JP7034094B2 - ステロイド４，６－ジエンの６，７－α－エポキシ化のための方法及び中間体 - Google Patents

ステロイド４，６－ジエンの６，７－α－エポキシ化のための方法及び中間体 Download PDF

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Description

(発明の分野)
本発明は、薬理活性を有する胆汁酸誘導体の合成における中間体である化合物を調製する方法に関する。特に、本発明は、オベチコール酸及びその類似体の合成における中間体を調製する方法に関する。本発明はさらに、新規の中間体それ自体に関する。
(発明の背景)
胆汁酸は、哺乳動物の胆汁中に見出されるステロイド酸であり、その全てがヒトで見出される、コール酸、ケノデオキシコール酸、リトコール酸、及びデオキシコール酸などの化合物を含む。多くの胆汁酸は、ヒトを含む哺乳動物の肝臓及び腸で発現されるファルネソイドX受容体(FXR)の天然リガンドである。
胆汁酸はステロイドの誘導体であり、同じ方法で付番される。以下は、ステロイドの一般的な付番体系及びケノデオキシコール酸中の炭素原子の付番を示している。
Figure 0007034094000001
FXRのアゴニストは、原発性胆汁性胆管炎及び非アルコール性脂肪性肝炎を含む胆汁鬱滞性肝障害の治療において有用であることが分かっている(引用により本明細書中に組み込まれる; Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 2012, 130, 147-158のJonkerらによる総説を参照されたい)。
もともとはクマの胆嚢から単離された胆汁酸であるウルソデオキシコール酸(UDCA)は、現在、胆汁鬱滞性肝障害の治療において使用されているが、これは、FXRでは不活性であるように思われる。
FXRでのその作用だけでなく、胆汁酸及びその誘導体は、Gタンパク質共役受容体TGR5のモジュレーターでもある。これは、ロドプシン様スーパーファミリーのGタンパク質共役受容体のメンバーであり、FXRの役割を補完する胆汁酸シグナル伝達ネットワークにおいて重要な役割を有する。
胆汁鬱滞性肝障害の治療におけるFXR及びTGR5アゴニストの重要性のために、これらの受容体でアゴニスト活性を有する新しい化合物を開発する試みがなされてきた。1つの特に活性のある化合物は、FXRとTGR5の両方の強力なアゴニストであるオベチコール酸である。オベチコール酸は、WO02/072598号及びEP1568706号に記載されており(どちらも引用により本明細書中に組み込まれる)、これらはどちらも、コール酸から誘導される7-ケトリトコール酸からのオベチコール酸の調製方法を記載している。オベチコール酸及びその誘導体のさらなる産生方法は、WO2006/122977号、US2009/0062256号、及びWO2013/192097号(全て引用により本明細書中に組み込まれる)に記載されており、これらの方法も全て、7-ケトリトコール酸から出発する。
オベチコール酸の産生方法に関する特許公開の数から、この化合物を合成するのは決して簡単ではないことは明白であり、実際、現在使用されている方法は、コール酸から出発して、12工程あり、かつ全収率が低い。
この方法の効率の悪さとコストの高さに加えて、出発材料のコストと入手可能性にも問題がある。オベチコール酸の産生のための現在の出発材料であるコール酸は、ウシ及び他の動物の食肉処理によって通常得られる天然胆汁酸である。これは、コール酸及び他の胆汁酸の入手可能性が食肉処理に利用できるウシの数によって制限されることを意味する。胆汁鬱滞性肝疾患の発生は世界的に増加しているので、オベチコール酸などの合成胆汁酸に対する需要も増加する可能性があり、天然由来の胆汁酸の供給が需要を満たすのに十分であり続けるかどうかは疑問である。
さらに、動物に由来する出発材料の使用は、ウイルス又はプリオンなどの感染性因子による材料の汚染の可能性があり、これを防ぐ対策が講じられなければ、作業員にとって危険である可能性があるだけでなく、最終生成物が汚染される可能性もあり得ることを意味する。
胆汁鬱滞性肝疾患を有する一部の患者は、ウルソデオキシコール酸で治療することができるが、これも天然胆汁酸であり、入手可能性の制限とコストの高さという同じ問題に直面する。
出発材料としての胆汁酸の使用に付随する問題を解決しようとして、本発明者らは、植物ステロールを出発材料として使用する、オベチコール酸(OCA、本明細書では化合物(XVIIIA)と呼ばれる)などの合成胆汁酸誘導体の合成方法を考案した。
Figure 0007034094000002
本発明者らは、新規の中間体を経由して進行し、かつ現在の方法よりも顕著に高い収率で最終生成物をもたらす合成胆汁酸の産生方法を開発した。この方法はフレキシブルであり、動物、真菌、及び植物ステロールを含む、種々の異なる出発材料を使用することができる。
出発材料として使用することができる好適な動物ステロールとしては、デオキシコール酸、コール酸が挙げられ、一方、真菌ステロールとしては、エルゴステロールが挙げられる。
植物ステロールは、胆汁酸よりも著しく低い価格で広く入手可能であり、実際、他の方法の廃棄物であることが多い。出発材料として使用することができる好適な植物ステロール及び植物ステロール誘導体としては、3-ケト-ビス-ノルコレノール(別名、20-ヒドロキシメチルプレグナ-4-エン-3-オン)、アンドロステンジオン、アンドロスタジエンジオン、ジヒドロエピアンドロステロン、スチグマステロール、ブラシカステロール、カンペステロール、及びβ-シトステロールが挙げられる。
本発明者らの特許出願第PCT/GB2015/053516号(WO2016/079517号)、PCT/GB2015/053517号(WO2016/079518号)、PCT/GB2015/053518号(WO2016/079519号)、及びPCT/GB2015/053519号(WO2016/079520号)(全て引用により本明細書中に組み込まれる)は、オベチコール酸(及び類似体)を合成する方法における中間体、並びに該中間体を調製する方法及びそれらを所望の生成物に変換する方法に関する。
(発明の概要)
第一の態様において、本発明は、一般式(Ia)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
Figure 0007034094000003
 (式中:
R2は、H、ハロ、OH、又は保護されたOH基であり;
Yは、結合、又はそのいずれかが1以上のR3で任意に置換されている、C1-20アルキレン、C2-20アルケニレン、もしくはC2-20アルキニレンリンカー基であり;
ここで、各々のR3は、独立に、H、ハロ、OH、保護されたOH基、又はNR8R9であり;
ここで、R8及びR9の各々は、独立に、H、C1-6アルキル、C(O)Ph、ベンジル、フタルイミド、tert-ブチルオキシカルボニル、又はカルボキシベンジルであり;
R4は、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR10R11、OR10、OSi(R13)3、S(O)R10、SO2R10、OSO2R10、SO3R10、OSO3R10、ハロ、CN、C(O)R10、NR10R11、BR10R11、C(O)CH2N2、-CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、CH(BR10R11)2、アジド、NO2、NR10C(O)NR10SO2R11、NR10C(O)NR10SO2NR10R11、NR10SO2R11、C(O)NR10SO2R11、CH(XR10)(XR11)、CH(R10)(XR11)、フタルイミド、又はカルボン酸模倣基、例えば、テトラゾールであり;
ここで、各々のXは、独立に、O、S、又はNR8であり;
ここで、各々のR10及びR11は、独立に:
a.水素;
又は
b.そのいずれかが:
C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、OSO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、並びにそのどちらかが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C1-20アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-20アルケニル、もしくはC2-20アルキニル;
又は
c.そのいずれかが:
C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、C=O、C(O)C1-4アルキル、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、N(R19)2、フェニル、5～14員ヘテロアリール、3～10員ヘテロ環式環、メチレンジオキシ、及びエチレンジオキシ
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、6～14員アリール、5～14員ヘテロアリール基、もしくは3～10員ヘテロ環式環;
又は
d.ポリエチレングリコール残基;
であるか、或いは
e. R4が、C(O)NR10R11、CH(XR10)(XR11)、CH(R10)(XR11)、NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2、又はCH(BR10R11)2であるとき、R10及びR11基は、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3～10員ヘテロ環式環を形成し得;
ここで、各々のR19は、独立に:
H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又はそのどちらかが、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されている6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基;
であり、かつここで、各々のR13は、独立に:
a.そのいずれかが:
ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、並びにそのどちらかが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、もしくはC2-20アルキニル;
又は
b.そのどちらかが:
C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基;
であり、
ここで、各々のR19は、独立に:
H、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキル
であるか;或いは
Y及びR4は一緒に、=CH2基を形成し;かつ
R5は、H、OH、又は保護されたOH基である)
を調製する方法であって:
酸化剤と触媒としてのメチルトリオキソレニウムとを用いた、一般式(IIa)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
Figure 0007034094000004
 (式中、R2、R4、R5、及びYは、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである)
の酸化を含む、方法を提供する。
第二の態様において、本発明は、一般式(I)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
Figure 0007034094000005
 (式中:
R2は、H、ハロ、OH、又は保護されたOH基であり;
Yは、結合、又はそのいずれかが1以上のR3で任意に置換されている、C1-20アルキレン、C2-20アルケニレン、もしくはC2-20アルキニレンリンカー基であり;
ここで、各々のR3は、独立に、ハロ、OR8、又はNR8R9であり;
ここで、R8及びR9の各々は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
R4は、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR10R11、OR10、OSi(R13)3、S(O)R10、SO2R10、OSO2R10、SO3R10、OSO3R10、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、C(O)CH2N2、-CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、CH(BR10R11)2、アジド、又はカルボン酸模倣基、例えば、テトラゾールであり;
ここで、各々のR10及びR11は、独立に:
b.水素;
又は
b.そのいずれかが:
ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、並びにそのどちらかが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、もしくはC2-20アルキニル;
又は
c.そのどちらかが:
C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基;
又は
d.ポリエチレングリコール残基;
であるか、或いは
e. R4が、C(O)NR10R11、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2、もしくはCH(BR10R11)2であるとき、R10及びR11基は、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3～10員ヘテロ環式環を形成し得;
ここで、各々のR19は、独立に:
H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又はそのどちらかが、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されている6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基;
であり、かつここで、各々のR13は、独立に:
a.そのいずれかが:
ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、並びにそのどちらかがC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、もしくはC2-20アルキニル;
又は
b.そのどちらかが:
C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基;
であり、
ここで、各々のR19は、独立に:
H、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキル
であるか;或いは
Y及びR4は一緒に、=CH2基を形成し;かつ
R5は、H、OH、又は保護されたOH基である)
を調製する方法であって:
酸化剤と触媒としてのメチルトリオキソレニウムとを用いた、一般式(IIa)の化合物又はその塩もしくは同位体変種
Figure 0007034094000006
 (式中、R2、R4、R5、及びYは、一般式(I)の化合物について定義されている通りである)
の酸化を含む、方法を提供する。
一般式(Ia)、(I)、(IIa)、及び(II)の化合物は、医薬活性化合物、例えば、オベチコール酸及びその誘導体の合成における中間体である。
第三の態様において、本発明は、一般式(XVIIIa)の化合物:
Figure 0007034094000007
 (式中、R1は、ハロ、OR6、及びNR6R7から選択される1以上の置換基で任意に置換された、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、又はC2-4アルキニルであり;
ここで、R6及びR7の各々は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
R2は、H、ハロ、又はOHであり;
R5aは、H又はOHであり;かつ
Y1は、結合、もしくは1以上のR3で任意に置換されているC1-20アルキレンリンカー基であるか;
又はY1及びR4は一緒に、=CH2基を形成し;
ここで、R3及びR4は、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである)
の調製方法であって:
i.一般式(Ia)の化合物:
Figure 0007034094000008
 (式中、Y、R2、R4、及びR5は、本発明の第一の態様において定義されている通りである)
を、酸化剤と触媒としてのメチルトリオキソレニウムとを用いた、一般式(IIa)の化合物:
Figure 0007034094000009
 (式中、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである)
の酸化によって調製すること;
ii.一般式(Ia)の化合物を有機金属試薬で選択的にアルキル化して、一般式(XIXa)の化合物:
Figure 0007034094000010
 (式中、R1は、一般式(XVIIIa)の化合物について定義されている通りであり、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである)
を生じさせること;
iii.式(XIXa)の化合物を、好適な還元剤を用いて還元して、一般式(XXa)の化合物:
Figure 0007034094000011
 (式中、R1及びY1は、一般式(XVIIIa)の化合物について定義されている通りであり、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである)
を生じさせること;
iv.一般式(XXa)の化合物を、好適な酸化剤を用いて酸化して、一般式(XXIa)の化合物:
Figure 0007034094000012
 (式中、R1及びY1は、一般式(XVIIIa)の化合物について定義されている通りであり、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである)
を生じさせること;
v.一般式(XXIa)の化合物をエピマー化して、一般式(XXIIa)の化合物:
Figure 0007034094000013
 (式中、R1及びY1は、一般式(XVIIIa)の化合物について定義されている通りであり、R4は、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りであり;
R2は、H又はOH又は塩基性条件下で安定である保護されたOH基であり;かつ
R5bは、H又はOH又は塩基性条件下で安定である保護されたOH基である)
を生じさせること;並びに
(vi)一般式(XXIIa)の化合物を、好適な還元剤を用いて還元し、R2及び/又はR5bが保護されたOHである場合、保護基を除去して、上で定義されているような一般式(XVIIIa)の化合物を生じさせること(ここで、該保護基の除去は、還元の前又は後に行われ得る);
を含み、
ここで、一般式(Ia)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、(XXIIa)、及び(XVIIIa) の化合物を、他の一般式(Ia)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、(XXIIa)、及び(XVIIIa)の化合物に変換する1以上の任意の工程をさらに含む、方法を提供する。
該任意の工程は、別のY及び/又はR4部分を有する化合物に達するように、一般式(Ia)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、(XXIIa)、及び(XVIIIa)の化合物の側鎖を下記のように反応させることからなる。
第四の態様において、本発明は、一般式(XVIII)の化合物:
Figure 0007034094000014
 (式中、R1は、ハロ、OR6、及びNR6R7から選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1-4アルキルであり;
ここで、R6及びR7の各々は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
R2は、H、ハロ、又はOHであり;
R5aは、H又はOHであり;かつ
Y1は、結合、もしくは1以上のR3で任意に置換されているC1-20アルキレンリンカー基であるか;
又はY1及びR4は一緒に、=CH2基を形成し;
ここで、R3及びR4は、一般式(I)の化合物について定義されている通りである)
の調製方法であって:
i.一般式(I)の化合物:
Figure 0007034094000015
 (式中、Y、R2、R4、及びR5は、本発明の第一の態様において定義されている通りである)
を、酸化剤と触媒としてのメチルトリオキソレニウムとを用いた、一般式(II)の化合物
Figure 0007034094000016
 (式中、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について定義されている通りである)
の酸化によって調製すること;
ii.一般式(I)の化合物を有機金属試薬で選択的にアルキル化して、一般式(XIX)の化合物:
Figure 0007034094000017
 (式中、R1は、一般式(XVIII)の化合物について定義されている通りであり、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について定義されている通りである)
を生じさせること;
iii.式(XIX)の化合物を、好適な還元剤を用いて還元して、一般式(XX)の化合物:
Figure 0007034094000018
 (式中、R1及びY1は、一般式(XVIII)の化合物について定義されている通りであり、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について定義されている通りである)
を生じさせること;
iv.一般式(XX)の化合物を、好適な酸化剤を用いて酸化して、一般式(XXI)の化合物:
Figure 0007034094000019
 (式中、R1及びY1は、一般式(XVIII)の化合物について定義されている通りであり、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について定義されている通りである)
を生じさせること;
v.一般式(XXI)の化合物をエピマー化して、一般式(XXII)の化合物:
Figure 0007034094000020
 (式中、R1及びY1は、一般式(XVIII)の化合物について定義されている通りであり、R4は、一般式(I)の化合物について定義されている通りであり、
R2は、H又はOH又は塩基性条件下で安定である保護されたOH基であり;かつ
R5bは、H又はOH又は塩基性条件下で安定である保護されたOH基である)
を生じさせること;
(vi)一般式(XXII)の化合物を、好適な還元剤を用いて還元し、R2及び/又はR5bが保護されたOHである場合、保護基を除去して、上で定義されているような一般式(XVIII)の化合物を生じさせること(ここで、該保護基の除去は、還元の前又は後に行われ得る);
を含み、
ここで、一般式(I)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、及び(XVIII)の化合物を、他の一般式(I)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、及び(XVIII)の化合物に変換する1以上の任意の工程をさらに含む、方法を提供する。
該任意の工程は、別のY及び/又はR4部分を有する化合物に達するように、一般式(I)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、及び(XVIII)の化合物の側鎖を下記のように反応させることからなる。
(図面)
側鎖が-CH2OHである一般式(IIa)の化合物又は一般式(II)の化合物から、それぞれ、異なる側鎖を有する、他の一般式(IIa)の化合物又は一般式(II)の化合物への変換を示している。 (6α,7α,22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(IA)の単結晶構造(50％確率水準で描かれた熱楕円体、実施例10を参照)を示している。
(発明の詳細な説明)
本明細書において、明確な言語又は必要な示唆のために、文脈上、別途必要とされる場合を除き、「含む(comprises)」という語、又は「含む(comprises)」もしくは「含む(comprising)」などのバリエーションは、包括的な意味で、すなわち、本発明の様々な実施態様において、明記された特徴の存在を特定するために使用されるが、さらなる特徴の存在又は追加を除外するためには使用されない。
本明細書に引用される、限定されないが、特許及び特許出願を含む、刊行物は全て、各々の個々の刊行物が、あたかも完全に記載されているかのように引用により本明細書中に組み込まれていることが具体的かつ個別的に示されるように、引用により本明細書中に組み込まれている。
本出願において、「C1-20」アルキルという用語は、1～20個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐状の完全飽和炭化水素基を指す。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、及びt-ブチルを包含する。他のアルキル基、例えば、C1-12アルキル、C1-10アルキル、C1-8アルキル、C1-6アルキル、C1-5アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルキル、又はC1-2アルキルは、上で定義されている通りであるが、異なる数の炭素原子を含有する。
「ヘテロ環式」及び「ヘテロシクリル」という用語は、3～10個の環原子並びにN、O、S、及びBから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有し、かつ1以上の=O部分で任意に置換されている非芳香族環状基を指す。ヘテロ環式基の例としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン(例えば、1,3-ジオキソラン)、ジオキサン(例えば、1,3-ジオキサン)、及び環状チオエーテルが挙げられる。この用語は、二環式基及び架橋基、例えば、9-ボラビシクロ(3.3.1)ノナン(9-BBN)も含む。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指し、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を指す。
「C1-6ハロアルキル」という用語は、1～6個の炭素原子を有し、かつペルハロ置換まで1以上のハロ原子で置換されている、上で定義されているような直鎖又は分岐状アルキル基を指す。例としては、トリフルオロメチル、クロロエチル、及び1,1-ジフルオロエチルが挙げられる。他のハロアルキル基、例えば、C1-5ハロアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-3ハロアルキル、又はC1-2ハロアルキルは、上で定義されている通りであるが、異なる数の炭素原子を含有する。
「C2-20アルケニル」という用語は、2～20個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖又は分岐状炭化水素基を指す。例としては、エテニル(ビニル)、プロパ-1-エニル、プロパ-2-エニル(アリル)、ヘキサ-2-エニルなどが挙げられる。他のアルケニル基、例えば、C2-12アルケニル、C2-10アルケニル、C2-8アルケニル、C2-6アルケニル、C2-5アルケニル、C2-4アルケニル、又はC2-3アルケニルは、上で定義されている通りであるが、異なる数の炭素原子を含有する。
「C2-20アルキニル」という用語は、2～20個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する直鎖又は分岐状炭化水素基を指す。例としては、エチニル、プロパ-1-イニル、ヘキサ-2-イニルなどが挙げられる。他のアルキニル基、例えば、C2-12アルキニル、C2-10アルキニル、C2-8アルキニル、C2-6アルキニル、C2-5アルキニル、C2-4アルキニル、又はC2-3アルキニルは、上で定義されている通りであるが、異なる数の炭素原子を含有する。
「アルキレン」という用語は、直鎖又は分岐状の完全飽和炭化水素鎖を指す。好適には、アルキレンは、C1-20アルキレン、C1-12アルキレン、C1-10アルキレン、C1-8アルキレン、C1-6アルキレン、C1-5アルキレン、C1-4アルキレン、C1-3アルキレン、又はC1-2アルキレンである。アルキレン基の例としては、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)-、及び-CH2CH(CH2CH3)CH2-が挙げられる。
「アルケニレン」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する直鎖又は分岐状炭化水素鎖を指す。好適には、アルケニレンは、C2-20アルケニレン、C2-12アルケニレン、C2-10アルケニレン、C2-8アルケニレン、C2-6アルケニレン、C2-5アルケニレン、C2-4アルケニレン、又はC2-3アルケニレンである。アルケニレン基の例としては、-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2CH2CH=CH-、-CH2CH=C(CH3)-、及び-CH2CH=C(CH2CH3)-が挙げられる。
「C2-20アルキニル」という用語は、2～20個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する直鎖又は分岐状炭化水素基を指す。例としては、エチニル、プロパ-1-イニル、ヘキサ-2-イニルなどが挙げられる。他のアルキニル基、例えば、C2-12アルキニル、C2-10アルキニル、C2-8アルキニル、C2-6アルキニル、C2-5アルキニル、C2-4アルキニル、又はC2-3アルキニルは、上で定義されている通りであるが、異なる数の炭素原子を含有する。
「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐状の完全飽和炭化水素鎖を指す。好適には、アルキレンは、C1-20アルキル、C1-12アルキル、C1-10アルキル、C1-8アルキル、C1-6アルキル、C1-5アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルキル、又はC1-2アルキルである。アルキル基の例としては、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)-CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、及び-CH2CH2CH2CH3が挙げられる。
「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する直鎖又は分岐状炭化水素鎖を指す。好適には、アルケニルは、C2-20アルケニル、C2-12アルケニル、C2-10アルケニル、C2-8アルケニル、C2-6アルケニル、C2-5アルケニル、C2-4アルケニル、又はC2-3アルケニルである。アルケニル基の例としては、-CH=CH2、-CH=CH(CH3)、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、-CH2CH2CH=CH2、-CH2CH=CH(CH3)-、及び-CH2CH=CH(CH2CH3)が挙げられる。
「アルキニレン」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含有する直鎖又は分岐状炭化水素鎖を指す。好適には、アルキニレンは、C2-20アルキニレン、C2-12アルキニレン、C2-10アルキニレン、C2-8アルキニレン、C2-6アルキニレン、C2-5アルキニレン、C2-4アルキニレン、又はC2-3アルキニレンである。アルキニレン基の例としては、-C≡C-、-CH2C≡C-、-C≡C-CH2-、-CH2CH2C≡C-、-CH2C≡CCH2-、及び-CH2C≡C-CH2CH2-が挙げられる。
「アリール」及び「芳香族」という用語は、6～14個の環炭素原子(別途規定されない限り、例えば、6～10個の環炭素原子)を有し、かつ最大3個の環を含有する、芳香族の性質を有する環状基を指す。アリール基が複数の環を含有する場合、全ての環が芳香性でなければならないわけではない。例としては、フェニル、ナフチル、及びアントラセニル、並びに部分飽和系、例えば、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びインデニルが挙げられる。アリール基のさらなる例は、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンである。
「ヘテロアリール」及び「ヘテロ芳香族」という用語は、そのうちの少なくとも1個がN、O、及びSから選択されるヘテロ原子である5～14個の環原子(別途規定されない限り、例えば、5～10個の環原子)を有し、かつ最大3個の環を含有する、芳香族の性質を有する環状基を指す。ヘテロアリール基が複数の環を有する場合、全ての環が芳香性でなければならないわけではない。ヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピリミジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、及びインドレンが挙げられる。ヘテロアリール基のさらなる例としては、キノリン及びイソキノリンが挙げられる。
「同位体変種」という用語は、1以上の原子が天然に最も一般的に見られる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子に置き換えられているか、又は天然にはあまり一般的に見られない原子質量もしくは質量数を有する原子の割合が増加しているという事実を別にすれば、式(Ia)又は式(I)に記載されているものと同一である同位体標識化合物を指す(後者の概念は「同位体濃縮」と呼ばれる)。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体、例えば、天然の又は非天然の同位体であることができる、2H(ジュウテリウム)、3H、11C、13C、14C、18F、123I、又は125I(例えば、3H、11C、14C、18F、123I、又は125I)が挙げられる。
ポリエチレングリコール(PEG)は、線状の形態で、一般式H-[O-CH2-CH2]n-OHを有する、ポリエーテル化合物である。ポリエチレングリコール残基とは、末端Hが、PEGを分子の残りの部分に連結する結合に置き換えられている、PEGである。
超分岐型及び樹状型を含む分岐型も企図されており、これらは当技術分野で一般に公知である。通常、分岐状ポリマーは、中心枝コア部分、及び中心枝コアに連結された複数の線状ポリマー鎖を有する。PEGは、グリセロール、グリセロールオリゴマー、ペンタエリスリトール、及びソルビトールなどの様々なポリオールへのエチレンオキシドの付加によって調製することができる分岐形態で一般に使用される。中心枝部分は、リジンなどのいくつかのアミノ酸に由来することもできる。分岐状ポリ(エチレングリコール)は、一般形で、R(-PEG-OH)m(式中、Rは、グリセロール、グリセロールオリゴマー、又はペンタエリスリトールなどのコア部分に由来し、mはアームの数を表す)と表すことができる。マルチアーム型PEG分子、例えば、US5,932,462号; US5,643,575号; US5,229,490号; US4,289,872号; US2003/0143596号; WO96/21469号;及びWO93/21259号(全て引用により本明細書中に組み込まれる)に記載されているものも使用することができる。
PEGポリマーは、例えば、600～2,000,000Da、60,000～2,000,000Da、40,000～2,000,000Da、400,000～1,600,000Da、800～1,200,000Da、600～40,000Da、600～20,000Da、4,000～16,000Da、又は8,000～12,000Daの平均分子量を有し得る。
「保護されたOH」という用語は、任意の好適な保護基で保護されたOH基に関する。例えば、保護されたOHは、上で定義されているような基R4であり得る。
好適な保護基は、例えば、R2及び/又はR5及び/又はR3が保護されたOH基であるとき、R2及び/又はR5及び/又はR3が、独立に、基OC(O)R14(ここで、R14は、上で定義されているような基R10である)であり得るようなエステルを含む。シリルエーテルも好適であり、この場合、R2及び/又はR5及び/又はR3は、独立に、基OSi(R16)3(ここで、各々のR16は、独立に、上で定義されているような基R13である)であり得る。
OHの他の好適な保護基は当業者に周知である(引用により本明細書中に組み込まれる、Wuts, PGM及びGreene, TWの文献(2006)、「Greeneの有機合成における保護基(Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis)」、第4版、John Wiley & Sons社、Hoboken, NJ, USAを参照)。
一般式(XVIIIa)及び(XVIII)の化合物の塩は、好適には、医薬として又は獣医学的に許容し得る塩である。医薬としても獣医学的にも許容されない塩は、中間体としてなおも有益であり得る。
塩基性条件下で安定である保護基への言及は、この保護基が塩基による処理によって除去することができないことを意味する。
本明細書に記載される化合物の適切な塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、マグネシウム、及び他の金属塩などの塩基付加塩、並びにコリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、並びにPaulekuhnらの文献、J. Med. Chem. 2007, 50, 6665-6672(引用により本明細書中に組み込まれる)にまとめられている及び/又は当業者に公知の他の周知の塩基付加塩が挙げられる。
「カルボン酸模倣基」という用語は、テトラゾール、置換テトラゾール、-SO2-NHR10、C(O)NH-SO2R10、及びNHC(O)NH-SO2R10を含む、既知のカルボン酸等配電子体に関するものであり;
ここで、R10は、一般式(Ia)又は(I)の化合物について上で定義されている通りであり、好適には、H、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、又は6～14員アリール(例えば、フェニル)である。
テトラゾール基としては、テトラゾール-5-イル及びテトラゾール-1-イルが挙げられる。置換テトラゾールとしては、C1-4アルキル、ハロ、OH、O(C1-4アルキル)、SO2R10(例えば、SO2(C1-4アルキル)、SO2-フェニル、又はSO2-トリル)で置換されたテトラゾールが挙げられる。
そのようなカルボン酸模倣基は当技術分野で周知であり、例えば、「医薬品化学(On Medicinal Chemistry)」; M Stocks、L Alcaraz、E Griffenの文献; Pub: Sci-ink Ltd(2007年4月)で考察されている。
特に好適なカルボン酸模倣基としては、テトラゾール、C(O)NH-SO2R10、及びNHC(O)NH-SO2R10が挙げられ、テトラゾールが特に好適である。
マグネシウムモノペルオキシフタレート水和物(MMPP)を、Et2O及びCHCl3中、周囲温度で用いるか、又はメタ-クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)を、CHCl3中、還流下で用いるかのどちらかで、(6α,7β,22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(本明細書では化合物(IA)と呼ばれる)を形成させるための、(22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸エチルエステル(本明細書では化合物(IIA)と呼ばれる)のエポキシ化は、Uekawaらにより、Biosci. Biotechnol. Biochem., 2004, 68, 1332-1337(引用により本明細書中に組み込まれる)に記載されている(スキーム1)。これらの反応は、19.8mg及び200mgスケールで実施され、それぞれ、59.6％及び55.0％の収率が報告された。
Figure 0007034094000021
両方の組のエポキシ化条件が本発明者らによって繰り返されたとき、50～60％の変換が観察された。精製された化合物(IA)は、最大約50％の収率で単離された。両方の組の条件について、分解及び副生成物の形成が反応プロセスで観察された。これは、エポキシドの開裂、並びに複雑な過酸化副反応及び/又は競合するバイヤー・ビリガー酸化に帰因した。したがって、Uekawaらによって提案された方法はどちらも、化合物(IA)の大規模合成には好適ではない。
さらに、Uekawaらによって記載された反応条件は、分取薄層クロマトグラフィー及びカラムクロマトグラフィーによる精製を必要とし、かつクロロホルム及びジエチルエーテルを溶媒として利用しており、これもやはり、これらのプロセスを大規模な合成及び製造に適さないものにしている。
観察された分解及び副生成物の形成に関して、化合物(IA)以外の化合物の形成は想定外のものではない。化合物(IA)を形成させるためには、化合物(IIA)の6,7-位でのエポキシ化が起こらなければならない。しかしながら、化合物(IA)は、酸化を受けやすい2つのさらなる二重結合を4,5-位及び22,23-位に含有する。さらに、各々の二重結合は、分子のα面又はβ面で酸化される可能性があり、単一の分子が複数の部位で酸化される可能性がある。単離される生成物及びあり得るエポキシドをスキーム2に示す。
Figure 0007034094000022
同様の問題は、(6α,7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コラジエン-24-酸エチルエステル(本明細書では化合物(IB)と呼ばれる)を形成させるための3-オキソ-4,6-コラジエン-24-酸エチルエステル(本明細書では化合物(IIB)と呼ばれる)のエポキシ化でも起こる。
(IA)と(IB)の両方について考慮すべき別の検討事項は、ある特定の条件、例えば、酸性条件下で、ひとたび形成されると、エポキシド生成物が、開環及び場合によっては重合などの、さらなる反応を受けることができるということである。
したがって、それぞれ、一般式(IA)又は(IB)の化合物を形成させるための一般式(IIa)の化合物及び一般式(II)の化合物の改善されたエポキシ化方法、特に、式(IIA)又は式(IIB)の化合物の改善されたエポキシ化方法を提供することが本発明の目的である。好適には、本方法は、位置選択的かつ立体選択的であり、それにより、より高収率の所望のエポキシドを提供する。さらに、本方法は、好適には、拡張性があり、このことは、本方法が、大きい規模での、例えば、産業規模での使用に好適であることを意味する。
実施例9に記載されているように、本発明者らは、いくつかの別のエポキシ化条件を評価し、驚くことに、触媒としてのメチルトリオキソレニウム(MTO)の存在下での酸化剤の使用が、MMPP及びmCPBAに関するUekawaらの条件及びジメチルジオキシラン(DMDO)を含む別の条件と比較して、所望のαエポキシドの収率の改善をもたらすことを見出した。この改善は、様々な酸化剤及び溶媒について一貫して観察された。MTOを用いた代表的なエポキシ化手順は、実施例10に記載されている。
さらに、実施例10aに示されているように、MTOを用いた方法も大規模合成に好適であり、(IA)の化合物は(出発化合物(IIA)をベースにして)4.9kgのスケールで72％収率で単離される。Uekawaらによって記載された条件を使用すると、そのような大きい規模で、そのような高収率を達成することはできない。
したがって、本発明は、一般式(Ia)の化合物を形成させるための一般式(IIa)の化合物の改善されたエポキシ化方法及び一般式(I)の化合物を形成させるための一般式(II)の化合物の改善されたエポキシ化方法を提供する。特に、本方法は、拡張性があり、位置選択性、立体選択性が改善されており、分解も低下させる。
第一の態様において、一般式(Ia)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
Figure 0007034094000023
 (式中、Y、R2、R4、及びR5は、上で定義されている通りである)
を調製する方法であって:
酸化剤と触媒としてのメチルトリオキソレニウムとを用いた、一般式(IIa)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
Figure 0007034094000024
 (式中、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである)
の酸化を含む、方法が提供される。
第二の態様において、一般式(I)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
Figure 0007034094000025
 (式中、Y、R2、R4、及びR5は、上で定義されている通りである)
を調製する方法であって:
酸化剤と触媒としてのメチルトリオキソレニウムとを用いた、一般式(IIa)の化合物又はその塩もしくは同位体変種
Figure 0007034094000026
 (式中、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について定義されている通りである)
の酸化を含む、方法が提供される。
酸化は、式CH3ReO3の市販の有機金属化合物であるメチルトリオキソレニウム(MTO、別名、メチルトリオキシレニウム及び三酸化メチルレニウム)によって触媒される(スキーム3)。
Figure 0007034094000027
メチルトリオキソレニウムは、通常は、反応において、0.1～10mol％、例えば、0.1～5mol％、0.2～3mol％、0.5～2mol％、0.5～1.5mol％、約1～2mol％又は約1mol％で存在する。
反応は、酸化剤、例えば、過酸化水素(例えば、30％過酸化水素)、過酸化水素付加物、例えば、ウレア-過酸化水素(過酸化水素とウレアの固体付加物)、又は過炭酸ナトリウムの存在下で実施される。一実施態様において、酸化剤は、過酸化水素又は過酸化水素付加物である。好適には、酸化剤は、ウレア-過酸化水素である。
最大3当量(一般式(II)の化合物1モル当たり)の酸化剤、例えば、最大2当量、例えば、最大1.8当量、最大1.5当量、又は最大1.2当量が通常は使用される。少なくとも1当量の酸化剤が必要とされる。
メチルトリオキソレニウムと過酸化水素の間で形成される2つのあり得る錯体(あり得る活性エポキシ化錯体)を表したものを下のスキーム4に示す:
Figure 0007034094000028
反応は、好適には、活性のあるエポキシ化錯体と配位する配位子の存在下で実施される。そのような配位子は当技術分野で周知であり(引用により本明細書中に組み込まれる、Rudolphらの文献、J. Am. Chem. Soc., 1997, 119(26), 6189-6190を参照)、通常は、N-供与体配位子(N-オキシドを含む)などのルイス塩基、芳香族シッフ塩基、又は脂肪族アミンである。
一実施態様において、配位子は、レニウムの5～7個の原子価が満たされるように、酸素及び窒素から選択される少なくとも1つの元素の1～3個の原子を介してレニウムに結合される部分である。一実施態様において、配位子は、アミン、例えば、1級、2級、又は3級脂肪族又は芳香族アミン、例えば、アニリン、アミノアセトン、アミノアセトニトリル、もしくはエフィドリン(ephidrine);窒素含有脂肪族ヘテロ環、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、もしくはキヌクリジン;又は窒素含有芳香族ヘテロ環、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダザオール(imidazaole)、ピラゾール、インドール、キノリン、キノロン、もしくはイソキノリンであり;これらはいずれも、例えば、C1-4アルキルによるか、又は-O-(すなわち、N-オキシドを形成するもの)によって任意に置換されていてもよい。
一実施態様において、配位子は、置換ピリジン又はピラゾールである。好適には、配位子は、ピリジン、3-シアノピリジン、4-シカノピリジン(4-cycanopyridine)、2-ヒドロキシピリジン、3-メチルピリジン、1-メチルピラゾール、又は3-メチルピラゾール;特に、3-シアノピリジン、4-シカノピリジン(4-cycanopyridine)、2-ヒドロキシピリジン、3-メチルピリジン、又は3-メチルピラゾール;例えば、3-メチルピラゾールである。
使用される場合、配位子は、通常は、5～40mol％、例えば、5～30mol％、5～15mol％、8～15mol％、又は約12mol％で存在する。
反応混合物中の配位子の存在は、反応の加速、MTOから過レニウム酸への加水分解経路の抑制、及び反応の緩衝化、それによる、エポキシド反応生成物の酸触媒開裂の回避を含む、いくつかの利点を提供し得る。
反応は、有機溶媒中で実施される。好適な有機溶媒としては、CH2Cl2、CHCl3、トルエン、CH3CN、EtOAc、IPA、MIBK、nBuOAc、及びフッ素化溶媒、並びにこれらの混合物が挙げられる。一実施態様において、有機溶媒は、CH2Cl2、CH3CN、EtOAc、IPA、MIBK、nBuOAc、フッ素化溶媒、及びこれらの混合物から選択される。好適なフッ素化溶媒としては、HFIP(ヘキサフルオロイソプロパノール)、TFE(2,2,2-トリフルオロエタノール)、ヘキサフルオロブタノール、トリフルオロトルエン、ヘキサフルオロベンゼン、及び登録商標Vertrel(登録商標)で販売されている溶媒が挙げられる。一実施態様において、フッ素化溶媒は、HFIP、TFE、及び登録商標Vertrel(登録商標)で販売されている溶媒から選択される。
一実施態様において、反応溶媒は、フッ素化溶媒を含む。一実施態様において、反応溶媒は、HFIPを含む。一実施態様において、反応溶媒は、フッ素化溶媒又はフッ素化溶媒と非フッ素化溶媒の混合物である。一実施態様において、反応溶媒は、2以上の異なるフッ素化溶媒の混合物である。一実施態様において、反応溶媒は、フッ素化溶媒、例えば、HFIPである。一実施態様において、反応溶媒は、フッ素化溶媒と酢酸エチルの混合物である。一実施態様において、反応溶媒は、HFIPと酢酸エチルの混合物である。一実施態様において、反応溶媒は、HFIPとトルエンの混合物である。
好適には、反応溶媒は、フッ素化溶媒を含む。ある実施態様において、フッ素化溶媒を含む反応溶媒の使用は、フッ素化溶媒を含まない反応溶媒の使用と比較して、出発材料から所望のエポキシド生成物への変換の改善をもたらすと予想され得る。ある実施態様において、フッ素化溶媒を含む反応溶媒の使用は、フッ素化溶媒を含まない反応溶媒の使用と比較して、より高いα:βエポキシド比をもたらすと予想され得る。ある実施態様において、フッ素化溶媒を含む反応溶媒の使用は、4,5二重結合よりもむしろ6,7二重結合のエポキシ化に対する選択性の改善をもたらすと予想され得る。理論に束縛されることを望まないが、本発明者らは、HFIPなどのフッ素化溶媒が、酸化剤、例えば、過酸化物の活性化に関与し、変換の改善をもたらすと考えている。フッ素化溶媒は、酸化剤、例えば、UHPの溶解性を高めることもできる。
一実施態様において、反応は、約-10℃～約50℃の範囲の温度、例えば、約-5℃～約25℃、約0℃～約10℃、約0℃～約5℃、約0℃～約4℃、約0℃～約3℃、約0℃～約2℃、約0℃～約1℃、又は約0℃で実施される。対象となる別の温度範囲は、約0℃～約15℃、例えば、約0℃～約10℃、約2℃～約8℃、例えば、約5℃である。
エポキシ化反応が(例えば、TLC又はHPLCにより決定して)完了すれば、HPLC分析を用いて、反応混合物中の各々の成分の割合を定量的に決定して、変換の度合いを決定することができる。代表的な一連のHPLC条件は一般手順に記載されており、望ましいα-エポキシド、望ましくないβ-エポキシド、及び未反応の出発材料の相対量を決定するために、実施例10で利用される。好適には、変換の度合いは、ひとたび反応が完了すれば出発材料が観察されないようなものである。一実施態様において、一般手順に記載されているHPLC条件を用いて反応の終了後に観察されるα-エポキシド:β-エポキシド:出発材料の比は、約20:1:0～約10:1:0、例えば、約15:1:0～10:1:0、例えば、約13:1:0である。一実施態様において、一般手順に記載されているHPLC条件を用いて反応の終了後に観察されるα-エポキシド:β-エポキシドの比は、約20:1～約8:1、例えば、約18:1～8:1である。一実施態様において、一般手順に記載されているHPLC条件を用いて、所与の時点、例えば、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、10時間、20時間、又は24時間で観察されるα-エポキシド:β-エポキシドの比は、約25:1～約5:1、例えば、約20:1～8:1、例えば、約18:1～8:1である。一実施態様において、一般手順に記載されているHPLC条件を用いて、所与の時点、例えば、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、10時間、20時間、又は24時間で観察されるα-エポキシド:β-エポキシドの比は、少なくとも5:1、例えば、少なくとも8:1、少なくとも10:1、少なくとも12:1、少なくとも15:1、又は少なくとも20:1である。
好適には、本発明のMTO法は、少なくとも1g、少なくとも5g、少なくとも100g、少なくとも1kg、少なくとも4kg、又は少なくとも5kgの最小量の一般式(IIa)又は(II)の出発化合物を用いるバッチ法である。
本発明による方法は、少なくともいくつかの実施態様において:
・特に、大規模合成での、収率の改善;
・拡張性があること、すなわち、小規模合成と大規模合成の両方での、一貫した収率;
・分解及び副生成物形成の低下;
・位置選択性、すなわち、化合物(IIA)の6,7-位に対する選択性の改善;
・立体選択性、すなわち、α-エポキシドに対する選択性の改善;
・変換の改善;
・精製方法の簡略化;
・既知の方法と比較した大規模合成への好適性
という1以上の利点を有すると考えられる。
(一般式(Ia)、(I)、(IIa)、及び(II)の化合物)
さらなる態様において、一般式(IIa)の新規化合物又はその塩もしくは同位体変種:
Figure 0007034094000029
 (式中、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(IIa)の化合物について上で記載されている通りである)
が提供される。
さらなる態様において、一般式(II)の新規化合物又はその塩もしくは同位体変種:
Figure 0007034094000030
 (式中、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(II)の化合物について上で記載されている通りである)
が提供される。
またさらなる態様において、一般式(Ia)の新規化合物又はその塩もしくは同位体変種:
Figure 0007034094000031
 (式中、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について上で記載されている通りである)
が提供される。
またさらなる態様において、一般式(I)の新規化合物又はその塩もしくは同位体変種:
Figure 0007034094000032
 (式中、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について上で記載されている通りである)
が提供される。
以下の実施態様は、適切な場合、一般式(Ia)、(I)、(IIa)、及び(II)の化合物に、及び別途明記されない限り、本明細書に記載されるそれらの調製方法に関する。これらの実施態様は、適切な場合(すなわち、化学的に妥当である限り)、一般式(XVIIIa)、(XVIII)、(XIXa)、(XIX)、(XXa)、(XX)、(XXIa)、(XXI)、(XXIIa)、及び(XXII)の化合物にも関する。
個々のR基、Y基、及びX基に関する実施態様は、本発明のさらなる実施態様を形成するように1以上の他のR基と十分に組み合わせることができるものであると想定される。
一実施態様において、R2はHである。一実施態様において、R2はハロである。一実施態様において、R2はOHである。一実施態様において、R2は、保護されたOH基である。一実施態様において、R2は、塩基による処理によって保護されたOH基からOHに変換されるように、塩基性環境で安定でない保護されたOH基である。そのような基の例は当技術分野で周知であり、基OC(O)R14を含み、ここで、R14は、一般式(Ia)又は(I)について上で定義されているような基R10であり、好適には、C1-6アルキルもしくはベンジル、又はC1-6アルキルもしくはフェニルである。別の実施態様において、R2は、塩基性環境で安定である保護されたOH基である。そのような基の例としては、OSi(R16)3が挙げられ、ここで、各々のR16は、独立に、一般式(Ia)又は(I)について上で定義されているような基R13であり、好適には、C1-6アルキル又はフェニルである。一実施態様において、Si(R16)3は、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリフェニルシリル(TPS)、トリ-イソプロピルシリル(TIPS)、tヘキシルジメチルシリル(thexyldimethylsilyl)(TDS)、tert-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS又はTBS)、ジ-tert-ブチルメチルシリル(DTBMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、及びジメチルイソプロピルシリル(DMIPS)、特に、TMS、TES、TIPS、TBDMS、及びTBDPSからなる群から選択される。
一実施態様において、R2は、「上向きの」位置にある、すなわち、β-立体配置にある。
一実施態様において、Yは結合である。一実施態様において、Yは、そのどちらかが、上で定義されているような1以上の基R3で任意に置換されている、C1-20、C1-12、C1-10、C1-8、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、もしくはC1-2アルキレン、又はC2-12、C2-10、C2-8、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、もしくはC2アルケニレンリンカー基である。
一実施態様において、Yは、結合、又はそのどちらかが上で定義されているような1以上の基R3で任意に置換されているC1-3アルキレンもしくはC2-3アルケニレンリンカー基である。好適には、Yは、そのどちらかが上で定義されているような1以上の基R3で任意に置換されているC1-3アルキレン又はC2-3アルケニレンリンカー基である。
一実施態様において、Yは、結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、又は-CH=C(CH3)-;好適には、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、又は-CH=C(CH3)-、特に、-CH2CH2-又は-CH=CH-である。
一実施態様において、Yは、結合、非置換C1-3アルキレン基、OHで置換されたC1-3アルキレン基、又はC1-3アルケニレン基である。例えば、Yは、結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(OH)-CH2-、-CH=CH-、又は-CH=C(CH3)-、特に、結合、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、又は-CH=C(CH3)-、とりわけ、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、又は-CH=C(CH3)-であり得る。
一実施態様において、Yは、C1-15アルキレンリンカー、より好適には、C1-12、C1-10、又はC1-8アルキレンリンカーであり、かつOH基で置換されている。この場合、OH基は、リンカーYが基Y4-CH(OH)-CH2(ここで、Y4は、Yについて定義されている通りであるが、炭素原子2個だけ短い)となるように、単一のCH2基によってR4部分から隔てられていてもよい。例えば、Yは、-CH(OH)-CH2-であり得る。
このYリンカーは、R4がCNであるか、又はR4がCH(XR10)(XR11)、例えば、CH(OR10)(OR11)であるとき、特に好適であり、ここで、R10及びR11は、上で定義されている通りであるが、特に、ここで、XR10及びXR11、例えば、OR10及びOR11基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、環状基、例えば、環状アセタール基、例えば、1,3-ジオキサン又は1,3-ジオキソラン環を形成する。
一実施態様において、R3はHである。一実施態様において、R3はハロである。一実施態様において、R3はOHである。一実施態様において、R3はNR8R9であり、ここで、R8及びR9の各々は、好適には、H、メチル、エチル、ベンジル、及びtert-ブトキシカルボニルから独立に選択される。一実施態様において、R3は保護されたOH基である。一実施態様において、R3は、塩基による処理によって保護されたOH基がOHに変換されるように、塩基性環境で安定ではない保護されたOH基である。そのような基の例は当技術分野で周知であり、基OC(O)R14を含み、ここで、R14は、一般式(Ia)又は(I)について上で定義されているような基R10であり、好適には、C1-6アルキルもしくはベンジル、又はC1-6アルキルもしくはフェニルである。別の実施態様において、R3は、塩基性環境で安定である保護されたOH基である。そのような基の例としては、OSi(R16)3が挙げられ、ここで、各々のR16は、独立に、一般式(Ia)又は(I)について上で定義されているような基R13であり、好適には、C1-6アルキル又はフェニルである。一実施態様において、Si(R16)3は、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリフェニルシリル(TPS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、tヘキシルジメチルシリル(TDS)、tert-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS又はTBS)、ジ-tert-ブチルメチルシリル(DTBMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、及びジメチルイソプロピルシリル(DMIPS)、特に、TMS、TES、TIPS、TBDMS、及びTBDPSからなる群から選択される。
一実施態様において、R3は、H、ハロ、OH、OC(O)R14、OSi(R16)3、又はNR8R9であり;
ここで、R14は、C1-6アルキル又はフェニルであり;
各々のR16は、独立に、C1-6アルキル又はフェニルであり;かつ
各々のR8及びR9は、独立に、H、メチル、エチル、又はtert-ブトキシカルボニルである。
一実施態様において、各々のR3は、独立に、ハロ、OR8、又はNR8R9であり;ここで、R8及びR9の各々は、独立に、H又はC1-4アルキルである。
一実施態様において、各々のR3は、独立に、ハロ、OR8、又はNR8R9であり;ここで、R8及びR9の各々は、H、メチル、又はエチル、とりわけ、H又はメチルから独立に選択される。
一実施態様において、Y及びR4は一緒に、=CH2基を形成する。
一実施態様において、R4部分に存在するとき、各々のR10及びR11は、独立に:
a.水素;又は
b.そのいずれかが、上記のような1以上の置換基で任意に置換されている、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、もしくはC2-10アルキニル;又は
c.そのどちらかが上記のような1以上の置換基で任意に置換されている6～10員アリールもしくは5～10員ヘテロアリール基;又は
d.ポリエチレングリコール残基;
であるか、或いは
e. R4が、CH(XR10)(XR11)、CH(R10)(XR11)、NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2、又はCH(BR10R11)2であるとき、R10及びR11基は、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3～10員ヘテロ環式環、より好適には、5～6員ヘテロ環式環を形成し得る。
一実施態様において、各々のR10及びR11は、独立に:
a.水素;又は
b.そのいずれかが、上記のような1以上の置換基で任意に置換されている、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、もしくはC2-10アルキニル;又は
c.そのどちらかが上記のような1以上の置換基で任意に置換されている6～10員アリールもしくは5～10員ヘテロアリール基;又は
d.ポリエチレングリコール残基;
であるか、或いは
e. R4が、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2、又はCH(BR10R11)2であるとき、R10及びR11基は、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3～10員ヘテロ環式環を形成し得る。
好適には、各々のR10及びR11は、独立に、
a.水素;又は
b.上記のような1以上の置換基で任意に置換された、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、もしくはC2-10アルキニル、又は
c.上記のような1以上の置換基で任意に置換された6～10員アリール基もしくは5～6員ヘテロアリール基;
であるか、或いは
e. R4が、C(O)NR10R11もしくはNR10R11であるとき、R10及びR11基は、それらが結合している窒素と一緒に組み合わさって、ピロリジンもしくはピペリジン環を形成し、又はR4がCH(XR10)(XR11)、例えば、CH(OR10)(OR11)であるとき、XR10及びXR11基は、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、環を形成し;好適には、XはOであり、環は、1,3-ジオキサンもしくは1,3-ジオキソラン環であり;又はR4がBR10R11であるとき、R10及びR11基は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に組み合わさって、架橋ホウ素含有環、例えば、9-BBNを形成する。
好適には、各々のR10及びR11は、独立に:
a.水素、又は
b.上記のような1以上の置換基で任意に置換された、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、もしくはC2-10アルキニル、又は
c.上記のような1以上の置換基で任意に置換された6～10員アリール基
であるか;或いは
e. R4が、C(O)NR10R11もしくはNR10R11であるとき、R10及びR11基は、それらが結合している窒素と一緒に組み合わさって、ピロリジンもしくはピペリジン環を形成し、又はR4がCH(OR10)(OR11)であるとき、OR10及びOR11基は、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、1,3-ジオキサンもしくは1,3-ジオキソラン環を形成し;又はR4がBR10R11であるとき、R10及びR11基は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に組み合わさって、架橋ホウ素含有環、例えば、9-BBNを形成する。
一実施態様において、R4がNR10R11であるとき、R10は、H又はC1-4アルキルであり、R11は、5～10員ヘテロアリール基、例えば、テトラゾールである。
R4がOSi(R13)3であるとき、好適には、各々のR13は:
a.上記のような1以上の置換基で任意に置換された、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、もしくはC2-10アルキニル;又は
b.上記のような1以上の置換基で任意に置換された6～10員アリールもしくは5～10員ヘテロアリール基
から独立に選択される。
より好適には、各々のR13は:
a.上記のような1以上の置換基で任意に置換された、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、もしくはC2-10アルキニル;又は
b.上記のような1以上の置換基で任意に置換された6～10員アリール基
から独立に選択される。
さらにより好適には、各々のR13は、そのどちらかが、上記のように任意に置換されているC1-10アルキル又はフェニルから独立に選択される。
一実施態様において、各々のR13は、C1-6アルキル(特に、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヘキシル)、及びフェニルから独立に選択される。
一実施態様において、Si(R13)3は、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリフェニルシリル(TPS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、tヘキシルジメチルシリル(TDS)、tert-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS又はTBS)、ジ-tert-ブチルメチルシリル(DTBMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、及びジメチルイソプロピルシリル(DMIPS)、特に、TMS、TES、TIPS、TBDMS、及びTBDPSからなる群から選択される。
アルキル、アルケニル、及びアルキニルR10及びR11基の好適な置換基としては、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、及びそのどちらかが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19、又はN(R19)2で任意に置換されている、6～10員アリール又は5～14員ヘテロアリール基が挙げられ;ここで、R19は、上で定義されている通りである。
同様に、アルキル、アルケニル、及びアルキニルR13基の好適な置換基としては、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、及びそのどちらかが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19、又はN(R19)2で任意に置換されている6～10員アリール又は5～14員ヘテロアリール基が挙げられ;ここで、R19は、上で定義されている通りである。
これらのR10及びR11基のより好適な置換基としては、ハロ、OR19、C(O)OR19、N(R19)2、SO3R19、OSO3R19、又は上記のように任意に置換された6～10員アリール基が挙げられ、これらのR13基のより好適な置換基としては、ハロ、OR19、C(O)OR19、N(R19)2、SO3R19、OSO3R19、又は上記のように任意に置換された6～10員アリール基が挙げられる。
これらのR10、R11、及びR13基のより好適な置換基としては、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、-O-C1-4アルキル、-O-C1-4ハロアルキル、C(O)OH、SO2OH、-NH(C1-4アルキル)、又は-N(C1-4アルキル)2;例えば、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、C(O)OH、SO2OH、アミノ、メチルアミノ、及びジメチルアミノが挙げられる。
これらのR10、R11、及びR13基のより好適な置換基としては、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、-O-C1-4アルキル、-O-C1-4ハロアルキル、C(O)OH、SO2OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、又は-N(C1-4アルキル)2;例えば、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、C(O)OH、SO2OH、アミノ、メチルアミノ、及びジメチルアミノが挙げられる。
アリール及びヘテロアリールR10及びR11基の好適な置換基としては、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、又はN(R19)2が挙げられる。
同様に、アリール及びヘテロアリールR13基の好適な置換基としては、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、又はN(R19)2が挙げられる。
アリール及びヘテオラリール(heteoraryl)R10及びR11基のより好適な置換基としては、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、ハロ、OR19、又はN(R19)2が挙げられ;同様に、アリール及びヘテロアリールR13基のより好適な置換基としては、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、ハロ、OR19、又はN(R19)2が挙げられる。
アリール及びヘテロアリールR10、R11、及びR13基の特に好適な置換基としては、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、-O-C1-4アルキル、-O-C1-4ハロアルキル、-NH(C1-4アルキル)、又は-N(C1-4アルキル)2が挙げられる。
アリール及びヘテロアリールR10、R11、及びR13基の置換基の具体的な例としては、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、及びジメチルアミノが挙げられる。
基R10及びR11に関して、上に示されているように、各々のR19は、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又はそのどちらかがC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択される1以上のハロ置換基で任意に置換されている6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基である。
好適には、R19は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又はハロ、C1-4アルキル、及びC1-4ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換された6～10員アリールもしくは5～10員ヘテロアリール基である。
より好適には、R19は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又はハロ、C1-4アルキル、及びC1-4ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されたフェニルである。
R19の具体的な例としては、H、メチル、エチル、トリフルオロメチル、又はフルオロ、クロロ、メチル、エチル、及びトリフルオロメチルから選択される1以上の置換基で任意に置換されたフェニルが挙げられる。
基R13に関して、上に示されているように、各々のR19は、独立に、H、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキルである。一実施態様において、R19は、H又はC1-6アルキル、例えば、C1-4アルキル、例えば、メチル又はエチルである。R19の具体的な例としては、H、メチル、エチル、又はトリフルオロメチルが挙げられる。
いくつかの特に好適な一般式(Ia)の化合物において、R4は、C(O)OR10、OR10、SO3R10、OSO3R10、ハロ、CN、アジド、OSi(R13)3、C(O)R10、NR10C(O)NR10SO2R11、NR10C(O)NR10SO2NR10R11、NR10SO2R11、CH(XR10)(XR11)、CH[C(O)OR10]2、BR10R11、又はフタルイミドである。
いくつかの特に好適な一般式(Ia)の化合物において、R4は、C(O)OR10、OR10、SO3R10、OSO3R10、ハロ、CN、C(O)R10、CH(XR10)(XR11)、CH[C(O)OR10]2、もしくはBR10R11であり;かつ各々のR10及びR11は、独立に、H、C1-6アルキル、もしくはベンジルであるか;又は
R4が、CH(XR10)(XR11)もしくはBR10R11であるとき、R10及びR11は、それらが結合している1つもしくは複数の原子と一緒に組み合わさって、3～10員ヘテロ環式環を形成し得るか;又は
R4は、C(O)NR10R11であり、ここで、各々のR10及びR11は、独立に、C(O)OR19、OR19、SO3R19、もしくはOSO3R19で置換されており、R19はHである。
いくつかの特に好適な一般式(I)の化合物において、R4は、C(O)OR10、OR10、SO3R10、OSO3R10 、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH[C(O)OR10]2、もしくはBR10R11であり;かつ各々のR10及びR11は、独立に、H、C1-6アルキル、もしくはベンジルであるか;又は
R4が、CH(OR10)(OR11)もしくはBR10R11であるとき、R10及びR11は、それらが結合している1つもしくは複数の原子と一緒に組み合わさって、3～10員ヘテロ環式環を形成し得るか;又は
R4はC(O)NR10R11であり、ここで、各々のR10及びR11は、独立に、C(O)OR19、OR19、SO3R19、もしくはOSO3R19で置換されており、R19はHである。
いくつかの特に好適な一般式(I)の化合物において、R4は、C(O)OR10、OR10、SO3R10、もしくはOSO3R10、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH[C(O)OR10]2、もしくはBR10R11であり;かつ各々のR10及びR11は、独立に、H、C1-6アルキル、もしくはベンジルであるか;又は
R4が、CH(OR10)(OR11)もしくはBR10R11であるとき、R10及びR11は、それらが結合している1つもしくは複数の原子と一緒に組み合わさって、3～10員ヘテロ環式環を形成し得る。
R4がCH(XR10)(XR11)であり、R10及びR11が、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3～10員ヘテロ環式環を形成するとき、好適には、R4は、3～5員ヘテロ環式環、特に、5員ヘテロ環式環であり、例えば、R4は:
Figure 0007034094000033
 から選択され、特に、
Figure 0007034094000034
 である。
R4がCH(R10)(XR11)であり、R10及びR11が、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3～10員ヘテロ環式環を形成するとき、好適には、R3は、3員ヘテロ環式環であり、例えば、R4は:
Figure 0007034094000035
 から選択され、特に、
Figure 0007034094000036
 である。
或いは、化合物は:
R4が、C(O)O-、O-、SO3 -、もしくはOSO3 -であるか;又は
R4がC(O)NR10R11であり、ここで、R10及びR11が、独立に、C(O)O-、O-、SO3、もしくはOSO3 -で置換されており;
かつ対イオンが塩基付加塩について上で記載されている通りに存在する
ように、塩の形態のものであってもよい。
一実施態様において、R4は、C(O)OR10、OR10、C(O)NR10R11、SO3R10、又はOSO3R10である。
一実施態様において、R4はOSi(R13)3である。
一実施態様において、R4は、ハロ、CN、C(O)R10、CH(XR10)(XR11)、NR10R11、BR10R11、-CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、もしくはCH(BR10R11)2であるか、又はY及びR4は一緒に、=CH2基を形成する。
一実施態様において、R4は、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、NR10R11、BR10R11、-CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、もしくはCH(BR10R11)2であるか、又はY及びR4は一緒に、=CH2基を形成する。
一実施態様において、R4は、ハロ、CN、C(O)R10、NR10R11、BR10R11、C(O)CH2N2、-CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、CH(BR10R11)2、アジド、NO2、NR10C(O)NR10SO2R11、C(O)NR10SO2R11、CH(XR10)(XR11)、CH(R10)(XR11)であり、ここで、各々のXは、独立に、O、S、又はNR8である。
R4がCH(XR10)(XR11)であるとき、Xは、好適には、O又はS、例えば、Oである。そのような化合物において、R10及びR11が組み合わさって、環を形成するとき、それは、好適には、5～6員環である。より好適には、両方のX部分はOであり、R10及びR11は、1,3-ジオキサン又は1,3-ジオキソラン環を形成する。
R4がCH(R10)(XR11)であるとき、Xは、好適には、O又はS、例えば、Oである。
一実施態様において、R4は、カルボン酸模倣基である。
一実施態様において、R4は、テトラゾール、置換テトラゾール、-SO2-NHR10、C(O)NH-SO2R10、及びNHC(O)NH-SO2R10から選択されるカルボン酸模倣基であり;
ここで、R10は、一般式(Ia)又は(I)の化合物について上で定義されている通りであり、好適には、H、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、又は6～14員アリール(例えば、フェニル)である。好適には、置換テトラゾールは、C1-4アルキル、ハロ、OH、O(C1-4アルキル)、又はSO2R10(例えば、SO2(C1-4アルキル)、SO2-フェニル、もしくはSO2-トリル)で置換されたテトラゾールである。
R4がカルボン酸模倣基であるとき、それは、好適には、テトラゾリル基、例えば、テトラゾール-1-イル又はテトラゾール-5-イルである。
一実施態様において、R4は、ハロ、CN、C(O)R10、CH(XR10)(XR11)、CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、BR10R11であるか、又はY及びR4は一緒に、=CH2基を形成する。
一実施態様において、R4は、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、BR10R11であるか、又はY及びR4は一緒に、=CH2基を形成する。
好適には、R4は、C(O)OR10、C(O)NR10R11、SO3R10、又はOSO3R10である。
より好適には、R4は、C(O)OR10、SO3R10、もしくはOSO3R10であり、R10はHであるか;又は
R4は、C(O)OR19、SO3R19、もしくはOSO3R19で置換されたC(O)NR10R11であり、R19はHである。
他の特に好適な化合物において、R4は、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、NR10R11、CH[C(O)OR10]2、又はアジドであり;
ここで、R10及びR11は、上記の通りであるが、好適には、各々独立に、H又は上記のように任意に置換された、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、もしくはC2-10アルキニルであるか、或いはR4がNR10R11であるとき、R11は、好適には、ヘテロアリール基、例えば、テトラゾールでもあり得るか;或いはR4がCH(OR10)(OR11)であるとき、OR10及びOR11基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、環状アセタール基、特に、1,3-ジオキサン又は1,3-ジオキソラン基を形成し得る。
さらに他の特に好適な化合物において、R4は、NR10C(O)NR10SO2R11又はC(O)NR10SO2R11であり、ここで、R10及びR11は、上記の通りであるが、好適には、各々独立に、H、又は上記のように任意に置換されたC1-10アルキル、C2-10アルケニル、もしくはC2-10アルキニルである。
一実施態様において、R4は、C(O)OR10、OC(O)R10、OR10、OSi(R13)3、OSO2R10、ハロ、CN、C(O)R10、NR10R11、CH[C(O)OR10]2、アジド、C(O)NR10SO2R11、CH(XR10)(XR11);フタルイミド、テトラゾール、又は置換テトラゾールである。
R4基の他の例としては、アジド及びテトラゾールが挙げられる。
一実施態様において、R5はHである。一実施態様において、R5はOHである。一実施態様において、R5は保護されたOH基である。一実施態様において、R5は、塩基による処理によって保護されたOH基からOHに変換されるように、塩基性環境で安定でない保護されたOH基である。そのような基の例は当技術分野で周知であり、基OC(O)R14を含み、ここで、R14は、一般式(Ia)又は式(I)について上で定義されているような基R10である。特に好適なR14基は、R10について上で定義されている通りであり、C1-6アルキル、例えば、メチル、もしくはベンジル;又はC1-6アルキル、例えば、メチル、もしくはフェニルを含む。別の実施態様において、R5は、塩基性環境で安定である保護されたOH基である。そのような基の例は当技術分野で周知であり、OSi(R16)3を含み、ここで、各々のR16は、独立に、一般式(Ia)及び(I)について上で定義されているような基R13であり、好適には、C1-6アルキル又はフェニルである。一実施態様において、Si(R16)3は、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリフェニルシリル(TPS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、tヘキシルジメチルシリル(TDS)、tert-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS又はTBS)、ジ-tert-ブチルメチルシリル(DTBMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、及びジメチルイソプロピルシリル(DMIPS)、特に、TMS、TES、TIPS、TBDMS、及びTBDPSからなる群から選択される。
一実施態様において、一般式(Ia)又は式(I)の化合物は、化合物(IA):(6α,7α,22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステルであり、一般式(II)の化合物は、化合物(IIA):(22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸エチルエステルであるか、又は一般式(I)の化合物は、化合物(IB):(6α,7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コラ-エン-24-酸エチルエステルであり、一般式(II)の化合物は、化合物(IIB): 3-オキソ-4,6-コラジエン-24-酸エチルエステルである。
本発明の一態様において:
(20S)-20-アセトキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例20);
(20S)-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例21)
(20S)-20-tertブチルジメチルシリルオキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例22)
(20S)-20-ホルミル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例23)
(20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例24)
(20S)-20-(1-メシルオキシメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例25)
(20S)-20-(1-ブロモメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例26)
23-カルボキシ-3-オキソ-4,6-コラジエン-24-酸ジエチルエステル(実施例27)
3-オキソ-4,6-コラジエノ-24-ニトリル(実施例28);
(20S)-20-(1-アミノメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例29);
(20R)-20-(1-シアノメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例30);
23-カルボキシ-3-オキソ-4,6-コラジエン-24-酸ジメチルエステル(実施例31);
(22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸(実施例32);
N-((22E)-3,24-ジオキソ-4,6,22-コラトリエン-24-イル)シクロプロピルスルホンアミド(実施例33);
N-((22E)-3,24-ジオキソ-4,6,22-コラトリエン-24-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(実施例34);
(20S)-20-(5-トシルテトラゾール-1-イル)メチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例35);及び
(20S)-(N-フタルイミドメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例36);
から選択される一般式(IIa)もしくは式(II)の化合物又はその塩もしくは同位体変種が提供される。
本発明の一態様において:
(6α,7α,20S)-6,7-エポキシ-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例37)
(6α,7α,20S)-20-(1-ブロモメチル)-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例38)
(6α,7α,20S)-20-(1-メシルオキシメチル)-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例39)
(6α,7α,20S)-20-(1-tertブチルジメチルシリルオキシメチル)-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例40);
(6α,7α,20S)-20-アセトキシメチル-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例41);
(6α,7α,20S)-6,7-エポキシ-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例42);
(6α,7α)-23-カルボキシ-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレン-24-酸ジメチルエステル(実施例43);
(6α,7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレノ-24-ニトリル(実施例44);
(6α,7α,20R)-20-(1-シアノメチル)-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例45);
(6α,7α,20S)-6,7-エポキシ-20-アジドメチル-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例46);
N-((6α,7α,22E)-3,24-ジオキソ-6,7-エポキシ-4,22-コラジエン-24-イル)シクロプロピルスルホンアミド(実施例47);
N-((6α,7α,22E)-3,24-ジオキソ-6,7-エポキシ-4,22-コラジエン-24-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(実施例48);
(6α,7α,20S)-6,7-エポキシ-20-(N-フタルイミドメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例49);及び
(6α,7α,20S)-20-(5-トシルテトラゾール-1-イル)メチル-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例50);
から選択される一般式(Ia)もしくは式(I)の化合物又はその塩もしくは同位体変種が提供される。
(一般式(IIa)及び(II)の化合物の調製)
一般式(IIa)の化合物又は一般式(II)の化合物は、それぞれ、一般式(IIIa)の化合物又は一般式(III)の化合物:
Figure 0007034094000037
 (式中、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)について上で定義されている通りであるか(式(IIIa)の場合)、又は一般式(I)について上で定義されている通りである(式(III)の場合));
から、クロラニルなどの酸化剤との反応によって調製することができる。
反応は、酸性条件下、例えば、酢酸の存在下で、及び有機溶媒、例えば、トルエン中で実施することができる。そのような反応は、実施例8に記載されている。
いくつかの一般式(IIa)、(II)、(IIIa)、及び(III)の化合物は公知である。例えば、Biosci. Biotechnol. Biochem., 2004, 68, 1332-1337のUekawaらの文献には、スチグマステロールからの(22E)-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(化合物(IIIA))の合成と、その後の、次式:
Figure 0007034094000038
 を有する(22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸エチルエステル(本明細書では化合物(IIA)と呼ばれる)へのその変換が記載されている。この反応は、実施例1に記載されている。
他の一般式(IIa)、(II)、(IIIa)、及び(III)の化合物は、類似の方法によって、スチグマステロールと同様のフィトステロールから調製することができる。スチグマステロール及び他のフィトステロールは植物ステロールであり、かつ容易に入手可能であるか、又は既知の経路によって調製することができる。
Figure 0007034094000039
一般式(IIIa)の化合物又は一般式(III)の化合物は、それぞれ、一般式(IVa)の化合物又は一般式(IV)の化合物:
Figure 0007034094000040
 (式中、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)において定義されている通りであるか(式(IVa)の場合)又は一般式(I)において定義されている通りである(式(IV)の場合));
から、臭化リチウム及び塩基、例えば、炭酸リチウムとの反応によって調製することもできる。この反応は、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)などの溶媒中で、及び約120～180℃の温度で実施することができる。そのような反応は、実施例7に記載されている。
一般式(IVa)の化合物又は一般式(IV)の化合物は、例えば、酢酸中の臭素を用いる、それぞれ、一般式(Va)の化合物の臭素化又は一般式(V)の化合物の臭素化:
Figure 0007034094000041
 (式中、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)において定義されている通りであるか(式(IVa)の場合)又は一般式(I)において定義されている通りである(式(V)の場合))
によって得ることができる。そのような反応は、実施例6に記載されている。
一般式(Va)の化合物又は一般式(V)の化合物は、それぞれ、一般式(VIa)の化合物又は一般式(VI)の化合物:
Figure 0007034094000042
 (式中、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)において定義されている通りであるか(式(IVa)の場合)又は一般式(I)において定義されている通りである(式(IV)の場合));
から、通常は、クロム系酸化剤又は次亜塩素酸ナトリウムによる酸化によって調製することができる。そのような反応は、実施例5に記載されている。
R4がC(O)OR10であり、ここで、R10が、C1-6アルキルもしくはベンジル、又はC1-6アルキルもしくはフェニルである、一般式(VIa)の化合物及び一般式(VI)の化合物は、それぞれ、R4がC(O)OHである一般式(VIa)の化合物及び一般式(VI)の化合物から、通常は、酸性条件下での適当なアルコールとの反応による、エステル化によって調製することができる。
R4がC(O)OHであり、R5がHである、一般式(VIa)の化合物及び一般式(VI)の化合物は、それぞれ、一般式(VIIa)の化合物及び一般式(VII)の化合物:
Figure 0007034094000043
 (式中、R2及びYは、一般式(Ia)において定義されている通りであるか(式(VIIa)の場合)又は一般式(I)において定義されている通りであり(式(VII)の場合);
R4はC(O)OR10であり、ここで、R10は、C1-6アルキル又はベンジルであり;かつ
OR12は、保護されたOHである);
から、塩基性条件下での、及びアルコール溶媒又はグリコール溶媒、例えば、ジエチレングリコール中での、還元剤、通常は、ヒドラジンとの反応によって調製することができる。
OR12が塩基性環境下で安定である保護されたOH基である場合、この反応の後に、保護基R12を除去して、OH基を残す反応が続いてもよい。
OHの保護基は、上で論じられており、例えば、R12は、基C(O)R14であり得、ここで、R14は、上で定義されている通りであり、特に、C1-6アルキルもしくはベンジル;又はC1-6アルキルもしくはフェニルである。シリルエーテルも好適であり、この場合、R12は、基Si(R16)3であり得、ここで、各々のR16は、独立に、上で定義されているような基R13であるが、とりわけ、C1-6アルキル又はフェニルである。OHの他の好適な保護基は当業者に周知である(Wuts, PGM及びGreene, TWの文献(2006)、「有機合成におけるGreeneの保護基(Greene's Protective Group in Organic Synthesis)」、第4版、John Wiley & Sons社、Hoboken, NJ, USAを参照)。
特に好適なR12基としては、塩基の存在下で安定ではない基が挙げられるが、それは、これにより、保護基を除去する追加の工程の必要性が取り除かれるからである。塩基性条件下で安定ではない基R12の例は、基C(O)R14であり、ここで、R14は、上で定義されている通りであり、特に、C1-6アルキルもしくはベンジル;又はC1-6アルキルもしくはフェニルである。
或いは、反応は、一般式(VIIa)の化合物又は一般式(VII)の化合物を、一般式(XXXII)の化合物:

R20-NH-NH2 (XXXII)
(式中、R20は、脱離基、例えば、トルエンスルホニル又はメタンスルホニルである);
と反応させて、それぞれ、一般式(XXXIIIa)の化合物又は一般式(XXXIII)の化合物:
Figure 0007034094000044
 (式中、R2及びYは、一般式(Ia)において定義されている通りであり;
R4及びR12は、一般式(VIIa)について定義されている通りであり;かつ
R20は、一般式(XXXIIa)について定義されている通りであるか(全て、式(XXXIIIa)の場合);又は
R2及びYは、一般式(I)において定義されている通りであり;
R4及びR12は、一般式(VII)について定義されている通りであり;かつ
R20は、一般式(XXXII)について定義されている通りである(全て、式(XXXIII)の場合));
を生じさせ、その後、好適な還元剤と反応させるように、2工程で実施することができる。この反応で使用することができる還元剤の例としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物が挙げられる。一般式(XXXIIIa)及び一般式(XXXIII)において、R20は、それぞれ、一般式(XXXIIa)の化合物及び一般式(XXXIII)の化合物について上で定義されている通りであり、Y、R2、R4、及びR12は、それぞれ、一般式(VIIa)の化合物及び一般式(VII)の化合物について上で定義されている通りである。
一般式(VIIa)の化合物又は一般式(VII)の化合物は、それぞれ、一般式(VIIIa)の化合物又は一般式(VIII)の化合物:
Figure 0007034094000045
 (式中、R2及びYは、一般式(Ia)において定義されている通りであるか(式(VIIIa)の場合)又は一般式(I)において定義されている通りであり(式(VIII)の場合);
R4はC(O)OR10であり、ここで、R10は、C1-6アルキル又はベンジルであり;かつ
R12は、一般式(VIIa)について定義されている通りであるか(式(VIIIa)の場合)又は一般式(VII)について定義されている通りであり(式VIII)の場合);かつ好適には、-C(O)C1-6アルキルである);
から、酸化剤、例えば、次亜塩素酸ナトリウムとの反応によって調製することができる。そのような反応は、実施例2に記載されている。
反応は、酸性条件下、例えば、酢酸の存在下で、及び有機溶媒、例えば、酢酸エチル中で実施することができる。
一般式(VIIIa)の化合物又は一般式(VIII)の化合物は、それぞれ、一般式(IXa)の化合物又は一般式(IX)の化合物:
Figure 0007034094000046
 (式中、R2及びYは、一般式(Ia)において定義されている通りであるか(式(IXa)の場合)又は一般式(I)において定義されている通りであり(式(IX)の場合);
R4はC(O)OR10であり、ここで、R10は、C1-6アルキル又はベンジルである);
から、保護基R12を導入するのに好適な薬剤との反応によって調製することができる。例えば、R12がC(O)R14であるとき、一般式(IXa)の化合物又は一般式(IX)の化合物を、カルボン酸無水物又は酸塩化物と、弱塩基、例えば、ピリジンの存在下で反応させ、好適には、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)による触媒作用を受けさせることができる。反応は、溶媒、例えば、酢酸エチル中で実施することができる。そのような反応は、実施例2に記載されている。
一般式(IXa)の化合物又は一般式(IX)の化合物は、それぞれ、一般式(Xa)の化合物又は一般式(X)の化合物:
Figure 0007034094000047
 (式中、R2及びYは、一般式(Ia)において及び一般式(I)について定義されている通りである)
のエステル化によって調製することができる。
エステル化反応は、一般式(Xa)の酸又は一般式(X)の酸を、好適なアルコールと、酸性条件下で反応させることにより実施することができる。そのような反応は、実施例2に記載されている。
一般式(Xa)の化合物及び一般式(X)の化合物は公知である。例えば、Yが-CH2CH2-であり、R2がHである一般式(Xa)の化合物又は一般式(X)の化合物は、デオキシコール酸(本明細書では化合物(XB)と呼ばれる)であり、これは、いくつかの供給源から容易に入手可能である。
Figure 0007034094000048
R4位置の基がエステルである一般式(IIIa)の化合物及び一般式(III)の化合物への別の経路は、スキーム5に示されている通りであり、このスキームでは、4-アンドロステンジオンが、一般式(IIIa)の化合物又は一般式(III)の化合物(式中、R2及びR5はHであり; R4は-C(O)OCH3であり、Yは、-CH2CH2-又は-CH=CH-のどちらかである)に変換される。
Figure 0007034094000049
Y及びR2について異なる値を有する他の化合物を別の出発材料として使用することができる。
Yがアルケニレン基である一般式(IIa)の化合物及び一般式(II)の化合物への別の経路は、それぞれ、一般式(XIa)の化合物又は一般式(XI)の化合物:
Figure 0007034094000050
 (式中、R2及びR5は、一般式(Ia)及び一般式(I)について定義されている通りである);
のオレフィン化反応、例えば、ホーナー・ワズワース・エモンズ(HWE)オレフィン化を、一般式(XII)の化合物:
Figure 0007034094000051
 (式中、R10は、一般式(Ia)及び一般式(I)について定義されている通りである)
を用いて使用することによるものである。
反応は、標準的なHWE条件下で、例えば、水素化ナトリウムなどの塩基を用いて実施することができる。
一般式(XII)の化合物は、容易に入手可能であるか、又は当業者に公知の方法によって調製することができる。
他のオレフィン化反応、例えば、テッベオレフィン化、ウィッティヒ型オレフィン化、又はジュリア・コシエンスキーオレフィン化も、Yがアルケニレン基である一般式(IIa)の化合物及び一般式(II)の化合物を生じる。これらのオレフィン化反応は、当技術分野の化学者によく知られている。
一般式(XIa)の化合物又は一般式(XI)の化合物は、それぞれ、一般式(XIIIa)の化合物又は式(XIII)の化合物
Figure 0007034094000052
 (式中、R2及びR5は、一般式(Ia)及び一般式(I)について定義されている通りであり、R15はC1-6アルキルである)
と、オゾンとの反応によって調製することができる。
この種の反応の例は、特許US2,624,748A号(引用により本明細書中に組み込まれる、Levinらの文献)に与えられている。
一般式(XIIIa)の化合物又は一般式(XIII)の化合物は、それぞれ、一般式(XIVa)の化合物又は一般式(XIV)の化合物:
Figure 0007034094000053
 (式中、R2及びR5は、一般式(Ia)及び一般式(I)について定義されている通りであり、R15はC1-6アルキルである)
と、溶媒、例えば、メタノール中の酸との反応によって調製することができる。
一般式(XIVa)の化合物及び一般式(XIV)の化合物は、オッペナウアー酸化を用いた、それぞれ、一般式(XVIa)の化合物又は一般式(XVI)の化合物:
Figure 0007034094000054
 (式中、R2及びR5は、一般式(Ia)及び一般式(I)について定義されている通りであり、R15はC1-6アルキルである)
の酸化によって調製することができる。
一般式(XVIa)の化合物から一般式(XIIIa)の化合物への変換及び一般式(XVI)の化合物から一般式(XIII)の化合物への変換の例は、Shepherdらの文献、J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1212-1215及びGoldsteinの文献、J. Med. Chem. 1996, 39, 5092-5099(どちらも引用により本明細書中に組み込まれる)によって教示されている。
一般式(XVIa)の化合物及び一般式(XVI)の化合物の1つの例は、真菌ステロールであるエルゴステロール(本明細書では(XVIA)と呼ばれる)であり、下のスキーム6は、エルゴステロールから一般式(II)の化合物(ここで、R2とR5はどちらもHであり、YはCH=CH2であり、R4はC(O)OR10であり、ここで、R10はエチルである)への変換を示している。
Figure 0007034094000055
R4が、C(O)R10、C(O)NR10R11、S(O)R10、SO3R10、又はOSO3R10である一般式(Ia)及び(IIa)の化合物並びに一般式(I)及び(II)の化合物は、R4がC(O)OR10である対応する化合物から、当業者に周知の方法を用いる、適当な試薬との反応によって調製することができる。例えば、WO2008/002573号及びWO2010/014836号に記載されている方法又はClassonらの文献、J. Org. Chem., 1988, 53, 6126-6130及びFestaらの文献、J. Med. Chem., 2014, 57, 8477-8495(全て、引用により本明細書中に組み込まれる)に記載されているものと同様の方法。
(その後の一般式(Ia)及び一般式(I)の化合物の反応)
一般式(Ia)及び(IIa)の化合物又は一般式(I)及び(II)の化合物は、それぞれ、一般式(XVIIIa)の化合物もしくは式(XVIII)の化合物又はその塩もしくは同位体変種の合成における中間体である:
Figure 0007034094000056
 (式中、
R1は、ハロ、OR6、及びNR6R7から選択される1以上の置換基で任意に置換された、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、又はC2-4アルキニルであり;
ここで、R6及びR7の各々は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
R2は、H、ハロ、又はOHであり;
R5aは、H又はOHであり;かつ
Y1は、結合もしくはC1-20アルキレンリンカー基であり、かつ1以上のR3で任意に置換されているか;又は
Y1及びR4は一緒に、=CH2基を形成し;
ここで、R3及びR4は、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りであるか(式(XVIIIa)の場合)又は一般式(I)の化合物について定義されている通りである(式(XVIII)の場合)。
一般式(IIa)の化合物又は一般式(II)の化合物は、上記のような、一般式(Ia)、(I)、(XIXa)～(XXIIa)、及び(XIX)～(XXII)の中間体を経由する6工程のプロセスで、それぞれ、一般式(XVIIIa)の化合物又は一般式(XVIII)の化合物に変換することができる。
一般式(XVIIIa)の化合物及び一般式(XVIII)の化合物は、FXR及びTGR5の強力なアゴニストであり、該化合物には、特に、R1がエチルである化合物が含まれる。以下のものも含まれる。
・R4がC(O)OHである化合物、例えば:
・R1がエチルであり、R2とR5aがどちらもHであり、Y1が-CH2CH2-であり、R4がC(O)OHである式(XVIIIa)/(XVIII)の化合物である、オベチコール酸;及び
・R1がエチルであり、R2とR5aがどちらもHであり、Y1が-CH2CH(CH3)-であり、かつR4がC(O)OHである式(XVIIIa)/(XVIII)の化合物;及び
・R1がエチルであり、R2がHであり、R5aがOHであり、Y1が-CH2CH(CH3)-であり、かつR4がC(O)OHである式(XVIIIa)/(XVIII)の化合物。
・R4がOSO3Hである化合物又はその塩、例えば:
・R1がエチルであり、R2とR5aがどちらもHであり、Y1が-CH2CH2-であり、かつR4がOSO3Hである式(XVIIIa)/(XVIII)の化合物又はその塩;及び
・R1がエチルであり、R2がHであり、R5aがOHであり、Y1が-CH2CH2CH2-であり、かつR4がOSO3Hである式(XVIIIa)/(XVIII)の化合物又はその塩;及び
・R1がエチルであり、R2がOHであり、R5aがHであり、Y1が-CH2CH2-であり、かつR4がOSO3Hである式(XVIIIa)/(XVIII)の化合物又はその塩。
一般式(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物及び一般式(XVIII)～(XXII)の化合物において、より好適なR4の値は、それぞれ、一般式(Ia)及び一般式(I)について定義されている通りである。
いくつかの一般式(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物又は一般式(XVIII)～(XXII)の化合物において、Y1は結合である。
他の一般式(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物又は一般式(XVIII)～(XXII)の化合物において、Y1は、C1-15アルキレンリンカー基、より好適には、C1-12、C1-10、又はC1-8アルキレンリンカー基であり、上で定義されているような1以上のR3で任意に置換されている。通常、各々のR3は、独立に、ハロ、OR8、又はNR8R9であり;ここで、R8及びR9の各々は、H、メチル、又はエチル、とりわけ、H又はメチルから独立に選択される。
いくつかの好適な一般式(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物又は一般式(XVIII)～(XXII)の化合物において、Y1は、非置換C1-15アルキレン又はC2-15アルケニレンリンカー、より好適には、C1-12アルキレン、C1-10アルキレン、もしくはC1-8アルキレン、又はC2-12アルケニレン、C1-10アルケニレン、もしくはC1-8アルケニレンである。
好適な一般式(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物又は一般式(XVIII)～(XXII)の化合物において、R1は、ハロ、OR6、又はNR6R7から選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1-4アルキルであり得、ここで、R6及びR7は、各々独立に、H、メチル、又はエチル、とりわけ、H又はメチルである。より好適には、R1は、非置換C1-4アルキルである。
(工程(i))
工程(i)は、メチルトリオキソレニウムエポキシ化を記載している節において、上で詳細に記載されている。そのような反応は、実施例10及び10a、並びに実施例35～50に記載されている。
好適には、一般式(Ia)の化合物:
Figure 0007034094000057
 (式中、Y、R2、R4、及びR5は、上で定義されている通りである);は、上記のように、一般式(IIa)の化合物:
Figure 0007034094000058
 (式中、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである)
の酸化によって調製される。
好適には、一般式(I)の化合物:
Figure 0007034094000059
 (式中、Y、R2、R4、及びR5は、上で定義されている通りである);は、上記のように、一般式(II)の化合物:
Figure 0007034094000060
 (式中、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について定義されている通りである)
の酸化によって調製される。
反応の好適な実施態様は、上で記載されている。
(工程(ii))
一般式(XIXa)の化合物は、一般式(Ia)の化合物:
Figure 0007034094000061
 (式中、R2、R4、R5、及びYは、上で定義されている通りである);
から、一般式(XIXa)の化合物:
Figure 0007034094000062
 (式中、R2、R4、R5、及びYは、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである)
を生じさせるための、有機金属試薬との選択的なアルキル化によって調製することができる。
好適には、一般式(Ia)の化合物は、
Figure 0007034094000063
 であり、式中、R2、R4、R5、及びYは、上で定義されている通りである。
一般式(XIX)の化合物は、一般式(I)の化合物:
Figure 0007034094000064
 (式中、R2、R4、R5、及びYは、上で定義されている通りである);
から、一般式(XIX)の化合物:
Figure 0007034094000065
 (式中、R2、R4、R5、及びYは、一般式(I)の化合物について定義されている通りである)
を生じさせるための、有機金属試薬との選択的アルキル化によって調製することができる。
好適には、一般式(I)の化合物は、
Figure 0007034094000066
 であり、式中、R2、R4、R5、及びYは、上で定義されている通りである。
好適な有機金属試薬としては、式(XXIV)のアルキルリチウム化合物:
R1-Li (XXIV)
(式中、R1は、一般式(XVIIIa)又は(XVIII)について定義されている通りである)
と銅(I)塩、特に、ハロゲン化銅(I)、例えば、ヨウ化銅(I)の反応によって形成されるギルマン試薬が挙げられる。
この反応は、テトラヒドロフランなどの有機溶媒、ジエチルエーテルなどの他のエーテル、又はこれらの混合物中で実施することができる。
或いは、付加は、グリニャール試薬R1MgX(ここで、R1は、一般式(XVIIIa)又は(XVIII)について定義されている通りであり、Xは、ハライド、例えば、臭化エチルマグネシウムである)を用いて実施することができ、反応は、好適には、亜鉛(II)塩、例えば、塩化亜鉛及び触媒量の銅(I)又は銅(II)塩もしくは錯体、例えば、塩化銅(I)、塩化銅(II)、又は銅(I)もしくは銅(II)アセチルアセトネート(acac)錯体の存在下で実施することができる。
反応は、有機溶媒、例えば、エーテル、例えば、THF、2-メチルTHF、メチル tert-ブチルエーテル(TBME)、又はジエチルエーテル中で実施することができる。驚くことに、反応温度は特に重要ではなく、ある場合には、反応を低温で、例えば、約-25～0℃で実施することができるが、最大約55℃の高温で実施するのにも成功している。
本方法は、R4がC(O)OR10である一般式(XIXa)の化合物又は一般式(XIX)の化合物を、それぞれ、R4が同じくC(O)OR10(ここで、R10は、上で定義されている通りであるが、とりわけ、H、C1-6アルキル、又はベンジルである)である一般式(Ia)の化合物又は一般式(I)の化合物から調製するのに特に好適である。
他のR4基を有する一般式(XIXa)の化合物又は一般式(XIX)の化合物は、それぞれ、上記の一般式(XIXa)の化合物又は一般式(XIX)の化合物から、当業者によく知られており、かつ以下で記載されている方法によって調製することができる。
式(XIXa)の化合物又は式(XIX)の化合物を形成させる代表的な方法は、実施例12に記載されている。
一実施態様において、式(XIXa)の化合物は:
Figure 0007034094000067
 であり、式中、R1は、一般式(XVIIIa)の化合物について上で定義されている通りであり、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について上で定義されている通りである。
一実施態様において、式(XIXa)の化合物は:
Figure 0007034094000068
 であり、式中、R1は、一般式(XVIIIa)の化合物について上で定義されている通りであり、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について上で定義されている通りである。
一実施態様において、式(XIXa)の化合物は:
Figure 0007034094000069
 であり、式中、R1は、一般式(XVIIIa)の化合物について上で定義されている通りであり、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について上で定義されている通りである。
一実施態様において、式(XIX)の化合物は:
Figure 0007034094000070
 であり、式中、R1は、一般式(XVIII)の化合物について上で定義されている通りであり、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について上で定義されている通りである。
一実施態様において、式(XIX)の化合物は:
Figure 0007034094000071
 であり、式中、R1は、一般式(XVIII)の化合物について上で定義されている通りであり、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について上で定義されている通りである。
一実施態様において、式(XIX)の化合物は:
Figure 0007034094000072
 であり、式中、R1は、一般式(XVIII)の化合物について上で定義されている通りであり、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について上で定義されている通りである。
(工程(iii))
一般式(XIXa)の化合物又は一般式(XIX)の化合物から、それぞれ、一般式(XXa)の化合物又は一般式(XX)の化合物への変換は、水素化、通常、接触水素化によって実施することができる。接触水素化のための好適な触媒としては、パラジウム/炭素、パラジウム/炭酸カルシウム、パラジウム/酸化アルミニウム、白金/パラジウム、又はラネーニッケル触媒が挙げられる。この反応は、有機溶媒中で実施することができ、該有機溶媒は、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、又はイソプロパノール;酢酸エチル;ピリジン;酢酸;シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、アセトニトリル(MeCN)、又はN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)であることができる。有機溶媒は、アセトンもしくは水などの共溶媒と任意に混合することができ、及び/又はトリエチルアミンなどの塩基を添加することもできる。
触媒及び溶媒の選択は、所要の一般式(XXa)又は一般式(XX)の生成物:
Figure 0007034094000073
 と一般式(XXXa)又は一般式(XXX)のその異性体:
Figure 0007034094000074
 の比に影響を及ぼす。
より好適には、パラジウム/炭素又はパラジウム/炭酸カルシウム触媒が使用される。通常、触媒中、パラジウムは、マトリックス(ここで、マトリックスは、炭素、炭酸カルシウムなどである)の重量に対して5～10重量％の量で存在する。
反応に使用される特に好適な溶媒及び触媒には、パラジウム/炭酸カルシウム触媒を含むDMFとMeCNの混合物並びにパラジウム/炭素触媒を含むDMFが含まれた。
式(XIXa)の化合物又は式(XIX)の化合物の水素化は、存在する場合、リンカーY中のアルケン結合も還元することになる。
一般式(XXa)の化合物又は一般式(XX)の化合物を形成させる代表的な方法は、実施例13及び15に記載されている。
(工程(iv))
一般式(XXa)の化合物から一般式(XXIa)の化合物への又は一般式(XX)の化合物から一般式(XXI)の化合物への酸化反応は、任意の好適な方法を用いて実施することができる。1つの好適な方法は、デス・マーチンペルヨージナン(1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3-(1H)-オン)酸化であり、これは、塩素系溶媒、例えば、クロロホルム又はジクロロメタン中、約15～25℃の温度、好適には、室温で実施することができる。
別の酸化方法は、例えば、酢酸によって提供される、酸性条件下で、次亜塩素酸塩、例えば、次亜塩素酸ナトリウムを用いる酸化である。反応は、水性溶媒中で、及び0～15℃の温度、より一般的には、約0～10℃で実施することができる。
他の酸化方法としては、重クロム酸ナトリウム、又はより一般的には、三酸化クロムを希硫酸中で用いるジョーンズ反応が挙げられる。この方法は、胆汁酸ヒドロキシル基から対応するケト誘導体へのクリーンな変換に関して信頼性が高いことが知られている(引用により本明細書中に組み込まれる、Bortoliniらの文献、J. Org. Chem., 2002, 67, 5802)。或いは、酸化を、TEMPO((2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-1-イル)オキシ)又はその誘導体を用いて実施することができる。
そのような方法の代表例は、実施例16に記載されている。
(工程(v))
工程(v)のエピマー化反応は、好適には、一般式(XXIa)の化合物又は一般式(XXI)の化合物を塩基で処理することを含む。一般式(XXIa)の化合物又は一般式(XXI)の化合物をアルコール溶媒に溶解させ、任意に水と混合し、塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム又はナトリウムアルコキシドもしくはカリウムアルコキシド、通常、エトキシドと接触させることができる。
R4がC(O)OR10であり、ここで、R10がC1-6アルキル又はベンジルであり、かつ水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの強塩基が使用される、一般式(XXIa)の化合物又は一般式(XXI)の化合物の場合、工程(v)のエピマー化反応は、加水分解を伴って、それぞれ、R4がC(O)OHである一般式(XXIIa)の化合物又は一般式(XXII)の化合物を生じさせることができる。
一般式(XXIa)の化合物又は一般式(XXI)の化合物において、R2及び/又はR5が、保護されたOH、例えば、基OC(O)R14(ここで、R14は、上で定義されている通りであるが、とりわけ、C1-6アルキルもしくはベンジル、又はC1-6アルキルもしくはフェニルである)である場合、これは、エピマー化工程の間に除去されて、それぞれ、R2及び/又はR5bがOHである一般式(XXIIa)の化合物又は一般式(XXII)の化合物を生じる。塩基性条件で安定である他の保護されたOH基(例えば、基OSi(R16)3、ここで、各々のR16は、独立に、上で定義されている通りであるが、とりわけ、C1-6アルキル又はフェニルである)は、工程(v)の前又は後に除去されることができる。
そのような反応は、実施例17に記載されている。
(工程(vi))
それぞれ、一般式(XVIIIa)の化合物又は一般式(XVIII)の化合物を形成させるための一般式(XXIIa)の化合物又は一般式(XXII)の化合物の還元では、通常、溶媒、例えば、テトラヒドロフランと水の混合物中で使用し得る水素化物、例えば、水素化ホウ素ナトリウムである還元剤が利用される。通常、この反応は、塩基性条件下で、例えば、強塩基、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で、及び約0～110℃、より一般的には、60～100℃の温度で実施される。R4がC(O)OHである一般式(XVIIIa)の化合物又は一般式(XVIII)の化合物は、R4がC(O)OHである化合物の還元によって産生することができる。そのような反応は、実施例18に記載されている。
本方法は、一般式(Ia)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、(XXIIa)、又は(XVIIIa)の化合物を、他の一般式(Ia)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、(XXIIa)、もしくは(XVIIIa)の化合物に変換する1以上の工程、又は一般式(I)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、又は(XVIII)の化合物を、他の一般式(I)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、もしくは(XVIII)の化合物に変換する1以上の工程を任意にさらに含む。
該任意の工程は、別のY及び/又はR4部分を有する化合物に達するように、一般式(Ia)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、(XXIIa)、及び(XVIIIa)の化合物の側鎖又は一般式(I)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、及び(XVIII)の化合物の側鎖を下記のように反応させることからなる。
異なるY及びR基に関する上記の実施態様が先ほど記載した方法の実施態様に同等に適用されることに留意すべきである。
(側鎖変換)
式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物並びに式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物の様々な側鎖Y-R4及びY1-R4基は、当業者に周知である変換工程を用いて、例えば、側鎖カルボン酸、エステル、OH、又は保護されたOH基が関係する反応によって調製することができる。飽和した側鎖Y1-R4が不飽和の側鎖Y-R4変換されている、式(XVIII)、(XVIIIa)、(XXI)、(XXIa)、(XXII)、(XXIIa)、(XXIII)、(XXIIIa)の化合物の類似体もこれらの方法によって調製されることができ、以下でより詳細に記載されている。
図1は、側鎖が-CH2OHである一般式(IIa)の化合物又は一般式(II)の化合物から、それぞれ、異なる側鎖を有する、他の一般式(IIa)の化合物又は一般式(II)の化合物への変換を示している。
そのような反応は、適切な場合(すなわち、化学的に妥当な場合)、一般式(Ia)、(I)、(IIIa)～(VIa)、(III)～(VI)、(XVIIIa)～(XXIIa)、及び(XVIII)～(XXII)の化合物に同等に適用可能である。
図1に示されているように、Y-R4がCH2-OHである一般式(IIa)の化合物又は一般式(II)の化合物は、植物ステロール、例えば、(実施例1に記載されているように)スチグマステロールから調製することができる。
図1に示されているように、-CH2OH側鎖を有する一般式(IIa)の化合物又は一般式(IIa)の化合物は、-CH2-9-ボラビシクロ(3.3.1)ノニル、-CH2CH2CH[B(アルキル)2]2、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2Br、-CH2CH[C(O)OEt]2、-CH-2-C≡CH、-CH2-CH=CH2、=CH2、-C(O)H、-CH2NH2、CH2OTBDMS、CH2N3、CH2OMs、
Figure 0007034094000075
 (ここで、Xは、O又はSであり、
アルキルはC1-6アルキルであり得、Etはエチルである)
を含む側鎖を有し、-C(O)NHSO2R10及び-NHC(O)NH-SO2R10を含むカルボン酸模倣基も有する一般式(IIa)の化合物又は一般式(II)の化合物に変換することができる。
側鎖Y-OH(ここで、YはY2-CH2であり、Y2は、少なくとも炭素1個だけ長さが短いことを除き、Yについて上で定義されている通りである)を有する一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物並びに一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物は、例えば、塩化オキサリルを、好適には、ジメチルスルホキシド及び塩基、例えば、トリメチルアミンの存在下で用いる酸化によって、側鎖が-Y2-C(O)Hである化合物に変換することができる。或いは、酸化は、実施例23に示されるように、デス・マーチンペルヨージナンを用いて実施することができる。
側鎖が-Y2-C(O)Hである一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物並びに一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物において、側鎖を、例えば、一般式(XXIII)の化合物:
Ph3P=CH-Y3- C(O)OR27 (XXIII)
(式中、Y3は、一般式(Ia)及び一般式(IIa)のリンカーY又は一般式(I)及び一般式(II)のリンカーYが、部分-Y2-CH2CH2-Y3-(ここで、Y2及びY3は、長さがより短いことを除き、Yについて定義されている通りである)であることができるように、それがより短い炭素鎖を有し得ることを除き、一般式(Ia)及び一般式(IIa)のY又は一般式(I)及び一般式(II)のYについて定義されている通りであり、ここで、R27は、好適には、C1-6アルキル又はベンジルである)とのオレフィン化反応を用いて伸長させて、側鎖がY2-CH=CH-Y3-C(O)OR27である化合物を生じさせることができる。(EtO)2P(O)CH2Y3-C(O)OR27を用いるオレフィン化反応を使用することもできる。
オレフィン化は、約15～25℃、好適には、室温で、溶媒、例えば、ジクロロメタン中で実施することができる。
これらの化合物はさらに、カップリング剤、例えば、1-エチル-3(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)の存在下での:
NH2SO2R10
(ここで、R10は、上で定義されている通りである)
との反応によって、R4がカルボン酸模倣基C(O)NHSO2R10(ここで、R10は、上で定義されている通りである)である化合物に変換することができる。
R4位置の基がOHである一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物並びに一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物は、シリル保護基で保護することができる。これは、通常、有機溶媒中、及び塩基、例えば、イミダゾール又はトリエチルアミンの存在下での、下記のような(XV)との反応によって達成することができる。そのような反応は、実施例22に示されている。
X1-Si(R16)3 (XV)
(ここで、R16は、上で定義されている通りであり、X1は、脱離基、例えば、ハライド、例えば、塩化物又はスルホネート脱離基、例えば、トリフルオロメタンスルホネート(トリフレート)、メタンスルホネート(メシレート)、もしくはトルエンスルフェート(トシレート)である)。
R4がOHである一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物並びに一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物は、触媒、例えば、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下での、ハロゲン化スルホニル、例えば、塩化メタンスルホニルとの反応によって、R4が、スルホネート、例えば、メタンスルホネート又はトルエンスルホネートである化合物に変換することもできる。そのような反応は、実施例25に示されている。或いは、それらを、ハロゲン化剤、例えば、臭素化剤、例えば、実施例26に例示されているような四臭化炭素又は実施例30に例示されているようなN-ブロモスクシンイミドとの反応によって、R4が、ハロ、例えば、ブロモである一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物又は一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物に変換することができる。
その後、そのようなスルホネート又はハライド化合物は、シアン化物塩、例えば、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムとの反応によって、R4がシアノである一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物又は一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物に変換することができる(実施例30を参照)。或いは、塩基、例えば、n-ブチルリチウムの存在下でのアセトニトリルとの反応は、例えば、側鎖-CH2-O-メタンスルホニル又は-CH2-Brが側鎖-CH2CH2-CNに変換されるように鎖延長反応を引き起こす。そのような反応は、実施例28に示されている。
スルホネート側鎖を有する化合物は、塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下でのニトロメタンとの反応によって、R4がニトロである化合物に変換することもできる。
側鎖がY2-C(O)OH又はそのエステルである、式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物並びに一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物は、ハンスディーカー反応と同様の方法を用いる酢酸銅(II)の存在下でのPhl(OAc)2との反応によって、側鎖がY2-CH=CH2である化合物に変換することができる(どちらも引用により本明細書中に組み込まれる、J. Org. Chem., 1986, 51, 404-407及びV.C. Edelszteinらの文献、Tetrahedron, 2009, 65(2009), 3615-3623を参照)。側鎖-Y2-CH=CH2を有するそのような化合物をさらに、例えば、J. Org. Chem., 1986, 51, 404-407(引用により本明細書中に組み込まれる)に記載されているように、四酸化オスミウムを用いて酸化して、側鎖が-Y2-CH(OH)-CH2-OHである化合物を生じさせることができる。そのような化合物を、側鎖がY2-CH(OH)-C(O)Hである化合物に酸化することができ、その後、これを、酸触媒、例えば、トルエンスルホン酸の存在下での、1,3-プロパンジオール又は1,2-エタンジオールとの反応によって、1,3-ジオキサン又は1,3-ジオキソランとして保護することができる。同様の反応を用いて、等価な環状ジチオアセタール及び環状アミナールを調製することができる。
側鎖-Y-CH=CH2を有する一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物並びに一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物は、図1に示されているように、通常、パラジウム触媒、好適には、リンドラー触媒上での水素化による、側鎖-Y-C≡CHを有する化合物の還元によって調製することもできる。
側鎖-Y-C≡CHを有する式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物並びに一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物は、側鎖Y-X(ここで、Xは、ハロ基、特に、ブロモである)を有する化合物から、有機金属試薬、例えば:
Li-C≡CH.
との反応によって調製することができる。
側鎖-Y-R4が-CH2-OHである一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物並びに一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物は、側鎖が=CH2である化合物に変換することもできる。これは、図1に示されているように、-CH2-OHである側鎖-Y-R4を有する化合物を、リン酸、硫酸、又はトルエンスルホン酸などの酸と反応させる脱離反応によって達成することができる。同様の反応を用いて、側鎖-Y2-CH2-OHを有する化合物を、側鎖-C=CH2を有する化合物に変換することができる。或いは、側鎖がY2-CH=CH2である化合物は、-Y2-CH2-OHをY2-CH(O)に酸化し、その後、これを、オレフィン化反応を用いてアルケンに変換することにより調製することができる。
側鎖Y-C≡CH、=CH2、又は-Y2-C=CH2を有する一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物又は一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物を、次式のボラン:
H-BR10R11
と反応させて、側鎖が、それぞれ、-Y-CH2-C(BR10R11)2、-CH2-BR10R11、又は-Y2-CH2-BR10R11である化合物を生じさせることができる。この反応の例は、図1に示されている。
側鎖が-CH2-BR10R11又は-Y2-CH2-BR10R11である式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物並びに一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物を、例えば、フェノキシ酢酸と反応させて、側鎖が-CH2-C(O)OH又は-Y2-CH2-C(O)OHである対応する化合物を生じさせることができる。
R4が-CH[C(O)OR10]2である一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物並びに一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物は、図1に示されているように、R4が、ハロ、例えば、ブロモである化合物から、塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下での、マロン酸エステルとの反応によって調製することができる。この種の反応は、実施例27及び実施例31に例示されている。
R4がマロン酸エステル-CH[C(O)OR10]2である一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物並びに一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物を塩基性又は酸性条件下で加熱して、R4がCH2C(O)OHである化合物、又は塩基性条件が使用されるときは、その塩を生じさせることができる。
側鎖が-Y-C(O)OHである一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物並びに一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物は、酸塩化物を形成させるためのホスゲンとの反応と、その後のジアゾメタンとの反応によって、側鎖が-Y-C(O)-CH2-N2である化合物に変換することもできる。
ジアゾメタンは、従来の方法、例えば、ジエチルエーテル中の水性水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムによるN-ニトロソ-N-メチルウレアの処理を用いて、その場で形成させることができる。好適には、ジアゾメタンは、過剰に、通常、酸塩化物と比較して、2当量を超える量で使用される。反応は、通常、有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、トルエン、又はこれらの混合物中で実施される。反応は、約-5～15℃、通常、0～10℃の温度で実施される。
側鎖-Y-C(O)-CH2-N2を有する化合物は、高温で、及び次式のアルコール:
R10a-OH
(式中、R10aは、それがHではないことを除き、一般式(Ia)又は一般式(I)のR10について定義されている通りである)の存在下、水性銀化合物、例えば、硝酸銀で処理することができる。最も好適には、R10aは、C1-6アルキル又はベンジルである。これらの条件下で、この化合物は、ウルフ転位を経て、側鎖が-Y-CH2-C(O)OR10aである化合物を生じ、したがって、このシーケンスを用いて、側鎖を延長することができる。
側鎖がY-C(O)OHである一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物又は一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物は、酸性条件下、例えば、トリフルオロ酢酸及び無水トリフルオロ酢酸の存在下での、亜硝酸ナトリウムとの反応によって、側鎖が-Y2-CH2-CNである化合物に変換することができる(どちらも引用により本明細書中に組み込まれる、C. D. Schteingart及びA. T. Hofmannの文献、Journal of Lipid Research, 1988, 29, 1387-1395; Valentina Sepeらの文献、Eur. J. Org. Chem. 2012, 5187-5194)。
側鎖がY-C(O)Hである一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物又は一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物は、側鎖が、-Y-CH(XR10)(XR11)、例えば、-Y-CH(OR10)(OR11)又は-Y-CH(SR10)(SR11)(ここで、R10及びR11は、それらが結合している原子と一緒に連結して、環状基を形成する)である化合物に変換することができる。これは、側鎖がY-C(O)Hである化合物を、次式の化合物:
HX3-(CH2)p-X3H
(ここで、X3は、O、S、もしくはNHであり、pは1～4であるが、通常、2もしくは3である)、又は例えば、OHもしくはSH基が、実施例24に示されているようにトリメチルシリルで保護されているそのような化合物の保護されたバージョンと反応させることにより達成することができる。
側鎖がY2-C(O)Hである一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物又は一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物は、適当な有機金属試薬、通常、次式のグリニャール試薬:
XMg-CH2-R4c;
(ここで、Xは、ハロ、通常、ブロモであり、R4cは、-CH(OR10)(OR11)、-CH(R10)(OR11)、又はCH(SR10)(SR11)である)との反応によって、側鎖-Y2-CH(OH)-CH2-CH(OR10)(OR11)、-Y2-CH(OH)-CH2-CH(R10)(OR11)、又は-Y2-CH(OH)-CH2-CH(SR10)(SR11)を有する化合物に変換することもできる。
側鎖が-Y2-CH(OH)-CH2-CH(OR10)(OR11)である一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物又は一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物は、酸との反応によって、側鎖が-Y2-CH=CH-C(O)Hである化合物に変換することができる。この後、アルデヒドを酸化して、カルボン酸を生じさせることができ、及び/又はアルキレン結合を水素化によって還元して、Yが-Y2-CH2CH2-である飽和した側鎖を生じさせることができる。
R4が-N3である一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物又は一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物は、R4が、脱離基、例えば、トルエンスルホネート、メタンスルホネートである化合物、又はそれぞれ、R4が、ハロ(例えば、ブロモ)もしくはスルホニル脱離基、例えば、トルエンスルホネートもしくはメタンスルホネートである一般式(Ia)～(IVa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物又は一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物から、アジ化ナトリウムとの反応によって調製することができる。これは、実施例29に例示されている。
R4がNH2である一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物又は一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物は、実施例29に例示されているように、それぞれ、R4がアジドである一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物又は一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物の還元によって得ることができる。
R4が-NHC(O)NHSO2R10である一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物又は一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物は、R4がNH2である化合物から、N,N'-カルボニルジイミダゾール(CDI)などの試薬の存在下での、次式の化合物:
NH2SO2R10
(式中、R10は、上で定義されている通りである);
とのカップリング反応を用いて調製することができる。
R4がテトラゾール-5-イルである一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物又は一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物は、それぞれ、R4がCNである一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物又は一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物から、US 2016/0145295号に記載されているようなアジドトリメチルシラン/ジブチルスタンナノン又はBu3SnN3との反応によって調製することができる。或いは、R4がCNである該化合物を酸の存在下でアジ化ナトリウムと反応させることができる。例えば、トルエン/DMF中のNaN3/NH4Cl(Organic及びBiomolecular Chemistry, 2008, 6, 4108)又はDMF中のNaN3/NEt3.HCl(Brownらの文献; Bioorg Med Chem Lett, 2002, 12, 3171)。或いは、R4がアジドである化合物を、還元条件下で、好適なシアン化物化合物、例えば、シアン化トシルと反応させて、R4がテトラゾール-1-イルである化合物を生じさせることができる。
R4がアミノテトラゾールである一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物又は一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物は、R4位置の基がメシルである化合物から、5-アミノテトラゾールとの反応によって調製することができる。
側鎖が-Y2-C(O)Hである一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物並びに一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物は、還元剤、例えば、水素化物、ホウ水素化物、又はシアノホウ水素化物(例えば、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化シアノホウ素ナトリウム)及び次式のアミン:
H-NR10R11
(ここで、R10及びR11は、上で定義されている通りである)
を用いる還元アミノ化によって、化合物-Y2-CH2-NR10R11に変換することもできる。
R4がC(O)OR10である一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物又は一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物は、R4が、OC(O)R10、C(O)NR10R11、OR10、OSi(R13)3、S(O)R10、SO2R10、OSO2R10、SO3R10、OSO3R10、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、C(O)CH2N2、-CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、もしくはCH(BR10R11)2、アジド、又はカルボン酸模倣基、例えば、テトラゾールである同じ一般式の化合物に変換することができる。
R4がSO3R10である一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物又は一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物は、R4がC(O)OHである化合物から、WO2008/002573号、WO2010/014836号、及びWO2014/066819号(全て、引用により本明細書中に組み込まれる)に教示されている方法によって合成することができる。
したがって、R4がC(O)OHである一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物又は一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物をまずC1-6アルカノイルもしくはベンゾイル塩化物又はC1-6アルカン酸無水物と反応させて、任意のOH基を保護することができる。その後、カルボン酸基をOHへと還元するために、保護された化合物を、還元剤、例えば、水素化物、好適には、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ホウ素ナトリウムと反応させることができる。アルコール基は、Classonらの文献、J. Org. Chem., 1988, 53, 6126-6130(引用により本明細書中に組み込まれる)に記載されているトリフェニルホスフィン/イミダゾール/ハロゲン法を用いて、ハロゲン、例えば、臭素又はヨウ素に置き換えることができる。その後、ハロゲン化化合物をアルコール溶媒中で亜硫酸ナトリウムと反応させて、SO3 -Na+置換基を有する化合物を生じさせることができる。
R4がOSO3R10である一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物又は一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物は、保護されたカルボン酸を上記のように還元することにより得られるアルコールを、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、クロロスルホン酸と反応させて、保護されたトリエチルアミン塩を生じさせることにより得ることができる。保護基は、上記のような塩基加水分解を用いて除去することができる。カルボン酸の還元と、その後の、得られたアルコールと塩化スルホニルとの反応により、R4がOSO2R10である一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物又は一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物が生じる。
R4がC(O)NR10R11である一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物又は一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物は、カルボン酸から、加熱を伴う好適な溶媒中での式H-NR10R11のアミンとの反応によって調製することができる。R4がC(O)NR10R11又はOSO3R10である一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物又は一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物は、Festaらの文献、J. Med. Chem., 2014, 57, 8477-8495(引用により本明細書中に組み込まれる)に記載されている方法と同様の方法によって調製することもできる。
この一例は、カップリング試薬、例えば、クロロギ酸イソ-ブチル、及び塩基、例えば、ジエチルアミンの存在下での、それぞれ、タウリン又はグリシンとの反応による、R4がC(O)OHである同じ一般式化合物からの、R4がC(O)NH(CH2)2SO3HもしくはC(O)NHCH2CO2Hである一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物もしくは一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物又はこれらの塩の合成である。
R4がC(O)R10である一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物又は一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物を、1当量の水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL-H)を用いた、R4がC(O)OR10である化合物の還元によって得て、R4がC(O)Hであるアルデヒドを得ることができる(例えば、引用により本明細書中に組み込まれるWO2011/014661号を参照)。
或いは、アルデヒドは、R4が上記のように調製されたOHである保護された化合物の酸化によって調製することができる。酸化は、塩化オキサリル及びジメチルスルホキシド、その後、トリエチルアミンを用いて実施されるスワン酸化であることができる(例えば、引用により本明細書中に組み込まれる、Xiang-Dong Zhouらの文献、Tetrahedron, 2002, 58, 10293-10299を参照)。或いは、酸化は、Carnellらの文献(引用により本明細書中に組み込まれる、J. Med. Chem., 2007, 50, 2700-2707)に記載されているように、酸化剤、例えば、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)を用いて実施することができる。
R4がC(O)R10(ここで、R10は水素以外のものである)である一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物又は一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物は、既知の方法によって、例えば、R4がC(O)Hであるアルデヒドと好適なグリニャール試薬との反応と、その後の酸化によって得ることができる。そのような方法は、当業者に周知である。
他のR4基を有する一般式(Ia)～(VIa)及び(XVIIIa)～(XXIIa)の化合物又は一般式(I)～(VI)及び(XVIII)～(XXII)の化合物は、同じ一般式の上記化合物から、当業者によく知られている方法によって調製することができる。
(一般情報)
これから、本発明を、実施例を参照しながら、より詳細に記載することにする。
(略語)
Figure 0007034094000076
Figure 0007034094000077
Figure 0007034094000078
(実施例)
(一般手順)
反応をモニタリングし、変換、例えば、(22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸エチルエステルから(22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステルの(6α,7α)及び(6β,7β)異性体への変換を評価するためのHPLC条件。
(クロマトグラフィー条件)
Figure 0007034094000079
(実施例1－スチグマステロールからの(22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸エチルエステル(IIA)の合成)
Figure 0007034094000080
 Uekawaらにより、Biosci, Biotechnol, Biochem., 2004, 68, 1332-1337に記載されている方法に従って、出発材料の(22E)-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(化合物(IIIA))をスチグマステロールから調製した。
化合物(IIIA)(1.00kg、2.509mol; 1当量)を反応容器に投入し、その後、撹拌しながら、AcOH(3容量、3.0L)及びトルエン(1容量、1.0L)を投入した。その後、クロラニル(0.68kg、2.766mol; 1.1当量)を投入し、反応混合物を100℃に加熱し、この温度で1～2時間保持した(シリカ上でのTLCによるIPC、溶離液 3:7のEtOAc:ヘプタン;出発材料:Rf 0.50、生成物:Rf 0.46;アニスアルデヒド染色剤で可視化)。その後、混合物を氷/水浴中で10℃に冷却し、得られた固体を濾過除去した。フィルターケーキを、予め混合しておいた3:1のAcOH:トルエン(4×0.5容量)で、5℃±4℃で洗浄し、濾液を、真空中、最大70℃で濃縮した。残渣をアセトン(3容量)に溶解させ、その後、温度を30℃未満に維持して(発熱)、3％w/wの水性NaOH(10容量)を撹拌しながら滴下で投入した。得られた懸濁液を10～15℃に冷却し、30分間撹拌した。固体を濾過により回収し、フィルターケーキを予め混合しておいた1:1のアセトン:水(1×2容量、その後、3×1容量)で洗浄した。該フィルターケーキ(褐色の固体)を、真空下、70～75℃で乾燥させると、672gの表題化合物(68％収率)が得られた。この化合物の特徴解析は、文献で公表されているデータと一致している。
(実施例2～8－デオキシコール酸からの3-オキソ-4,6-コラジエン-24-酸エチルエステル(IIB)の合成)
(実施例2－(3α,5β)-3-アセトキシ-12-オキソ-コラン-24-酸メチルエステル(VIIB)の合成)
Figure 0007034094000081
 デオキシコール酸(本明細書では化合物(XB)と呼ばれる、500g、1.27mol)のMeOH(1.5L)溶液に、H2SO4(0.68mL、12.7mmol)を投入し、反応液を完了まで64℃に加熱した。該反応液を55℃に冷却し、ピリジン(2.06mL、25.4mmol)を投入した。MeOH(800mL)を蒸留により除去し、反応液を50℃に冷却した。EtOAc(500mL)を投入し、蒸留を継続した。この共蒸発を、MeOH含有量が＜0.5％になるまで繰り返した。反応液を40℃に冷却し、EtOAc(1.0L)を投入し、その後、ピリジン(134mL、1.65mol)及びDMAP(1.1g、8.89mmol)を投入した。無水酢酸(150mL、1.58mmol)を滴加し、反応容器を完了まで40℃で撹拌した。反応液を22℃に冷却し、温度を25℃未満に維持しながら、2M水性H2SO4(1500mL)を添加した。水相を除去し、有機相を、水(1.2L)、飽和水性NaHCO3溶液(1.2L×2)、及び水(1.2L)で洗浄した。AcOH(1.0L)を有機層に投入し、その後、NaBr(6.6g、63.5mmol)を投入した。反応温度を25℃未満に維持しながら、水性16.4％NaOCl溶液(958mL、2.54mol)を滴下で投入した。反応液を完了まで撹拌し、その後、10℃に冷却し、90分間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、水(3×500mL)で洗浄し、フィルターケーキを、真空下、40℃で乾燥させた。固体をMeOH(10容量)から結晶化させると、表題化合物がオフホワイト色の固体(268g)として得られた。
(実施例3－(3α,5β)-3-アセトキシ-コラン-24-酸メチルエステルの合成)
Figure 0007034094000082
 (3α,5β)-3-アセトキシ-12-オキソ-コラン-24-酸メチルエステル(化合物(VIIB)、268g、0.6mol)をアルゴン下の反応容器に投入し、その後、AcOH(1.8L)を投入した。その後、反応温度を25℃に維持しながら、トシルヒドラジド(190g、1.02mol)を添加した。反応液を完了まで撹拌し、その後、温度を25℃未満に維持しながら、NaBH4(113.5g、3.00mol)を少しずつ投入した。反応混合物を完了まで撹拌し、その後、温度を25℃未満に維持しながら、水(1.34L)を滴加してクエンチした。反応混合物を30分間撹拌し、得られた固体を濾過により回収し、水(3×270mL)で洗浄し、固体を、真空下、40℃で乾燥させた。該固体をMeOH(3容量)から結晶化させると、表題化合物がオフホワイト色の固体(214.5g)として得られた。
(実施例4－(3α,5β)-3-ヒドロキシ-コラン-24-酸(リトコール酸)(VIB)の合成)
Figure 0007034094000083
 (3α,5β)-3-アセトキシ-コラン-24-酸メチルエステル(214.5g、0.50mol)のIPA(536mL)溶液に、水(536mL)及び50％w/w NaOH(99g、1.24mol)を投入した。反応液を50℃に加熱し、完了まで撹拌した。激しく撹拌しながら、pH 2～3が得られるまで、2M H2SO4をゆっくりと投入し、その後、反応液を20℃に冷却した。得られた固体を濾過により回収し、水(3×215mL)で洗浄し、得られた固体を、真空下、40℃で乾燥させると、表題化合物(176.53g)が得られた。
(実施例5－(5β)-3-オキソコラン-24-酸エチルエステル(VB)の合成)
Figure 0007034094000084
 (3α,5β)-3-ヒドロキシ-コラン-24-酸(化合物(VIB)、10g、26.5mmol)のEtOH(50mL)溶液に、96％H2SO4(14μL、0.27mmol)を投入し、その後、反応混合物を16時間加熱還流した。その後、ピリジンを投入し、混合物を30分間撹拌し、真空中、40℃で濃縮した。残渣をEtOAc(30mL)及びAcOH(10mL)に溶解させ、その後、NaBr(136mg、1.33mmol)を投入した。溶液を5℃に冷却し、温度を10℃未満に維持しながら、9％NaOCl(27mL、39.8mmol)を滴下で投入した。得られた懸濁液を周囲温度に温め、1時間撹拌した。反応混合物を0℃まで10分間冷却し、固体を濾過により回収し、水(3×3容量)で洗浄した。得られた固体を、真空下、40℃で乾燥させると、表題化合物(7.83g)が得られた。
(実施例6－(5β)-3-オキソ-4-ブロモ-コラン-24-酸エチルエステル(IVB)の合成)
Figure 0007034094000085
 (5β)-3-オキソコラン-24-酸エチルエステル(化合物(VB)、8.0g、19.9mmol)のAcOH(84mL)溶液に、AcOH(16mL、21.9mmol)中のBr2を15分間かけて滴加した。反応混合物を10分間撹拌し、その後、EtOAc(250mL)で希釈し、水(2×200mL)で洗浄し、真空中、40℃で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー(30％ヘプタン:EtOAc)により精製し、真空中、40℃で濃縮すると、表題化合物が淡い色の結晶性固体(7.49g)として得られた。
(実施例7－(5β)-3-オキソ-4-コレン-24-酸エチルエステル(IIIB)の合成)
Figure 0007034094000086
 (4α,5β)-3-オキソ-4-ブロモ-コラン-24-酸エチルエステル(化合物(IVB)、4.0g、8.33mmol)のDMF(40mL)溶液に、Li2CO3(4.0g、1質量当量)及びLiBr(2.0g、0.5質量当量)を投入した。混合物を150℃まで2時間加熱し、その後、周囲温度に冷却させておき、水と氷の混合物(200g、50容量)及びAcOH(8mL)に注いだ。得られた懸濁液を15分間撹拌し、固体を濾過により回収し、その後、カラムクロマトグラフィー(30％ヘプタン:EtOAc)により精製すると、表題化合物が淡い色の結晶性固体(1.68g)として得られた。
(実施例8－3-オキソ-4,6-コラジエン-24-酸エチルエステル(IIB)の合成)
Figure 0007034094000087
 3-オキソ-4-コレン-24-酸エチルエステル(化合物(IIIB)、2.23g、5.57mmol)を反応容器に投入し、その後、AcOH(6.7mL)及びトルエン(2.23mL)を投入した。クロラニル(1.5g、6.13mmol)を投入し、反応混合物を100℃まで2時間加熱した(TLCによるIPC、3:7のEtOAc:ヘプタン;アニスアルデヒド染色剤で可視化した)。反応混合物を10℃まで10分間冷却し、得られた固体を濾過により除去した。フィルターケーキをDCM(9容量)で洗浄し、その後、得られた濾液を、真空中、40℃で濃縮した。残渣をアセトン(9容量)に溶解させ、その後、温度を30℃未満に維持しながら、3％w/wの水性NaOH(27容量)を滴加した。得られた混合物を氷浴中で10分間冷却し、固体を濾過により回収した。フィルターケーキを水(2×9容量)及び2:1のアセトン:水(4容量)で洗浄した。カラムクロマトグラフィー(0～30％ヘプタン:EtOAc)による精製により、表題化合物が淡い色の結晶性固体(1.45g)として得られた。
(実施例9～11－エポキシ化反応)
(実施例9－(22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸エチルエステル(IIA)のための様々なエポキシ化反応)
Biosci. Biotechnol. Biochem., 2004, 68, 1332-1337のUekawaらの文献に記載されている、Et2O及びCHCl3中、周囲温度のマグネシウムモノペルオキシフタレート水和物(MMPP)、又はCHCl3中、還流下のメタ-クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)に関する条件に対して、化合物(IA)を形成させるための化合物(IIA)のエポキシ化に関する別のエポキシ化条件を評価するために、一連の試験を実施した。使用された出発材料は、実施例1に従って調製され、最終的にスチグマステロールから誘導された化合物(IIA)であった。
まず、MMPP及びmCPBAを酸化剤として用いる別の反応条件の使用を調べた。
一連の試験を様々な溶媒及び温度でmCPBAを用いて実施した。温度は0～80℃の範囲(又は低沸点溶媒の場合、還流状態)であり、スクリーニングされた溶媒は、CH2Cl2、CHCl3、EtOAc、nBuOAc、CH3CN、及びPhMeであった。反応は、共溶媒としてのH2Oあり及びなしで、触媒量のBHT(ブチル化ヒドロキシトルエン)あり及びなしで実施した。酸化剤の当量は、1～3当量で変動し、完了に至らせるために、反応の途中でさらに添加することもあった。最大約45％の化合物(IA)の収率が、適度の選択性を伴って観察された。分解経路及び後処理条件に関する問題もあった。
様々な溶媒及び温度でマグネシウムモノペルオキシフタレート六水和物(MMPP)を用いる試験も実施した。MMPPエポキシ化は一貫性がないことが分かり、粗収率(生成物の回収)は30％～70％の範囲であった。しかしながら、単離収率が50％を上回ることは滅多になかった。この反応から得られる低く一貫性のない収率は、エポキシドから、水性媒体に、とりわけ、塩基性媒体に溶けるさらなる生成物への素速い分解によるものであることが立証された。
さらに、mCPBA反応とMMPP反応の両方を(Uekawaの参考文献で使用されるよりも)大きい規模で繰り返したとき、収率が減少することが観察され、バッチ間で一貫性がなかった。
別の酸化系を調べた。様々なジオキシランを用いる実験を実施した。初期の実験はジメチルジオキシラン(DMDO)に注目し、様々な溶媒:CH2Cl2、CH3CN、EtOAc、及びTHFで実施した。mCPBA及びMMPPと比較して、DMDOは、所望のエポキシドに対する選択性の低下を生じ、他の副生成物、例えば、4,5-エポキシドをより高い割合で形成させた。また、他の置換ジオキシラン、その中でも:トリフルオロアセトン、トリフルオロアセトフェノン、シクロヘキサノン、メントン、4'-メトキシアセトフェノン、メチルイソブチルケトン、及び2,4-ジメチルペンタノンから形成されるものを調べた。これらの中に、mCPBA又はMMPPよりも好成績であると証明されるものはなかった。
以下の酸化系:ジェイコブセン触媒、オキソ-バナジウム、酸化鉄(iron oxy)触媒、及び過ホウ酸塩も調べたが、mCPBA及びMMPPよりも劣ることが分かった。
その後、メチルトリオキソレニウム(VII)(MTO)をエポキシ化反応の潜在的な触媒として評価した。反応を、H2O2及びウレア過酸化水素を酸化剤として用いて、様々な配位子を用いて、様々な溶媒でスクリーニングした。反応を0～10℃で実施した。HFIPを溶媒として、ウレア過酸化水素を酸化剤として、及び3-メチルピラゾールを配位子として用いると、良好な選択性及び収率が一貫して観察され、最大85％の収率の化合物(IA)がもたらされた。評価された他の酸化条件と比較した高い収率及び選択性は驚くべきことであった。反応に必要とされる最適な分量のMTOは、12mol％の配位子及び最大2当量の酸化剤を用いて、約1mol％に定められた。完全な代表的手順は、実施例10に記載されている。
さらに、実施例10aに示されているように、MTOを用いるこの反応は、従来技術の条件とは異なり、収率の低下を伴わずに、かなりスケールアップすることができた。したがって、本発明の方法は拡張性がある。
(実施例10－メチルトリオキソレニウムを用いて(6α,7α,22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(IA)を形成させる(22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸エチルエステル(IIA)のエポキシ化)
Figure 0007034094000088
 HFIP(20mL、4容量)及びEtOAc(10mL、2容量)中の(22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸エチルエステル(実施例1に従って調製され、最終的にスチグマステロールから誘導された化合物(IIA)、5.00g、12.6mmol)の溶液に、MTO(37mg、0.126mmol)及び3-メチルピラゾール(122μl、1.51mmol)を添加し、混合物を5℃に冷却した。ウレア過酸化水素(UHP、1.30g、13.9mmol)を少しずつ添加し、混合物を5℃で24時間撹拌した。24時間後、2回目のMTO(37mg、0.126mmol)及びUHP(1.30g、13.9mmol)の添加を行い、反応液を5℃で18時間撹拌した。その後、該反応液を、内部温度を＜25℃に保持するために少しずつ添加される12％水性NaHSO3(15mL、3容量)の添加によりクエンチした。その後、冷却装置を周囲環境に設定し、全ての過酸化物がクエンチされることを保証する(過酸化物の紙で検査される)ために、混合物を0.5時間撹拌した。水(12.5mL、2.5容量)及びEtOAc(5mL、1容量)を添加し、層を分離した。有機物を5％水性NaHCO3(20mL、4容量)及び水(20mL、4容量)で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗材料(5.72g)をEtOAc(15mL、3容量)から結晶化させると、所望の生成物(3.1g、60％収率)がオフホワイト色の結晶性固体として得られた。
出発材料から望ましいαエポキシド及び他の望ましくない生成物(例えば、β-エポキシド)への変換を、以下の保持時間でHPLC(一般手順のクロマトグラフィー条件を参照)を用いて評価することができる。
Figure 0007034094000089
(結晶データ及び実験)
表題化合物の単結晶構造は、図2に示されている(50％確率水準で描かれた熱楕円体)。
(実験)
(2015sot0055-S-100K)の透明無色の断片状単結晶を低速蒸発によってEtOAcから再結晶化させた。好適な結晶(0.60×0.32×0.12)を選択し、ペルフルオロエーテルオイルに入れて、Rigaku R-AXIS SPIDER IP回折計のMITIGENホルダーに取り付けた。データ収集の間、結晶をT＝100(2)Kで保持した。Olex2(Dolomanovらの文献、2009)を用いて、Charge Flipping解法を用いて、olex2.solve(Bourhisらの文献、2015)構造解決プログラムで構造を解明した。モデルを、最小二乗最小化を用いるShelXL(Sheldrick, 2008)のバージョンで精緻化した。
(結晶データ)
C26H36O4、Mr＝412.55、直方晶系、P212121(No.19)、a＝10.3271(7)Å、b＝10.6793(10)Å、c＝20.3570(18)Å、α＝β＝γ＝90°、V＝2245.1(3)Å3、T＝100(2)K、Z＝4、Z'＝1、μ(CuKα)＝0.637、測定された反射17551、独立したもの4187(Rint＝0.0982)、これらを全ての計算で使用した。最終的なwR2は0.0852であり(全データ)、R1は0.0473であった(I＞2(I))。
表1: 2015sot0055_S_100Kの部分原子座標(×104)及び等方性原子変位パラメータ(Å2×103)。Ueqは、直交Uijのトレースの1/3と定義される。
Figure 0007034094000090
(実施例10a－メチルトリオキソレニウムを用いて(6α,7α,22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(IA)を形成させる(22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸エチルエステル(IIA)の大規模エポキシ化)
Figure 0007034094000091
 10℃(±2℃)のヘキサフルオロイソプロパノール(20L、4容量)とEtOAc(10L、2容量)の撹拌混合物に、固体の(22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸エチルエステル(化合物(IIA)(4.9kg))を投入し、その後、MTO(15.0g)及び3-メチルピラゾール(31mL)を投入した。その後、固体のウレア過酸化水素(1.3kg)を三等分にして20分間隔で投入し、混合物を10℃(±2℃)で撹拌した。7時間後、追加分のMTO(15.0g)及び3-メチルピラゾール(31mL)を添加した。混合物を10℃(±2℃)で15時間保持し、追加分のMTO(15.0g)、3-メチルピラゾール(31mL)、及びウレア過酸化水素(0.47kg)を投入した。10℃(±2℃)で24時間後、HPLC分析によって反応の完了が示され、温度を5.5～9.5℃で保持しながら、5％水性NaHSO3(20L、4容量)を添加して、反応をクエンチした。完全にクエンチした後、相を分離し、有機相(下の部分)を反応容器に戻し、5％水性NaHCO3(20L、4容量)で洗浄し、その後、H2O(20L、4容量)で洗浄した。有機相の容量を、減圧下、47(±2℃)で、1.8容量(9L)に濃縮した。その後、2回のEtOAc(10L、2容量)共蒸発を減圧下で実施し、全反応容量が毎回2容量(10L)にまで低下した。EtOAc(10L、全反応容量を20L＝4容量に至らせる)を容器に投入し、生成物が完全に溶解するまで、混合物を80℃で加熱した。その後、溶液を4時間かけて0℃まで徐々に冷却し、その後、この温度でさらに16時間保持した。沈殿した固体を濾過し、冷えたEtOAc(2L、0.4容量、5℃)ですすぐと、乾燥後に、(6α,7α,22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(化合物(IA)、3.17kg、62％収率)が得られた。溶媒容量をさらに低下させることにより、結晶の第二の収穫物を取得すると、527g得られ、3.7kg(72％)の全収量の化合物(IA)が得られた。
(実施例11－mCPBAを用いて(6α,7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コラ-エン-24-酸エチルエステル(IB)を形成させる3-オキソ-4,6-コラジエン-24-酸エチルエステル(IIB)のエポキシ化)
Figure 0007034094000092
 3-オキソ-4,6-コラジエン-24-酸エチルエステル(化合物(IIB)、1.37g、4.27mmol)を反応容器に投入し、その後、撹拌しながら、BHT(23mg、0.13mmol)、EtOAc(11mL)、及び水(3.4mL)を投入した。溶液を80℃に加熱し、その後、70％mCPBA(1.5g、7.51mmol)のEtOAc(7.5mL)溶液を15分間かけて滴加した。反応混合物を70℃で2時間撹拌し(TLCによるIPC、3:7のEtOAc:ヘプタン;アニスアルデヒド染色剤で可視化)、周囲温度に冷却し、その後、1M水性NaOH(2×20mL)で洗浄し、その後、10％水性NaS2O3:2％NaHCO3(3×20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中、40℃で濃縮した。粗固体を60℃でEtOAc(3容量)から結晶化させると、オフホワイト色の固体が得られ、これを、真空下、40℃で乾燥させると、表題化合物(0.90g)が得られた。
(実施例12～18－化合物(IA)及び(IB)の後続反応)
(実施例12－(6α,7α,22E)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(XIXA)の合成)
Figure 0007034094000093
 (方法1:)
アルゴンブランケット下で-78℃に冷却したCuI(1.40g、7.35mmol)のジエチルエーテル(10mL)懸濁液に、EtLi(28.8mL、14.4mmol、0.5Mベンゼン/シクロヘキサン溶液)を投入した。形成された粘度の高い白色の懸濁液を0℃に温めておき、5分間撹拌し(色の濃い溶液が形成し)、-78℃に冷却した。(6α,7α,22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(実施例1に従って調製され、最終的にスチグマステロールから誘導された化合物(IA)、1.00g、2.42mmol)のジエチルエーテル/THF(24mL、3:1)溶液を調製し、有機銅塩を含む容器に投入した。THF(1mL)を用いて、エポキシドの溶液を含む容器をすすぎ、これを有機銅塩に投入した。反応混合物を30分間かけて-4℃に温めておき、その後、TLC(シリカ、1:1のEtOAc:ヘプタン)により、反応が完了した。約-4℃でさらに30分間撹拌した後、水性飽和NH4Cl溶液を投入し、混合物を30分間にわたって撹拌した。該混合物を分液漏斗に移し、水相を境界面に存在する固体材料とともに除去した。有機相を5wt％水性NaHCO3(2×50mL)及び水(1×50mL)で洗浄した。TBME(50mL)を用いて、もとの水相を反応液及び合わせた洗浄液から抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣を、シリカ(25g)を固定相として用いるクロマトグラフィー(ヘプタン中の0～30％EtOAcによる勾配溶出)により精製すると、表題化合物(0.63g、59％)が得られた。
Figure 0007034094000094
Figure 0007034094000095
 HRMS(ESI-TOF) m/z:(M+H)+ calcd for C28H43O4 443.3161; found: 443.3156. mp = 59.4 - 62.9℃
(方法2)
ZnCl2(32.84g、240.9mmol)を、180℃でゆっくりと撹拌しながら、真空下で2時間乾燥させた。フラスコをアルゴン雰囲気下で室温に冷却し、残渣をTHF(520mL)に溶解させ、機械撹拌器及び温度プローブを備えた3口反応フラスコにカニューレを介して移した。溶液を氷浴中で0～3℃に冷却し、内部温度を10℃未満に維持しながら、3M EtMgBrのEt2O(80mL、240.0mmol)溶液を20分間かけて滴加した。約1/3のグリニャール溶液を添加した後、白色の沈殿(活性亜鉛酸塩種)の形成が観察された。混合物を0℃で1.2時間撹拌した後、内部温度を10℃未満に維持しながら、実施例1に従って調製され、最終的にスチグマステロール(43.0g、104.2mmol)から誘導されたエポキシド(IA)のTHF(300mL)溶液を滴加した。その後、激しく撹拌しながら、固形のCuCl(1.03g、0.104mmol)を2等分して添加した。10分後、冷却浴を取り外し、周囲温度でさらに1.2時間撹拌し続けた。反応液を＜15℃で飽和水性NH4Cl(800mL)を滴加してクエンチし、0.5時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をTBME(150mL)ですすいだ。相を分離し、水相を2×250mLのTBMEで抽出した。合わせた有機抽出物を10％水性NaCl(2×200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、43.7gの粗表題化合物が黄色の泡状物として得られた。
(方法3)
ZnCl2のTHF(0.5M、8.7mL、4.85mmol、0.9当量)溶液に、無水THF(8.0mL)を投入し、その後、中身を-25℃に冷却した。EtMgBrのTBME(1.0M、8.7mL、8.70mmol、1.8当量)溶液を30分間かけて添加し、混合物を-25℃で45分間撹拌した。固形のCuCl(24mg、0.49mmol、0.05当量)を一度に添加し、実施例1に従って調製され、最終的にスチグマステロール(2.0g、4.85mmol)から誘導された化合物(IA)のTHF(8.0mL)溶液を30分間かけて滴加した。残った固形のCuCl(24mg、0.49mmol、0.05当量)を化合物(IA)の添加により半分添加した。反応液を-25℃で1時間撹拌し(TLC 1:1のヘプタン:EtOAc、UVにより可視化し、モリブデン酸アンモニウムセリウム染色剤を用いて発色させ)、その後、TBME(1.0M、2.9mL、2.91mmol、0.6当量)中の追加のEtMgBrを10分間かけて添加した。反応液を-25℃で0.5時間撹拌し、その後、温度を-5℃未満に維持しながら、飽和水性NH4Cl(5mL)を添加してクエンチした。無機塩を濾過除去し、TBMEですすぎ、濾液相を分離した。水層をTBMEで抽出し、その後、合わせた有機抽出物を飽和水性NH4Cl(3×5mL)及び10％ブライン(3×6mL)で洗浄した。有機相を、真空中、40℃で濃縮すると、粗表題化合物が黄色の泡状物(1.91g)として得られた。
(方法4)
ZnCl2のTHF(0.5M、8.7mL、4.85mmol、0.9当量)溶液に、無水THF(8.0mL)を投入し、その後、中身を40℃に加熱した。EtMgBrのTBME(1.0M、8.7mL、8.70mmol、1.8当量)溶液を30分間かけて添加し、混合物を40℃で45分間撹拌した。固形のCuCl(24mg、0.49mmol、0.05当量)を一度に添加し、実施例1に従って調製され、最終的にスチグマステロール(2.0g、4.85mmol)から誘導された化合物(IA)のTHF(8.0mL)溶液を30分間かけて滴加した。残った固形のCuCl(24mg、0.49mmol、0.05当量)を化合物(IA)の添加により半分添加した。反応液を40℃で1時間撹拌し(TLC、1:1のヘプタン:EtOAc、UVにより可視化し、モリブデン酸アンモニウムセリウム染色剤を用いて発色させ)、その後、飽和水性NH4Cl(5mL)を滴加してクエンチした。無機塩を濾過除去し、TBMEですすぎ、濾液相を分離した。水層をTBMEで抽出し、その後、合わせた有機抽出物を飽和水性NH4Cl(3×5mL)及び10％ブライン(3×6mL)で洗浄した。有機相を、真空中、40℃で濃縮すると、粗表題化合物が黄色の泡状物(2.08g)として得られた。
(方法5)
ZnCl2のTHF(0.5M、8.7mL、4.85mmol、0.9当量)溶液に、無水THF(8.0mL)を投入し、その後、中身を-15℃に冷却した。EtMgBrのTHF(1.0M、8.7mL、8.70mmol、1.8当量)溶液を30分間かけて添加し、混合物を-15℃で45分間撹拌した。固形のCuCl(24mg、0.49mmol、0.05当量)を一度に添加し、実施例1に従って調製され、最終的にスチグマステロールから誘導された化合物(IA)のTHF(8.0mL)溶液を30分間かけて滴加した。残った固形のCuCl(24mg、0.49mmol、0.05当量)を、化合物(IA)の添加により半分添加した。反応液を-15℃で1時間撹拌し(TLC、1:1のヘプタン:EtOAc、UVにより可視化し、モリブデン酸アンモニウムセリウム染色剤を用いて発色させ)、その後、THF(1.0M、4.35mL、4.36mmol、0.9当量)中の追加のEtMgBrを15分間かけて添加し、その後、飽和水性NH4Cl(5mL)を滴加してクエンチした。無機塩を濾過除去し、TBMEですすぎ、濾液相を分離した。水相をTBMEで抽出し、その後、合わせた有機抽出物を飽和水性NH4Cl(3×5mL)及び10％ブライン(3×6mL)で洗浄した。有機相を、真空中、40℃で濃縮すると、粗表題化合物が黄色の泡状物(1.94g)として得られた。
(実施例13－(5β,6β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-コラン-24-酸エチルエステル(XXA)の合成)
Figure 0007034094000096
 (方法1)
10重量％のPd/C(50％湿潤、20mg、8.6mol％)のDMF(2mL)懸濁液に、(6α,7α,22E)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(実施例12に従って調製され、最終的にスチグマステロールから誘導された化合物(XIXA)、50mg、0.11mmol)のDMF(3mL)溶液を添加し、反応混合物を0℃に冷却した。フラスコを空にし、その後、激しく撹拌しながら、水素を3回充填した。3時間後、フラスコを空にし、その後、アルゴンを充填し、混合物をシリンジフィルターに通して濾過した。該混合物をTBME(30mL)とH2O(20mL)に分配した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物(50mg)は、(1H NMRで分析して)表題化合物の5β異性体と5α異性体の14:1の混合物、収率92％であった。
Figure 0007034094000097
 HRMS(ESI-TOF) m/z:(M-H2O+H)+ calcd for C28H45O3 429.3369; found: 429.3363.
(方法2)
実施例12に従って調製され、最終的にスチグマステロール(20.0g)から誘導された化合物(XIXA)をDMF(400mL)に溶解させ、アルゴン下で固形の10重量％Pd/C(50％湿潤、10.0g)に添加した。混合物を氷塩浴で約-15℃に冷却し、フラスコを空にし、その後、激しく撹拌しながら、水素を3回充填した。混合物を水素雰囲気下で6時間撹拌し、その後、フラスコを空にし、アルゴンを充填し、セライトのパッドに通して濾過した。触媒を400mLのTBMEですすいだ。濾液を10％水性NaCl(400mL)で洗浄し、水相をTBME(400mL)で抽出した。合わせた有機相を10％水性NaCl(3×200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、粗表題化合物(20.0g、約28:1の5Hβ:5Hα比)が淡黄色の油状物として得られた。
(方法3)
10％Pd/Cをアルゴン雰囲気下のステンレス鋼被覆反応容器に投入し; DMFを添加し(20mL)、その後、実施例12に従って調製され、最終的に実施例3由来のスチグマステロール(約72.6mmol)から誘導された粗化合物(XIXA)のDMF(130mL)溶液を添加した。反応混合物を、激しく撹拌しながら(1200rpm)、-25℃に(約40分かけて)冷却した。反応容器を空にし、水素(10～12バール)を3回投入した。混合物を水素雰囲気下(10～12バール)で16時間撹拌した。容器を空にし、アルゴンをパージし、撹拌しながら20℃に温めた。反応混合物のTLCにより(1:1のヘプタン:EtOAc、モリブデン酸アンモニウムセリウム又はバニリンディップを用いて発色、Rf値:出発材料＝0.42、生成物＝0.67)、出発材料の完全な消費が示された。懸濁液をCH3CN(120mL)及びH2O(30mL)で希釈し、該懸濁液を二重のGFA濾紙に通して濾過し、フィルターケーキをCH3CN(60mL)ですすいだ。混合物を、それ以上精製することなく、次の工程にはめ込んだ。該混合物は、約5％の5H-α異性体を含んでいた。
(最適化)
本実施例の水素化反応は、下に示される中間体を経由して進行し、所要の5Hβ化合物とその5Hα異性体の両方を生じる。最大収率及び5Hβ異性体と5Hα異性体の最大比率をもたらす反応条件を決定するために、溶媒及び触媒スクリーニングを実施した。
Figure 0007034094000098
10重量％Pd/C触媒を用いて、溶媒スクリーニングを実施し、反応を、水素の大気圧下、室温で実行した。NEt3の存在下、MeOH中で実行される反応は、ニートのMeOH中で実行される反応よりも選択的であったが、10％のH2Oを添加すると、5βH選択性が減少した。DMF中での反応は、最大のβ:α比をもたらした。ピリジン中の反応は、所要の生成物への乏しい変換を生じさせ、主に、出発材料及び中間体が混合物中に存在した。
Figure 0007034094000099
DMF及びMeOH中での反応を様々な温度で試験した。DMF中で実行される反応については、温度が選択性に対して大きな影響を有する(選択性が温度上昇とともに減少する)が、MeOH中の反応については、ほとんど差が認められなかった。
DMF及びMeOHでの反応を様々な市販の5及び10重量％Pd炭触媒、炭酸カルシウム、硫酸バリウム、及び酸化アルミニウム支持体で試験した。
反応を、10容量の溶媒中、水素ガスの大気圧下、-15℃で実行した。DMF中で実行される反応について、圧力は、温度よりも選択性に対する影響が小さい。選択性に対する希釈の効果は、無視できる程度である。
(実施例14－(6β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-4-コレン-24-酸エチルエステル(XIXB)の合成)
Figure 0007034094000100
 ZnCl2(600mg、4.25mmol)を反応容器に投入し、真空下、180℃で1時間乾燥させた。反応容器を周囲温度に冷却し、THF(15mL)を投入し、反応容器の中身を3℃に冷却した。温度を5℃未満に維持しながら、3M EtMgBrのEt2O(1.5mL、4.25mmol)溶液を反応容器に40分間かけて投入した。その後、反応混合物を1時間撹拌した。温度を5℃未満に維持しながら、THF(6mL)中の(6α,7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コラ-エン-24-酸エチルエステル(実施例11に従って調製された化合物(IB)、0.80g、1.93mmol)を反応容器に40分間かけて投入した。CuCl(20mg、0.19mmol)を一度に投入し、反応液を周囲温度で16時間撹拌した(TLCによるIPC、3:7のEtOAc:ヘプタン;アニスアルデヒド染色剤で可視化)。反応混合物を氷浴中で冷却し、温度を10℃未満に維持しながら、飽和水性NH4Clを滴加した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをTBME(12.5容量)で洗浄した。濾液の有機相を分離し、水相をTBME(2×12.5容量)で抽出した。合わせた有機相を5％NaCl(3×12.5容量)で洗浄し、真空中、40℃で濃縮した。
(実施例15－(5β,6β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-コラン-24-酸エチルエステル(XXB)の合成)
Figure 0007034094000101
 10％Pd/C(70mg)をアルゴン雰囲気下で反応容器に投入し、その後、DMF(14.6mL)中の実施例14からの粗材料(最後にデオキシコール酸から誘導された化合物(XIXB))を投入した。混合物を-10℃に冷却し、反応容器を空にし、その後、激しく撹拌しながら、水素を3回充填した。温度を-10℃で維持しながら、混合物を水素雰囲気下で24時間撹拌し(TLCによるIPC、溶離液 1:1のEtOAc:ヘプタン;アニスアルデヒド染色剤で可視化)、その後、フラスコを空にし、アルゴンを充填し、セライトのパッドに通して濾過し、DMF(7mL)ですすいだ。10％Pd/C(70mg)をアルゴン雰囲気下で反応容器に再投入し、その後、DMF反応混合物を投入した。混合物を約-10℃に冷却し、反応容器を空にし、その後、激しく撹拌しながら、水素を3回充填した。混合物を、水素雰囲気下、-10℃で24時間撹拌し(TLCによるIPC、1:1のEtOAc:ヘプタン;アニスアルデヒド染色剤で可視化)、その後、フラスコを空にし、アルゴンを充填し、セライトのパッドに通して濾過し、TBME(62.5容量、50mL)で洗浄した。濾液を10％水性NaCl(4×25容量)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中、40℃で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、0～30％ヘプタン:EtOAc)による精製により、表題化合物(0.17g)が得られた。生成物は、(6α,7α,22E)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステルから得られた(スチグマステロールから誘導された、すなわち、植物起源の)材料(化合物(XXA)、実施例13を参照)と同一であった。
(実施例16－(5α,6β)-3,7-ジオキソ-6-エチル-コラン-24-酸エチルエステル(XXIA)の合成)
Figure 0007034094000102
 (方法1)
H2SO4(1.4mL)中のCrO3(1.10g、11mmol)から調製され、水で5mLにされたジョーンズ試薬の溶液を、オレンジ色が持続するまで、(6α,5β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-コラン-24-酸エチルエステル(実施例15に従って調製された化合物(XXA)、0.18g、0.40mmol)のアセトン(10mL)溶液に滴下で投入した。反応混合物をIPA(1mL)でクエンチし、0.45μmのナイロンシリンジフィルターに通して濾過し、濾液をアセトン(10mL)で洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を濃縮し、残渣をEtOAc(20mL)に溶解させ、水(2×10mL)で洗浄した。水相をEtOAc(20mL)で抽出し、合わせたEtOAc相を濃縮し、残渣を溶解し、トルエン(20mL)、その後、アセトン(20mL)から濃縮すると、表題化合物(185mg)を含む透明な油状物が得られた。
Figure 0007034094000103
 HRMS(ESI-TOF) m/z:(M+H)+ calcd for C28H45O4 445.3318; found: 445.3312;
(方法2)
実施例15に従って調製された化合物(XXA)(41.0gの粗質量)の0℃の無水CH2Cl2(600mL)溶液に、固形のDMP(34.0g、80.2mmol)を20分間かけて少しずつ添加した(発熱)。混合物を0～5℃で2時間撹拌し、その後、追加分のDMP(4.0g、9.4mmol)を添加し、反応液を0～5℃で1時間撹拌した。混合物をGFAフィルターに通して濾過し、固体をCH2Cl2(50mL)ですすぎ、濾液を10％水性Na2S2O3及び2％水性NaHCO3(100mL)で20分間激しく撹拌した。相を分離し、水相をCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を1M NaOH(100mL)で洗浄した。混合物をCH2Cl2(300mL)で希釈し、相を分離した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣(濁った茶色の油状物)をTBME(600mL)に溶解させ、1M NaOH(100mL)及びNaCl(3×100mL)で洗浄した。有機相を真空中で濃縮すると、粗質量38.1gの濃黄色の粘性が低い油状物が得られた。該油状物をEtOH(400mL)に溶解させ、活性炭(10g)とともに50℃で撹拌し、その後、混合物を濾過し、炭をEtOH(200mL)ですすぎ、濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物が黄色の油状物(35.9g)として得られた。
(方法3)
DMF(450ml)、CH3CN(540mL)、及びH2O(90mL)中の実施例15に従って調製された化合物(XXA)(218mmol)の溶液を2L容器に投入し、9℃に冷却し、その後、AcOH(180mL)を投入し、その後、NaBr(4.1g)を投入した。内部温度を5～6℃で維持しながら、次亜塩素酸ナトリウム(～10.5％w/v、450mL)の溶液を1.5時間かけて滴加し、その後、混合物を7℃で5時間撹拌した。反応混合物のTLCにより、出発材料の完全な消費が示された(TLCによるIPC、溶離液 3:7のEtOAc/ヘプタン、(5α,6β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-コラン-24-酸エチルエステル(化合物(XXA))のRf＝0.34;(5α,6β)-3,7-ジオキソ-6-エチル-コラン-24-酸エチルエステル(化合物(XXIA))のRf＝0.45)。水性10％w/v Na2SO3(360mL)の溶液を、内部温度を8～10℃で維持して、激しく撹拌しながら、滴下で投入し、その後、H2O(270mL)を滴加し、混合物を5℃で16時間撹拌した。固体を濾過し、H2O(720mL)で洗浄した。その後、該固体をTBME(1.1L)に溶解させ、その後、水性NaHCO3(300mL)及び10％ブライン(300mL)で洗浄した。その後、有機相を活性炭(10g)とともに40℃で20分間撹拌し、無水MgSO4(5g)で処理し、GFA濾紙に通して濾過し、フィルターケーキをTBME(50mL)ですすぎ、濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物が静置すると固化する薄茶色の油状物(82.7g)として得られた。
(実施例17－(5α,6α)-3,7-ジオキソ-6-エチル-コラン-24-酸(XXIIA)の合成)
Figure 0007034094000104
 500mLフラスコに、0.5容量の0.5M NaOH(9mL)を投入し、その後、実施例16からの(5α,6β)-3,7-ジオキソ-6-エチル-コラン-24-酸エチルエステル(化合物(XXIA)、18.00g、1当量)、その後、IPA(180mL、10容量)を投入した。混合物を60±2℃に温め、溶液が得られるまで(10～15分間)保持した。残りの0.5M NaOH溶液(171mL、9.5容量)を20分間かけて投入し、その後、反応液を60±2℃でさらに3.5時間撹拌した。IPAを、真空下、60℃で除去し、その後、2M HCl(8mL)を投入して、pH 9にした。EtOAcを投入し(90mL、5容量)、その後、2M HCl(54mL)を投入して、pH 1にした。激しく混合した後、相を分離した。水相をさらなるEtOAc(90mL、5容量)で逆抽出し、その後、合わせた有機相を水(54mL、3容量)で洗浄し、その後、3回分の10％水性NaCl(3×54mL、3×3容量)で洗浄した。有機相を活性炭(100メッシュ粉末、3.37g、～0.20質量当量)で12分間処理し、その後、GF/Bに通して濾過した。真空中50℃で濃縮すると、表題化合物が薄黄色の泡状物として定量的収率で得られた。
Figure 0007034094000105
Figure 0007034094000106
 HRMS(ESI-TOF) m/z:(M+H)+ calcd for C26H41O4 417.3005; found: 417.2997; mp = 71.2-75.9℃
(実施例18－(3α,5α,6α,7β)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-24-酸(化合物(XVIIIA)、オベチコール酸)の合成)
Figure 0007034094000107
 90℃のH2O(260mL)及び50％NaOH(15.2mL)中の粗(5α,6α)-3,7-ジオキソ-6-エチル-コラン-24-酸(実施例17に従って調製された化合物(XXIIA)、21.7gの粗質量)の溶液に、NaBH4(4.4g、116.3mmol)の水性NaOH溶液(25mLのH2O及び0.8mLの50％NaOHから調製されたもの)を滴加した。混合物を加熱還流させ、3時間撹拌した。その後、該混合物を60℃に冷却し、激しく撹拌しながら、2M HCl(200mL)溶液を滴加した。その後、nBuOAc(100mL)を反応フラスコに投入し、混合物をさらに20分間撹拌した。相を分離し、水相(pH＝1/2)をnBuOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機相を2M HCl(50mL)及び10％水性NaCl(100mL)で洗浄した。有機溶媒を、減圧下、70～80℃で留去した。残渣(濃い油状物)を70℃でnBuOAc(60mL)に溶解させ、徐々に室温に冷却させておき、その後、6℃で2時間保存した。固体を濾過により回収し、冷えたnBuOAc(20mL)ですすぎ、その後、真空下、70℃で5時間乾燥させると、表題化合物が白色の固体(8.2g)として得られた。
(実施例19～36－さらなるエポキシ化前駆体の合成)
(実施例19－(20S)-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4-エン-3-オンの合成)
Figure 0007034094000108
 (20S)-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4-エン-3-オン(HMPO)は、1級アルコール中のNaBH4によるジノルコレンアルデヒド((20S)-20-ホルミル-プレグナ-4-エン-3-オン)の化学選択的還元により調製することができる(引用により本明細書中に組み込まれる、Barry M. Trost、Alvin C. Lavoieの文献、J. Am. Chem. Soc., 1983, 105(15), 5075-5090)。
(実施例20－(20S)-20-アセトキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
Figure 0007034094000109
 HMPO(300g、0.913mol)を反応容器に投入し、その後、撹拌しながら、AcOH(0.9L)及びトルエン(0.3L)を投入した。その後、p-クロラニル(245g、1.00mol)を投入し、反応混合物を110℃に加熱し、この温度で6時間保持した。その後、混合物を5℃に冷却し、その温度で2時間保持した。得られた固体を濾過し、フィルターケーキを予め混合しておいた冷えた3:1のAcOH:トルエン(4×150mL)で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をアセトン(900mL)に溶解させ、その後、温度を30℃未満に維持して、撹拌しながら、3.5％w/wの水性NaOH(3.0L)を滴下で投入した。得られた固体を濾過により回収し、フィルターケーキを予め混合しておいた1:1のアセトン:水(1.5L)で洗浄した。その後、フィルターケーキを、1:1のアセトン:水(600mL)中、20℃でスラリー化させ、濾過し、予め混合しておいた1:1のアセトン:水(1.0L)で洗浄した。固体を、真空下、65～70℃で乾燥させると、所望の生成物(224g、67％)が褐色の固体として得られた。
Figure 0007034094000110
 (実施例21－(20S)-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
Figure 0007034094000111
(20S)-20-アセトキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(25g、67.5mmol)をMeOH(250mL)に懸濁させ、pH 12が達成されるまで、ナトリウムメトキシド(25％w/vのMeOH溶液)を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。Finex CS08GH+樹脂を添加して、pHをpH 4に調整した。混合物を濾過し、PhMe(2×250mL)とともに共蒸発させて、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、真空オーブン中、30℃で48時間乾燥させると、所望の生成物(22.15g、99％)が薄茶色の固体として得られた。
Figure 0007034094000112
 (実施例22－(20S)-20-tertブチルジメチルシリルオキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
Figure 0007034094000113
(20S)-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(1.00g、3.04mmol)を無水CH2Cl2(10mL)に溶解させ、溶液を0℃に冷却した。イミダゾール(414mg、6.09mmol)及びTBDMSCl(551mg、3.65mmol)を添加し、反応液を0℃で4時間撹拌した。該反応液を室温に温め、CH2Cl2(10mL)及び水(20mL)を添加した。層を分離し、有機相を、水(20mL)、飽和水性塩化ナトリウム(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0～25％EtOAc)により精製すると、所望の生成物(890mg、66％)が薄黄色の固体として得られた。
Figure 0007034094000114
 HRMS(ESI-TOF) m/z:(M+H)+ calculated for C28H46O2Si 442.3267, found 443.3338.
(実施例23－(20S)-20-ホルミル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
Figure 0007034094000115
 (20S)-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(3.01g、9.16mmol)を無水CH2Cl2(60ml)に溶解させ、溶液を0℃に冷却した。デス・マーチンペルヨージナン(5.83g、13.7mmol)を10分間かけて少しずつ添加し、反応液を室温にゆっくりと温めておき、22時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、10％水性Na2S2O3と2％水性NaHCO3(75ml)の1:1混合物を小分けして添加した。CH2Cl2(50mL)を添加し、層を分離した。水相をCH2Cl2(2×50mL)で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0～25％EtOAc)により精製すると、所望の生成物(1.23g、41％)が淡黄色の固体として得られた。
Figure 0007034094000116
 HRMS(ESI-TOF) m/z:(M+H)+ calculated for C22H30O2 326.2246; found 327.2318.
(実施例24－(20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
Figure 0007034094000117
 アルゴン雰囲気下の(20S)-20-ホルミル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(3.89g、12mmol)のCH2Cl2(5容量、20mL)溶液に、1,2-ビス(トリメチルシリルオキシ)エタン(2.94mL、12mmol)を添加した。反応混合物を-78℃に冷却し、TMSOTf(108μL、0.6mmol)を添加した。2時間後、反応混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、水(2×100mL)及び5％水性NaCl(100mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物(2.42g、55％)が無色の結晶性固体として得られた。
Figure 0007034094000118
(実施例25－(20S)-20-(1-メシルオキシメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
Figure 0007034094000119
 (20S)-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(1.00g、3.05mmol)のピリジン(10mL)溶液に、DMAP(19mg、0.15mmol)を添加した。MsCl(1.18mL、15.2mmol)を滴加し、反応液を室温で18時間撹拌した。該反応液を氷浴中で冷却し、水(10mL)を滴加した。EtOAc(20mL)を添加し、層を分離した。水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を2M水性HCl(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0～50％EtOAc)により精製すると、所望の生成物(1.01g、82％)がオレンジ色の固体として得られた。
Figure 0007034094000120
(実施例26－(20S)-20-(1-ブロモメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
Figure 0007034094000121
 (20S)-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(1.00g、3.05mmol)の無水CH2Cl2(10mL)溶液に、四臭化炭素(1.52g、4.57mmol)を添加した。トリフェニルホスフィン(1.20g、4.57mmol)を添加し、混合物を還流状態で2時間加熱した。反応液を室温に冷却させておき、水(20mL)を添加した。層を分離し、有機層を、5％水性NaHCO3(20mL)、10％水性NaCl(20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0～25％アセトン)により精製すると、所望の生成物(980mg、82％)が薄黄色の結晶性固体として得られた。
Figure 0007034094000122
(実施例27－23-カルボキシ-3-オキソ-4,6-コルジエン-24-酸ジエチルエステルの合成)
Figure 0007034094000123
 水素化ナトリウム(鉱油中の60％分散液、226mg、5.64mmol)を無水THF(10mL)に懸濁させ、混合物を0℃に冷却した。マロン酸ジエチル(1.17mL、7.68mmol)を滴加し、混合物を0℃で15分間撹拌した。(20S)-20-(ブロモメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(1.00g、2.56mmol)の無水THF(10mL)溶液を滴加し、反応液を還流状態で18時間加熱した。該反応液を室温に冷却させておき、水(10mL)を添加した。EtOAc(25mL)を添加し、層を分離した。水層をEtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機物を10％水性NaCl(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0～25％アセトン)により精製すると、所望の生成物(1.00g、83％)が透明な油状物として得られた。
Figure 0007034094000124
(実施例28－3-オキソ-4,6-コラジエノ-24-ニトリルの合成)
Figure 0007034094000125
 ((20S)-20-ブロモメチル-3,3-エチレンジオキシ-4-プレグネン及び(20S)-20-ブロモメチル-3,3-エチレンジオキシ-5-プレグネンの合成)
Figure 0007034094000126
 (20S)-20-ブロモメチル-4-プレグネン-3-オン(1.00g、2.59mmol)及びエチレングリコール(2.0mL、36.25mmol)のトルエン(30mL)溶液に、pTSA.H2O(9.86mg、0.05mmol)を添加し、ディーン・スターク装置を用いて、混合物を5時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却させた後、5％水性NaHCO3(30mL)に注いだ。層を分離し、水層をCH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、精製することなく、次の工程で使用した。試料をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc)により精製すると、(20S)-20-ブロモメチル-3,3-エチレンジオキシ-4-プレグネンと(20S)-20-ブロモメチル-3,3-エチレンジオキシ-5-プレグネンの混合物が68％収率で得られた(Δ5:Δ4の比は、約3.6:1であった)。
Figure 0007034094000127
(3,3-エチレンジオキシ-4-コレノ-24-ニトリル及び3,3-エチレンジオキシ-5-コレノ-24-ニトリルの合成)
Figure 0007034094000128
 (手順A)
MeCN(26.0mg、0.63mmol)を含むTHF(1.85mL)溶液をアルゴン下で-78℃に冷却し、nBuLi(0.32mL、シクロヘキサン中2M、0.63mmol)を滴下で2分間かけて投入した。この混合物に、(20S)-20-ブロモメチル-3,3-エチレンジオキシ-4-プレグネン及び(20S)-20-ブロモメチル-3,3-エチレンジオキシ-5-プレグネン(185mg、0.423mmol)を含むTHF(2.15mL)溶液を滴下で30分間かけて投入した。反応混合物を4時間かけて0℃に温めておき、-78℃に冷却し、10％水性NH4Cl(3mL)でクエンチした。反応混合物をEtOAc(20mL)及び10％水性NH4Cl(20mL)で希釈し、有機相を分離した。水相をEtOAc(20mL)で抽出し、合わせた有機相を5％水性NaCl(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン:EtOAc(5:1)を溶離液として用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。3,3-エチレンジオキシ-4-コレノ-24-ニトリル及び3,3-エチレンジオキシ-5-コレノ-24-ニトリルを含む画分を49％収率で得た(Δ5:Δ4の比は、約7:1であった)。
Figure 0007034094000129
(手順B)
MeCN(2.06mL、39.43mmol)のTHF(34mL)溶液を、滴下で1.2時間かけて、nBuLi(19.72mL、シクロヘキサン中2M、39.43mmol)のTHF(69mL)溶液に、アルゴン下、-60℃で投入した。得られた白色の懸濁液に、(20S)-20-ブロモメチル-3,3-エチレンジオキシ-4-プレグネン及び(20S)-20-ブロモメチル-3,3-エチレンジオキシ-5-プレグネン(6.9g、15.77mmol)を含むTHF(69mL)溶液を1.2時間かけて滴下で投入した。形成された粘度の高い懸濁液を15分間かけて0℃に温め、水(69mL)を滴下で投入した。層を分離し、水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を5％水性NaCl(2×100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中のEtOAcの勾配を溶離液として用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。3,3-エチレンジオキシ-4-コレノ-24-ニトリル及び3,3-エチレンジオキシ-5-コレノ-24-ニトリルを含む画分が得られ、これは、MeCN(質量3.88g)の二重アルキル化由来の成分も含んでいた。
(3-オキソ-4-コレノ-24-ニトリルの合成)
Figure 0007034094000130
 3,3-エチレンジオキシ-4-コレノ-24-ニトリル及び3,3-エチレンジオキシ-5-コレノ-24-ニトリル(3.75g、9.43mmol)のEtOH(75mL)溶液に、H2SO4(1mL、濃縮、18.86mmol)の水(7.5mL)溶液を添加した。反応混合物を還流状態で30分間加熱し、室温に冷却した。白色の固体を濾過により除去し、フィルターケーキをEtOH(2×20mL)で洗浄した。ピリジン(3mL)を合わせた洗浄液及び濾液に添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)に溶解させ、1M水性H2SO4(100mL)、5％水性NaHCO3(100mL)、5％水性NaCl(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望の生成物(2.36g)が得られた。
Figure 0007034094000131
(3-オキソ-4,6-コラジエノ-24-ニトリルの合成)
Figure 0007034094000132
 トルエン(2.25mL)及びAcOH(6.75mL)中の3-オキソ-4-コレノ-24-ニトリル(2.25g、0.64mmol)の溶液に、クロラニル(1.72g、0.70mmol)を添加した。混合物を100℃で45分間加熱し、その後、室温に冷却させておいた。該混合物を濾過し、AcOH:トルエン(3:1、20mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン(3×40mL)及びアセトン(3×40mL)から濃縮し、その後、アセトン(6.75mL)に溶解させた。溶液をNaOH(22.5mL、3％w/v)の水溶液に投入し、形成された粘着性のある固体を濾過により回収し、水:アセトン(2×20mL、2:1)で洗浄した。該固体を、ヘプタン中のEtOAcの勾配を溶離液として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が黄色の固体(1.33g、59％収率)として得られた。
Figure 0007034094000133
(実施例29－(20S)-20-(1-アミノメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
Figure 0007034094000134
 ((20S)-トシルオキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
Figure 0007034094000135
 0℃の(20S)-ヒドロキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(1.50g、4.58mmol)のピリジン(50mL)溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(1.79g、9.39mmol)を添加した。反応液を0℃で1時間及び周囲環境で17時間撹拌した。該反応液を1M水性HCl(75mL)でクエンチし、酢酸エチル(150mL)で希釈した。有機相を分離し、水(50mL)、5％水性重炭酸ナトリウム(75mL)、5％水性NaCl(50mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc)により精製すると、所望の生成物(1.59g、72％)が黄色の粉末として得られた。Rf:0.36(3:2、ヘプタン:酢酸エチル);
Figure 0007034094000136
((20S)-アジドメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
Figure 0007034094000137
 DMF(24mL)及び水(59μL)中の(20S)-トシルオキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(1.58g、3.27mmol)の懸濁液に、アジ化ナトリウム(273mg、4.20mmol)を添加した。反応液を70℃に加熱し、1時間撹拌した。該反応液を40℃で2％重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL)で希釈した。層を分離し、有機層を、2％水性重炭酸ナトリウム(50mL)、5％水性NaCl(50mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc)により精製すると、所望の生成物(1.01g、91％収率)が無色の結晶性固体として得られた。Rf:0.54(3:2、ヘプタン:酢酸エチル);
Figure 0007034094000138
((iii)(20S)-アミノメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
Figure 0007034094000139
 アルゴン雰囲気下の(20S)-アジドメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(99mg、0.292mmol)及びトリフェニルホスフィン(106mg、0.404mmol)のTHF(1.1mL)溶液に、アセトン(300μL)を添加した。反応液を室温で64時間撹拌した。該反応液を酢酸エチル(10mL)及び2M塩酸水溶液(10mL)で希釈した。層を分離し、水相を2M水性水酸化ナトリウム(6.5mL)でpH 11に塩基性化し、その後、酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機相を分離し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM-MeOH)により精製すると、所望の生成物(28mg、30％収率)がオフホワイト色の粉末として得られた。Rf 0.23(4:1、CH2Cl2:MeOH);
Figure 0007034094000140
(実施例30－(20R)-20-(1-シアノメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
Figure 0007034094000141
 ((20S)-20-ブロモメチル-4-プレグネン-3-オンの合成)
Figure 0007034094000142
 0℃の(20S)-ヒドロキシメチル-4-プレグネン-3-オン(50g、0.15mol)のCH2Cl2(350mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(43.6g、0.17mol)を添加した。N-ブロモスクシンイミド(29.6g、0.17mol)を小分けして添加し、反応混合物を18℃で撹拌した。18時間後、該反応混合物を0℃に冷却し、トリフェニルホスフィン(19.8g、0.08mol)を添加し、その後、N-ブロモスクシンイミド(13.5g、0.08mol)を小分けして添加した。混合物を18℃に温めた。2時間後、反応混合物を水(350mL)で洗浄し、水相をCH2Cl2(350mL)で抽出した。合わせた有機相を5％水性重炭酸ナトリウム(350mL)で洗浄し、水相をCH2Cl2(100mL)で抽出した。合わせた有機相を5％水性塩化ナトリウム(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc)により精製すると、所望の生成物(47.1g、79％)が黄色の固体として得られた。
Figure 0007034094000143
((20R)-シアノメチル-4-プレグネン-3-オンの合成)
Figure 0007034094000144
 (20S)-20-ブロモメチル-4-プレグネン-3-オン(15g、38.1mmol)のDMF(225mL)懸濁液に、シアン化カリウム(7.5g、114mmol)を添加した。懸濁液を80℃で41時間撹拌した後、室温に冷却した。EtOAc(250mL)及び水(500mL)を添加し、層を分離した。水層をEtOAc(2×250mL)で抽出し、合わせた有機相を5％水性NaCl(250mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc)により精製すると、所望の生成物(9.7g、75％)が白色の固体として得られた。
Figure 0007034094000145
((20R)-シアノメチル-4,6-プレグナジエン-3-オンの合成)
Figure 0007034094000146
 トルエン(36mL)及び酢酸(0.15mL)中の(20R)-シアノメチル-4-プレグネン-3-オン(9.1g、26.8mmol)の懸濁液に、p-クロラニル(7.2g、29.5mmol)を添加した。混合物を還流状態で90分間加熱した後、室温に冷却させておいた。懸濁液を濾過し、トルエン(25mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc)により精製した。その後、材料をアセトン(35mL)及びメタノール(23mL)に溶解させ、0.5M水性NaOH(200mL)を滴加した。水(100mL)を添加し、得られた固体を濾過し、水(2×50mL)及び2:1のアセトン:水(2×20mL)で洗浄した。固体を真空中で乾燥させると、所望の生成物(5.4g、60％)が淡茶色の固体として得られた。
Figure 0007034094000147
(実施例31－23-カルボキシ-3-オキソ-4,6-コラジエン-24-酸ジメチルエステルの合成)
Figure 0007034094000148
 (23-カルボキシ-3-オキソ-4-コレン-24-酸ジメチルエステルの合成)
Figure 0007034094000149
 (20S)-20-ブロモメチル-4-プレグネン-3-オン(15g、38.1mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(1.2g、3.8mmol)、及び炭酸カリウム(26.3g、191mmol)のトルエン(150mL)懸濁液に、マロン酸ジメチル(13.1mL、114mmol)を添加し、反応混合物を80℃で91時間撹拌した。その後、該反応混合物を室温に冷却し、水(150mL)に注いだ。層を分離し、水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を5％水性塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc)により精製すると、所望の生成物(14.8g、87％)が黄色の固体として得られた。
Figure 0007034094000150
(23-カルボキシ-3-オキソ-4,6-コラジエン-24-酸ジメチルエステルの合成)
Figure 0007034094000151
 23-カルボキシ-3-オキソ-4-コレン-24-酸ジメチルエステル(14.5g、32.7mmol)をトルエン(60mL)及び酢酸(0.19mL、3.3mmol)に懸濁させた。p-クロラニル(8.8g、35.9mmol)を添加し、混合物を還流状態で65分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。フィルターケーキをトルエン(45mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣(21.6g)を、それ以上精製することなく使用した。ごく一部をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc)により精製すると、生成物が得られた。
Figure 0007034094000152
(実施例32－(22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸の合成)
Figure 0007034094000153
 (22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸エチルエステル(10g、25.2mmol)をIPA(100mL)に懸濁させ、混合物を60℃に加熱した。0.5M水性NaOH(60mL、30mmol)を添加し、混合物を60℃で3時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、EtOAc(250mL)を添加した。混合物を、2M水性HClを用いてpH 1に酸性化し、さらなるEtOAc(100mL)を添加した。層を分離し、有機層を水(3×100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を加熱しながらEtOAc(200mL)に溶解させ、その後、-20℃まで18時間冷却した。形成された固体を濾過し、EtOAc(20mL)で洗浄した。その後、固体を減圧下で乾燥させると、所望の生成物(4.55g、49％)が褐色の固体として得られた。
Figure 0007034094000154
(実施例33－N-((22E)-3,24-ジオキソ-4,6,22-コラトリエン-24-イル)シクロプロピルスルホンアミドの合成)
Figure 0007034094000155
 (22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸(2.00g、5.43mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液に、EDCI(1.69g、10.9mmol)及びDMAP(1.33g、10.9mmol)を添加した。シクロプロパンスルホンアミド(1.97g、16.3mmol)を添加し、反応液を室温で22時間撹拌した。水(25mL)を添加し、層を分離した。水層をCH2Cl2(2×25mL)で抽出し、合わせた有機物を、2M水性HCl(20mL)、10％水性NaCl(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(トルエン中の0～10％アセトン)により精製すると、所望の生成物(1.68g、66％)がオフホワイト色の固体として得られた。
Figure 0007034094000156
(実施例34－N-((22E)-3,24-ジオキソ-4,6,22-コラトリエン-24-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成)
Figure 0007034094000157
 (22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸(2.00g、5.43mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液に、EDCI(1.69g、10.9mmol)及びDMAP(1.33g、10.9mmol)を添加した。4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(3.93g、16.3mmol)を添加し、反応液を室温で22時間撹拌した。水(25mL)を添加し、層を分離した。水層をCH2Cl2(2×25mL)で抽出し、合わせた有機物を、2M水性HCl(20mL)、10％水性NaCl(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、精製することなく、次の工程で使用した。一部をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0～50％EtOAc)により精製すると、所望の生成物がオフホワイト色の固体として得られた。
Figure 0007034094000158
(実施例35－(20S)-20-(5-トシルテトラゾール-1-イル)メチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
Figure 0007034094000159
 (20S)-アジドメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(500mg、1.41mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、p-トルエンスルホニルシアニド(282mg、1.55mmol)を添加した。銅(I)トリフルオロメタンスルホネートベンゼン錯体(71mg、0.141mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。トルエン(5mL)を添加し、p-トルエンスルホニルシアニド(128mg、0.708mmol)及び銅(I)トリフルオロメタンスルホネートベンゼン錯体(71mg、0.141mmol)を添加し、混合物を60℃まで24時間加熱した。水(10mL)及びCH2Cl2(30mL)を添加し、層を分離した。有機層を、10％水性Na2S2O3/2％水性NaHCO3(2×20mL)、10％水性NaCl(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0～50％EtOAc)により精製すると、所望の生成物(381mg、50％)が薄黄色の固体として得られた。
Figure 0007034094000160
(実施例36－(20S)-(N-フタルイミドメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
Figure 0007034094000161
 (20S)-ブロモメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(1.25g、3.2mmol)をDMF(25mL、20容量)に溶解させ、カリウムフタルイミド(0.65g、1.1当量)を添加した。混合物を、アルゴン下、50℃で65時間撹拌し、25℃に冷却した。TBME(80mL、64容量)を添加し、反応混合物を水(80mL、64容量)で洗浄した。水相を分離し、TBME(80mL)で抽出し、有機相を合わせ、水性NaOH(0.2M、80mL)、水性5％w/v NaCl(80mL)で洗浄し、濃縮すると、(20S)-(N-フタルイミドメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(0.97g、66％)が得られた。Rf: 0.30(3:7、EtOAc:ヘプタン);
Figure 0007034094000162
(実施例37～50－式(II)の化合物のさらなるエポキシ化反応)
(一般手順A: MTO触媒エポキシ化)
EtOAc(2容量)及びHFIP(4容量)中の一般式(II)のジエノン(1当量)及びMTO(1mol％)の溶液に、3-メチルピラゾール(0.12当量)を添加し、混合物を5℃に冷却した。UHP(1.1当量)を添加し、TLC分析により完了とみなされるまで、混合物を18～50時間撹拌した。その後、反応混合物を12％水性NaHSO3(3容量)を添加してクエンチし、その後、水(2.5容量)とEtOAc(1容量)に分配した。相を分離し、有機物を5％水性NaHCO3(4容量)及び水(4容量)で洗浄した。減圧下で濃縮した後、粗残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:EtOAc勾配で溶出)により精製した。
(実施例37－(6α,7α,20S)-6,7-エポキシ-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4-エン-3-オンを形成させるための(20S)-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンのエポキシ化)
Figure 0007034094000163
 生成物を、MTO触媒エポキシ化の一般手順に従って、500mgスケールで調製し、40％収率(210mg)で薄黄色の固体として単離した。
Figure 0007034094000164
(実施例38－(6α,7α,20S)-20-(1-ブロモメチル)-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オンを形成させるための(20S)-20-(1-ブロモメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンのエポキシ化)
Figure 0007034094000165
 生成物を、MTO触媒エポキシ化の一般手順に従って、500mgスケールで調製し、56％収率(290mg)で薄茶色の固体として単離した。
Figure 0007034094000166
(実施例39－(6α,7α,20S)-20-(1-メシルオキシメチル)-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オンを形成させるための(20S)-20-(1-メシルオキシメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンのエポキシ化)
Figure 0007034094000167
 生成物を、MTO触媒エポキシ化の一般手順に従って、500mgスケールで調製し、88％収率(460mg)で薄黄色の固体として単離した。
Figure 0007034094000168
(実施例40－(6α,7α,20S)-20-(1-tertブチルジメチルシリルオキシメチル)-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オンを形成させるための(20S)-20-(1-tertブチルジメチルシリルオキシメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンのエポキシ化)
Figure 0007034094000169
 生成物を、MTO触媒エポキシ化の一般手順に従って、500mgスケールで調製し、19％収率(100mg)で薄茶色の固体として単離した。
Figure 0007034094000170
(実施例41－(6α,7α,20S)-20-アセトキシメチル-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オンを形成させるための(20S)-20-アセトキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンのエポキシ化)
Figure 0007034094000171
 生成物を、MTO触媒エポキシ化の一般手順に従って、200gスケールで調製し、50％収率(105g)で褐色の固体として単離した。
Figure 0007034094000172
(実施例42－(6α,7α,20S)-6,7-エポキシ-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-4-エン-3-オンを形成させるための(20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例1F)のエポキシ化)
Figure 0007034094000173
 生成物を、MTO触媒エポキシ化の一般手順に従って、調製し、無色の粗固体を7.6:1のα:βエポキシド比で得た。
Figure 0007034094000174
(実施例43－(6α,7α)-23-カルボキシ-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレン-24-酸ジメチルエステルを形成させるための23-カルボキシ-3-オキソ-4,6-コラジエン-24-酸ジメチルエステルのエポキシ化)
Figure 0007034094000175
 23-カルボキシ-3-オキソ-4,6-コラジエン-24-酸ジメチルエステル(8.94g、19.5mmol)をHFIP(35.8mL)及びEtOAc(17.9mL)に溶解させ、溶液を10℃に冷却した。MTO(51mg、0.195mmol)及び3-メチルピラゾール(97μL、1.17mmol)を該溶液に投入し、その後、UHP(2.08g、21.4mmol)を2回に分けて5分間かけて投入した。2時間後、さらなるMTO(51mg、0.195mmol)及び3-メチルピラゾール(97μL、1.17mmol)を投入し、溶液を16時間撹拌した。さらなるMTO(51mg、0.195mmol)、3メチルピラゾール(97μL、1.17mmol)、及びUHP(0.38g、3.90mmol)を投入し、溶液を2時間撹拌した。反応液を、5％水性NaHSO3(36mL)を5分間かけて添加してクエンチした。相を分離し、過酸化物の陰性試験が観察されるまで、有機相を5％水性NaHSO3で洗浄した。該有機相を5％水性NaHCO3(40mL)及び水(40mL)で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物(7.07g、76％)が白色の結晶性固体として得られた。
Figure 0007034094000176
(実施例44－(6α,7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレノ-24-ニトリルを形成させるための3-オキソ-4,6-コラジエノ-24-ニトリルのエポキシ化)
Figure 0007034094000177
 アルゴン下のEtOAc(2.5mL)及びHFIP(5mL)中の3-オキソ-4,6-コラジエノ-24-ニトリル(1.25g、3.56mmol)の溶液を10℃に冷却した。MTO(8.9mg、0.036mmol)、3-メチルピラゾール(0.017mL、0.213mmol)、及びUHP(0.37g、3.91mmol)を投入し、混合物を2時間撹拌した。追加分のMTO(8.9mg、0.036mmol)、3-メチルピラゾール(0.017mL、0.213mmol)、及びUHP(67mg、0.71mmol)を投入し、混合物を10℃で一晩撹拌した。反応液を、投入される5％水性NaHSO3(15mL)を添加してクエンチし、混合物をEtOAc(20mL)で抽出した。水相を分離し、EtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機相を5％水性NaCl(20mL )で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中のEtOAcの勾配を溶離液として用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物(0.92g、70％)が得られた。
Figure 0007034094000178
(実施例45－(6α,7α,20R)-20-(1-シアノメチル)-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オンを形成させるための(20R)-20-(1-シアノメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンのエポキシ化)
Figure 0007034094000179
 (20R)-シアノメチル-4,6-プレグナジエン-3-オン(5.1g、15.1mmol)をHFIP(20mL)及びEtOAc(10mL)に溶解させ、10℃に冷却した。MTO(38mg、1mol％)、3-メチルピラゾール(73μL、6mol％)、及びUHP(1.6g、16.6mmol)を添加し、混合物を10℃で撹拌した。4時間後、MTO(38mg、1mol％)、3-メチルピラゾール(73μL、6mol％)、及びUHP(0.28g、3.0mmol)を添加し、混合物を10℃で撹拌した。さらに17時間後、MTO(38mg、1mol％)、3-メチルピラゾール(73μL、6mol％)、及びUHP(0.28g、3.0mmol)を添加し、混合物を10℃で撹拌した。さらに72時間後、該混合物を5％水性亜硫酸水素ナトリウム(20mL)でクエンチした。混合物を、EtOAc(80mL)、5％水性亜硫酸水素ナトリウム(50mL)、及び5％水性塩化ナトリウム(50mL)で希釈した。水相をEtOAc(80mL)で抽出し、合わせた有機物を5％水性塩化ナトリウム(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc)により精製すると、所望の生成物(3.9g、73％)がオフホワイト色の固体として得られた。
Figure 0007034094000180
(実施例46－(6α,7α,20S)-6,7-エポキシ-20-アジドメチル-プレグナ-4-エン-3-オンを形成させるための(20S)-アジドメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンのエポキシ化)
Figure 0007034094000181
 アルゴン雰囲気下、10℃の(20S)-アジドメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(203mg、0.598mmol)及び3-メチルピラゾール(3μL、0.04mmol)のHFIP(0.8mL)溶液に、MTO(3.2mg、0.013mmol)及びUHP(64mg、0.68mmol)を添加した。反応液を10℃で2時間撹拌し、5％亜硫酸水素ナトリウム水溶液(1.0mL)でクエンチした。該反応液を酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(10mL)及び10％重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機相を分離し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc、3:2のヘプタン:EtOAc中のRf＝0.42)により精製すると、所望の生成物(99mg、47％)が白色の粉末として得られた。
Figure 0007034094000182
(実施例47－N-((6α,7α,22E)-3,24-ジオキソ-6,7-エポキシ-4,22-コラジエン-24-イル)シクロプロピルスルホンアミドを形成させるためのN-((22E)-3,24-ジオキソ-4,6,22-コラトリエン-24-イル)シクロプロピルスルホンアミドのエポキシ化)
Figure 0007034094000183
 生成物を、MTO触媒エポキシ化の一般手順に従って、1gスケールで調製し、68％収率(697mg)でオフホワイト色の固体として単離した。
Figure 0007034094000184
(実施例48－N-((6α,7α,22E)-3,24-ジオキソ-6,7-エポキシ-4,22-コラジエン-24-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドを形成させるためのN-((22E)-3,24-ジオキソ-4,6,22-コラトリエン-24-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドのエポキシ化)
Figure 0007034094000185
 生成物を、MTO触媒エポキシ化の一般手順に従って、1gスケールで調製し、5％収率(50mg)で無色の固体として単離した。
Figure 0007034094000186
(実施例49－(6α,7α,20S)-6,7-エポキシ-20-(N-フタルイミドメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンを形成させるための(20S)-(N-フタルイミドメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンのエポキシ化)
Figure 0007034094000187
 アルゴン下のEtOAc(200μL、2容量)及びHFIP(400μL、4容量)中の(20S)-(N-フタルイミドメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(100mg、0.22mmol)の溶液に、3-メチルピラゾール(2.1μL、0.12当量)及びMTO(5mg、10mol％)を添加し、反応混合物を5℃に冷却した。UHP(23mg、1.2当量)を添加した。20時間後、反応混合物を、水性10％NaHSO3(300uL、3容量)を添加してクエンチし、その後、H2O(10mL)とEtOAc(10mL)に分配した。有機相を水性5％w/v NaHCO3(10mL)及びH2O(10mL)で洗浄した。該有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、(6α,7α,20S)-6,7-エポキシ-20-(N-フタルイミドメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(62mg、60％)が、β-エポキシド(7.4:1のα:β)との混合物として得られた。Rf 0.37(1:1、EtOAc:ヘプタン);
Figure 0007034094000188
(実施例50－(6α,7α,20S)-20-(5-トシルテトラゾール-1-イル)メチル-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オンを形成させるための(20S)-20-(5-トシルテトラゾール-1-イル)メチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンのエポキシ化)
Figure 0007034094000189
 生成物を、MTO触媒エポキシ化の一般手順に従って、300mgスケールで調製し、33％収率(103mg)で無色の固体として単離した。
Figure 0007034094000190
 本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
一般式(Ia)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
（化１）
Figure 0007034094000191
(式中:
R 2 は、H、ハロ、OH、又は保護されたOH基であり;
Yは、結合、又はそのいずれかが1以上のR 3 で任意に置換されている、C 1-20 アルキレン、C 2-20 アルケニレン、もしくはC 2-20 アルキニレンリンカー基であり;
ここで、各々のR 3 は、独立に、H、ハロ、OH、保護されたOH基、又はNR 8 R 9 であり;
ここで、R 8 及びR 9 の各々は、独立に、H、C 1-6 アルキル、C(O)Ph、ベンジル、フタルイミド、tert-ブチルオキシカルボニル、又はカルボキシベンジルであり;
R 4 は、C(O)OR 10 、OC(O)R 10 、C(O)NR 10 R 11 、OR 10 、OSi(R 13 ) 3 、S(O)R 10 、SO 2 R 10 、OSO 2 R 10 、SO 3 R 10 、OSO 3 R 10 、ハロ、CN、C(O)R 10 、NR 10 R 11 、BR 10 R 11 、C(O)CH 2 N 2 、-CH=CH 2 、-C≡CH、CH[C(O)OR 10 ] 2 、CH(BR 10 R 11 ) 2 、アジド、NO 2 、NR 10 C(O)NR 10 SO 2 R 11 、NR 10 C(O)NR 10 SO 2 NR 10 R 11 、NR 10 SO 2 R 11 、C(O)NR 10 SO 2 R 11 、CH(XR 10 )(XR 11 )、CH(R 10 )(XR 11 )、フタルイミド、又はカルボン酸模倣基、例えば、テトラゾールであり;
ここで、各々のXは、独立に、O、S、又はNR 8 であり;
ここで、各々のR 10 及びR 11 は、独立に:
a.水素;
又は
b.そのいずれかが:
C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、ハロ、NO 2 、CN、OR 19 、SR 19 、C(O)OR 19 、C(O)N(R 19 ) 2 、SO 2 R 19 、OSO 2 R 19 、SO 3 R 19 、OSO 3 R 19 、N(R 19 ) 2 、並びにそのどちらが、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、ハロ、NO 2 、CN、OR 19 、SR 19 、C(O)OR 19 、C(O)N(R 19 ) 2 、SO 2 R 19 、SO 3 R 19 、及びN(R 19 ) 2 から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C 1-20 アルキル、C 3-7 シクロアルキル、C 2-20 アルケニル、もしくはC 2-20 アルキニル;
又は
c.そのいずれかが:
C 1-6 アルキル、C 3-7 シクロアルキル、C 1-6 ハロアルキル、ハロ、NO 2 、CN、OR 19 、C=O、C(O)C 1-4 アルキル、SR 19 、C(O)OR 19 、C(O)N(R 19 ) 2 、SO 2 R 19 、SO 3 R 19 、N(R 19 ) 2 、フェニル、5～14員ヘテロアリール、3～10員ヘテロ環式環、メチレンジオキシ、及びエチレンジオキシ
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、6～14員アリール、5～14員ヘテロアリール基、もしくは3～10員ヘテロ環式環;
又は
d.ポリエチレングリコール残基;
であるか、或いは
e. R 4 が、C(O)NR 10 R 11 、CH(XR 10 )(XR 11 )、CH(R 10 )(XR 11 )、NR 10 R 11 、BR 10 R 11 、CH[C(O)OR 10 ] 2 、又はCH(BR 10 R 11 ) 2 であるとき、R 10 及びR 11 基は、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3～10員ヘテロ環式環を形成し得;
ここで、各々のR 19 は、独立に:
H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、又はそのどちらかが、ハロ、C 1-6 アルキル、及びC 1-6 ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されている6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基;
であり、かつここで、各々のR 13 は、独立に:
a.そのいずれかが:
ハロ、NO 2 、CN、OR 19 、SR 19 、C(O)OR 19 、C(O)N(R 19 ) 2 、SO 2 R 19 、SO 3 R 19 、OSO 3 R 19 、N(R 19 ) 2 、並びにそのどちらかがC 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、ハロ、NO 2 、CN、OR 19 、SO 2 R 19 、SO 3 R 19 、及びN(R 19 ) 2 から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C 1-20 アルキル、C 2-20 アルケニル、もしくはC 2-20 アルキニル;
又は
b.そのどちらかが:
C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、ハロ、NO 2 、CN、OR 19 、SR 19 、C(O)OR 19 、C(O)N(R 19 ) 2 、SO 2 R 19 、SO 3 R 19 、及びN(R 19 ) 2
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基;
であり、
ここで、各々のR 19 は、独立に:
H、C 1-6 アルキル、もしくはC 1-6 ハロアルキル
であるか;又は
Y及びR 4 は一緒に、=CH 2 基を形成し;かつ
R 5 は、H、OH、又は保護されたOH基である)
を調製する方法であって、:
酸化剤と触媒としてのメチルトリオキソレニウムとを用いた、一般式(IIa)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
（化２）
Figure 0007034094000192
(式中、R 2 、R 4 、R 5 、及びYは、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである)
の酸化を含む、前記方法。
（構成２）
一般式(I)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
（化３）
Figure 0007034094000193
(式中:
R 2 は、H、ハロ、OH、又は保護されたOH基であり;
Yは、結合、又はそのいずれかが1以上のR 3 で任意に置換されている、C 1-20 アルキレン、C 2-20 アルケニレン、もしくはC 2-20 アルキニレンリンカー基であり;
ここで、各々のR 3 は、独立に、ハロ、OR 8 、又はNR 8 R 9 であり;
ここで、R 8 及びR 9 の各々は、独立に、H又はC 1-4 アルキルであり;
R 4 は、C(O)OR 10 、OC(O)R 10 、C(O)NR 10 R 11 、OR 10 、OSi(R 13 ) 3 、S(O)R 10 、SO 2 R 10 、OSO 2 R 10 、SO 3 R 10 、OSO 3 R 10 、ハロ、CN、C(O)R 10 、CH(OR 10 )(OR 11 )、CH(R 10 )(OR 11 )、CH(SR 10 )(SR 11 )、NR 10 R 11 、BR 10 R 11 、C(O)CH 2 N 2 、-CH=CH 2 、-C≡CH、CH[C(O)OR 10 ] 2 、CH(BR 10 R 11 ) 2 、アジド、又はカルボン酸模倣基、例えば、テトラゾールであり;
ここで、各々のR 10 及びR 11 は、独立に:
a.水素;
又は
b.そのいずれかが:
ハロ、NO 2 、CN、OR 19 、SR 19 、C(O)OR 19 、C(O)N(R 19 ) 2 、SO 2 R 19 、SO 3 R 19 、OSO 3 R 19 、N(R 19 ) 2 、並びにそのどちらかが、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、ハロ、NO 2 、CN、OR 19 、SR 19 、C(O)OR 19 、C(O)N(R 19 ) 2 、SO 2 R 19 、SO 3 R 19 、及びN(R 19 ) 2 から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C 1-20 アルキル、C 2-20 アルケニル、もしくはC 2-20 アルキニル;
又は
c.そのどちらかが:
C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、ハロ、NO 2 、CN、OR 19 、SR 19 、C(O)OR 19 、C(O)N(R 19 ) 2 、SO 2 R 19 、SO 3 R 19 、及びN(R 19 ) 2
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基;
又は
d.ポリエチレングリコール残基;
であるか、或いは
e. R 4 が、C(O)NR 10 R 11 、CH(OR 10 )(OR 11 )、CH(R 10 )(OR 11 )、CH(SR 10 )(SR 11 )、NR 10 R 11 、BR 10 R 11 、CH[C(O)OR 10 ] 2 、もしくはCH(BR 10 R 11 ) 2 であるとき、R 10 及びR 11 基は、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3～10員ヘテロ環式環を形成し得;
ここで、各々のR 19 は、独立に:
H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、又はそのどちらかが、ハロ、C 1-6 アルキル、及びC 1-6 ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されている6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基
であり;かつここで、各々のR 13 は、独立に:
a.そのいずれかが:
ハロ、NO 2 、CN、OR 19 、SR 19 、C(O)OR 19 、C(O)N(R 19 ) 2 、SO 2 R 19 、SO 3 R 19 、OSO 3 R 19 、N(R 19 ) 2 、並びにそのどちらかがC 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、ハロ、NO 2 、CN、OR 19 、SO 2 R 19 、SO 3 R 19 、及びN(R 19 ) 2 から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C 1-20 アルキル、C 2-20 アルケニル、もしくはC 2-20 アルキニル;
又は
b.そのどちらかが:
C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、ハロ、NO 2 、CN、OR 19 、SR 19 、C(O)OR 19 、C(O)N(R 19 ) 2 、SO 2 R 19 、SO 3 R 19 、及びN(R 19 ) 2
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基;
であり、
ここで、各々のR 19 は、独立に:
H、C 1-6 アルキル、もしくはC 1-6 ハロアルキル
であるか;又は
Y及びR 4 は一緒に、=CH 2 基を形成し;かつ
R 5 は、H、OH、又は保護されたOH基である)
を調製するための、構成1記載の方法であって:
酸化剤と触媒としてのメチルトリオキソレニウムとを用いた、一般式(IIa)の化合物又はその塩もしくは同位体変種
（化４）
Figure 0007034094000194
(式中、R 2 、R 4 、R 5 、及びYは、一般式(I)の化合物について定義されている通りである)
の酸化を含む、前記方法。
（構成３）
前記メチルトリオキソレニウムが、反応において、0.1～10mol％、例えば、0.1～5mol％、0.2～3mol％、0.5～2mol％、0.5～1.5mol％、約1～2mol％、又は約1mol％で存在する、構成1又は構成2記載の方法。
（構成４）
前記酸化剤が、過酸化水素、過酸化水素付加物、例えば、ウレア-過酸化水素、又は過炭酸ナトリウムである、構成1～3のいずれか一項記載の方法。
（構成５）
最大3当量(一般式(II)の化合物1モル当たり)、例えば、最大2当量、例えば、最大1.8当量、最大1.5当量、又は最大1.2当量の酸化剤が通常使用される、構成1～4のいずれか一項記載の方法。
（構成６）
前記反応が配位子の存在下で実施される、構成1～5のいずれか一項記載の方法。
（構成７）
前記配位子がルイス塩基である、構成6記載の方法。
（構成８）
前記配位子が、レニウムの5～7個の原子価が満たされるように、酸素及び窒素から選択される少なくとも1つの元素の1～3個の原子を介してレニウムに結合している部分である、構成6記載の方法。
（構成９）
前記配位子が、3-シアノピリジン、4-シアノピリジン、2-ヒドロキシピリジン、3-メチルピリジン、又は3-メチルピラゾール;とりわけ、3-メチルピラゾールである、構成6～8のいずれか一項記載の方法。
（構成１０）
反応溶媒が、CH 2 Cl 2 、CHCl 3 、トルエン、CH 3 CN、EtOAc、IPA、MIBK、nBuOAc、及びフッ素化溶媒、並びにこれらの混合物から選択される、構成1～9のいずれか一項記載の方法。
（構成１１）
前記反応溶媒が、CH 2 Cl 2 、CH 3 CN、EtOAc、IPA、MIBK、nBuOAc、及びフッ素化溶媒、並びにこれらの混合物から選択される、構成10記載の方法。
（構成１２）
前記反応溶媒がフッ素化溶媒を含む、構成1～11のいずれか一項記載の方法。
（構成１３）
前記フッ素化溶媒が、HFIP(ヘキサフルオロイソプロパノール)、TFE(2,2,2-トリフルオロエタノール)、ヘキサフルオロブタノール、トリフルオロトルエン、ヘキサフルオロベンゼン、及び登録商標Vertrel(登録商標)で販売されている溶媒から選択される、構成10～12のいずれか一項記載の方法。
（構成１４）
前記フッ素化溶媒がHFIPである、構成10～13のいずれか一項記載の方法。
（構成１５）
前記反応溶媒が、フッ素化溶媒と非フッ素化溶媒の混合物、例えば、HFIPと酢酸エチル又はトルエンの混合物である、構成10～13のいずれか一項記載の方法。
（構成１６）
前記反応が、約-10℃～約50℃の温度範囲、例えば、約-5℃～約25℃、約0℃～約10℃、約0℃～約5℃、約0℃～約4℃、約0℃～約3℃、約0℃～約2℃、約0℃～約1℃、又は約0℃で実施される、構成1～15のいずれか一項記載の方法。
（構成１７）
前記反応が約2℃～約8℃の温度範囲で実施される、構成16記載の方法。
（構成１８）
R 2 がHである、構成1～17のいずれか一項記載の方法。
（構成１９）
Yが、結合又はそのどちらかが1もしくは2個のR 3 基で任意に置換されているC 1-3 アルキレンもしくはC 2-3 アルケニレンリンカー基であり、ここで、R 3 が、構成1又は構成2で定義されている通りである、構成1～18のいずれか一項記載の方法。
（構成２０）
Yが-CH 2 CH 2 -又は-CH=CH-である、構成19記載の方法。
（構成２１）
R 3 が、H、ハロ、OH、OC(O)R 14 、OSi(R 16 ) 3 、又はNR 8 R 9 であり;ここで、R 14 がC 1-6 アルキル又はフェニルであり;各々のR 16 が、独立に、C 1-6 アルキル又はフェニルであり;かつ各々のR 8 及びR 9 が、独立に、H、メチル、エチル、又はtert-ブトキシカルボニルである、構成1～19のいずれか一項記載の方法。
（構成２２）
R 4 が、C(O)OR 10 、OR 10 、C(O)NR 10 R 11 、SO 3 R 10 、又はOSO 3 R 10 である、構成1～21のいずれか一項記載の方法。
（構成２３）
R 4 が、ハロ、CN、C(O)R 10 、CH(XR 10 )(XR 11 )、CH=CH 2 、-C≡CH、CH[C(O)OR 10 ] 2 、BR 10 R 11 であるか、又はY及びR 4 が一緒に、=CH 2 基を形成する、構成1～21のいずれか一項記載の方法。
（構成２４）
R 4 が、ハロ、CN、C(O)R 10 、CH(OR 10 )(OR 11 )、CH=CH 2 、-C≡CH、CH[C(O)OR 10 ] 2 、BR 10 R 11 であるか、又はY及びR 4 が一緒に、=CH 2 基を形成する、構成23記載の方法。
（構成２５）
R 4 が、C(O)OR 10 、OC(O)R 10 、OR 10 、OSi(R 13 ) 3 、OSO 2 R 10 、ハロ、CN、C(O)R 10 、NR 10 R 11 、CH[C(O)OR 10 ] 2 、アジド、C(O)NR 10 SO 2 R 11 、CH(XR 10 )(XR 11 );フタルイミド、テトラゾール、又は置換テトラゾールである、構成1～21のいずれか一項記載の方法。
（構成２６）
各々のR 10 及びR 11 が、独立に:
a.水素;又は
b.そのいずれかが、C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、ハロ、NO 2 、CN、OR 19 、SR 19 、C(O)OR 19 、C(O)N(R 19 ) 2 、SO 2 R 19 、OSO 2 R 19 、SO 3 R 19 、OSO 3 R 19 、N(R 19 ) 2 、並びにそのどちらが、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、ハロ、NO 2 、CN、OR 19 、SR 19 、C(O)OR 19 、C(O)N(R 19 ) 2 、SO 2 R 19 、SO 3 R 19 、及びN(R 19 ) 2 から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C 1-10 アルキル、C 2-10 アルケニル、もしくはC 2-10 アルキニル;又は
c.そのいずれかが、C 1-6 アルキル、C 3-7 シクロアルキル、C 1-6 ハロアルキル、ハロ、NO 2 、CN、OR 19 、C=O、C(O)C 1-4 アルキル、SR 19 、C(O)OR 19 、C(O)N(R 19 ) 2 、SO 2 R 19 、SO 3 R 19 、及びN(R 19 ) 2 、フェニル、5～14員ヘテロアリール、3～10員ヘテロ環式環、メチレンジオキシ、及びエチレンジオキシから選択される1以上の置換基で任意に置換されている、6～10員アリール、5～10員ヘテロアリール基、もしくは3～10員ヘテロ環式環;又は
d.ポリエチレングリコール残基;
であるか、或いは
e. R 4 が、C(O)NR 10 R 11 、CH(XR 10 )(XR 11 )、CH(R 10 )(XR 11 )、NR 10 R 11 、又はBR 10 R 11 であるとき、R 10 及びR 11 基が、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3～10員ヘテロ環式環を形成し得る、
構成1～25のいずれか一項記載の方法。
（構成２７）
各々のR 10 及びR 11 が、独立に:
a.水素;又は
b.そのいずれかが:
ハロ、NO 2 、CN、OR 19 、SR 19 、C(O)OR 19 、C(O)N(R 19 ) 2 、SO 2 R 19 、SO 3 R 19 、OSO 3 R 19 、N(R 19 ) 2 、並びにそのどちらかが、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、ハロ、NO 2 、CN、OR 19 、SR 19 、C(O)OR 19 、C(O)N(R 19 ) 2 、SO 2 R 19 、SO 3 R 19 、及びN(R 19 ) 2 から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C 1-10 アルキル、C 2-10 アルケニル、もしくはC 2-10 アルキニル;又は
c.そのどちらかが:
C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、ハロ、NO 2 、CN、OR 19 、SR 19 、C(O)OR 19 、C(O)N(R 19 ) 2 、SO 2 R 19 、SO 3 R 19 、及びN(R 19 ) 2
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6～10員アリールもしくは5～10員ヘテロアリール基;又は
d.ポリエチレングリコール残基;
であるか、或いは
e. R 4 が、C(O)NR 10 R 11 、CH(OR 10 )(OR 11 )、CH(R 10 )(OR 11 )、CH(SR 10 )(SR 11 )、NR 10 R 11 、又はBR 10 R 11 であるとき、R 10 及びR 11 基は、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3～10員ヘテロ環式環を形成し得る、
構成1～25のいずれか一項記載の方法。
（構成２８）
R 10 が、水素;又はそのどちらかが、6～14員アリール、例えば、フェニルで任意に置換されている、C 1-6 、例えば、C 1-3 アルキルもしくはC 2-6 、例えば、C 2-3 アルケニル、とりわけ、C 1-6 アルキルもしくはベンジルである、構成1～27のいずれか一項記載の方法。
（構成２９）
R 4 が、C(O)OR 10 、OR 10 、SO 3 R 10 、OSO 3 R 10 、ハロ、CN、C(O)R 10 、CH(XR 10 )(XR 11 )、CH[C(O)OR 10 ] 2 、もしくはBR 10 R 11 であり;かつ各々のR 10 及びR 11 が、独立に、H、C 1-6 アルキル、もしくはベンジルであるか;又は
R 4 が、CH(OR 10 )(OR 11 )もしくはBR 10 R 11 であるとき、R 10 及びR 11 は、それらが結合している1つもしくは複数の原子と一緒に組み合わさって、3～10員ヘテロ環式環を形成し得るか;又は
R 4 が、C(O)OR 19 、OR 19 、SO 3 R 19 、もしくはOSO 3 R 19 で置換されたC(O)NR 10 R 11 であり、かつR 19 がHである、
構成1～21のいずれか一項記載の方法。
（構成３０）
XがOである、構成29記載の方法。
（構成３１）
R 5 がHである、構成1～30のいずれか一項記載の方法。
（構成３２）
一般式(I)の化合物が:化合物(IA):(6α,7α,22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステルであり、かつ一般式(II)の化合物が化合物(IIA):(22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸エチルエステルであるか、又は
一般式(I)の化合物が化合物(IB):(6α,7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレン-24-酸エチルエステルであり、かつ一般式(II)の化合物が化合物(IIB): 3-オキソ-4,6-コラジエン-24-酸エチルエステルである、構成1記載の方法。
（構成３３）
一般式(XVIIIa)の化合物:
（化５）
Figure 0007034094000195
(式中、R 1 は、ハロ、OR 6 、及びNR 6 R 7 から選択される1以上の置換基で任意に置換された、C 1-4 アルキル、C 2-4 アルケニル、又はC 2-4 アルキニルであり;
ここで、R 6 及びR 7 の各々は、独立に、H又はC 1-4 アルキルであり;
R 2 は、H、ハロ、又はOHであり;
R 5a は、H又はOHであり;かつ
Y 1 は、結合、もしくは1以上のR 3 で任意に置換されているC 1-20 アルキレンリンカー基であるか;
又はY 1 及びR 4 は一緒に、=CH 2 基を形成し;
ここで、R 3 及びR 4 は、構成1記載の一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである);
の調製方法であって:
i.一般式(Ia)の化合物:
（化６）
Figure 0007034094000196
(式中、Y、R 2 、R 4 、及びR 5 は、構成1に定義されている通りである);
を、酸化剤と触媒としてのメチルトリオキソレニウムとを用いて、一般式(IIa)の化合物:
（化７）
Figure 0007034094000197
(式中、Y、R 2 、R 4 、及びR 5 は、構成1記載の一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである)
の酸化によって調製すること;
ii.一般式(Ia)の化合物を有機金属試薬で選択的にアルキル化して、一般式(XIXa)の化合物:
（化８）
Figure 0007034094000198
(式中、R 1 は、一般式(XVIIIa)の化合物について定義されている通りであり、Y、R 2 、R 4 、及びR 5 は、構成1記載の一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである)
を生じさせること;
iii.一般式(XIXa)の化合物を、好適な還元剤を用いて還元して、式(XXa)の化合物:
（化９）
Figure 0007034094000199
(式中、R 1 及びY 1 は、一般式(XVIIIa)の化合物について定義されている通りであり、R 2 、R 4 、及びR 5 は、構成1記載の一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである)
を生じさせること;
iv.一般式(XXa)の化合物を、好適な酸化剤を用いて酸化して、一般式(XXIa)の化合物:
（化１０）
Figure 0007034094000200
(式中、R 1 及びY 1 は、一般式(XVIIIa)の化合物について定義されている通りであり、R 2 、R 4 、及びR 5 は、構成1記載の一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである)
を生じさせること;
v.一般式(XXIa)の化合物をエピマー化して、一般式(XXIIa)の化合物:
（化１１）
Figure 0007034094000201
(式中、R 1 及びY 1 は、一般式(XVIIIa)の化合物について定義されている通りであり、R 4 は、構成1記載の一般式(Ia)の化合物について定義されている通りであり;
R 2 は、H又はOH又は塩基性条件下で安定である保護されたOH基であり;かつ
R 5b は、H又はOH又は塩基性条件下で安定である保護されたOH基である)
を生じさせること;並びに
vi.一般式(XXIIa)の化合物を、好適な還元剤を用いて還元し、R 2 及び/又はR 5b が保護されたOHである場合、保護基を除去して、一般式(XVIIIa)の化合物を生じさせること(ここで、該保護基の除去は、該還元の前又は後に行われ得る);
を含む、前記方法。
（構成３４）
一般式(XVIII)の化合物:
（化１２）
Figure 0007034094000202
(式中、R 1 は、ハロ、OR 6 、及びNR 6 R 7 から選択される1以上の置換基で任意に置換されたC 1-4 アルキルであり;
ここで、R 6 及びR 7 の各々は、独立に、H又はC 1-4 アルキルであり;
R 2 は、H、ハロ、又はOHであり;
R 5a は、H又はOHであり;かつ
Y 1 は、結合、もしくは1以上のR 3 で任意に置換されているC 1-20 アルキレンリンカー基であるか;
又はY 1 及びR 4 は一緒に、=CH 2 基を形成し;
ここで、R 3 及びR 4 は、構成2記載の一般式(I)の化合物について定義されている通りである);
の調製方法であって:
i.一般式(I)の化合物:
（化１３）
Figure 0007034094000203
(式中、Y、R 2 、R 4 、及びR 5 は、構成2で定義されている通りである);
を、酸化剤と触媒としてのメチルトリオキソレニウムとを用いて、一般式(II)の化合物
（化１４）
Figure 0007034094000204
(式中、Y、R 2 、R 4 、及びR 5 は、構成2記載の一般式(I)の化合物について定義されている通りである)
の酸化によって調製すること;
ii.一般式(I)の化合物を有機金属試薬で選択的にアルキル化して、一般式(XIX)の化合物:
（化１５）
Figure 0007034094000205
(式中、R 1 は、一般式(XVIII)の化合物について定義されている通りであり、Y、R 2 、R 4 、及びR 5 は、構成2記載の一般式(I)の化合物について定義されている通りである)
を生じさせること;
iii.好適な還元剤を用いて、式(XIX)の化合物を還元して、一般式(XX)の化合物:
（化１６）
Figure 0007034094000206
(式中、R 1 及びY 1 は、一般式(XVIII)の化合物について定義されている通りであり、R 2 、R 4 、及びR 5 は、構成2記載の一般式(I)の化合物について定義されている通りである)
を生じさせること;
iv.好適な酸化剤を用いて、一般式(XX)の化合物を酸化して、一般式(XXI)の化合物:
（化１７）
Figure 0007034094000207
(式中、R 1 及びY 1 は、一般式(XVIII)の化合物について定義されている通りであり、R 2 、R 4 、及びR 5 は、構成2記載の一般式(I)の化合物について定義されている通りである)
を生じさせること;
v.一般式(XXI)の化合物をエピマー化して、一般式(XXII)の化合物:
（化１８）
Figure 0007034094000208
(式中、R 1 及びY 1 は、一般式(XVIII)の化合物について定義されている通りであり、R 4 は、構成2記載の一般式(I)の化合物について定義されている通りであり;
R 2 は、H又はOH又は塩基性条件下で安定である保護されたOH基であり;かつ
R 5b は、H又はOH又は塩基性条件下で安定である保護されたOH基である);
を生じさせること;並びに
vi.好適な還元剤を用いて、一般式(XXII)の化合物を還元し、R 2 及び/又はR 5b が保護されたOHである場合、保護基を除去して、一般式(XVIII)の化合物を生じさせること(ここで、該保護基の除去は、該還元の前又は後に行われ得る);
を含む、前記方法。
（構成３５）
一般式(Ia)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、(XXIIa)、又は(XVIIIa)の化合物を、他の一般式(Ia)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、(XXIIa)、又は(XVIIIa)の化合物に変換する1以上の工程をさらに含む、構成33記載の方法。
（構成３６）
一般式(I)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、又は(XVIII)の化合物を、他の一般式(I)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、又は(XVIII)の化合物に変換する1以上の工程をさらに含む、構成34記載の方法。
（構成３７）
前記1以上の任意の工程が、別のY及び/又はR 4 部分を有する化合物に達するように、一般式(Ia)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、(XXIIa)、及び(XVIIIa)の化合物の側鎖を反応させることからなる、構成35記載の方法。
（構成３８）
前記1以上の任意の工程が、別のY及び/又はR 4 部分を有する化合物に達するように、一般式(I)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、及び(XVIII)の化合物の側鎖を反応させることからなる、構成37記載の方法。
（構成３９）
以下のもの:
(20S)-20-アセトキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例20);
(20S)-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例21);
(20S)-20-tertブチルジメチルシリルオキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例22);
(20S)-20-ホルミル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例23);
(20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例24);
(20S)-20-(1-メシルオキシメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例25);
(20S)-20-(1-ブロモメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例26);
23-カルボキシ-3-オキソ-4,6-コラジエン-24-酸ジエチルエステル(実施例27);
3-オキソ-4,6-コラジエノ-24-ニトリル(実施例28);
(20S)-20-(1-アミノメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例29);
(20R)-20-(1-シアノメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例30);
23-カルボキシ-3-オキソ-4,6-コラジエン-24-酸ジメチルエステル(実施例31);
(22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸(実施例32);
N-((22E)-3,24-ジオキソ-4,6,22-コラトリエン-24-イル)シクロプロピルスルホンアミド(実施例33);
N-((22E)-3,24-ジオキソ-4,6,22-コラトリエン-24-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(実施例34);
(20S)-20-(5-トシルテトラゾール-1-イル)メチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例35);及び
(20S)-(N-フタルイミドメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例36);
から選択される一般式(IIa)もしくは式(II)の化合物又はこれらの塩もしくは同位体変種。
（構成４０）
以下のもの:
(6α,7α,20S)-6,7-エポキシ-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例37);
(6α,7α,20S)-20-(1-ブロモメチル)-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例38);
(6α,7α,20S)-20-(1-メシルオキシメチル)-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例39);
(6α,7α,20S)-20-(1-tertブチルジメチルシリルオキシメチル)-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例40);
(6α,7α,20S)-20-アセトキシメチル-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例41);
(6α,7α,20S)-6,7-エポキシ-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例42);
(6α,7α)-23-カルボキシ-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレン-24-酸ジメチルエステル(実施例43);
(6α,7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレノ-24-ニトリル(実施例44);
(6α,7α,20R)-20-(1-シアノメチル)-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例45);
(6α,7α,20S)-6,7-エポキシ-20-アジドメチル-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例46);
N-((6α,7α,22E)-3,24-ジオキソ-6,7-エポキシ-4,22-コラジエン-24-イル)シクロプロピルスルホンアミド(実施例47);
N-((6α,7α,22E)-3,24-ジオキソ-6,7-エポキシ-4,22-コラジエン-24-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(実施例48);
(6α,7α,20S)-6,7-エポキシ-20-(N-フタルイミドメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例49);及び
(6α,7α,20S)-20-(5-トシルテトラゾール-1-イル)メチル-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例50);
から選択される一般式(Ia)もしくは式(I)の化合物又はこれらの塩もしくは同位体変種。

Claims (21)

  1. 一般式(Ia)の化合物又はその塩もしくは同位体変種：
    Figure 0007034094000209
     (式中：
    R2は、H、ハロ、OH、又は保護されたOH基であり；
    Yは、結合であるか、又は1以上のR3で任意に置換されている、C1-20アルキレン、C2-20アルケニレン、もしくはC2-20アルキニレンリンカー基であり；
    ここで、各々のR3は、独立に、H、ハロ、OH、保護されたOH基、又はNR8R9であり；
    ここで、R8及びR9の各々は、独立に、H、C1-6アルキル、C(O)Ph、ベンジル、フタルイミド、tert-ブチルオキシカルボニル、又はカルボキシベンジルであり；
    R4は、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR10R11、OR10、OSi(R13)3、S(O)R10、SO2R10、OSO2R10、SO3R10、OSO3R10、ハロ、CN、C(O)R10、NR10R11、BR10R11、C(O)CH2N2、-CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、CH(BR10R11)2、アジド、NO2、NR10C(O)NR10SO2R11、NR10C(O)NR10SO2NR10R11、NR10SO2R11、C(O)NR10SO2R11、CH(XR10)(XR11)、CH(R10)(XR11)、フタルイミド、又は、テトラゾール、-SO 2 -NHR 10 、C(O)NH-SO 2 R 10 、及びNHC(O)NH-SO 2 R 10 、並びに、C 1-4 アルキル、ハロ、OH、O(C 1-4 アルキル)、もしくはSO 2 R 10 で置換されたテトラゾールから選択される、カルボン酸模倣基であり；
    ここで、各々のXは、独立に、O、S、又はNR8であり；
    ここで、各々のR10及びR11は、独立に：
    a. 水素；
    又は
    b. C 1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、OSO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、並びに、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基
    から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C1-20アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-20アルケニル、もしくはC2-20アルキニル；
    又は
    c. C 1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、C(O)C1-4アルキル、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、N(R19)2、フェニル、5～14員ヘテロアリール、3～10員ヘテロ環式環、メチレンジオキシ、及びエチレンジオキシ
    から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、6～14員アリール、5～14員ヘテロアリール基、もしくは3～10員ヘテロ環式環；
    又は
    d. ポリエチレングリコール残基；
    であるか、或いは
    e. R4が、C(O)NR10R11、CH(XR10)(XR11)、CH(R10)(XR11)、NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2、又はCH(BR10R11)2であるとき、R10及びR11基は、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3～10員ヘテロ環式環を形成し得；
    ここで、各々のR19は、独立に：
    H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又は、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されている、6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基であり；かつ
    ここで、各々のR13は、独立に：
    a. ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、並びに、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基
    から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、もしくはC2-20アルキニル；
    又は
    b. C 1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2
    から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基；
    であり、
    ここで、各々のR19は、独立に：
    H、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキルであり；又は
    Y及びR4は一緒に、=CH2基を形成し；
    R 5は、H、OH、又は保護されたOH基であり；かつ
    ここで、保護されたOH基は、OC(O)R 14 及びOSi(R 16 ) 3 から選択される基であり；
    ここで、R 14 は上で定義される基R 10 であり、かつ各々のR 16 は独立に上で定義される基R 13 である)
    を調製する方法であって、
    酸化剤と触媒としてのメチルトリオキソレニウムとを用いた、一般式(IIa)の化合物又はその塩もしくは同位体変種：
    Figure 0007034094000210
     (式中、R2、R4、R5、及びYは、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである)
    の酸化を含む、前記方法。
  2. 一般式(I)の化合物又はその塩もしくは同位体変種：
    Figure 0007034094000211
     (式中：
    R2は、H、ハロ、OH、又は保護されたOH基であり；
    Yは、結合であるか、又は1以上のR3で任意に置換されている、C1-20アルキレン、C2-20アルケニレン、もしくはC2-20アルキニレンリンカー基であり；
    ここで、各々のR3は、独立に、ハロ、OR8、又はNR8R9であり；
    ここで、R8及びR9の各々は、独立に、H又はC1-4アルキルであり；
    R4は、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR10R11、OR10、OSi(R13)3、S(O)R10、SO2R10、OSO2R10、SO3R10、OSO3R10、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、C(O)CH2N2、-CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、CH(BR10R11)2、アジド、又はテトラゾールであり；
    ここで、各々のR10及びR11は、独立に：
    a. 水素；
    又は
    b. ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、並びに、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基
    から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、もしくはC2-20アルキニル；
    又は
    c. C 1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2
    から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基；
    又は
    d. ポリエチレングリコール残基；
    であるか、或いは
    e. R4が、C(O)NR10R11、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2、もしくはCH(BR10R11)2であるとき、R10及びR11基は、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3～10員ヘテロ環式環を形成し得；
    ここで、各々のR19は、独立に：
    H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又は、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されている、6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基であり；かつ
    ここで、各々のR13は、独立に：
    a. ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、並びに、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基
    から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、もしくはC2-20アルキニル；
    又は
    b. C 1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2
    から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基；
    であり、
    ここで、各々のR19は、独立に：
    H、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキルであり；又は
    Y及びR4は一緒に、=CH2基を形成し；
    R 5は、H、OH、又は保護されたOH基であり；かつ
    ここで、保護されたOH基は、OC(O)R 14 及びOSi(R 16 ) 3 から選択される基であり；
    ここで、R 14 は上で定義される基R 10 であり、かつ各々のR 16 は独立に請求項1で定義される基R 13 である)
    を調製するための、請求項1記載の方法であって：
    酸化剤と触媒としてのメチルトリオキソレニウムとを用いた、一般式(II)の化合物又はその塩もしくは同位体変種：
    Figure 0007034094000212
     (式中、R2、R4、R5、及びYは、一般式(I)の化合物について定義されている通りである)
    の酸化を含む、前記方法。
  3. 前記メチルトリオキソレニウムが、前記反応において、0.1～10mol％で存在する；及び/又は
    前記酸化剤が、過酸化水素、過酸化水素付加物、又は過炭酸ナトリウムである；及び/又は
    最大3当量(一般式(II)の化合物1モル当たり)の酸化剤が使用される、請求項1又は2記載の方法。
  4. 前記反応が配位子の存在下で実施される、請求項1～3のいずれか一項記載の方法。
  5. 前記配位子がルイス塩基である、請求項4記載の方法。
  6. 前記配位子が、3-シアノピリジン、4-シアノピリジン、2-ヒドロキシピリジン、3-メチルピリジン、又は3-メチルピラゾール；とりわけ、3-メチルピラゾールである、請求項4又は5記載の方法。
  7. 反応溶媒が、ジクロロメタン(CH2Cl2 )、クロロホルム(CHCl3 )、トルエン、アセトニトリル(CH3CN)、酢酸エチル(EtOAc)、イソプロピルアルコール(IPA)、メチルイソブチルケトン(MIBK)、酢酸n-ブチル(nBuOAc)、及びフッ素化溶媒、並びにこれらの混合物から選択される、請求項1～6のいずれか一項記載の方法。
  8. 前記フッ素化溶媒が、ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)、2,2,2-トリフルオロエタノール(TFE)、ヘキサフルオロブタノール、トリフルオロトルエン、及びヘキサフルオロベンゼンから選択される、請求項7記載の方法。
  9. 前記フッ素化溶媒が、ヘキサフルオロイソプロアノール(HFIP)である、請求項7又は8記載の方法。
  10. 前記反応が-10℃～50℃の温度範囲で実施される、請求項1～9のいずれか一項記載の方法。
  11. 前記反応が2℃～8℃の温度範囲で実施される、請求項10記載の方法。
  12. R2がHである、請求項1～11のいずれか一項記載の方法。
  13. Yが、結合であるか、又は1もしくは2個のR3基で任意に置換されている、C1-3アルキレンもしくはC2-3アルケニレンリンカー基であり、ここで、R3が、請求項1又は請求項2で定義されている通りである、請求項1～12のいずれか一項記載の方法。
  14. Yが-CH2CH2-又は-CH=CH-である、請求項13記載の方法。
  15. R4が、C(O)OR10、OR10、C(O)NR10R11、SO3R10、又はOSO3R10である；又は
    R4が、ハロ、CN、C(O)R10、CH(XR10)(XR11)、CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、BR10R11であるか、又はY及びR4が一緒に、=CH2基を形成する、請求項1～14のいずれか一項記載の方法。
  16. R4が、C(O)OR10、OC(O)R10、OR10、OSi(R13)3、OSO2R10、ハロ、CN、C(O)R10、NR10R11、CH[C(O)OR10]2、アジド、C(O)NR10SO2R11、CH(XR10)(XR11)；フタルイミド、テトラゾール、又は置換テトラゾールである、請求項1～14のいずれか一項記載の方法。
  17. 各々のR10及びR11が、独立に：
    a. 水素；又は
    b. C 1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、OSO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、並びに、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、6～14員アリールもしくは5～14員ヘテロアリール基から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、もしくはC2-10アルキニル；又は
    c. C 1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、C(O)C1-4アルキル、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2、フェニル、5～14員ヘテロアリール、3～10員ヘテロ環式環、メチレンジオキシ、及びエチレンジオキシから選択される1以上の置換基で任意に置換されている、6～10員アリール、5～10員ヘテロアリール基、もしくは3～10員ヘテロ環式環；又は
    d. ポリエチレングリコール残基；
    であるか、或いは
    e. R4が、C(O)NR10R11、CH(XR10)(XR11)、CH(R10)(XR11)、NR10R11、又はBR10R11であるとき、R10及びR11基が、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3～10員ヘテロ環式環を形成し得る、
    請求項1～16のいずれか一項記載の方法。
  18. R10が、水素；又は、6～14員アリールで任意に置換されている、C 1-3アルキルもしくはC2-3アルケニルである、請求項1～17のいずれか一項記載の方法。
  19. R5がHである、請求項1～18のいずれか一項記載の方法。
  20. 一般式(I)の化合物が：化合物(IA)：(6α,7α,22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステルであり、かつ一般式(II)の化合物が化合物(IIA)：(22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸エチルエステルであるか、又は
    一般式(I)の化合物が化合物(IB)：(6α,7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレン-24-酸エチルエステルであり、かつ一般式(II)の化合物が化合物(IIB)： 3-オキソ-4,6-コラジエン-24-酸エチルエステルである、請求項1記載の方法。
  21. 一般式(XVIIIa)の化合物：
    Figure 0007034094000213
     (式中、R1は、ハロ、OR6、及びNR6R7から選択される1以上の置換基で任意に置換された、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、又はC2-4アルキニルであり；
    ここで、R6及びR7の各々は、独立に、H又はC1-4アルキルであり；
    R2は、H、ハロ、又はOHであり；
    R5aは、H又はOHであり；かつ
    Y1は、結合であるか、もしくは1以上のR3で任意に置換されているC1-20アルキレンリンカー基であるか；
    又はY1及びR4は一緒に、=CH2基を形成し；
    ここで、R3及びR4は、請求項1記載の一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである)；
    の調製方法であって：
    i. 一般式(Ia)の化合物：
    Figure 0007034094000214
     (式中、Y、R2、R4、及びR5は、請求項1に定義されている通りである)；
    を、酸化剤と触媒としてのメチルトリオキソレニウムとを用いて、一般式(IIa)の化合物：
    Figure 0007034094000215
     (式中、Y、R2、R4、及びR5は、請求項1記載の一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである)
    の酸化によって調製すること；
    ii. 一般式(Ia)の化合物を有機金属試薬で選択的にアルキル化して、一般式(XIXa)の化合物：
    Figure 0007034094000216
     (式中、R1は、一般式(XVIIIa)の化合物について定義されている通りであり、かつY、R2、R4、及びR5は、請求項1記載の一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである)
    を生じさせること；
    iii. 一般式(XIXa)の化合物を、好適な還元剤を用いて還元して、一般式(XXa)の化合物：
    Figure 0007034094000217
     (式中、R1及びY1は、一般式(XVIIIa)の化合物について定義されている通りであり、かつR2、R4、及びR5は、請求項1記載の一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである)
    を生じさせること；
    iv. 一般式(XXa)の化合物を、好適な酸化剤を用いて酸化して、一般式(XXIa)の化合物：
    Figure 0007034094000218
     (式中、R1及びY1は、一般式(XVIIIa)の化合物について定義されている通りであり、かつR2、R4、及びR5は、請求項1記載の一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである)
    を生じさせること；
    v. 一般式(XXIa)の化合物をエピマー化して、一般式(XXIIa)の化合物：
    Figure 0007034094000219
     (式中、R1及びY1は、一般式(XVIIIa)の化合物について定義されている通りであり、かつR4は、請求項1記載の一般式(Ia)の化合物について定義されている通りであり；
    R2は、H又はOH又はOSi(R 16 ) 3 であり；かつ
    R5bは、H又はOH又はOSi(R 16 ) 3 である)
    を生じさせること；並びに
    vi. 一般式(XXIIa)の化合物を、好適な還元剤を用いて還元し、R2及び/又はR5bがOSi(R 16 ) 3 である場合、該保護基を除去して、一般式(XVIIIa)の化合物を生じさせること(ここで、該保護基の除去は、該還元の前又は後に行われ得る)；
    を含む、前記方法。
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