EA017038B1 - Антагонисты прогестеронового рецептора - Google Patents

Антагонисты прогестеронового рецептора Download PDF

Info

Publication number
EA017038B1
EA017038B1 EA200900635A EA200900635A EA017038B1 EA 017038 B1 EA017038 B1 EA 017038B1 EA 200900635 A EA200900635 A EA 200900635A EA 200900635 A EA200900635 A EA 200900635A EA 017038 B1 EA017038 B1 EA 017038B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pentafluoro
phenyl
hydroxy
pregna
dihydroxyethyl
Prior art date
Application number
EA200900635A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900635A1 (ru
Inventor
Ульрике Фурманн
Аня Шмидт
Арвед Клеве
Орлин Петров
Гуннар Гарке
Штефан Прюс
Маргарете Брудни-Клёппель
Антье Роттманн
Райнер Хассельманн
Маркус Шултце-Мосгау
Карстен Мёллер
Original Assignee
Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт filed Critical Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт
Publication of EA200900635A1 publication Critical patent/EA200900635A1/ru
Publication of EA017038B1 publication Critical patent/EA017038B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00

Abstract

Изобретение относится к антагонистам прогестеронового рецептора общей формулы Iв которой R1 может быть атомом водорода и R2 гидроксильной группой или R1 и R2 вместе могут быть оксогруппой.

Description

Настоящее изобретение относится к антагонистам прогестеронового рецептора общей формулы I
формула I в которой К1 может быть атомом водорода и К2 гидроксильной группой или К1 и К2 вместе могут быть оксогруппой, к лекарствам (фармацевтическим композициям), содержащим их, и к их применению в производстве лекарственных средств.
Изобретение относится в особенности к антагонистам прогестеронового рецептора 11β-[4-(1,2дигидроксиэтил)фенил]-20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-ону и его отдельным эпимерам 11 β-[4-[(1Κ)-1,2-дигидроксиэтил] фенил]-20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-19нор-17а-прегна-4,9-диен-3-ону, 11 β-[4-[(18)-1,2-дигидроксиэтил]фенил]-20,20,21,21,21-пентафтор-17гидрокси-19-нор-17 а-прегна-4,9-диен-3-ону, 20,20,21,21,21 -пентафтор-17-гидрокси-11 β-[4-(гидроксиацетил)фенил]-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-ону, к лекарствам, содержащим их, и к их применению в производстве лекарственных средств.
Предпочтительным соединением этого изобретения является 20,20,21,21,21-пентафтор-17гидрокси-11 β-[4-(гидроксиацетил)фенил]-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-он.
Соединения с антигестагенной активностью (конкурентные антагонисты прогестеронового рецептора) впервые стали известными в 1982 (КИ 486; ЕР 57115) и с тех пор были очень хорошо описаны. Стероиды с антигестагенной активностью, которые отличаются от веществ согласно изобретению и имеют фторированную боковую цепь 17а, были опубликованы в Ж') 98/34947 и Рийгшапп е! а1., I. Меб. Сйеш. 43, 5010-5016 (2000). Класс соединений, раскрытый в Ж') 98/34947, допускает множество различных заместителей в положении-11 стероидного ядра, но не распространяется на дизамещенные алкилфенильные группы. ЕР 57115 предоставляет ряд заместителей в положении 11 стероидного ядра, но при этом требуется, чтобы такие заместители содержали атом азота, фосфора или кремния. Следовательно, не существует предположения, что фторсодержащие стероиды, имеющие заместитель в положении 17 и дизамещенный алкилфенильный заместитель в положении 11 стероидного ядра, могут обладать желаемыми свойствами.
Вещества, заявленные здесь, представляют собой, по крайней мере частично, метаболиты вещества, заявленного в Ж') 98/34947.
Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить новые конкурентные антагонисты прогестеронового рецептора и лекарства, содержащие их, и, следовательно, создать альтернативные пути лечения гинекологических заболеваний.
Эта задача была достигнута при помощи синтеза 1^-[4-(1,2-дигидроксиэтил)фенил]-20,20,21,21,21пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-она и 20,20,21,21,21 -пентафтор-17-гидрокси-11 β[4-(гидроксиацетил)фенил]-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-она. Эпимеры 1^-[4-(1,2-дигидроксиэтил)фенил]-20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-она могут быть отдельно получены или способами хроматографического разделения на СЫгаее1 ΘΌ-Η колонке со смесью гексан/этанол 90:10 (об./об.) как подвижная фаза, или исходя из хиральных исходных соединений, таких как (К)- или (8)-1-(4-бромфенил)-1,2-этандиол.
Поэтому подходящими соединениями этого изобретения являются те, которые были получены химическими путями.
Соответствующим образом изобретение предоставляет дигидроксисоединение этого изобретения, по большей части свободное от его изомера, то есть когда по крайней мере 90%, более точно по крайней мере 95%, предпочтительно по крайней мере 98% и наиболее предпочтительно 100% свободно от соответствующего изомера.
Поскольку соединения изобретения должны применяться в фармацевтических композициях, предпочтительно обеспечить тогда изолированную форму, например, в виде порошка, точнее в виде в большой степени чистого порошка, например, в большой степени свободного от других стероидных соединений или других биологически активных агентов.
Вещества общей формулы I представляют собой ценные фармацевтически активные компоненты. Они могут использоваться среди прочего для производства фармацевтических препаратов для лечения миом или эндометриоза, для женской контрацепции, для посткоитального регулирования рождаемости, для вызывания менструации, для вызывания родовой деятельности, для гормонозаместительной терапии, для лечения симптомов, связанных с дисменореей, для лечения гормональных нарушений и для лечения
- 1 017038 гормонозависимых опухолей, например прогестероновой рецептор-положительной карциномы молочной железы. Их эффективность в качестве антагонистов прогестеронового рецептора определяли в абортированном тесте на крысах и при помощи определения индекса МеРйай на кроликах.
Вещества общей формулы I показывают более высокую метаболическую стабильность в человеческих микросомах печени (НЕМ), чем антагонист прогестеронового рецептора 113-(4-ацетилфенил)20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-он, раскрытый в АО 98/34947. Это видно из улучшенной пероральной биологической доступности соединений этого изобретения так, что они могут применяться в фармацевтических композициях, пригодных для перорального введения.
Лекарства (фармацевтические композиции) согласно изобретению могут быть пригодны для системного или местного введения. Как правило, предпочтительно приспособить лекарства для системного введения, например, путем инъекции или путем перорального введения. Если предполагается инъецируемая форма, они могут быть получены обычными способами, известными в уровне техники, для получения стероидов. Если предполагаются перорально вводимые формы, они также могут быть получены обычными способами, известными в фармацевтическом уровне техники, для получения стероидов.
Предпочтительные формы лекарств будут включать соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель соответственно.
Фармацевтическая композиция изобретения может быть представлена в форме, подходящей для системного или местного введений, из которых системно вводимая форма в общем является самой подходящей. Системно вводимая форма может быть пригодна для введения путем инъекции, например, в виде стерильной формы, например эмульсии. Системно вводимая форма может быть пригодна для перорального введения и такие формы в общем являются самыми подходящими. Такие формы, как правило, должны быть единичной дозированной формой, содержащей заданное количество соединения изобретения. Подходящие формы включают таблетки, желатиновые капсулы, порошки, гранулят и т.п., из которых, как правило, являются предпочтительными таблетки. Такие дозированные формы могут быть произведены обычным способом, и фармацевтически приемлемым носителем может быть любой подходящий носитель, особенно носитель, известный для использования в препаратах стероидных лекарственных средств.
Единичная дозированная форма может содержать 0,01-100 мг заявленных веществ.
Примеры, которые следуют далее, служат иллюстрацией изобретения, ни в коей мере его не ограничивая.
Пример 1. Синтез 113-[4-(1,2-дигидроксиэтил)фенил]-20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-19нор-17а-прегна-4,9-диен-3 -она.
a. 113-(4-Этенилфенил)-5-гидрокси-5а-эстр-9-ен-3,17-дион 3-(2,2-диметилпропан-1,3-диил)кеталь.
3.3 г магниевой стружки помещали в 14 мл абсолютного тетрагидрофурана в атмосфере инертного газа и прибавляли одну каплю 1,2-дибромэтана. После начала реакции медленно прибавляли по каплям раствор 25 г 4-бромстирола в 137 мл абсолютного тетрагидрофуран так, чтобы температура внутри сохранялась в интервале от 40 до 45°С. Реакционную смесь затем перемешивали 1 ч до тех пор, пока магний полностью не прореагирует. Затем к смеси прибавляли 2.26 г хлорида меди(1). Медленно прибавляли по каплям раствор 8.5 г 5,10-эпокси-5а,10а-эстр-9-(11)-ен-3,17-дион 3-(2,2-диметилпропан-1,3диил)кеталя (для получения см. также ТеЛайебгоп Бс11. 26, 2069-2072 (1985)) в 137 мл абсолютного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре и затем выливали в насыщенный водный раствор хлористого аммония. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и органические фазы объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Продукт фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле смесью гексан/этилацетат дает 6.76 г названного соединения в виде бесцветной пены.
' Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7.30 б (1=9 Гц, 2Н, арил); 7.18 б (1=9 Гц, 2Н, арил); 6.66 бб (1=17 Гц + 11 Гц, 1Н, винил); 5.70 бЬт (1=17 Гц, 1Н, винил); 5.20 бЬт (1=11 Гц, 1Н, винил); 4.44 8 (1Н, 5-ОН); 4.29 бЬт (1=6.5 Гц, 1Н, Н-11); 3.53 т (2Н, 3-кеталь); 3.51 т (1=11.4 Гц, 1Н, 3-кеталь); 3.42 т (1=11.4 Гц, 1Н, 3кеталь); 1.05 8 (3Н, 3-кеталь); 0.85 8 (3Н, 3-кеталь); 0.49 8 (3Н, Н-18).
b. 113-(4-Этенилфенил)-20,20,21,21,21-пентафтор-5,17-дигидрокси-19-нор-5а,17а-прегн-9-ен-3-он 2,2-диметилпропан-1,3-диилкеталь.
Раствор 6.76 г соединения, полученного выше в а, в 140 мл абсолютного толуола прибавляли при -78°С к 27.9 г сконденсированного пентафторйодэтана в 140 мл абсолютного толуола. Прибавляли 66.3 мл 1.5-молярного раствора комплекса метиллитий/бромид лития в диэтиловом эфире при этой температуре. Реакционную смесь затем перемешивали 1 ч при 0°С. Смесь затем выливали в насыщенный водный раствор хлористого аммония. Продукт экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Хроматография полученного сырого продукта на силикагеле смесью гексан/этилацетат дает 3.73 мг названного соединения в виде белой пены.
' Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7.30 б (1=9 Гц, 2Н, арил); 7.17 б (1=9 Гц, 2Н, арил); 6.67 бб (1=17 Гц + 11 Гц, 1Н, винил); 5.71 бЬг (1=17 Гц, 1Н, винил); 5.20 бЬг (1=11 Гц, 1Н, винил); 4.45 8 (1Н, 5-ОН); 4.31 бЬг
- 2 017038 (1=6.5 Гц, 1Н, Н-11); 3.53 т (2Н, 3-кеталь); 3.51 т (1=11.4 Гц, 1Н, 3-кеталь); 3.42 т (1=11.4 Гц, 1Н, 3кеталь); 1.05 δ (3Н, 3-кеталь); 0.85 8 (3Н, 3-кеталь); 0.54 8 (3Н, Н-18).
с. 11 β-[4-( 1,2-Дигидроксиэтил)фенил]-20,20,21,21,21 -пентафтор-5,17-дигидрокси-19-нор-5а,17апрегн-9-ен-3-он 2,2-диметилпропан-1,3-диилкеталь.
1.68 мл водного буферного раствора с рН 7.00 на основе дигидрофосфата калия и гидрофосфата дикалия и 206 мг триметиламин Ν-оксида прибавляли к раствору 1 г соединения, полученного согласно примеру 1Ь в 8.4 мл тетрагидрофурана. По каплям при 0°С прибавляли 4.3 мл раствора 250 мг тетроксида осмия в 50 мл бутанола. Реакционную смесь перемешивали 3 ч при комнатной температуре и затем выливали в насыщенный водный раствор тиосульфата натрия. Продукт экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Хроматография полученного сырого продукта на силикагеле смесью гексан/этилацетат дает 860 мг названного соединения в виде белой пены. Получили смесь эпимеров бензилкарбинола.
‘Н-ЯМР (300 МГц, С1 )С1;): δ 7.25 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 7.20 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 4.78 т (1Н, СНОН); 4.44 8 (1Н, 5-ОН); 4.32 4Ьг (1=6.5 Гц, 1Н, Н-11); 3.73 т (1Н, СН2ОН); 3.65 т (1Н, СН2ОН); 3.54 т (2Н, 3кеталь); 3.52 т (1=11.0 Гц, 1Н, 3-кеталь); 3.44 т (1=11.0 Гц, 1Н, 3-кеталь); 1.04 8 (3Н, 3-кеталь); 0.87 8 (3Н, 3-кеталь); 0.51 8 (3Н, Н-18).
ά. 11 β-[4-(1,2-Дигидроксиэтил)фенил]-20,20,21,21,21 -пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17а-прегна4,9-диен-3-он.
200 мг соединения, описанного выше в примере 1с, перемешивали в 3 мл метанола в 141 мкл полуконцентрированной водной серной кислоты в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь затем выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле смесью гексан/этилацетат дает 78 мг названного соединения в виде бесцветной пены. Получили смесь эпимеров бензилкарбинола.
1 Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 7.25 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 7.15 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 5.77 8 (1Н, Н-4); 4.74 т (1Н, СНОН); 4.42 4Ьг (1=7 Гц, 1Н, Н-11); 3.69 т (1Н, СН2ОН); 3.59 т (1Н, СН2ОН); 0.56 8 (3Н, Н18).
Пример 2. Синтез 11 β-[4-[(1Κ)-1,2-дигидроксиэтил] фенил]-20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-она.
а. (К)- 1-(4-Бромфенил)- 1,2-этандиол но
Вг
17.0 г карбоната калия и 40.4 г гексацианоферрата(Ш) калия растворяли в смеси 190 мл н-бутанола и 190 мл воды. Затем прибавляли 30 мг осмата и 300 мг (ΌΗρΌ)-2ΡΗΑΓ и раствор охлаждали до 0°С. Затем при 0°С прибавляли 7.5 г 4-бромстирола и смесь перемешивали всю ночь. Смесь обрабатывали прибавлением 30 г сульфита натрия. Реакционный раствор экстрагировали 300 мл этилацетата. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 7.3 г белого порошка.
Выход: 7.3 г = 82.1% от теории.
‘Н-ЯМР (300 МГц, СНСР): δ 7.50 ά (.19 Гц, 2Н, арил); 7.25 ά (.19 Гц, 2Н, арил); 4.80 άά (1=4.4 Гц + 3.6 Гц, 1Н); 3.70 т (2Н); 2.50 8Ьг (2Н, ОН).
Данные ЯМР продукта находятся в соответствии с данными ЯМР, описанными в литературе (Т. Βαΐ'1ο\ν, Α. О1рр1е, Сйет. Ке8. Тох1со1. 1998, 11, 44-53).
Ь. (К)-4-(4-Бромфенил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан
3.5 г диола, описанного в примере 2а, суспендировали в 100 мл ацетона. Прибавляли 30 мл 2,2диметоксипропана и 0.3 мл концентрированной серной кислоты. Через 2 ч к реакционной смеси прибавляли 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и продукт экстрагировали три раза 50 мл этилацетата. Органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 3.7 г белого порошка. Фиг. 1 показывает СЭ спектр (К)-4-(4-бромфенил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана.
Выход: 3.7 г=58.8% от теории.
‘Н-ЯМР (400 МГц, СЭС^): δ 7.48 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 7.25 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 5.04 άά (1=9 Гц + 8.2 Гц, 1Н); 4.30 άά (1=9 Гц + 8.2 Гц, 1Н); 3.16 άά (1=9 Гц + 9 Гц, 1Н); 1.53 8 (3Н); 1.48 8 (3Н).
- 3 017038
с. 20,20,21,21,21 -Пентафтор-17-гидрокси-5,10а-эпокси-19-нор-5а,17а-прегн-9-(11)-ен-3 -он 2,2диметилпропан-1,3-диилкеталь
г 5,10-эпокси-5а,10а-эстр-9-(11)-ен-3,17-дион 3-(2,2-диметилпропан-1,3-диил)кеталя (для получения см. также Тейайедгоп РеН. 26, 2069-2072 (1985)) прибавляли при -70°С к 116 г сконденсированного пентафторйодэтана в 500 мл абсолютного толуола. Прибавляли 290 мл 1.5-молярного раствора комплекса метиллитий/бромид лития в диэтиловом эфире при этой же температуре. Реакционную смесь затем перемешивали 1 ч при 0°С. Смесь затем прибавляли к насыщенному водному раствору хлористого аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт растворяли в 200 мл ацетона и прибавляли 450 мл воды. Продукт, который выпадал, отфильтровывали и сушили в вакууме.
Выход: 61.6 г (93% от теории).
1Н-ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 6.04 Ьгд (.1=2.5 Гц, 1Н, винил); 3.60 д (.1=11.3 1Н); 3.46 д (1=11.3 Гц); 3.39 дд (1=11.3 Гц + 9.5 Гц, 1Н); 2.51 дЬг (.1=10.6 Гц, 1Н); 1.06 8 (3Н); 0.93 8 (3Н); 0.85 8 (3Н).
д. 11 β- {4-[(4К)-2,2-Диметил-1,3 -диоксолан-4-ил] фенил }-20,20,21,21,21 -пентафтор-5,17-дигидрокси19-нор-5а,17а-прегн-9-ен-3 -он 2,2-диметилпропан-1,3-диилкеталь
387 мг магниевой стружки суспендировали в 3 мл ТИР и при перемешивании прибавляли 50 мкл дибромэтана. Раствор 4.35 г кеталя, описанного в примере 2Ь, в 16 мл ТНР медленно прибавляли к суспензии при 65°С. Полученный раствор охлаждали до 0°С. Прибавляли 21.5 мг СиС1 и 2.75 г соединения, полученного в примере 2с, в 11 мл ТНР. Реакционную смесь перемешивали 2 ч при 20°С и затем прибавляли 28 мл 10-процентного раствора НН4С1. Реакционную смесь экстрагировали 20 мл МТВ эфира. Органическую фазу концентрировали и полученный порошок (5.9 г) очищали хроматографией на 120 г силикагеля, смесью гексан/этилацетат как подвижная фаза, с получением 3.2 г продукта в виде белого порошка.
Выход: 3.2 г=85% от теории.
1Н-ЯМР (600 МГц, СОС13): δ 7.23 д (1=9 Гц, 2Н, арил); 7.20 д (1=9 Гц, 2Н, арил); 5.03 дд (1=9 Гц +
8.4 Гц, 1Н); 4.46 8 (1Н, ОН); 4.33 дЬг (1=6.5 Гц, 1Н); 4.27 дд (1=9 Гц + 8.4 Гц, 1Н); 3.68 дд (1=9 Гц + 9 Гц, 1Н); 1.56 8 (3Н); 1.49 8 (3Н); 1.07 8 (3Н); 0.86 8 (3Н); 0.50 8 (3Н).
е. 11 β-[4-[(1Κ)-1,2-Дигидроксиэтил] фенил]-20,20,21,21,21 -пентафтор-17-гидрокси- 19-нор-17апрегна-4,9-диен-3 -он
2.5 г соединения, описанного выше в примере 2д, растворяли в 20 мл ТНР, прибавляли 2.5 мл полуконцентрированной водной серной кислоты и реакционную смесь перемешивали 3 ч при 20°С. Смесь затем выливали в 60 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Очистка при помощи колоночной хроматографии на силикагеле смесью дихлорметан/ацетон дает 1.2 г названного соединения в виде бесцветной пены. Фиг. 2 показывает СО спектр 11 β-[4-[(1Κ)-1,2дигидроксиэтил] фенил] -20,20,21,21,21 -пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17 а-прегна-4,9-диен-3 -она.
Выход: 1.2 г=61.2% от теории.
- 4 017038 ‘Н-ЯМР (300 МГц, С1)С1:>: δ 7.25 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 7.15 ά 1.1=9 Гц, 2Н, арил); 5.77 8 (1Н, Н-4); 4.74 т (1Н, СНОН); 4.42 4Ьг (1=7 Гц, 1Н, Н-11); 3.69 т (1Н, СН2ОН); 3.59 т (1Н, СН2ОН); 0.56 8 (3Н, Н18).
Пример 3а. Синтез 20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-11р-[4-(гидроксиацетил)фенил]-19-нор17а-прегна-4,9-диен-3-она.
a. 20,20,21,21,21 -Пентафтор-11 Р-[4-(гидроксиацетил)фенил]-5,17-дигидрокси-19-нор-5а,17а-прегн9-ен-3-он 2,2-диметилпропан-1,3-диилкеталь.
При комнатной температуре по каплям к 3.6 мг триоксида хрома в 7 мл дихлорметана прибавляли 283 мкл трет-бутил гидропероксида. Затем прибавляли по каплям раствор 450 мг соединения, полученного выше в примере 1с, в 7 мл дихлорметана. Смесь перемешивали 3 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливали прибавлением диметилсульфида. Смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Хроматография полученного сырого продукта на силикагеле смесью гексан/этилацетат дает 87 мг названного соединения в виде белой пены.
‘Н-ЯМР (300 МГц, СОСЬ): δ 7.83 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 7.37 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 4.84 т (2Н, СН2ОН); 4.37 4Ьг (1=6.5 Гц, 1Н, Н-11); 3.53 т (2Н, 3-кеталь); 3.47 т (1=11.0 Гц, 1Н, 3-кеталь); 3.42 т (1=11.0 Гц, 1Н, 3-кеталь); 1.04 8 (3Н, 3-кеталь); 0.85 8 (3Н, 3-кеталь); 0.49 8 (3Н, Н-18).
b. 20,20,21,21,21 -Пентафтор-17-гидрокси-11 Р-[4-(гидроксиацетил)фенил]-19-нор-17а-прегна-4,9диен-3-он.
Аналогично способу, описанному в примере 1ά, 87 мг соединения, описанного выше в 3 а, взаимодействует в 1.4 мл метанола в 62 мкл полуконцентрированной водной серной кислоты с получением 25 мг названного соединения в виде бесцветной пены.
‘Н-ЯМР (300 МГц, СГ)СЬ,): δ 7.86 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 7.34 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 5.81 8 (1Н, Н-4); 4.85 άΗ (1=5 Гц, 2Н, СН2ОН); 4.50 ОЬг (1=7 Гц, 1Н, Н-11); 3.50 (Ьг (1=5 Гц, 1Н, ОН); 0.57 8 (3Н, Н-18).
Пример 3Ь. Альтернативный синтез 20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-1‘Р-[4(гидроксиацетил)фенил]-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3 -она.
а. [[2-(4-Бромфенил)-1,3-диоксолан-2-ил]метокси]-( 1,1-диметилэтил)диметилсилан
73.5 г 2-(4-бромфенил)-1,3-диоксолан-2-метанола растворяли в 800 мл Ν,Ν-диметилформамида. Прибавляли 38.6 г имидазола и 51.3 г трет-бутилдиметилхлорсилана. Смесь перемешивали 12 ч при 23°С. После этого реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь перемешивали дополнительно 30 мин, затем смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Получали 103.21 г продукта (97.5% от теории).
‘Н-ЯМР (300 МГц, СОСЬ): δ 7.45 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 7.37 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 4.08 т (2Н, кеталь); 3.84 т (2Н, кеталь); 0.83 8 (9Н, 1-бутил-81); -0.05 8 (6Н, Ме-81).
Ь. 11 β-[4-[2-[[[(1,1 -Диметилэтил)диметилсилил]окси]метил]-1,3-диоксолан-2-ил]фенил]-20,20,21,21,21-
0.3 мл дибромэтана прибавили к суспензии 6.22 г магниевой стружки в 80 мл ТНР. После этого медленно прибавили раствор 95.5 г 3Ь.а в 900 мл ТНР. Температуру поддерживали ниже 50°С. После этого смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и прибавили 400 мг СиС1. После продолжения перемешивания в течение дополнительных 10 мин при 0°С прибавили раствор 20 г соединения, описанного выше в 2с, в 200 мл ТНР. Смесь перемешивали 2 ч при 0°С и затем давали нагреться до 23°С. Перемешивание продолжили в течение дополнительных 12 ч при 23°С. Затем реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлористого аммония. Смесь перемешивали дополнительные 30 мин и после этого ее экстрагировали этилацетатом 3 раза. Объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Сырой продукт очищали колоночной
- 5 017038 хроматографией. Получали 31 г продукта (97% от теории).
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС1з): δ 7.40 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 7.20 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 4.49 5 (1Н, ОН); 4.36 άΒτ (1=6.5 Гц, 1Н); 4.12 т (2Н, кеталь), 3,90 (2Н, кеталь); 3.79 т (4Н, кеталь); 3.50 т (2Н), 1.09 5 (3Н); 0.94 5 (3Н); 0.90 (9Н, 1-бутил-81); 0.57 5 (3Н); 0.00 (6Н, Ме-δί).
с. 20,20,21,21,21-Пентафтор-5,17-дигидрокси-11 β-|4-|2-( гидроксиметил)- 1,3-диоксолан-2-ил] фенил]-19-
К раствору 470 мг соединения 3Ь.Ь в 5 мл ТНЕ прибавили тетрабутиламмонийфторид (0.6 мл 1молярного раствора в ТНЕ). Смесь перемешивали 2 ч при 23°С. Затем реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлористого аммония. Смесь перемешивали дополнительные 30 мин и после этого ее экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Получали 318 мг продукта (80% от теории).
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7.34 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 7.18 ά (1=9 Гц, 2Н, арил); 4.44 5 (1Н, ОН); 4.30 дЬг (1=6.5 Гц, 1Н, Н-11); 4.10 т (2Н, кеталь); 3.88 т (2Н, кеталь); 3.70 т (4Н, кеталь); 3.50 т (2Н); 1.02 5 (3Н); 0.88 5 (3Н); 0.50 5 (3Н).
άα. 20,20,21,21,21-Пентафтор-17-гидрокси-11 р-[4-(гидроксиацетил)фенил]-19-нор-17а-прегна-4,9диен-3-он из 3Ь.Ь
К раствору 15 г соединения, описанного выше в примере 3Ь.Ь, 150 мл ТНЕ прибавляли 15 мл полуконцентрированной водной серной кислоты. Смесь перемешивали 2.5 ч при 23°С. После этого реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь перемешивали дополнительные 30 мин и после этого экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией. Получали 7.99 г продукта (80% от теории).
άβ. 20,20,21,21,21-Пентафтор-17-гидрокси-11 р-[4-(гидроксиацетил)фенил]-19-нор-17а-прегна-4,9диен-3-он из 3Ь.с.
Взаимодействие 300 мг 3Ь.с с полуконцентрированной водной серной кислотой в ТНЕ аналогично способу, описанному выше в примере 3άα, дает 198 мг (85% от теории) продукта.
Пример 4. Абортирование на самках крыс.
Антигестагенное действие антагонистов прогестеронового рецептора согласно изобретению тестировалось на беременных крысах (6 крыс в группе) на 5 и 7 дни после спаривания в стандартных жилищных и питательных условиях.
После успешного спаривания беременных животных (присутствие спермы в мазке из влагалища в 1 день беременности=ά1 р.с.) случайно отбирали и делили на группу обработки и контрольную группу. Каждому животному затем вводили подкожно 1.5 мг/кг исследуемого вещества (11 β-[4-(1,2дигидроксиэтил)фенил]-20,20,21,21,21 -пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-она согласно примеру 1 или 20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-1^-[4-(гидроксиацетил)фенил]-19-нор-17апрегна-4,9-диен-3-она согласно примеру 3) или 1.0 мл/кг наполнителя (бензилбензоат/касторовое масло: 1+4 [об./об.]) ежедневно с 5 по 7 день (ά5-ά7 р.с.).
Вскрытие осуществляли на 9 день (ά9 р.с.). Как характеристику антигестагенного действия, матка исследовалась на наличие имплантационных сайтов. Полное отсутствие имплантационных сайтов, также как наличие патологических, геморрагических или других анормальных имплантационных сайтов на 9 день (ά9 р.с.) оценивались как аборты. Результаты абортирования показаны в табл. 1.
- 6 017038
Таблица 1
Результаты абортирования
Исследуемое вещество 11β-[4-(1,2Дигидроксиэтил)-фенил]20,20,21,21,21-пентафтор17-гидрокси-19-нор-17 апрегна-4,9-диен-3-он (Пример 1) Дневная доза [мг/кг] 1.5 Процент аборта μ_ [ % ] 100
20,20,21,21,21-Пентафтор- 17-гидрокси-11 β-[4(гидроксиацетил)-фенил]19-нор-17а-прегна-4,9диен-3-он (Пример 3) 1.5 100
Пример 5. Определение индекса МеРйай на кроликах.
Антигестагенный эффект антагонистов прогестеронового рецептора согласно изобретению тестировался на 35-дневных кроликах в стандартных жилищных и питательных условиях.
В качестве подготовительных мер животным вводили подкожно 5.0 мкг/кг/день 17р-эстрадиола с 1 по 4 день. Чтобы определить антигестагенный эффект, животным вводили подкожно с 7 по 10 день 0.2 мг/кг/день прогестерона и 3 мг/кг/день исследуемого вещества (11р-[4-(1,2-дигидроксиэтил)фенил]-
20.20.21.21.21- пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-она согласно примеру 1 или
20.20.21.21.21- пентафтор-17-гидрокси-11 р-[4-(гидроксиацетил)фенил]-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-она согласно примеру 3) одновременно. Как наполнитель использовали смесь бензилбензоата и касторового масла в соотношении 1+4 (об./об.).
Вскрытие осуществляли на 11 день после начала исследования. Матку удаляли и определяли гистологию. Индекс МеРйай (степень гландулярной дифференциации) определяли способом оптической микроскопии (оценивание: 1=нет гландулярной дифференциации; 4=максимальная гландулярная дифференциация) как характеристику антигестагенного эффекта (уменьшение гландулярной дифференциации, вызванное прогестероном). Полученный индекс МеРйай показан в табл. 2.
Таблица 2
Индекс МеРйай
Исследуемое вещество Дневная доза [мг/кг] Индекс МсРКаЛ [средняя величина]
11β-[4-(1,2Дигидроксиэтил)-фенил]20,20,21,21,21-пентафтор17-гидрокси-19-нор-17апрегна-4,9-диен-3-он (Пример 1 + прогестерон) 3.0 + 0.2 1.0
20,20,21,21,21-Пентафтор17-гидрокси-11 β-[4(гидроксиацетил)-фенил]19-нор-17а-прегна-4,9диен-3-он (Пример 3 + прогестерон) 3.0 + 0.2 1.0
Пример 6а. Метаболическая стабильность 11р-[4-(1,2-дигидроксиэтил)фенил]-20,20,21,21,21пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-она и 20,20,21,21,21 -пентафтор-17-гидрокси-11 β[4-(гидроксиацетил)фенил]-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-она в людских микросомах печени (НЬМ).
Людскую печеночную микросому (НЬМ) использовали для оценки метаболической стабильности веществ общей формулы I.
Выращивание проводили в двух экземплярах с НЬМ и ХАИРН-генерирующих системах, используя встряхивающуюся баню при 37°С. Инкубационная смесь (состоящий из раствора кофермента, фосфатнокалиевого буфера и микросомного препарата) была свежеприготовлена согласно таблице ниже.
Буфер Фосфат калия, 100 мМ, рН 7.4
Воссоздание порядка в буфере:
ΝΑϋΡ 1.2 мМ
Гл юкоза-6-фосфат 8.0 мМ
Глюкоза-6-фосфат дегидрогеназа 1.4 ед./мл
МдС12 5.0 мМ
КС1 38.0 мМ
Буфер Фосфат калия, 100 мМ, рН 7.4
Концентрация протеина (ΗίΜ) 1.0 мг/мл |
Инкубационный объем составлял 0.25 мл. Инкубационную смесь преинкубировали в течение 3 мин при 37°С. Взаимодействие начинали прибавлением исследуемого вещества (конечная концентрация 50 мкМ). Взаимодействие заканчивалось после инкубирования в течение 60 мин прибавлением 250 мкл метанола и смесь затем центрифугировали для осаждения протеина. Образцы сохраняли при -18°С для последующего ОФ-ВЭЖХ анализа.
Согласно ОФ-ВЭЖХ анализу около 70% использованного 1^-[4-(1,2-дигидроксиэтил)фенил]-
20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-она и около 80% использованного
- 7 017038
20,20,21,21,21-пентафтор-17 -гидрокси-11 р-[4-(гидроксиацетил)фенил]- 19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-она были получены обратно в надосадочной жидкости.
Пример 6Ь. Метаболическая стабильность 11р-(4-ацетилфенил)-20,20,21,21,21-пентафтор-17гидрокси-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-она в людских микросомах печени (НЕМ).
Людскую печеночную микросому (НЕМ) использовали для оценки метаболической стабильности веществ общей формулы I.
Выращивание проводили в двух экземплярах с НЬМ и ΝΑΌΡΗ-генерирующих системах, используя встряхивающуюся баню при 37°С. Инкубационная смесь (состоящий из раствора кофермента, фосфатнокалиевого буфера и микросомного препарата) была свежеприготовлена согласно таблице ниже.
Буфер Фосфат калия, 100 мМ, рН 7.4
Воссоздание порядка в буфер:
ΝΑϋΡ 1.2 мМ
Гл юкоза-6-фосфат 8.0 мМ
Глюкоза-6-фосфат дегидрогеназа 1.4 ед./мл
МдС12 5.0 мМ
КС1 38.0 мМ
Концентрация протеина (Н1 М) 0.4 мг/мл
Инкубационный объем составлял 0.25 мл. Инкубационную смесь преинкубировали в течение 3 мин при 37°С. Взаимодействие начинали прибавлением исследуемого вещества (конечная концентрация 10 мкМ). Взаимодействие заканчивалось после инкубирования в течение 60 мин прибавлением 250 мкл метанола и смесь затем центрифугировали для осаждения протеина. Образцы сохраняли при -18°С для последующего ОФ-ВЭЖХ анализа.
Согласно ОФ-ВЭЖХ анализу, 60% использованного 11р-(4-ацетилфенил)-20,20,21,21,21пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-она было получено обратно в надосадочной жидкости.
Пример 7. Антигестагенное действие 11р-[4-(1,2-дигидроксиэтил)фенил]-20,20,21,21,21-пентафтор17-гидрокси-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-она и 20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-11р-[4(гидроксиацетил)фенил]-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-она на стабильную трансфикацию людских нейробластомных клеток (клетки δΚ-Ν-МС) с рецептором людского прогестерона А или прогестерона В и на МТУ-ШС репортерную конструкцию.
8Κ-Ν-ΜΟ клетки (людские нейробластомные клетки), стабильно трансфицированные плазмидами, которые экспрессируют людской прогестероновый рецептор В (рКСЕРК-В-иео) или людской прогестероновый рецептор Α (рЕСЕРК-А-иео) и репортерную конструкцию (рММТУ-ЬИС), инкубировали в течение 24 ч, или в отсутствие (отрицательный контроль) или в присутствии увеличивающихся количеств 11 р-[4-(1,2-дигидроксиэтил)фенил]-20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси- 19-нор-17 а-прегна-4,9-диен3-она или 20,20,21,21,21 -пентафтор-17-гидрокси-11 р-[4-(гидроксиацетил)фенил]-19-нор-17а-прегна-4,9диен-3-она (0.01, 0.1, 1, 10, 100 нмоль/л и 1 мкмоль/л), с целью определить агонистическую эффективность. Как положительный контроль стимулирования репортерного гена, клетки обрабатывали искусственным гестагенным промегестоном (0.01, 0.1, 1, 10, 100 нмоль/л и 1 мкмоль/л). Чтобы определить антагонистическую активность, клетки обрабатывали 0.1 нмоль/л промегестона и дополнительно увеличивающимися количествами 11 р-[4-(1,2-дигидроксиэтил)фенил]-20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-19нор-17а-прегна-4,9-диен-3-она или 20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-11р-[4(гидроксиацетил)фенил]-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-она (0.01, 0.1, 1, 10, 100 нмоль/л и 1 мкмоль/л). Как положительный контроль угнетения транскрипции репортерного гена, клетки инкубировали увеличивающимися количествами антагониста прогестеронового рецептора 11 р-(4-ацетилфенил)-
20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-она (1 пмоль/л, 0.01, 0.1, 1, 10 и 100 нмоль/л). Активность ЬИС репортерного гена (ЬиС=люцифераза) определяли в клеточных лизатах и определяли как ΚΠϋ (ге1а!1¥е ΙϊβΠΐ ιιηίΕ - относительная световая единица). Все измеренные величины даны как процент эффективности (относительно ЕЕС активности как среднее плюс/минус допустимое отклонение (п=3 эксперимента)) и как ЕС50 или 1С50 концентрации.
а. Агонистическая активность.
Ни 11 β -[4-(1,2-дигидроксиэтил)фенил]-20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси- 19-нор-17а-прегна4,9-диен-3 -он ни 20,20,21,21,21 -пентафтор-17-гидрокси-11 β-[4-(гидроксиацетил)фенил] - 19-нор-17апрегна-4,9-диен-3-он не проявляют стимулирования ЕИС активности РК-А или РК-В (в отличие от промегестонового положительного контроля, который стимулирует репортерный ген в зависимости от дозы). Табл. 3 показывает агонистическую активность двух исследуемых веществ и промегестона.
- 8 017038
Прогестероновый рецептор В (РК-В)
Прогестероновый рецептор А (РК-А)
Таблица 3
Агонистическая активность 11β-[4-(1,2-дигидроксиэтил)фенил] -20,20,21,21,21 -пентафтор-17-гидрокси19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-она или 20,20,21,21,21 -пентафтор-17-гидрокси-11 β-[4(гидроксиацетил)фенил]-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-она
Соединение Актив- Эффектив Актив- Эффектив
ность ность ность ность
ес50 [%] ЕС5о [%]
[нмоль/л] [нмоль/л]
Промегестон 0.23 100 0.03 100
±0.03 ±0.00
(п=3) (п=3) (п=3) (п=3)
11 β-[4-( 1,2-Дигидроксиэтил)- 0 нет 0 нет
фенил]-20,20,21,21,21- ±0 действия ±0 действия
пентафтор-17-гидрокси-19-нор- (п=3) (п-3)
17а-прегна-4,9-диен-3-он (п=3) (п=3)
20,20,21,21,21-Пентафтор-17- 0 нет 0 нет
гидрокси-11р-[4- ±0 действия ±0 действия
(гидроксиацетил)-фенил]-19- (п=3) (п=3)
нор-17а-прегна-4,9-диен-3-он (п=3) (п=3)
Ь. Антагонистическая активность.
β-[4-( 1,2-Дигидроксиэтил)фенил] -20,20,21,21,21 -пентафтор-17-гидрокси- 19-нор-17а-прегна-4,9диен-3-он и 20,20,21,21,21 -пентафтор-17-гидрокси-11 β-[4-(гидроксиацетил)фенил]-19-нор-17α-прегна4,9-диен-3-он показывает зависимое от дозировки ингибирование ЬиС активности, стимулированной 0.1 нмоль/л промегестона (100%) для обоих изоформ прогестероновых рецепторов. Табл. 4 показывает агонистическую активность двух исследуемых веществ в сравнении с 1^-(4-ацетилфенил)-20,20,21,21,21пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3 -оном.
Таблица 4
Антагонистическая активность 1^-[4-(1,2-дигидроксиэтил)фенил]-20,20,21,21,21-пентафтор-17гидрокси-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-она или 20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-1^-[4-
(гидроксиацетил)фенил' - 19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3 -она
Соединение Прогестероновый рецептор А (РР-А) Прогестероновый рецептор В (РР-В)
Активность 1С50 [нмоль/л] Эффектив ность [%] Активность Юбо [нмоль/л] Эффектив ность [%]
11 р-(4-Ацетилфенил)- 20,20,21,21,21-пентафтор-17гидрокси-19-нор-17а-прегна4,9-диен-З-он --0.014— ±0.01 (п=2) —юо— ±0 (п=2) ---0.02--- ±0.01 (п=3) О о СО О II — +Ι с:
11 β-[4-( 1,2-Дигидроксиэтил)- фенил]-20,20,21,21,21- ΓΊ/-4Ι 1ТО/4чТ/ЛГЧ 17 ГМПП/ЛГ/МЛ 1Ω 11АГ1 1.87 ±0.23 /’нч — О\ 100 ±0 о\ 3.47 ±0.46 100 ±0 /ъ—о\
11сп ι аср ι ир—ι / -ι и дроки и—ι о-нир— 17а-прегна-4,9-диен-3-он (п-о) (п-о) (Π-'5) \ΓΙ-ο)
20,20,21,21,21 -Пентафтор-17гидрокси-11р-[4(гидроксиацетил)-фенил]-19нор-17а-прегна-4,9-диен-3-он 0.18 ±0.06 (п=3) 100 ±0 (п=3) 0.28 ±0.08 (п=3)- 100 ±0 (п=3)
Эти данные показывают, что 1^-[4-(1,2-дигидроксиэтил)фенил]-20,20,21,21,21-пентафтор-17гидрокси-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-он и 20,20,21,21,21 -пентафтор-17-гидрокси-1^-[4(гидроксиацетил)фенил]-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-он являются абсолютными антагонистами обоих изоформ прогестероновых рецепторов в δΚ-Ν-МС клетках, которые стабильно экспрессированны прогестероновым рецептором А или прогестероновым рецептором В. Никакое соединение не проявляет какой-нибудь избирательности в отношении одной изоформы прогестеронового рецептора. Тем не менее, 11 β-[4-( 1,2-дигидроксиэтил)фенил]-20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси- 19-нор-17а-прегна-4,9-диен3-он в около 130 раз менее активный, чем 1^-(4-ацетилфенил)-20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-он по отношению к прогестероновым рецепторам. 20,20,21,21,21Пентафтор-17-гидрокси-1^-[4-(гидроксиацетил)фенил]-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-он в около 13 раз слабее, чем 11 β-(4-ацетилфенил)-20,20,21,21,21 -пентафтор-17-гидрокси- 19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3он. Стабильно трансфицированные клеточные линии экспрессируют приблизительно 500 фМ (фемтомоль) РВ-А или РВ-В.

Claims (25)

  1. в которой К1 может быть атомом водорода и К2 гидроксильной группой или К1 и К2 вместе могут быть оксогруппой.
  2. 2. Антагонист прогестеронового рецептора общей формулы I по п.1, который представляет собой 113-[4-(1,2-дигидроксиэтил)фенил]-20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси- 19-нор-17 а-прегна-4,9-диен3-он.
  3. 3. Антагонист прогестеронового рецептора общей формулы I по п.1, который представляет собой 113-[4-[(1К)-1,2-дигидроксиэтил]фенил]-20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17а-прегна-4,9диен-3-он.
  4. 4. Антагонист прогестеронового рецептора общей формулы I по п.1, который представляет собой
    20.20.21.21.21- пентафтор-17-гидрокси-113-[4-(гидроксиацетил)фенил]-19-нор-17 а-прегна-4,9-диен-3-он.
  5. 5. Лекарственное средство, содержащее антагонисты прогестеронового рецептора по п.1.
  6. 6. Лекарственное средство по п.5, содержащее 11р-[4-(1,2-дигидроксиэтил)фенил]-20,20,21,21,21пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-он.
  7. 7. Лекарственное средство по п.6, содержащее 11р-[4-[(1К)-1,2-дигидроксиэтил]фенил]-
    20.20.21.21.21- пентафтор-17-гидрокси- 19-нор-17 а-прегна-4,9-диен-3-он.
  8. 8. Лекарственное средство по п.5, содержащее 20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-11р-[4(гидроксиацетил)фенил]-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-он.
  9. 9. Применение антагонистов прогестеронового рецептора по п.1 для получения лекарственного средства для лечения эндометриоза, миом или гормонозависимых опухолей и фармацевтических препаратов для женской контрацепции.
  10. 10. Применение антагонистов прогестеронового рецептора по п.9 для получения лекарственного средства для лечения карциномы молочной железы.
  11. 11. Применение по п.10, включающее 11р-[4-(1,2-дигидроксиэтил)фенил]-173-гидрокси-17а(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он.
  12. 12. Применение по п.11, включающее 11р-[4-[(1К)-1,2-дигидроксиэтил]фенил]-20,20,21,21,21пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-он.
  13. 13. Применение по п.10, включающее 20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-11р-[4- (гидроксиацетил)фенил]-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-он.
  14. 14. 113-(4-Этенилфенил)-20,20,21,21,21-пентафтор-5,17-дигидрокси-19-нор-5а,17а-прегн-9-ен-3-он 2,2-диметилпропан-1,3-диилкеталь в качестве интермедиата при получении антагониста прогестеронового рецептора общей формулы I.
  15. 15. 11 β-[4-(1,2-Дигидроксиэтил)фенил]-20,20,21,21,21 -пентафтор-5,17-дигидрокси-19-нор-5а,17апрегн-9-ен-3-он 2,2-диметилпропан-1,3-диилкеталь в качестве интермедиата при получении антагониста прогестеронового рецептора общей формулы I.
  16. 16. 20,20,21,21,21-Пентафтор-17-гидрокси-5,10а-эпокси-19-нор-5а,17а-прегн-9-(11)-ен-3-он 2,2диметилпропан-1,3-диилкеталь в качестве интермедиата при получении антагониста прогестеронового рецептора общей формулы I.
  17. 17. 1Щ-{4-[(4К)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил]фенил}-20,20,21,21,21-пентафтор-5,17дигидрокси-19-нор-5а,17а-прегн-9-ен-3-он 2,2-диметилпропан-1,3-диилкеталь в качестве интермедиата при получении антагониста прогестеронового рецептора общей формулы I.
  18. 18. 11 β-[4-[2-[[[(1,1- Диметилэтил)диметилсилил]окси]метил]-1,3-диоксолан-2-ил]фенил]-
    20.20.21.21.21- пентафтор-5,17-дигидрокси-19-нор-5а,17 а-прегн-9-ен-3-он 2,2-диметилпропан-1,3- диилкеталь в качестве интермедиата при получении антагониста прогестеронового рецептора
    20.20.21.21.21- пентафтор-17-гидрокси-11 β-[4-(гидроксиацетил)фенил]-19-нор-17 а-прегна-4,9-диен-3она.
  19. 19. 20,20,21,21,21 -Пентафтор-5,17-дигидрокси-11 β-[4-[2-(гидроксиметил)- 1,3-диоксолан-2ил]фенил]-19-нор-5а,17а-прегн-9-ен-3-он 2,2-диметилпропан-1,3-диилкеталь в качестве интермедиата
    - 10 017038 при получении антагониста прогестеронового рецептора 20,20,21,21,21-пентафтор-17-гидрокси-11р-[4(гидроксиацетил)фенил] - 19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-она.
  20. 20. Соединение по любому из пп.1-4 в изолированной форме.
  21. 21. Соединение по п.20 в твердой форме.
  22. 22. Соединение по п.3, когда оно в значительной степени свободно от 11β-[4-[(18)-1,2дигидроксиэтил]фенил]-20,20,21,21,21 -пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17а-прегна-4,9-диен-3-она.
  23. 23. Лекарственное средство по любому из пп.5-8, пригодное для перорального введения в виде единичной дозированной формы.
  24. 24. Лекарственное средство по п.23 в виде единичной дозированной формы.
  25. 25. Лекарственное средство по любому из пп.5-8, которое содержит от 0,01 до 100 мг соединения по п.1.
    СБ спектр (К)-4-(4-бромфенил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана
    СБ спектр 11 β- [4- [(1К)-1,2-дигидроксиэтил] фенил]-20,20,21,21,21 -пентафтор-17-гидрокси-19-нор-17а-
EA200900635A 2006-11-15 2007-11-14 Антагонисты прогестеронового рецептора EA017038B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006054535A DE102006054535A1 (de) 2006-11-15 2006-11-15 Progesteronrezeptorantagonisten
PCT/EP2007/009997 WO2008058767A1 (en) 2006-11-15 2007-11-14 Progesterone receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900635A1 EA200900635A1 (ru) 2009-12-30
EA017038B1 true EA017038B1 (ru) 2012-09-28

Family

ID=39243738

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900635A EA017038B1 (ru) 2006-11-15 2007-11-14 Антагонисты прогестеронового рецептора

Country Status (41)

Country Link
US (1) US8053426B2 (ru)
EP (1) EP2081951B1 (ru)
JP (1) JP5260537B2 (ru)
KR (1) KR101494914B1 (ru)
CN (1) CN101541823B (ru)
AR (1) AR063813A1 (ru)
AT (1) ATE465169T1 (ru)
AU (1) AU2007321848B2 (ru)
BR (1) BRPI0718409A2 (ru)
CA (1) CA2669767C (ru)
CL (1) CL2007003266A1 (ru)
CO (1) CO6180443A2 (ru)
CY (1) CY1110671T1 (ru)
DE (2) DE102006054535A1 (ru)
DK (1) DK2081951T3 (ru)
EA (1) EA017038B1 (ru)
EC (1) ECSP099337A (ru)
ES (1) ES2343915T3 (ru)
GT (1) GT200900128A (ru)
HK (1) HK1136302A1 (ru)
HN (1) HN2009000997A (ru)
HR (1) HRP20100366T1 (ru)
IL (1) IL198650A (ru)
JO (1) JO2672B1 (ru)
MA (1) MA30990B1 (ru)
MX (1) MX2009005212A (ru)
NO (1) NO20092284L (ru)
NZ (1) NZ576927A (ru)
PA (1) PA8755801A1 (ru)
PE (1) PE20081409A1 (ru)
PL (1) PL2081951T3 (ru)
PT (1) PT2081951E (ru)
RS (1) RS51369B (ru)
SI (1) SI2081951T1 (ru)
SV (1) SV2009003260A (ru)
TN (1) TN2009000185A1 (ru)
TW (1) TW200831109A (ru)
UA (1) UA98312C2 (ru)
UY (1) UY30718A1 (ru)
WO (1) WO2008058767A1 (ru)
ZA (1) ZA200904150B (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006054535A1 (de) 2006-11-15 2008-05-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Progesteronrezeptorantagonisten
EP2123279A1 (de) * 2008-05-14 2009-11-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sequentielle Verabreichung von 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-1 1beta-[4-(hydroxyacetyl) phenyl]-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on und einem oder mehreren Gestagenen zur Behandlung gynäkologischer Erkrankungen
DE102009034366A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034362A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034368A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034367A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034525A1 (de) * 2009-07-21 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034526A1 (de) 2009-07-21 2011-02-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102010007719A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
DE102010007722A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102011004899A1 (de) 2011-03-01 2012-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
US20130029953A1 (en) * 2011-07-28 2013-01-31 Klaus Nickisch Progesterone antagonists
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US9096641B2 (en) 2013-06-05 2015-08-04 Evestra, Inc. Imidazolyl progesterone antagonists
EP2868320A1 (en) 2013-11-03 2015-05-06 Flamina Holding AG A composition or group of compositions for the treatment of human cells
CN113559075A (zh) 2014-11-17 2021-10-29 康泰科思特生物制药公司 奥那司酮延长释放组合物和方法
AU2016326657B2 (en) 2015-09-25 2019-10-24 Context Biopharma, Inc. Methods of making onapristone intermediates
US10548905B2 (en) 2015-12-15 2020-02-04 Context Biopharma Inc. Amorphous onapristone compositions and methods of making the same
EP3214092A1 (en) 2016-03-04 2017-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Prodrugs of the selective progesterone receptor modulator (sprm) (11.beta.,17.beta.)-17-hydroxy-11-[4-(methylsulphonyl)phenyl]-17-(pentafluoroethyl)estra-4,9-dien-3-one
JP2019513706A (ja) * 2016-03-21 2019-05-30 コンテキスト・バイオファーマ・インコーポレイテッド オナプリストン代謝物質組成物及び方法
WO2018102369A1 (en) 2016-11-30 2018-06-07 Arno Therapeutics, Inc. Methods for onapristone synthesis dehydration and deprotection

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6316432B1 (en) * 1997-02-07 2001-11-13 Schering Aktiengesellschaft Antigestagenically active steroids with a flourinated 17 α-alkyl chain

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3347126A1 (de) 1983-12-22 1985-07-11 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
FR2596395B1 (fr) 1986-03-26 1989-05-26 Roussel Uclaf Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique en position 17, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
CN86102502B (zh) * 1986-08-29 1988-06-22 上海市计划生育科学研究所 11，17位双取代δ4，9-雌甾二烯化合物的合成方法
CA2100514C (en) 1992-07-29 2005-03-29 Johannes A. M. Hamersma 17-spiromethylene steroids
DE4332283A1 (de) * 1993-09-20 1995-04-13 Jenapharm Gmbh Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19535572B4 (de) * 1994-09-14 2007-02-01 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 17 α-Fluor-steroid-ketonen
PT792152E (pt) 1994-11-22 2004-07-30 Balance Pharmaceuticals Inc Metodos de contracepcao
WO1998005679A2 (en) 1996-08-05 1998-02-12 Duke University Mixed agonists of the progesterone receptor and assays therefor
US20010016578A1 (en) 1997-06-18 2001-08-23 Balance Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for contraception and for treatment of benign gynecological disorders
DE19929715A1 (de) * 1999-06-24 2000-12-28 Schering Ag 11ß-langkettig-substituierte Estratriene, Verfahren zur Herstellung , pharmazeutische Präparate, die diese 11ß-langkettig-substituierten Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE10049736A1 (de) * 2000-09-29 2002-04-18 Jenapharm Gmbh 17alpha-Fluoralkylsteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
WO2002032429A2 (en) * 2000-10-18 2002-04-25 Schering Aktiengesellschaft Use of inhibitors of progesterone receptor for treating cancer
US20020143000A1 (en) 2001-01-09 2002-10-03 Christa Hegele-Hartung Use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment
DE10221034A1 (de) 2002-05-03 2003-11-20 Schering Ag 17alpha-Fluoralkyl-11ß-benzaldoxim-Steroide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
ATE307823T1 (de) 2002-05-03 2005-11-15 Schering Ag 17a-fluoralkyl-11beta-benzaldoxim-steroide, verfahren zu deren herstellung, diese steroide enthaltende pharmazeutische präparate sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EP1862468A1 (de) * 2006-06-02 2007-12-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Kristallines 11beta-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on
DE102006054535A1 (de) 2006-11-15 2008-05-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Progesteronrezeptorantagonisten

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6316432B1 (en) * 1997-02-07 2001-11-13 Schering Aktiengesellschaft Antigestagenically active steroids with a flourinated 17 α-alkyl chain

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FUHRMANN U. ET AL.: "SYNTHESIS AND BIOLOGICAL ACTIVITY OF A NOVEL, HIGHLY POTENT PROGESTERONE RECEPTOR ANTAGONIST", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 43, no. 26, 2000, pages 5010-5016, XP001064233, ISSN: 0022-2623, cited in the application, page 5011, column 2; table 2, page 5012; fig. 1, 2, table 3, page 5013, fig. 3, table 4, page 5013, column 1, lines 1, 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200904150B (en) 2010-11-24
MX2009005212A (es) 2009-05-27
IL198650A0 (en) 2010-02-17
EA200900635A1 (ru) 2009-12-30
EP2081951B1 (en) 2010-04-21
JP5260537B2 (ja) 2013-08-14
US8053426B2 (en) 2011-11-08
UY30718A1 (es) 2008-07-03
CY1110671T1 (el) 2015-06-10
NZ576927A (en) 2012-01-12
DE602007006040D1 (de) 2010-06-02
ES2343915T3 (es) 2010-08-12
DK2081951T3 (da) 2010-08-09
WO2008058767A1 (en) 2008-05-22
AU2007321848A1 (en) 2008-05-22
DE102006054535A1 (de) 2008-05-21
SV2009003260A (es) 2009-12-14
PE20081409A1 (es) 2008-12-05
SI2081951T1 (sl) 2010-08-31
TW200831109A (en) 2008-08-01
BRPI0718409A2 (pt) 2013-12-17
HK1136302A1 (en) 2010-06-25
CA2669767C (en) 2014-04-01
AR063813A1 (es) 2009-02-18
TN2009000185A1 (en) 2010-10-18
US20080200440A1 (en) 2008-08-21
UA98312C2 (en) 2012-05-10
AU2007321848B2 (en) 2013-09-19
JO2672B1 (en) 2012-06-17
ECSP099337A (es) 2009-06-30
CL2007003266A1 (es) 2008-07-04
CO6180443A2 (es) 2010-07-19
ATE465169T1 (de) 2010-05-15
IL198650A (en) 2012-05-31
JP2010509386A (ja) 2010-03-25
HRP20100366T1 (hr) 2010-07-31
KR101494914B1 (ko) 2015-02-23
MA30990B1 (fr) 2009-12-01
CN101541823B (zh) 2012-10-03
NO20092284L (no) 2009-08-13
KR20090079995A (ko) 2009-07-22
GT200900128A (es) 2012-02-01
CA2669767A1 (en) 2008-05-22
RS51369B (en) 2011-02-28
CN101541823A (zh) 2009-09-23
HN2009000997A (es) 2011-10-19
PA8755801A1 (es) 2009-08-26
EP2081951A1 (en) 2009-07-29
PL2081951T3 (pl) 2010-09-30
PT2081951E (pt) 2010-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017038B1 (ru) Антагонисты прогестеронового рецептора
AU682195B2 (en) New 11-benzaldoxime-estradiene-derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing these substances
US6054446A (en) Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
PT1082338E (pt) 17b-nitro-11b-arilesteróides e seus derivados com propriedades de agonista ou antagonista hormonal
CA2090584C (fr) Steroides comportant en position 17 un radical methylene lactone, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP1899315A1 (en) Benzofuranone derivatives as nonsteroidal progesterone receptor modulators
EP1032584B1 (fr) Nouveaux 19-nor stero des substitues en position 11beta, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
US6043235A (en) 11β-aryl-17, 17-spirothiolane-substituted steroids
US7250408B2 (en) Glucocorticoid receptor antagonists for prophylaxis and therapy of glucocorticoid-mediated hypogonadism, of sexual dysfunction and/or infertility
PT1219632E (pt) Esteróides, sua preparação, suas composições farmacológicas e uso dos composto
JP2003517001A (ja) 芳香族側鎖中にフルオロアルキル基を有する１１β−フェニルエストラジエン誘導体、その製造法および該化合物を含有する医薬組成物
RU2137777C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 11β-БЕНЗАЛЬДОКСИМ-ЭСТРА-4,9-ДИЕНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
US7408060B2 (en) Nonsteroidal progesterone receptor modulators
EA003325B1 (ru) 19-норстероиды, галогенированные в положении 17, способы их получения и их применение, промежуточные продукты и фармацевтические композиции, их содержащие

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU