lys Asp Trp Gly Phe Lys Lys Phe Ile Arg Arg Asp Phe Leu Leu Asp 130 135 140 Glu Ala Asn Gly Leu Leu Pro Asp Asp Lys Leu Thr Leu Phe Cys Glu 145 150 155 160 Val Ser Val Val Gln Asp Ser Val Asn Ile Ser Gly Gln Asn Thr Met 165 170 175 Asn Met Val Lys Val Pro Glu Cys Arg Leu Ala Asp Glu Leu Gly Gly 180 185 190 Leu Trp Glu Asn Ser Arg Phe Thr Asp Cys Cys Leu Cys Val Ala Gly 195 200 205 Gln Glu Phe Gln Ala His Lys Ala Ile Leu Ala Ala Arg Ser Pro Val 210 215 220 Phe Ser Ala Met Phe Glu His Glu Met Glu Glu Ser Lys Lys Asn Arg 225 230 235 240 Val Glu Ile Asn Asp Val Glu Pro Glu Val Phe Lys Glu Met Met Cys 245 250 255 Phe Ile Tyr Thr Gly Lys Ala Pro Asn Leu Asp Lys Met Ala Asp Asp 260 265 270 Leu Leu Ala Ala Ala Asp Lys Tyr Ala Leu Glu Arg Leu Lys Val Met 275 280 285 Cys Glu Asp Ala Leu Cys Ser Asn Leu Ser Val Glu Asn Ala Ala Glu 290 295 300 Ile Leu Ile Leu Ala Asp Leu His Ser Ala Asp Gln Leu Lys Thr Gln 305 310 315 320 Ala Val Asp Phe Ile Asn Tyr His Ala Ser Asp Val Leu Glu Thr Ser 325 330 335 Gly Trp Lys Ser Met Val Val Ser His Pro His Leu Val Ala Glu Ala 340 345 350 Tyr Arg Ser Leu Ala Ser Ala Gln Cys Pro Phe Leu Gly Pro Pro Arg 355 360 365 Lys Arg Leu Lys Gln Ser 370 <210> 2 <211> 825 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Leu Asp Ile Cys Leu Glu Lys Arg Val Gly Thr Thr Leu Ala Ala 1 5 10 15 Pro Lys Cys Asn Ser Ser Thr Val Arg Phe Gln Gly Leu Ala Glu Gly 20 25 30 Thr Lys Gly Thr Met Lys Met Asp Met Glu Asp Ala Asp Met Thr Leu 35 40 45 Trp Thr Glu Ala Glu Phe Glu Glu Lys Cys Thr Tyr Ile Val Asn Asp 50 55 60 His Pro Trp Asp Ser Gly Ala Asp Gly Gly Thr Ser Val Gln Ala Glu 65 70 75 80 Ala Ser Leu Pro Arg Asn Leu Leu Phe Lys Tyr Ala Thr Asn Ser Glu 85 90 95 Glu Val Ile Gly Val Met Ser Lys Glu Tyr Ile Pro Lys Gly Thr Arg 100 105 110 Phe Gly Pro Leu Ile Gly Glu Ile Tyr Thr Asn Asp Thr Val Pro Lys 115 120 125 Asn Ala Asn Arg Lys Tyr Phe Trp Arg Ile Tyr Ser Arg Gly Glu Leu 130 135 140 His His Phe Ile Asp Gly Phe Asn Glu Glu Lys Ser Asn Trp Met Arg 145 150 155 160 Tyr Val Asn Pro Ala His Ser Pro Arg Glu Gln Asn Leu Ala Ala Cys 165 170 175 Gln Asn Gly Met Asn Ile Tyr Phe Tyr Thr Ile Lys Pro Ile Pro Ala 180 185 190 Asn Gln Glu Leu Leu Val Trp Tyr Cys Arg Asp Phe Ala Glu Arg Leu 195 200 205 His Tyr Pro Tyr Pro Gly Glu Leu Thr Met Met Asn Leu Thr Gln Thr 210 215 220 Gln Ser Ser Leu Lys Gln Pro Ser Thr Glu Lys Asn Glu Leu Cys Pro 225 230 235 240 Lys Asn Val Pro Lys Arg Glu Tyr Ser Val Lys Glu Ile Leu Lys Leu 245 250 255 Asp Ser Asn Pro Ser Lys Gly Lys Asp Leu Tyr Arg Ser Asn Ile Ser 260 265 270 Pro Leu Thr Ser Glu Lys Asp Leu Asp Asp Phe Arg Arg Arg Gly Ser 275 280 285 Pro Glu Met Pro Phe Tyr Pro Arg Val Val Tyr Pro Ile Arg Ala Pro 290 295 300 Leu Pro Glu Asp Phe Leu Lys Ala Ser Leu Ala Tyr Gly Ile Glu Arg 305 310 315 320 Pro Thr Tyr Ile Thr Arg Ser Pro Ile Pro Ser Ser Thr Thr Pro Ser 325 330 335 Pro Ser Ala Arg Ser Ser Pro Asp Gln Ser Leu Lys Ser Ser Ser Pro 340 345 350 His Ser Ser Pro Gly Asn Thr Val Ser Pro Val Gly Pro Gly Ser Gln 355 360 365 Glu His Arg Asp Ser Tyr Ala Tyr Leu Asn Ala Ser Tyr Gly Thr Glu 370 375 380 Gly Leu Gly Ser Tyr Pro Gly Tyr Ala Pro Leu Pro His Leu Pro Pro 385 390 395 400 Ala Phe Ile Pro Ser Tyr Asn Ala His Tyr Pro Lys Phe Leu Leu Pro 405 410 415 Pro Tyr Gly Met Asn Cys Asn Gly Leu Ser Ala Val Ser Ser Met Asn 420 425 430 Gly Ile Asn Asn Phe Gly Leu Phe Pro Arg Leu Cys Pro Val Tyr Ser 435 440 445 Asn Leu Leu Gly Gly Gly Ser Leu Pro His Pro Met Leu Asn Pro Thr 450 455 460 Ser Leu Pro Ser Ser Leu Pro Ser Asp Gly Ala Arg Arg Leu Leu Gln 465 470 475 480 Pro Glu His Pro Arg Glu Val Leu Val Pro Ala Pro His Ser Ala Phe 485 490 495 Ser Phe Thr Gly Ala Ala Ala Ser Met Lys Asp Lys Ala Cys Ser Pro 500 505 510 Thr Ser Gly Ser Pro Thr Ala Gly Thr Ala Ala Thr Ala Glu His Val 515 520 525 Val Gln Pro Lys Ala Thr Ser Ala Ala Met Ala Ala Pro Ser Ser Asp 530 535 540 Glu Ala Met Asn Leu Ile Lys Asn Lys Arg Asn Met Thr Gly Tyr Lys 545 550 555 560 Thr Leu Pro Tyr Pro Leu Lys Lys Gln Asn Gly Lys Ile Lys Tyr Glu 565 570 575 Cys Asn Val Cys Ala Lys Thr Phe Gly Gln Leu Ser Asn Leu Lys Val 580 585 590 His Leu Arg Val His Ser Gly Glu Arg Pro Phe Lys Cys Gln Thr Cys 595 600 605 Asn Lys Gly Phe Thr Gln Leu Ala His Leu Gln Lys His Tyr Leu Val 610 615 620 His Thr Gly Glu Lys Pro His Glu Cys Gln Val Cys His Lys Arg Phe 625 630 635 640 Ser Ser Thr Ser Asn Leu Lys Thr His Leu Arg Leu His Ser Gly Glu 645 650 655 Lys Pro Tyr Gln Cys Lys Val Cys Pro Ala Lys Phe Thr Gln Phe Val 660 665 670 His Leu Lys Leu His Lys Arg Leu His Thr Arg Glu Arg Pro His Lys 675 680 685 Cys Ser Gln Cys His Lys Asn Tyr Ile His Leu Cys Ser Leu Lys Val 690 695 700 His Leu Lys Gly Asn Cys Ala Ala Ala Pro Ala Pro Gly Leu Pro Leu 705 710 715 720 Glu Asp Leu Thr Arg Ile Asn Glu Glu Ile Glu Lys Phe Asp Ile Ser 725 730 735 Asp Asn Ala Asp Arg Leu Glu Asp Val Glu Asp Asp Ile Ser Val Ile 740 745 750 Ser Val Val Glu Lys Glu Ile Leu Ala Val Val Arg Lys Glu Lys Glu 755 760 765 Glu Thr Gly Leu Lys Val Ser Leu Gln Arg Asn Met Gly Asn Gly Leu 770 775 780 Leu Ser Ser Gly Cys Ser Leu Tyr Glu Ser Ser Asp Leu Pro Leu Met 785 790 795 800 Lys Leu Pro Pro Ser Asn Pro Leu Pro Leu Val Pro Val Lys Val Lys 805 810 815 Gln Glu Thr Val Glu Pro Met Asp Pro 820 825 <210> 3 <211> 479 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Met Ala Ser Thr Ile Lys Glu Ala Leu Ser Val Val Ser Glu Asp Gln 1 5 10 15 Ser Leu Phe Glu Cys Ala Tyr Gly Thr Pro His Leu Ala Lys Thr Glu 20 25 30 Met Thr Ala Ser Ser Ser Ser Asp Tyr Gly Gln Thr Ser Lys Met Ser 35 40 45 Pro Arg Val Pro Gln Gln Asp Trp Leu Ser Gln Pro Pro Ala Arg Val 50 55 60 Thr Ile Lys Met Glu Cys Asn Pro Ser Gln Val Asn Gly Ser Arg Asn 65 70 75 80 Ser Pro Asp Glu Cys Ser Val Ala Lys Gly Gly Lys Met Val Gly Ser 85 90 95 Pro Asp Thr Val Gly Met Asn Tyr Gly Ser Tyr Met Glu Glu Lys His 100 105 110 Met Pro Pro Pro Asn Met Thr Thr Asn Glu Arg Arg Val Ile Val Pro 115 120 125 Ala Asp Pro Thr Leu Trp Ser Thr Asp His Val Arg Gln Trp Leu Glu 130 135 140 Trp Ala Val Lys Glu Tyr Gly Leu Pro Asp Val Asn Ile Leu Leu Phe 145 150 155 160 Gln Asn Ile Asp Gly Lys Glu Leu Cys Lys Met Thr Lys Asp Asp Phe 165 170 175 Gln Arg Leu Thr Pro Ser Tyr Asn Ala Asp Ile Leu Leu Ser His Leu 180 185 190 His Tyr Leu Arg Glu Thr Pro Leu Pro His Leu Thr Ser Asp Asp Val 195 200 205 Asp Lys Ala Leu Gln Asn Ser Pro Arg Leu Met His Ala Arg Asn Thr 210 215 220 Gly Gly Ala Ala Phe Ile Phe Pro Asn Thr Ser Val Tyr Pro Glu Ala 225 230 235 240 Thr Gln Arg Ile Thr Thr Arg Pro Asp Leu Pro Tyr Glu Pro Pro Arg 245 250 255 Arg Ser Ala Trp Thr Gly His Gly His Pro Thr Pro Gln Ser Lys Ala 260 265 270 Ala Gln Pro Ser Pro Ser Thr Val Pro Lys Thr Glu Asp Gln Arg Pro 275 280 285 Gln Leu Asp Pro Tyr Gln Ile Leu Gly Pro Thr Ser Ser Arg Leu Ala 290 295 300 Asn Pro Gly Ser Gly Gln Ile Gln Leu Trp Gln Phe Leu Leu Glu Leu 305 310 315 320 Leu Ser Asp Ser Ser Asn Ser Ser Cys Ile Thr Trp Glu Gly Thr Asn 325 330 335 Gly Glu Phe Lys Met Thr Asp Pro Asp Glu Val Ala Arg Arg Trp Gly 340 345 350 Glu Arg Lys Ser Lys Pro Asn Met Asn Tyr Asp Lys Leu Ser Arg Ala 355 360 365 Leu Arg Tyr Tyr Tyr Asp Lys Asn Ile Met Thr Lys Val His Gly Lys 370 375 380 Arg Tyr Ala Tyr Lys Phe Asp Phe His Gly Ile Ala Gln Ala Leu Gln 385 390 395 400 Pro His Pro Pro Glu Ser Ser Leu Tyr Lys Tyr 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Asn Cys Thr Ser Asp Ser Val 450 455 460 Arg Glu Lys Phe Leu Gln Glu Ala Leu Thr Met Arg Gln Phe Asp His 465 470 475 480 Pro His Ile Val Lys Leu Ile Gly Val Ile Thr Glu Asn Pro Val Trp 485 490 495 Ile Ile Met Glu Leu Cys Thr Leu Gly Glu Leu Arg Ser Phe Leu Gln 500 505 510 Val Arg Lys Tyr Ser Leu Asp Leu Ala Ser Leu Ile Leu Tyr Ala Tyr 515 520 525 Gln Leu Ser Thr Ala Leu Ala Tyr Leu Glu Ser Lys Arg Phe Val His 530 535 540 Arg Asp Ile Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Ser Ser Asn Asp Cys Val 545 550 555 560 Lys Leu Gly Asp Phe Gly Leu Ser Arg Tyr Met Glu Asp Ser Thr Tyr 565 570 575 Tyr Lys Ala Ser Lys Gly Lys Leu Pro Ile Lys Trp Met Ala Pro Glu 580 585 590 Ser Ile Asn Phe Arg Arg Phe Thr Ser Ala Ser Asp Val Trp Met Phe 595 600 605 Gly Val Cys Met Trp Glu Ile Leu Met His Gly Val Lys Pro Phe Gln 610 615 620 Gly Val Lys Asn Asn Asp Val Ile Gly Arg Ile Glu Asn Gly Glu Arg 625 630 635 640 Leu Pro Met Pro Pro Asn Cys Pro Pro Thr Leu Tyr Ser Leu Met Thr 645 650 655 Lys Cys Trp Ala Tyr Asp Pro Ser Arg Arg Pro Arg Phe Thr Glu Leu 660 665 670 Lys Ala Gln Leu Ser Thr Ile Leu Glu Glu Glu Lys Ala Gln Gln Glu 675 680 685 Glu Arg Met Arg Met Glu Ser Arg Arg Gln Ala Thr Val Ser Trp Asp 690 695 700 Ser Gly Gly Ser Asp Glu Ala Pro Pro Lys Pro Ser Arg Pro Gly Tyr 705 710 715 720 Pro Ser Pro Arg Ser Ser Glu Gly Phe Tyr Pro Ser Pro Gln His Met 725 730 735 Val Gln Thr Asn His Tyr Gln Val Ser Gly Tyr Pro Gly Ser His Gly 740 745 750 Ile Thr Ala Met Ala Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Gln Ala Ser Leu Leu 755 760 765 Asp Gln Thr Asp Ser Trp Asn His Arg Pro Gln Glu Ile Ala Met Trp 770 775 780 Gln Pro Asn Val Glu Asp Ser Thr Val Leu Asp Leu Arg Gly Ile Gly 785 790 795 800 Gln Val Leu Pro Thr His Leu Met Glu Glu Arg Leu Ile Arg Gln Gln 805 810 815 Gln Glu Met Glu Glu Asp Gln Arg Trp Leu Glu Lys Glu Glu Arg Phe 820 825 830 Leu Lys Pro Asp Val Arg Leu Ser Arg Gly Ser Ile Asp Arg Glu Asp 835 840 845 Gly Ser Leu Gln Gly Pro Ile Gly Asn Gln His Ile Tyr Gln Pro Val 850 855 860 Gly Lys Pro Asp Pro Ala Ala Pro Pro Lys Lys Pro Pro Arg Pro Gly 865 870 875 880 Ala Pro Gly His Leu Gly Ser Leu Ala Ser Leu Ser Ser Pro Ala Asp 885 890 895 Ser Tyr Asn Glu Gly Val Lys Leu Gln Pro Gln Glu Ile Ser Pro Pro 900 905 910 Pro Thr Ala Asn Leu Asp Arg Ser Asn Asp Lys Val Tyr Glu Asn Val 915 920 925 Thr Gly Leu Val Lys Ala Val Ile Glu Met Ser Ser Lys Ile Gln Pro 930 935 940 Ala Pro Pro Glu Glu Tyr Val Pro Met Val Lys Glu Val Gly Leu Ala 945 950 955 960 Leu Arg Thr Leu Leu Ala Thr Val Asp Glu Thr Ile Pro Leu Leu Pro 965 970 975 Ala Ser Thr His Arg Glu Ile Glu Met Ala Gln Lys Leu Leu Asn Ser 980 985 990 Asp Leu Gly Glu Leu Ile Asn Lys Met Lys Leu Ala Gln Gln Tyr Val 995 1000 1005 Met Thr Ser Leu Gln Gln Glu Tyr Lys Lys Gln Met Leu Thr Ala Ala 1010 1015 1020 His Ala Leu Ala Val Asp Ala Lys Asn Leu Leu Asp Val Ile Asp Gln 1025 1030 1035 1040 Ala Arg Leu Lys Met Leu Gly Gln Thr Arg Pro His 1045 1050 <210> 12 <211> 928 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Met Pro Pro Lys Thr Pro Arg Lys Thr Ala Ala Thr Ala Ala Ala Ala 1 5 10 15 Ala Ala Glu Pro Pro Ala Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Glu Glu Asp 20 25 30 Pro Glu Gln Asp Ser Gly Pro Glu Asp Leu Pro Leu Val Arg Leu Glu 35 40 45 Phe Glu Glu Thr Glu Glu Pro Asp Phe Thr Ala Leu Cys Gln Lys Leu 50 55 60 Lys Ile Pro Asp His Val Arg Glu Arg Ala Trp Leu Thr Trp Glu Lys 65 70 75 80 Val Ser Ser Val Asp Gly Val Leu Gly Gly Tyr Ile Gln Lys Lys Lys 85 90 95 Glu Leu Trp Gly Ile Cys Ile Phe Ile Ala Ala Val Asp Leu Asp Glu 100 105 110 Met Ser Phe Thr Phe Thr Glu Leu Gln Lys Asn Ile Glu Ile Ser Val 115 120 125 His Lys Phe Phe Asn Leu Leu Lys Glu Ile Asp Thr Ser Thr Lys Val 130 135 140 Asp Asn Ala Met Ser Arg Leu Leu Lys Lys Tyr Asp Val Leu Phe Ala 145 150 155 160 Leu Phe Ser Lys Leu Glu Arg Thr Cys Glu Leu Ile Tyr Leu Thr Gln 165 170 175 Pro Ser Ser Ser Ile Ser Thr Glu Ile Asn Ser Ala Leu Val Leu Lys 180 185 190 Val Ser Trp Ile Thr Phe Leu Leu Ala Lys Gly Glu Val Leu Gln Met 195 200 205 Glu Asp Asp Leu Val Ile Ser Phe Gln Leu Met Leu Cys Val Leu Asp 210 215 220 Tyr Phe Ile Lys Leu Ser Pro Pro Met Leu Leu Lys Glu Pro Tyr Lys 225 230 235 240 Thr Ala Val Ile Pro Ile Asn Gly Ser Pro Arg Thr Pro Arg Arg Gly 245 250 255 Gln Asn Arg Ser Ala Arg Ile Ala Lys Gln Leu Glu Asn Asp Thr Arg 260 265 270 Ile Ile Glu Val Leu Cys Lys Glu His Glu Cys Asn Ile Asp Glu Val 275 280 285 Lys Asn Val Tyr Phe Lys Asn Phe Ile Pro Phe Met Asn Ser Leu Gly 290 295 300 Leu Val Thr Ser Asn Gly Leu Pro Glu Val Glu Asn Leu Ser Lys Arg 305 310 315 320 Tyr Glu Glu Ile Tyr Leu Lys Asn Lys Asp Leu Asp Ala Arg Leu Phe 325 330 335 Leu Asp His Asp Lys Thr Leu Gln Thr Asp Ser Ile Asp Ser Phe Glu 340 345 350 Thr Gln Arg Thr Pro Arg Lys Ser Asn Leu Asp Glu Glu Val Asn Val 355 360 365 Ile Pro Pro His Thr Pro Val Arg Thr Val Met Asn Thr Ile Gln Gln 370 375 380 Leu Met Met Ile Leu Asn Ser Ala Ser Asp Gln Pro Ser Glu Asn Leu 385 390 395 400 Ile Ser Tyr Phe Asn Asn Cys Thr Val Asn Pro Lys Glu Ser Ile Leu 405 410 415 Lys Arg Val Lys Asp Ile Gly Tyr Ile Phe Lys Glu Lys Phe Ala Lys 420 425 430 Ala Val Gly Gln Gly Cys Val Glu Ile Gly Ser Gln Arg Tyr Lys Leu 435 440 445 Gly Val Arg Leu Tyr Tyr Arg Val Met Glu Ser Met Leu Lys Ser Glu 450 455 460 Glu Glu Arg Leu Ser Ile Gln Asn Phe Ser Lys Leu Leu Asn Asp Asn 465 470 475 480 Ile Phe His Met Ser Leu Leu Ala Cys Ala Leu Glu Val Val Met Ala 485 490 495 Thr Tyr Ser Arg Ser Thr Ser Gln Asn Leu Asp Ser Gly Thr Asp Leu 500 505 510 Ser Phe Pro Trp Ile Leu Asn Val Leu Asn Leu Lys Ala Phe Asp Phe 515 520 525 Tyr Lys Val Ile Glu Ser Phe Ile Lys Ala Glu Gly Asn Leu Thr Arg 530 535 540 Glu Met Ile Lys His Leu Glu Arg Cys Glu His Arg Ile Met Glu Ser 545 550 555 560 Leu Ala Trp Leu Ser Asp Ser Pro Leu Phe Asp Leu Ile Lys Gln Ser 565 570 575 Lys Asp Arg Glu Gly Pro Thr Asp His Leu Glu Ser Ala Cys Pro Leu 580 585 590 Asn Leu Pro Leu Gln Asn Asn His Thr Ala Ala Asp Met Tyr Leu Ser 595 600 605 Pro Val Arg Ser Pro Lys Lys Lys Gly Ser Thr Thr Arg Val Asn Ser 610 615 620 Thr Ala Asn Ala Glu Thr Gln Ala Thr Ser Ala Phe Gln Thr Gln Lys 625 630 635 640 Pro Leu Lys Ser Thr Ser Leu Ser Leu Phe Tyr Lys Lys Val Tyr Arg 645 650 655 Leu Ala Tyr Leu Arg Leu Asn Thr Leu Cys Glu Arg Leu Leu Ser Glu 660 665 670 His Pro Glu Leu Glu His Ile Ile Trp Thr Leu Phe Gln His Thr Leu 675 680 685 Gln Asn Glu Tyr Glu Leu Met Arg Asp Arg His Leu Asp Gln Ile Met 690 695 700 Met Cys Ser Met Tyr Gly Ile Cys Lys Val Lys Asn Ile Asp Leu Lys 705 710 715 720 Phe Lys Ile Ile Val Thr Ala Tyr Lys Asp Leu Pro His Ala Val Gln 725 730 735 Glu Thr Phe Lys Arg Val Leu Ile Lys Glu Glu Glu Tyr Asp Ser Ile 740 745 750 Ile Val Phe Tyr Asn Ser Val Phe Met Gln Arg Leu Lys Thr Asn Ile 755 760 765 Leu Gln Tyr Ala Ser Thr Arg Pro Pro Thr Leu Ser Pro Ile Pro His 770 775 780 Ile Pro Arg Ser Pro Tyr Lys Phe Pro Ser Ser Pro Leu Arg Ile Pro 785 790 795 800 Gly Gly Asn Ile Tyr Ile Ser Pro Leu Lys Ser Pro Tyr Lys Ile Ser 805 810 815 Glu Gly Leu Pro Thr Pro Thr Lys Met Thr Pro Arg Ser Arg Ile Leu 820 825 830 Val Ser Ile Gly Glu Ser Phe Gly Thr Ser Glu Lys Phe Gln Lys Ile 835 840 845 Asn Gln Met Val Cys Asn Ser Asp Arg Val Leu Lys Arg Ser Ala Glu 850 855 860 Gly Ser Asn Pro Pro Lys Pro Leu Lys Lys Leu Arg Phe Asp Ile Glu 865 870 875 880 Gly Ser Asp Glu Ala Asp Gly Ser Lys His Leu Pro Gly Glu Ser Lys 885 890 895 Phe Gln Gln Lys Leu Ala Glu Met Thr Ser Thr Arg Thr Arg Met Gln 900 905 910 Lys Gln Lys Met Asn Asp Ser Met Asp Thr Ser Asn Lys Glu Glu Lys 915 920 925

Claims

SPOP, PRDM1, ETS, PTEN, TP53, PIK3CA, PTK2 및 RB1으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자의 돌연변이 여부를 검출하거나 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는, 암의 예후 예측용 조성물.
제1항에 있어서,
상기 유전자의 돌연변이 여부를 검출하거나 발현 수준을 측정하는 제제는, 상기 유전자 또는 상기 유전자의 전사체에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 조성물.
제1항에 있어서,
상기 조성물은 KLK3, ACP3, ANPEP, RLN1, PCAT4, PCGEM1, ALOX15B, PCA3, CDC20, MYBL2, COL10A1, ALOX15, ANKRD34B, KLK2, MESP1, KLK4, SLC45A3, ABCC4, FAM3B, TRPM8, HDAC9, ETV1, BEX1, ATP1A1, ERG, APOD, TFF3, MESP1, MESP2, GNG13, FABP5, UNC5A, SPINK1, ALOX15B, ANKRD6, PDE8B, ERG, LINC02418, ALOX15, ANKRD34B, COL2A1, NIPAL3, TSPAN19, RFPL1S, CPM, NEFH, CEACAM5, YPEL1, SULT4A1, MMEL1, TDRD1, CRISP3, NKX2-1 및 CHGA로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제를 더 포함하는 것인, 조성물.
제1항에 있어서,
상기 조성물은 PAP 단백질 및 PSA 단백질 중 적어도 하나의 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제를 더 포함하는 것인, 조성물.
제1항에 있어서,
상기 암은 유방암, 난소암, 대장암, 위암, 간암, 췌장암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(Central nervous system; CNS) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종인, 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 암에 대한 예후 예측용 키트.
암이 발병하였거나 발병 가능성이 높은 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 SPOP, PRDM1, ERG, ETV1, ETV4, ETV5, ETV6ETS, PTEN, TP53, PIK3CA, PTK2 및 RB1로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자의 돌연변이 여부를 검출하거나 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 암의 예후 예측을 위한 정보 제공 방법.
제7항에 있어서,
상기 유전자의 돌연변이 여부를 검출하거나 상기 유전자의 발현 수준을 측정하는 방법은 역전사 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사 중합효소반응(Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅(Northern blotting), DNA 칩 및 RNA 시퀀싱으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 정보 제공 방법.
제7항에 있어서,
상기 유전자의 돌연변이 여부를 검출하거나 발현 수준을 측정하는 제제는, 상기 유전자 또는 상기 유전자의 전사체에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 정보 제공 방법.
제7항에 있어서,
상기 정보 제공 방법은 KLK3, ACP3, ANPEP, RLN1, PCAT4, PCGEM1, ALOX15B, PCA3, CDC20, MYBL2, COL10A1, ALOX15, ANKRD34B, KLK2, MESP1, KLK4, SLC45A3, ABCC4, FAM3B, TRPM8, HDAC9, ETV1, BEX1, ATP1A1, ERG, APOD, TFF3, MESP1, MESP2, GNG13, FABP5, UNC5A, SPINK1, ALOX15B, ANKRD6, PDE8B, ERG, LINC02418, ALOX15, ANKRD34B, COL2A1, NIPAL3, TSPAN19, RFPL1S, CPM, NEFH, CEACAM5, YPEL1, SULT4A1, MMEL1, TDRD1, CRISP3, NKX2-1 및 CHGA로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계를 더 포함하는, 정보 제공 방법.
제7항에 있어서,
상기 정보 제공 방법은, 상기 생물학적 시료에 대하여 PAP 단백질 및 PSA 단백질 중 적어도 하나의 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 더 포함하는, 정보 제공 방법.
제7항에 있어서,
상기 정보 제공 방법은 상기 암을 루미널 A(luminal A) 아형, 루미널 S(luminal S) 아형, AVPC-I(aggressive variant PCs immune-infiltrative/angiogenic) 아형 및 AVPC-M(aggressive variant PCs Myc active) 아형 중 어느 하나로 분류하는 단계를 더 포함하는, 정보 제공 방법.
제12항에 있어서,
상기 생물학적 시료에서 SPOP 돌연변이 및 PRDM1 결실 돌연변이 중 적어도 하나를 포함하는 것이 검출되는 경우, 상기 암을 루미널 A(luminal A) 아형으로 분류하고,
상기 생물학적 시료에서 ETS 융합 및 PTEN 결실을 포함하고, TP53 돌연변이를 포함하지 않는 것이 검출되는 경우, 상기 암을 루미널 S(luminal S) 아형으로 분류하고,
상기 생물학적 시료에서 TP53 돌연변이를 포함하고, PIK3CA 돌연변이를 포함하지 않는 것이 검출되는 경우, 상기 암을 AVPC- I(aggressive variant PCs immune-infiltrative/angiogenic) 아형으로 분류하고,
상기 생물학적 시료에서 PIK3CA 돌연변이를 포함하는 것이 검출되는 경우, 상기 암을 AVPC-M(aggressive variant PCs Myc active) 아형으로 분류하는, 정보 제공 방법.
제13항에 있어서,
상기 암이 AVPC-I 아형 또는 AVPC-M 아형으로 분류되는 경우 예후가 나쁠 것으로 예측하는, 정보 제공 방법.
SPOP, PRDM1, ETS, PTEN, TP53, PIK3CA, PTK2 및 RB1으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자의 돌연변이 여부를 검출하거나 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는, 항암제에 대한 치료 반응성 예측용 조성물.
제15항에 있어서,
상기 조성물은 KLK3, ACP3, ANPEP, RLN1, PCAT4, PCGEM1, ALOX15B, PCA3, CDC20, MYBL2, COL10A1, ALOX15, ANKRD34B, KLK2, MESP1, KLK4, SLC45A3, ABCC4, FAM3B, TRPM8, HDAC9, ETV1, BEX1, ATP1A1, ERG, APOD, TFF3, MESP1, MESP2, GNG13, FABP5, UNC5A, SPINK1, ALOX15B, ANKRD6, PDE8B, ERG, LINC02418, ALOX15, ANKRD34B, COL2A1, NIPAL3, TSPAN19, RFPL1S, CPM, NEFH, CEACAM5, YPEL1, SULT4A1, MMEL1, TDRD1, CRISP3, NKX2-1 및 CHGA로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제를 더 포함하는 것인, 조성물.
제15항에 있어서,
상기 항암제는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 데시타빈, 카페시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 로무스틴, 보리노스텟, 엔티노스텟, 카르무스틴, 안드로겐 억제제 및 도세탁셀에서 선택된 어느 하나 이상인 것인, 조성물.
제15항 내지 제17항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 항암제에 대한 치료 반응성 예측용 키트.
암이 발병하였거나 발병 가능성이 높은 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 SPOP, PRDM1, ERG, ETV1, ETV4, ETV5, ETV6ETS, PTEN, TP53, PIK3CA, PTK2 및 RB1으로 이루이전 군에서 선택된 1종 이상의 유전자의 돌연변이 여부를 검출하는 단계를 포함하는 항암제에 대한 치료 반응성을 예측하기 위한 정보 제공 방법.
제19항에 있어서,
상기 정보 제공 방법은 KLK3, ACP3, ANPEP, RLN1, PCAT4, PCGEM1, ALOX15B, PCA3, CDC20, MYBL2, COL10A1, ALOX15, ANKRD34B, KLK2, MESP1, KLK4, SLC45A3, ABCC4, FAM3B, TRPM8, HDAC9, ETV1, BEX1, ATP1A1, ERG, APOD, TFF3, MESP1, MESP2, GNG13, FABP5, UNC5A, SPINK1, ALOX15B, ANKRD6, PDE8B, ERG, LINC02418, ALOX15, ANKRD34B, COL2A1, NIPAL3, TSPAN19, RFPL1S, CPM, NEFH, CEACAM5, YPEL1, SULT4A1, MMEL1, TDRD1, CRISP3, NKX2-1 및 CHGA로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계를 더 포함하는, 정보 제공 방법.
제19항에 있어서,
상기 정보 제공 방법은 상기 암을 루미널 A(luminal A) 아형, 루미널 S(luminal S) 아형, AVPC-I(aggressive variant PCs immune-infiltrative/angiogenic) 아형 및 AVPC-M(aggressive variant PCs Myc active) 아형 중 어느 하나로 분류하는 단계를 더 포함하고,
상기 생물학적 시료에서 SPOP 돌연변이 및 PRDM1 결실 돌연변이 중 적어도 하나를 포함하는 것이 검출되는 경우, 상기 암을 루미널 A(luminal A) 아형으로 분류하고,
상기 생물학적 시료에서 ETS 융합 및 PTEN 결실을 포함하고, TP53 돌연변이를 포함하지 않는 것이 검출되는 경우, 상기 암을 루미널 S(luminal S) 아형으로 분류하고,
상기 생물학적 시료에서 TP53 돌연변이를 포함하고, PIK3CA 돌연변이를 포함하지 않는 것이 검출되는 경우, 상기 암을 AVPC- I(aggressive variant PCs immune-infiltrative/angiogenic) 아형으로 분류하고,
상기 생물학적 시료에서 PIK3CA 돌연변이를 포함하는 것이 검출되는 경우, 상기 암을 AVPC-M(aggressive variant PCs Myc active) 아형으로 분류하는, 정보 제공 방법.
제19항에 있어서,
상기 항암제는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 데시타빈, 카페시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 로무스틴, 보리노스텟, 엔티노스텟, 카르무스틴, 안드로겐 억제제 및 도세탁셀에서 선택된 어느 하나 이상인 것인, 정보 제공 방법.
제22항에 있어서,
상기 암이 루미널 A 아형으로 분류되는 경우, 도세탁셀(docetaxel)에 내성을 가지며, 안드로겐 억제제(androgen inhibitor)에 감수성을 가지는 것으로 예측하거나,
상기 암이 루미널 S 아형으로 분류되는 경우, 도세탁셀에 감수성을 가지며, 안드로겐 억제제에 감수성을 가지는 것으로 예측하거나,
상기 암이 AVPC-I 아형으로 분류되는 경우, 도세탁셀에 감수성을 가지며, 안드로겐 억제제에 내성을 가지는 것으로 예측하거나,
상기 암이 AVPC-M 아형으로 분류되는 경우, 도세탁셀에 내성을 가지며, 안드로겐 억제제에 내성을 가지는 것으로 예측하는, 정보 제공 방법.