DE102006054535A1 - Progesteronrezeptorantagonisten - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Progesteronrezeptorantagonisten der allgemeinen Formel I, $F1 wobei R1 ein Wasserstoffatom und R2 eine Hydroxygruppe oder R1 und R2 gemeinsam eine Oxogruppe bedeuten können.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Progesteronrezeptorantagonisten der allgemeinen Formel I
    Figure 00010001
    wobei R1 ein Wasserstoffatom und R2 eine Hydroxygruppe oder R1 und R2 gemeinsam eine Oxogruppe bedeuten können. Insbesondere betrifft es die Progesteronrezeptorantagonisten
    • – 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on,
    sowie dessen einzelne Epimere
    • – 11β-[4-[(1R)-1,2-Dihydroxyethyl]phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on und
    • – 11β-[4-[(1S)-1,2-Dihydroxyethyl]phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on
    und
    • – 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on.
  • Verbindungen mit antigestagener Wirksamkeit (kompetitive Progesteronrezeptorantagonisten) sind erstmals 1982 bekannt geworden (RU 486; EP57115) und seither zahlreich beschrieben worden. Von den erfindungsgemäßen Substanzen verschiedene antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17α- Seitenkette wurden in WO98/34947 und Fuhrmann et al., J. Med. Chem. 43, 5010–5016 (2000) veröffentlicht.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue kompetitive Progesteronrezeptorantagonisten zur Verfügung zu stellen und damit alternative Behandlungsmöglichkeiten gynäkologischer Erkrankungen zu schaffen.
  • Die Aufgabe wurde durch die Synthese von 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on und 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on gelöst. Die Epimere von 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on können wahlweise mittels chromatografischer Trennung an einer Chiracel OD-H Säule mit Hexan/Ethanol 90:10 (v/v) als mobile Phase oder ausgehend von chiralen Bausteinen wie beispielsweise (R)- oder (S)-1-(4-Bromphenyl)-1,2-ethandiol gezielt hergestellt werden.
  • Substanzen der allgemeinen Formel I sind wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe. Sie können unter anderem zur Herstellung pharmazeutischer Präparate zur Behandlung von Myomen oder der Endometriose, zur weiblichen Kontrazeption, zur postcoitalen Fertilitätskontrolle, zur Menstruationsauslösung, zur Geburtseinleitung, zur Hormonersatztherapie, zur Behandlung von den mit einer Dysmenorrhoe einhergehenden Beschwerden, zur Behandlung hormoneller Unregelmäßigkeiten und zur Behandlung hormonabhängiger Tumore, wie zum Beispiel des Progesteronrezeptor-positiven Mammacarcinoms eingesetzt werden. Ihre Wirksamkeit als Progesteronrezeptorantagonist wurde im Abortivtest an der Ratte und durch Bestimmung des McPhail-Index am Kaninchen nachgewiesen.
  • Im Vergleich zu dem in WO98/34947 offenbarten Progesteronrezeptorantagonisten 11β-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on zeigen die Substanzen der allgemeinen Formel I eine höhere metabolische Stabilität in humanen Lebermikrosomen (HLM).
  • Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung ohne diese in irgend einer Weise zu beschränken.
  • Beispiel 1: Synthese von 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on
  • a) 11β-(4-Ethenylphenyl)-5-hydroxy-5α-estr-9-en-3,17-dion-3-(2,2-dimethylpropan-1,3-diyl)ketal
  • 3,3 g Magnesiumspäne werden unter Schutzgas in 14 ml absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt und mit einem Tropfen 1,2-Dibromethan versetzt. Nach Eintreten der Reaktion wird eine Lösung von 25 g 4-Bromstyrol in 137 ml absolutem Tetrahydrofuran langsam so zugetropft, dass die Innentemperatur im Bereich von 40 bis 45°C bleibt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde nachgerührt, bis das Magnesium vollständig umgesetzt ist. Dann wird der Ansatz mit 2,26 g Kupfer(I)chlorid versetzt. Eine Lösung von 8,5 g 5,10-Epoxy-5α,10α-estr-9(11)-en-3,17-dion-3-(2,2-dimethylpropan-1,3-diyl)ketal (Herstellung siehe Tetrahedron Lett. 26, 2069-2072 (1985)) in 137 ml absolutem Tetrahydrofuran wird langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann auf gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Man extrahiert die wässrige Phase mit Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und trocknet sie über Natriumsulfat. Man filtriert und engt im Vakuum ein. Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat ergibt 6,76 g der Titelverbindung als farblosen Schaum.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7,30 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,18 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 6,66 dd (J = 17 Hz + 11 Hz, 1H, vinyl); 5,70 dbr (J = 17 Hz, 1H, vinyl); 5,20 dbr (J = 11 Hz, 1H, vinyl); 4,44 s (1H, 5-OH); 4,29 dbr (J = 6,5 Hz, 1H, H-11); 3,53 m (2H, 3-ketal); 3,51 m (J = 11,4 Hz, 1H, 3-ketal); 3,42 m (J = 11,4 Hz, 1H, 3-ketal); 1,05 s (3H, 3-ketal); 0,85 s (3H, 3-ketal); 0,49 s (3H, H-18).
  • b) 11β-(4-Ethenylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-5,17-dihydroxy-19-nor-5α,17α-pregn-9-en-3-on-(2,2-dimethylpropan-1,3-diyl)ketal
  • 27,9 g kondensiertes Pentafluoriodethan in 140 ml absolutem Toluol wird mit einer Lösung von 6,76 g der unter a) hergestellten Verbindung in 140 ml absolutem Toluol bei –78°C versetzt. Man addiert bei dieser Temperatur 66,3 ml einer 1,5 molaren Lösung von Methyllithium-Lithiumbromid-Komplex in Diethylether. Anschließend wird eine Stunde bei 0°C nachgerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Chromatographie des erhaltenen Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat ergibt 3,73 mg der Titelverbindung als weißen Schaum.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7,30 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,17 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 6,67 dd (J = 17 Hz + 11 Hz, 1H, vinyl); 5,71 dbr (J = 17 Hz, 1H, vinyl); 5,20 dbr (J = 11 Hz, 1H, vinyl); 4,45 s (1H, 5-OH); 4,31 dbr (J = 6,5 Hz, 1H, H-11); 3,53 m (2H, 3-ketal); 3,51 m (J = 11,4 Hz, 1H, 3-ketal); 3,42 m (J = 11,4 Hz, 1H, 3-ketal); 1,05 s (3H, 3-ketal); 0,85 s (3H, 3-ketal); 0,54 s (3H, H-18).
  • c) 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-5,17-dihydroxy-19-nor-5α,17α-pregn-9-en-3-on-(2,2-dimethylpropan-1,3-diyl)ketal
  • Zu einer Lösung von 1 g der nach Beispiel 1 b) hergestellten Verbindung in 8,4 ml Tetrahydrofuran werden 1,68 ml einer wässrigen pH 7,00-Pufferlösung von Kaliumdihydrogenphosphat und Dikaliumhydrogenphosphat sowie 206 mg Trimethylamin-N-oxid gegeben. Bei 0°C werden 4,3 ml einer Lösung von 250 mg Osmiumtetroxid in 50 ml Butanol hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf gesättigte wässrige Natriumthiosulfatlösung gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Chromatographie des erhaltenen Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat ergibt 860 mg der Titelverbindung als weißen Schaum. Man erhält ein Epimerengemisch am Benzylcarbinol.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7,25 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,20 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 4,78 m (1H, CHOH); 4,44 s (1H, 5-OH); 4,32 dbr (J = 6,5 Hz, 1H, H-11); 3,73 m (1H, CH2OH); 3,65 m (1H, CH2OH); 3,54 m (2H, 3-ketal); 3,52 m (J = 11,0 Hz, 1H, 3-ketal); 3,44 m (J = 11,0 Hz, 1H, 3-ketal); 1,04 s (3H, 3-ketal); 0,87 s (3H, 3-ketal); 0,51 s (3H, H-18).
  • d) 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on
  • 200 mg der unter Beispiel 1 c) beschriebenen Verbindung werden in 3 ml Methanol mit 141 μl wässriger halbkonzentrierter Schwefelsäure eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat ergibt 78 mg der Titelverbindung als farblosen Schaum. Man erhält ein Epimerengemisch am Benzylcarbinol.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7,25 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,15 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 5,77 s (1H, H-4); 4,74 m (1H, CHOH); 4,42 dbr (J = 7 Hz, 1H, H-11); 3,69 m (1H, CH2OH); 3,59 m (1H, CH2OH); 0,56 s (3H, H-18).
  • Beispiel 2: Synthese von 11β-[4-[(1R)-1,2-Dihydroxyethyl]phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on
  • a) (R)-1-(4-Bromphenyl)-1,2-ethandiol:
    Figure 00060001
  • 17,0 g Kaliumcarbonat und 40,4 g Kaliumhexacyanoferrat(III) werden in ein Gemisch aus 190 ml n-Butanol und 190 ml Wasser gelöst. Danach werden 30 mg Kaliumosmat und 300 mg (DHQD)2PHAL zugegeben und die Lösung auf 0°C gekühlt. Anschließend werden bei 0°C 7,5 g 4-Bromstyrol zugegeben und das Gemisch über Nacht gerührt. Zum Aufarbeiten werden 30 g Natriumsulfit zugegeben. Die Reaktionslösung wird mit 300 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 7,3 g eines weißen Feststoffes.
    Ausbeute: 7,3 g = 82,1% der Theorie
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7,50 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,25 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 4,80 dd (J = 4,4 Hz + 3,6 Hz, 1H); 3,70 m (2H); 2,50 sbr (2H, OH)
  • Die NMR-Daten des Produktes stimmen mit den literaturbeschriebenen NMR-Daten überein (T. Barlow, A. Dippte, Chem. Res. Toxicol. 1998, 11, 44–53).
  • b) (R)-4-(4-Bromphenyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan:
    Figure 00060002
  • 3,5 g des im Beispiel 2 a) beschriebenen Diols werden in 100 ml Aceton suspendiert. Dazu werden 30 ml 2,2-Dimethoxypropan und 0,3 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt und dreimal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingeengt. Man erhält 3,7 g eines weißen Feststoffes. 1 zeigt das CD-Spektrum von (R)-4-(4-Bromphenyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan.
    Ausbeute: 3,7 g = 58,8% der Theorie
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7,48 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,25 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 5,04 dd (J = 9 Hz + 8,2 Hz, 1H) 4,30 dd (J = 9 Hz + 8,2 Hz, 1H); 3,16 dd (J = 9 Hz + 9 Hz, 1H); 1,53 s (3H); 1,48 s (3H)
  • c) 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-5,10α-epoxy-19-nor-5α,17α-pregn-9(11)-en-3-on-(2,2-dimethylpropan-1,3-diyl)ketal
    Figure 00070001
  • Zu 116 g kondensiertes Pentafluoriodethan in 500 ml absolutem Toluol werden bei –70°C 50 g 5,10-Epoxy-5α,10α-estr-9(11)-en-3,17-dion-3-(2,2-dimethylpropan-1,3-diyl)ketal (Herstellung siehe Tetrahedron Lett. 26, 2069–2072 (1985) gegeben. Dazu gibt man 290 ml einer 1,5 molaren Lösung von Methyllithium-Lithiumbromid-Komplex in Diethylether bei gleicher Temperatur. Anschließend wird eine Stunde bei 0°C nachgerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird in 200 ml Aceton aufgelöst und mit 450 ml Wasser versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute 61,6 g (93%) der Theorie
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 6,04 brd (J = 2,5 Hz, 1H, vinyl); 3,60 d (J = 11,3 1H); 3,46 d (J = 11,3 Hz); 3,39 dd (J = 11,3 Hz + 9,5 Hz, 1H); 2,51 dbr (J = 10,6 Hz, 1H); 1,06 s (3H); 0,93 s (3H); 0,85 s (3H).
  • d) 11β-{4-[(4R)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]phenyl}-20,20,21,21,21-pentafluor-5,17-dihydroxy-19-nor-5α,17α-pregn-9-en-3-on-(2,2-dimethylpropan-1,3-diyl)ketal:
    Figure 00080001
  • 387 mg Magnesium-Späne werden 3 ml THF suspendiert und unter Rühren mit 50 μl Dibromethan versetzt. Zur Suspension wird eine Lösung vom 4,35 g des im Beispiel 2 b) beschriebenen Ketals in 16 ml THF bei 65°C langsam zugegeben. Die entstandene Lösung wird auf 0°C gekühlt. Dazu werden 21,5 mg CuCl und 2,75 g der im Beispiel 2 c) hergestellten Verbindung in 11 ml THF zugeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 20°C gerührt und anschließend mit 28 ml 10prozentiger NH4Cl-Lösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml MTB-Ether extrahiert. Die organische Phase wird aufkonzentriert und der erhaltene Feststoff (5,9 g) auf 120 g Kieselgel, mobile Phase Hexan/Ethylacetat, chromatographisch gereinigt. Man erhält 3,2 g des Produktes als weißen Feststoff.
    Ausbeute: 3,2 g = 85% der Theorie
    1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ = 7,23 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,20 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 5,03 dd (J = 9 Hz + 8,4 Hz, 1H); 4,46 s (1H, OH); 4,33 dbr (J = 6,5 Hz, 1H); 4,27 dd (J = 9 Hz + 8,4 Hz, 1H); 3,68 dd (J = 9 Hz + 9 Hz, 1H); 1,56 s (3H); 1,49 s (3H); 1,07 s (3H);. 0,86 s (3H);. 0,50 s (3H).
  • e) 11β-[4-[(1R)-1,2-Dihydroxyethyl]phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on
    Figure 00090001
  • 2,5 g der unter Beispiel 2 d) beschriebenen Verbindung werden in 20 ml THF gelöst, mit 2,5 ml wässriger halbkonzentrierter Schwefelsäure versetzt und drei Stunden bei 20°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 60 ml gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Aceton liefert 1,2 g der Titelverbindung als farblosen Schaum. 2 zeigt das CD-Spektrum von 11β-[4-[(1R)-1,2-Dihydroxyethyl]phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on.
    Ausbeute: 1,2 g = 61,2% der Theorie
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7,25 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,15 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 5,77 s (1H, H-4); 4,74 m (1H, CHOH); 4,42 dbr (J = 7 Hz, 1H, H-11); 3,69 m (1H, CH2OH); 3,59 m (1H, CH2OH); 0,56 s (3H, H-18).
  • Beispiel 3: Synthese von 20,20,21‚21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on
  • a) 20,20,21,21,21-Pentafluor-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-5,17-dihydroxy-19-nor-5α,17α-pregn-9-en-3-on-(2,2-dimethylpropan-1,3-diyl)ketal
  • Zu 3,6 mg Chromtrioxid in 7 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 283 μl tert-Butylhydroperoxid getropft. Anschließend wird eine Lösung von 450 mg der unter Beispiel 1 c) hergestellten Verbindung in 7 ml Dichlormethan hinzugetropft. Das Gemisch wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von Dimethylsulfid abgebrochen. Man wäscht mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Chromatographie des erhaltenen Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat ergibt 87 mg der Titelverbindung als weißen Schaum.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7,83 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,37 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 4,84 m (2H, CH2OH); 4,37 dbr (J = 6,5 Hz, 1H, H-11); 3,53 m (2H, 3-ketal); 3,47 m (J = 11,0 Hz, 1H, 3-ketal); 3,42 m (J = 11,0 Hz, 1H, 3-ketal); 1,04 s (3H, 3-ketal); 0,85 s (3H, 3-ketal); 0,49 s (3H, H-18).
  • b) 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on
  • 87 mg der unter 3 a) beschriebenen Verbindung werden analog zu dem in Beispiel 1 d) beschriebenen Verfahren in 1,4 ml Methanol mit 62 μl wässriger halbkonzentrierter Schwefelsäure zu 25 mg der Titelverbindung als farblosem Schaum umgesetzt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7,86 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,34 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 5,81 s (1H, H-4); 4,85 dbr (J = 5 Hz, 2H, CH2OH); 4,50 dbr (J = 7 Hz, 1H, H-11); 3,50 tbr (J = 5 Hz, 1H, OH); 0,57 s (3H, H-18).
  • Beispiel 4: Abortivtest an weiblichen Ratten
  • Die antigestagene Wirkung der erfindungsgemäßen Progesteronrezeptorantagonisten wurde an trächtigen Ratten (6 Ratten pro Gruppe) an Tag 5 bis 7 post coitum unter herkömmlichen Haltungs- und Fütterungsbedingungen getestet.
  • Nach erfolgreicher Anpaarung, wurden die trächtigen Tiere (Vorhandensein von Spermien im Vaginalabstrich an Tag 1 der Schwangerschaft = d1 p.c.) randomisiert und auf die Behandlungs- und Kontrollgruppe aufgeteilt. Die Tiere erhielten dann subkutan je 1,5 mg/kg der Testsubstanz (11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on nach Beispiel 1 beziehungsweise 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on nach Beispiel 3) oder 1,0 ml/kg Vehikel (Benzylbenzoat/Rhizinusöl: 1 + 4 [v/v]) täglich von Tag 5 bis Tag 7 (d5–d7 p.c.).
  • Die Autopsie wurde an Tag 9 (d9 p.c.) durchgeführt. Als Kenngröße der antigestagenen Wirkung wurde der Uterus auf das Vorhandensein von Nidationsstellen untersucht. Dabei wurde das völlige Fehlen, aber auch das Vorhandensein pathologischer, hämorrhagischer oder sonst abnormer Nidationsstellen an Tag 9 (d9 p.c.) als Abort gewertet. Die Ergebnisse der Abortivtests sind in Tabelle 1 dargestellt. Tab. 1: Ergebnisse des Abortivtests
    Testsubstanz nach Tagesdosis [mg/kg] Abortrate [%]
    11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on (Beispiel 1) 1,5 100
    20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on (Beispiel 3) 1,5 100
  • Beispiel 5: Bestimmung des McPhail-Index am Kaninchen
  • Die antigestagene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Progesteronrezeptorantagonisten wurde an 35 Tage alten Kaninchen unter herkömmlichen Haltungs- und Fütterungsbedingungen getestet.
  • Vorbereitend wurden die Tiere von Tag 1 bis 4 subkutan mit 5,0 μg/kg/d mit 17β-Estradiol behandelt. Zur Bestimmung der antigestagenen Wirksamkeit wurden die Tiere von Tag 7 bis 10 subkutan gleichzeitig mit 0,2 mg/kg/d Progesteron und 3 mg/kg/d der Testsubstanz (11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on nach Beispiel 1 beziehungsweise 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on nach Beispiel 3) behandelt. Als Vehikel wurde ein Gemisch aus Benzylbenzoat und Rhizinusöl im Verhältnis 1 + 4 (v/v) verwendet.
  • Die Autopsie wurde am Tag 11 nach Behandlungsbeginn durchgeführt. Die Uteri wurden entnommen und für die Histologie fixiert. Als Parameter der antigestagenen Wirksamkeit (Hemmung der durch Progesteron hervorgerufenen Drüsen-Differenzierung) wurde der McPhail-Index (Grad der Drüsen-Differenzierung) mittels Lichtmikroskopie (Auswertung: 1 = keine Drüsendifferenzierung; 4 = maximale Drüsendifferenzierung) bestimmt. Der resultierende McPhail-Index ist in Tabelle 2 dargestellt. Tab. 2: McPhail-Index
    Testsubstanz nach Tagesdosis [mg/kg] McPhail-Index [Mittelwert]
    11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on (Beispiel 1 + Progesteron) 3,0 + 0,2 1,0
    20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on (Beispiel 3 + Progesteron) 3,0 + 0,2 1,0
  • Beispiel 6a: Metabolische Stabilität von 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on und 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on in humanen Lebermikrosomen (HLM)
  • Es wurden humane Lebermikrosomen (HLM) zur Beurteilung der metabolischen Stabilität von Substanzen der allgemeinen Formel I eingesetzt.
  • Die Inkubationen wurden als Doppelbestimmung mit HLM und NADPH-generierendem System unter Verwendung eines Schüttelbades bei 37°C durchgeführt. Die Inkubationsmischung (bestehend aus Cofaktorlösung, Kaliumphosphatpuffer und Mikrosomenzubereitung) wurde entsprechend der nachfolgenden Tabelle frisch hergestellt.
    Puffer Kaliumphosphat, 100 mM, pH 7,4
    Rekonstitutionssystem in Puffer:
    NADP 1,2 mM
    Glucose-6-phosphat 8,0 mM
    Glucose-6-phosphatdehydrogenase 1,4 Units/ml
    MgCl2 5,0 mM
    KCl 38,0 mM
    Proteinkonzentration (HLM) 1,0 mg/ml
  • Das Inkubationsvolumen betrug 0,25 mL. Die Inkubationsmischung wurde drei Minuten bei 37°C vorinkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe der Testsubstanz (finale Konzentration 50 μM) gestartet. Die Reaktion wurde nach einer Inkubationszeit von 60 Minuten durch Zugabe von 250 μL Methanol beendet und anschließend zur Pelletierung des Proteins zentrifugiert. Die Proben wurden bei –18°C bis zur nachfolgenden RP-HPLC-Analyse gelagert.
  • Im Überstand wurden nach RP-HPLC-Analyse circa 70% des eingesetzten 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on und circa 80% des eingesetzten 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on wieder gefunden.
  • Beispiel 6b: Metabolische Stabilität von 11β-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on in humanen Lebermikrosomen (HLM)
  • Es wurden humane Lebermikrosomen (HLM) zur Beurteilung der metabolischen Stabilität von Substanzen der allgemeinen Formel I eingesetzt.
  • Die Inkubationen wurden als Doppelbestimmung mit HLM und NADPH-generierendem System unter Verwendung eines Schüttelbades bei 37°C durchgeführt. Die Inkubationsmischung (bestehend aus Cofaktorlösung, Kaliumphosphatpuffer und Mikrosomenzubereitung) wurde entsprechend der nachfolgenden Tabelle frisch hergestellt.
    Puffer Kaliumphosphat, 100 mM, pH 7,4
    Rekonstitutionssystem in Puffer:
    NADP 1,2 mM
    Glucose-6-phosphat 8,0 mM
    Glucose-6-phosphatdehydrogenase 1,4 Units/ml
    MgCl2 5,0 mM
    KCl 38,0 mM
    Proteinkonzentration (HLM) 0,4 mg/ml
  • Das Inkubationsvolumen betrug 0,25 mL. Die Inkubationsmischung wurde drei Minuten bei 37°C vorinkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe der Testsubstanz (finale Konzentration 10 μM) gestartet. Die Reaktion wurde nach einer Inkubationszeit von 60 Minuten durch Zugabe von 250 μL Methanol beendet und anschließend zur Pelletierung des Proteins zentrifugiert. Die Proben wurden bei –18°C bis zur nachfolgenden RP-HPLC-Analyse gelagert.
  • Im Überstand wurden nach RP-HPLC-Analyse 60% des eingesetzten 11β-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on wieder gefunden.
  • Beispiel 7: Antigestagene Wirkung von 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on und 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on in stabilen Transfektanten humaner Neuroblastoma-Zellen (SK-N-MC Zellen) mit dem humanem Progesteron A- oder Progesteron B-Rezeptor und einem MTV-LUC Reporter Konstrukt
  • SK-N-MC Zellen (humane Neuroblastoma Zellen), die stabil mit Plasmiden transfiziert sind, welche den humanen Progesteronrezeptor-B (pRChPR-B-neo) oder den humanen Progesteronrezeptor-A (pRChPR-A-neo) und ein Reporterkonstrukt (pMMTV-LUC) exprimieren, wurden 24 Stunden entweder in Abwesenheit (Negativkontrolle) oder in Gegenwart von steigenden Mengen von 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on oder 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-7α-pregna-4,9-dien-3-on (0.01 nmol/l, 0.1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l und 1 μmol/l) inkubiert, um die agonistische Wirksamkeit zu bestimmen. Als Positivkontrolle der Reportergeninduktion wurden die Zellen mit dem synthetischen Gestagen Promegeston (0.01 nmol/l, 0.1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l and 1 μmol/l) behandelt. Zur Bestimmung der antagonistischen Aktivität wurden die Zellen mit 0.1 nmol/l Promegeston und zusätzlich mit steigenden Mengen von 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on oder 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on (0.01 nmol/l, 0.1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l and 1 μmol/l) behandelt. Als Positivkontrolle der Hemmung der Reportergentranskription wurden die Zellen mit steigenden Mengen des Progesteronrezeptorantagonisten 11β-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on inkubiert (1 pmol/l, 0.01 nmol/l, 0.1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l and 100 nmol/l). Die Aktivität des Reportergens LUC (LUC = Luciferase) wurde in den Zelllysaten bestimmt und als RLU (relative light units) gemessen. Alle Meßwerte werden angegeben als % Wirksamkeit (relative LUC-Aktivität als Mittelwert plus/minus Standardabweichung (n = 3 Experimente)) und als EC50 bzw. IC50 Konzentrationen.
  • a) agonistische Aktivität:
  • Weder 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on noch 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on zeigen eine Induktion der LUC-Aktivität an PR-A oder an PR-B (im Gegensatz zur Positivkontrolle Promegeston, welches dosisabhängig das Reportergen induziert). Tabelle 3 zeigt agonistische Aktivität der beiden Testsubstanzen und von Promegeston. Tab. 3: Agonistische Aktivität von 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on oder 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on
    Verbindung Progesteron Rezeptor-A (PR-A) Progesteron Rezeptor-B (PR-B)
    Potenz EC50 [nmol/l] Wirksamkeit [%] Potenz EC50 [nmol/l] Wirksamkeit [%]
    Promegeston 0.23 100 0.03 100
    ± 0.03 ± 0.00
    (n = 3) (n = 3) (n = 3) (n = 3)
    11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on 0 kein Effekt 0 kein Effekt
    ± 0 ± 0
    (n = 3) (n = 3) (n = 3) (n = 3)
    20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on 0 ne 0 ne
    ± 0 ± 0
    (n = 3) (n = 3) (n = 3) (n = 3)
  • b) antagonistische Aktivität:
  • 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on und 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on zeigten eine dosisabhängige Hemmung der durch 0.1 nmol/L Promegeston (100%) ausgelösten LUC-Aktivität an beiden Progesteronrezeptor-Isoformen. Tabelle 4 zeigt die agonistische Aktivität der beiden Testsubstanzen im Vergleich zu 11β-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on. Tab. 4: Antagonistische Aktivität von 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on oder 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on
    Verbindung Progesteron Rezeptor-A (PR-A) Progesteron Rezeptor-B (PR-B)
    Potenz IC50 [nmol/l] Wirksamkeit [%] Potenz IC50 [nmol/l] Wirksamkeit [%]
    11β-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on 0.014 ± 0.01 (n = 2) 100 ± 0 (n = 2) 0.02 ± 0.01 (n = 3) 100 ± 0 (n = 3)
    11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on 1.87 ± 0.23 (n = 3) 100 ± 0 (n = 3) 3.47 ± 0.46 (n = 3) 100 ± 0 (n = 3)
    20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on 0.18 ± 0.06 (n = 3) 100 ± 0 (n = 3) 0.28 ± 0.08 (n = 3) 100 ± 0 (n = 3)
  • Diese Daten zeigen, dass 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on und 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on reine Antagonisten beider Progesteronrezeptorisoformen in SK-N-MC-Zellen sind, welche den Progesteronrezeptor A beziehungsweise den Progesteronrezeptor B stabil exprimieren. Beide Verbindungen zeigen keine Selektivität bezüglich einer Progesteronrezeptor-Isoform. 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on ist jedoch an den Progesteronrezeptoren etwa 130 fach weniger potent als 11β-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on.
  • 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α- pregna-4,9-dien-3-on ist etwa 13 mal schwächer als 11β-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on. Die stabil transfizierten Zelllinien exprimieren ungefähr 500 fm (Femtomol) von PR-A oder PR-B.

Claims (15)

  1. Progesteronrezeptorantagonist der allgemeinen Formel I
    Figure 00190001
    wobei R1 ein Wasserstoffatom und R2 eine Hydroxygruppe oder R1 und R2 gemeinsam eine Oxogruppe bedeuten können.
  2. 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on.
  3. 11β-[4-[(1R)-1,2-Dihydroxyethyl]phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on.
  4. 11β-[4-[(1S)-1,2-Dihydroxyethyl]phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on.
  5. 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on.
  6. Arzneimittel enthaltend Progesteronrezeptorantagonisten gemäß Anspruch 1.
  7. Arzneimittel nach Anspruch 6 enthaltend 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on.
  8. Arzneimittel nach Anspruch 7 enthaltend 11β-[4-[(1R)-1,2-Dihydroxyethyl]phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on.
  9. Arzneimittel nach Anspruch 7 enthaltend 11β-[4-[(1S)-1,2-Dihydroxyethyl]phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on.
  10. Arzneimittel nach Anspruch 6 enthaltend 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on.
  11. Verwendung von Progesteronrezeptorantagonisten gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Endometriose, von Myomen oder hormonabhängigen Tumoren, insbesondere eines Mammacarcinoms und von pharmazeutischen Präparaten zur weiblichen Empfängnisverhütung.
  12. Verwendung nach Anspruch 11 enthaltend 11β-[4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl]-17β-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3-on.
  13. Verwendung nach Anspruch 12 enthaltend 11β-[4-[(1R)-1,2-Dihydroxyethyl]phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on.
  14. Verwendung nach Anspruch 12 enthaltend 11β-[4-[(1S)-1,2-Dihydroxyethyl]phenyl]-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on.
  15. Verwendung nach Anspruch 11 enthaltend 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-11β-[4-(hydroxyacetyl)phenyl]-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-on.
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