TW200831109A - Progesterone receptor antagonists - Google Patents

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TW200831109A
TW200831109A TW096143300A TW96143300A TW200831109A TW 200831109 A TW200831109 A TW 200831109A TW 096143300 A TW096143300 A TW 096143300A TW 96143300 A TW96143300 A TW 96143300A TW 200831109 A TW200831109 A TW 200831109A
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pentafluoro
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hydroxy
dihydroxyethyl
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TW096143300A
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Ulrike Fuhrmann
Anja Schmidt
Arwed Cleve
Orlin Petrov
Gunnar Garke
Stefan Pruehs
Margarete Brudny-Kloeppel
Antje Rottmann
Rainer Hasselmann
Marcus Schultze-Mosgau
Carsten Moeller
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Bayer Schering Pharma Ag
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Description

200831109 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式I之黃體激素受體拮抗劑：
式I 其中R1可為氫原子且R2可為羥基或R1與R2—起可炎y 〜』马側氧 基，係關於含其之藥物（醫藥組合物）且係關於其在製造藥 劑中之用途。 本發明尤其係關於黃體激素受體拮抗劑 -110-[4-(1，2-二羥乙基）苯基]_2〇,2〇,21，21，21-五氟-17-羥 基-19•降·17α·孕留-4,9-二烯-3-酮 及其個別差向異構體， -110-[4-[(17?)-1，2_二羥乙基]苯基]-2〇,2〇,21，21，21-五氟- 17-羥基-19-降-17α-孕崔-4,9-二烯_3_酮，及 •11口-[4-[(15>1，2-二羥乙基]苯基]_2〇,2〇,21，21，21-五氟-17-羥基-19-降-17α-孕留_4,9_二烯-3-酮，及 •2〇,2〇,21，21，21-五m經基」小[4_(經基乙醯基）苯基]_ 19·降-17α-孕留·4,9-二烯-3·酮， 且係關於含其之藥物且係關於其在製造藥劑中之用途。 本發明之較佳化合物為 126393.doc 200831109 11β-[4-(羥基乙醯基）苯基]-19-降-17α-孕甾_4,9_二烯-3-酮。 【先前技術】 具有抗妊娠活性之化合物（競爭性黃體激素受體拮抗劑） 於1982年（RU 486; ΕΡ57115)第一次為人所知且此後對其進 行廣泛描述。不同於本發明之物質且具有氟化17α側鏈之 具有抗妊娠活性的類固醇係於WO 98/34947及？1111〇1^1111等 人，J· Med· Chem· 43，5010-5010 (2000)中公開。揭示於 WO 98/34947中之化合物類別允許在類固醇核之i i位上之 大量取代基但並不包含雙取代之烷基苯基。eP57115允許 在類固醇核11位上之多種取代基但需要該等取代基含有 氮、填或矽原子。因此未表明在類固醇核之17位上含有含 氟取代基且11位上含有雙取代之烷基苯基取代基的類固醇 可具有合意特性。 本文所主張之物質為wo 98/34947中所主張之物質的至 少部分代謝物。 【發明内容】 本發明之目的在於提供新穎競爭性黃體激素受體拮抗劑 及含其之藥物且由此產生治療婦科疾病之替代性方法。 忒目的藉由合成11β·[4·(1，2_二羥乙基）苯基]_ 2〇,20,21，21，21_五氟_17_經基_19_降_17心孕留_4,9_二烯_3-嗣及心…力儿五氟^經基-叫例經基乙酸幻苯 基]19|17心孕g _4,9_二烯冬_達成。"卜㈣仏二輕 乙基）本基]-2〇,2〇,21，21，21-五1]7-經基-19_降]7心孕留_ 4,9_二烯之差向異構體可借助於在Chiracel 0Ι)·Η管柱 126393.doc 200831109 上以己烧/乙醇90:lG(v/v)作為移動相層析分離或藉由由諸 如W-或⑺-1-(4-漠苯基H，2_乙二醇之對掌性結構實體開 始特別地製備。 因此，本發明之化合物對於已藉由化學方法製備之化合 物有利。 本發明適且地提供大體上不含其異構體之本發明之二羥 基化合物，亦即至少9〇%，更適宜至少％%，較佳至少 98%且最佳100%無該相應異構體。 因為本發明之化合物係用於醫藥組合物，故提供分離形 式有利，例如以固體形式，適宜地以大體上純固體形式， 例如大體上不含其他類固醇化合物或其他生物活性劑。 通式I之物質為有價值之醫藥活性成份。其尤其可用於 製造用於以下用途之醫藥製劑：治療肌瘤或子宮内膜異 位、婦女避孕，交配後生育控制，促成月經，引產，激素 替代療法，、治療痛經相關症狀，、治療激素不規律及治療激 :依賴性腫瘤，例如黃體激素受體陽性乳腺癌。已在對大 乳之流產測試中及藉由測定兔子之Mcphail指數鐘定通式I 之物質作為黃體激素受體拮抗劑之功效。 通式I之物質在人類肝微粒體（HLM)中展現高於揭示於 W〇 98/34947中之黃體激素受體拮抗劑11β-(4-乙醯基苯 基）20,20,21，21，21，五氣-17-經基_19_降_17〇1_孕^4,9_二 烯3-酮的代謝穩定性。此預示本發明之化合物具有增強之 艮生物可用性，因此其可用於適合於經口投藥之醫藥組 合物。 ， 126393.doc 200831109 =發明之藥物(醫藥組合物)可適合於全身或局部投率。 通i較佳調適該等藥物以用於全身投藥，例鄉由^ 或藉由經口投藥。若預期為可注射 ㈢/射 射形式，則其可藉由此須 技術中已知之調配類固醇之習知方法來製備。為了 經口投藥形式，則其亦可藉由 ^ ▲ 画柰技術中已知之調配類固 醇之習知方法來製備。 因此，該等藥物之較佳形式將包含式1化合物及醫荜學 上可接受之載劑。 _ 干 本發明之醫藥組合物可以適於全身或局部投藥之形式提 供’其中可全身投藥之形式通常最適宜。該可全身投率之 形式可適合於例如以無菌形式(例如乳液)藉由注射投藥。 該可全身投藥之形式可適合於經口投藥且該等形式通常最 合適。該等形式通常為含有預定量本發明之化合物的單位 劑型。合適形式包括鍵劑、膠囊、散劑、顆粒及其類似 物，其中鍵劑通常較佳。該等劑型可以習知方式製造，且 該醫藥學上可接受之載劑可為任何合適制，尤其已知用 於調配類固醇藥劑之載劑。 該單位劑型可含有0 0 1 1 a 土』3啕υ·ϋΚ100 mg所主張之物質。 【實施方式】 ' 以下灵例在不以任何方式暗示限制本發明的情況下用來 呑兄明本發明。 實例1 · 11卜【4-(1，2-一窥乙基）苯基】2〇,2〇,21，2121五氣· 17,基-19务17.孕冬4冬二稀|嗣之合成 a)l 1β-(4-乙婦基苯基）·5_經基雖留冬烯_3,17•二酮％ 126393.doc 200831109 (2,2-二甲基丙烧-1，3-二基）縮酮 在惰性氣體下將3·3 g鎂屑置於14 ml無水四氫呋喃中且 添加1滴1,2-二溴乙烷。反應開始之後，緩慢地逐滴添加25 g 4-溴苯乙烯於137 ml無水四氫呋喃中之溶液以使内部溫 度保持於40°C至45°C範圍内。隨後攪拌反應混合物1小時 直至鎂完全反應。隨後向該混合物中添加2.26 g氯化銅 (I)。緩慢地逐滴添加8.5 g 5，10-環氧-5α，10(χ·雌留-9(11)-烯_3，17_二酮3-(2,2-二甲基丙烷-1，3-二基)縮酮（對於其製備 參看 reirdedro/? Leii. 26，2069-2072 (1985))於 137 ml無水 四氫呋喃中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且 隨後倒入飽和氣化銨水溶液中。將水相以乙酸乙酯萃取且 將有機相組合，以飽和氣化納水溶液洗滌且經硫酸納乾 燥。將產物過濾且在真空下濃縮。以己烷/乙酸乙酯混合 物在矽膠上進行管柱層析產生6.76 g呈無色發泡體狀之標 題化合物。 W-NMR (300 MHz，CDC13): δ = 7·30 d (/=9 Hz，2H，芳基）; 7·18 d (J=9 Hz，2H，芳基）；6·66 dd (J=17 Hz + U Hz， 1H’ 乙烯基）；5·7〇 dbr (J=17 HZ，ih，乙烯基）；5.20 dbr
Hz，1H，乙烯基）；4.44 s (1H，5-OH); 4.29 dbr (j=6.5 Hz，1H，H-ll); 3.53 m (2H，3-縮酮）；3.51 m (J=11.4 Hz， 1H，3'缩酮）；3·42 m (J=11.4 Hz，1H，3-縮酮）；ΐ·〇5 s (3H， 3-縮酮）；〇·85 s (3H，3_縮酮）；〇·49 s (3H，H-18)。 b)l 1β-(4-乙烯基苯基）-2〇,2〇,21，21，21-五氤-5，17-二羥基· 19-降-5α，17α-孕留-9-烯_3-_2,2-二曱基丙烷-υ-二基縮酮 126393.doc •10- 200831109 在-78t下將6·76 g a)中所製備之化合物於i4〇⑷無水甲 苯中之溶液添加至於14〇 ml無水甲苯中之27·9 ^冷凝五氟 碘乙烷中。在該溫度下添加66·3 ml 15莫耳濃度之曱基鋰/ 溴化鋰複合物於乙醚中之溶液。隨後在〇。〇下將反應混合 物攪拌1小時。隨後將其倒入飽和氯化銨水溶液中。將產 物以乙酸乙酯萃取，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉 乾综且在真空下濃縮。以己烷/乙酸乙酯混合物在矽膠上 對所得粗產物進行層析產生3.73 mg呈白色發泡體狀之標 題化合物。 4-NMR (300 MHz，CDC13): δ=7·30 d (J=9 Hz，2H，芳基）; 7·17 d (J=9 Hz，2H，芳基）；6.67 dd (J=17 Hz + 11 Hz， 1H，乙烯基）；5.71 dbr 〇/=17 Hz，1H，乙烯基）；5.20 dbr 0/=11 Hz，1H，乙烯基）；4.45 s (1H，5-OH); 4.31 dbi* (J=6.5 Hz，1H，H-ll); 3.53 m (2H，3-縮酮）；3.51 m (/=11.4 Hz, 1H，3-縮酮）；3·42 m («/=11·4 Hz，1H，3-縮酮）；1.05 s (3H， 3-縮酮）；0.85 s (3H，3-縮酮）；〇·54 s (3H，H-18)。 。）110-[4-(152-二羥乙基）苯基]_2〇,2〇,21，21，21-五氟-5，17-二羥基-19-降-5α，17α-孕留-9·烯-3-酮2,2-二甲基丙烷-1，3- 二基縮酮 將1 ·68 ml磷酸二氫鉀與磷酸氫二鉀之pH值為7.00的緩衝 水溶液及206 mg iV-氧化三甲胺添加至1 g如實例1 b)製備 之化合物於8.4 ml四氫呋喃中之溶液中。在〇°c下逐滴添加 4·3 ml 250 mg四氧化锇於50 ml丁醇中之溶液。將反應混 合物在室溫下攪拌3小時且隨後倒入飽和硫代硫酸鈉水溶 126393.doc -11· 200831109 液中。將產物以乙酸乙酯萃取，以飽和氯化鈉水溶液洗 滌，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。以己烷/乙酸乙酯混 合物在矽膠上對所得粗產物進行層析產生860 mg呈白色發 泡體狀之標題化合物。獲得苯基乙醇之差向異構體混合 物。 -NMR (300 MHz，CDC13): δ=7·25 d (J=9 Hz，2H，芳基）; 7·20 d (J=9 Hz，2H，芳基）；4·78 m (1H，CHOH); 4.44 s (1H, 5-OH), 4.32 dbr (J—6.5 Hz, 1H, H-ll)； 3.73 m (1Π,
CH2OH); 3.65 m (1H，CH2OH); 3.54 m (2H，3-縮酮）；3.52 m (J—11.0 Hz，1H，3-縮酮）；3·44 m (/=11.0 Hz，1H，3-縮酮）; 1.04 s (3H，3_縮酮）；〇·87 s (3H，3·縮酮）；0.51 s (3H，H-18) 〇 (1)110-[4-(1，2-二羥乙基）苯基]_2〇,2〇,21，21，21_五氟_17_ 羥基-19-降-17α·孕留-4,9-二烯酮 在室溫下將200 mg實例i c)中所述之化合物於3如甲醇 中與141 μΐ半，辰硫酸水溶液（semic〇ncent加以叫ue〇us sulfuric acid)攪拌i小時。隨後將混合物倒入飽和碳酸氫鈉 水溶液中m酸乙g旨萃取。將有機相以飽和氣化納水溶 液洗滌’經硫酸鈉乾燥，過渡且在真空下濃縮。以己烷/ 乙酸乙輯混合物在石夕膠上進行管柱層析產生78叫呈無色 發泡體狀之標題化合物。獲得笨基乙醇之差向異構體混合 物。 、 25 d 〇/=9 Ηζ，2Η，芳基）; s (1Η，H-4); 4·74 m (1Η， 'H-NMR (300 MHz? CDC13): δ-7； 7.15 d (J=9 Ηζ，2Η，芳基）；5 77 126393.doc •12- 200831109 CHOH); 4.42 dbr (/=7 Hz5 1H5 H-ll); 3.69 m (1H, CH2OH); 3·59 m (1H，CH2OH); 0.56 s (3H，H-18)。 實例2 : 1ΐρ-14·1(1Ι?)·1，2-二羥己基]苯基卜2〇2❹， 五氟-17-經基-19·降-17α-孕甾-4,9-二稀酮之合成 a)(i?) 1 -(4- >臭苯基）-1，2 -乙二醇··
將17·0 g碳酸鉀及40.4 g六氰鐵（m)酸鉀溶解於19〇…正 丁醇與190 ml水之混合物中。隨後添加3〇 mg餓酸鉀及3〇〇 mg (DHQD)2PHAL ’且使該溶液冷卻至〇°c。隨後在〇°c下 添加7 · 5 g 4 -溴本乙稀且將該混合物擾拌隔夜。藉由添加 30 g亞硫酸鈉將其處理。將反應溶液以30〇 ml乙酸乙酯萃 取。將有機相經硫酸鈉乾燥且濃縮產生7.3 g白色固體。 產率：7.3羟=理論值之82.1% W-NMR (300 MHz，CDC13): δ=7·50 d (J=9 Hz，2H，芳基）; 7.25 d («/二9 Hz，2H，芳基）；4.80 dd (J=4.4 Hz + 3·6 Hz， 1H); 3·70 m (2H); 2·50 Sbr (2H，OH)。 產物之NMR數據與文獻（τ· Barlow，A· Dipple, C/zem. ：Γοχζ·μ/· 1998, 77, 44-53)中所述之NMR數據一致。 b)(i?)-4-(4-溴苯基）-2,2-二甲基-1，3 二氧戊環： 126393.doc -13- 200831109
使3.5 g實例2 a)中所述之二醇懸浮於1〇〇 ml丙酮中。添 加30 ml 2,2-二甲氧基丙烧及〇·3 mi濃硫酸。2小時之後， 將100 ml飽和碳酸氫鈉溶液添加至該反應混合物中且將產 物以50 ml乙酸乙酯萃取三次。將有機相經硫酸鈉乾燥且 在真空下濃縮以產生3.7 g白色固體。圖1展示（及)4-(4-溴苯 基）-2,2-二甲基-1，3-二氧戊環之CD譜。 產率：3.7 g=理論值之58.8% H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=7·48 d (J=9 Hz，2H，芳基）· 7.25 d (J=9 Hz，2H，芳基）;5·04 dd («7=9 Hz + 8·2 Hz，1H) 4.30 dd (J=9 Hz + 8.2 Hz，1H); 3_16 dd (J=9 Hz + 9 Hz 1H); 1.53 s (3H); 1.48 s (3H)。 c)20,20,21，21，21_ 五氟-17·羥基-5，10α-環氧 _19_ 降 _ 5α，17α-孕甾-9(11)-稀-3-酉同2，2-二甲基丙烧_1，3_二基縮酮
在-70°C 下將 50 g 5，10-環氧-5α，10α-雌留 _9(π)_ 稀·3 17· 二酮3-(2,2-二甲基丙烧-1，3·二基）縮酮（對於其製備參看 ⑽ 26, 2069-2072 (1985))添加至於 5〇〇 無 126393.doc -14- 200831109 水甲苯中之116 g冷凝五氟碘乙烷中。在相同溫度下添加 290 nd i.5莫耳濃度之甲基鐘/演化鐘複合物於乙醚中之溶 液。隨後將反應混合物在G<t下料^時。隨後將其添加 至飽和氣化銨水溶液中且以乙酸乙§旨萃取。將有機相以飽 和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將 粗產物溶解於200 ml丙明中，且添加45〇…水。將沈澱出 之產物濾出且在真空下乾燥。 產率：61.6 g(理論值之93%)
^H-NMR (500 MHz, CDC13): 6=6.04 brd (/=2.5 Hz, 1H > 烯基）；3.60 d («7=11.3
Hz); 3.39 dd !H); 3.46 d (/=11.3 (J=11.3 Hz -h 9.5 Hz, 1H); 2.51 dbr (J=l〇.6 Hz, lH)； l.〇6 s (3H); 0.93 s (3H); 0.85 s (3H)。 ’ d)lip_{4-[(4i?)-2,2-二甲基]，3_二氧戊環 _4·基]苯基卜 20,20,21521，21it^5，17-j^g-i9A-5a，17aj@_9_^_ 3-酮2,2-二甲基丙烷-1，3-二基縮酮
使387 mg鎂屑懸浮於3 ml THF中， 二溴乙烷。在65 °C下將4.3 5 g實例2 且在授拌下添加50 μΐ b)中所述之縮酮於16 使所得溶液冷 ml THF中之溶液緩慢地添加至該懸浮液中 126393.doc -15- 200831109 卻至0°C。添加21·5 mg CuCl及於11 ml THF中之2.75 g實 例2 c)中所製備之化合物。將反應混合物在2〇t下攪拌2小 時且隨後添加28 ml之10% NH4C1溶液。將反應混合物以20 ml MTB醚萃取。將有機相濃縮且將所得固體（5·9 g)藉由以 己烷/乙酸乙酯作為移動相在120 g矽膠上進行層析純化， 以產生3.2 g呈白色固體狀之產物。 產率：3.2g=理論值之85% iH-NMR (600 MHz，CDC13): δ=7·23 d (J=9 Hz，2H，芳基）; 7.20 d (J=9 Hz，2H，芳基）；5.03 dd (J=9 Hz + 8·4 Hz5 1H); 4.46 s (1H? OH); 4.33 dbr (J=6.5 Hz3 1H); 4.27 dd (J=9 Hz + 8.4 Hz, 1H); 3.68 dd (J=9 Hz + 9 Hz? 1H); 1.56 s (3H); 1.49 s (3H); 1·〇7 s (3H); 0.86 s (3H); 0.50 s (3H)。 e)l 1β-[4-[(1^)-152 -一 I莖乙基]苯基]-20,20,21，21，21-五氣_ 1 7-羥基-19-降-17α-孕留-4,9-二烯-3-酮
將2.5 g實例2 d)中所述之化合物溶解於2〇 mi THF中，添 加2.5 ml半濃硫酸水溶液且將反應混合物在2〇〇c下擾摔3小 時。隨後將其倒入60 ml飽和碳酸氫鈉水溶液中且以乙酸 乙酉曰萃取。籍由以二氣甲烧/丙酮混合物在石夕膠上進行萬 柱層析來純化產生1.2 g呈無色發泡體狀之標題化合物。圖 126393.doc -16- 200831109 2展示 11β-[4·[(1 及）-l，2-二羥乙基]苯基]-20,20,21，21，21-五 氟-17-經基-19 -降-17α·孕留-4,9·二稀-3_酮之CD譜。 產率：1.2 g=理論值之61.2% W-NMR (300 MHz，CDC13): δ=7·25 d (J=9 Hz，2H，芳基）； 7·15 d (>9 Hz，2H，芳基）；5·77 s (1H，H-4); 4.74 m (1Η， CHOH); 4.42 dbr (J=7 Hz, 1H5 H-ll); 3.69 m (1H3 CH2OH); 3.59 m (1H，CH2OH); 0.56 s (3H，H-18)。 實例3a : 20,20,21，21，21_五氟-17-羥基_11释-[4_(羥基乙醯基 苯基）-19-降-17α-孕甾-4,9-二烯_3-酮之合成 1&)2〇,2〇,21，21，21-五氟-110-[4-(羥基乙醯基）苯基]-5，17-二 羥基-19-降-5α，17α-孕留-9-烯-3-酮2,2-二甲基丙烷-1，3-二 基縮酉同 在室溫下將283 μΐ第三丁基氫過氧化物逐滴添加至於7 ml二氣甲烷中之3.6 mg三氧化鉻中。隨後逐滴添加450 mg 實例1 c)中所製備之化合物於7 ml二氯甲烧中之溶液。將 混合物於室溫下攪拌3小時。該反應藉由添加二曱基硫來 終止。將混合物以飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鋼乾燥 且在真空下濃縮。以己烷/乙酸乙酯混合物在矽膠上對所 得粗產物進行層析產生87 mg呈白色發泡體狀之標題化合 物。 ^H-NMR (300 MHz，CDC13): δ=7·83 d 〇/=9 Hz，2H，芳基）· 7·37 d (J=9 Hz，2H，芳基）；4·84 m (2H, CH2OH); 4·37 dbr 〇/=6·5 Hz，1H，H-ll); 3.53 m (2H，3-縮酮）；3.47 m (J=ii.0 Hz, 1H，3-縮酮）；3·42 m (J=11.0 Hz，1H，3-縮酮）;1.04 s 126393.doc -17- 200831109 (3H，3-縮酮）；0.85 s (3H，3-縮酮）；〇·49 s (3H，H-18)。 1))20’2〇,21，21，21-五氟-17_經基-1小[4-(經基乙醯基）苯基卜 19-降·17α-孕甾-4,9-二烯-3-酮 類似於實例1 d)中所述之方法，使87 mg 3 a)中所述之化 a物在1.4 ml甲醇中與62 μΐ半濃硫酸水溶液反應以產生25 mg呈無色發泡體狀之標題化合物。 h-NMR (300 MHz，CDCl3): δ=7.86 d (J=9 Hz，2H，芳基）; 7·34 d (>9 Hz，2H，芳基）；5·81 s (1H，H 4); 4 85 伽（j=5
Hz，2H，CH2OH); 4.50 dbr (J=7 Hz，1H，H-ll); 3.50 tbr 〇/=5 Hz，1H，〇H); 0·57 s (3H，H-18)。 實例3b . 20,20,21，21，21_五j _17_經基Mpqy經基乙醯 基）苯基]-19-降·17α-孕甾-4,9_二烯酮之替代性合成 a)[[2-(4-溴苯基）-1，3-二氧戊環_2_基]甲氧基]•二甲基 乙基）二甲基矽烷
Br 將73.5 g 2-(4-溴苯基）-1，3-二氧戊環-2·甲醇溶解於8〇〇 ml 二甲基甲醯胺中。添加38·6 g咪嗤及51.3 g第三丁 基二甲基氯矽烷。將其在23 °C下攪拌12小時。隨後，將反 應混合物倒入飽和竣酸氫鋼水溶液中。將其另外攪拌3〇 min。隨後將其以乙酸乙酯萃取兩次。將經組合之有機層 126393.doc -18- 200831109 以鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。將粗產物藉由管柱層析法純 化。獲得103.21 g產物（理論值之97.5%)。 !Η-ΝΜΚ (300 MHZ, CDC13): 6=7.45 d (J=9 Hz, 2H ^ 7.37 d ㈣ Hz，2H’ 芳基）；4 〇8 m (2H，縮_); 3 84 瓜 (2H’ 縮_)，〇.83 s (9H，第三丁基 _Si); 〇〇5 s (6h，
Si) 〇 b)llp-[4-[2-[[[(i，i_二甲基乙基）二甲基矽烷基]氧基]甲 基]-1，3-二氧戊環-2-基]苯基]_20,20,21，21，2卜五1_5，17_二 羥基-19’_5a，17aH9-烯_3·酮2,2·二甲基丙烷十弘二 基縮綱
將〇·3 ml二溴乙烷添加至6·22 g鎂屑於8〇㈤thf中之懸 浮液中。隨後緩慢地添加95.5 g 3b a)於9〇〇 ml THF中之溶 液。將溫度保持在50°C以下。隨後，將其在5〇它下攪拌夏 小時。隨後使反應混合物冷卻至且添加400 mg CuCi。 另外持續攪拌10分鐘之後，在〇r下添加2〇 g 2c)中所述之 化合物於200 ml THF中之溶液。將該混合物在〇χ：下攪拌2 小時且隨後使其升溫至23°C。在23°C下另外持續攪拌12小 寸 &後將反應混合物倒入氣化锻飽和溶液中。將盆另外 126393.doc •19- 200831109 授拌30分鐘且隨後以乙酸乙s旨萃取3次。將經組合之有機 層以鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。將粗產物藉由管柱層析純 化。獲得31 g產物（理論值之97%)。 H-NMR (300 MHz，CDC13): δ=7·40 d (J=9 Hz，2H，芳基）; 7.20 d (片 Hz，2H，芳基）；4 49 s (1H，〇H); 4 託 * (J 6·5 Hz，1H); 4.12 m (2H，縮酮），3,9〇 (2H，縮酮），3 79 m (4 H，縮酮）；3.50 m (2H)，1.09 s (3H); 〇·94 s (3h); 〇·9〇 (9H，第三丁基-Si)，〇·57 s (3H); 〇 〇〇 (6H，Me_si)。 〇)20,20,21，21，21-五氟-5，17-二經基_1小[4-[2-(經甲基）_ 1，3-二氧戊環-2_基]苯基]-19-降-5〇1，17〇1_孕留-9-烯-3-酮2,2· 二甲基丙烧-1，3-二基縮酮
將四丁基氟化銨（0.6 ml 1莫耳濃度於THF中之溶液）添加 至470 mg化合物3b b)於5 ml THF中之溶液中。將其在23〇c 下攪拌2小時。隨後，將反應混合物倒入氯化銨飽和溶液 中。將其另外擾拌3 0分鐘且隨後以乙酸乙g旨萃取。將有機 層以鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。將粗產物藉由管柱層析法 純化。獲得318 mg產物（理論值之80%)。 1H-NMR (300 MHz，CDC13): 5=7.34 d (J=9 Hz，2H，芳基）· 1263 93. doc -20- 200831109 7·18 d (J=9 Hz，2H，芳基）；4·44 s (1H，〇H); 4.3〇 — 0/=6.5 Hz，1H，H-ll); 4.10 m (2H，縮酮），3·88 m (2H，縮 酮）；3·70 m (4H，縮酮），3,5〇 m (2H); 1·〇2 s (3H); 〇_88 s (3H); 0·50 s (3H) 〇 da)自 3bb製備 20,20,21，21，21·五氟-17-經基-1 ΐβ_[4_(經基 乙醯基）苯基]-19_降-17α-孕留-4,9-二婦-3-酮：
將15 ml半濃硫酸水溶液添加至15 g實例3bb中所述之化 合物於150 ml THF中之溶液中。將其在23t：下攪拌2·5小 時。卩现後，將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。將 其另外攪拌30分鐘且隨後以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽 水洗滌且經硫酸鈉乾燥。將粗產物藉由管柱層析法純化。 獲得7.99 g產物（理論值之。 dP)自 3bc製備 20,20,21，21，2l4l-l7，&_UH4_m* 乙醯基）苯基]-19-降_17a-孕留_4,9-二烯-3-酮： 以類似於實例3da中所述之程序使300 mg 31^與半濃硫 酸水溶液於THF中反應產生198 mg(理論值之85%)產物。 實例4 :對雌性大鼠之流產測試 交配後5至7日，在習知居住及進食條件下對懷孕之大鼠 (每組6隻大鼠）測試本發明之黃體激素受體拮抗劑之抗妊娠 126393.doc -21 - 200831109 作用。 成功父配之後，將懷孕動物（在受孕第1日（=dl p.c)於陰 道塗片上存在精子）隨機化，且分成處理組及對照組。隨 後在第5日至第7日（d5_d7 p c)每日以皮下注射方式施予每 一動物測試物質（實例1之11β-[4-(1，2-二羥乙基）苯基]· 20,20,21，21，21-五1-17，基_19_降_17心孕留_4,9_二烯^· 酮或實例3之20,20,21，21，21-五氟-17_經基-1小[4-(經基乙
醯基）苯基]-19|17(^孕^4,9_二烯冬酮）或i 〇 mi/_ 劑（苯甲酸苯甲酯/蓖麻油：1+4 [v/v])。 ” 在第9曰（d9 p_c)執行剖檢。檢查子宮著床部位之存在， 以作為抗妊娠作用之參數。在第9日（d9 p c)，完全沒有著 床部位以及存在病變、出血或其他異常著床部位則認定為 流產。流產測試之結果係如表1所示。 表1 :流產測試結果
實例5 ··兔子之McPhail指數之測定 在習知居住及進食條件下對35日齡兔子測試本發明之黃 體激素受體拮抗劑之抗姓娠功效。 作為初步措施，在第i曰至第4曰每天以皮下方式施予該 等制勿5.0叫/kg 17β·雌二醇。為確定抗㈣功效，第7日 至第ίο曰，每天以皮下方式同時施予該等動物〇2mg/kg黃 126393.doc -22- 200831109 ，及3叫⑽測試物質(實例!之11β·[4-(1，2_二羥乙基) 本基]-20,20,21，21，21-五氟_17_經基_19_降_17〇1_孕错_4,9_二 烯_3·酮或實例3之2〇,2〇,21，21，21-五氟]7-經基]__(: 基乙醯基）苯基]尊降·Πα_孕崔·4,9_二烤_3_嗣）。所用之 媒劑為苯甲酸苯曱酯與萬麻油以1+4 (ν/ν)之比率的混合 物。 。 在處理開始之後第11日執行剖檢。取出子宮，且進行組 織予固疋借助於光學顯微鏡法測定McPhail指數（腺樣分 化之程度）（評價：1 =無腺樣分化；4=最大腺樣分化）作為抗 妊娠功效（抑制由黃體激素所引起之腺樣分化）之參數。所 得McPhail指數係如表2所示。 表2 : McPhail指數 測試物質 曰劑量 [mg/kg] McPhail 指數 [中值] 11β-[4-(1?2-二羥乙基)苯基]-20,20,21 ，21 ，21 -五氟-17-¾ 基-19- 降-17α-孕甾-4,9-二烯-3-酮(實例1 +黃體激素） 3.0+0.2 20,20,21，21，21 -五氟-17-羥基-11 β-[4-(羥基 乙醯基)苯基]-19-降-17α-孕留-4,9-二埽-3- 酮(實例3 +黃體激素） 3,0+0.2 實例6a : 11β-【4-(1，2-二羥乙基）苯基】-20,20,21，21，21-五盡 17-羥基-19-降-17ct-孕甾-4,9·二烯-3-酮及 20,20,21，21，21五 氟-17-羥基-11β-[4(羥基乙醯基）苯基】_19_降_ΐ7α-孕错_4 9 二烯-3·酮在人類肝微粒體（HLM)中之代謝穩定性 人類肝微粒體（HLM)係用來評估通式I之物質的代謝穩~ 性。 對HLM及NADPH生成系統使用37°C下之震盪浴進行錐 126393.doc -23- 200831109 份培育。根據下表新鮮製備培育混合物（由辅因子溶液 磷酸鉀缓衝液及微粒體製劑組成）。 緩衝液 碟酸鉀，lOQvmM，pH偵7 4 緩衝液中之重組系統： NADP 1.2 mM 葡萄糖-6-填酸 8.0 mM 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶 1.4單位/亳升 MgCl2 5.0 mM KC1 38.0 mM '' 蛋白濃縮物(HLM) 1.0 mg/ml 培育體積為0.25 ml。將該培育混合物在3/rc下預培育3 分鐘。反應係藉由添加測試物質（最終濃度5〇 μΜ)開始。 60分鐘之培育時間之後反應藉由添加250 μΐ甲醇終止，且 隨後將混合物離心以使蛋白成小球。將樣品儲存在_丨8 下用於後續RP-HPLC分析。 根據RP-HPLC分析，約70%所用之 基）苯基]-20,20,21，21，21-五氟-17-羥基_19-降-17〇1_孕留_ 4,9-二烯-3·酮及約80%所用之20,20,21，21，21-五氣_17_声 基-11β_[4_(羥基乙醯基）苯基]_19_降-17α-孕留-4,9-二稀-3-酮在上清液中得以回收。 實例 6b : 11β-(4_ 乙醯基苯基）-20,20,21，21，21-五氟 _17_ 經 基-19-降-17α-孕甾-4,9-二烯-3-酮在人類肝微粒體（HLM)中 之代謝穩定性 人類肝微粒體（HLM)係用來評估通式I之物質的代謝穩定 性。 對HLM及NADPH生成系統使用37°C下之震盪浴進行雙 份培育。根據下表新鮮製備培育混合物（由辅因子溶液、 126393.doc -24- 200831109 磷酸鉀緩衝液及微粒體製劑組成） 碌酸_，100 mM，pH 值 7 4 緩衝液中之重組系統: NADP 1.2 mM 匍萄糖-6-碟酸 1:0 mM 葡萄糖-6·碟酸脫虱酶 1.4 單位/gj：~'' MgCl2 5.0 mM KCi -- 38.0 mM '' 蛋白濃縮物(HLM) 0.4 mg/ml ---- l f 了只：月：> 力、 鐘。該反應係藉由添加測試物質（最終濃度10 μΜ)開始。 6〇分鐘之培育時間之後反應藉由添加25〇 y甲醇終止，且 隨後將混合物離心以使蛋白成小球。將樣品儲存在_i8〇c 下用於後續RP-HPLC分析。 根據RP-HPLC分析，60%所用之11R4_乙醯基苯基）_ 2〇,20,21，21，21-五氣_17_羥基_19_降_17〇1_孕留_4,9-二烯-3_ 酮在上清液中得以回收。 實“ UP【4 (1，2·一經乙基）苯基】-20,20,21，21，21-五氟· 17^^-19^.17α.#^4)9^^_3^2〇)2Μΐ521)21.χ 氟-17-幾基-llfH4_(經基乙酿基）苯基】ΐ9降17〇孕留_ 4,9-二稀·3,在具有人類黃趙激素Α或黃趙激素Β受艘及 MT V-LUC報導構築趙之人類神經母細胞瘤細胞降關c 細胞）的穩定轉染中之抗妊娠作用 將以質體穩定轉染之表現人類黃體激素受體B(pRchpR_ ^ (MMTV ^ ^ ^ ^ ^ A (PRCh^-A-neo) A ^ f g mpMMTV-LUC).SK^ 在無（負對照）或有增加量之叫例^乙基）苯基]- 126393.doc •25- 200831109 20,20,21，21，21-五氟-17-羥基-19-降-17〇1-孕甾-459-二烯-3- 酮或20,20,21，21，21-五氟-17-羥基-11β_[4·(羥基乙醯基）苯 基]-19_ 降-17α-孕甾-4,9·二烯-3-酮（〇.〇1 nmol/Ι、0.1 nmol/1、1 nmol/1、1〇 nmol/1、1〇〇 nmol/1 及 1 μηιοΐ/ΐ)之情 況下培育24小時以測定抗爭功效。作為報導基因誘導之正 對照，將該等細胞以合成孕酮普美孕酮 (promegestone)(0.01 nmol/1、〇·ΐ nmol/1、1 nmol/1、10 nmol/1、100 nmol/1及1 μηιοΐ/l)處理。為測定拮抗活性，將 該等細胞以0· 1 nmol/Ι普美孕酮處理，且另外以增加量之 110-[4-(1，2-二羥乙基）苯基]-2〇,2〇,21，21，21-五氟-17-羥基-19-降-17α-孕甾-4,9-二烯-3-酮或 20,20,21，21，21-五氟-17-經 基-11β-[4-(羥基乙醯基）苯基]-19-降-17α·孕留-4,9-二烯-3-酮（0·01 nmol/Ι、0.1 nmol/Ι、1 nmol/Ι、10 nmol/Ι、1〇〇 nmol/1及1 μπιο1/1)處理。作為抑制報導基因轉錄之正對 照，將該等細胞以增加量之黃體激素受體拮抗劑11 β_(4-乙 醯基苯基）_20,20,21，21，21·五氟_17·羥基-19-降-17(χ-孕留_ 4,9-二烯-3-酮（1 pmol/1、〇·〇1 nm〇l/l、〇.1 nmol/Ι、1 nmol/1、10 nmol/1及100 nm〇l/l)培育。測定細胞水解物中 LUC報導基因（LUC=螢光素酶）之活性且以rlU(相對發光 單位）量度。所有量測值以％功效（相對LUC活性以平均值 +Λ標準差（n=3實驗）)且以EC50或IC50濃度給出。 a)抗爭活性： 11戸-[4-(1，2-二羥乙基）笨基]-20,20521，21，21-五氟-17-經 基-19-降-17α-孕甾-4,9-二烯-3-酮及 20,20,21，21，21-五氟_ 126393.doc -26- 200831109 17-羥基羥基乙醯基）苯基]降·17α-孕留_4 9 烯-3-酮均未展現對PR-A或PR-B誘導LUC活性（與视〜 冉J夏而 定誘導該報導基因之普美孕酮正對照對比）。表3 、 炎不兩種 測試物質及普美孕酮之抗爭活性。 表3 : 11β-[4_(1，2-二羥乙基）苯基]_20,2〇,21，21，21_五& 17-羥基-19•降-17α_孕甾-4,9-二烯-3·酮或 20,20,21 。 “i，2U 五 氟-17-羥基-11β·[4-(羥基乙醯基）苯基]-19_降_17〇^$识 4,9-二烯-3-酮之抗爭活性
化合物 普美孕 顶[4-(1，2-二經 基]_20,20,21，21，21-五氟-17-¾ 基-19-降-17α-孕留 _ 4,9-二烯-3-酮 20,20,21，21，21 -五氟-17-經 基-11β-[4-(經基乙醯基)苯 基]-19-降-17α-孕错-4,9_ 二烯-3， 黃體激素受體A(PR-A) 效能 EC50 [nmol/ΙΊ 0.23 士 0.03 (n=3) 0±0 (n=3) 0±0 (n=3) 無作用 (n=3) EC50 [nmol/lL 0.03±0.00—㈣） 0±0 (n=3) 0±0 (n=3) 無作用 (n=3)
b)拮抗活性·· 110-[4_(1，2_二羥乙基）苯基]_2〇,2〇,21，21，21-五氟_17爹一 基-19-降-17α-孕甾-4,9-二烯-3-酮及 20,20,21，21，21一五氟 17-經基_ΐΐβ_[4·(羥基乙醯基）苯基]_19_降_17〇1_孕留—9 _ 烯-3-酮對兩種黃體激素受體同功異型物展現對由〇 nmol/1普美孕酮（1〇〇%)誘導之LUC活性的劑量依賴性抑制 作用。表4展示與11β·(4-乙醯基苯基）-20,20,21，21，21_五 氟羥基-19-降-17α-孕留·4,9-二烯-3-酮相比兩種測試物 126393.doc -27- 200831109 質之抗爭活性。 表4 : 11β_[4-(1，2-二羥乙基）苯基]-2〇,20,21，21，21_五就_ 17-羥基-19-降-17〇1-孕甾-4,9-二烯-3-酮或20,20,21，21521-五 氟-17-羥基-11β一 [4-(羥基乙醯基）苯基]-19-降-17^孕甾_ 4,9-二烯-3-酮之拮抗活性 化合物 黃體激素受體A(PR-A) 黃體激素受體B(PR«b) 效能 IC5〇 [nmol/1] 功效 [%] 效能 IC$〇 [nmol/1] 功效 [%] 1叩-(4-乙醯基苯基)-20,20,21，21，21-五氟47-經基-19-降-17α-孕留·* 4,9-二烯-3-酮 0.01410.01 (n=2) 100土0 (η=2) 0.02±0.01 (n=3) l〇〇±0^ (n-3) 11β-[4-(1，2-二羥乙基)苯 基]-20,20,21，21，21-五氟-17-經基-19-降-17ot-孕 4,9-二烯-3-酮 1·87±0.23 (η=3) 100 土 0 (η=3) 3.4710.46 (n=3) 100+0^ (n-3) 20,20,21，21，21 -五氟-17-經基-11 β-[4-(經基乙醯 基)苯基]-19-降-17α-孕 甾-4,9-二婦-3-酮 0.18±0·06 (η=3) 100土0 (η=3) 0.2810.08 (n=3) 100+0^ (n-3) 該等數據展示11β_[4-(1，2-二羥乙基）笨基
20,20,21521，21-五氟]7-經基_19-降-17〇1-孕留-4,9-二烯 酮及20,20,21，21，21-五氟-17_羥基]1卜[4_(羥基乙醯基） 基]-19_降·17α_孕留_4,9_二烯-3_酮為穩定表現黃體激素 體Α或黃體激素受體BiSK-沭MC細胞中之兩種黃體激 受體同功異型物的純粹拮抗冑。化合物不展現針對—種 體激素受體同功異型物之任何選擇性。然而，h 二經乙基）苯基] 孕留-4,9-二烯-3’對黃體激素受體的有效性比· 醯基苯基 126393.doc -28- 200831109 4,9-二烯-3-酮小約 130倍。20,20,21，21，21-五氟-17·羥基-11β-[4-(羥基乙醯基）苯基]·19-降-17 α-孕甾-4,9·二烯-3-酮 比11β-(4-乙醯基苯基）20,20,21，21，21五氟_17-羥基-19_降-· 17α-孕留-4,9-二烯·3-酮差約13倍。經穩定轉染之細胞株表 •現約500 fm(毫微微莫耳）PR-A或PR-B。
126393.doc -29-

Claims (1)

  1. 200831109 十、申請專利範圍： 1· 一種通式I之黃體激素受體拮抗劑：
    M、、、c2f5 其中R1為氳原子且R2為羥基，或R1與R2合起來為 基。 ’、'、則氧 2· 一種 二羥乙基）苯基]_20,20,21，21 ，厶1 _九氣· 17-羥基-19-降 _17α·孕留 _4,9·二烯 酮。 3· 一種11卜[4-[(1及卜1，2-二羥乙基]苯基]-20,20,21，21，2卜五 氟至基_19•降_17α·孕甾·4,9·二烯_3_酮。 4. 友種二羥乙基]苯基卜2〇,2〇,21，2以 5. 氟-17•羥基49•降-17心孕甾_4,9_二烯·3_酮。 一種 20,20 21 οι ^ ，，，21·五氟-η·羥基-11β_[4-(羥基乙醯基） 6. 确广降-17α-孕，_4,9_二稀_3__。 種藥物，其含有如請求項1之黃體激辛受體 7.如請求項6之筚抓： 扣抗劑。 20,20,21 21 2'、 含有 11R4·0,2·二經乙基）苯基]_ 3-鲖。’ ，，1_ 五氟·17~ 羥基-19·降·17α_ 孕留 _4,9-二烯- 8·如請求項7之犖 苯基㈣…^’其含有叩叫⑽-以工經基乙基] 二烯 _3__。’ ，I，21-五氟-17·羥基-19-降·17α-孕甾 _4,9- 126393.doc 200831109 9 _ 如請求jg 7 _ ^ /之樂物，其含有11P_[4-[(15>1，2·二羥基乙基] 苯基]-20,20,21，21，21-五氟-17-羥基-19-降-17€1-孕甾-4,9-一稀-3 _ _ 〇 10.如請灰馆< μ $貝6之樂物，其含有20,20,21，21，21-五氟-17-羥基- 1 ^ [4·(輕基乙醯基）苯基]-19-降-17α·孕留-4,9-二烯-3- 酮。 11·
    種如清求項1之黃體激素受體拮抗劑之用途，其係用 於製備供治療子宮内膜異位、肌瘤或激素依賴性腫瘤， 尤其乳腺癌用之藥物及供雌性避孕用之醫藥製劑。 12. 13. 如明求項11之用途，其含有11β-[4-(1，2-二羥乙基）苯基]-17卜羥基-17心（1，1，2,2,2-五氟乙基）雌留-4,9-二烯-3-酮。 如請求項12之用途，其含有二羥乙基] 苯基>20,20,21，21，21-五氟-17-經基]9-降-17〇1-孕<|-4,9-一細· 3 _酉同。 14·如請求項12之用途，其含有ΐΐβ·[4-[(15)-1，2-二羥乙基] 苯基]-2〇,2〇,21，21，21-五氟-17-經基-19-降-17心孕@-4,9-，一烤-3 -酉同。 15·如請求項^之用途，其含有2〇,2〇,21，21，2卜五氟-17-羥 基-1 羥基乙醯基）苯基]-19-降-17α-孕留-4,9-二烯- 3_酮。 16.—種11344-乙烯基苯基>2〇,2〇,21，21，2卜五氟_5，17_二羥 基-19-降_5〇1，17〇1-孕崔·9-烯-3-酮 2,2-二甲基丙烷-1，3.二 基縮酮，其係作為製備該通式〗之黃體激素受體拮抗劑之 中間物。 126393.doc -2- 200831109 17· —種 11β·[4_(1，2-二羥乙基）苯基]2〇,2〇,21，21，21_五氟-5，17-二羥基 _19_降_5(1，17(1_ 孕崔 _9·烯 酮 2,2-二甲基丙 烷-1，3-二基縮酮，其係作為製備該通式I之黃體激素受體 拮抗劑之中間物。 18· -種 20,20,21，21，21_五氟-17_羥基_5，1〇心環氧-19-降_ 5("，17("_孕留,11)-烯 _3,2,2-二曱基丙烧-1，3-二基縮 酮，其係作為製備該通黃體激素受體拮抗劑之中間 物。 19. -種11β·{4_[⑽)_2,2·二甲基]，3_二氧戊環·4_基]苯基卜 20,20,21，21，21-五氟-5，17-二羥基_19_降_5〇1，17〇1_孕留_9_ 烯-3-酮2,2·二曱基丙烷4,3-二基縮酮，其係作為製備該 通式I之黃體激素受體拮抗劑之中間物。 20· -種11β-[4-[2-[[[(1，1-二甲基乙基）二甲基石夕烧基]氧基] 甲基]-1，3-二氧戊環_2_基]苯基>2〇,2〇,2ι，2ι，2ι_五氣_ 二羥基-19-降-5α，17α孕 甲基丙 烷-1，3-二基縮酮，其係作為製備該黃體激素受體拮抗劑 19-降-17α-孕留·4,9-二浠-3-_之中間物。 21. —種 20,20,21，21，21-五氟-5，17_二經基_11卜[4_[2_(羥甲 基）-1，3·二氧戊環-2-基]苯基 Η9务5α，17α·η9|3_ 銅2,2-二f基丙烧-1,3-二基、縮_，其係作為製備該黃體 激素受體结抗劑 基乙醯基）苯基]-19-降-17α_孕留_4,9_二烯_3_酉同之中間 物。 126393.doc 200831109 22.如凊求項1至7中任一項之化合物 呈固體形式。 其呈分離 形式，較佳 其大體上不含如請求 其適合於經口投藥， 23·如清求項3或4中任一項之化合物， 項3或4之另一化合物。 24·如請求項6至1〇中任一項之藥物， 較佳呈單位劑型。 25.如請求項6至1〇或η中任一項之藥物，其含有〇〇1 ^^^至 100 mg如請求項1之化合物。
    126393.doc
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