JP2010509386A - プロゲステロンレセプターアンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
のプロゲステロンレセプターアンタゴニスト、それらを含有する薬物 (医薬組成物) および薬物の製造におけるそれらの使用に関する。
プロゲステロンレセプターアンタゴニスト:
- 11β-[4-(1,2-ジヒドロキシエチル)フェニル]-20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-17-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,9-ジエン-3-オン
およびその個々のエピマー:
- 11β-[4-[(1R)-1,2-ジヒドロキシエチル]フェニル]-20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-17-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,9-ジエン-3-オン、および
- 11β-[4-[(1S)-1,2-ジヒドロキシエチル]フェニル]-20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-17-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,9-ジエン-3-オン、
および
- 20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-17-ヒドロキシ-11β-[4-(ヒドロキシアセチル)フェニル]-19-ノル-17α-プレグナ-4,9-ジエン-3-オン、
並びにそれらを含有する薬物 (医薬組成物) および薬物の製造におけるそれらの使用に関する。
適切には、本発明は、その異性体を実質的に含まない、すなわち、対応する異性体の少なくとも90%、より適切には少なくとも95%、好ましくは少なくとも98%、最も好ましくは100%を実質的に含まないジヒドロキシ化合物を提供する。
単位投与形態は0.01〜100 mgの特許請求されている物質を含有することができる。
a) 11β-(4-エテニルフェニル)-5-ヒドロキシ-5α-エステル-9-エン-3,17-ジオン3-(2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジイル)ケタール
3.3 gのマグネシウム削りくずを不活性気体下に14 mlの無水テトラヒドロフラン中に入れ、1滴の1,2-ジブロモエタンを添加する。反応が開始した後、内部温度が40〜45℃の範囲に留まるように、137 mlの無水テトラヒドロフラン中の25 gの4-ブロモスチレンの溶液をゆっくり滴下する。マグネシウムが完全に反応してしまうまで、反応混合物を引き続いて1時間攪拌する。次いで2.26 gの塩化銅 (I) を混合物に添加する。
140 mlの無水トルエン中の6.76 gのa) において製造した化合物の溶液を-78℃において、140 mlの無水トルエン中の27.9 gの凝縮ペンタフルオロヨードエタンに添加する。ジエチルエーテル中のメチルリチウム/臭化リチウム錯体の1.5モル溶液の66.3 mlを、この温度において添加する。引き続いて反応混合物を0℃において1時間攪拌する。次いでそれを飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぐ。生成物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮する。生ずる粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル混合物を使用すると、3.73 mgの標題化合物が白色泡状物として得られる。
1.68 mlのリン酸二水素カリウムおよびリン酸水素二カリウムのpH 7.00の水性緩衝剤溶液および206 mgのトリメチルアミンN-オキシドを、8.4 mlのテトラヒドロフラン中の1 gの実施例1 b) に従い製造した化合物の溶液に添加する。
200 mgの実施例1 c) に記載する化合物を3 mlのメタノール中で、141 μlの半濃水性硫酸とともに室温において1時間攪拌する。次いでこの混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル混合物を使用すると、78 mgの標題化合物が無色泡状物として得られる。ベンジルカルビノールにおけるエピマーの混合物が得られる。
a) (R)-1-(4-ブロモフェニル)-1,2-エタンジオール
収量: 7.3 g = 理論値の82.1%
生成物のNMRデータは文献に記載されているNMRデータと一致する (T. Barlow、A. Dipple、Chem. Res. Toxicol. 1988、11、44-53)。
収量: 3.7 g = 理論値の58.8%
収量: 61.6 g = 理論値の93%
収量: 3.2 g = 理論値の85%
収量: 1.2 g = 理論値の61.2%
a) 20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-11β-[4-(ヒドロキシアセチル)フェニル]-5,17-ジヒドロキシ-19-ノル-5α,17α-プレグン-9-エン-3-オン2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジイルケタール
283 μlのt-ブチルヒドロペルオキシドを室温において、7 mlのジクロロメタン中の3.6 mgの三酸化クロムに滴下する。次いで、7 mlのジクロロメタン中の450 mgの実施例1 c) において製造した化合物の溶液を滴下する。この混合物を室温において3時間攪拌する。ジメチルサルファイドの添加により、反応を停止させる。この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮する。生ずる粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル混合物を使用すると、87 mgの標題化合物が白色泡状物として得られる。
実施例1 d) に記載するプロセスと同様にして、87 mgの3 a) に記載する化合物を1.4 mlのメタノール中で62 μlの半濃水性硫酸と反応させると、25 mgの標題化合物が無色泡状物として得られる。
a) [[2-(4-ブロモフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]メトキシ](1,1-ジメチルエチル)ジメチルシラン
実施例3 dα) に記載する手順と同様にして、300 mgの3b c) の化合物をTHF中で半濃水性硫酸と反応させると、198 mg (理論値の85%) の生成物が得られた。
慣用の収容および給餌条件下に交尾後5〜7日の妊娠ラット (6匹のラット/群) について、本発明によるプロゲステロンレセプターアンタゴニストの抗ゲスターゲン作用を試験した。
慣用の収容および給餌条件下に35日齢のウサギについて、本発明によるプロゲステロンレセプターアンタゴニストの抗ゲスターゲン効能を試験した。
ヒト肝ミクロソーム (HLM) を使用して、一般式Iの物質の代謝安定性を評価した。
二重反復試験においてHLMおよびNADPH発生系を使用して37℃の震蘯浴中で、インキュベーションを実施した。下記表に従い、インキュベーション混合物 (コファクター溶液、リン酸カリウム緩衝液およびミクロソーム製剤から成る) を新しく調製した。
ヒト肝ミクロソーム (HLM) を使用して、一般式Iの物質の代謝安定性を評価した。
二重反復試験においてHLMおよびNADPH発生系を使用して37℃の震蘯浴中で、インキュベーションを実施した。下記表に従い、インキュベーション混合物 (コファクター溶液、リン酸カリウム緩衝液およびミクロソーム製剤から成る) を新しく調製した。
ヒトプロゲステロンレセプターB (pRChPR-B-neo) またはヒトプロゲステロンレセプターA (pRChPR-A-neo) およびリポーター構築物 (pMMTV-LUC) を発現するプラスミドで安定にトランスフェクトしたSK-N-MC細胞 (ヒト神経芽細胞腫細胞) を、増加する量の11β-[4-(1,2-ジヒドロキシエチル)フェニル]-20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-17-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,9-ジエン-3-オンまたは20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-17-ヒドロキシ-11β-[4-(ヒドロキシアセチル)フェニル]-19-ノル-17α-プレグナ-4,9-ジエン-3-オン (0.01 nmol/l、0.1 nmol/l、1 nmol/l、10 nmol/l、100 nmol/lおよび1μmol/l) の不存在 (陰性対照) または存在において24時間インキュベートして、アゴニスト効能を決定した。
11β-[4-(1,2-ジヒドロキシエチル)フェニル]-20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-17-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,9-ジエン-3-オンおよび20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-17-ヒドロキシ-11β-[4-(ヒドロキシアセチル)フェニル]-19-ノル-17α-プレグナ-4,9-ジエン-3-オンのいずれもPR-AまたはPR-Bに対してLUC活性の誘導を示さない (投与量の関数としてリポーター遺伝子を誘導する、プロメゲストン陽性対照に比較して)。2つの被検物質およびプロメゲストンのアゴニスト活性を表5に示す。
11β-[4-(1,2-ジヒドロキシエチル)フェニル]-20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-17-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,9-ジエン-3-オンおよび20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-17-ヒドロキシ-11β-[4-(ヒドロキシアセチル)フェニル]-19-ノル-17α-プレグナ-4,9-ジエン-3-オンは、両方のプロゲステロンレセプターイソ型において0.1 nmol/lのプロメゲストン (100%) により誘導されたLUC活性の投与量依存的阻害を示した。11β-(4-アセチルフェニル)-20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-17-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,9-ジエン-3-オンと比較して、2つの物質のアンタゴニスト活性を表6に示す。
Claims (25)
- 11β-[4-(1,2-ジヒドロキシエチル)フェニル]-20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-17-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,9-ジエン-3-オン。
- 11β-[4-[(1R)-1,2-ジヒドロキシエチル]フェニル]-20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-17-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,9-ジエン-3-オン。
- 11β-[4-[(1S)-1,2-ジヒドロキシエチル]フェニル]-20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-17-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,9-ジエン-3-オン。
- 20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-17-ヒドロキシ-11β-[4-(ヒドロキシアセチル)フェニル]-19-ノル-17α-プレグナ-4,9-ジエン-3-オン。
- 請求項1のプロゲステロンレセプターアンタゴニストを含有する薬物。
- 11β-[4-(1,2-ジヒドロキシエチル)フェニル]-20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-17-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,9-ジエン-3-オンを含有する請求項6の薬物。
- 11β-[4-[(1R)-1,2-ジヒドロキシエチル]フェニル]-20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-17-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,9-ジエン-3-オンを含有する請求項7の薬物。
- 11β-[4-[(1S)-1,2-ジヒドロキシエチル]フェニル]-20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-17-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,9-ジエン-3-オンを含有する請求項7の薬物。
- 20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-17-ヒドロキシ-11β-[4-(ヒドロキシアセチル)フェニル]-19-ノル-17α-プレグナ-4,9-ジエン-3-オンを含有する請求項6の薬物。
- 子宮内膜症、筋腫またはホルモン依存性腫瘍、ことに乳房の癌腫を治療するための薬物、および女性の避妊の製剤を製造するための請求項1のプロゲステロンレセプターアンタゴニストの使用。
- 11β-[4-(1,2-ジヒドロキシエチル)フェニル]-17β-ヒドロキシ-17α-(1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル)エストラ-4,9-ジエン-3-オンを含有する請求項11の使用。
- 11β-[4-[(1R)-1,2-ジヒドロキシエチル]フェニル]-20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-17-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,9-ジエン-3-オンを含有する請求項12の使用。
- 11β-[4-[(1S)-1,2-ジヒドロキシエチル]フェニル]-20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-17-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,9-ジエン-3-オンを含有する請求項12の使用。
- 20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-17-ヒドロキシ-11β-[4-(ヒドロキシアセチル)フェニル]-19-ノル-17α-プレグナ-4,9-ジエン-3-オンを含有する請求項11の使用。
- 一般式Iのプロゲステロンレセプターアンタゴニストの製造における中間体としての11β-(4-エテニルフェニル)-20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-5,17-ジヒドロキシ-19-ノル-5α,17α-プレグン-9-エン-3-オン2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジイルケタール。
- 一般式Iのプロゲステロンレセプターアンタゴニストの製造における中間体としての11β-[4-(1,2-ジヒドロキシエチル)フェニル]-20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-5,17-ジヒドロキシ-19-ノル-5α,17α-プレグン-9-エン-3-オン2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジイルケタール。
- 一般式Iのプロゲステロンレセプターアンタゴニストの製造における中間体としての20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-17-ヒドロキシ-5,10α-エポキシ-19-ノル-5α,17α-プレグン-9(11)-エン-3-オン2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジイルケタール。
- 一般式Iのプロゲステロンレセプターアンタゴニストの製造における中間体としての11β-{4-[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]フェニル}-20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-5,17-ジヒドロキシ-19-ノル-5α,17α-プレグン-9-エン-3-オン2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジイルケタール。
- プロゲステロンレセプターアンタゴニスト20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-17-ヒドロキシ-11β-[4-(ヒドロキシアセチル)フェニル]-19-ノル-17α-プレグナ-4,9-ジエン-3-オンの製造における中間体としての11β-[4-[2-[[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]-1,3-ジオキソラン-2-イル]フェニル]-20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-5,17-ジヒドロキシ-19-ノル-5α,17α-プレグン-9-エン-3-オン2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジイルケタール。
- プロゲステロンレセプターアンタゴニスト20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-17-ヒドロキシ-11β-[4-(ヒドロキシアセチル)フェニル]-19-ノル-17α-プレグナ-4,9-ジエン-3-オンの製造における中間体としての20,20,21,21,21-ペンタフルオロ-5,17-ジヒドロキシ-11β-[4-[2-(ヒドロキシメチル)-1,3-ジオキソラン-2-イル]フェニル]-19-ノル-5α,17α-プレグン-9-エン-3-オン2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジイルケタール。
- 単離された形態、好ましくは固体の形態の請求項1〜7のいずれかの化合物。
- 請求項3または4の他の化合物を実質的に含まない請求項3または4の化合物。
- 経口投与に適合した、好ましくは単位投与形態としての請求項6〜10のいずれか1つの薬物。
- 0.01 mg〜100 mgの請求項1の化合物を含有する請求項6〜10または11のいずれかの薬物。
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