KR101494914B1 - 프로게스테론 수용체 길항제 - Google Patents

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안톄 로트만
라이너 하셀만
마르쿠스 슐체-모스가우
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 프로게스테론 수용체 길항제에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009035616723-pct00028
상기 식에서, R1은 수소 원자이고 R2는 히드록실기일 수 있거나, 또는 R1 및 R2는 함께 옥소기일 수 있다.
프로게스테론 수용체 길항제, 자궁내막증, 유방 암종, 여성 피임

Description

프로게스테론 수용체 길항제 {PROGESTERONE RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 하기 화학식 I의 프로게스테론 수용체 길항제, 이를 함유하는 약물 (제약 조성물), 및 의약의 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다.
Figure 112009035616723-pct00001
상기 식에서, R1은 수소 원자이고 R2는 히드록실기일 수 있거나, 또는 R1 및 R2는 함께 옥소기일 수 있다.
본 발명은 구체적으로
프로게스테론 수용체 길항제
- 11β-[4-(1,2-디히드록시에틸)페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온
및 그의 개별 에피머
- 11β-[4-[(1R)-1,2-디히드록시에틸]페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온 및
- 11β-[4-[(1S)-1,2-디히드록시에틸]페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온
및
-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-11β-[4-(히드록시아세틸)페닐]-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온
및 이를 함유하는 약물, 및 의약의 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-11β-[4-(히드록시아세틸)페닐]-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온이다.
항프로게스테론 활성을 갖는 화합물 (경쟁적 프로게스테론 수용체 길항제)은 1982년에 처음 알려졌으며 (제RU 486호; 제EP57115호), 이후 매우 잘 기술되었다. 본 발명에 따른 물질과 상이하고 불소화된 17α 측쇄를 갖는 항프로게스테론 활성을 갖는 스테로이드가 제WO98/34947호 및 문헌 [Fuhrmann et al., J. Med. Chem. 43, 5010 - 5016 (2000)]에서 공개되었다. 제WO98/34947호에 개시된 화합물 종류는 스테로이드 핵의 위치-11에서 다양한 치환체를 허용하였으나, 이치환된 알킬페닐기까지 확대되지는 않았다. 제EP57115호에는 스테로이드 핵의 위치 11에서 일정 범위의 치환체를 허용하였으나, 이러한 치환체가 질소, 인 또는 규소 원자를 함유할 것을 요구하였다. 따라서, 스테로이드 핵의 위치 17에서 불소 함유 치환체 및 위치 11에서 이치환된 알킬페닐 치환체를 함유하는 스테로이드가 바람직한 특성을 가질 수 있다는 제안은 어디에도 없었다.
본원에서 청구된 물질은 적어도 부분적으로 제WO98/34947호에 청구된 물질의 대사물질이다.
본 발명의 목적은 신규 경쟁적 프로게스테론 수용체 길항제 및 이를 함유하는 약물을 제공하여, 부인과 질환의 대안적 치료법을 개발하는 것이다.
상기 목적은 11β-[4-(1,2-디히드록시에틸)페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온 및 20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-11β-[4-(히드록시아세틸)페닐]-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 합성에 의해 달성되었다. 11β-[4-(1,2-디히드록시에틸)페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 에피머는 구체적으로 이동상으로서 헥산/에탄올 90:10 (v/v)로 키라셀(Chiracel) OD-H 컬럼 상에서 크로마토그래피 분리에 의해, 또는 (R)- 또는 (S)-1-(4-브로모페닐)-1,2-에탄디올과 같은 키랄 구조 실체로부터 출발하여 제조될 수 있다.
그러므로, 본 발명의 화합물은 화학적 방법에 의해 제조될 수 있는 바람직한 화합물이다.
적절히, 본 발명은 그의 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는, 즉 상응하는 이성질체를 90% 이상, 보다 적절히 95% 이상, 바람직하게는 98% 이상 및 가장 바람직하게는 100% 함유하지 않는, 본 발명의 디히드록시 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물에서 사용되기 때문에, 단리된 형태, 예를 들어 고체로서, 적절히 실질적으로 순수한 고체로서, 예를 들어 다른 스테로이드성 화합물 또는 다른 생물학적 활성제를 실질적으로 함유하지 않는 형태로 제공되는 것이 바람직하다.
화학식 I의 물질은 가치있는 제약 활성 성분이다. 이는 특히 자궁근종 또는 자궁내막증의 치료, 여성 피임, 성교후 가임 조절, 월경의 초래, 분만 유도, 호르몬 대체 요법, 월경통과 관련된 증상의 치료, 호르몬 불규칙의 치료 및 호르몬-의존성 종양, 예를 들어 프로게스테론 수용체-양성 유방 암종의 치료를 위한 제약 제제의 제조를 위해 사용될 수 있다. 프로게스테론 수용체 길항제로서의 그의 효능은 래트에서 유산 검사 및 토끼에서 맥페일(McPhail) 지수의 결정에 의해 확인하였다.
화학식 I의 물질은 제WO98/34947호에 개시된 프로게스테론 수용체 길항제 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온보다 인간 간 마이크로솜 (HLM)에서 더 높은 대사 안정성을 나타낸다. 이는 경구 투여를 위해 채택된 제약 조성물에서 사용될 수 있도록 본 발명의 화합물의 향상된 경구 생체이용률을 나타낸다.
본 발명에 따른 약물 (제약 조성물)은 전신 또는 국소 투여를 위해 채택될 수 있다. 일반적으로, 전신 투여, 예를 들어 주사 또는 경구 투여에 의한 전신 투여를 위한 약물을 채택하는 것이 바람직하다. 주사가능한 형태가 고려되는 경우, 이는 스테로이드의 제제화에 대한 당분야에 공지된 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 경구로 투여가능한 형태가 고려되는 경우, 이는 또한 스테로이드의 제제화에 대한 제약 분야에 공지된 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
그러므로, 약물의 바람직한 형태는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함할 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 전신 또는 국소 투여에 적합한 형태로 제공될 수 있으며, 여기서 전신으로 투여가능한 형태가 일반적으로 가장 적절하다. 전신으로 투여가능한 형태는 예를 들어 멸균 형태, 예를 들어 에멀젼으로서 주사에 의한 투여를 위해 채택될 수 있다. 전신으로 투여가능한 형태는 경구 투여를 위해 채택될 수 있으며, 이러한 형태가 일반적으로 가장 적합하다. 이러한 형태는 일반적으로 예정된 양의 본 발명의 화합물을 함유하는 단위 투여 형태일 것이다. 적합한 형태로는 정제, 캡슐, 산제, 과립제 등을 들 수 있으며, 정제가 일반적으로 바람직하다. 이러한 투여 형태는 통상적인 방법으로 제조될 수 있고, 제약상 허용되는 담체는 임의의 적합한 담체, 특히 스테로이드성 의약의 제제화에서 사용되는 것으로 공지된 담체일 수 있다.
단위 투여 형태는 청구된 물질 0.01 내지 100 mg을 함유할 수 있다.
하기 실시예는 어떠한 방식으로든 제한을 부여하지 않고 본 발명을 예시하는 역할을 한다.
실시예 1: 11β-[4-(1,2-디히드록시에틸)페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 합성
a) 11β-(4-에테닐페닐)-5-히드록시-5α-에스트르-9-엔-3,17-디온 3-(2,2-디메틸-프로판-1,3-디일) 케탈
마그네슘 터닝(turning) 3.3 g을 무수 테트라히드로푸란 14 ml에 불활성 기 체하에 두고, 1,2-디브로모에탄 1 방울을 첨가하였다. 반응을 개시시킨 후, 내부 온도가 40 내지 45℃ 범위에서 유지되도록, 무수 테트라히드로푸란 137 ml 중 4-브로모스티렌 25 g의 용액을 천천히 적가하였다. 마그네슘이 완전히 반응할 때까지 반응 혼합물을 후속적으로 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 염화구리(I) 2.26 g을 혼합물에 첨가하였다. 무수 테트라히드로푸란 137 ml 중 5,10-에폭시-5α,10α-에스트르-9(11)-엔-3,17-디온 3-(2,2-디메틸프로판-1,3-디일) 케탈 (제조에 대해서는 문헌 [Tetrahedron Lett. 26, 2069-2072 (1985)]을 참조함) 8.5 g의 용액을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성물을 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 6.76 g을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112009035616723-pct00002
b) 11β-(4-에테닐페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오로-5,17-디히드록시-19-노르- 5α,17α-프레근-9-엔-3-온 2,2-디메틸프로판-1,3-디일 케탈
무수 톨루엔 140 ml 중 a)에서 제조된 화합물 6.76 g의 용액을 -78℃에서 무수 톨루엔 140 ml 중 응축된 펜타플루오로-요오도에탄 27.9 g에 첨가하였다. 디에틸 에테르 중 메틸리튬/리튬 브로마이드 착물의 1.5 몰의 용액 66.3 ml를 이 온도 에서 첨가하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 그 후, 이를 포화 염화암모늄 수용액에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 3.73 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112009035616723-pct00003
c) 11β-[4-(1,2-디히드록시에틸)페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-5,17-디히드록시-19-노르-5α,17α-프레근-9-엔-3-온 2,2-디메틸프로판-1,3-디일 케탈
인산이수소칼륨 및 인산수소이칼륨의 pH 7.00의 완충 수용액 1.68 ml 및 트리메틸아민 N-옥시드 206 mg을 테트라히드로푸란 8.4 ml 중 실시예 1 b)에 따라 제조된 화합물 1 g의 용액에 첨가하였다. 부탄올 50 ml 중 사산화오스뮴 250 mg의 용액 4.3 ml를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 포화 나트륨 티오술페이트 수용액에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 860 mg을 백색 발포체로서 수득하였다. 벤질카르비놀에서 에피머의 혼합물을 얻었다.
Figure 112009035616723-pct00004
d) 11β-[4-(1,2-디히드록시에틸)페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온
실시예 1 c)에 기재된 화합물 200 mg을 1시간 동안 실온에서 반농축된 수성 황산 141 ㎕와 함께 메탄올 3 ml에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 78 mg을 무색 발포체로서 수득하였다. 벤질카르비놀에서 에피머의 혼합물을 얻었다.
Figure 112009035616723-pct00005
실시예 2: 11β-[4-[(1R)-1,2-디히드록시에틸]페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 합성
a) (R)-1-(4-브로모페닐)-1,2-에탄디올:
Figure 112009035616723-pct00006
탄산칼륨 17.0 g 및 칼륨 헥사시아노페레이트(III) 40.4 g을 n-부탄올 190 ml 및 물 190 ml의 혼합물에서 용해시켰다. 그 후, 오스뮴산칼륨 30 mg 및 (DHQD)2PHAL 300 mg을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 그 후, 4-브로모스티렌 7.5 g을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 아황산나트륨 30 g을 첨가함으로써 후처리하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 300 ml로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 백색 고체 7.3 g을 수득하였다.
수율: 7.3 g = 이론치의 82.1%
Figure 112009035616723-pct00007
생성물의 NMR 데이타는 문헌 [T. Barlow, A. Dipple, Chem. Res. Toxicol. 1998, 11, 44-53]에 기재된 NMR 데이타와 일치하였다.
b) (R)-4-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란:
Figure 112009035616723-pct00008
실시예 2 a)에 기재된 디올 3.5 g을 아세톤 100 ml에 현탁시켰다. 2,2-디메톡시프로판 30 ml 및 진한 황산 0.3 ml을 첨가하였다. 2시간 후, 포화 중탄산나트륨 용액 100 ml를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 50 ml로 3회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 백색 고체 3.7 g을 수득하였다. 도 1은 (R)-4-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란의 CD 스펙트럼을 나타낸다.
수율: 3.7 g = 이론치의 58.8%
Figure 112009035616723-pct00009
c) 20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-5,10α-에폭시-19-노르-5α,17α-프레근-9(11)-엔-3-온 2,2-디메틸프로판-1,3-디일 케탈
Figure 112009035616723-pct00010
5,10-에폭시-5α,10α-에스트르-9(11)-엔-3,17-디온 3-(2,2-디메틸프로판-1,3-디일) 케탈 (제조에 대해서는 문헌 [Tetrahedron Lett. 26, 2069-2072 (1985)]을 참조함) 50 g을 -70℃에서 무수 톨루엔 500 ml 중 응축된 펜타플루오로요오도에탄 116 g에 첨가하였다. 디에틸 에테르 중 메틸리튬/리튬 브로마이드 착물의 1.5 몰의 용액 290 ml를 동일한 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 1시 간 동안 0℃에서 교반하였다. 그 후, 이를 포화 염화암모늄 수용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 아세톤 200 ml에 용해시키고, 물 450 ml를 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 진공하에 건조시켰다.
수율: 61.6 g (이론치의 93%)
Figure 112009035616723-pct00011
d) 11β-{4-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]페닐}-20,20,21,21,21-펜타플루오로-5,17-디히드록시-19-노르-5α,17α-프레근-9-엔-3-온 2,2-디메틸프로판-1,3-디일 케탈
Figure 112009035616723-pct00012
마그네슘 터닝 387 mg을 THF 3 ml에 현탁시키고, 디브로모에탄 50 ㎕를 교반하면서 첨가하였다. THF 16 ml 중 실시예 2 b)에 기재된 케탈 4.35 g의 용액을 65℃에서 현탁액에 천천히 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각하였다. THF 11 ml 중 CuCl 21.5 mg 및 실시예 2 c)에서 제조된 화합물 2.75 g을 첨가하였다. 반 응 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반한 후, 10% NH4Cl 용액 28 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 MTB 에테르 20 ml로 추출하였다. 유기상을 농축시키고, 얻어진 고체 (5.9 g)를 이동상으로서 헥산/에틸 아세테이트로 실리카 겔 12O g 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여, 생성물 3.2 g을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 3.2 g = 이론치의 85%
Figure 112009035616723-pct00013
e) 11β-[4-[(1R)-1,2-디히드록시에틸]페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온
Figure 112009035616723-pct00014
실시예 2 d)에 기재된 화합물 2.5 g을 THF 20 ml에 용해시키고, 반농축된 수성 황산 2.5 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 20℃에서 교반하였다. 그 후, 이를 포화 탄산수소나트륨 수용액 60 ml에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 디클로로메탄/아세톤 혼합물로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 1.2 g을 무색 발포체로서 수득하였다. 도 2는 11β-[4-[(1R)-1,2-디히드록시에틸]페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노 르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 CD 스펙트럼을 나타낸다.
수율: 1.2 g = 이론치의 61.2%
Figure 112009035616723-pct00015
실시예 3a: 20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-11β-[4-(히드록시아세틸)페닐]-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 합성
a) 20,20,21,21,21-펜타플루오로-11β-[4-(히드록시아세틸)페닐]-5,17-디히드록시-19-노르-5α,17α-프레근-9-엔-3-온 2,2-디메틸프로판-1,3-디일 케탈
tert-부틸 히드로퍼옥시드 283 ㎕를 실온에서 디클로로메탄 7 ml 중 삼산화크롬 3.6 mg에 적가하였다. 그 후, 디클로로메탄 7 ml 중 실시예 1 c)에 기재된 화합물 450 mg의 용액을 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 디메틸 술파이드를 첨가함으로써 반응을 종료시켰다. 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 87 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112009035616723-pct00016
b) 20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-11β-[4-(히드록시아세틸)페닐]-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온
실시예 1 d)에 기재된 방법과 유사하게, 3 a)에 기재된 화합물 87 mg을 반농축된 수성 황산 62 ㎕와 함께 메탄올 1.4 ml에서 반응시켜, 표제 화합물 25 mg을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112009035616723-pct00017
실시예 3b: 20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-11β-[4-(히드록시아세틸)페닐]-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 별법 합성
a) [[2-(4-브로모페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]메톡시](1,1-디메틸에틸)디메틸실란
Figure 112009035616723-pct00018
2-(4-브로모페닐)-1,3-디옥솔란-2-메탄올 73.5 g을 N,N-디메틸포름아미드 800 ml에 용해시켰다. 이미다졸 38.6 g 및 tert-부틸디메틸클로로실란 51.3 g을 첨가하였다. 이를 12시간 동안 23℃에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 수용액에 부었다. 이를 추가 30분 동안 교반하였다. 그 후, 이를 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 103.21 g을 수득하였다 (이론치의 97.5%).
Figure 112009035616723-pct00019
b) 11β-[4-[2-[[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]메틸]-1,3-디옥솔란-2-일]페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-5,17-디히드록시-19-노르-5α,17α-프레근-9-엔-3-온 2,2-디메틸프로판-1,3-디일 케탈
Figure 112009035616723-pct00020
디브로모에탄 0.3 ml를 THF 80 ml 중 마그네슘 터닝 6.22 g의 현탁액에 첨가하였다. 그 후, THF 900 ml 중 3ba) 95.5 g의 용액을 천천히 첨가하였다. 온도를 50℃ 미만으로 유지시켰다. 그 후, 이를 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, CuCl 400 mg을 첨가하였다. 추가 10분 동안 계속 교반한 후, THF 200 ml 중 2c)에 기재된 화합물 20 g의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반한 후, 23℃까지 가온하였다. 추가 12시간 동안 23℃에서 계속 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 용액에 부었다. 이를 추가 30분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 31 g을 수득하였다 (이론치의 97%).
Figure 112009035616723-pct00021
c) 20,20,21,21,21-펜타플루오로-5,17-디히드록시-11β-[4-[2-(히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-2-일]페닐]-19-노르-5α,17α-프레근-9-엔-3-온 2,2-디메틸프로판-1,3-디일 케탈
Figure 112009035616723-pct00022
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 몰의 용액 0.6 ml)를 THF 5 ml 중 화합물 3bb) 470 mg의 용액에 첨가하였다. 이를 2시간 동안 23℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 용액에 부었다. 이를 추가 30분 동안 교반한 후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 318 mg을 수득하였다 (이론치의 80%).
Figure 112009035616723-pct00023
dα) 3bb로부터의 20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-11β-[4-(히드록시아세틸)페닐]-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온:
Figure 112009035616723-pct00024
반농축된 수성 황산 15 ml를 THF 150 ml 중 실시예 3bb에 기재된 화합물 15 g의 용액에 첨가하였다. 이를 2.5시간 동안 23℃에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부었다. 이를 추가 30분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 7.99 g을 수득하였다 (이론치의 80%).
dβ) 3bc로부터의 20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-11β-[4-(히드록시아세틸)페닐]-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온:
실시예 3dα에 기재된 방법과 유사하게 THF에서 3bc 300 mg을 반농축된 수성 황산과 반응시켜, 생성물 198 mg (이론치의 85%)을 수득하였다.
실시예 4: 암컷 래트에서의 유산 검사
통상적인 사육 및 급식 조건하에 성교후 5일 내지 7일째에 임신한 래트 (군 당 래트 6마리)에서 본 발명에 따른 프로게스테론 수용체 길항제의 항프로게스테론 작용을 검사하였다.
성공적인 성교 후, 임신한 동물 (임신 1일째에 질 도말에서 정자 존재 = d1 p.c.)을 무작위화하고, 처리군 및 대조군으로 나누었다. 그 후, 검사 물질 (실시예 1에 따른 11β-[4-(1,2-디히드록시에틸)페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온 또는 실시예 3에 따른 20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-11β-[4-(히드록시아세틸)페닐]-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온) 1.5 mg/kg 또는 비히클 (벤질 벤조에이트/피마자유: 1+4 [v/v]) 1.0 ml/kg을 5일째부터 7일째까지 (d5 - d7 p.c.) 1일마다 동물 각각에게 피하로 주사하였다.
9일째 (d9 p.c.)에 부검을 수행하였다. 항프로게스테론 작용의 파라미터로서, 자궁을 이식 부위의 존재에 대해 시험하였다. 9일째에 (d9 p.c.) 이식 부위의 완전한 부재 뿐만 아니라 병리적 출혈 또는 다른 비정상적인 이식 부위의 존재를 유산으로서 평가하였다. 유산 검사의 결과는 하기 표 1에 나타낸다.
유산 검사의 결과
검사 물질 1일 용량 [mg/kg] 유산율 [%]
11β-[4-(1,2-디히드록시에틸)페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온
(실시예 1)		 1.5 100
20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-11β-[4-(히드록시아세틸)페닐]-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온
(실시예 3)		 1.5 100
실시예 5: 토끼에서 맥페일 지수의 결정
통상적인 사육 및 급식 조건하에 35일된 토끼에서 본 발명에 따른 프로게스테론 수용체 길항제의 항프로게스테론 효능을 검사하였다.
예비 측정으로서, 동물을 1일째부터 4일째까지 17β-에스트라디올 5.0 ㎍/kg/d에 의해 피하로 처리하였다. 항프로게스테론 효능의 결정을 위해, 동물을 7일째부터 10일째까지 프로게스테론 0.2 mg/kg/d 및 검사 물질 (실시예 1에 따른 11β-[4-(1,2-디히드록시에틸)페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온 또는 실시예 3에 따른 20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-11β-[4-(히드록시아세틸)페닐]-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온) 3 mg/kg/d에 의해 피하로 동시에 처리하였다. 사용된 비히클은 1+4 (v/v) 비율의 벤질 벤조에이트 및 피마자유의 혼합물이었다.
처리 시작후 11일째에 부검을 수행하였다. 자궁을 제거하고, 조직 구조를 위해 고정시켰다. 맥페일 지수 (샘 분화의 정도)를 항프로게스테론 효능 (프로게스테론에 의해 야기된 샘 분화의 억제)의 파라미터로서 광현미경에 의해 결정하였다 (평가: 1 = 샘 분화 없음; 4 = 샘 분화 최대). 얻어진 맥페일 지수는 하기 표 2에 나타낸다.
맥페일 지수
검사 물질 1일 용량 [mg/kg] 맥페일 지수 [중앙값]
11β-[4-(1,2-디히드록시에틸)페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온
(실시예 1 + 프로게스테론)		 3.0 + 0.2 1.0
20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-11β-[4-(히드록시아세틸)페닐]-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온
(실시예 3 + 프로게스테론)		 3.0 + 0.2 1.0
실시예 6a: 인간 간 마이크로솜 (HLM)에서 11β-[4-(1,2-디히드록시에틸)페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온 및 20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-11β-[4-(히드록시아세틸)페닐]-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 대사 안정성
화학식 I의 물질의 대사 안정성을 평가하기 위해 인간 간 마이크로솜 (HLM)을 사용하였다.
37℃에서 진탕기 조를 사용하여 HLM 및 NADPH-생성 시스템으로 이중으로 인큐베이션을 수행하였다. 인큐베이션 혼합물 (보조인자 용액, 인산칼륨 완충액 및 마이크로솜 제제로 구성됨)을 하기 표에 따라 신선하게 제조하였다.
완충액 인산칼륨, 100 mM, pH 7.4
완충액 중 재구성 시스템:
NADP 1.2 mM
글루코스-6-포스페이트 8.0 mM
글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제 1.4 단위/ml
MgCl2 5.0 mM
KCl 38.0 mM
단백질 농도 (HLM) 1.0 mg/ml
인큐베이션 부피는 0.25 ml이었다. 3분 동안 37℃에서 인큐베이션 혼합물을 예비인큐베이션하였다. 검사 물질 (최종 농도 50 μM)의 첨가에 의해 반응을 개시하였다. 60분의 인큐베이션 시간 후 메탄올 250 ㎕의 첨가에 의해 반응을 종료시킨 후, 혼합물을 원심분리하여, 단백질을 펠렛화하였다. 후속적 RP-HPLC 분석을 위해 -18℃에서 샘플을 저장하였다.
RP-HPLC 분석에 따라, 사용된 11β-[4-(1,2-디히드록시에틸)페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 약 70% 및 사용된 20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-11β-[4-(히드록시아세틸)페닐]-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 약 80%를 상등액에서 회수하였다.
실시예 6b: 인간 간 마이크로솜 (HLM)에서 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 대사 안정성
화학식 I의 물질의 대사 안정성을 평가하기 위해 인간 간 마이크로솜 (HLM)을 사용하였다.
37℃에서 진탕기 조를 사용하여 HLM 및 NADPH-생성 시스템으로 이중으로 인큐베이션을 수행하였다. 인큐베이션 혼합물 (보조인자 용액, 인산칼륨 완충액 및 마이크로솜 제제로 구성됨)을 하기 표에 따라 신선하게 제조하였다.
완충액 인산칼륨, 100 mM, pH 7.4
완충액 중 재구성 시스템:
NADP 1.2 mM
글루코스-6-포스페이트 8.0 mM
글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제 1.4 단위/ml
MgCl2 5.0 mM
KCl 38.0 mM
단백질 농도 (HLM) 0.4 mg/ml
인큐베이션 부피는 0.25 ml이었다. 3분 동안 37℃에서 인큐베이션 혼합물을 예비인큐베이션하였다. 검사 물질 (최종 농도 10 μM)의 첨가에 의해 반응을 개시하였다. 60분의 인큐베이션 시간 후 메탄올 250 ㎕의 첨가에 의해 반응을 종료시킨 후, 혼합물을 원심분리하여, 단백질을 펠렛화하였다. 후속적 RP-HPLC 분석을 위해 -18℃에서 샘플을 저장하였다.
RP-HPLC 분석에 따라, 사용된 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 60%를 상등액에서 회수하였다.
실시예 7: 인간 프로게스테론 A 또는 프로게스테론 B 수용체 및 MTV-LUC 리포터 구조물에 의한 인간 신경모세포종 세포 (SK-N-MC 세포)의 안정한 형질감염물에서 11β-[4-(1,2-디히드록시에틸)페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온 및 20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-11β-[4-(히드록시아세틸)페닐]-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 항프로게스테론 작용
인간 프로게스테론 수용체 B (pRChPR-B-neo) 또는 인간 프로게스테론 수용체 A (pRChPR-A-neo) 및 리포터 구조물 (pMMTV-LUC)을 발현하는 플라스미드에 의해 안정하게 형질감염된 SK-N-MC 세포 (인간 신경모세포종 세포)를, 효능제(agonist) 효능을 결정하기 위해, 증가량의 11β-[4-(1,2-디히드록시에틸)페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온 또는 20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-11β-[4-(히드록시아세틸)페닐]-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온 (0.01 nmol/l, 0.1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l 및 1 μmol/l)의 존재 또는 부재 (음성 대조군) 하에 24시간 동안 인큐베이션하였다. 리포터 유전자 유도의 양성 대조군으로서, 합성 프로게스테론 프로메게스톤 (0.01 nmol/l, 0.1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l 및 1 μmol/l)에 의해 세포를 처리하였다. 길항제 활성을 결정하기 위해, 프로메게스톤 0.1 nmol/l 및 추가로 증가량의 11β-[4-(1,2-디히드록시에틸)페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온 또는 20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-11β-[4-(히드록시아세틸)페닐]-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온 (0.01 nmol/l, 0.1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l, 100 nmol/l 및 1 μmol/l)에 의해 세포를 처리하였다. 리포터 유전자 전사의 양성 대조군으로서, 증가량의 프로게스테론 수용체 길항제 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온 (1 pmol/l, 0.01 nmol/l, 0.1 nmol/l, 1 nmol/l, 10 nmol/l 및 100 nmol/l)에 의해 세포를 인큐베이션하였다. 세포 용해물에서 LUC 리포터 유전자 (LUC = 루시페라제)의 활성을 결정하고, RLU (상대적 광 단위)로서 측정하였다. 모든 측정된 값은 효능% (평균 +/- 표준 편차로서 상대적 LUC 활성 (n = 3 실험)) 및 EC50 또는 IC50 농도로서 제공하였다.
a) 효능제 활성:
11β-[4-(1,2-디히드록시에틸)페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온 및 20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-11β-[4-(히드록시아세틸)페닐]-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온은 둘 모두 PR-A 또는 PR-B에서 LUC 활성의 유도를 나타내지 않았다 (용량의 함수로서 리포터 유전자를 유도시키는 프로메게스톤 양성 대조군과 대조적임). 하기 표 3은 2종의 검사 물질 및 프로메게스톤의 효능제 활성을 나타낸다.
Figure 112009035616723-pct00025
b) 길항제 활성:
11β-[4-(1,2-디히드록시에틸)페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온 및 20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-11β-[4-(히드록시아세틸)페닐]-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온은 프로게스테론 수용체 이소형 둘 모두에서 프로메게스톤 (100%) 0.1 nmol/l에 의해 유도된 LUC 활성의 용량-의존성 억제를 나타내었다.
하기 표 4는 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온과 비교된 2종의 검사 물질의 길항제 활성을 나타낸다.
Figure 112009035616723-pct00026
이들 데이타는 11β-[4-(1,2-디히드록시에틸)페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온 및 20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-11β-[4-(히드록시아세틸)페닐]-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온이 프로게스테론 수용체 A 또는 프로게스테론 수용체 B를 안정하게 발현하는 SK-N-MC 세포에서 프로게스테론 수용체 이소형 둘 모두의 순수한 길항제라는 것을 나타내었다. 화합물 둘 모두는 1종의 프로게스테론 수용체 이소형과 관련하여 어떠한 선택성도 나타내지 않았다. 그러나, 11β-[4-(1,2-디히드록시에틸)페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온은 프로게스테론 수용체에서 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온보다 약 130배만큼 덜 강하였다. 20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-11β-[4-(히드록시아세틸)페닐]-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온은 11β-(4-아세틸페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온보다 약 13배만큼 약하였다. 안정하게 형질감염된 세포주는 PR-A 또는 PR-B 대략 500 fm (펨토몰)을 발현하였다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 프로게스테론 수용체 길항제.
    <화학식 I>
    Figure 112014022791549-pct00031
    상기 식에서, R1은 수소 원자이고 R2는 히드록실기이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 옥소기이다.
  2. 11β-[4-(1,2-디히드록시에틸)페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온.
  3. 11β-[4-[(1R)-1,2-디히드록시에틸]페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온.
  4. 11β-[4-[(1S)-1,2-디히드록시에틸]페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온.
  5. 20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-11β-[4-(히드록시아세틸)페닐]-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온.
  6. 제1항의 프로게스테론 수용체 길항제를 포함하는, 자궁내막증, 자궁근종 또는 호르몬-의존성 종양 치료용 또는 여성 피임용 약물.
  7. 제6항에 있어서, 11β-[4-(1,2-디히드록시에틸)페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온을 함유하는 약물.
  8. 제7항에 있어서, 11β-[4-[(1R)-1,2-디히드록시에틸]페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온을 함유하는 약물.
  9. 제7항에 있어서, 11β-[4-[(1S)-1,2-디히드록시에틸]페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온을 함유하는 약물.
  10. 제6항에 있어서, 20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-11β-[4-(히드록시아세틸)페닐]-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온을 함유하는 약물.
  11. 제1항에 기재된 화학식 I의 프로게스테론 수용체 길항제의 제조에서 중간체로서 11β-(4-에테닐페닐)-20,20,21,21,21-펜타플루오로-5,17-디히드록시-19-노르-5α,17α-프레근-9-엔-3-온 2,2-디메틸프로판-1,3-디일 케탈.
  12. 제1항에 기재된 화학식 I의 프로게스테론 수용체 길항제의 제조에서 중간체로서 11β-[4-(1,2-디히드록시에틸)페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-5,17-디히드록시-19-노르-5α,17α-프레근-9-엔-3-온 2,2-디메틸프로판-1,3-디일 케탈.
  13. 제1항에 기재된 화학식 I의 프로게스테론 수용체 길항제의 제조에서 중간체로서 20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-5,10α-에폭시-19-노르-5α,17α-프레근-9(11)-엔-3-온 2,2-디메틸프로판-1,3-디일 케탈.
  14. 제1항에 기재된 화학식 I의 프로게스테론 수용체 길항제의 제조에서 중간체로서 11β-{4-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]페닐}-20,20,21,21,21-펜타플루오로-5,17-디히드록시-19-노르-5α,17α-프레근-9-엔-3-온 2,2-디메틸프로판-1,3-디일 케탈.
  15. 프로게스테론 수용체 길항제 20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-11β-[4-(히드록시아세틸)페닐]-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 제조에서 중간체로서 11β-[4-[2-[[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]메틸]-1,3-디옥솔란-2-일]페닐]-20,20,21,21,21-펜타플루오로-5,17-디히드록시-19-노르-5α,17α-프레근-9-엔-3-온 2,2-디메틸프로판-1,3-디일 케탈.
  16. 프로게스테론 수용체 길항제 20,20,21,21,21-펜타플루오로-17-히드록시-11β-[4-(히드록시아세틸)페닐]-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-3-온의 제조에서 중간체로서 20,20,21,21,21-펜타플루오로-5,17-디히드록시-11β-[4-[2-(히드록시메틸)-1,3-디옥솔란-2-일]페닐]-19-노르-5α,17α-프레근-9-엔-3-온 2,2-디메틸프로판-1,3-디일 케탈.
  17. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단리된 형태의 화합물.
  18. 제3항에 있어서, 제4항의 화합물을 함유하지 않는 화합물.
  19. 제4항에 있어서, 제3항의 화합물을 함유하지 않는 화합물.
  20. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여를 위해 적합화된 약물.
  21. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항의 화합물 0.01 mg 내지 100 mg을 함유하는 약물.
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  24. 삭제
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