KR102489565B1 - 스테로이드 4,6-디엔의 6,7-알파-에폭시화를 위한 공정 및 중간체 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 약리학적 활성을 가진 담즙산 유도체의 합성에서의 중간체인 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 오베티콜산 및 그의 유사체의 합성에서의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 신규 중간체 그 자체에 관한 것이다.
담즙산은 포유류의 담즙에서 발견되는 스테로이드산이며, 콜산, 케노데옥시콜산, 리토콜산, 및 데옥시콜산과 같은 화합물을 포함하고, 이들 모두는 인간에서 발견된다. 다수의 담즙산은 인간을 포함하는 포유류의 간 및 장에서 발현되는 파르네소이드 X 수용체(FXR)의 천연 리간드이다.
담즙산은 스테로이드의 유도체이며 동일한 방식으로 번호화된다. 하기 화학식은 스테로이드에 대한 일반적 번호화 시스템 및 케노데옥시콜산 내의 탄소 원자의 번호화를 나타낸다.
일반적 스테로이드 번호화 CDCA 번호화
FXR의 작용제는 원발성 담즙성 담관염 및 비-알콜성 지방간염을 포함하는 담즙정체성 간 장애의 치료에 유용한 것으로 확인되었다(원용에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Jonker et al., Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 2012, 130, 147-158]에 의한 리뷰 참조).
원래 곰의 담낭으로부터 단리된 담즙산, 우르소데옥시콜산(UDCA)이 담즙정체성 간 장애의 치료에 현재 사용되지만, 그것은 FXR에서 비활성인 것으로 나타난다.
FXR에서의 그들의 작용과 더불어, 담즙산 및 그들의 유도체는 또한 G 단백질-연결 수용체 TGR5의 조절제이다. 이는 G-단백질 연결 수용체의 로돕신-유사 수퍼패밀리의 구성원이며, 담즙산 신호전달 네트워크에서 중요한 역할을 담당하고, 이는 FXR의 역할을 보충한다.
담즙정체성 간 장애의 치료에 있어서 FXR 및 TGR5 작용제의 중요성으로 인해, 이들 수용체에 작용제 활성을 나타내는 새로운 화합물을 개발하기 위한 노력이 있어 왔다. 특히 활성인 일 화합물은 오베티콜산이며, 이는 FXR 및 TGR5 양자 모두의 강력한 작용제이다. 오베티콜산은 제WO02/072598호 및 제EP1568706호(양자 모두 원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에 기재되어 있으며, 이들은 양자 모두 콜산으로부터 유도되는 7-케토 리토콜산으로부터 오베티콜산을 제조하는 공정을 기재한다. 오베티콜산 및 그의 유도체의 제조를 위한 추가의 공정은 제WO2006/122977호, 제US2009/0062256호, 및 제WO2013/192097호(모두 원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에 기재되어 있으며, 이들 공정 또한 모두 7-케토 리토콜산으로부터 시작한다
오베티콜산의 제조 공정에 관한 다수의 특허 공보로부터, 이 화합물을 합성하는 것이 절대 단순하지 않음이 명확하며, 실제로 현재 사용되는 공정은 콜산으로부터 시작하고 12개의 단계 및 낮은 전체 수율을 가진다.
이 공정의 비효율성 및 고비용에 부가하여, 시재료의 가격 및 입수가능성에 관한 문제 또한 존재한다. 오베티콜산의 제조를 위한 현재의 시재료인 콜산은 소 및 다른 동물의 도축으로부터 통상적으로 얻어지는 천연 담즙산이다. 이는 콜산 및 다른 담즙산의 입수가능성이 도축을 위해 입수가능한 소의 수에 의해 제한됨을 의미한다. 담즙정체성 간 질환의 발생률이 전세계적으로 증가하고 있으므로, 오베티콜산과 같은 합성 담즙산에 대한 수요 또한 증가할 가능성이 있으며, 천연적으로 유도된 담즙산의 공급이 수요를 충족시키기에 계속 충분할 것인지 여부는 불확실하다.
추가로, 동물로부터 유래된 시재료의 사용은 바이러스 또는 프리온과 같은 감염체로 재료가 오염될 가능성이 있음을 의미하며, 이는 작업자에게 위험할 수 있을 뿐 아니라 이를 방지하기 위한 단계가 채택되지 않을 경우에 잠재적으로 최종 산물을 오염시킬 수 있을 것이다.
담즙정체성 간 질환을 나타내는 일부 환자를 우르소데옥시콜산으로 치료할 수 있지만, 이 또한 천연 담즙산이며, 제한된 입수가능성 및 고비용의 동일한 문제에 직면한다.
담즙산을 시재료로 사용하는 것과 연계된 문제를 해결하기 위한 시도로, 본 발명자들은 식물 스테롤을 시재료로 사용하는 오베티콜산(OCA, 본 명세서에서는 화합물 (XVIIIA)이라고 지칭됨)과 같은 합성 담즙산 유도체의 합성을 위한 공정을 고안하였다.
오베티콜산 (XVIIIA)
본 발명자들은 신규 중간체를 경유하여 진행하며 현재의 공정보다 유의적으로 더 높은 수율로 최종 산물을 제공하는 합성 담즙산의 제조 공정을 개발하였다. 본 공정은 유연하며 동물, 진균, 및 식물 스테롤을 포함하는 다양한 상이한 시재료를 사용할 수 있다.
시재료로 사용할 수 있는 적합한 동물 스테롤은 데옥시콜산, 콜산을 포함하며, 한편 진균 스테롤은 에르고스테롤을 포함한다.
식물 스테롤은 담즙산보다 유의적으로 더 낮은 가격으로 널리 입수가능하며, 실제로 종종 다른 공정의 폐기물이다. 시재료로 사용할 수 있는 적합한 식물 스테롤 및 식물 스테롤 유도체는 3-케토-비스-노르콜레놀(20-하이드록시메틸프레그느-4-엔-3-온이라고도 공지됨), 안드로스테네디온, 안드로스타디엔디온, 데하이드로에피안드로스테론, 스티그마스테롤, 브라시카스테롤, 캄페스테롤, 및 β-시토스테롤을 포함한다.
본 발명자들의 특허 출원 제PCT/GB2015/053516호(제WO2016/079517호), 제PCT/GB2015/053517호(제WO2016/079518호), 제PCT/GB2015/053518호(제WO2016/079519호), 및 제PCT/GB2015/053519호(제WO2016/079520호)(모두 원용에 의해 본 명세서에 포함됨)는 오베티콜산(및 유사체)의 합성 공정에서의 중간체와 더불어 중간체의 제조 공정 및 그들을 목적 산물로 전환하는 공정에 관한 것이다.
발명의 요약
제1 태양에서 본 발명은, 산화제 및 촉매로서 메틸트리옥소레늄을 사용하여 일반식 (IIa)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체를 산화시킴을 포함하는, 일반식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체의 제조 공정을 제공한다:
(여기서, R2, R4, R5 및 Y는 일반식 (Ia)의 화합물에 정의된 바와 같음)
상기 식에서,
R2는 H, 할로, OH, 또는 보호된 OH 기이고;
Y는 결합, 또는 C1-20 알킬렌, C2-20 알케닐렌 또는 C2-20 알키닐렌 링커 기이며, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 R3에 의해 임의로 치환되고;
여기에서 각각의 R3은 독립적으로 H, 할로, OH, 보호된 OH 기, 또는 NR8R9이며;
여기에서 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C(O)Ph, 벤질, 프탈이미드, tert-부틸옥시카르보닐, 또는 카르복시벤질이고;
R4는 C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR10R11, OR10, OSi(R13)3, S(O)R10, SO2R10, OSO2R10, SO3R10, OSO3R10, 할로, CN, C(O)R10, NR10R11, BR10R11, C(O)CH2N2, -CH=CH2, -C≡CH, CH[C(O)OR10]2, CH(BR10R11)2, 아지드, NO2, NR10C(O)NR10SO2R11, NR10C(O)NR10SO2N R10R11, NR10SO2R11, C(O)NR10SO2R11, CH(XR10)(XR11), CH(R10)(XR11), 프탈이미드, 또는 카르복실산 유사기(mimetic group), 예컨대 테트라졸이며;
여기에서 각각의 X는 독립적으로 O, S, 또는 NR8이고;
여기에서 각각의 R10 및 R11은 독립적으로
a. 수소이거나;
b. C1-20 알킬, C3-7 사이클로알킬, C2-20 알케닐, 또는 C2-20 알키닐이고, 이들 중 임의의 것은
C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, OSO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2, 및 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기(이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
c. 6- 내지 14-원 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리이고, 이들 중 임의의 것은
C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, C=O, C(O)C1-4 알킬, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, N(R19)2, 페닐, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리, 메틸렌디옥시, 및 에틸렌디옥시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
d. 폴리에틸렌 글리콜 잔기이거나;
e. R4가 C(O)NR10R11, CH(XR10)(XR11), CH(R10)(XR11), NR10R11, BR10R11, CH[C(O)OR10]2, 또는 CH(BR10R11)2인 경우에 R10 및 R11 기는 그들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 조합되어 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
여기에서 각각의 R19는 독립적으로
H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
여기에서 각각의 R13은 독립적으로
a. C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 또는 C2-20 알키닐이고, 이들 중 임의의 것은
할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2, 및 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기(이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
b. 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은
C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
여기에서 각각의 R19는 독립적으로
H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이거나;
Y 및 R4가 함께 =CH2 기를 형성하고;
R5는 H, OH, 또는 보호된 OH 기이다.
제2 태양에서 본 발명은, 산화제 및 촉매로서 메틸트리옥소레늄을 사용하여 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체를 산화시킴을 포함하는, 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체의 제조 공정을 제공한다:
(여기서, R2, R4, R5 및 Y는 일반식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같음)
상기 식에서,
R2는 H, 할로, OH, 또는 보호된 OH 기이고;
Y는 결합, 또는 C1-20 알킬렌, C2-20 알케닐렌 또는 C2-20 알키닐렌 링커 기이며, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 R3에 의해 임의로 치환되고;
여기에서 각각의 R3은 독립적으로 할로, OR8, 또는 NR8R9이며;
여기에서 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
R4는 C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR10R11, OR10, OSi(R13)3, S(O)R10, SO2R10, OSO2R10, SO3R10, OSO3R10, 할로, CN, C(O)R10, CH(OR10)(OR11), CH(R10)(OR11), CH(SR10)(SR11), NR10R11, BR10R11, C(O)CH2N2, -CH=CH2, -C≡CH, CH[C(O)OR10]2, CH(BR10R11)2, 아지드, 또는 카르복실산 유사기, 예컨대 테트라졸이며;
여기에서 각각의 R10 및 R11은 독립적으로
a. 수소이거나;
b. C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 또는 C2-20 알키닐이고, 이들 중 임의의 것은
할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2, 및 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기(이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
c. 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은
C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
d. 폴리에틸렌 글리콜 잔기이거나;
e. R4가 C(O)NR10R11, CH(OR10)(OR11), CH(R10)(OR11), CH(SR10)(SR11), NR10R11, BR10R11, CH[C(O)OR10]2, 또는 CH(BR10R11)2인 경우에 R10 및 R11 기는 그들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 조합되어, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
여기에서 각각의 R19는 독립적으로
H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
여기에서 각각의 R13은 독립적으로
a. C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 또는 C2-20 알키닐이고, 이들 중 임의의 것은
할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2, 및 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기(이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
b. 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은
C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
여기에서 각각의 R19는 독립적으로
H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이거나;
Y 및 R4가 함께 =CH2 기를 형성하고;
R5는 H, OH, 또는 보호된 OH 기이다.
일반식 (Ia), (I), (IIa), 및 (II)의 화합물은 오베티콜산 및 그의 유도체와 같은 약제학적 활성 화합물의 합성에서의 중간체이다.
제3 태양에서 본 발명은, 하기 단계를 포함하며, 일반식 (Ia), (XIXa), (XXa), (XXIa), (XXIIa), 및 (XVIIIa)의 화합물을 일반식 (Ia), (XIXa), (XXa), (XXIa), (XXIIa), 및 (XVIIIa)의 다른 화합물로 전환하는 하나 이상의 임의의 단계를 추가로 포함하는, 일반식 (XVIIIa)의 화합물의 제조 공정을 제공한다:
(상기 식에서, R1은 할로, OR6, 및 NR6R7 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, 또는 C2-4 알키닐이고;
여기에서 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이며;
R2는 H, 할로, 또는 OH이고;
R5a는 H 또는 OH이며;
Y1은 결합, 또는 하나 이상의 R3에 의해 임의로 치환된 C1-20 알킬렌 링커 기이거나;
Y1 및 R4가 함께 =CH2 기를 형성하며;
여기에서 R3 및 R4는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
i. 산화제 및 촉매로서 메틸트리옥소레늄을 사용하는 일반식 (IIa)의 화합물의 산화에 의해 일반식 (Ia)의 화합물을 제조하는 단계:
(상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5는 본 발명의 제1 태양에 정의된 바와 같음);
(상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
ii. 유기금속 시약으로 일반식 (Ia)의 화합물을 선택적으로 알킬화하여 일반식 (XIXa)의 화합물을 제공하는 단계:
(상기 식에서, R1은 일반식 (XVIIIa)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
iii. 적합한 환원제를 사용하여 화학식 (XIXa)의 화합물을 환원시켜 일반식 (XXa)의 화합물을 제공하는 단계:
(상기 식에서, R1 및 Y1은 일반식 (XVIIIa)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
iv. 적합한 산화제를 사용하여 일반식 (XXa)의 화합물을 산화시켜 일반식 (XXIa)의 화합물을 제공하는 단계:
(상기 식에서, R1 및 Y1은 일반식 (XVIIIa)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
v. 일반식 (XXIa)의 화합물을 에피머화(epimerisation)하여 일반식 (XXIIa)의 화합물을 제공하는 단계:
(상기 식에서, R1 및 Y1은 일반식 (XVIIIa)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R4는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며;
R2는 H 또는 OH 또는 염기성 조건 하에 안정한 보호된 OH 기이고;
R5b는 H 또는 OH 또는 염기성 조건 하에 안정한 보호된 OH 기임); 및
(vi) 적합한 환원제를 사용하여 일반식 (XXIIa)의 화합물을 환원시키고, R2 및/또는 R5b가 보호된 OH인 경우 보호기(들)를 제거하여, 상기 정의된 바와 같은 일반식 (XVIIIa)의 화합물을 제공하며, 여기에서 보호기의 제거는 환원 전 또는 후에 일어날 수 있는 단계.
임의의 단계는 하기 기재된 바와 같이 일반식 (Ia), (XIXa), (XXa), (XXIa), (XXIIa), 및 (XVIIIa)의 화합물의 측쇄를 반응시켜 대안적인 Y 및/또는 R4 모이어티를 가진 화합물에 도달하는 단계로 구성된다.
제4 태양에서 본 발명은, 하기 단계를 포함하며, 일반식 (I), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), 및 (XVIII)의 화합물을 일반식 (I), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), 및 (XVIII)의 다른 화합물로 전환하는 하나 이상의 임의의 단계를 추가로 포함하는, 일반식 (XVIII)의 화합물의 제조 공정을 제공한다:
(상기 식에서, R1은 할로, OR6, 및 NR6R7 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
여기에서 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이며;
R2는 H, 할로, 또는 OH이고;
R5a는 H 또는 OH이며;
Y1은 결합, 또는 하나 이상의 R3에 의해 임의로 치환된 C1-20 알킬렌 링커 기이거나;
Y1 및 R4가 함께 =CH2 기를 형성하며;
여기에서 R3 및 R4는 일반식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
i. 산화제 및 촉매로서 메틸트리옥소레늄을 사용하는 일반식 (II)의 화합물의 산화에 의해 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 단계:
(상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5는 본 발명의 제1 태양에 정의된 바와 같음);
(상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
ii. 유기금속 시약으로 일반식 (I)의 화합물을 선택적으로 알킬화하여 일반식 (XIX)의 화합물을 제공하는 단계:
(상기 식에서, R1은 일반식 (XVIII)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
iii. 적합한 환원제를 사용하여 화학식 (XIX)의 화합물을 환원시켜 일반식 (XX)의 화합물을 제공하는 단계:
(상기 식에서, R1 및 Y1은 일반식 (XVIII)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
iv. 적합한 산화제를 사용하여 일반식 (XX)의 화합물을 산화시켜 일반식 (XXI)의 화합물을 제공하는 단계:
(상기 식에서, R1 및 Y1은 일반식 (XVIII)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
v. 일반식 (XXI)의 화합물을 에피머화하여 일반식 (XXII)의 화합물을 제공하는 단계:
(상기 식에서, R1 및 Y1은 일반식 (XVIII)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R4는 일반식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며;
R2는 H 또는 OH 또는 염기성 조건 하에 안정한 보호된 OH 기이고;
R5b는 H 또는 OH 또는 염기성 조건 하에 안정한 보호된 OH 기임); 및
(vi) 적합한 환원제를 사용하여 일반식 (XXII)의 화합물을 환원시키고, R2 및/또는 R5b가 보호된 OH인 경우 보호기(들)를 제거하여, 상기 정의된 바와 같은 일반식 (XVIII)의 화합물을 제공하며, 여기에서 보호기의 제거는 환원 전 또는 후에 일어날 수 있는 단계.
임의의 단계는 하기 기재된 바와 같이 일반식 (I), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), 및 (XVIII)의 화합물의 측쇄를 반응시켜 대안적인 Y 및/또는 R4 모이어티를 가진 화합물에 도달하는 단계로 구성된다.
도 1: 측쇄가 -CH2OH인 일반식 (IIa) 또는 일반식 (II)의 화합물의, 각각 상이한 측쇄를 가진 일반식 (IIa) 또는 일반식 (II)의 다른 화합물로의 전환을 나타낸다.
도 2: (6α, 7α, 22E)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(IA)의 단결정 구조를 나타낸다(열 타원체는 50% 확률 수준에서 도시됨, 실시예 10 참조).
도 2: (6α, 7α, 22E)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(IA)의 단결정 구조를 나타낸다(열 타원체는 50% 확률 수준에서 도시됨, 실시예 10 참조).
발명의 상세한 설명
본 명세서에서, 표현 언어 또는 필요한 암시로 인해 문맥이 달리 필요로 하는 경우를 제외하고는, 단어 "포함하다", 또는 "포함하다" 또는 "포함하는"과 같은 변형은 포괄적 의미로, 즉, 본 발명의 다양한 실시 형태에서 추가의 특징부의 존재 또는 첨가를 배제하기 위해서가 아니라 언급된 특징부의 존재를 명시하기 위해 사용된다.
본 명세서에 나열된 특허 및 특허 출원을 포함하나 이로 제한되지 않는 모든 간행물은 각각의 개별적인 간행물이 완전히 기술된 것처럼 원용에 의해 본 명세서에 포함된 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 출원에서 용어 "C1-20" 알킬은 탄소 원자가 1 내지 20개인 완전히 포화된 직선형 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, 및 t-부틸을 포함한다. 다른 알킬 기, 예를 들어 C1-12 알킬, C1-10 알킬, C1-8 알킬, C1-6 알킬, C1-5 알킬, C1-4 알킬, C1-3 알킬, 또는 C1-2 알킬은 상기 정의된 바와 같으나 상이한 수의 탄소 원자를 함유한다.
용어 "헤테로사이클릭" 및 "헤테로사이클릴"은 3 내지 10개의 고리 원자, 및 N, O, S, 및 B 중에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 가지며, 하나 이상의 =O 모이어티에 의해 임의로 치환된 비-방향족 사이클릭 기를 지칭한다. 헤테로사이클릭 기의 예는 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진, 테트라하이드로푸란, 디옥솔란(예를 들어 1,3-디옥솔란), 디옥산(예를 들어 1,3-디옥산), 및 사이클릭 티오에테르를 포함한다. 이 용어는 또한 비사이클릭 및 가교기(bridged group), 예컨대 9-보라비사이클로(3.3.1)노난(9-BBN)을 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 지칭하고, 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도 기를 지칭한다.
용어 "C1-6 할로알킬"은 탄소 원자가 1 내지 6개이고 하나 이상의 할로 원자에 의해 최대 퍼할로 치환까지 치환된 상기 정의된 바와 같은 직선형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다. 예는 트리플루오로메틸, 클로로에틸, 및 1,1-디플루오로에틸을 포함한다. 다른 할로알킬 기, 예를 들어 C1-5 할로알킬, C1-4 할로알킬, C1-3 할로알킬, 또는 C1-2 할로알킬은 상기 정의된 바와 같으나 상이한 수의 탄소 원자를 함유한다.
용어 "C2-20 알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 직선형 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 예는 에테닐(비닐), 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐(알릴), 헥스-2-에닐 등을 포함한다. 다른 알케닐 기, 예를 들어 C2-12 알케닐, C2-10 알케닐, C2-8 알케닐, C2-6 알케닐, C2-5 알케닐, C2-4 알케닐, 또는 C2-3 알케닐은 상기 정의된 바와 같으나 상이한 수의 탄소 원자를 함유한다.
용어 "C2-20 알키닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진 직선형 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 예는 에티닐, 프로프-1-이닐, 헥스-2-이닐 등을 포함한다. 다른 알키닐 기, 예를 들어 C2-12 알키닐, C2-10 알키닐, C2-8 알키닐, C2-6 알키닐, C2-5 알키닐, C2-4 알키닐, 또는 C2-3 알키닐은 상기 정의된 바와 같으나 상이한 수의 탄소 원자를 함유한다.
용어 "알킬렌"은 완전히 포화된 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 적합하게 알킬렌은 C1-20 알킬렌, C1-12 알킬렌, C1-10 알킬렌, C1-8 알킬렌, C1-6 알킬렌, C1-5 알킬렌, C1-4 알킬렌, C1-3 알킬렌, 또는 C1-2 알킬렌이다. 알킬렌 기의 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH2CH3)-, 및 -CH2CH(CH2CH3)CH2-를 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 적합하게 알케닐렌은 C2-20 알케닐렌, C2-12 알케닐렌, C2-10 알케닐렌, C2-8 알케닐렌, C2-6 알케닐렌, C2-5 알케닐렌, C2-4 알케닐렌, 또는 C2-3 알케닐렌이다. 알케닐렌 기의 예는 -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH2CH=CH-, -CH2CH=C(CH3)-, 및 -CH2CH=C(CH2CH3)-을 포함한다.
용어 "C2-20 알키닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진 직선형 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 예는 에티닐, 프로프-1-이닐, 헥스-2-이닐 등을 포함한다. 다른 알키닐 기, 예를 들어 C2-12 알키닐, C2-10 알키닐, C2-8 알키닐, C2-6 알키닐, C2-5 알키닐, C2-4 알키닐, 또는 C2-3 알키닐은 상기 정의된 바와 같으나 상이한 수의 탄소 원자를 함유한다.
용어 "알킬"은 완전히 포화된 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 적합하게 알킬렌은 C1-20 알킬, C1-12 알킬, C1-10 알킬, C1-8 알킬, C1-6 알킬, C1-5 알킬, C1-4 알킬, C1-3 알킬, 또는 C1-2 알킬이다. 알킬 기의 예는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)-CH3, -CH2CH2CH3, -C(CH3)3, 및 -CH2CH2CH2CH3을 포함한다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 적합하게 알케닐은 C2-20 알케닐, C2-12 알케닐, C2-10 알케닐, C2-8 알케닐, C2-6 알케닐, C2-5 알케닐, C2-4 알케닐, 또는 C2-3 알케닐이다. 알케닐 기의 예는 -CH=CH2, -CH=CH(CH3), -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, -CH2CH2CH=CH2, -CH2CH=CH(CH3)-, 및 -CH2CH=CH(CH2CH3)을 포함한다.
용어 "알키닐렌"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 적합하게 알키닐렌은 C2-20 알키닐렌, C2-12 알키닐렌, C2-10 알키닐렌, C2-8 알키닐렌, C2-6 알키닐렌, C2-5 알키닐렌, C2-4 알키닐렌, 또는 C2-3 알키닐렌이다. 알키닐렌 기의 예는 -C≡C-, -CH2C≡C-, -C≡C-CH2-, -CH2CH2C≡C-, -CH2C≡CCH2-, 및 -CH2C≡C-CH2CH2-를 포함한다.
용어 "아릴" 및 "방향족"은 고리 탄소 원자가 6 내지 14개이고(달리 명시되지 않는 한, 예를 들어 6 내지 10개의 고리 탄소 원자) 최대 3개의 고리를 함유하는 방향족 특징을 가진 사이클릭 기를 지칭한다. 아릴 기가 하나 초과의 고리를 함유하는 경우, 모든 고리가 방향족 특징이어야 하는 것은 아니다. 예는 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐과 더불어 부분적으로 포화된 시스템, 예컨대 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 및 인데닐을 포함한다. 아릴 기의 추가의 예는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌이다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로방향족"은 고리 원자가 5 내지 14개이고(달리 명시되지 않는 한, 예를 들어 5 내지 10개의 고리 원자), 그 중의 적어도 하나는 N, O, 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자이며, 최대 3개의 고리를 함유하는 방향족 특징을 가진 사이클릭 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기가 하나 초과의 고리를 함유하는 경우, 모든 고리가 방향족 특징이어야 하는 것은 아니다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딘, 피리미딘, 인돌, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 및 인돌렌을 포함한다. 헤테로아릴 기의 추가의 예는 퀴놀린 및 이소퀴놀린을 포함한다.
용어 "동위원소 변이체"는, 천연에서 가장 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 나타내는 원자에 의해 하나 이상의 원자가 대체되거나, 천연에서 덜 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수를 나타내는 원자의 비율이 증가된 사실만 아니라면(후자의 개념은 "동위원소 농축"이라고 지칭됨), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (I)에 나열된 것들과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 지칭한다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소, 요오드, 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H(중수소), 3H, 11C, 13C, 14C, 18F, 123I, 또는 125I(예를 들어 3H, 11C, 14C, 18F, 123I, 또는 125I)를 포함하며, 이는 천연 발생 또는 비-천연 발생 동위원소일 수 있다.
폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 선형 형태로 일반식 H-[O-CH2-CH2]n-OH를 나타내는 폴리에테르 화합물이다. 폴리에틸렌 글리콜 잔기는 말단 H가 그것을 분자의 나머지 부분에 연결하는 결합에 의해 대체된 PEG이다.
과분지형 및 수지상 버전을 포함하는 분지형 버전 또한 고려되며 당업계에 일반적으로 공지되어 있다. 전형적으로, 분지형 중합체는 중앙 분지 코어 모이어티, 및 중앙 분지 코어에 연결된 복수의 선형 중합체 사슬을 가진다. PEG는 통상적으로 분지형 형태로 사용되며, 이는 다양한 폴리올, 예컨대 글리세롤, 글리세롤 올리고머, 펜타에리트리톨, 및 소르비톨에 에틸렌 옥사이드를 첨가함으로써 제조할 수 있다. 중앙 분지 모이어티는 또한 몇몇 아미노산, 예컨대 리신으로부터 유도될 수 있다. 분지형 폴리 (에틸렌 글리콜)은 일반적 형태로 R(-PEG-OH)m으로서 나타낼 수 있으며, 여기에서 R은 코어 모이어티, 예컨대 글리세롤, 글리세롤 올리고머, 또는 펜타에리트리톨로부터 유도되고, m은 아암(arm)의 수를 나타낸다. 다중-아암 PEG 분자, 예컨대 제US5,932,462호; 제US5,643,575호; 제US5,229,490호; 제US4,289,872호; 제US2003/0143596호; 제WO96/21469호; 및 제WO93/21259호(모두 원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에 기재된 것들 또한 사용될 수 있다.
PEG 중합체는, 예를 들어, 600-2,000,000 Da, 60,000-2,000,000 Da, 40,000-2,000,000 Da, 400,000-1,600,000 Da, 800-1,200,000 Da, 600-40,000 Da, 600-20,000 Da, 4,000-16,000 Da, 또는 8,000-12,000 Da의 평균 분자량을 나타낼 수 있다.
용어 "보호된 OH"는 임의의 적합한 보호기에 의해 보호된 OH 기에 관련된다. 예를 들어, 보호된 OH는 상기 정의된 바와 같은 기 R4일 수 있다.
적합한 보호기는, 예를 들어 R2 및/또는 R5 및/또는 R3이 보호된 OH 기인 경우, R2 및/또는 R5 및/또는 R3은 독립적으로 기 OC(O)R14일 수 있으며, 여기에서 R14는 상기 정의된 바와 같은 기 R10인 에스테르를 포함한다. 실릴 에테르 또한 적합하며, 이 경우에는, R2 및/또는 R5 및/또는 R3 이 독립적으로 기 OSi(R16)3일 수 있고, 여기에서 각각의 R16은 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 기 R13이다.
OH를 위한 다른 적합한 보호기는 당업자에게 주지되어 있다(원용에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Wuts, PGM and Greene, TW (2006) "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Edition, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA] 참조).
일반식 (XVIIIa) 및 (XVIII)의 화합물의 염은 적합하게 약제학적 또는 수의학적으로 허용되는 염이다. 약제학적 또는 수의학적으로 허용되지 않는 염도 여전히 중간체로서 가치가 있을 수 있다.
염기성 조건에서 안정한 보호기에 대한 언급은 염기로 처리함으로써 보호기를 제거할 수 없음을 의미한다.
본 명세서에 기재된 화합물의 적절한 염은, 문헌[Paulekuhn et al., J. Med . Chem. 2007, 50, 6665-6672](원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에 요약되고/되거나 당업자에게 공지된 바와 같이, 염기 부가 염, 예컨대 소듐, 포타슘, 칼슘, 알루미늄, 아연, 마그네슘, 및 다른 금속 염과 더불어 콜린, 디에탄올아민, 에탄올아민, 에틸 디아민, 메글루민, 및 다른 주지의 염기 부가 염을 포함한다.
용어 "카르복실산 유사기"는 테트라졸, 치환된 테트라졸, -SO2-NHR10, C(O)NH-SO2R10, 및 NHC(O)NH-SO2R10을 포함하는 공지의 카르복실산 등가체에 관련되며; 여기에서 R10은 일반식 (Ia) 또는 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, 적합하게 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 6- 내지 14-원 아릴(예를 들어 페닐)이다.
테트라졸 기는 테트라졸-5-일 및 테트라졸-1-일을 포함한다. 치환된 테트라졸은 C1-4 알킬, 할로, OH, O(C1-4 알킬), SO2R10(예를 들어 SO2(C1-4 알킬), SO2-페닐, 또는 SO2-톨릴)에 의해 치환된 테트라졸을 포함한다.
이러한 카르복실산 유사기는 당업계에 주지되어 있으며, 예를 들어 문헌["On Medicinal Chemistry"; M Stocks, L Alcaraz, E Griffen; Pub: Sci-ink Ltd (April 2007)]에 논의되어 있다.
특히 적합한 카르복실산 유사기는 테트라졸, C(O)NH-SO2R10, 및 NHC(O)NH-SO2R10을 포함하며, 테트라졸이 특히 적합하다.
주위 온도에서 Et2O 및 CHCl3 중의 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 하이드레이트(MMPP)를 사용하거나 환류 중에 CHCl3 중의 메타-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA)을 사용하여 (6α,7β,22E)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산(oic acid) 에틸 에스테르(본 명세서에서는 화합물 (IA)라고 지칭됨)를 형성하기 위한 (22E)-3-옥소-4,6,22-콜라트리엔-24-오산 에틸 에스테르(본 명세서에서는 화합물 (IIA)라고 지칭됨)의 에폭시화는 문헌[Uekawa et al., Biosci . Biotechnol . Biochem ., 2004, 68, 1332-1337](원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에 기재되어 있다(반응식 1). 반응은 19.8 mg 및 200 mg 규모로 수행되었으며 각각 59.6% 및 55.0%의 수율이 보고되었다.
반응식 1
양자 모두의 세트의 에폭시화 조건을 본 발명자들이 반복했을 때, 50-60%의 전환이 관찰되었다. 정제된 화합물 (IA)는 최대 약 50%의 수율로 단리되었다. 양자 모두의 세트의 조건에 대해, 반응 공정 중에 분해 및 부산물의 형성이 관찰되었다. 이는 에폭사이드의 개열, 및 착물 과산화 부반응 및/또는 경쟁 베이어 빌리거(Baeyer Villager) 산화에 기인하였다. 그러므로, 우에카와(Uekawa) 등이 제안한 방법 중 어느 것도 화합물 (IA)의 대규모 합성에 적합하지 않다.
추가로, 우에카와 등이 기재한 반응 조건은 분취용 박층 크로마토그래피 및 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 필요로 하고, 클로로포름 및 디에틸 에테르를 용매로 이용하며, 이는 다시 공정이 대규모 합성 및 제조에 부적합하게 한다.
관찰된 분해 및 부산물의 형성과 관련하여, 화합물 (IA) 이외의 화합물의 형성은 예상 밖의 것이 아니다. 화합물 (IA)를 형성하기 위해서는 화합물 (IIA)의 6,7-위치에 에폭시화가 일어나야 한다. 그러나, 화합물 (IA)는 4,5- 및 22,23-위치에 2개의 부가적인 이중 결합을 함유하며, 이들 또한 산화에 민감하다. 추가로, 각각의 이중 결합은 분자의 알파- 또는 베타-면 상에서 산화될 가능성이 있으며, 단일 분자가 다중 부위에서 산화될 수 있다. 단리된 산물 및 가능한 에폭사이드를 반응식 2에 나타낸다.
반응식 2
(6α, 7α)-6,7-에폭시-3-옥소-4-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(본 명세서에서는 화합물 (IB)라고 지칭됨)를 형성하기 위한 3-옥소-4,6-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(본 명세서에서는 화합물 (IIB)라고 지칭됨)의 에폭시화에서도 유사한 문제가 발생한다.
(IA) 및 (IB) 양자 모두에 대해 참작할 다른 고려사항은, 소정의 조건, 예를 들어 산성 조건하에, 에폭사이드 산물이 일단 형성되면 개환 및 가능하게 중합과 같은 추가의 반응을 할 수 있다는 점이다.
따라서, 일반식 (IIa)의 화합물 및 일반식 (II)의 화합물의 에폭시화를 위한 개선된 공정, 특히 각각 일반식 (IA) 또는 (IB)의 화합물을 형성하기 위한 화학식 (IIA) 또는 화학식 (IIB)의 화합물의 에폭시화를 위한 개선된 공정을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 적합하게 본 공정은 위치선택적이고 입체선택적이므로, 목적하는 에폭사이드의 더 높은 수율을 제공한다. 부가적으로, 본 공정은 적합하게 확장가능하며, 이는 그것이 대규모로, 예를 들어 산업적 규모로 사용하기에 적합함을 의미한다.
실시예 9에 기재된 바와 같이, 본 발명자들은 다수의 대안적인 에폭시화 조건을 평가하였으며, 우에카와 등의 MMPP 및 mCPBA 조건, 및 디메틸디옥시란(DMDO)을 포함하는 대안적인 조건에 비교하여, 촉매로서 메틸트리옥소레늄(MTO)의 존재 하에 산화제를 사용하는 것이 의외로 목적하는 알파 에폭사이드의 개선된 수율을 제공함을 발견하였다. 다양한 산화제 및 용매에 대해 일관적으로 개선이 관찰되었다. MTO를 사용하는 대표적인 에폭시화 절차는 실시예 10에 정리되어 있다.
또한, 실시예 10a에 나타낸 바와 같이, MTO를 사용하는 공정은 또한 대규모 합성에 적합하며, 4.9 kg의 규모에서 화학식 (IA)의 화합물이 72% 수율로 단리된다(시작 화합물 (IIA)를 기준으로). 우에카와 등에 의해 기재된 조건을 사용하면 이러한 대규모에서 이러한 고수율을 달성할 수 없었다.
따라서, 본 발명은 일반식 (Ia)의 화합물을 형성하기 위한 일반식 (IIa)의 화합물의 에폭시화 및 일반식 (I)의 화합물을 형성하기 위한 일반식 (II)의 화합물의 에폭시화를 위한 개선된 공정을 제공한다. 특히, 본 공정은 확장가능하며, 개선된 위치선택성, 입체선택성, 및 또한 감소된 분해를 나타낸다.
제1 태양에는, 산화제 및 촉매로서 메틸트리옥소레늄을 사용하여 일반식 (IIa)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체를 산화시킴을 포함하는, 일반식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체의 제조 공정이 제공된다:
상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5 는 상기 정의된 바와 같다.
제2 태양에는, 산화제 및 촉매로서 메틸트리옥소레늄을 사용하여 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체를 산화시킴을 포함하는, 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체의 제조 공정이 제공된다:
상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
산화는 메틸트리옥소레늄(MTO, 메틸트리옥시레늄 및 메틸레늄 트리옥사이드라고도 공지됨)에 의해 촉매되며, 이는 화학식 CH3ReO3의 구매가능한 유기금속 화합물이다(반응식 3).
반응식 3
메틸트리옥소레늄은 전형적으로 0.1-10 mol%, 예컨대 0.1-5 mol%, 0.2-3 mol%, 0.5-2 mol%, 0.5-1.5 mol%, 약 1-2 mol %, 또는 약 1 mol%로 반응 중에 존재한다.
반응은 산화제, 예컨대 수소 퍼옥사이드(예를 들어 30% 수소 퍼옥사이드), 수소 퍼옥사이드 부가물, 예컨대 우레아-수소 퍼옥사이드(수소 퍼옥사이드 및 우레아의 고체 부가물), 또는 소듐 퍼카르보네이트의 존재 하에 실행된다. 일 실시 형태에서, 산화제는 수소 퍼옥사이드 또는 수소 퍼옥사이드 부가물이다. 적합하게 산화제는 우레아-수소 퍼옥사이드이다.
최대 3 당량(일반식 (II)의 화합물의 몰당), 예를 들어 최대 2 당량, 예컨대 최대 1.8 당량, 최대 1.5 당량, 또는 최대 1.2 당량의 산화제가 전형적으로 사용된다. 적어도 1 당량의 산화제가 필요하다.
메틸트리옥소레늄과 수소 퍼옥사이드 사이에 형성되는 2개의 가능한 착물(가능한 활성 에폭시화 착물)의 대표적인 예를 하기 반응식 4에 나타낸다.
반응식 4
반응은 활성 에폭시화 착물과 배위결합할 리간드의 존재 하에 적합하게 실행된다. 이러한 리간드는 당업자에게 주지되어 있으며(원용에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Rudolph et al., J. Am. Chem . Soc ., 1997, 119(26), 6189-6190] 참조), 전형적으로 루이스 염기, 예컨대 N-공여 리간드(N-옥사이드를 포함함), 방향족 시프 염기(Schiff base), 또는 지방족 아민이다.
일 실시 형태에서는, 레늄의 5- 내지 7- 원자가가 충족되도록, 리간드는 산소 및 질소 중에서 선택된 적어도 하나의 원소의 1 내지 3개 원자를 통해 레늄에 결합되는 모이어티이다. 일 실시 형태에서, 리간드는 아민, 예를 들어 1차, 2차, 또는 3차 지방족 또는 방향족 아민, 예컨대 아닐린, 아미노아세톤, 아미노아세토니트릴, 또는 에피드린; 질소-함유 지방족 헤테로사이클, 예를 들어 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 또는 퀴누클리딘; 또는 질소-함유 방향족 헤테로사이클, 예를 들어 피리딘, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 피라졸, 인돌, 퀴놀린, 퀴놀론, 또는 이소퀴놀린이며; 이들 중 임의의 것은, 예를 들어 C1-4 알킬, 또는 -O-(즉, N-옥사이드를 형성함)에 의해 임의로 치환될 수 있다.
일 실시 형태에서, 리간드는 치환된 피리딘 또는 피라졸이다. 적합하게 리간드는 피리딘, 3-시아노피리딘, 4-시아노피리딘, 2-하이드록시피리딘, 3-메틸 피리딘, 1-메틸 피라졸, 또는 3-메틸 피라졸; 특히 3-시아노피리딘, 4-시아노피리딘, 2-하이드록시피리딘, 3-메틸 피리딘, 또는 3-메틸 피라졸; 예를 들어 3-메틸 피라졸이다.
사용되는 경우, 리간드는 전형적으로 5-40 mol%, 예컨대 5-30 mol%, 5-15 mol%, 8-15 mol%, 또는 약 12 mol%로 존재한다.
반응 혼합물 중의 리간드의 존재는 반응의 가속화, MTO가 과레늄산으로 가수분해되는 경로의 억제, 및 반응의 완충에 의한 에폭사이드 반응 산물의 산 촉매 개열의 방지를 포함하는 다수의 이점을 제공할 수 있다.
반응은 유기 용매 중에 실행된다. 적합한 유기 용매는 CH2Cl2, CHCl3, 톨루엔, CH3CN, EtOAc, IPA, MIBK, nBuOAc, 및 플루오르화 용매, 및 그의 혼합물을 포함한다. 일 실시 형태에서, 유기 용매는 CH2Cl2, CH3CN, EtOAc, IPA, MIBK, nBuOAc, 플루오르화 용매, 및 그의 혼합물 중에서 선택된다. 적합한 플루오르화 용매는 HFIP(헥사플루오로이소프로판올), TFE(2,2,2-트리플루오로에탄올), 헥사플루오로부탄올, 트리플루오로톨루엔, 헥사플루오로벤젠, 및 상표명 Vertrel®로 판매되는 용매를 포함한다. 일 실시 형태에서, 플루오르화 용매는 HFIP, TFE, 및 상표명 Vertrel®로 판매되는 용매 중에서 선택된다.
일 실시 형태에서, 반응 용매는 플루오르화 용매를 포함한다. 일 실시 형태에서, 반응 용매는 HFIP를 포함한다. 일 실시 형태에서, 반응 용매는 플루오르화 용매, 또는 플루오르화 및 비-플루오르화 용매의 혼합물이다. 일 실시 형태에서, 반응 용매는 2개 이상의 상이한 플루오르화 용매의 혼합물이다. 일 실시 형태에서, 반응 용매는 HFIP와 같은 플루오르화 용매이다. 일 실시 형태에서, 반응 용매는 플루오르화 용매 및 에틸 아세테이트의 혼합물이다. 일 실시 형태에서, 반응 용매는 HFIP 및 에틸 아세테이트의 혼합물이다. 일 실시 형태에서, 반응 용매는 HFIP 및 톨루엔의 혼합물이다.
적합하게 반응 용매는 플루오르화 용매를 포함한다. 소정의 실시 형태에서, 플루오르화 용매를 포함하지 않는 반응 용매의 사용에 비교하여, 플루오르화 용매를 포함하는 반응 용매의 사용은 시재료의 목적하는 에폭사이드 산물로의 개선된 전환을 유발할 것으로 예상될 수 있다. 소정의 실시 형태에서, 플루오르화 용매를 포함하지 않는 반응 용매의 사용에 비교하여, 플루오르화 용매를 포함하는 반응 용매의 사용은 더 높은 α:β 에폭사이드 비를 유발할 것으로 예상될 수 있다. 소정의 실시 형태에서, 플루오르화 용매를 포함하는 반응 용매의 사용은 4,5 이중 결합보다 우선적으로 6,7 이중 결합의 에폭시화에 대한 개선된 선택성을 유발할 것으로 예상될 수 있다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 본 발명자들은 HFIP와 같은 플루오르화 용매가 산화제, 예를 들어 퍼옥사이드의 활성화에 연루되어 개선된 전환을 유발한다고 생각한다. 플루오르화 용매는 또한 산화제, 예를 들어 UHP의 용해도를 향상시킬 수 있다.
일 실시 형태에서, 반응은 약 -10 ℃ 내지 약 50 ℃, 예컨대 약 -5 ℃ 내지 약 25 ℃, 약 0 ℃ 내지 약 10 ℃, 약 0 ℃ 내지 약 5 ℃, 약 0 ℃ 내지 약 4 ℃, 약 0 ℃ 내지 약 3 ℃, 약 0 ℃ 내지 약 2 ℃, 약 0 ℃ 내지 약 1 ℃, 또는 약 0 ℃의 온도 범위에서 실행된다. 다른 관심 온도 범위는 약 0 ℃ 내지 약 15 ℃, 예를 들어 약 0 ℃ 내지 약 10 ℃, 약 2 ℃ 내지 약 8 ℃, 예를 들어 약 5 ℃이다.
일단 에폭시화 반응이 완료되면(예를 들어 TLC 또는 HPLC에 의해 결정되는 바와 같음), 반응 혼합물 중의 각각의 성분의 비율을 정량적으로 결정하기 위한 HPLC 분석을 사용하여 전환의 정도를 결정할 수 있다. 대표적인 세트의 HPLC 조건은 일반 절차에 정리되어 있으며, 목적하는 알파-에폭사이드, 목적하지 않는 베타-에폭사이드, 및 미반응 시재료의 상대량을 결정하기 위해 실시예 10에 이용된다. 적합하게 전환의 정도는, 일단 반응이 완료되면 시재료가 관찰되지 않는 정도이다. 일 실시 형태에서, 반응의 완료 후에 일반 절차에 기재된 HPLC 조건을 사용하여 관찰한 알파-에폭사이드:베타 -에폭사이드:시재료의 비는 약 20:1:0 내지 약 10:1:0, 예를 들어 약 15:1:0 내지 10:1:0, 예를 들어 약 13:1:0이다. 일 실시 형태에서, 반응의 완료 후에 일반 절차에 기재된 HPLC 조건을 사용하여 관찰한 알파-에폭사이드:베타-에폭사이드의 비는 약 20:1 내지 약 8:1, 예를 들어 약 18:1 내지 8:1이다. 일 실시 형태에서, 제공된 시점, 예를 들어 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 10 시간, 20 시간, 또는 24 시간에 일반 절차에 기재된 HPLC 조건을 사용하여 관찰한 알파-에폭사이드:베타 -에폭사이드의 비는 약 25:1 내지 약 5:1, 예를 들어 약 20:1 내지 8:1, 예를 들어 약 18:1 내지 8:1이다. 일 실시 형태에서, 제공된 시점, 예를 들어 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 10 시간, 20 시간, 또는 24 시간에 일반 절차에 기재된 HPLC 조건을 사용하여 관찰한 알파-에폭사이드:베타-에폭사이드의 비는 적어도 5:1, 예를 들어 적어도 8:1, 적어도 10:1, 적어도 12:1, 적어도 15:1, 또는 적어도 20:1이다.
적합하게, 본 발명의 MTO 공정은 적어도 1g, 적어도 5g, 적어도 100g, 적어도 1kg, 적어도 4 kg, 또는 적어도 5 kg의 일반식 (IIa) 또는 (II)의 시작 화합물의 최소량을 사용하는 회분식 공정이다.
본 발명에 따른 공정은, 적어도 일부 실시 형태에서, 하기 중 하나 이상의 이점을 나타낼 것으로 예상된다:
* 특히 대규모 합성의 경우, 개선된 수율;
* 확장가능함, 즉, 소규모 및 대규모 합성 양자 모두의 경우에 일관적인 수율;
* 감소된 분해 및 부산물 형성;
* 개선된 위치선택성, 즉, 화합물 (IIA)의 6,7-위치에 대한 선택성;
* 개선된 입체선택성, 즉, 알파-에폭사이드에 대한 선택성;
* 개선된 전환;
* 단순화된 정제 공정;
* 공지의 공정에 비교하여 대규모 합성에 대한 적합성.
일반식 (
Ia
), (I), (
IIa
), 및 (II)의 화합물
추가의 태양에는 일반식 (IIa)의 신규 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체가 제공된다:
상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (IIa)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
추가의 태양에는 일반식 (II)의 신규 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체가 제공된다:
상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (II)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
추가의 태양에는 일반식 (Ia)의 신규 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체가 제공된다:
상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
추가의 태양에는 일반식 (I)의 신규 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체가 제공된다:
상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
달리 언급되지 않는 한, 하기 실시 형태는, 적용가능한 경우에 일반식 (Ia), (I), (IIa), 및 (II)의 화합물, 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 그들의 제조 방법에 관련된다. 실시 형태는 또한, 적절한 경우에(즉, 화학적으로 합리적인 한) 일반식 (XVIIIa), (XVIII), (XIXa), (XIX), (XXa), (XX), (XXIa), (XXI), (XXIIa), 및 (XXII)의 화합물에 관련된다.
개별적인 R 기, Y 기, 및 X 기에 관련된 실시 형태는 본 발명의 추가의 실시 형태를 형성하기 위해 하나 이상의 다른 R 기와 완전히 조합가능한 것으로 예상된다.
일 실시 형태에서, R2는 H이다. 일 실시 형태에서, R2는 할로이다. 일 실시 형태에서, R2는 OH이다. 일 실시 형태에서, R2는 보호된 OH 기이다. 일 실시 형태에서는, 염기에 의한 처리가 보호된 OH 기를 OH로 전환하도록, R2는 염기성 환경에서 안정하지 않은 보호된 OH 기이다. 이러한 기의 예는 당업계에 주지되어 있으며 기 OC(O)R14를 포함하고, 여기에서 R14는 일반식 (Ia) 또는 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같은 기 R10이며, 적합하게 C1-6 알킬 또는 벤질, 또는 C1-6 알킬 또는 페닐이다. 다른 실시 형태에서, R2는 염기성 환경에서 안정한 보호된 OH 기이다. 이러한 기의 예는 OSi(R16)3을 포함하며, 여기에서 각각의 R16는 독립적으로 일반식 (Ia) 또는 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같은 기 R13이고, 적합하게 C1-6 알킬 또는 페닐이다. 일 실시 형태에서, Si(R16)3은 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 트리페닐실릴(TPS), 트리-이소프로필실릴(TIPS), 텍실디메틸실릴(TDS), tert-부틸디페닐실릴(TBDPS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS 또는 TBS), 디-tert-부틸메틸실릴(DTBMS), 디에틸이소프로필실릴(DEIPS), 및 디메틸이소프로필실릴(DMIPS), 특히 TMS, TES, TIPS, TBDMS, 및 TBDPS로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
일 실시 형태에서, R2는 "상향(up)" 위치이며, 즉 베타-입체배치이다.
일 실시 형태에서, Y는 결합이다. 일 실시 형태에서, Y는 C1-20, C1-12, C1-10, C1-8, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, 또는 C1-2 알킬렌, 또는 C2-12, C2-10, C2-8, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, 또는 C2 알케닐렌 링커 기이며, 이들 각각은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 기 R3에 의해 임의로 치환된다.
일 실시 형태에서, Y는 결합이거나, C1-3 알킬렌 또는 C2-3 알케닐렌 링커 기이며, 이들 각각은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 기 R3에 의해 임의로 치환된다. 적합하게 Y는 C1-3 알킬렌 또는 C2-3 알케닐렌 링커 기이며, 이들 각각은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 기 R3 에 의해 임의로 치환된다.
일 실시 형태에서, Y는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, 또는 -CH=C(CH3)-; 적합하게 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, 또는 -CH=C(CH3)-, 특히 -CH2CH2- 또는 -CH=CH-이다.
일 실시 형태에서, Y는 결합, 비치환된 C1-3 알킬렌 기, OH에 의해 치환된 C1-3 알킬렌 기, 또는 C1-3 알케닐렌 기이다. 예를 들어, Y는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(OH)-CH2-, -CH=CH-, 또는 -CH=C(CH3)-, 특히 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, 또는 -CH=C(CH3)-, 특히 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, 또는 -CH=C(CH3)-일 수 있다.
일 실시 형태에서, Y는 C1-15 알킬렌 링커, 더욱 적합하게 C1-12, C1-10, 또는 C1-8 알킬렌 링커이며, OH 기에 의해 치환된다. 이 경우에, 링커 Y가 기 Y4-CH(OH)-CH2이고, 여기에서 Y4는 Y에 대해 정의된 바와 같으나, 2개의 탄소 원자 만큼 더 짧도록, OH 기는 R4 모이어티로부터 단일 CH2 기에 의해 분리될 수 있다. 예를 들어, Y는 -CH(OH)-CH2-일 수 있다.
이 Y 링커는 R4가 CN이거나 R4가 CH(XR10)(XR11), 예를 들어 CH(OR10)(OR11)이고, 여기에서 R10 및 R11이 상기 정의된 바와 같으나, 특히 XR10 및 XR11, 예를 들어 OR10 및 OR11 기가 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클릭 기, 예를 들어 사이클릭 아세탈 기, 예컨대 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란 고리를 형성하는 경우에 특히 적합하다.
일 실시 형태에서, R3은 H이다. 일 실시 형태에서, R3은 할로이다. 일 실시 형태에서, R3은 OH이다. 일 실시 형태에서, R3은 NR8R9이며, 여기에서 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 벤질, 및 tert-부티옥시카르보닐 중에서 적합하게 선택된다. 일 실시 형태에서, R3은 보호된 OH 기이다. 일 실시 형태에서, 염기에 의한 처리가 보호된 OH 기를 OH로 전환하도록, R3은 염기성 환경에서 안정하지 않은 보호된 OH 기이다. 이러한 기의 예는 당업계에 주지되어 있으며, 기 OC(O)R14를 포함하고, 여기에서 R14는 일반식 (Ia) 또는 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같은 기 R10이며, 적합하게 C1-6 알킬 또는 벤질, 또는 C1-6 알킬 또는 페닐이다. 다른 실시 형태에서, R3은 염기성 환경에서 안정한 보호된 OH 기이다. 이러한 기의 예는 OSi(R16)3을 포함하며, 여기에서 각각의 R16은 독립적으로 일반식 (Ia) 또는 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같은 기 R13이고, 적합하게 C1-6 알킬 또는 페닐이다. 일 실시 형태에서, Si(R16)3은 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 트리페닐실릴(TPS), 트리-이소프로필실릴(TIPS), 텍실디메틸실릴(TDS), tert-부틸디페닐실릴(TBDPS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS 또는 TBS), 디-tert-부틸메틸실릴(DTBMS), 디에틸이소프로필실릴(DEIPS), 및 디메틸이소프로필실릴(DMIPS), 특히 TMS, TES, TIPS, TBDMS, 및 TBDPS로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
일 실시 형태에서 R3은 H, 할로, OH, OC(O)R14, OSi(R16)3, 또는 NR8R9이고;
여기에서 R14는 C1-6 알킬 또는 페닐이며;
각각의 R16은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 페닐이고;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 메틸, 에틸 또는 tert-부톡시카르보닐이다.
일 실시 형태에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로, OR8, 또는 NR8R9이며; 여기에서 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다.
일 실시 형태에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로, OR8, 또는 NR8R9이며; 여기에서 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 메틸, 또는 에틸, 특히 H 또는 메틸 중에서 선택된다.
일 실시 형태에서, Y 및 R4는 함께 =CH2 기를 형성한다.
일 실시 형태에서, R4 모이어티 내에 존재하는 경우, 각각의 R10 및 R11은 독립적으로,
a. 수소이거나;
b. C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐이고, 이들 중 임의의 것은 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
c. 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
d. 폴리에틸렌 글리콜 잔기이거나;
e. R4가 CH(XR10)(XR11), CH(R10)(XR11), NR10R11, BR10R11, CH[C(O)OR10]2, 또는 CH(BR10R11)2인 경우, R10 및 R11 기는 그들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 조합되어 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리, 더욱 적합하게 5- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
일 실시 형태에서, 각각의 R10 및 R11은 독립적으로,
a. 수소이거나;
b. C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐이고, 이들 중 임의의 것은 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
c. 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
d. 폴리에틸렌 글리콜 잔기이거나;
e. R4가 CH(OR10)(OR11), CH(R10)(OR11), CH(SR10)(SR11), NR10R11, BR10R11, CH[C(O)OR10]2, 또는 CH(BR10R11)2인 경우, R10 및 R11 기는 그들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 조합되어 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
적합하게, 각각의 R10 및 R11은 독립적으로,
a. 수소이거나;
b. 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐이거나;
c. 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 6- 내지 10-원 아릴 기 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기이거나;
e. R4가 C(O)NR10R11 또는 NR10R11인 경우, R10 및 R11 기는 그들이 부착된 질소와 함께 조합되어 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하거나, R4가 CH(XR10)(XR11), 예를 들어 CH(OR10)(OR11)인 경우, XR10 및 XR11 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 조합되어 고리를 형성하며; 적합하게 X는 O이고 고리는 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란 고리이거나; R4가 BR10R11인 경우, R10 및 R11 기는 그들이 부착된 붕소 원자와 함께 조합되어 가교 붕소-함유 고리, 예컨대 9-BBN을 형성한다.
적합하게, 각각의 R10 및 R11은 독립적으로,
a. 수소이거나;
b. 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐이거나;
c. 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 6- 내지 10-원 아릴 기이거나;
e. R4가 C(O)NR10R11 또는 NR10R11인 경우, R10 및 R11 기는 그들이 부착된 질소와 함께 조합되어 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하거나, R4가 CH(OR10)(OR11)인 경우, OR10 및 OR11 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 조합되어, 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란 고리를 형성하거나; R4가 BR10R11인 경우, R10 및 R11 기는 그들이 부착된 붕소 원자와 함께 조합되어 가교 붕소-함유 고리, 예컨대 9-BBN을 형성한다.
일 실시 형태에서, R4가 NR10R11인 경우, R10은 H 또는 C1-4 알킬이고 R11은 5-10 원 헤테로아릴 기, 예컨대 테트라졸이다.
R4가 OSi(R13)3인 경우, 적합하게 각각의 R13은 독립적으로,
a. 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐; 또는
b. 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기 중에서 선택된다.
더욱 적합하게, 각각의 R13은 독립적으로,
a. 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐; 또는
b. 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 6- 내지 10-원 아릴 기 중에서 선택된다.
더욱 더 적합하게, 각각의 R13은 독립적으로 C1-10 알킬 또는 페닐 중에서 선택되며, 이들 각각은 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
일 실시 형태에서, 각각의 R13은 독립적으로 C1-6 알킬(특히 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 헥실) 및 페닐 중에서 선택된다.
일 실시 형태에서, Si(R13)3은 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 트리페닐실릴(TPS), 트리-이소프로필실릴(TIPS), 텍실디메틸실릴(TDS), tert-부틸디페닐실릴(TBDPS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS 또는 TBS), 디-tert-부틸메틸실릴(DTBMS), 디에틸이소프로필실릴(DEIPS), 및 디메틸이소프로필실릴(DMIPS), 특히 TMS, TES, TIPS, TBDMS, 및 TBDPS로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
알킬, 알케닐, 및 알키닐 R10 및 R11 기에 대한 적합한 치환체는 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, SO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2, 및 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기를 포함하며, 이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SO2R19, SO3R19, 또는 N(R19)2에 의해 임의로 치환되고; 여기에서 R19는 상기 정의된 바와 같다.
유사하게, 알킬, 알케닐, 및 알키닐 R13 기에 대한 적합한 치환체는 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, SO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2, 및 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기를 포함하며, 이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SO2R19, SO3R19, 또는 N(R19)2에 의해 임의로 치환되고; 여기에서 R19는 상기 정의된 바와 같다.
이들 R10 및 R11 기에 대한 더욱 적합한 치환체는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 할로, OR19, C(O)OR19, N(R19)2, SO3R19, OSO3R19, 또는 6- 내지 10-원 아릴 기를 포함하며, 이들 R13 기에 대한 더욱 적합한 치환체는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 할로, OR19, C(O)OR19, N(R19)2, SO3R19, OSO3R19, 또는 6- 내지 10-원 아릴 기를 포함한다.
이들 R10, R11, 및 R13 기에 대한 더욱 적합한 치환체는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, C(O)OH, SO2OH, -NH(C1-4 알킬), 또는 -N(C1-4 알킬)2; 예를 들어 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, C(O)OH, SO2OH, 아미노, 메틸 아미노, 및 디메틸아미노를 포함한다.
이들 R10, R11, 및 R13 기에 대한 더욱 적합한 치환체는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, C(O)OH, SO2OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), 또는 -N(C1-4 알킬)2; 예를 들어 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, C(O)OH, SO2OH, 아미노, 메틸 아미노, 및 디메틸아미노를 포함한다.
아릴 및 헤테로아릴 R10 및 R11 기에 대한 적합한 치환체는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, 또는 N(R19)2를 포함한다.
유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 R13 기에 대한 적합한 치환체는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, 또는 N(R19)2를 포함한다.
아릴 및 헤테로아릴 R10 및 R11 기에 대한 더욱 적합한 치환체는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, OR19, 또는 N(R19)2를 포함하며; 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 R13 기에 대한 더욱 적합한 치환체는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, OR19, 또는 N(R19)2를 포함한다.
아릴 및 헤테로아릴 R10, R11 및 R13 기에 대한 특히 적합한 치환체는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -NH(C1-4 알킬), 또는 -N(C1-4 알킬)2를 포함한다.
아릴 및 헤테로아릴 R10, R11, 및 R13 기에 대한 치환체의 특이적 예는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 메틸 아미노, 및 디메틸아미노를 포함한다.
기 R10 및 R11에 대해 상기 정리된 바와 같이, 각각의 R19는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기이며, 이들 각각은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된다.
적합하게, R19는 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 6- 내지 10-원 아릴 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴 기이다.
더욱 적합하게, R19는 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 페닐이다.
R19의 특이적 예는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 H, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 또는 페닐을 포함한다.
기 R13에 대해 상기 정리된 바와 같이, 각각의 R19는 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이다. 일 실시 형태에서, R19는 H 또는 C1-6 알킬, 예컨대 C1-4 알킬, 예를 들어, 메틸 또는 에틸이다. R19의 특이적 예는 H, 메틸, 에틸, 또는 트리플루오로메틸을 포함한다.
일반식 (Ia)의 특히 적합한 일부 화합물에서, R4는 C(O)OR10, OR10, SO3R10, OSO3R10, 할로, CN, 아지드, OSi(R13)3, C(O)R10, NR10C(O)NR10SO2R11, NR10C(O)NR10SO2NR10R11, NR10SO2R11, CH(XR10)(XR11), CH[C(O)OR10]2, BR10R11, 또는 프탈이미드이다.
일반식 (Ia)의 특히 적합한 일부 화합물에서, R4는 C(O)OR10, OR10, SO3R10, OSO3R10, 할로, CN, C(O)R10, CH(XR10)(XR11), CH[C(O)OR10]2, 또는 BR10R11이고; 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 벤질이거나;
R4가 CH(XR10)(XR11) 또는 BR10R11인 경우, R10 및 R11은 그들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 조합되어 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있거나;
R4는 C(O)NR10R11이고, 여기에서 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 C(O)OR19, OR19, SO3R19, 또는 OSO3R19에 의해 치환되고, R19는 H이다.
일반식 (I)의 특히 적합한 일부 화합물에서 R4는 C(O)OR10, OR10, SO3R10, OSO3R10, 할로, CN, C(O)R10, CH(OR10)(OR11), CH[C(O)OR10]2, 또는 BR10R11이고; 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 벤질이거나;
R4가 CH(OR10)(OR11) 또는 BR10R11인 경우, R10 및 R11은 그들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 조합되어 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있거나;
R4는 C(O)NR10R11이며, 여기에서 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 C(O)OR19, OR19, SO3R19, 또는 OSO3R19에 의해 치환되고 R19는 H이다.
일반식 (I)의 특히 적합한 일부 화합물에서, R4는 C(O)OR10, OR10, SO3R10, 또는 OSO3R10, 할로, CN, C(O)R10, CH(OR10)(OR11), CH[C(O)OR10]2, 또는 BR10R11이고; 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 벤질이거나;
R4가 CH(OR10)(OR11) 또는 BR10R11인 경우, R10 및 R11은 그들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 조합되어 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
R4가 CH(XR10)(XR11)이고 R10 및 R11이 그들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 조합되어 3 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 경우, 적합하게 R4는 3-5 원 헤테로사이클릭 고리, 특히 5-원 헤테로사이클릭 고리이며, 예를 들어 R4는
R4가 CH(R10)(XR11)이고 R10 및 R11이 그들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 조합되어 3 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 경우, 적합하게 R3은 3-원 헤테로사이클릭 고리이며, 예를 들어 R4는
대안적으로,
R4가 C(O)O-, O-, SO3 -, 또는 OSO3 -이거나;
R4가 C(O)NR10R11이고, 여기에서 R10 및 R11은 독립적으로 C(O)O-, O-, SO3, 또는 OSO3 -에 의해 치환되도록 화합물은 염의 형태일 수 있으며;
염기 부가 염에 대해 상기 기재된 바와 같이 반대 이온이 존재한다.
일 실시 형태에서, R4는 C(O)OR10, OR10, C(O)NR10R11, SO3R10, 또는 OSO3R10이다.
일 실시 형태에서, R4는 OSi(R13)3이다.
일 실시 형태에서, R4는 할로, CN, C(O)R10, CH(XR10)(XR11), NR10R11, BR10R11, -CH=CH2, -C≡CH, CH[C(O)OR10]2, 또는 CH(BR10R11)2이거나, Y 및 R4가 함께 =CH2 기를 형성한다.
일 실시 형태에서, R4는 할로, CN, C(O)R10, CH(OR10)(OR11), NR10R11, BR10R11, -CH=CH2, -C≡CH, CH[C(O)OR10]2, 또는 CH(BR10R11)2이거나, Y 및 R4가 함께 =CH2 기를 형성한다.
일 실시 형태에서, R4는 할로, CN, C(O)R10, NR10R11, BR10R11, C(O)CH2N2, -CH=CH2, -C≡CH, CH[C(O)OR10]2, CH(BR10R11)2, 아지드, NO2, NR10C(O)NR10SO2R11, C(O)NR10SO2R11, CH(XR10)(XR11), CH(R10)(XR11)이며, 여기에서 각각의 X는 독립적으로 O, S, 또는 NR8이다.
R4가 CH(XR10)(XR11)인 경우, X는 적합하게 O 또는 S, 예를 들어 O이다. 이러한 화합물에서, R10 및 R11이 조합되어 고리를 형성하는 경우, 그것은 적합하게 5- 또는 6-원 고리이다. 더욱 적합하게, 양자 모두의 X 모이어티는 O이고 R10 및 R11은 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란 고리를 형성한다.
R4가 CH(R10)(XR11)인 경우, X는 적합하게 O 또는 S, 예를 들어 O이다.
일 실시 형태에서, R4는 카르복실산 유사기이다.
일 실시 형태에서, R4는 테트라졸, 치환된 테트라졸, -SO2-NHR10, C(O)NH-SO2R10, 및 NHC(O)NH-SO2R10 중에서 선택되는 카르복실산 유사기이며;
여기에서 R10은 일반식 (Ia) 또는 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, 적합하게 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 6- 내지 14-원 아릴(예를 들어 페닐)이다. 적합하게, 치환된 테트라졸은 C1-4 알킬, 할로, OH, O(C1-4 알킬), 또는 SO2R10(예를 들어 SO2(C1-4 알킬), SO2-페닐, 또는 SO2-톨릴)에 의해 치환된 테트라졸이다.
R4가 카르복실산 유사기인 경우, 그것은 적합하게 테트라졸릴 기, 예를 들어 테트라졸-1-일 또는 테트라졸-5-일이다.
일 실시 형태에서, R4는 할로, CN, C(O)R10, CH(XR10)(XR11), CH=CH2, -C≡CH, CH[C(O)OR10]2, BR10R11이거나, Y 및 R4가 함께 =CH2 기를 형성한다.
일 실시 형태에서, R4는 할로, CN, C(O)R10, CH(OR10)(OR11), CH=CH2, -C≡CH, CH[C(O)OR10]2, BR10R11이거나, Y 및 R4가 함께 =CH2 기를 형성한다.
적합하게, R4는 C(O)OR10, C(O)NR10R11, SO3R10, 또는 OSO3R10이다.
더욱 적합하게, R4는 C(O)OR10, SO3R10, 또는 OSO3R10이고 R10은 H이거나;
R4는 C(O)OR19, SO3R19, 또는 OSO3R19에 의해 치환된 C(O)NR10R11이고 R19는 H이다.
특히 적합한 다른 화합물에서, R4는 할로, CN, C(O)R10, CH(OR10)(OR11), NR10R11, CH[C(O)OR10]2, 또는 아지드이며;
여기에서 R10 및 R11은 상기 기재된 바와 같으나 적합하게 각각 독립적으로 H 또는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐이거나, R4가 NR10R11인 경우, R11은 또한 적합하게 헤테로아릴 기, 예컨대 테트라졸일 수 있거나; R4가 CH(OR10)(OR11)인 경우, OR10 및 OR11 기는 그들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클릭 아세탈 기, 특히 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란 기를 형성할 수 있다.
특히 적합한 또 다른 화합물에서, R4는 NR10C(O)NR10SO2R11 또는 C(O)NR10SO2R11이고, 여기에서 R10 및 R11은 상기 기재된 바와 같으나 적합하게 각각 독립적으로 H 또는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐이다.
일 실시 형태에서, R4는 C(O)OR10, OC(O)R10, OR10, OSi(R13)3, OSO2R10, 할로, CN, C(O)R10, NR10R11, CH[C(O)OR10]2, 아지드, C(O)NR10SO2R11 CH(XR10)(XR11); 프탈이미드, 테트라졸, 또는 치환된 테트라졸이다.
R4 기의 다른 예는 아지드 및 테트라졸을 포함한다.
일 실시 형태에서, R5는 H이다. 일 실시 형태에서, R5는 OH이다. 일 실시 형태에서, R5는 보호된 OH 기이다. 일 실시 형태에서, 염기에 의한 처리가 보호된 OH 기를 OH로 전환하도록, R5는 염기성 환경에서 안정하지 않은 보호된 OH 기이다. 이러한 기의 예는 당업계에 주지되어 있으며, 기 OC(O)R14를 포함하고, 여기에서 R14는 일반식 (Ia) 또는 화학식 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같은 기 R10이다. 특히 적합한 R14 기는 R10에 대해 상기 정의된 바와 같으며, C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 또는 벤질; 또는 C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 또는 페닐을 포함한다. 다른 실시 형태에서, R5는 염기성 환경에서 안정한 보호된 OH 기이다. 이러한 기의 예는 당업계에 주지되어 있으며, OSi(R16)3을 포함하고, 여기에서 각각의 R16은 독립적으로 일반식 (Ia) 및 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같은 기 R13이며, 적합하게 C1-6 알킬 또는 페닐이다. 일 실시 형태에서, Si(R16)3은 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 트리페닐실릴(TPS), 트리-이소프로필실릴(TIPS), 텍실디메틸실릴(TDS), tert-부틸디페닐실릴(TBDPS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS 또는 TBS), 디-tert-부틸메틸실릴(DTBMS), 디에틸이소프로필실릴(DEIPS), 및 디메틸이소프로필실릴(DMIPS), 특히 TMS, TES, TIPS, TBDMS, 및 TBDPS로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
일 실시 형태에서, 일반식 (Ia) 또는 화학식 (I)의 화합물은 화합물 (IA): (6α, 7α, 22E)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르이고, 일반식 (II)의 화합물은 화합물 (IIA): (22E)-3-옥소-4,6,22-콜라트리엔-24-오산 에틸 에스테르이거나, 일반식 (I)의 화합물은 화합물 (IB): (6α, 7α)-6,7-에폭시-3-옥소-4-콜라-엔-24-오산 에틸 에스테르이며, 일반식 (II)의 화합물은 화합물 (IIB): 3-옥소-4,6-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르이다.
본 발명의 일 태양에는, 하기 중에서 선택되는 일반식 (IIa) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체가 제공된다:
(20S)-20-아세톡시메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(실시예 20);
(20S)-20-하이드록시메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(실시예 21)
(20S)-20-tert부틸디메틸실릴옥시메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(실시예 22)
(20S)-20-포르밀-프레그나-4,6-디엔-3-온(실시예 23)
(20S)-20-(에틸렌디옥시메틸)-프레그나-4,6-디엔-3-온(실시예 24)
(20S)-20-(1-메실옥시메틸)-프레그나-4,6-디엔-3-온(실시예 25)
(20S)-20-(1-브로모메틸)-프레그나-4,6-디엔-3-온(실시예 26)
23-카르복시-3-옥소-4,6-콜라디엔-24-오산 디에틸 에스테르(실시예 27)
3-옥소-4,6-콜라디에노-24-니트릴(실시예 28);
(20S)-20-(1-아미노메틸)-프레그나-4,6-디엔-3-온(실시예 29);
(20R)-20-(1-시아노메틸)-프레그나-4,6-디엔-3-온(실시예 30);
23-카르복시-3-옥소-4,6-콜라디엔-24-오산 디메틸 에스테르(실시예 31);
(22E)-3-옥소-4,6,22-콜라트리엔-24-오산(실시예 32);
N-((22E)-3,24-디옥소-4,6,22-콜라트리엔-24-일)사이클로프로필설폰아미드(실시예 33);
N-((22E)-3,24-디옥소-4,6,22-콜라트리엔-24-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드(실시예 34);
(20S)-20-(5-토실테트라졸-1-일)메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(실시예 35); 및
(20S)-(N-프탈이미도메틸)-프레그나-4,6-디엔-3-온(실시예 36).
본 발명의 일 태양에는, 하기 중에서 선택되는 일반식 (Ia) 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체가 제공된다:
(6α, 7α, 20S)-6,7-에폭시-20-하이드록시메틸-프레그느-4-엔-3-온(실시예 37)
(6α, 7α, 20S)-20-(1-브로모메틸)-6,7-에폭시-프레그느-4-엔-3-온(실시예 38)
(6α, 7α, 20S)-20-(1-메실옥시메틸)-6,7-에폭시-프레그느-4-엔-3-온(실시예 39)
(6α, 7α, 20S)-20-(1-tert부틸디메틸실릴옥시메틸)-6,7-에폭시-프레그느-4-엔-3-온(실시예 40);
(6α, 7α, 20S)-20-아세톡시메틸-6,7-에폭시-프레그느-4-엔-3-온(실시예 41);
(6α, 7α, 20S)-6,7-에폭시-20-(에틸렌디옥시메틸)-프레그느-4-엔-3-온(실시예 42);
(6α, 7α)-23-카르복시-6,7-에폭시-3-옥소-4-콜렌-24-오산 디메틸 에스테르(실시예 43);
(6α, 7α)-6,7-에폭시-3-옥소-4-콜레노-24-니트릴(실시예 44);
(6α, 7α, 20R)-20-(1-시아노메틸)-6,7-에폭시-프레그느-4-엔-3-온(실시예 45);
(6α, 7α, 20S)-6,7-에폭시-20-아지도메틸-프레그나-4-엔-3-온(실시예 46);
N-((6α, 7α, 22E)-3,24-디옥소-6,7-에폭시-4,22-콜라디엔-24-일)사이클로프로필설폰아미드(실시예 47);
N-((6α, 7α, 22E)-3,24-디옥소-6,7-에폭시-4,22-콜라디엔-24-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드(실시예 48);
(6α, 7α, 20S)-6,7-에폭시-20-(N-프탈이미도메틸)-프레그나-4,6-디엔-3-온(실시예 49); 및
(6α, 7α, 20S)-20-(5-토실테트라졸-1-일)메틸-6,7-에폭시-프레그나-4-엔-3-온(실시예 50).
일반식 (IIa) 및 (II)의 화합물의 제조
일반식 (IIa)의 화합물 또는 일반식 (II)의 화합물은 각각 일반식 (IIIa)의 화합물 또는 일반식 (III)의 화합물로부터, 클로라닐과 같은 산화제와의 반응에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)에 대해(화학식 (IIIa)의 경우) 상기 정의된 바와 같거나 일반식 (I)에 대해(화학식 (III)의 경우) 상기 정의된 바와 같다.
반응은 산성 조건 하에, 예를 들어 아세트산의 존재 하에, 그리고 톨루엔과 같은 유기 용매 중에 실행될 수 있다. 이러한 반응은 실시예 8에 기재되어 있다.
일반식 (IIa), (II), (IIIa), 및 (III)의 일부 화합물이 공지되어 있다. 예를 들어 문헌[Uekawa et al., Biosci . Biotechnol . Biochem ., 2004, 68, 1332-1337]에는 스티그마스테롤로부터의 (22E)-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(화합물 (IIIA))의 합성에 이어서 하기 화학식을 나타내는 (22E)-3-옥소-4,6,22-콜라트리엔-24-오산 에틸 에스테르(본 명세서에서는 화합물 (IIA)라고 지칭됨)로의 그의 전환이 기재되어 있다:
이 반응은 실시예 1에 기재되어 있다.
일반식 (IIa), (II), (IIIa), 및 (III)의 다른 화합물은 스티그마스테롤과 유사한 피토스테롤로부터 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 스티그마스테롤 및 다른 피토스테롤은 식물 스테롤이며, 용이하게 입수가능하거나 공지의 경로에 의해 제조될 수 있다.
일반식 (IIIa)의 화합물 또는 일반식 (III)의 화합물은 또한 각각 일반식 (IVa)의 화합물 또는 일반식 (IV)의 화합물로부터, 리튬 브로마이드, 및 리튬 카르보네이트와 같은 염기와의 반응에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)에(화학식 (IVa)의 경우) 정의된 바와 같거나 일반식 (I)에(화학식 (IV)의 경우) 정의된 바와 같다. 반응은 N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 같은 용매 중에, 그리고 약 120 내지 180 ℃의 온도에서 실행될 수 있다. 이러한 반응은 실시예 7에 기재되어 있다.
일반식 (IVa)의 화합물 또는 일반식 (IV)의 화합물은 각각 일반식 (Va)의 화합물의 브롬화에 의해, 또는 일반식 (IV)의 화합물의 브롬화에 의해, 예를 들어 아세트산 중의 브롬을 사용하여 얻을 수 있다:
상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)에(화학식 (Va)의 경우) 정의된 바와 같거나 일반식 (I)에(화학식 (V)의 경우) 정의된 바와 같다. 이러한 반응은 실시예 6에 기재되어 있다.
일반식 (Va)의 화합물 또는 일반식 (V)의 화합물은 각각 일반식 (VIa)의 화합물 또는 일반식 (VI)의 화합물로부터, 전형적으로 크롬계 산화제 또는 소듐 하이포클로라이트로 산화시킴으로써 제조할 수 있다:
상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)에(화학식 (VIa)의 경우) 정의된 바와 같거나 일반식 (I)에(화학식 (VI)의 경우) 정의된 바와 같다. 이러한 반응은 실시예 5에 기재되어 있다.
R4가 C(O)OR10이고, 여기에서 R10이 C1-6 알킬 또는 벤질, 또는 C1-6 알킬 또는 페닐인 일반식 (VIa)의 화합물 및 일반식 (VI)의 화합물은 각각 R4가 C(O)OH인 일반식 (VIa)의 화합물 및 일반식 (VI)의 화합물로부터, 전형적으로 산성 조건 하에 적절한 알콜과의 반응에 의한 에스테르화에 의해 제조할 수 있다.
R4가 C(O)OH이고 R5가 H인 일반식 (VIa)의 화합물 및 일반식 (VI)의 화합물은 각각 일반식 (VIIa)의 화합물 및 일반식 (VII)의 화합물로부터, 염기성 조건 하에, 그리고 알콜성 또는 글리콜성 용매, 예를 들어 디에틸렌 글리콜 중에 환원제, 전형적으로 하이드라진과의 반응에 의해 제조할 수 있다:
상기 식에서, R2 및 Y는 일반식 (Ia)에(화학식 (VIIa)의 경우) 정의된 바와 같거나 일반식 (I)에(화학식 (VII)의 경우) 정의된 바와 같으며;
R4는 C(O)OR10이고, 여기에서 R10은 C1-6 알킬 또는 벤질이며;
OR12는 보호된 OH이다.
OR12가 염기성 조건 하에 안정한 보호된 OH 기인 경우, 이 반응 후에 보호기 R12를 제거하여 OH 기가 남게 하는 반응이 이어질 수 있다.
OH에 대한 보호기는 상기 논의되어 있으며, 예를 들어, R12는 기 C(O)R14일 수 있고, 여기에서 R14는 상기 정의된 바와 같으며, 특히, C1-6 알킬 또는 벤질; 또는 C1-6 알킬 또는 페닐이다. 실릴 에테르 또한 적합하며, 이 경우에, R12는 기 Si(R16)3일 수 있고, 여기에서 각각의 R16은 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 기 R13이나 특히 C1-6 알킬 또는 페닐이다. OH에 대한 다른 적합한 보호기는 당업자에게 주지되어 있다(문헌[Wuts, PGM and Greene, TW (2006) "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Edition, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA] 참조).
특히 적합한 R12 기는 염기의 존재 하에 안정하지 않은 기를 포함하며, 이는 이것이 보호기를 제거하는 부가적인 단계에 대한 필요성을 제거하기 때문이다. 염기성 조건에서 안정하지 않은 기 R12의 예는 기 C(O)R14이며, 여기에서 R14는 상기 정의된 바와 같고, 특히 C1-6 알킬 또는 벤질; 또는 C1-6 알킬 또는 페닐이다.
대안적으로, 일반식 (VIIa)의 화합물 또는 일반식 (VII)의 화합물이 일반식 (XXXII)의 화합물과 반응하여 각각 일반식 (XXXIIIa)의 화합물 또는 일반식 (XXXIII)의 화합물을 제공한 후에 적합한 환원제에 의한 환원이 이어지도록, 반응은 2 단계로 실행될 수 있다:
R20-NH-NH2 (XXXII)
(상기 식에서, R20은 톨루엔 설포닐 또는 메탄 설포닐과 같은 이탈기임)
(상기 식에서, R2 및 Y는 일반식 (Ia)에 정의된 바와 같고;
R4 및 R12는 일반식 (VIIa)에 대해 정의된 바와 같으며;
R20은 일반식 (XXXIIa)에 대해(모두 화학식 (XXXIIIa)의 경우) 정의된 바와 같거나;
상기 식에서, R2 및 Y는 일반식 (I)에 정의된 바와 같고;
R4 및 R12는 일반식 (VII)에 대해 정의된 바와 같으며;
R20은 일반식 (XXXII)에 대해(모두 화학식 (XXXIII)의 경우) 정의된 바와 같음). 이 반응에 사용될 수 있는 환원제의 예는 하이드라이드, 예컨대 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드 등을 포함한다. 일반식 (XXXIIIa) 및 일반식 (XXXIII)에서 R20은 각각 일반식 (XXXIIa)의 화합물 및 일반식 (XXXIII)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, Y, R2, R4, 및 R12는 각각 일반식 (VIIa)의 화합물 및 일반식 (VII)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일반식 (VIIa)의 화합물 또는 일반식 (VII)의 화합물은 각각 일반식 (VIIIa)의 화합물 또는 일반식 (VIII)의 화합물로부터, 산화제, 예를 들어 소듐 하이포클로라이트와의 반응에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서, R2 및 Y는 일반식 (Ia)에(화학식 (VIIIa)의 경우) 정의된 바와 같거나 일반식 (I)에(화학식 (VIII)의 경우) 정의된 바와 같고;
R4는 C(O)OR10이며, 여기에서 R10은 C1-6 알킬 또는 벤질이고;
R12는 일반식 (VIIa)에 대해(화학식 (VIIIa)의 경우) 상기 정의된 바와 같거나 일반식 (VII)에 대해(화학식 (VIII)의 경우) 상기 정의된 바와 같으며; 적합하게 -C(O)C1-6 알킬이다. 이러한 반응은 실시예 2에 기재되어 있다.
반응은 산성 조건 하에, 예를 들어 아세트산의 존재 하에, 그리고 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매 중에 실행될 수 있다.
일반식 (VIIIa)의 화합물 또는 일반식 (VIII)의 화합물은 각각 일반식 (IXa)의 화합물 또는 일반식 (IX)의 화합물로부터, 보호기 R12를 도입하기에 적합한 약제와의 반응에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서, R2 및 Y는 일반식 (Ia)에(화학식 (IXa)의 경우) 정의된 바와 같거나 일반식 (I)에(화학식 (IX)의 경우) 정의된 바와 같고;
R4는 C(O)OR10이며, 여기에서 R10은 C1-6 알킬 또는 벤질이다. 예를 들어, R12가 C(O)R14인 경우, 적합하게 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)에 의해 촉매되는, 피리딘과 같은 약염기의 존재 하에, 일반식 (IXa)의 화합물 또는 일반식 (IX)의 화합물을 카르복실산 무수물 또는 산 클로라이드와 반응시킬 수 있다. 반응은 에틸 아세테이트와 같은 용매 중에 수행될 수 있다. 이러한 반응은 실시예 2에 기재되어 있다.
일반식 (IXa)의 화합물 또는 일반식 (IX)의 화합물은 각각 일반식 (Xa)의 화합물 또는 일반식 (X)의 화합물의 에스테르화에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서, R2 및 Y는 일반식 (Ia)에, 그리고 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
에스테르화 반응은 산성 조건 하에 일반식 (Xa) 또는 일반식 (X)의 산을 적합한 알콜과 반응시킴으로써 실행될 수 있다. 이러한 반응은 실시예 2에 기재되어 있다.
일반식 (Xa) 및 일반식 (X)의 화합물은 공지되어 있다. 예를 들어, Y가 -CH2CH2-이고 R2가 H인 일반식 (Xa) 또는 일반식 (X)의 화합물은 데옥시콜산(본 명세서에서는 화합물 (XB)라고 지칭됨)이며, 이는 다수의 공급원으로부터 용이하게 입수가능하다.
R4 위치의 기가 에스테르인 일반식 (IIIa)의 화합물 및 일반식 (III)의 화합물로의 대안적인 경로는 반응식 5에 나타낸 바와 같으며, 여기에서 4-안드로스테네디온은 R2 및 R5가 H이고; R4가 -C(O)OCH3이며 Y가 -CH2CH2- 또는 -CH=CH-인 일반식 (IIIa) 또는 일반식 (III)의 화합물로 전환된다.
반응식 5
Y 및 R2에 대해 상이한 값을 가진 다른 화합물을 대안적인 시재료로 사용할 수 있다.
Y가 알케닐렌 기인 일반식 (IIa)의 화합물 및 일반식 (II)의 화합물로의 대안적인 경로는 일반식 (XII)의 화합물을 사용하는 올레핀화 반응, 예를 들어 각각 일반식 (XIa)의 화합물 또는 일반식 (XI)의 화합물의 호너-워드워스-에몬스(HWE: Horner-Wadsworth-Emmons) 올레핀화의 사용에 의한 것이다:
(상기 식에서, R2 및 R5는 일반식 (Ia) 및 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같음);
(상기 식에서, R10은 일반식 (Ia) 및 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같음).
반응은 표준 HWE 조건 하에, 예를 들어 소듐 하이드라이드와 같은 염기를 사용하여 실행될 수 있다.
일반식 (XII)의 화합물은 용이하게 입수가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
다른 올레핀화 반응, 예컨대 테베(Tebbe) 올레핀화, 비티히(Wittig) 유형 올레핀화, 또는 줄리아-코시엔스키(Julia-Kocienski) 올레핀화 또한 Y가 알케닐렌 기인 일반식 (IIa)의 화합물 및 일반식 (II)의 화합물을 생성시킬 것이다. 이들 올레핀화 반응은 당업자에게 익숙하다.
일반식 (XIa)의 화합물 또는 일반식 (XI)의 화합물은 각각 일반식 (XIIIa)의 화합물 또는 일반식 (XIII)의 화합물과 오존의 반응에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서, R2 및 R5는 일반식 (Ia) 및 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, R15는 C1-6 알킬이다.
이 유형의 반응의 예는 원용에 의해 본 명세서에 포함된 특허 제US2,624,748A호(Levin et al.)에 제공된다.
일반식 (XIIIa)의 화합물 또는 일반식 (XIII)의 화합물은 용매, 예컨대 메탄올 중에서 각각 일반식 (XIVa)의 화합물 또는 일반식 (XIV)의 화합물과 산의 반응에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서, R2 및 R5는 일반식 (Ia) 및 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, R15는 C1-6 알킬이다.
일반식 (XIVa)의 화합물 및 일반식 (XIV)의 화합물은, 오페나우어(Oppenauer) 산화를 사용하는, 각각 일반식 (XVIa)의 화합물 또는 일반식 (XVI)의 화합물의 산화에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서, R2 및 R5는 일반식 (Ia) 및 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, R15는 C1-6 알킬이다.
일반식 (XVIa)의 화합물의 일반식 (XIIIa)의 화합물로의 전환 및 일반식 (XVI)의 화합물의 일반식 (XIII)의 화합물로의 전환의 예는 문헌[Shepherd et al, J. Am. Chem . Soc . 1955, 77, 1212-1215] 및 문헌[Goldstein, J. Med . Chem . 1996, 39, 5092-5099](양자 모두 원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에 의해 교시되어 있다.
일반식 (XVIa) 및 일반식 (XVI)의 화합물의 일례는 진균 스테롤인 에르고스테롤(본 명세서에서는 (XVIA)라고 지칭됨)이며, 하기 반응식 6은 R2 및 R5 양자 모두가 H이고, Y가 CH=CH2이며 R4가 C(O)OR10이고, 여기에서 R10이 에틸인 일반식 (II)의 화합물로의 에르고스테롤의 전환을 나타낸다.
반응식 6
R4가 C(O)R10, C(O)NR10R11, S(O)R10, SO3R10, 또는 OSO3R10인 일반식 (Ia) 및 (IIa)의 화합물 및 일반식 (I) 및 (II)의 화합물은 R4가 C(O)OR10인 상응하는 화합물로부터 당업자에게 주지된 방법을 사용하는 적절한 시약과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 제WO2008/002573호 및 제WO2010/014836호에 기재된 방법 또는 문헌[Classon et al, J. Org . Chem ., 1988, 53, 6126-6130] 및 문헌[Festa et al, J. Med . Chem ., 2014 , 57, 8477-8495](모두 원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에 기재된 것들과 유사한 방법.
일반식 (
Ia
) 및 (I)의 화합물의 후속 반응
일반식 (Ia) 및 (IIa)의 화합물, 또는 일반식 (I) 및 (II)의 화합물은 각각 일반식 (XVIIIa)의 화합물 또는 화학식 (XVIII)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체의 합성에서의 중간체이다:
상기 식에서,
R1은 할로, OR6, 및 NR6R7 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, 또는 C2-4 알키닐이고;
여기에서 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이며;
R2는 H, 할로, 또는 OH이고;
R5a는 H 또는 OH이며;
Y1은 결합이거나 C1-20 알킬렌 링커 기이고 하나 이상의 R3에 의해 임의로 치환되거나;
Y1 및 R4가 함께 =CH2 기를 형성하며;
여기에서 R3 및 R4는 일반식 (Ia)의 화합물(화학식 (XVIIIa)의 경우)에 대해 정의된 바와 같거나, 일반식 (I)의 화합물(화학식 (XVIII)의 경우)에 대해 정의된 바와 같다.
일반식 (IIa) 또는 일반식 (II)의 화합물은, 상기 기재된 바와 같이, 일반식 (Ia), (I), (XIXa)-(XXIIa), 및 (XIX)-(XXII)의 중간체를 경유하여 6 단계 공정으로, 각각 일반식 (XVIIIa) 또는 일반식 (XVIII)의 화합물로 전환될 수 있다.
일반식 (XVIIIa) 및 일반식 (XVIII)의 화합물은 FXR 및 TGR5의 강력한 작용제이며, 특히, R1이 에틸인 화합물을 포함한다. 하기 또한 포함된다.
* R4가 C(O)OH인 화합물, 예를 들어,
* R1이 에틸이고, R2 및 R5a가 양자 모두 H이며, Y1이 -CH2CH2-이고, R4가 C(O)OH인 화학식 (XVIIIa)/(XVIII)의 화합물인 오베티콜산; 및
* R1이 에틸이고, R2 및 R5a가 양자 모두 H이며, Y1이 -CH2CH(CH3)-이고, R4가 C(O)OH인 화학식 (XVIIIa)/(XVIII)의 화합물; 및
* R1이 에틸이고, R2가 H이며, R5a가 OH이고, Y1이 -CH2CH(CH3)-이며, R4가 C(O)OH인 화학식 (XVIIIa)/(XVIII)의 화합물.
* R4가 OSO3H인 화합물 또는 그의 염, 예를 들어,
* R1이 에틸이고, R2 및 R5a가 양자 모두 H이며, Y1이 -CH2CH2-이고, R4가 OSO3H인 화학식 (XVIIIa)/(XVIII)의 화합물 또는 그의 염; 및
* R1이 에틸이고, R2가 H이며, R5a가 OH이고, Y1이 -CH2CH2CH2-이며, R4가 OSO3H인 화학식 (XVIIIa)/(XVIII)의 화합물 또는 그의 염; 및
* R1이 에틸이고, R2가 OH이며, R5a가 H이고, Y1이 -CH2CH2-이며, R4가 OSO3H인 화학식 (XVIIIa)/(XVIII)의 화합물 또는 그의 염.
일반식 (XVIIIa) 내지 (XXIIa) 및 일반식 (XVIII) 내지 (XXII)의 화합물에서, R4에 대해 더욱 적합한 값은 각각 일반식 (Ia) 및 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
일반식 (XVIIIa) 내지 (XXIIa) 또는 일반식 (XVIII) 내지 (XXII)의 일부 화합물에서, Y1은 결합이다.
일반식 (XVIIIa) 내지 (XXIIa) 또는 일반식 (XVIII) 내지 (XXII)의 다른 화합물에서, Y1은 C1-15 알킬렌 링커 기, 더욱 적합하게 C1-12, C1-10, 또는 C1-8 알킬렌 링커 기이며 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R3에 의해 임의로 치환된다. 전형적으로 각각의 R3은 독립적으로 할로, OR8, 또는 NR8R9이며; 여기에서 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸, 특히 H 또는 메틸 중에서 선택된다.
일반식 (XVIIIa) 내지 (XXIIa) 또는 일반식 (XVIII) 내지 (XXII)의 적합한 일부 화합물에서, Y1은 비치환된 C1-15 알킬렌 또는 C2-15 알케닐렌 링커, 더욱 적합하게 C1-12 알킬렌, C1-10 알킬렌 또는 C1-8 알킬렌, 또는 C2-12 알케닐렌, C1-10 알케닐렌, 또는 C1-8 알케닐렌이다.
일반식 (XVIIIa) 내지 (XXIIa) 또는 일반식 (XVIII) 내지 (XXII)의 적합한 화합물에서, R1은 할로, OR6, 또는 NR6R7 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬일 수 있으며, 여기에서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸, 특히 H 또는 메틸이다. 더욱 적합하게, R1은 비치환된 C1-4 알킬이다.
단계 (i)
단계 (i)은 메틸트리옥소레늄 에폭시화를 기재하는 섹션에 상기 상세하게 기재되어 있다. 이러한 반응은 실시예 10 및 실시예 10a, 및 실시예 35-실시예 50에 기재되어 있다.
적합하게, 일반식 (Ia)의 화합물은 일반식 (IIa)의 화합물의 산화에 의해 상기 기재된 바와 같이 제조된다:
(상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5는 상기 정의된 바와 같음);
(상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
적합하게, 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (II)의 화합물의 산화에 의해 상기 기재된 바와 같이 제조된다:
(상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5는 상기 정의된 바와 같음);
(상기 식에서, Y, R2, R4 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
반응의 적합한 실시 형태는 상기 기재되어 있다.
단계 (ii)
일반식 (XIXa)의 화합물을 제공하기 위해, 유기금속 시약에 의한 선택적 알킬화에 의해 일반식 (Ia)의 화합물로부터 일반식 (XIXa)의 화합물을 제조할 수 있다:
(상기 식에서, R2, R4, R5, 및 Y는 상기 정의된 바와 같음);
(상기 식에서, R2, R4, R5, 및 Y는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
적합하게, 일반식 (Ia)의 화합물은 하기 화합물이다:
상기 식에서, R2, R4, R5, 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
일반식 (XIX)의 화합물을 제공하기 위해, 유기금속 시약에 의한 선택적 알킬화에 의해 일반식 (I)의 화합물로부터 일반식 (XIX)의 화합물을 제조할 수 있다:
(상기 식에서, R2, R4, R5, 및 Y는 상기 정의된 바와 같음);
(상기 식에서, R2, R4, R5, 및 Y는 일반식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
적합하게, 일반식 (I)의 화합물은 하기 화합물이다:
상기 식에서, R2, R4, R5, 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
적합한 유기금속 시약은 화학식 (XXIV)의 알킬 리튬 화합물과 구리(I) 염, 특히 구리(I) 할라이드, 예컨대 구리(I) 요오다이드의 반응에 의해 형성되는 길만(Gilman) 시약을 포함한다:
R1-Li (XXIV)
상기 식에서, R1은 일반식 (XVIIIa) 또는 (XVIII)에 대해 정의된 바와 같다.
반응은 유기 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 다른 에테르, 예컨대 디에틸에테르, 또는 그의 혼합물 중에 수행될 수 있다.
대안적으로, R1이 일반식 (XVIIIa) 또는 (XVIII)에 대해 정의된 바와 같고, X가 할라이드인 그리나드(Grignard) 시약 R1MgX, 예를 들어 에틸마그네슘 브로마이드를 사용하여 첨가를 실행할 수 있으며, 반응은 적합하게 아연 (II) 염, 예컨대 아연 클로라이드 및 촉매량의 구리(I) 또는 구리(II) 염 또는 착물, 예를 들어 구리(I) 클로라이드, 구리(II) 클로라이드, 또는 구리(I) 또는 구리(II) 아세틸아세토네이트(acac) 착물의 존재 하에 수행된다.
반응은 유기 용매, 예를 들어 에테르, 예컨대 THF, 2-메틸 THF, 메틸 tert-부틸 에테르(TBME), 또는 디에틸 에테르 중에 실행될 수 있다. 의외로, 반응 온도는 특히 중요하지 않으며, 일부 경우에는 반응이 저온에서, 예를 들어 약 -25 내지 0 ℃에서 실행될 수 있는 반면에, 최대 약 55 ℃의 더 높은 온도에서도 그것이 성공적으로 수행되었다.
본 방법은 각각 R4가 또한 C(O)OR10이고, 여기에서 R10은 상기 정의된 바와 같으나 특히 H, C1-6 알킬, 또는 벤질인 일반식 (Ia)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물로부터 R4가 C(O)OR10인 일반식 (XIXa)의 화합물 또는 일반식 (XIX)의 화합물을 제조하기에 특히 적합하다.
다른 R4 기를 가진 일반식 (XIXa) 또는 일반식 (XIX)의 화합물은 각각 상기 일반식 (XIXa)의 화합물 또는 일반식 (XIX)의 화합물로부터 하기 기재되고 당업자에게 익숙한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (XIXa)의 화합물 또는 화학식 (XIX)의 화합물을 형성하는 대표적인 방법은 실시예 12에 기재되어 있다.
일 실시 형태에서, 화학식 (XIXa)의 화합물은 하기 화합물이다:
상기 식에서, R1은 일반식 (XVIIIa)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일 실시 형태에서, 화학식 (XIXa)의 화합물은 하기 화합물이다:
상기 식에서, R1은 일반식 (XVIIIa)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일 실시 형태에서, 화학식 (XIXa)의 화합물은 하기 화합물이다:
상기 식에서, R1은 일반식 (XVIIIa)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일 실시 형태에서, 화학식 (XIX)의 화합물은 하기 화합물이다:
상기 식에서, R1은 일반식 (XVIII)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일 실시 형태에서, 화학식 (XIX)의 화합물은 하기 화합물이다:
상기 식에서, R1은 일반식 (XVIII)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일 실시 형태에서, 화학식 (XIX)의 화합물은 하기 화합물이다:
상기 식에서, R1은 일반식 (XVIII)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
단계 (iii)
일반식 (XIXa)의 화합물 또는 일반식 (XIX)의 화합물의, 각각 일반식 (XXa)의 화합물 또는 일반식 (XX)의 화합물로의 전환은 수소화, 통상적으로 촉매적 수소화에 의해 실행될 수 있다. 촉매적 수소화에 적합한 촉매는 팔라듐/탄소, 팔라듐/칼슘 카르보네이트, 팔라듐/알루미늄 옥사이드, 백금/팔라듐, 또는 라니 니켈(Raney nickel) 촉매를 포함한다. 반응은 유기 용매 중에 실행될 수 있으며, 이는 알콜성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로판올; 에틸 아세테이트; 피리딘; 아세트산; 사이클로펜틸 메틸 에테르(CPME), 아세토니트릴(MeCN), 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다. 유기 용매는 임의로 아세톤 또는 물과 같은 공-용매와 혼합될 수 있고/있거나 트리에틸아민과 같은 염기 또한 첨가될 수 있다.
촉매 및 용매의 선택은 일반식 (XXa) 또는 일반식 (XX)의 필요로 하는 산물 대 일반식 (XXXa) 또는 일반식 (XXX)의 그의 이성체의 비에 영향을 준다:
더욱 적합하게, 팔라듐/탄소 또는 팔라듐/칼슘 카르보네이트 촉매가 사용된다. 전형적으로, 촉매에는 팔라듐이 매트릭스(매트릭스가 탄소, 칼슘 카르보네이트 등인 경우)의 중량에 대해 5-10 중량%의 양으로 존재한다.
반응에 사용되는 특히 적합한 용매 및 촉매는 팔라듐/칼슘 카르보네이트 촉매를 가진 DMF 및 MeCN의 혼합물 및 팔라듐/탄소 촉매를 가진 DMF를 포함했다.
화학식 (XIXa)의 화합물 또는 화학식 (XIX)의 화합물의 수소화는 또한, 존재하는 경우, 링커 Y 내의 임의의 알켄 결합을 환원시킬 것이다.
일반식 (XXa)의 화합물 또는 일반식 (XX)의 화합물을 형성하는 대표적인 방법은 실시예 13 및 실시예 15에 기재되어 있다.
단계 (iv)
일반식 (XXa)의 화합물의 일반식 (XXIa)의 화합물로의 산화 반응 또는 일반식 (XX)의 화합물의 일반식 (XXI)의 화합물로의 산화 반응은 임의의 적합한 방법을 사용하여 실행할 수 있다. 적합한 일 방법은 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼요오디난(1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온) 산화이며, 이는 염소화 용매, 예컨대 클로로포름 또는 디클로로메탄 중에 약 15 내지 25 ℃의 온도에서, 적합하게 실온에서 실행될 수 있다.
대안적인 산화 방법은, 예를 들어 아세트산에 의해 제공되는 산성 조건 하에 하이포클로라이트, 예를 들어 소듐 하이포클로라이트를 사용하는 산화이다. 반응은 수성 용매 중에 0 내지 15 ℃, 더욱 통상적으로 약 0 내지 10 ℃의 온도에서 실행될 수 있다.
다른 산화 방법은 소듐 디크로메이트 또는, 더욱 통상적으로, 묽은 황산 중의 크로믹 트리옥사이드를 사용하는 존스(Jones) 반응을 포함한다. 이 공정은 담즙산 하이드록실 기의 상응하는 케토 유도체로의 완전한 전환을 위해 신뢰할 수 있는 것으로 공지되어 있다(원용에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Bortolini et al, J. Org. Chem ., 2002, 67, 5802]). 대안적으로 산화는 TEMPO((2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-1-일)옥시) 또는 그의 유도체를 사용하여 실행할 수 있다.
이러한 공정의 대표적인 예는 실시예 16에 기재되어 있다.
단계 (v)
단계 (v)의 에피머화 반응은 일반식 (XXIa) 또는 일반식 (XXI)의 화합물을 염기로 처리하는 단계를 적합하게 포함한다. 일반식 (XXIa)의 화합물 또는 일반식 (XXI)의 화합물을 알콜성 용매에 용해시키고, 임의로 물과 혼합하고, 염기, 예를 들어 소듐 또는 포타슘 하이드록사이드 또는 소듐 또는 포타슘 알콕사이드, 전형적으로 에톡사이드와 접촉시킬 수 있다.
R4가 C(O)OR10이고, 여기에서 R10은 C1-6 알킬 또는 벤질인 일반식 (XXIa)의 화합물 또는 일반식 (XXI)의 경우, 소듐 또는 포타슘 하이드록사이드와 같은 강염기가 사용되면, 단계 (v)의 에피머화 반응에 가수분해가 수반되어 각각 R4가 C(O)OH인 일반식 (XXIIa)의 화합물 또는 일반식 (XXII)의 화합물을 제공할 수 있다.
일반식 (XXIa)의 화합물 또는 일반식 (XXI)의 화합물에서 R2 및/또는 R5가 보호된 OH, 예를 들어 R14가 상기 정의된 바와 같으나 특히 C1-6 알킬 또는 벤질, 또는 C1-6 알킬 또는 페닐인 기 OC(O)R14인 경우, 이는 에피머화 단계 중에 제거되어 각각 R2 및/또는 R5b가 OH인 일반식 (XXIIa)의 화합물 또는 일반식 (XXII)의 화합물을 제공할 것이다. 염기성 조건에서 안정한 다른 보호된 OH 기(예를 들어 각각의 R16이 독립적으로 상기 정의된 바와 같으나 특히 C1-6 알킬 또는 페닐인 기 OSi(R16)3)는 단계 (v) 전 또는 후에 제거될 수 있다.
이러한 반응은 실시예 17에 기재되어 있다.
단계 (vi)
각각 일반식 (XVIIIa)의 화합물 또는 일반식 (XVIII)의 화합물을 형성하기 위한 일반식 (XXIIa)의 화합물 또는 일반식 (XXII)의 화합물의 환원은, 전형적으로 테트라하이드로푸란 및 물의 혼합물과 같은 용매 중에 사용될 수 있는 소듐 보로하이드라이드와 같은 하이드라이드인 환원제를 이용한다. 전형적으로, 이 반응은 염기성 조건 하에, 예를 들어 소듐 또는 포타슘 하이드록사이드와 같은 강염기의 존재 하에 약 0 내지 110 ℃, 더욱 통상적으로 60 내지 100 ℃의 온도에서 실행된다. R4가 C(O)OH인 일반식 (XVIIIa)의 화합물 또는 일반식 (XVIII)의 화합물은 R4가 C(O)OH인 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응은 실시예 18에 기재되어 있다.
본 공정은 임의로 일반식 (Ia), (XIXa), (XXa), (XXIa), (XXIIa), 또는 (XVIIIa)의 화합물을 일반식 (Ia), (XIXa), (XXa), (XXIa), (XXIIa), 또는 (XVIIIa)의 다른 화합물로 전환하는 하나 이상의 단계, 또는 일반식 (I), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), 또는 (XVIII)의 화합물을 일반식 (I), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), 또는 (XVIII)의 다른 화합물로 전환하는 하나 이상의 단계를 추가로 포함한다.
임의의 단계는 하기 기재된 바와 같이 일반식 (Ia), (XIXa), (XXa), (XXIa), (XXIIa), 및 (XVIIIa)의 화합물 또는 일반식 (I), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), 및 (XVIII)의 화합물의 측쇄를 반응시켜 대안적인 Y 및/또는 R4 모이어티를 가진 화합물에 도달하는 단계로 구성된다.
상이한 Y 및 R 기에 대해 상기 기재된 실시 형태는 방금 기재된 공정 실시 형태에 동일하게 적용됨에 유의해야 한다.
측쇄
전환
화학식 (Ia)-(VIa) 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 및 화학식 (I)-(VI) 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물의 다양한 측쇄 Y-R4 및 Y1-R4 기는, 당업자에게 주지된 전환 단계를 사용하여, 예를 들어 측쇄 카르복실산, 에스테르, OH, 또는 보호된 OH 기가 참여하는 반응에 의해 제조될 수 있다. 포화된 측쇄 Y1-R4가 불포화된 측쇄 Y-R4로 전환된 화학식 (XVIII), (XVIIIa), (XXI), (XXIa), (XXII), (XXIIa), (XXIII), (XXIIIa)의 화합물의 유사체 또한 이들 방법에 의해 제조될 수 있으며, 하기 더욱 상세하게 기재되어 있다.
도 1은 측쇄가 -CH2OH인 일반식 (IIa) 또는 일반식 (II)의 화합물의, 각각 다른 측쇄를 가진 일반식 (IIa) 또는 일반식 (II)의 다른 화합물로의 전환을 나타낸다.
이러한 반응은, 적절한 경우(즉, 화학적으로 합리적인 경우), 일반식 (Ia), (I), (IIIa)-(VIa), (III)-(VI), (XVIIIa)-(XXIIa), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물에 동일하게 적용가능하다.
도 1에 나타낸 바와 같이, Y-R4가 CH2-OH인 일반식 (IIa)의 화합물 또는 일반식 (II)의 화합물은 스티그마스테롤과 같은 식물 스테롤로부터 제조될 수 있다(실시예 1에 기재된 바와 같음).
도 1에 나타낸 바와 같이, -CH2OH 측쇄를 가진 일반식 (IIa)의 화합물 또는 일반식 (IIa)의 화합물은, X가 O 또는 S이고 알킬이 C1-6 알킬일 수 있으며 Et는 에틸인 -CH2-9-보라비사이클로(3.3.1)노닐, -CH2CH2CH[B(알킬)2]2, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2Br, -CH2CH[C(O)OEt]2, -CH2-C≡CH, -CH2-CH=CH2, =CH2, -C(O)H, -CH2NH2, CH2OTBDMS, CH2N3, CH2OMs, , 또는 를 포함하는 측쇄; 및 또한 -C(O)NHSO2R10 및 -NHC(O)NH-SO2R10을 포함하는 카르복실산 유사기를 가진 일반식 (IIa) 또는 일반식 (II)의 화합물로 전환될 수 있다.
측쇄 Y-OH(여기에서 Y는 Y2-CH2이고, Y2는 그것이 적어도 하나의 탄소 만큼 길이가 더 짧음을 제외하고는 Y에 대해 상기 정의된 바와 같음)를 가진 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 및 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물은, 산화에 의해, 예를 들어 적합하게 디메틸 설폭사이드 및 염기, 예컨대 트리메틸아민의 존재 하에 옥살릴 클로라이드를 사용하여, 측쇄가 -Y2-C(O)H인 화합물로 전환될 수 있다. 대안적으로, 산화는 실시예 23에 나타낸 바와 같이 데스-마르틴 퍼요오디난을 사용하여 실행할 수 있다.
측쇄가 -Y2-C(O)H인 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 및 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물에서는, 예를 들어 일반식 (XXIII)의 화합물에 의한 올레핀화 반응을 사용하여, 측쇄를 연장하여 측쇄가 Y2-CH=CH-Y3-C(O)OR27인 화합물을 제공할 수 있다:
Ph3P=CH-Y3-C(O)OR27 (XXIII)
상기 식에서, Y3은 일반식 (Ia) 및 일반식 (IIa)의 링커 Y 또는 일반식 (I) 및 일반식 (II)의 링커 Y가 모이어티 -Y2-CH2CH2-Y3-일 수 있도록 그것이 더 짧은 탄소 사슬을 가질 수 있음을 제외하고는 일반식 (Ia) 및 일반식 (IIa)의 Y 또는 일반식 (I) 및 일반식 (II)의 Y에 대해 정의된 바와 같고, 여기에서 Y2 및 Y3은 그들이 길이가 더 짧음을 제외하고는 Y에 대해 정의된 바와 같으며, 여기에서 R27은 적합하게 C1-6 알킬 또는 벤질이다. (EtO)2P(O)CH2Y3-C(O)OR27을 사용하는 올레핀화 반응 또한 사용될 수 있다.
올레핀화는 약 15 내지 25 ℃, 적합하게 실온에서, 디클로로메탄과 같은 용매 중에 실행될 수 있다.
이들 화합물은 다시, 1-에틸-3(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI)와 같은 커플링제의 존재 하에 하기 화합물과의 반응에 의해, R4가 카르복실산 유사기 C(O)NHSO2R10이고, 여기에서 R10은 상기 정의된 바와 같은 화합물로 전환될 수 있다:
NH2SO2R10
상기 식에서, R10은 상기 정의된 바와 같다.
R4 위치의 기가 OH인 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 및 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물은 실릴 보호기로 보호될 수 있다. 이는 전형적으로 유기 용매 중에, 그리고 염기, 예를 들어 이미다졸 또는 트리에틸아민의 존재 하에 하기 기재된 바와 같은 (XV)과의 반응에 의해 달성될 수 있다. 이러한 반응은 실시예 22에 나타낸다.
X1-Si(R16)3 (XV)
상기 식에서, R16은 상기 정의된 바와 같고 X1은 이탈기, 예를 들어 할라이드, 예컨대 클로라이드, 또는 설포네이트 이탈기, 예컨대 트리플루오로메탄설포네이트(트리플레이트), 메탄설포네이트(메실레이트), 또는 톨루엔 설페이트(토실레이트)이다.
R4가 OH인 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 및 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물은 또한, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)과 같은 촉매의 존재 하에 메탄 설포닐 클로라이드와 같은 설포닐 할라이드와의 반응에 의해, R4가 설포네이트, 예를 들어 메탄 설포네이트 또는 톨루엔 설포네이트인 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응은 실시예 25에 나타낸다. 대안적으로, 그들은 할로겐화제, 예를 들어 실시예 26에 예시된 바와 같은 사브롬화탄소 또는 실시예 30에 예시된 바와 같은 N-브로모석신이미드와 같은 브롬화제와의 반응에 의해, R4가 할로, 예를 들어 브로모인 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 또는 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물로 전환될 수 있다.
이어서, 이러한 설포네이트 또는 할라이드 화합물은, 시아나이드 염, 예를 들어 소듐 또는 포타슘 시아나이드와의 반응에 의해, R4가 시아노인 일반식 (Ia)-(VIa) 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 또는 일반식 (I)-(VI) 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물로 전환될 수 있다(실시예 30 참조). 대안적으로, n-부틸리튬과 같은 염기의 존재 하에 아세토니트릴과의 반응은 사슬 연장 반응을 유발하여, 예를 들어, 측쇄 -CH2-O-메탄설포닐 또는 -CH2-Br이 측쇄 -CH2CH2-CN으로 전환되게 한다. 이러한 반응은 실시예 28에 나타낸다.
설포네이트 측쇄를 가진 화합물은 또한, 소듐 또는 포타슘 카르보네이트와 같은 염기의 존재 하에 니트로메탄과의 반응에 의해 R4가 니트로인 화합물로 전환될 수 있다.
측쇄가 Y2-C(O)OH 또는 그의 에스테르인 화학식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 및 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물은, 훈스디커(Hunsdiecker) 반응(양자 모두 원용에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[J. Org . Chem., 1986, 51, 404-407] 및 문헌[V.C. Edelsztein et al. Tetrahedron, 2009, 65 (2009), 3615-3623] 참조)과 유사한 공정을 사용하여 구리(II) 아세테이트의 존재 하에 Phl(OAc)2와의 반응에 의해, 측쇄가 Y2-CH=CH2인 화합물로 전환될 수 있다. 측쇄 -Y2-CH=CH2를 가진 이러한 화합물을 다시, 예를 들어, 문헌[J. Org . Chem., 1986, 51, 404-407](원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에 기재된 바와 같이 사산화오스뮴을 사용하여 산화시켜 측쇄가 -Y2-CH(OH)-CH2-OH인 화합물을 제공할 수 있다. 이러한 화합물은 측쇄가 Y2-CH(OH)-C(O)H인 화합물로 산화될 수 있으며, 이어서 이는 톨루엔 설폰산과 같은 산 촉매의 존재 하에 1,3-프로판 디올 또는 1,2-에탄디올과의 반응에 의해 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란으로서 보호될 수 있다. 유사한 반응을 사용하여 등가의 사이클릭 디티오아세탈, 및 사이클릭 아미날을 제조할 수 있다.
측쇄 -Y-CH=CH2를 가진 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 및 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물은 또한, 도 1에 나타낸 바와 같이 전형적으로 팔라듐 촉매, 적합하게 린들러(Lindlar) 촉매 상의 수소화에 의한, 측쇄 -Y-C≡CH를 가진 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다.
측쇄 -Y-C≡CH를 가진 화학식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 및 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물은, 유기금속 시약, 예를 들어 Li-C≡CH와의 반응에 의해, X가 할로 기, 특히 브로모인 측쇄 Y-X를 가진 화합물로부터 제조될 수 있다.
측쇄 -Y-R4가 -CH2-OH인 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 및 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물은 또한, 측쇄가 =CH2인 화합물로 전환될 수 있다. 이는 측쇄 -Y-R4가 -CH2-OH인 화합물을 도 1에 나타낸 바와 같이 인산, 황산, 또는 톨루엔 설폰산과 같은 산과 반응시키는 제거 반응에 의해 달성될 수 있다. 유사한 반응을 사용하여 측쇄 -Y2-CH2-OH를 가진 화합물을 측쇄 -C=CH2를 가진 화합물로 전환할 수 있다. 대안적으로, 측쇄가 Y2-CH=CH2인 화합물은 -Y2-CH2-OH를 Y2-CH(O)로 산화시킨 후에 올레핀화 반응을 사용하여 이를 알켄으로 전환함으로써 제조할 수 있다.
측쇄 Y-C≡CH, =CH2, 또는 -Y2-C=CH2를 가진 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 또는 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물을 화학식 H-BR10R11의 보란과 반응시켜 측쇄가 각각 -Y-CH2-C(BR10R11)2, -CH2-BR10R11, 또는 -Y2-CH2-BR10R11인 화합물을 제공할 수 있다. 이 반응의 예는 도 1에 나타낸다.
측쇄가 -CH2-BR10R11 또는 -Y2-CH2-BR10R11인 화학식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 및 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물을, 예를 들어 페녹시아세트산과 반응시켜 측쇄가 -CH2-C(O)OH 또는 -Y2-CH2-C(O)OH인 상응하는 화합물을 제공할 수 있다.
R4가 -CH[C(O)OR10]2인 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 및 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물은, 도 1에 나타낸 바와 같이 소듐 하이드라이드와 같은 염기의 존재 하에 말로네이트 에스테르와의 반응에 의해, R4가 할로, 예를 들어 브로모인 화합물로부터 제조될 수 있다. 이 유형의 반응은 실시예 27 및 실시예 31에 예시되어 있다.
R4가 말로네이트 에스테르 -CH[C(O)OR10]2인 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 및 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물을 염기성 또는 산성 조건 하에 가열하여 R4가 CH2C(O)OH이거나, 염기성 조건이 사용되는 경우에는 그의 염인 화합물을 제공할 수 있다.
측쇄가 -Y-C(O)OH인 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 및 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물은 또한, 산 클로라이드를 형성하기 위한 포스겐과의 반응에 이어서 디아조메탄과의 반응에 의해, 측쇄가 -Y-C(O)-CH2-N2인 화합물로 전환될 수 있다.
디아조메탄은 관용적인 방법, 예를 들어 디에틸 에테르 중의 수성 소듐 또는 포타슘 하이드록사이드에 의한 N-니트로소-N-메틸우레아의 처리를 사용하여 원위치 형성될 수 있다. 적합하게 디아조메탄은 과량으로, 전형적으로 산 클로라이드와 비교하여 2 당량 초과의 양으로 사용된다. 반응은 전형적으로 디에틸 에테르, 톨루엔, 또는 그의 혼합물과 같은 유기 용매 중에 수행된다. 반응은 약 -5 내지 15 ℃, 전형적으로 0-10 ℃의 온도에서 실행된다.
측쇄 -Y-C(O)-CH2-N2를 가진 화합물을 승온에서 하기 화학식의 알콜의 존재 하에 수성 은 화합물, 예를 들어 질산은으로 처리할 수 있다:
R10a-OH
상기 식에서, R10a는 그것이 H가 아님을 제외하고는 일반식 (Ia) 또는 일반식 (I)에서 R10에 대해 정의된 바와 같다. 가장 적합하게, R10a는 C1-6 알킬 또는 벤질이다. 이들 조건 하에, 화합물은 볼프(Wolff) 재배열을 받아 측쇄가 -Y-CH2-C(O)OR10a인 화합물을 제공하므로, 이 순서를 사용하여 측쇄를 연장할 수 있다.
측쇄가 Y-C(O)OH인 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 또는 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물은, 산성 조건 하에, 예를 들어 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로아세트산 무수물의 존재 하에 소듐 니트라이트와의 반응에 의해, 측쇄가 -Y2-CH2-CN인 화합물로 전환될 수 있다(양자 모두 원용에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[C. D. Schteingart and A. T. Hofmann, Journal of Lipid Research, 1988 , 29, 1387-1395]; 문헌[Valentina Sepe et al, Eur . J. Org . Chem . 2012, 5187-5194]).
측쇄가 Y-C(O)H인 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 또는 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물은, 측쇄가 -Y-CH(XR10)(XR11), 예를 들어 -Y-CH(OR10)(OR11) 또는 -Y-CH(SR10)(SR11)이고, 여기에서 R10 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 연결되어 사이클릭 기를 형성하는 화합물로 전환될 수 있다. 이는 측쇄가 Y-C(O)H인 화합물을 하기 화학식의 화합물, 또는 예를 들어 실시예 24에 나타낸 바와 같이 OH 또는 SH 기가 트리메틸실릴로 보호된 이러한 화합물의 보호된 버전과 반응시킴으로써 달성될 수 있다:
HX3-(CH2)p-X3H
상기 식에서, X3은 O, S, 또는 NH이고, p는 1 내지 4이나 통상적으로 2 또는 3이다.
측쇄가 Y2-C(O)H인 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 또는 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물은 또한, 적절한 유기금속 시약, 전형적으로 하기 화학식의 그리나드 시약과의 반응에 의해, 측쇄 -Y2-CH(OH)-CH2-CH(OR10)(OR11), -Y2-CH(OH)-CH2-CH(R10)(OR11), 또는 -Y2-CH(OH)-CH2-CH(SR10)(SR11)을 가진 화합물로 전환될 수 있다:
XMg-CH2-R4c
상기 식에서, X는 할로, 전형적으로 브로모이고, R4c는 -CH(OR10)(OR11), -CH(R10)(OR11), 또는 CH(SR10)(SR11)이다.
측쇄가 -Y2-CH(OH)-CH2-CH(OR10)(OR11)인 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 또는 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물은, 산과의 반응에 의해, 측쇄가 -Y2-CH=CH-C(O)H인 화합물로 전환될 수 있다. 그 후에, 알데하이드를 산화시켜 카르복실산을 제공하고/하거나 알킬렌 결합을 수소화에 의해 환원시켜 Y가 -Y2-CH2CH2-인 포화된 측쇄를 제공할 수 있다.
R4가 -N3인 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 또는 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물은, R4가 톨루엔 설포네이트, 메탄 설포네이트와 같은 이탈기인 화합물, 또는 각각 R4가 할로(예를 들어 브로모), 또는 톨루엔 설포네이트 또는 메탄 설포네이트와 같은 설포닐 이탈기인 일반식 (Ia)-(IVa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 또는 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물로부터, 소듐 아지드와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이는 실시예 29에 예시되어 있다.
R4가 NH2인 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 또는 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물은, 실시예 29에 예시된 바와 같이, 각각 R4가 아지드인 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 또는 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물의 환원에 의해 얻어질 수 있다.
R4가 -NHC(O)NHSO2R10인 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 또는 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물은, N,N '-카르보닐디이미다졸(CDI)과 같은 시약의 존재 하에 하기 화학식의 화합물과의 커플링 반응을 사용하여, R4가 NH2인 화합물로부터 제조할 수 있다:
NH2SO2R10
상기 식에서, R10은 상기 정의된 바와 같다.
R4가 테트라졸-5-일인 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 또는 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물은, 제US2016/0145295호에 기재된 바와 같이 아지도트리메틸실란/디부틸스타난논 또는 Bu3SnN3과의 반응에 의해, 각각 R4가 CN인 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 또는 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 대안적으로, R4가 CN인 화합물을 산의 존재 하에 소듐 아지드와 반응시킬 수 있다. 예를 들어, 톨루엔/DMF 중의 NaN3/NH4Cl(문헌[Organic and Biomolecular Chemistry, 2008, 6, 4108]) 또는 DMF 중의 NaN3/NEt3.HCl(문헌[Brown et al.; Bioorg Med Chem Lett, 2002, 12, 3171]). 대안적으로, R4가 아지드인 화합물을 환원성 조건 하에 적합한 시아나이드 화합물, 예를 들어 토실 시아나이드와 반응시켜, R4가 테트라졸-1-일인 화합물을 제공할 수 있다.
R4가 아미노 테트라졸인 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 또는 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물은, 5-아미노 테트라졸과의 반응에 의해, R4 위치의 기가 메실인 화합물로부터 제조될 수 있다.
측쇄가 -Y2-C(O)H인 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 및 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물은 또한, 하이드라이드, 보로하이드라이드, 또는 시아노보로하이드라이드(예를 들어 소듐 보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드)와 같은 환원제 및 하기 화학식의 아민을 사용하는 환원성 아민화에 의해, 화합물 -Y2-CH2-NR10R11 로 전환될 수 있다:
H-NR10R11
상기 식에서, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같다.
R4가 C(O)OR10인 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 또는 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물은, R4가 OC(O)R10, C(O)NR10R11, OR10, OSi(R13)3, S(O)R10, SO2R10, OSO2R10, SO3R10, OSO3R10, 할로, CN, C(O)R10, CH(OR10)(OR11), CH(R10)(OR11), CH(SR10)(SR11), NR10R11, BR10R11, C(O)CH2N2, -CH=CH2, -C≡CH, CH[C(O)OR10]2 또는 CH(BR10R11)2, 아지드, 또는 카르복실산 유사기, 예컨대 테트라졸인 동일한 일반식의 화합물로 전환될 수 있다.
R4가 SO3R10인 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 또는 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물은, 제WO2008/002573호, 제WO2010/014836호, 및 제WO2014/066819호(모두 원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에 교시된 방법에 의해, R4가 C(O)OH인 화합물로부터 합성될 수 있다.
따라서 R4가 C(O)OH인 일반식 (Ia)-(VIa) 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 또는 일반식 (I)-(VI) 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물을 먼저 C1-6 알카노일 또는 벤조일 클로라이드, 또는 C1-6 알카노산 무수물과 반응시켜 임의의 OH 기를 보호할 수 있다. 이어서, 카르복실산 기를 OH로 환원시키기 위해, 보호된 화합물을 하이드라이드, 적합하게 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 소듐 보로하이드라이드와 같은 환원제와 반응시킬 수 있다. 문헌[Classon et al, J. Org . Chem ., 1988, 53, 6126-6130](원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에 기재된 트리페닐 포스핀/이미다졸/할로겐 방법을 사용하여, 알콜 기를 할로겐, 예를 들어 브롬 또는 요오드로 대체할 수 있다. 이어서, 할로겐화 화합물을 알콜성 용매 중의 소듐 설파이트와 반응시켜 SO3 - Na+ 치환체를 가진 화합물을 제공할 수 있다.
R4가 OSO3R10인 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 또는 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물은, 상기 기재된 바와 같이 보호된 카르복실산을 환원시키는 단계로부터 얻어진 알콜을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 클로로설폰산과 반응시켜 보호된 트리에틸아민 염을 수득함으로써 얻을 수 있다. 상기 기재된 바와 같은 염기 가수분해를 사용하여 보호기를 제거할 수 있다. 카르복실산의 환원에 이어서 생성된 알콜과 설포닐 클로라이드의 반응으로부터 R4가 OSO2R10인 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 또는 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물이 수득된다.
R4가 C(O)NR10R11인 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 또는 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물은, 적합한 용매 중에 가열을 동반하는 화학식 H-NR10R11의 아민과의 반응에 의해, 카르복실산으로부터 제조될 수 있다. R4가 C(O)NR10R11 또는 OSO3R10인 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 또는 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물은 또한, 문헌[Festa et al., J. Med . Chem ., 2014, 57, 8477-8495](원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
그의 예는, 이소-부틸클로로포르메이트와 같은 커플링 시약 및 디에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 각각 타우린 또는 글리신과 반응시켜, R4가 C(O)OH인 동일한 일반식의 화합물로부터 R4가 C(O)NH(CH2)2SO3H 또는 C(O)NHCH2CO2H인 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 또는 일반식 (I)-(VI), 및 (XVIII)-(XXII)의 화합물 또는 그의 염을 합성하는 것이다.
R4가 C(O)R10인 일반식 (Ia)-(VIa) 및 (XVIIIa) 내지 (XXIIa)의 화합물 또는 일반식 (I)-(VI) 및 (XVIII) 내지 (XXII)의 화합물은, R4가 C(O)H인 알데하이드를 얻기 위하여 1 당량의 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)를 사용하는, R4가 C(O)OR10인 화합물의 환원에 의해 얻어질 수 있다(예를 들어, 원용에 의해 본 명세서에 포함된 제WO2011/014661호 참조).
대안적으로, 알데하이드는 상기 기재된 바와 같이 제조된 R4가 OH인 보호된 화합물의 산화에 의해 제조될 수 있다. 산화는 옥살릴 클로라이드 및 디메틸 설폭사이드에 이어서 트리에틸아민을 사용하여 실행하는 스웬(Swern) 산화일 수 있다(예를 들어 원용에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Xiang-Dong Zhou et al., Tetrahedron, 2002, 58, 10293-10299] 참조). 대안적으로, 원용에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Carnell et al., J. Med . Chem ., 2007, 50, 2700-2707]에 기재된 바와 같이 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)와 같은 산화제를 사용하여 산화를 실행할 수 있다.
R4가 C(O)R10이고, 여기에서 R10은 수소가 아닌 일반식 (Ia)-(VIa) 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 또는 일반식 (I)-(VI) 및 (XVIII) 내지 (XXII)의 화합물은 공지 방법에 의해, 예를 들어 R4가 C(O)H인 알데하이드와 적합한 그리나드 시약의 반응에 이어서 산화에 의해 얻어질 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 주지되어 있다.
다른 R4 기를 가진 일반식 (Ia)-(VIa), 및 (XVIIIa)-(XXIIa)의 화합물 또는 일반식 (I)-(VI) 및 (XVIII) 내지 (XXII)의 화합물은 당업자에게 익숙한 방법에 의해 동일한 일반식의 상기 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반적 정보
이제 본 발명을 실시예를 참조하여 더 상세하게 기재할 것이다.
약어
실시예
일반 절차
예를 들어, (22 E )-3-옥소-4,6,22- 콜라트리엔 -24-오산 에틸 에스테르가 (22 E )-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르의 ( 6α , 7α ) 및 ( 6β , 7β) 이성체로 전환 되는 반응을 모니터링하고 전환을 평가하기 위한 HPLC 조건.
크로마토그래피 조건
실시예
1 -
스티그마스테롤로부터의
(22
E
)-3-옥소-4,6,22-
콜라트리엔
-24-오산 에틸 에스테르(
IIA
)의 합성
문헌[Uekawa et al., Biosci , Biotechnol , Biochem ., 2004, 68, 1332-1337]에 기재된 방법에 따라 스티그마스테롤로부터 시재료인 (22E)-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(화합물 (IIIA))를 제조하였다.
화합물 (IIIA)(1.00 kg, 2.509 mol; 1 eq)을 반응 용기에 투입한 후, AcOH(3 vol, 3.0 L) 및 톨루엔(1 vol, 1.0 L)을 교반 중에 투입하였다. 이어서, 클로라닐(0.68 kg, 2.766 mol; 1.1 eq)을 투입하고, 반응 혼합물을 100 ℃로 가열하고, 이 온도에서 1-2 h 동안 유지하였다(실리카 상의 TLC에 의한 IPC, 용출액 3:7 EtOAc:헵탄; 시재료: Rf 0.50, 산물: Rf 0.46; 아니스알데하이드 염색으로 가시화함). 이어서, 혼합물을 얼음/수조 내에서 10 ℃로 냉각시키고, 생성되는 고체를 여과해 내었다. 필터-케이크를 사전혼합된 3:1 AcOH:톨루엔(4×0.5 vol)으로 5 ℃ ± 4 ℃에서 세척하고, 최대 70 ℃에서 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 아세톤(3 vol)에 용해시킨 후, 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하면서(발열) 3% w/w 수성 NaOH(10 vol)를 교반 중에 적가하였다. 생성되는 현탁액을 10-15 ℃로 냉각시키고 30 min 동안 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 필터 케이크를 사전혼합된 1:1 아세톤:물(1×2 vol에 이어서, 3 x 1 vol)로 세척하였다. 필터 케이크(황갈색 고체)를 70-75 ℃에서 진공 하에 건조시켜, 672 g의 표제 화합물(68% 수율)을 생성시켰다. 화합물의 특성화는 문헌에 간행된 데이터와 일치한다.
실시예
2-
실시예
8 -
데옥시콜산으로부터의
3-옥소-4,6-
콜라디엔
-24-오산 에틸 에스테르(
IIB
)의 합성
실시예
2 - (
3α
,
5β
)-3-
아세톡시
-12-옥소-콜란-24-오산
메틸
에스테르(VIIB)의 합성
MeOH(1.5 L) 중의 데옥시콜산(본 명세서에서는 화합물 (XB)라고 지칭됨, 500 g, 1.27 mol)의 용액에 H2SO4(0.68 mL, 12.7 mmol)를 투입하고, 종료시까지 반응 혼합물을 64 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 55 ℃로 냉각시키고 피리딘(2.06 mL, 25.4 mmol)을 투입하였다. 증류에 의해 MeOH(800 mL)를 제거하고 반응 혼합물을 50 ℃로 냉각시켰다. EtOAc(500 mL)를 투입하고 증류를 계속하였다. MeOH 함량이 <0.5%일 때까지 이 동시-증발을 반복하였다. 반응 혼합물을 40 ℃로 냉각시키고, EtOAc(1.0 L)에 이어서 피리딘(134 mL, 1.65 mol) 및 DMAP(1.1 g, 8.89 mmol)를 투입하였다. 아세트산 무수물(150 mL, 1.58 mmol)을 적가하고, 완료시까지 반응 용기를 40 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 22 ℃로 냉각시키고, 온도를 25 ℃ 미만으로 유지하면서 2 M 수성 H2SO4(1500 mL)를 첨가하였다. 수성상을 제거하고 유기상을 물(1.2 L), 포화 NaHCO3 수용액(1.2 L×2), 및 물(1.2 L)로 세척하였다. AcOH(1.0 L)를 유기층에 투입한 후, NaBr(6.6 g, 63.5 mmol)을 투입하였다. 반응 온도를 25 ℃ 미만으로 유지하면서 16.4% NaOCl 수용액(958 mL, 2.54 mol)을 적가하였다. 완료시까지 반응 혼합물을 교반한 후, 10 ℃로 냉각시키고 90 min 동안 교반하였다. 생성되는 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(3×500 mL)로 세척하고, 필터 케이크를 진공 하에 40 ℃에서 건조시켰다. 고체를 MeOH(10 vol)로부터 결정화하여 표제 화합물을 미색 고체(268 g)로서 제공하였다.
실시예
3 - (
3α
,
5β
)-3-
아세톡시
-콜란-24-오산
메틸
에스테르의 합성
아르곤 하에 (3α, 5β)-3-아세톡시-12-옥소-콜란-24-오산 메틸 에스테르(화합물 (VIIB), 268 g, 0.6 mol)에 이어서 AcOH(1.8 L)를 반응 용기에 투입하였다. 이어서, 반응 온도를 25 ℃로 유지하면서 토실 하이드라지드(190 g, 1.02 mol)를 첨가하였다. 완료시까지 반응 혼합물을 교반한 후, 온도를 25 ℃ 미만으로 유지하면서 NaBH4(113.5 g, 3.00 mol)를 분할분으로 투입하였다. 완료시까지 반응 혼합물을 교반한 후, 온도를 25 ℃ 미만으로 유지하면서 물(1.34 L)의 적가에 의해 반응을 켄칭(quenching)하였다. 반응 혼합물을 30 min 동안 교반하고, 생성되는 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(3×270 mL)로 세척하고, 고체를 진공 하에 40 ℃에서 건조시켰다. 고체를 MeOH(3 vol)로부터 결정화하여 표제 화합물을 미색 고체(214.5 g)로서 제공하였다.
실시예
4 - (
3α
,
5β
)-3-
하이드록시
-콜란-24-오산(
리토콜산
)(
VIB
)의 합성
IPA(536 mL) 중의 (3α, 5β)-3-아세톡시-콜란-24-오산 메틸 에스테르(214.5 g, 0.50 mol)의 용액에 물(536 mL) 및 50% w/w NaOH(99 g, 1.24 mol)를 투입하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 가열하고 완료시까지 교반하였다. 격렬하게 교반하면서 pH 2-3이 얻어질 때까지 2 M H2SO4를 천천히 투입한 후, 반응 혼합물을 20 ℃로 냉각시켰다. 생성되는 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(3×215 mL)로 세척하고, 생성된 고체를 진공 하에 40 ℃에서 건조시켜 표제 화합물(176.53 g)을 제공하였다.
실시예
5 - (
5β
)-3-
옥소콜란
-24-오산 에틸 에스테르(
VB
)의 합성
EtOH(50 mL) 중의 (3α, 5β)-3-하이드록시-콜란-24-오산(화합물 (VIB), 10 g, 26.5 mmol)의 용액에 H2SO4 96%(14 ㎕, 0.27 mmol)를 투입한 후, 반응 혼합물을 환류로 16 h 동안 가열하였다. 이어서, 피리딘을 투입하고, 혼합물을 30 min 동안 교반하고, 진공 중에 40 ℃에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(30 mL) 및 AcOH(10 mL)에 용해시킨 후, NaBr(136 mg, 1.33 mmol)을 투입하였다. 용액을 5 ℃로 냉각시키고, 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 NaOCl 9%(27 mL, 39.8 mmol)를 적가하였다. 생성되는 현탁액을 주위 온도로 가온하고 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 0 ℃로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(3×3 vol)로 세척하였다. 생성된 고체를 진공 하에 40 ℃에서 건조시켜 표제 화합물(7.83 g)을 제공하였다.
실시예
6 - (
5β
)-3-옥소-4-
브로모
-콜란-24-오산 에틸 에스테르(
IVB
)의 합성
AcOH(84 mL) 중의 (5β)-3-옥소콜란-24-오산 에틸 에스테르(화합물 (VB), 8.0 g, 19.9 mmol)의 용액에 AcOH 중의 Br2(16 mL, 21.9 mmol)를 15 min에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 교반한 후, EtOAc(250 mL)로 희석하고, 물(2×200 mL)로 세척하고, 진공 중에 40 ℃에서 농축하였다. 비정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(30% 헵탄:EtOAc)에 의해 정제하고 진공 중에 40 ℃에서 농축하여 표제 화합물을 연한 결정질 고체(7.49 g)로서 제공하였다.
실시예
7 - (
5β
)-3-옥소-4-
콜렌
-24-오산 에틸 에스테르(
IIIB
)의 합성
DMF(40 mL) 중의 (4α, 5β)-3-옥소-4-브로모-콜란-24-오산 에틸 에스테르(화합물 (IVB), 4.0 g, 8.33 mmol)의 용액에 Li2CO3(4.0 g, 1 질량 eq) 및 LiBr(2.0 g, 0.5 질량 eq)을 투입하였다. 혼합물을 2 h 동안 150 ℃로 가열한 후, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 물 및 얼음(200 g, 50 부피) 및 AcOH(8 mL)의 혼합물에 부었다. 생성되는 현탁액을 15 min 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집한 후, 컬럼 크로마토그래피(30% 헵탄:EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 결정질 고체(1.68 g)로서 제공하였다.
실시예
8 - 3-옥소-4,6-
콜라디엔
-24-오산 에틸 에스테르(
IIB
)의 합성
3-옥소-4-콜렌-24-오산 에틸 에스테르(화합물 (IIIB), 2.23 g, 5.57 mmol)에 이어서 AcOH(6.7 mL) 및 톨루엔(2.23 mL)을 반응 용기에 투입하였다. 클로라닐(1.5 g, 6.13 mmol)을 투입하고, 반응 혼합물을 2 h 동안 100 ℃로 가열하였다(TLC에 의한 IPC, 3:7 EtOAc:헵탄; 아니스알데하이드 염색으로 가시화함). 반응 혼합물을 10 min 동안 10 ℃로 냉각시키고, 생성되는 고체를 여과에 의해 제거하였다. 필터 케이크를 DCM(9 vol)으로 세척한 후, 생성되는 여액을 진공 중에 40 ℃에서 농축하였다. 잔류물을 아세톤(9 vol)에 용해시킨 후, 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하면서 3% w/w 수성 NaOH(27 vol)를 적가하였다. 생성되는 혼합물을 10 min 동안 얼음조 내에서 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 물(2×9 vol) 및 아세톤:물 2:1(4 vol)로 세척하였다. 컬럼 크로마토그래피(0-30% 헵탄:EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 결정질 고체(1.45 g)로서 제공하였다.
실시예
9-
실시예
11 - 에폭시화 반응
실시예
9 - (22
E
)-3-옥소-4,6,22-
콜라트리엔
-24-오산 에틸 에스테르(
IIA
)에 대한 다양한 에폭시화 반응
화합물 (IA)를 형성하기 위한 화합물 (IIA)의 에폭시화를 위한, 주위 온도에서 Et2O 및 CHCl3 중의 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 하이드레이트(MMPP), 또는 환류 중에 CHCl3 중의 메타-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA)의 문헌[Uekawa et al., Biosci. Biotechnol . Biochem ., 2004, 68, 1332-1337]에 기재된 것들에 대한 대안적인 에폭시화 조건을 평가하기 위해 일련의 시험을 실행하였다. 사용된 시재료는 궁극적으로 스티그마스테롤로부터 유도된, 실시예 1 따라 제조된 화합물 (IIA)였다.
먼저, MMPP 및 mCPBA를 산화제로 사용하는 대안적인 반응 조건의 사용을 조사하였다.
다양한 용매 및 온도에서 mCPBA를 사용하여 일련의 시험을 수행하였다. 온도는 0 내지 80 ℃(또는 비점이 더 낮은 용매의 경우에 환류)의 범위였고, 스크리닝한 용매는 CH2Cl2, CHCl3, EtOAc, nBuOAc, CH3CN, 및 PhMe였다. 공-용매로서 H2O의 존재 및 부재, 및 촉매량의 BHT(부틸화 하이드록시톨루엔)의 존재 및 부재 하에 반응을 수행하였다. 산화제의 당량은 1-3 당량으로 변동되었고, 종종 완료를 추진하기 위해 반응 경로에 걸쳐 추가의 첨가를 동반했다. 보통의 선택성과 함께, 최대 약 45%의 화합물 (IA) 수율이 관찰되었다. 분해 경로 및 워크-업(work-up) 조건에 관한 우려 또한 있었다.
용매 및 온도의 범위 내에서 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 헥사하이드레이트(MMPP)를 사용하는 시험 또한 실행되었다. MMPP 에폭시화는 일관성이 없는 것으로 판명되었으며, 비정제 수율(산물의 회수율)은 30% 내지 70%였다. 그러나, 단리된 수율이 50%보다 더 높은 경우는 거의 없었다. 반응으로부터 얻어진 낮고 일관성 없는 수율은 에폭사이드가 수성, 특히 염기성 매질에 가용성인 추가의 산물로 빠르게 분해되었기 때문이었음이 규명되었다.
추가로, mCPBA 및 MMPP 반응 양자 모두를 더 큰 규모로(우에카와 참고문헌에 사용된 것보다) 반복한 경우, 수율은 감소하는 것으로 관찰되었고 회분들 사이에 일관성이 없었다.
대안적인 산화 시스템을 조사하였다. 다양한 디옥시란을 사용하는 실험을 수행하였다. 초기 실험은 디메틸디옥시란(DMDO)에 주력하였고, 하기 다양한 용매 중에 수행하였다: CH2Cl2, CH3CN, EtOAc, 및 THF. mCPBA 및 MMPP에 비교하여, DMDO는 목적하는 에폭사이드를 향한 감소된 선택성을 제공하였으며, 다른 부산물, 예를 들어 4,5-에폭사이드가 더 높은 비율로 형성되었다. 다른 치환된 디옥시란 또한 조사하였으며, 그들 중에는 하기로부터 형성된 것들이 있었다: 트리플루오로아세톤, 트리플루오로아세토페논, 사이클로헥사논, 멘톤, 4'-메톡시아세토페논, 메틸 이소부틸 케톤, 및 2,4-디메틸펜타논. 이들 중 어느 것도 mCPBA 또는 MMPP보다 더 성공적인 것으로 판명되지 않았다.
하기 산화 시스템 또한 조사하였으나 mCPBA 및 MMPP에 비해 열등한 것으로 확인되었다: 제이콥슨(Jacobsen) 촉매, 옥소-바나듐, 산화철 촉매(iron oxycatalyst), 및 퍼보레이트.
이어서, 에폭시화 반응을 위한 잠재적 촉매로서 메틸트리옥소레늄(VII)(MTO)을 평가하였다. H2O2 및 우레아 수소 퍼옥사이드를 산화제로 사용하고, 다양한 리간드를 사용하여, 다양한 용매 중에 반응을 스크리닝하였다. 반응은 0 내지 10 ℃에서 수행하였다. 용매로서의 HFIP, 산화제로서의 우레아 수소 퍼옥사이드, 및 리간드로서의 3-메틸 피라졸을 이용하여, 양호한 선택성 및 수율이 일관적으로 관찰되었으며, 최대 85%의 화합물 (IA)의 수율이 제공되었다. 평가된 다른 산화 조건과 비교하여 높은 수율 및 선택성은 의외였다. 12 mol%의 리간드 및 최대 2 당량의 산화제와 함께, 반응에 필요한 MTO의 최적량은 약 1 mol%로 규명되었다. 대표적인 전체 절차는 실시예 10에 기재되어 있다.
또한, 실시예 10a에 나타낸 바와 같이, 선행 기술 조건과는 달리, MTO를 사용하는 이 반응은 수율의 감소 없이 상당히 확장될 수 있었다. 따라서, 본 발명의 공정은 확장가능하다.
실시예
10 - (
6α
,
7α
, 22
E
)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-
콜라디엔
-24-오산 에틸 에스테르(IA)를 형성하기 위한,
메틸트리옥소레늄을
사용하는 (22
E
)-3-옥소-4,6,22-콜라트리엔-24-오산 에틸 에스테르(IIA)의 에폭시화
HFIP(20 mL, 4 부피) 및 EtOAc(10 mL, 2 부피) 중의 (22E)-3-옥소-4,6,22-콜라트리엔-24-오산 에틸 에스테르(궁극적으로 스티그마스테롤로부터 유도된, 실시예 1에 따라 제조된 화합물 (IIA), 5.00 g, 12.6 mmol)의 용액에 MTO(37 mg, 0.126 mmol) 및 3-메틸피라졸(122 ㎕, 1.51 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5 ℃로 냉각시켰다. 우레아 수소 퍼옥사이드(UHP, 1.30 g, 13.9 mmol)를 분할분으로 첨가하고, 혼합물을 5 ℃에서 24 h 동안 교반하였다. 24 h 후에, MTO(37 mg, 0.126 mmol) 및 UHP(1.30 g, 13.9 mmol)의 제2 첨가를 수행하고, 반응 혼합물을 5 ℃에서 18 h 동안 교반하였다. 이어서, 12% 수성 NaHSO3(15 mL, 3 부피)을 첨가하여 반응을 켄칭하였으며, 이는 내부 온도를 <25 ℃로 유지하기 위해 분할분으로 첨가하였다. 이어서, 냉각기를 주위 온도로 설정하고, 모든 퍼옥사이드가 켄칭되었음을 보장하기 위해(퍼옥사이드 페이퍼로 시험함) 혼합물을 0.5 h 동안 교반하였다. 물(12.5 mL, 2.5 부피) 및 EtOAc(5 mL, 1 부피)를 첨가하고 층을 분리하였다. 유기층을 5% 수성 NaHCO3(20 mL, 4 부피) 및 물(20 mL, 4 부피)로 세척하고 감압 하에 농축하였다. 비정제 재료(5.72 g)를 EtOAc(15 mL, 3 부피)로부터 결정화하여 목적 산물(3.1 g, 60% 수율)을 미색 결정질 고체로서 제공하였다.
하기 체류 시간을 가진 HPLC(일반 절차의 크로마토그래피 조건 참조)를 사용하여, 시재료로부터 목적하는 알파 에폭사이드 및 다른 목적하지 않는 산물(예를 들어 베타-에폭사이드)로의 전환을 평가할 수 있다.
결정 데이터 및 실험방법
표제 화합물의 단결정 구조는 도 2에 나타낸다(열 타원체는 50% 확률 수준에서 도시됨).
실험방법. (2015sot0055 -S-100K)의 무색 투명한 단편-형상(fragment-shaped) 단결정을 EtOAc로부터 저속 증발에 의해 재결정하였다. 적합한 결정(0.60×0.32×0.12)을 선택하고 Rigaku R-AXIS SPIDER IP 회절기 상에서 퍼플루오로에테르 오일 중에 MITIGEN 홀더 상에 마운팅하였다. 데이터 수집 중에 결정을 T = 100(2) K로 유지하였다. Olex2(문헌[Dolomanov et al., 2009])를 사용하여, 전하 플리핑 해석 방법(Charge Flipping solution method)을 사용하는 olex2.solve(문헌[Bourhis et al., 2015]) 구조 해석 프로그램으로 구조를 해석하였다. 최소 제곱 최소화를 사용하는 ShelXL의 버전(문헌[Sheldrick, 2008])으로 모델을 개량하였다.
결정 데이터. C26H36O4, M r = 412.55, 사방정계, P212121 (No. 19), a = 10.3271(7) Å, b = 10.6793(10) Å, c = 20.3570(18) Å, α=β=γ=90°, V = 2245.1(3) Å3, T = 100(2) K, Z = 4, Z' = 1, μ(CuKα) = 0.637, 17551개의 반사가 측정되었고, 4187개(R int = 0.0982)가 고유했으며, 이느 모든 계산에 사용되었음. 최종 wR 2 는 0.0852(모든 데이터)였고 R 1 은 0.0473(I > 2(I))이었음.
원자 | x | Y | z | U eq |
O1 | 3852(2) | 6518.8(19) | -1709.3(10) | 43.1(6) |
O2 | 5224(2) | 5457(2) | 930.5(10) | 43.3(6) |
O3 | 4093(2) | 7837(2) | 5524(1) | 46.8(6) |
O4 | 2179.8(19) | 8068(2) | 6028.6(9) | 41.8(6) |
C1 | 1343(3) | 5740(3) | 233.1(15) | 44.8(9) |
C2 | 2583(3) | 6537(3) | 253.3(14) | 34.0(8) |
C3 | 2431(3) | 7694(3) | -189.5(13) | 39.5(8) |
C4 | 2381(3) | 7372(3) | -921.3(14) | 43.8(9) |
C5 | 3477(3) | 6539(3) | -1139.7(15) | 36.7(8) |
C6 | 4052(3) | 5728(3) | -635.9(14) | 37.0(8) |
C7 | 3689(3) | 5733(3) | -6.2(15) | 34.2(8) |
C8 | 4340(3) | 4864(3) | 458.5(15) | 38.2(9) |
C9 | 4047(3) | 4910(3) | 1162.8(14) | 35.9(8) |
C10 | 3062(3) | 5801(3) | 1427.4(13) | 33.4(8) |
C11 | 2914(3) | 6947(3) | 970.0(13) | 33.6(8) |
C12 | 1987(3) | 7917(3) | 1248.6(13) | 37.9(8) |
C13 | 2283(3) | 8279(3) | 1962.3(14) | 37.2(8) |
C14 | 2348(3) | 7128(3) | 2412.6(14) | 32.8(8) |
C15 | 3381(3) | 6254(3) | 2125.5(14) | 33.6(8) |
C16 | 3593(3) | 5272(3) | 2661.3(13) | 34.8(8) |
C17 | 3453(3) | 6032(3) | 3303.5(14) | 36.1(8) |
C18 | 2908(3) | 7336(3) | 3112.6(13) | 35.1(8) |
C19 | 1019(3) | 6503(3) | 2463.5(14) | 36.3(8) |
C20 | 1525(4) | 9199(3) | 3500.4(15) | 49.9(10) |
C21 | 2020(3) | 7875(3) | 3651.8(13) | 36.5(8) |
C22 | 2711(3) | 7885(3) | 4298.3(14) | 38.3(8) |
C23 | 2162(3) | 7926(3) | 4887.4(14) | 37.4(8) |
C24 | 2930(3) | 7940(3) | 5491.6(15) | 33.9(8) |
C25 | 2864(3) | 8060(3) | 6651.0(13) | 39.6(8) |
C26 | 1902(3) | 8245(3) | 7187.8(13) | 41.7(9) |
실시예
10a - (
6α
,
7α
, 22
E
)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-
콜라디엔
-24-오산 에틸 에스테르(IA)를 형성하기 위한,
메틸트리옥소레늄을
사용하는 (22
E
)-3-옥소-4,6,22-콜라트리엔-24-오산 에틸 에스테르(IIA)의 대규모 에폭시화
헥사플루오로이소프로판올(20 L, 4 vol) 및 EtOAc(10 L, 2 vol)의 교반 중인 혼합물에 10 ℃(± 2 ℃)에서 고체 (22E)-3-옥소-4,6,22-콜라트리엔-24-오산 에틸 에스테르(화합물 (IIA)(4.9 kg))에 이어서 MTO(15.0 g) 및 3-메틸피라졸(31 mL)을 투입하였다. 이어서, 20 min 간격으로 고체 우레아 수소 퍼옥사이드(1.3 kg)를 동일한 3 분할분으로 투입하고, 혼합물을 10 ℃(± 2 ℃)에서 교반하였다. 7 h 후에 MTO(15.0 g) 및 3-메틸피라졸(31 mL)의 추가의 분할분을 첨가하였다. 혼합물을 15 h 동안 10 ℃(± 2 ℃)에서 유지하고, MTO(15.0 g), 3-메틸피라졸(31 mL), 및 우레아 수소 퍼옥사이드(0.47 kg)의 추가의 분할분을 투입하였다. 10 ℃(± 2 ℃)에서 24 h 후에 HPLC 분석은 반응의 완료를 나타냈으며, 온도를 5.5 내지 9.5 ℃로 유지하면서 5% 수성 NaHSO3(20 L, 4 vol)의 첨가에 의해 반응을 켄칭하였다. 완전한 켄칭 후에 상을 분리하고, 유기상(하부)을 반응 용기에 복귀시키고, 5% 수성 NaHCO3(20 L, 4 vol)에 이어서 H2O(20 L, 4 vol)로 세척하였다. 47(± 2 ℃)에서 감압 하에 유기상의 부피를 1.8 vol(9 L)까지 농축하였다. 이어서, 감압 하에 2회의 EtOAc(10 L, 2 vol) 동시-증발을 수행하였으며, 총 반응 부피는 매회 2 vol(10 L)로 감소되었다. EtOAc(10 L, 총 반응 부피가 20 L = 4 vol이 되게 함)를 용기에 투입하고, 산물의 용해가 완료될 때까지 혼합물을 80 ℃에서 가열하였다. 이어서, 4 h에 걸쳐 0 ℃까지 점진적으로 용액을 냉각시킨 후, 이 온도에서 추가의 16 h 동안 유지하였다. 침전된 고체를 여과하고 차가운 EtOAc(2 L, 0.4 vol, 5 ℃에서)로 헹구어 건조 후에 (6α, 7α, 22E)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(화합물 (IA), 3.17 kg, 62% 수율)를 제공하였다. 용매 부피를 추가로 감소시켜 527 g을 제공함으로써 결정의 제2 수확물을 얻어 3.7 kg의 화합물 (IA)의 총 수율(72%)을 제공하였다.
실시예
11 - (
6α
,
7α
)-6,7-에폭시-3-옥소-4-콜라-엔-24-오산 에틸 에스테르(IB)를 형성하기 위한,
m
CPBA를
사용하는 3-옥소-4,6-
콜라디엔
-24-오산
에틸 에
스테르(IIB)의 에폭시화
3-옥소-4,6-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(화합물 (IIB), 1.37 g, 4.27 mmol)를 반응 용기에 투입한 후, 교반 중에 BHT(23 mg, 0.13 mmol), EtOAc(11 mL), 및 물(3.4 mL)을 투입하였다. 용액을 80 ℃로 가열한 후, EtOAc(7.5 mL) 중의 mCPBA 70%(1.5 g, 7.51 mmol)의 용액을 15 min에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 2 h 동안 교반하고(TLC에 의한 IPC, 3:7 EtOAc:헵탄; 아니스알데하이드 염색으로 가시화함), 주위 온도로 냉각시킨 후, 1 M 수성 NaOH(2×20 mL)에 이어서 10% 수성 NaS2O3:2% NaHCO3(3×20 mL)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에 40 ℃에서 농축하였다. 비정제 고체를 60 ℃에서 EtOAc(3 vol)로부터 결정화하여 미색 고체를 제공하였으며, 이를 진공 하에 40 ℃에서 건조시켜 표제 화합물(0.90 g)을 제공하였다.
실시예
12-
실시예
18 - 화합물 (IA) 및 (
IB
)의 후속 반응
실시예
12 - (
6β
,
7α
, 22
E
)-6-에틸-7-
하이드록시
-3-옥소-4,22-
콜라디엔
-24-오산 에틸 에스테르(XIXA)의 합성
방법 1:
아르곤 블랭킷 하에 -78 ℃로 냉각된 디에틸 에테르(10 mL) 중의 CuI(1.40 g, 7.35 mmol)의 현탁액에 EtLi(28.8 mL, 14.4 mmol, 벤젠 / 사이클로헥산 중의 0.5 M 용액)를 투입하였다. 형성된 진한 백색 현탁액을 0 ℃로 가온되도록 하고, 5 min 동안 교반하고(어두운 색의 용액이 형성됨), -78 ℃로 냉각시켰다. 디에틸 에테르 / THF(24 mL, 3:1) 중의 (6α, 7α, 22E)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(궁극적으로 스티그마스테롤로부터 유도된, 실시예 1에 따라 제조된 화합물 (IA), 1.00 g, 2.42 mmol)의 용액을 제조하고, 유기구리화합물(organocuprate)을 함유하는 용기에 투입하였다. THF(1 mL)를 사용하여 에폭사이드의 용액을 함유한 용기를 헹구고, 이 또한 유기구리화합물에 투입하였다. 반응 혼합물을 30 min에 걸쳐 -4 ℃로 가온되도록 하였으며, 이 시간 후에 TLC(실리카, 1:1 EtOAc:헵탄)에 의해 반응이 완료되었다. 약 -4 ℃에서 추가로 30 min 교반한 후에 포화 NH4Cl 수용액을 투입하고, 혼합물을 30 min에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 분액 깔때기에 이전하고, 계면에 존재하는 고체 재료와 함께 수성상을 제거하였다. 유기상을 5 중량% 수성 NaHCO3(2×50 mL) 및 물(1×50 mL)로 세척하였다. TBME(50 mL)를 사용하여 반응으로부터의 원래의 수성상 및 합한 세척액을 추출하였다. 유기상을 합하여 농축하고, 실리카(25 g)를 고정상으로 사용하는 크로마토그래피(헵탄 중의 0-30 % EtOAc로 구배 용출)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(0.63 g, 59 %)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.82 (1H, dd, J = 15.6, 8.9, C22H), 5.75 (1H, s, C4H), 5.74 (1H, d, J = 15.6, C23H), 4.17 (2H, q, J = 7.1, OCH 2 CH3), 3.72 (1H, br s, C7H), 2.52-2.25 (5H, m), 2.05-1.98 (2H, m), 1.82-1.10 (23H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4, CH3), 0.77 (3H, s, CH3). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 199.2, 171.2, 167.1, 154.5, 128.4, 119.0, 71.9, 60.1, 55.3, 54.9, 49.9, 44.3, 42.7, 39.6, 39.1, 38.3, 37.4, 35.6, 34.0, 28.0, 26.3, 23.6, 20.8, 19.7, 19.2, 14.2, 12.8, 12.0; (IR) vmax(cm-1): 3467, 2939, 2870, 1716, 1651, 1457, 1268, 1229, 1034; HRMS (ESI-TOF) m/z: C28H43O4에 대해 계산된 (M+H)+ 443.3161; 측정: 443.3156. mp = 59.4 - 62.9 ℃
방법 2
ZnCl2(32.84 g, 240.9 mmol)를 180 ℃에서 2 h 동안 천천히 교반하면서 진공 하에 건조시켰다. 아르곤 분위기 하에 플라스크를 실온으로 냉각시키고, 잔류물을 THF(520 mL)에 용해시키고, 기계식 교반기 및 온도 탐침이 장착된 3구 반응 플라스크 내로 캐뉼라를 통해 이전하였다. 용액을 얼음조 내에서 0-3 ℃로 냉각시키고, 내부 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 Et2O 중의 EtMgBr의 3 M 용액(80 mL, 240.0 mmol)을 20 min에 걸쳐 적가하였다. 그리나드 용액의 약 1/3을 첨가한 후에 백색 침전(활성 아연산염 종)의 형성이 관찰되었다. 혼합물을 1.2 h 동안 0 ℃에서 교반한 후에, 내부 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서, 궁극적으로 스티그마스테롤로부터 유도된, 실시예 1에 따라 제조된 에폭사이드(IA)(43.0 g, 104.2 mmol)의 THF(300 mL) 중의 용액을 적가하였다. 이어서, 격렬하게 교반하면서 고체 CuCl(1.03 g, 0.104 mmol)을 동일한 2 분할분으로 첨가하였다. 10 min 후에 냉각조를 제거하고 주위 온도에서 부가적인 1.2 h 동안 교반을 계속하였다. 15 ℃ 미만에서 포화 수성 NH4Cl(800 mL)의 적가에 의해 반응을 켄칭하고 0.5 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 TBME(150 mL)로 헹구었다. 상을 분리하고 수성상을 TBME 2×250 mL로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 10% 수성 NaCl(2×200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축하여 43.7 g의 비정제 표제 화합물을 황색 포말로서 제공하였다.
방법 3
THF 중의 ZnCl2의 용액(0.5 M, 8.7 mL, 4.85 mmol, 0.9 eq)에 무수 THF(8.0 mL)를 투입한 후, 내용물을 -25 ℃로 냉각시켰다. TBME 중의 EtMgBr의 용액(1.0 M, 8.7 mL, 8.70 mmol, 1.8 eq)을 30 min에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 45 min 동안 -25 ℃에서 교반하였다. 고체 CuCl(24 mg, 0.49 mmol, 0.05 eq)을 1 분할분으로 첨가하고, 궁극적으로 스티그마스테롤로부터 유도된, 실시예 1에 따라 제조된 화합물 (IA)(2.0 g, 4.85 mmol)의 THF(8.0 mL) 중의 용액을 30 min에 걸쳐 적가하였다. 화합물 (IA)의 첨가 도중에 나머지 고체 CuCl(24 mg, 0.49 mmol, 0.05 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 -25 ℃에서 교반한 후(TLC 1:1 헵탄:EtOAc, UV에 의해 가시화하고 세릭 암모늄 몰리브데이트 염색을 사용하여 현상함), 부가적인 TBME 중의 EtMgBr(1.0 M, 2.9 mL, 2.91 mmol, 0.6 eq)을 10 min에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5 h 동안 -25 ℃에서 교반한 후, 온도를 -5 ℃ 미만으로 유지하면서 포화 수성 NH4Cl(5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 무기염을 여과해 내고, TBME로 헹구고, 여액상을 분리하였다. 수성층을 TBME로 추출한 후, 유기 추출물을 합하여 포화 수성 NH4Cl(3×5 mL) 및 10% 염수(3×6 mL)로 세척하였다. 유기상을 진공 중에 40 ℃에서 농축하여 비정제 표제 화합물을 황색 포말(1.91 g)로서 제공하였다.
방법 4
THF 중의 ZnCl2의 용액(0.5 M, 8.7 mL, 4.85 mmol, 0.9 eq)에 무수 THF(8.0mL)를 투입한 후, 내용물을 40 ℃로 가열하였다. TBME 중의 EtMgBr의 용액(1.0 M, 8.7 mL, 8.70 mmol, 1.8 eq)을 30 min에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 45 min 동안 40 ℃에서 교반하였다. 고체 CuCl(24 mg, 0.49 mmol, 0.05 eq)을 1 분할분으로 첨가하고, 궁극적으로 스티그마스테롤로부터 유도된, 실시예 1에 따라 제조된 화합물 (IA)(2.0 g, 4.85 mmol)의 THF(8.0 mL) 중의 용액을 30 min에 걸쳐 적가하였다. 화합물 (IA)의 첨가 도중에 나머지 고체 CuCl(24 mg, 0.49 mmol, 0.05 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 40 ℃에서 교반한 후(TLC 1:1 헵탄:EtOAc, UV에 의해 가시화하고 세릭 암모늄 몰리브데이트 염색을 사용하여 현상함), 포화 수성 NH4Cl(5 mL)의 적가에 의해 켄칭하였다. 무기염을 여과해 내고, TBME로 헹구고, 여액상을 분리하였다. 수성층을 TBME로 추출한 후, 유기 추출물을 합하여 포화 수성 NH4Cl(3×5 mL) 및 10% 염수(3×6 mL)로 세척하였다. 유기상을 진공 중에 40 ℃에서 농축하여 비정제 표제 화합물을 황색 포말(2.08 g)로서 제공하였다.
방법 5
THF 중의 ZnCl2의 용액(0.5 M, 8.7 mL, 4.85 mmol, 0.9 eq)에 무수 THF(8.0 mL)를 투입한 후, 내용물을 -15 ℃로 냉각시켰다. THF 중의 EtMgBr의 용액(1.0 M, 8.7 mL, 8.70 mmol, 1.8 eq)을 30 min에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 45 min 동안 -15 ℃에서 교반하였다. 고체 CuCl(24 mg, 0.49 mmol, 0.05 eq)을 1 분할분으로 첨가하고, 궁극적으로 스티그마스테롤로부터 유도된, 실시예 1에 따라 제조된 화합물 (IA)의 THF(8.0 mL) 중의 용액을 30 min에 걸쳐 적가하였다. 화합물 (IA)의 첨가 도중에 나머지 고체 CuCl(24 mg, 0.49 mmol, 0.05 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 -15 ℃에서 교반한 후(TLC 1:1 헵탄:EtOAc, UV에 의해 가시화하고 세릭 암모늄 몰리브데이트 염색을 사용하여 현상함), 부가적인 THF 중의 EtMgBr(1.0 M, 4.35 mL, 4.36 mmol, 0.6 eq)을 15 min에 걸쳐 첨가한 후, 포화 수성 NH4Cl(5 mL)의 적가에 의해 켄칭하였다. 무기염을 여과해 내고, TBME로 헹구고, 여액상을 분리하였다. 수성상을 TBME로 추출한 후, 유기 추출물을 합하여 포화 수성 NH4Cl(3×5 mL) 및 10% 염수(3×6 mL)로 세척하였다. 유기상을 진공 중에 40 ℃에서 농축하여 비정제 표제 화합물을 황색 포말(1.94 g)로서 제공하였다.
실시예
13 - (
5β
,
6β
,
7α
)-6-에틸-7-
하이드록시
-3-옥소-콜란-24-오산 에틸 에스테르(
XXA
)의 합성
방법 1
DMF(2 mL) 중의 10 중량% Pd/C(50% 습윤, 20 mg, 8.6 mol%)의 현탁액에 DMF(3 mL) 중의 (6β, 7α, 22E)-6-에틸-7-하이드록시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(궁극적으로 스티그마스테롤로부터 유도된, 실시예 12에 따라 제조된 화합물 (XIXA), 50 mg, 0.11 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 플라스크를 배기시킨 후, 격렬하게 교반하면서 수소로 3회 충전하였다. 3 h 후에 플라스크를 배기시킨 후, 아르곤으로 충전하고 주사기 필터를 통해 혼합물을 여과하였다. 혼합물을 TBME(30 mL)와 H2O(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4) 진공 중에 농축하였다. 비정제 산물(50 mg)은 표제 화합물의 5β 대 5α 이성체의 14:1 혼합물이었으며(1H NMR에 의해 분석됨), 수율은 92%였다.
1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 4.12 (2H, q, J = 7.1, OCH 2 CH3), 3.71 (1H, br s, C7H), 3.34 (1H, dd, J = 15.5, 13.6, C4H), 2.39-2.32 (2H, m), 2.24-2.20 (1H, m), 2.14-2.09 (2H, m), 2.03-1.91 (4H, m), 1.83-1.79 (2H, m), 1.68-1.63 (2H, m), 1.58 (1H, s), 1.55-1.12 (19H, m), 1.04 (3H, s), 0.95-0.93 (6H, m), 0.88 (1H, J = 7.0), 0.71 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 213.5, 174.2, 72.1, 60.2, 55.9, 50.2, 49.8, 47.0, 46.7, 42.7, 39.5, 37.7, 36.3, 36.0, 35.7, 35.3, 34.2, 31.3, 31.0, 28.1, 27.7, 24.4, 23.8, 20.8, 18.3, 14.2, 13.9, 11.8. (IR) vmax(cm-1):3514, 2939, 2870, 1710, 1462, 1377, 1159, 1099, 1032; HRMS (ESI-TOF) m/z: C28H45O3에 대해 계산된 (M-H2O+H)+ 429.3369; 측정: 429.3363.
방법 2
궁극적으로 스티그마스테롤로부터 유도된, 실시예 12에 따라 제조된 화합물 (XIXA)(20.0 g)를 DMF(400 mL)에 용해시키고 아르곤 하에 고체 10 중량% Pd/C(50% 습윤, 10.0 g)에 첨가하였다. 혼합물을 소금-얼음조(ice-salt bath) 내에서 대략 -15 ℃로 냉각시키고, 플라스크를 배기시킨 후에 격렬하게 교반하면서 수소로 3회 충전하였다. 수소 분위기 하에 혼합물을 6 h 동안 교반한 후, 플라스크를 배기시키고, 아르곤으로 충전하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 촉매를 400 mL의 TBME로 헹구었다. 여액을 10% 수성 NaCl(400 mL)로 세척하고, 수성상을 TBME(400 mL)로 세척하였다. 유기상을 합하여 10% 수성 NaCl(3×200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축하여 비정제 표제 화합물(20.0 g, 약 28:1 5Hβ:5Hα 비)을 연황색 오일로서 제공하였다.
방법 3
아르곤 분위기 하에 10% Pd/C를 재킷이 있는 스테인리스강 반응 용기에 투입하고; DMF(20 mL)를 첨가한 후, 실시예 3으로부터 궁극적으로 스티그마스테롤로부터 유도된, 실시예 12에 따라 제조된 비정제 화합물 (XIXA)(대략 72.6 mmol)의 DMF(130 mL) 중의 용액을 투입하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서(1200 rpm) -25 ℃로 냉각시켰다(대략 40 min에 걸쳐). 반응 용기를 배기시키고 수소(10-12 바)로 3회 투입하였다. 수소(10-12 바) 분위기 하에 혼합물을 16 h 동안 교반하였다. 용기를 배기시키고, 아르곤으로 퍼징하고, 교반 중에 20 ℃로 가온하였다. 반응 혼합물의 TLC(1:1 헵탄:EtOAc, 세릭 암모늄 몰리브데이트 또는 바닐린 침지를 사용하여 현상함, Rf 값: 시재료 = 0.42, 산물 = 0.67)는 시재료의 완전한 소모를 나타냈다. 현탁액을 CH3CN(120 mL) 및 H2O(30 mL)로 희석하고, 이중 GFA 여과지를 통해 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 CH3CN(60 mL)으로 헹구었다. 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 단계로 단축하였다(telescoped). 혼합물은 대략 5%의 5H-α 이성체를 함유하였다.
최적화
본 실시예의 수소화 반응은 하기 나타낸 중간체를 경유하여 진행하며, 필요한 5Hβ 화합물 및 그의 5Hα 이성체 양자 모두를 생성한다. 용매 및 촉매 스크리닝을 실행하여 최고 수율 및 5Hβ 이성체 대 5Hα 이성체의 최고 비를 유발한 반응 조건을 결정하였다.
용매 스크리닝은 10 중량% Pd/C 촉매를 사용하여 수행하였으며, 반응은 대기압의 수소 하에 실온에서 실행하였다. NEt3의 존재 하에 MeOH 중에 실행한 반응이 순수 MeOH 중에 실행한 것보다 더 선택적이었으며, 반면에 10%의 H2O의 첨가는 5βH 선택성을 감소시켰다. DMF 중의 반응은 최고의 β:α 비를 제공하였다. 피리딘 중의 반응은 필요한 산물로의 불량한 전환을 제공하였으며, 주로 시재료 및 중간체가 혼합물 중에 존재하였다.
DMF 및 MeOH 중의 반응을 소정 범위의 온도에서 시험하였다. DMF 중에 실행된 반응의 경우, 온도는 선택성에 실질적인 영향(온도가 증가하면서 선택성이 감소함)을 나타내는 반면에, MeOH 중의 반응의 경우에는 차이가 거의 관찰되지 않았다. DMF 및 MeOH 중의 반응은 소정 범위의 구매가능한 탄소, 칼슘 카르보네이트, 바륨 설페이트, 및 알루미늄 옥사이드 지지체 상의 5 및 10 중량% Pd 촉매에서 시험하였다.
반응은 대기압의 수소 기체 하에 -15 ℃에서 10 부피의 용매 중에 실행되었다. DMF 중에 실행된 반응의 경우, 압력은 온도보다 선택성에 대한 더 적은 영향을 나타냈다. 선택성에 대한 희석의 효과는 무시할 만했다.
실시예
14 - (
6β,7α
)-6-에틸-7-
하이드록시
-3-옥소-4-
콜렌
-24-오산 에틸 에스테르(XIXB)의 합성
ZnCl2(600 mg, 4.25 mmol)를 반응 용기에 투입하고 180 ℃에서 1 h 동안 진공 하에 건조시켰다. 반응 용기를 주위 온도로 냉각시키고, THF(15 mL)를 투입하고, 반응 용기의 내용물을 3 ℃로 냉각시켰다. 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 Et2O 중의 3 M EtMgBr의 용액(1.5 mL, 4.25 mmol)을 40 min에 걸쳐 반응 용기에 투입하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 THF(6 mL) 중의 (6α, 7α)-6,7-에폭시-3-옥소-4-콜라-엔-24-오산 에틸 에스테르(화합물 (IB), 실시예 11에 따라 제조됨, 0.80 g, 1.93 mmol)를 40 min에 걸쳐 반응 용기에 투입하였다. CuCl(20 mg, 0.19 mmol)을 1 분할분으로 투입하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 h 동안 교반하였다(TLC에 의한 IPC, 3:7 EtOAc:헵탄; 아니스알데하이드 염색으로 가시화함). 반응 혼합물을 얼음조 내에서 냉각시키고, 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 포화 수성 NH4Cl을 적가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 TBME(12.5 vol)로 세척하였다. 여액의 유기상을 분리하고, 수성상을 TBME(2×12.5 vol)로 추출하였다. 유기상을 합하여 5% NaCl(3×12.5 vol)로 세척하고 진공 중에 40 ℃에서 농축하였다.
실시예
15 - (
5β
,
6β
,
7α
)-6-에틸-7-
하이드록시
-3-옥소-콜란-24-오산 에틸 에스테르(
XXB
)의 합성
아르곤 분위기 하에 10% Pd/C(70 mg)를 반응 용기에 투입한 후, DMF(14.6 mL) 중의 실시예 14로부터의 비정제 재료(궁극적으로 데옥시콜산으로부터 유도된 화합물 (XIXB))를 투입하였다. 혼합물을 -10 ℃로 냉각시키고, 반응 용기를 배기시킨 후, 격렬하게 교반하면서 수소로 3회 충전하였다. 온도를 -10 ℃로 유지하면서 혼합물을 수소 분위기 하에 24 h 동안 교반한 후(TLC에 의한 IPC, 용출액 1:1 EtOAc:헵탄; 아니스알데하이드 염색으로 가시화함), 플라스크를 배기시키고, 아르곤으로 충전하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DMF(7 mL)로 헹구었다. 아르곤 분위기 하에 10% Pd/C(70 mg)에 이어서 DMF 반응 혼합물을 반응 용기에 재충전하였다. 혼합물을 대략 -10 ℃로 냉각시키고, 반응 용기를 배기시킨 후, 격렬하게 교반하면서 수소로 3회 충전하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 24 h 동안 -10 ℃에서 교반한 후(TLC에 의한 IPC, 1:1 EtOAc:헵탄; 아니스알데하이드 염색으로 가시화함), 플라스크를 배기시키고, 아르곤으로 충전하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, TBME(62.5 vol, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 10% 수성 NaCl(4×25 vol)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 40 ℃에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 0-30% 헵탄:EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.17 g)을 제공하였다. 산물은 (6β, 7α, 22E)-6-에틸-7-하이드록시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(스티그마스테롤로부터 유래됨, 즉, 식물 기원)로부터 얻어진 재료(화합물 (XXA), 실시예 13 참조)와 동일하였다.
실시예
16 - (
5β
,
6β
)-3,7-
디옥소
-6-에틸-콜란-24-오산 에틸 에스테르(XXIA)의 합성
방법 1
H2SO4(1.4 mL) 중의 CrO3(1.10 g, 11 mmol)으로부터 제조되고 물로 5 mL가 되게 한 존스 시약의 용액을 아세톤(10 mL) 중의 (6β, 5β, 7α)-6-에틸-7-하이드록시-3-옥소-콜란-24-오산 에틸 에스테르(실시예 15에 따라 제조된 화합물 (XXA), 0.18 g, 0.40 mmol)의 용액에 주황색이 지속될 때까지 적가하였다. 반응 혼합물을 IPA(1 mL)로 켄칭하고, 0.45 ㎛ 나일론 주사기 필터를 통해 여과하고, 필터를 아세톤(10 mL)으로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하여 농축하고, 잔류물을 EtOAc(20 mL)에 용해시키고 물(2×10 mL)로 세척하였다. 수성상을 EtOAc(20 mL)로 추출하고, EtOAc 상을 합하여 농축하고, 잔류물을 톨루엔(20 mL)에 이어서 아세톤(20 mL)으로부터 용해시키고 농축하여 표제 화합물(185 mg)을 함유하는 투명한 오일을 제공하였다.
1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 4.12 (2H, q, J = 7.1), 2.42 (1H, t, J = 11.4), 2.38-2.17 (6H, m), 2.09-1.74 (9H, m), 1.68-1.11 (17H, m), 0.93 (3H, d, J = 6.5), 0.85 (3H, t, J = 7.4), 0.72 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 214.5, 211.4, 174.0, 60.1, 57.1, 55.1, 50.3, 48.4, 47.3, 44.9, 43.6, 43.1, 39.2, 35.8, 35.2 (×2), 34.9, 31.3, 30.9, 28.1, 24.6, 23.7, 23.4, 21.7, 18.3, 14.2, 12.6, 12.2. (IR) vmax(cm-1): 2950, 2872, 1709, 1461, 1377, 1304, 1250, 1177, 1097, 1034; HRMS (ESI-TOF) m/z: C28H45O4에 대해 계산된 (M+H)+ 445.3318; 측정: 445.3312;
방법 2
무수 CH2Cl2(600 mL) 중의 실시예 15에 따라 제조된 화합물 (XXA)(41.0 g 비정제 매스)의 용액에 고체 DMP(34.0 g, 80.2 mmol)를 0 ℃에서 20 min에 걸쳐 분할분으로 첨가하였다(발열). 혼합물을 0-5 ℃에서 2 h 동안 교반한 후, DMP(4.0 g, 9.4 mmol)의 추가의 분할분을 첨가하고, 반응 혼합물을 0-5 ℃에서 1 h 동안 교반하였다. GFA 필터를 통해 혼합물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2(50 mL)로 헹구고, 여액을 10% 수성 Na2S2O3 및 2% 수성 NaHCO3(100 mL)와 함께 20 min 동안 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고 수성상을 CH2Cl2(2×100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 1 M NaOH(100 mL)로 세척하였다. 혼합물을 CH2Cl2(300 mL)로 희석하고 상을 분리하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고, 잔류물(혼탁한 갈색 오일)을 TBME(600 mL)에 용해시키고, 1 M NaOH(100 mL) 및 NaCl(3×100 mL)로 세척하였다. 유기상을 진공 중에 농축하여 어두운 황색 묽은 오일, 비정제 매스 38.1 g을 제공하였다. 오일을 EtOH(400 mL)에 용해시키고, 활성탄(10 g)과 함께 50 ℃에서 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 활성탄을 EtOH(200 mL)로 헹구고, 여액을 진공 중에 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(35.9 g)로서 제공하였다.
방법 3
실시예 15에 따라 제조된 화합물 (XXA)(218 mmol)의 DMF(450 ml), CH3CN(540 mL), 및 H2O(90 mL) 중의 용액을 2 L 용기에 투입하고 9 ℃로 냉각시킨 후, AcOH(180 mL)에 이어서 NaBr(4.1 g)을 투입하였다. 내부 온도를 5-6 ℃로 유지하면서 소듐 하이포클로라이트(~10.5% w/v, 450 mL)의 용액을 1.5 h에 걸쳐 적가한 후, 혼합물을 5 h 동안 7 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC는 시재료의 완전한 소모를 나타냈다(TLC에 의한 IPC, 용출액 EtOAc/헵탄 3:7, (5β, 6β, 7α)-6-에틸-7-하이드록시-3-옥소-콜란-24-오산 에틸 에스테르(화합물 (XXA))에 대한 Rf = 0.34; (5β, 6β)-3,7-디옥소-6-에틸-콜란-24-오산 에틸 에스테르(화합물 (XXIA))에 대한 Rf = 0.45). 내부 온도를 8-10 ℃로 유지하면서 10% w/v Na2SO3(360 mL)의 수용액을 격렬하게 교반하면서 적가한 후, H2O(270 mL)를 적가하고, 혼합물을 5 ℃에서 16 h 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 H2O(720 mL)로 세척하였다. 이어서, 고체를 TBME(1.1 L)에 용해시킨 후에 수성 NaHCO3(300 mL) 및 10% 염수(300 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기상을 활성탄(10 g)과 함께 20 min 동안 40 ℃에서 교반하고, 무수 MgSO4(5 g)로 처리하고, GFA 여과지를 통해 여과하고, 필터 케이크를 TBME(50 mL)로 헹구고, 여액을 진공 중에 농축하여, 표제 화합물을 정치시에 고형화되는 밝은 갈색 오일(82.7 g)로서 제공하였다.
실시예
17 - (
5β
,
6α
)-3,7-
디옥소
-6-에틸-콜란-24-오산(
XXIIA
)의 합성
500 mL 플라스크에 0.5 vol의 0.5 M NaOH(9 mL)에 이어서 실시예 16으로부터의 (5β, 6β)-3,7-디옥소-6-에틸-콜란-24-오산 에틸 에스테르(화합물 (XXIA), 18.00 g, 1 eq) 후에 IPA(180 mL, 10 vol)를 투입하였다. 혼합물을 60 ± 2 ℃로 가온하고 용액이 얻어질 때까지(10-15 min) 유지하였다. 나머지 0.5 M NaOH 용액(171 mL, 9.5 vol)을 20 min에 걸쳐 투입한 후에 반응 혼합물을 추가의 3.5 h 동안 60 ± 2 ℃에서 교반하였다. 진공 하에 60 ℃에서 IPA를 제거한 후에 2 M HCl(8 mL)을 pH 9까지 투입하였다. EtOAc(90 mL, 5 vol)를 투입한 후에 2 M HCl(54 mL)을 pH 1까지 투입하였다. 격렬한 교반 후에 상을 분리하였다. 수성상을 부가적인 EtOAc(90 mL, 5 vol)로 역추출한 후, 유기상을 합하여 물(54 mL, 3 vol)에 이어서, 3 분할분의 10% 수성 NaCl(3×54 mL, 3×3 vol)로 세척하였다. 유기상을 활성탄(100 메쉬 분말, 3.37 g, ~0.20 질량 eq)으로 12 min 동안 처리한 후에 GF/B를 통해 여과하였다. 50 ℃에서 진공 중에 농축하여 표제 화합물을 밝은 황색 포말로서 정량적 수율로 제공하였다.
1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 2.74 (1H, dd, J = 12.8, 5.4), 2.47 (1H, t, J = 12.5), 2.43-0.90 (32H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4), 0.70 (3H, s). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 212.1, 210.6, 179.4, 54.9, 52.4, 52.3, 50.0, 48.9, 43.7, 42.7, 38.9, 38.3, 36.7, 36.0, 35.5, 35.2, 30.9, 30.7, 28.2, 24.6, 22.9, 22.3, 18.6, 18.3, 12.1, 11.8. (IR) vmax(cm-1): 2939, 2873, 1706, 1458, 1382, 1284.8. HRMS (ESI-TOF) m/z: C26H41O4에 대해 계산된 (M+H)+ 417.3005; 측정: 417.2997; mp = 71.2-75.9 ℃
실시예
18 - (
3α
,
5β
,
6α
,
7α
)-6-에틸-3,7-
디하이드록시
-콜란-24-오산(화합물 (
XVIIIA
),
오베티콜산
)의 합성
H2O(260 mL) 및 50% NaOH(15.2 mL) 중의 비정제 (5β, 6α)-3,7-디옥소-6-에틸-콜란-24-오산(실시예 17에 따라 제조된 화합물 (XXIIA), 21.7 g 비정제 매스)의 용액에 90 ℃에서 수성 NaOH(25 mL의 H2O 및 0.8 mL 50% NaOH로부터 제조됨) 중의 NaBH4(4.4 g, 116.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 환류로 가열하고 3 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 60 ℃로 냉각시키고, 격렬하게 교반하면서 HCl(200 mL)의 2 M 용액을 적가하였다. 이어서, nBuOAc(100 mL)를 반응 플라스크에 투입하고, 혼합물을 추가의 20 min 동안 교반하였다. 상을 분리하고 수성상(pH = 1/2)을 nBuOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 2 M HCl(50 mL) 및 10% 수성 NaCl(100 mL)로 세척하였다. 감압 하에 70-80 ℃에서 유기 용매를 증류해 내었다. 잔류물(고밀도 오일)을 70 ℃에서 nBuOAc(60 mL)에 용해시키고, 점진적으로 실온으로 냉각되도록 한 후, 6 ℃에서 2 h 동안 저장하였다. 여과를 통해 고체를 수집하고, 차가운 nBuOAc(20 mL)로 헹군 후, 진공 하에 70 ℃에서 5 h 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(8.2 g)로서 제공하였다.
실시예
19 -
실시예
36 - 추가의 에폭시화 전구체의 합성
실시예
19 -
(
20
S
)-20-
하이드록시메틸
-
프레그나
-4-엔-3-온의 합성
(20S)-20-하이드록시메틸-프레그나-4-엔-3-온(HMPO)은 1차 알콜 중에 디노르콜렌알데하이드((20S)-20-포르밀-프레그느-4-엔-3-온)과 NaBH4의 화학선택적 환원에 의해 제조될 수 있다(원용에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Barry M. Trost, Alvin C. Lavoie J. Am. Chem . Soc ., 1983, 105 (15), 5075-5090]).
실시예
20 - (20
S
)-20-
아세톡시메틸
-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 합성
HMPO(300 g, 0.913 mol)를 반응 용기에 투입한 후, 교반하면서 AcOH(0.9 L) 및 톨루엔(0.3 L)을 투입하였다. 이어서, p-클로라닐(245 g, 1.00 mol)을 투입하고, 반응 혼합물을 110 ℃로 가열하고, 이 온도에서 6 h 동안 유지하였다. 이어서, 혼합물을 5 ℃로 냉각시키고 그 온도에서 2 h 동안 유지하였다. 생성되는 고체를 여과하고, 필터-케이크를 차가운 사전혼합된 3:1 AcOH:톨루엔(4 x 150 mL)으로 세척하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 아세톤(900 mL)에 용해시킨 후, 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하면서, 교반 중에 3.5% w/w 수성 NaOH(3.0 L)를 적가하였다. 생성되는 고체를 여과에 의해 수집하고 필터 케이크를 사전혼합된 1:1 아세톤:물(1.5 L)로 세척하였다. 이어서, 필터 케이크를 20 ℃에서 1:1 아세톤:물(600 mL) 중에 슬러리화하고, 여과하고 사전혼합된 1:1 아세톤:물(1.0 L)로 세척하였다. 고체를 65-70 ℃에서 진공 하에 건조시켜 목적 산물(224 g, 67%)을 황갈색 고체로서 제공하였다. δH (400 MHz, CDCl3); 6.17-6.12 (1H, m, C6-CH), 6.10 (1H, dd, J 9.9, 2.0, C7-CH), 5.68 (1H, s, C4-CH), 4.10 (1H, dd, J 10.7, 3.5, C22-CH a Hb), 3.79 (1H, dd, J 10.7, 7.4, C22-CHa H b ), 2.58 (1H, ddd, J 17.9, 14.4, 5.4, C2-CH a Hb), 2.49-2.39 (1H, m, C2-CHa H b ), 2.20 (1H, brt, J 10.2, C8-CH), 2.10-1.97 (1H, m), 2.06 (3H, s, OC(O)CH 3 ), 1.96-1.66 (4H, m), 1.62-1.53 (1H, m), 1.52-1.16 (8H, m), 1.12 (3H, s, C19-CH 3 ), 1.04 (3H, d, J 6.6, C21-CH 3 ), 0.79 (3H, s, C18-CH 3 ); δC (100 MHz, CDCl3); 199.6, 171.3, 163.8, 141.2, 127.9, 123.6, 69.4, 53.2, 52.6, 50.7, 43.6, 39.4, 37.7, 36.1, 35.8, 33.9, 33.9, 27.6, 23.8, 21.0, 20.7, 17.1, 16.3, 11.9.
실시예
21 - (20
S
)-20-
하이드록시메틸
-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 합성
(20S)-20-아세톡시메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(25 g, 67.5 mmol)을 MeOH(250 mL)에 현탁시키고 pH 12가 달성될 때까지 소듐 메톡사이드(MeOH 중의 25% w/v 용액)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. pH는 Finex CS08GH+ 수지의 첨가에 의해 pH 4로 조정하였다. 혼합물을 여과하고 PhMe(2×250 mL)와 동시-증발시키면서 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 30 ℃에서 48 h 동안 진공 오븐 내에서 건조시켜 목적 산물(22.15 g, 99%)을 밝은 갈색 고체로서 제공하였다. δH (400 MHz, CDCl3); 6.16-6.11 (1H, m, C7-CH), 6.09 (1H, dd, J 9.9, 2.3, C6-CH), 5.67 (1H, s, C4-CH), 3.65 (1H, dd, J 10.5, 3.3, C22-CH a Hb), 3.59 (1H, dd, J 10.5, 6.7, C22-CHa H b ), 2.57 (1H, ddd, J 18.0, 14.4, 5.5, C2- CH a Hb), 2.45-2.38 (1H, m, C2-CHa H b ), 2.19 (1H, brt, J 10.4, C8-CH), 2.11-1.76 (5H, m), 1.71 (1H, td, J 13.9, 5.3, C1-CH a Hb), 1.65-1.16 (9H, m), 1.11 (3H, s, C19-CH 3 ), 1.06 (3H, d, J 6.6, C21-CH 3 ), 0.78 (3H, s, C18-CH 3 ); δC (100 MHz, CDCl3); 199.7, 164.0, 141.4, 127.9, 123.5, 67.8, 53.2, 52.3, 50.7, 43.5, 39.4, 38.7, 37.8, 36.1, 33.9, 33.9, 27.6, 23.8, 20.7, 16.7, 16.3, 12.0.
실시예
22 - (20
S
)-20-
tert부틸디메틸실릴옥시메틸
-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 합성
(20S)-20-하이드록시메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(1.00 g, 3.04 mmol)을 무수 CH2Cl2(10 mL)에 용해시키고 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 이미다졸(414 mg, 6.09 mmol) 및 TBDMSCl(551 mg, 3.65 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 CH2Cl2(10 mL) 및 물(20 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고 유기상을 물(20 mL), 포화 수성 소듐 클로라이드(20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0-25% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 산물(890 mg, 66%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. δH (400 MHz, CDCl3); 6.14 (1H, dd, J 9.9, 1.3, C7-CH), 6.09 (1H, dd, J 9.8, 2.4, C6-CH), 5.66 (1H, s, C4-CH), 3.58 (1H, dd, J 9.7, 3.4, C22-CH a Hb), 3.28 (1H, dd, J 9.7, 7.2, C22-CHa H b ), 2.57 (1H, ddd, J 17.9, 14.4, 5.4, C2-CH a Hb), 2.47-2.37 (1H, m, C2-CHa H b ), 2.19 (1H, brt, J 10.3, C8-CH), 2.07 (1H, dt, J 12.9, 3.3), 2.00 (1H, dd, J 8.5, 2.1), 1.94-1.63 (3H, m), 1.60-1.15 (9H, m), 1.11 (3H, s, C19-CH 3 ), 1.00 (3H, d, J 6.7, C21-CH 3 ), 0.89 (9H, s, SiC(CH 3 )3), 0.77 (3H, s, C18-CH 3 ), 0.03(6H, s, Si(CH 3)2); δC (100 MHz, CDCl3); 199.6, 163.9, 141.5, 127.8, 123.5, 67.7, 53.2, 52.5, 50.7, 43.5, 39.4, 39.0, 37.8, 36.1, 34.0, 33.9, 27.6, 25.9, 25.9, 25.9, 23.9, 20.7, 18.4, 16.9, 16.3, 12.0, -5.3, -5.4; (IR) vmax(cm-1): 3027, 2956, 2930, 2891, 2857, 1677, 1077, 753; HRMS (ESI-TOF) m/z: C28H46O2Si에 대해 계산된 (M+H)+ 442.3267, 측정 443.3338.
실시예
23 - (20S)-20-
포르밀
-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 합성
(20S)-20-하이드록시메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(3.01 g, 9.16 mmol)을 무수 CH2Cl2(60 ml)에 용해시키고 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 데스-마르틴 퍼요오디난(5.83 g, 13.7 mmol)을 10 분에 걸쳐 분할분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 22 h 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 10% 수성 Na2S2O3 및 2% 수성 NaHCO3의 1:1 혼합물(75 ml)을 분할분으로 첨가하였다. CH2Cl2(50 mL)를 첨가하고 층을 분리하였다. 수성상을 CH2Cl2(2×50 mL)로 추출하고, 유기층을 합하여 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0-25% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 산물(1.23 g, 41%)을 연황색 고체로서 제공하였다. δH (400 MHz, CDCl3); 9.59 (1H, d, J 3.2, CHO), 6.12 (2H, s, C6-CH 및 C7-CH), 5.68 (1H, s, C4-CH), 2.58 (1H, ddd, J 17.9, 14.4, 5.4), 2.49-2.36 (2H, m), 2.22 (1H, t, J 10.6, C8-CH), 2.08-1.81 (4H, m), 1.73 (1H, td, J 13.8, 5.1, C1-CH a Hb), 1.65-1.20 (8H, m), 1.15 (3H, d, J 6.9, C21-CH 3 ), 1.13 (3H, s, C19-CH 3 ), 0.82 (3H, d, C18-CH 3 ); δC (100 MHz, CDCl3); 204.6, 199.5, 163.6, 140.8, 128.1, 123.7, 52.8, 50.8, 50.7, 49.4, 44.0, 39.2, 37.6, 36.0, 33.9, 33.9, 27.0, 24.1, 20.6, 16.3, 13.5, 12.3; (IR) vmax(cm-1): 3030, 2934, 2706, 1717, 1655, 1615, 15811; HRMS (ESI-TOF) m/z: C22H30O2에 대해 계산된 (M+H)+ 326.2246; 측정 327.2318.
실시예
24 - (20S)-20-(
에틸렌디옥시메틸
)-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 합성
아르곤 분위기 하에 CH2Cl2(5 vol, 20 mL) 중의 (20S)-20-포르밀-프레그나-4,6-디엔-3-온(3.89 g, 12 mmol)의 용액에 1,2-비스 (트리메틸실릴옥시) 에탄(2.94 mL, 12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고 TMSOTf(108 ㎕, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 2 h 후에 반응 혼합물을 CH2Cl2(100 mL)로 희석하고 물(2×100 mL) 및 5% 수성 NaCl(100 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 산물(2.42 g, 55%)을 무색 결정질 고체로서 제공하였다. δH (700 MHz, CDCl3); 6.12 (2H, m), 5.67 (1H, m), 4.86 (1H, d, J 2.0), 3.94 (2H, m), 3.86 (2H, m,), 2.56 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.19 (1H, t, J 10.6), 2.05-1.95 (3H, m), 1.85 내지 1.20 (11H, m), 1.11 (3H, s), 0.95 (3H, d, J 6.7), 0.77 (3H, s). δC (176 MHz, CDCl3); 199.7, 163.9, 141.4, 127.9, 123.6, 105.6, 65.3, 65.1, 52.9, 52.2, 50.6, 43.7, 39.3, 39.3, 37.8, 36.1, 34.0, 33.9, 27.3, 23.9, 20.67, 16.3, 11.7, 11.6.
실시예
25 - (20
S
)-20-(1-
메실옥시메틸
)-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 합성
피리딘(10 mL) 중의 (20S)-20-하이드록시메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(1.00 g, 3.05 mmol)의 용액에 DMAP(19 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. MsCl(1.18 mL, 15.2 mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음조 내에서 냉각시키고 물(10 mL)을 적가하였다. EtOAc(20 mL)를 첨가하고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 2 M 수성 HCl(20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 산물(1.01 g, 82%)을 주황색 고체로서 제공하였다. δH (400 MHz, CDCl3); 6.12 (2H, brs, C6-CH 및 C7-CH), 5.68 (1H, s, C4-CH), 4.21 (1H, dd, J 9.4, 3.2, C22-CH a Hb), 4.01 (1H, dd, J 9.4, 6.6, C22-CHa H b ), 3.01 (3H, s, OS(O2)CH 3 ), 2.58 (1H, ddd, J 18.0, 14.4, 5.5, C2-CH a Hb), 2.49-2.39 (1H, m, C2-CHa H b ), 2.21 (1H, brt, J 10.5, C8-CH), 2.09-1.80 (5H, m), 1.73 (1H, td, J 13.8, 5.2, C1-CH a Hb), 1.63-1.53 (1H, m), 1.52-1.18 (7H, m), 1.13 (3H, s, C19-CH 3 ), 1.12 (3H, d, J 6.1, C21-CH 3 ), 0.80 (3H, s, C18-CH 3 ); δC (100 MHz, CDCl3); 199.5, 163.6, 140.9, 128.0, 123.7, 74.8, 53.1, 51.8, 50.6, 43.6, 39.3, 37.7, 37.2, 36.3, 36.0, 33.9, 33.9, 27.5, 23.8, 20.6, 16.9, 16.3, 12.0.
실시예
26 - (20
S
)-20-(1-
브로모메틸
)-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 합성
무수 CH2Cl2(10 mL) 중의 (20S)-20-하이드록시메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(1.00 g, 3.05 mmol)의 용액에 사브롬화탄소(1.52 g, 4.57 mmol)를 첨가하였다. 트리페닐포스핀(1.20 g, 4.57 mmol)을 첨가하고 혼합물을 환류 중에 2 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 물(20 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 5% 수성 NaHCO3(20 mL), 10% 수성 NaCl(20 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0-25% 아세톤)에 의해 정제하여 목적 산물(980 mg, 82%)을 밝은 황색 결정질 고체로서 제공하였다. δH (400 MHz, CDCl3); 6.09-6.00 (2H, m, C6-CH 및 C7 CH), 5.59 (1H, s, C4-CH), 3.43 (1H, dd, J 9.8, 2.7, C22-CH a Hb), 3.29 (1H, dd, J 9.8, 5.8, C22-CHa H b ), 2.50 (1H, ddd, J 17.9, 14.4, 5.4, C2-CH a Hb), 2.40-2.30 (1H, m, C2-CHa H b ), 2.13 (1H, brt, J 9.8, C8-CH), 2.01-1.57 (5H, m), 1.55-1.45 (1H, m), 1.44-1.10 (8H, m), 1.05 (3H, s, C19-CH 3 ), 1.03 (3H, d, J 6.5, C21-CH 3 ), 0.72 (3H, s, C18-CH 3 ); δC (100 MHz, CDCl3); 199.2, 163.6, 141.0, 127.9, 123.6, 53.5, 53.1, 50.6, 43.4, 43.3, 39.2, 37.7, 37.6, 36.0, 33.9, 33.9, 27.4, 23.6, 20.6, 18.6, 16.3, 12.3.
실시예
27 - 23-
카르복시
-3-옥소-4,6-
콜디엔
-24-오산
디에틸
에스테르의 합성
소듐 하이드라이드(광유 중의 60% 분산액, 226 mg, 5.64 mmol)를 무수 THF(10 mL)에 현탁시키고 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 디에틸 말로네이트(1.17 mL, 7.68 mmol)를 적가하고 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 무수 THF(10 mL) 중의 (20S)-20-(브로모메틸)-프레그나-4,6-디엔-3-온(1.00 g, 2.56 mmol)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 환류 중에 18 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 물(10 mL)을 첨가하였다. EtOAc(25 mL)를 첨가하고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 유기층을 합하여 10% 수성 NaCl(50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0-25% 아세톤)에 의해 정제하여 목적 산물(1.00 g, 83%)을 투명한 오일로서 제공하였다. δH (400 MHz, CDCl3); 6.17-6.07 (2H, m, C6-CH 및 C7-CH), 5.67 (1H, s, C4-CH), 4.29-4.14 (4H, m, 2x C(O)OCH 2 ), 3.44 (1H, dd, J 10.9, 3.7, EtO2CCH), 2.57 (1H, ddd, J 17.9, 14.4, 5.4, C2-CH a Hb), 2.43 (1H, dddd, J 17.8, 5.1, 2.0, 0.8, C2-CHa H b ), 2.24-2.12 (2H, m), 2.10-1.93 (3H, m), 1.87-1.77 (1H, m), 1.71 (1H, td, J 16.2, 5.2, C1-CH a Hb), 1.59-1.35 (4H, m), 1.34-1.14 (12H, m), 1.11 (3H, s, C18-CH 3 ), 0.96 (3H, d, J 6.2, C21-CH 3 ), 0.75 (3H, s, C19-CH 3 ); δC (100 MHz, CDCl3); 199.5, 170.0, 169.6, 163.8, 141.3, 127.9, 123.6, 61.4, 61.2, 56.2, 53.4, 50.6, 49.8, 43.5, 39.5, 37.7, 36.1, 35.0, 34.3, 34.0, 33.9, 28.0, 23.7, 20.7, 18.2, 16.3, 14.2, 14.1, 11.9.
실시예
28 - 3-옥소-4,6-
콜라디에노
-24-니트릴의 합성
(20
S
)-20-브로모메틸-3,3-에틸렌디옥시-4-프레그넨 및 (20
S
)-20-브로모메틸-3,3-에틸렌디옥시-5-프레그넨의 합성
톨루엔(30 mL) 중의 (20S)-20-브로모메틸-4-프레그넨-3-온(1.00 g, 2.59 mmol) 및 에틸렌 글리콜(2.0 mL, 36.25 mmol)의 용액에 pTSA.H2O(9.86 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 딘 스타크 기구를 사용하여 5 h 동안 혼합물을 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 후에 5% 수성 NaHCO3(30 mL)에 부었다. 층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 샘플을 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 (20S)-20-브로모메틸-3,3-에틸렌디옥시-4-프레그넨 및 (20S)-20-브로모메틸-3,3-에틸렌디옥시-5-프레그넨의 혼합물을 68 % 수율로 제공하였다(Δ5:Δ4의 비는 대략 3.6:1이었음). δH (700 MHz, CDCl3); 5.35 (0.8H, dt, J = 4.4, 2.2), 5.23 (0.2H, s), 4.02-3.96 (4H, m, CH 2O), 3.51 (0.8H, dd, J 9.7, 2.7), 3.51-3.49 (0.2H, m), 3.34 (0.8H, dd, J 9.7, 6.0), 3.33 (0.2H, dd, J 9.7, 6.1), 2.56 (0.8H, dq, J 14.1, 2.9), 2.20 (0.2H, td, J 13.9, 4.9, 1.8), 2.12 (0.8H, dd, J 14.2, 2.9), 2.05 (0.2H, ddd, J 14.0, 4.2, 2.4), 1.99-1.93 (2H, m), 1.91-1.83 (1H, m), 1.81-1.75 (2H, m), 1.74-1.62 (4H, m), 1.60 (0.8H, s), 1.561.51 (1H, m), 1.50-1.41 (2H, m), 1.37-1.25 (3H, m), 1.21 (1H, td, J 6.5, 4.2), 1.17-1.04 (3H, m), 1.09 (3H, d, J 6.4), 1.03 (3H, s), 1.01-0.84 (0.8H,m), 0.71 (2.4H, s), 0.70 (0.6H, s); δC (176 MHz, CDCl3); 151.6, 140.2, 122.1, 119.65, 109.5, 106.2, 64.6, 64.5, 64.2, 64.2, 56.4, 55.7, 53.8, 53.7, 53.7, 49.6, 43.6, 43.5, 42.5, 42.4, 41.8, 39.5, 39.5, 37.9, 37.8, 37.4, 36.6, 36.3, 35.8, 34.9, 32.4, 32.1, 31.9, 31.9, 31.7, 31.1, 30.0, 27.6, 27.6, 24.2, 24.1, 21.0, 18.9, 18.7, 18.6, 17.6, 12.3, 12.2.
3,3-에틸렌디옥시-4-콜레노-24-니트릴 및 3,3-에틸렌디옥시-5-콜레노-24-니트릴의 합성
절차 A
THF(1.85 mL) 중에 MeCN(26.0 mg, 0.63 mmol)을 함유하는 용액을 아르곤 하에 -78 ℃로 냉각시키고 nBuLi(0.32 mL, 사이클로헥산 중의 2 M, 0.63 mmol)을 2 min에 걸쳐 적가하였다. THF(2.15 mL) 중에 (20S)-20-브로모메틸-3,3-에틸렌디옥시-4-프레그넨 및 (20S)-20-브로모메틸-3,3-에틸렌디옥시-5-프레그넨(185 mg, 0.423 mmol)을 함유하는 용액을 이 혼합물에 30 min에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 4 h에 걸쳐 0 ℃로 가온되도록 하고, -78 ℃로 냉각시키고, 10% 수성 NH4Cl(3 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL) 및 10% 수성 NH4Cl(20 mL)로 희석하고 유기상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc(20 mL)로 추출하고, 유기상을 합하여 5% 수성 NaCl(20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 헵탄:EtOAc(5:1)를 용출액으로 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 3,3-에틸렌디옥시-4-콜레노-24-니트릴 및 3,3-에틸렌디옥시-5-콜레노-24-니트릴을 함유하는 분획이 49% 수율로 얻어졌다(Δ5:Δ4의 비는 대략 7:1이었음). δH (700 MHz, CDCl3); 5.35 (0.9H, dt, J 4.5, 2.2), 5.2 (0.1H, br s), 4.02-3.86 (4H, m), 2.56 (0.9H, dq, J 14.2, 2.9), 2.39-2.34 (0.1H, m), 2.34 (0.9H, ddd, J 16.9, 8.6, 5.1), 2.27 (0.9H, dt, J 16.8, 8.4), 2.27 (0.1H, dt, J 16.8, 8.4), 2.20 (0.1H, td, J 13.9, 5.0, 1.8), 2.12 (0.9H, dd, J 14.2, 3.0), 2.05 (0.1H, ddd, J 13.8, 4.4, 2.2), 2.01-1.95 (2H, m), 1.87-1.75 (4H, m), 1.73-1.70 (0.3H, m), 1.69-1.59 (3.4H, m), 1.58-1.52 (2H, m), 1.50-1.43 (2H, m), 1.39-1.25 (4.6H, m), 1.18 (1H, td, J 6.5, 4.2), 1.14-0.99 (4H, m), 1.03 (3H, s), 0.96 (2.7H, d, J 6.6), 0.94 (0.3H, d, J 6.7), 0.88 (0.9H, t, J 14.3), 0.70 (2.7H, s), 0.70 (0.3H, s); δC (176 MHz, CDCl3); 151.6, 140.1, 122.1, 120.2, 119.6, 109.5, 106.2, 64.6, 64.4, 64.2, 56.7, 56.0, 55.5, 55.5, 53.8, 49.6, 42.6, 42.5, 41.8, 39.8, 39.7, 37.4, 36.6, 36.3, 35.7, 35.2, 35.2, 34.9, 32.4, 32.1, 31.9, 31.9, 31.7, 31.6, 31.5, 31.1, 30.0, 29.7, 28.1, 28.1, 24.2, 24.1, 21.0, 18.9, 17.9, 17.9, 17.6, 14.3, 14.2, 14.1, 12.0, 11.9.
절차 B
THF(34 mL) 중의 MeCN(2.06 mL, 39.43 mmol)의 용액을 아르곤 하에 -60 ℃에서 1.2 h에 걸쳐 THF(69 mL) 중의 nBuLi(19.72 mL, 사이클로헥산 중의 2 M, 39.43 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성되는 백색 현탁액에, THF(69 mL) 중에 (20S)-20-브로모메틸-3,3-에틸렌디옥시-4-프레그넨 및 (20S)-20-브로모메틸-3,3-에틸렌디옥시-5-프레그넨(6.9 g, 15.77 mmol)을 함유하는 용액을 1.2 h에 걸쳐 적가하였다. 형성된 진한 현탁액을 15 min에 걸쳐 0 ℃로 가온하고 물(69 mL)을 적가하였다. 층을 분리하고 수성상을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 5% 수성 NaCl(2 x 100 mL)로 세척하고 감압 하에 농축하였다. 헵탄 중의 EtOAc의 구배를 용출액으로 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 3,3-에틸렌디옥시-4-콜레노-24-니트릴 및 3,3-에틸렌디옥시-5-콜레노-24-니트릴을 함유하는 분획이 얻어졌으며, 이는 또한 MeCN의 이중-알킬화로부터의 산물을 함유하였다(질량 3.88 g).
3-옥소-4-콜레노-24-니트릴의 합성
EtOH(75 mL) 중의 3,3-에틸렌디옥시-4-콜레노-24-니트릴 및 3,3-에틸렌디옥시-5-콜레노-24-니트릴(3.75 g, 9.43 mmol)의 용액에 물(7.5 mL) 중의 H2SO4(1 mL, conc, 18.86 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 중에 30 min 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 여과에 의해 백색 고체를 제거하고 필터-케이크를 EtOH(2 x 20 mL)로 세척하였다. 세척액 및 여액을 합하여 피리딘(3 mL)을 첨가하고 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(100 mL)에 용해시키고, 1 M 수성 H2SO4(100 mL), 5% 수성 NaHCO3(100 mL), 5% 수성 NaCl(2 x 100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 목적 산물 (2.36 g)을 제공하였다. 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 5.72 (1H, s, C4-CH), 2.45-2.25 (6H, m), 2.04-2.00 (2H, m), 1.89-1.82 (3H, m), 1.69 (1H, td, J 7.0, 4.6), 1.67-1.62 (1H, m), 1.59-1.51 (3H, m), 1.44 (1H, qd, J 13.1, 4.0), 1.39-1.25 (2H, m), 1.20-1.10 (3H, m), 1.18 (3H, s), 1.05-0.99 (2H, m), 0.96 (3H, d, J 6.6), 0.95-0.91 (1H, m), 0.73 (3H, s); 13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ = 199.6 (C=O), 171.4 (C=CH), 123.8 (C=CH), 120.2 (CN), 55.8, 55.5, 53.7, 42.6, 39.6, 38.6, 35.7, 35.6, 35.1, 34.0, 32.9, 32.0, 31.5, 28.1, 24.1, 21.0, 17.9, 17.4, 14.3, 12.0.
3-옥소-4,6-콜라디에노-24-니트릴의 합성
톨루엔(2.25 mL) 및 AcOH(6.75 mL) 중의 3-옥소-4-콜레노-24-니트릴(2.25 g, 0.64 mmol)의 용액에 클로라닐(1.72 g, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 45 min 동안 가열한 후에 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 AcOH:톨루엔(3:1, 20 mL)으로 세척하면서 여과하고, 여액을 합하여 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 40 mL) 및 아세톤(3 x 40 mL)으로부터 농축한 후에 아세톤(6.75 mL)에 용해시켰다. 용액을 NaOH(22.5 mL, 3% w/v)의 수용액에 투입하고, 형성된 점착성 고체를 여과에 의해 수집하고, 물:아세톤(2 x 20 mL, 2:1)으로 세척하였다. 헵탄 중의 EtOAc의 구배를 용출액으로 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 고체를 정제하여 목적 산물을 황색 고체로서 제공하였다(1.33 g, 59% 수율). 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 6.13 (1H, d, J 11.0), 6.10 (1H, dd, J 9.8, 2.3), 5.67 (1H, s), 2.57 (1H, ddd, J 17.9, 14.5, 5.4), 2.45-2.41 (1H, m), 2.39 (1H, ddd, J 17.0, 8.3, 5.1), 2.29 (1H, dt, J 16.8, 8.4), 2.20 (1H, t, J 10.6), 2.05 (1H, dt, J 12.9, 3.4), 2.00 (1H, ddd, J 13.2, 5.3, 2.0), 1.95-1.89 (1H, m), 1.88-1.80 (2H, m), 1.71 (1H, td, J 9.7, 1.3), 1.62-1.54 (2H, m), 1.44 (1H, qd, J 9.7, 1.3), 1.41-1.34 (2H, m), 1.30 (1H, ddd, J 24.0, 11.7, 5.8), 1.25-1.19 (3H, m), 1.17 (1H, q, J 9.5), 1.11 (3H, s), 0.97 (3H, d, J 6.7), 0.78 (3H, s); 13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ = 199.6, 163.8, 141.1, 127.9, 123.6, 120.1, 55.4, 53.4, 50.6, 43.6, 39.5, 37.7, 36.0, 35.2, 34.0, 33.9, 31.4, 28.1, 23.7, 20.6, 17.9, 16.3, 14.4, 11.9.
실시예 29 - (
20
S
)-20-(1-
아미노메틸
)-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 합성
(20
S
)-토실옥시메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온의 합성
0 ℃에서 피리딘(50 mL) 중의 (20S)-하이드록시메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(1.50 g, 4.58 mmol)의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.79 g, 9.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 h 동안, 및 주위 온도에서 17 h 동안 교반하였다. 1 M 수성 HCl(75 mL)로 반응을 켄칭하고 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 물(50 mL), 5% 수성 소듐 비카르보네이트(75 mL), 5% 수성 NaCl(50 mL)로 세척하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄-EtOAc)에 의해 정제하여 목적 산물(1.59 g, 72%)을 황색 분말로서 제공하였다. Rf: 0.36 (3:2, 헵탄:에틸 아세테이트); 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 7.78 (2H, d, J 8.2, Ar-H), 7.35 (2H, d, J 8.2, Ar-H), 6.10 (2H, br. s, C6H 및 C7H), 5.67 (1H, s, C4H), 3.97 (1H, dd, J 9.3, 3.2, C22H), 3.80 (1H, dd, J 9.3, 6.4, C22H), 2.56 (1H, ddd, J 17.6, 14.6, 5.6, C2H), 2.45-2.41 (4H, m, C2H 및 Ts-CH 3 ), 2.17 (1H, t, J 10.5), 2.01-1.96 (2H, m), 1.80-1.67 (4H, m), 1.54 (1H, dq, J 13.5, 3.1), 1.41 (1H, qd, J 13.1, 3.9), 1.30-1.23 (3H, m), 1.23-1.17 (3H, m),1.10 (3H, s, C19H), 1.00 (3H, d, J 6.7, C21H), 0.73 (3H, s, C18H). 13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ = 197.9, 162.0, 142.9, 139.2, 131.3, 128.0, 126.2, 126.1, 121.9, 73.6, 51.3, 49.9, 48.8, 41.7, 37.4, 35.9, 34.4, 34.3, 32.2, 32.1, 25.6, 21.9, 20.0, 18.8, 15.1, 14.5, 10.1.
(20
S
)-아지도메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온의 합성
DMF(24 mL) 및 물(59 ㎕) 중의 (20S)-토실옥시메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(1.58 g, 3.27 mmol)의 현탁액에 소듐 아지드(273 mg, 4.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃로 가열하고 1 h 동안 교반하였다. 40 ℃에서 2% 수성 소듐 비카르보네이트 용액(50 mL)으로 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 2% 수성 소듐 비카르보네이트(50 mL), 5% 수성 NaCl(50 mL)로 세척하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄-EtOAc)에 의해 정제하여 목적 산물(1.01 g, 91% 수율)을 무색 결정질 고체로서 제공하였다. Rf: 0.54 (3:2, 헵탄:에틸 아세테이트); 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 6.12 (1H, d, J 9.9, C6H), 6.10 (1H, dd, J 9.9, 2.1, C7H), 5.67 (1H, s, C4H), 3.38 (1H, dd, J 11.9, 3.3, C22H), 3.07 (1H, dd, J 11.9, 7.3, C22H), 2.57 (1H, ddd, J 17.8, 14.7, 5.4, C2H), 2.46-2.41 (1H, m, C2H), 2.17 (1H, t, J 10.6), 2.04 (1H, dt, J 12.8, 3.3), 2.00 (1H, ddd, J 13.2, 5.4, 2.1), 1.93-1.86 (1H, m), 1.86 -1.81 (1H, m), 1.75-1.65 (2H, m), 1.56 (1H, dq, J 13.4, 3.7), 1.44 (1H, qd, J 13.0, 4.0), 1.40-1.28 (6H, m), 1.11 (3H, s, C19H), 1.06 (3H, d, J 6.7, C21H), 0.77 (3H, s, C18H). 13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ = 199.9, 163.8, 141.1, 128.0, 123.6, 57.9, 53.2, 53.0, 50.6, 43.6, 39.3, 37.7, 36.9, 36.0, 34.0, 33.9, 27.8, 23.8, 20.6, 17.8, 16.3, 12.0.
(iii) (20
S
)-
아미노메틸
-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 합성
아르곤 분위기 하에 THF(1.1 mL) 중의 (20S)-아지도메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(99 mg, 0.292 mmol) 및 트리페닐포스핀(106 mg, 0.404 mmol)의 용액에 아세톤(300 ㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 64 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL) 및 2 M 염산 수용액(10 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 2 M 수성 소듐 하이드록사이드(6.5 mL)로 pH 11까지 염기성화한 후, 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM-MeOH)에 의해 정제하여 목적 산물(28 mg, 30% 수율)을 미색 분말로서 제공하였다. Rf 0.23 (4:1, CH2Cl2:MeOH); 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 6.12-6.07 (2H, m, C6H 및 C7H), 5.67 (1H, s, C4H), 3.05 (1H, dd, J 12.7, 3.1, C22H a Hb), 2.74 (1H, dd, J 12.7, 8.3, C22Ha H b ), 2.58 (1H, ddd, J 17.9, 14.5, 5.4, C2H a Hb), 2.46-2.41 (1H, m, C2Ha H b ), 2.18 (1H, t, J 10.5), 2.05-1.94 (3H, m), 1.90-1.81 (2H, m), 1.68 (1H, td, J 13.9, 5.6), 1.55 (1H, dq, J 13.4, 3.4), 1.45-1.17 (9H, m), 1.20 (3H, 불분명한 d, J 6.7, C21H), 1.11 (3H, s, C18H), 0.78 (3H, s, C19H). 13C NMR (140 MHz, CDCl3): δ = 199.5, 163.6, 140.8, 128.0, 123.7, 53.2, 52.8, 50.6, 45.3, 43.6, 39.3, 37.6, 36.0, 36.0, 35.1, 34.0, 33.9, 27.8, 23.7, 20.7, 17.3, 16.3.
실시예
30 - (20
R
)-20-(1-
시아노메틸
)-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 합성
(20
S
)-20-브로모메틸-4-프레그넨-3-온의 합성
0 ℃에서 CH2Cl2(350 mL) 중의 (20S)-하이드록시메틸-4-프레그넨-3-온(50 g, 0.15 mol)의 용액에 트리페닐포스핀(43.6 g, 0.17 mol)을 첨가하였다. N-브로모석신이미드(29.6 g, 0.17 mol)를 분할분으로 첨가하고 반응 혼합물을 18 ℃에서 교반하였다. 18 h 후에 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 트리페닐포스핀(19.8 g, 0.08 mol)에 이어서 N-브로모석신이미드(13.5 g, 0.08 mol)를 분할분으로 첨가하였다. 혼합물을 18 ℃로 가온하였다. 2 h 후에 반응 혼합물을 물(350 mL)로 세척하고 수성상을 CH2Cl2(350 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 5% 수성 소듐 비카르보네이트(350 mL)로 세척하고, 수성상을 CH2Cl2(100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 5% 수성 소듐 클로라이드(150 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄-EtOAc)에 의해 정제하여 목적 산물(47.1 g, 79%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 5.72 (1H, s), 3.50 (1H, dd, J = 9.8, 2.7, C22- CH a Hb), 3.35 (1H, dd, J = 9.8, 5.9, C22- CHa H b ), 2.45-2.32 (3H, m), 2.27 (1H, ddd, J = 14.6, 4.1, 2.5), 2.04-1.98 (2H, m), 1.91-1.82 (2H, m), 1.72-1.64 (3H, m), 1.56-1.50 (2H, m), 1.43 (1H, qd, J = 13.1, 4.1), 1.33-1.27 (2H, m), 1.22 (1H, dd, J = 13.0, 4.2), 1.20-1.13 (1H, m), 1.18 (3H, s), 1.09 (3H, d, J = 6.4), 1.09-1.00 (2H, m), 0.94 (1H, ddd, J = 12.3, 10.9, 4.1), 0.74 (3H, s); 13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ = 197.5, 169.3, 121.8, 53.5, 51.6, 51.6, 41.4, 40.4, 37.3, 36.5, 35.7, 33.6, 33.6, 31.9, 30.8, 29.9, 25.5, 22.0, 18.9, 16.6, 15.3, 10.3.
(20
R
)-시아노메틸-4-프레그넨-3-온의 합성
DMF(225 mL) 중의 (20S)-20-브로모메틸-4-프레그넨-3-온(15 g, 38.1 mmol)의 현탁액에 포타슘 시아나이드(7.5 g, 114 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 80 ℃에서 41 h 동안 교반한 후에 실온으로 냉각시켰다. EtOAc(250 mL) 및 물(500 mL)을 첨가하고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 250 mL)로 추출하고, 유기상을 합하여 5% 수성 NaCl(250 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 산물(9.7 g, 75%)을 백색 고체로서 제공하였다. δH (700 MHz, CDCl3); 5.73 (1H, s, C4-CH), 2.45-2.32 (4H, m), 2.27 (1H, ddd, J = 14.6, 4.2, 2.7), 2.24 (1H, dd, J = 16.8, 7.1), 2.04-1.99 (2H, m), 1.89-1.78 (3H, m), 1.72-1.65 (2H, m), 1.57-1.51 (2H, m), 1.43 (1H, qd, J = 13.2, 4.0), 1.31-1.16 (4H, m), 1.18 (3H, s), 1.17 (3H, d, J = 6.7), 1.11-1.01 (2H, m), 0.94 (1H, ddd, J = 12.3, 10.7, 4.1), 0.74 (3H, s); δC (176 MHz, CDCl3); 199.5, 171.2, 123.9, 118.9, 55.7, 54.7, 53.6, 42.5, 39.2, 38.5, 35.7, 35.6, 34.0, 33.6, 32.8, 31.9, 28.0, 24.8, 24.1, 20.9, 19.3, 17.4, 12.1.
(20
R
)-시아노메틸-4,6-프레그나디엔-3-온의 합성
톨루엔(36 mL) 및 아세트산(0.15 mL) 중의 (20R)-시아노메틸-4-프레그넨-3-온(9.1 g, 26.8 mmol)의 현탁액에 p-클로라닐(7.2 g, 29.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 중에 90 분 동안 가열한 후에 실온으로 냉각되도록 하였다. 현탁액을 톨루엔(25 mL)으로 세척하면서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc)에 의해 정제하였다. 이어서, 재료를 아세톤(35 mL) 및 메탄올(23 mL)에 용해시키고 0.5 M 수성 NaOH(200 mL)를 적가하였다. 물(100 mL)을 첨가하고, 생성되는 고체를 물(2 x 50 mL) 및 2:1 아세톤:물(2 x 20 mL)로 세척하면서 여과하였다. 고체를 진공 중에 건조시켜 목적 산물(5.4 g, 60%)을 연갈색 고체로서 제공하였다. δH (700 MHz, CDCl3); 6.11 (2H, s), 5.67 (1H, s), 2.57 (1H, ddd, J = 18.0, 14.4, 5.4), 2.45-2.42 (1H, m), 2.37 (1H, dd, J = 16.7, 3.7), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 7.2), 2.01 (1H, t, J = 10.4), 2.03 (1H, dt, J = 12.8, 3.3), 2.00 (1H, ddd, J = 13.2, 5.4, 2.1), 1.96-1.91 (1H, m), 1.88-1.81 (1H, m), 1.74-1.70 (1H, m), 1.58 (1H, dq, J = 13.4, 3.6), 1.44 (1H, qd, J = 4.4, 3.9), 1.36-1.20 (7H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.7), 1.11 (3H, s), 0.79 (3H, s); δC (176 MHz, CDCl3); 199.6, 163.67, 140.8, 128.1, 123.7, 118.8, 54.6, 53.2, 50.5, 43.5, 39.1, 37.6, 36.0, 33.9, 33.9, 33.5, 28.0, 24.8, 23.6, 20.6, 19.3, 16.3, 12.0.
실시예
31 - 23-
카르복시
-3-옥소-4,6-
콜라디엔
-24-오산 디메틸 에스테르의 합성
23-
카르복시
-3-옥소-4-
콜렌
-24-오산 디메틸 에스테르의 합성
톨루엔(150 mL) 중의 (20S)-20-브로모메틸-4-프레그넨-3-온(15 g, 38.1 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(1.2 g, 3.8 mmol), 및 포타슘 카르보네이트(26.3 g, 191 mmol)의 현탁액에 디메틸말로네이트(13.1 mL, 114 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 91 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(150 mL)에 부었다. 층을 분리하고 수성상을 EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 5% 수성 소듐 클로라이드(100 mL)로 세척하고 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄-EtOAc)에 의해 잔류물을 정제하여 목적 산물(14.8 g, 87%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 5.72 (1H, s), 3.75 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 11.0, 4.0), 2.44-2.36 (2H, m), 2.33 (1H, dt, J = 17.0, 3.6), 2.27 (1H, ddd, J = 14.6, 4.1, 2.4), 2.18 (1H, ddd, J = 13.7, 11.1, 2.5), 2.03-2.00 (2H, m), 1.95-1.89 (1H, m), 1.85-1.82 (1H, m), 1.71-1.67 (1H, m), 1.64-1.60 (1H, m), 1.54-1.39 (4H, m), 1.37-1.30 (2H, m), 1.19-1.09 (3H, m), 1.18 (3H, s), 1.05-0.99 (2H, m), 0.94-0.90 (1H, m), 0.93 (3H, d, J = 6.5), 0.70 (3H, s); 13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ = 199.6, 171.5, 170.4, 170.0, 123.8, 56.3, 55.8, 53.7, 52.6, 52.4, 49.4, 42.5, 39.6, 38.6, 35.7, 35.6, 35.1, 34.3, 34.0, 32.9, 32.0, 28.0, 24.1, 21.0, 18.1, 17.4, 11.9.
23-
카르복시
-3-옥소-4,6-
콜라디엔
-24-오산 디메틸 에스테르의 합성
23-카르복시-3-옥소-4-콜렌-24-오산 디메틸 에스테르(14.5 g, 32.7 mmol)를 톨루엔(60 mL) 및 아세트산(0.19 mL, 3.3 mmol)에 현탁시켰다. p-클로라닐(8.8 g, 35.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65 min 동안 환류 중에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 톨루엔(45 mL)으로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물(21.6 g)을 추가의 정제 없이 사용하였다. 작은 분할분을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄-EtOAc)에 의해 정제하여 산물을 제공하였다. 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 6.12 (1H, d, J = 10.8), 6.08 (1H, dd, J = 9.8, 2.2), 5.65 (1H, s), 3.74 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.47 (1H, dd, J = 11.0, 3.9), 2.58 (1H, dd, J = 14.3, 5.3), 2.53 (1H, dd, J = 14.3, 5.3), 2.44-2.38 (1H, m), 2.21-2.15 (2H, m), 2.05-1.92 (3H, m), 1.83-1.77 (1H, m), 1.69 (1H, td, J = 13.9, 5.2), 1.55-1.34 (5H, m), 1.31-1.11 (5H, m), 1.10 (3H, s), 0.93 (3H, d, J = 6.3), 0.73 (3H, s); 13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ = 199.6, 170.4, 170.0, 163.9, 141.4, 127.8, 123.5, 56.1, 53.4, 52.6, 52.4, 50.6, 49.4, 43.5, 39.5, 37.7, 36.0, 35.1, 34.3, 33.9, 33.9, 28.0, 23.7, 20.6, 18.1, 16.3, 11.9.
실시예
32 - (22
E
)-3-옥소-4,6,22-
콜라트리엔
-24-오산의 합성
(22E)-3-옥소-4,6,22-콜라트리엔-24-오산 에틸 에스테르(10 g, 25.2 mmol)를 IPA(100 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 60 ℃로 가열하였다. 0.5 M 수성 NaOH(60 mL, 30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 3 h 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 EtOAc(250 mL)를 첨가하였다. 2 M 수성 HCl을 사용하여 혼합물을 pH 1까지 산성화하고, 추가의 EtOAc(100 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물(3×100 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 가열 중에 EtOAc(200 mL)에 용해시킨 후에 18 h 동안 -20 ℃로 냉각시켰다. 형성된 고체를 EtOAc(20 mL)로 세척하면서 여과하였다. 이어서, 고체를 감압 하에 건조시켜 목적 산물(4.55 g, 49%)을 황갈색 고체로서 제공하였다. δH (400 MHz, CDCl3); 6.94 (1H, dd, J 15.6, 9.0, C23-CH), 6.11 (2H, brs, C6-CH 및 C7-CH), 5.77 (1H, dd, J 15.6, 0.6, C22-CH), 5.68 (1H, s, C4-CH), 2.58 (1H, ddd, J 18.0, 14.4, 5.4, C2-CH a Hb), 2.51-2.40 (1H, m, C2-CHa H b ), 2.40-2.28 (1H, m), 2.21 (1H, appt, J 10.1), 2.10-1.95 (2H, m), 1.89-1.65 (3H, m), 1.64-1.53 (1H, m), 1.53-1.39 (1H, m), 1.38-1.18 (7H, m), 1.12 (3H, s, C19-CH 3 ), 1.12 (3H, d, J 6.6, C21-CH 3 ), 0.81 (3H, s, C18-CH 3 ); δC (100 MHz, CDCl3); 199.7, 171.8, 163.9, 156.9, 141.1, 128.0, 123.6, 118.6, 54.7, 53.2, 50.7, 43.7, 39.7, 39.3, 37.7, 36.1, 33.9, 33.9, 27.8, 23.7, 20.6, 19.1, 16.3, 12.1.
실시예
33 -
N
-((22
E
)-3,24-
디옥소
-4,6,22-
콜라트리엔
-24-일)
사이클로프로필설폰아미드의
합성
CH2Cl2(40 mL) 중의 (22E)-3-옥소-4,6,22-콜라트리엔-24-오산(2.00 g, 5.43 mmol)의 용액에 EDCI(1.69 g, 10.9 mmol) 및 DMAP(1.33 g, 10.9 mmol)를 첨가하였다. 사이클로프로판 설폰아미드(1.97 g, 16.3 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 22 h 동안 교반하였다. 물(25 mL)을 첨가하고 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2(2 x 25 mL)로 추출하고, 유기층을 합하여 2 M 수성 HCl(20 mL), 10% 수성 NaCl(10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(톨루엔 중의 0-10% 아세톤)에 의해 정제하여 목적 산물(1.68 g, 66%)을 미색 고체로서 제공하였다. δH (400 MHz, CDCl3); 8.90 (1H, s, NH), 6.95 (1H, dd, J 15.5, 9.0, C23-CH), 6.11 (2H, brs, C6-CH 및 C7-CH), 5.86 (1H, dd, J 15.5, 0.5, C22-CH), 5.68 (1H, s, C4-CH), 3.00 (1H, dddd, J 12.8, 9.5, 8.1, 4.8, SO2CH), 2.64 (1H, ddd, J 18.1, 14.4, 5.4, C2-CH a Hb), 2.51-2.41 (1H, m, C2-CHa H b ), 2.40-2.28 (1H, m), 2.25-2.15 (1H, m), 2.09-1.96 (2H, m), 1.85-1.64 (3H, m), 1.63-1.52 (1H, m), 1.51-1.17 (9H, m), 1.17-1.07 (5H, m), 1.12 (3H, s, C19-CH 3 ), 0.80 (3H, s, C18-CH 3 ); δC (100 MHz, CDCl3); 200.0, 164.2, 164.1, 155.5, 141.3, 127.9, 123.6, 119.4, 54.7, 53.2, 50.6, 43.8, 39.8, 39.3, 37.8, 36.1, 33.9, 33.9, 31.5, 28.1, 23.7, 20.6, 19.1, 16.3, 12.2, 6.3, 6.3.
실시예
34 -
N
-((22
E
)-3,24-
디옥소
-4,6,22-
콜라트리엔
-24-일)-4-(
트리플루오로메톡시
)벤젠설폰아미드의 합성
CH2Cl2(40 mL) 중의 (22E)-3-옥소-4,6,22-콜라트리엔-24-오산(2.00 g, 5.43 mmol)의 용액에 EDCI(1.69 g, 10.9 mmol) 및 DMAP(1.33 g, 10.9 mmol)를 첨가하였다. 4-(트리플루오로메톡시)벤젠 설폰아미드(3.93 g, 16.3 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 22 h 동안 교반하였다. 물(25 mL)을 첨가하고 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2(2 x 25 mL)로 추출하고, 유기층을 합하여 2 M 수성 HCl(20 mL), 10% 수성 NaCl(10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 일부를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 산물을 미색 고체로서 제공하였다. δH (400 MHz, MeOD); 8.16-8.11 (2H, m, ArH), 7.52-7.46 (2H, m, ArH), 6.82 (1H, dd, J 15.4, 9.0, C23-CH), 6.20 (1H, brdd, J 9.8, 1.4, C6-CH), 6.15 (1H, dd, J 9.9, 1.4, C7-CH), 5.82 (1H, dd, J 15.4, 0.7, C22-CH), 5.64 (1H, s, C4-CH), 2.62 (1H, ddd, J 18.2, 14.5, 5.4, C2-CH a Hb), 2.42-2.20 (3H, m), 2.12-1.98 (2H, m), 1.88-1.63 (3H, m), 1.63-1.55 (1H, m), 1.49 (1H, dd, J 12.6, 3.8), 1.40-1.18 (7H, m), 1.14 (3H, s, C19-CH 3 ), 1.08 (3H, d, J 6.6, C21-CH 3 ), 0.81 (3H, s, C18-CH 3 ); δC (100 MHz, MeOD); 202.3, 167.2, 165.9, 156.7, 154.0, 143.3, 139.7, 131.8, 128.8, 123.9, 123.0 (q, J 254), 121.9, 120.6, 56.0, 54.6, 52.2, 44.9, 40.9, 40.6, 39.1, 37.4, 35.0, 34.7, 30.2, 29.0, 24.7, 21.7, 19.5, 16.6, 12.5.
실시예
35 - (20
S
)-20-(5-
토실테트라졸
-1-일)
메틸
-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 합성
CH2Cl2(5 mL) 중의 (20S)-아지도메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(500 mg, 1.41 mmol)의 용액에 p-톨루엔설포닐 시아나이드(282 mg, 1.55 mmol)를 첨가하였다. 구리(I) 트리플루오로메탄설포네이트 벤젠 착물(71 mg, 0.141 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. p-톨루엔설포닐 시아나이드(128 mg, 0.708 mmol) 및 구리(I) 트리플루오로메탄설포네이트 벤젠 착물(71 mg, 0.141 mmol)이 첨가된 톨루엔(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 24 h 동안 60 ℃로 가열하였다. 물(10 mL) 및 CH2Cl2(30 mL)를 첨가하고 층을 분리하였다. 유기층을 10% 수성 Na2S2O3/2% 수성 NaHCO3(2 x 20 mL), 10% 수성 NaCl(20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 산물(381 mg, 50%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. δH (400 MHz, CDCl3); 8.03-7.97 (2H, m, ArH), 7.46 (2H, m, ArH), 6.14 (2H, brs, C6-CH 및 C7-CH), 5.69 (1H, s, C4-CH), 4.80 (1H, dd, J 13.4, 3.9, C22-CH a Hb), 4.45 (1H, dd, J 13.4, 10.5, C22-CHa H b ), 2.26-2.53 (1H, m), 2.51 (3H, s, ArCH 3 ), 2.49-2.28 (2H, m), 2.24 (1H, appt, J, 10.5), 2.13-1.97 (2H, m), 1.96-1.87 (1H, m), 1.79-1.63 (2H, m), 1.53-1.18 (8H, m), 1.13 (3H, s, C19-CH 3 ), 0.89 (3H, d, J 6.6, C21-CH 3 ), 0.86 (3H, s, C18-CH 3 ); δC (100 MHz, CDCl3); 199.5, 163.6, 147.5, 140.8, 134.3, 130.4, 129.3, 128.1, 123.7, 55.1, 53.9, 53.2, 50.7, 44.0, 39.4, 37.8,37.6, 36.0, 33.9, 33.9, 31.9, 27.5, 23.8, 22.7, 21.9, 20.6, 16.5, 16.3, 12.0.
실시예
36 - (20
S
)-(
N
-
프탈이미도메틸
)-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 합성
(20S)-브로모메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(1.25 g, 3.2 mmol)을 DMF(25 mL, 20 vol)에 용해시키고, 포타슘 프탈이미드(0.65 g, 1.1 eq)를 첨가하였다. 아르곤 하에 50 ℃에서 65 h 동안 혼합물을 교반하고 25 ℃로 냉각시켰다. TBME(80 mL, 64 vol)를 첨가하고 반응 혼합물을 물(80 mL, 64 vol)로 세척하였다. 수성상을 분리하여 TBME(80 mL)로 세척하고, 유기상을 합하여 수성 NaOH(0.2 M, 80 mL), 수성 5% w/v NaCl(80 mL)로 세척하고 농축하여 (20S)-(N-프탈이미도메틸)-프레그나-4,6-디엔-3-온(0.97 g, 66%)을 제공하였다. Rf: 0.30(3:7, EtOAc:헵탄); 1H NMR (700 MHz, CDCl3): 7.84 (2H, m), 7.72 (2H, m), 6.15 (1H, dd, J 9.7, 1.4), 6.11 (1H, dd, J 9.8, 2.7), 5.67 (1H, s), 3.65 (1H, dd, J 13.3, 3.8), 3.44 (1H, dd, J 13.6, 10.5), 2.57 (1H, ddd, J 17.8, 14.4, 5.4), 2.43 (1H, m), 2.21 (1H, t, J 10.6), 2.11-2.03 (2H, m), 2.02-1.96 (2H, m), 1.87 (1H, m), 1.72 (1H, td, J 13.9, 5.1), 1.66, (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.43 (1H, qd, J 13.1, 4.0), 1.36 (1H, m), 1.29-1.20 (4H, m) 1.11 (3H, s), 0.91 (3H, d, J 6.63), 0.80, (3H, s); 13C NMR (175 MHz, CDCl3): 199.7, 168.8, 163.9, 141.3, 133.9, 132.1, 127.9, 123.6, 123.2, 54.5, 53.2, 50.6, 43.8, 43.7, 39.4, 37.7, 36.2, 36.1, 34.0, 33.9, 27.8, 23.9, 20.6, 17.0, 16.3, 12.0.
실시예
37-
실시예
50 - 화학식 (II)의 화합물의 추가의 에폭시화 반응
일반 절차 A:
MTO
촉매 에폭시화
EtOAc(2 vol) 및 HFIP(4 vol) 중의 일반식 (II)의 디엔온(1 eq.) 및 MTO(1 mol%)의 용액에 3-메틸피라졸(0.12 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 5 ℃로 냉각시켰다. UHP(1.1 eq)를 첨가하고, TLC 분석에 의해 완료된 것으로 간주될 때까지 혼합물을 18-50 h 동안 교반하였다. 이어서, 12% 수성 NaHSO3(3 vol)의 첨가에 의해 반응 혼합물을 켄칭한 후에 물(2.5 vol)과 EtOAc(1 vol) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고 유기상을 5% 수성 NaHCO3(4 vol) 및 물(4 vol)로 세척하였다. 감압 하에 농축한 후에 비정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:EtOAc 구배로 용출시킴)에 의해 정제하였다.
실시예
37 - (
6α
,
7α
, 20
S
)-6,7-에폭시-20-
하이드록시메틸
-
프레그느
-4-엔-3-온을 형성하기 위한 (20S)-20-
하이드록시메틸
-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 에폭시화
MTO 촉매 에폭시화에 대한 일반 절차에 따라 500 mg 규모로 산물을 제조하여, 40% 수율(210 mg)로 밝은 황색 고체로서 단리하였다.
δH (400 MHz, CDCl3); 6.11 (1H, s, C4-CH), 3.66 (1H, dd, J 10.4, 3.3, C22-CH a Hb), 3.45 (1H, d, J 3.7, C6-CH), 3.42-3.32 (2H, m, C7-CH 및 C22-CHa H b ), 2.56 (1H, ddd, J 18.2, 14.1, 5.5, C2- CH a Hb), 2.45 (1H, dddd, J 18.0, 5.3, 2.0, 0.8, C2- CHa H b ), 2.02 (1H, dt, J 12.8, 2.7, C12-CH a Hb), 1.98-1.83 (4H, m), 1.71 (1H, td, J 13.6, 5.5, C1- CH a Hb), 1.65-1.16 (10H, m), 1.10 (3H, s, C19-CH 3 ), 1.06 (3H, d, J 6.6, C21-CH 3 ), 0.77 (3H, s, C18-CH 3 ); δC (100 MHz, CDCl3); 198.3, 162.7, 131.1, 67.8, 54.6, 52.5, 52.5, 51.1, 43.2, 40.6, 39.2, 38.8, 35.6, 34.7, 34.1, 33.9, 27.8, 23.8, 19.9, 17.2, 16.7, 11.9.
실시예
38 - (
6α
,
7α
, 20
S
)-20-(1-
브로모메틸
)-6,7-에폭시-
프레그느
-4-엔-3-온을 형성하기 위한 (20S)-20-(1-
브로모메틸
)-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 에폭시화
MTO 촉매 에폭시화에 대한 일반 절차에 따라 500 mg 규모로 산물을 제조하여, 56% 수율(290 mg)로 밝은 갈색 고체로서 단리하였다.
δH (400 MHz, CDCl3); 6.12 (1H, s, C4-CH), 3.52 (1H, dd, J 9.8, 2.6, C22-CH a Hb), 3.46 (1H, d, J 3.7, C6-CH), 3.39-3.17 (2H, m, C7-CH 및 C22-CHa H b ), 2.56 (1H, ddd, J 18.1, 14.0, 5.4, C2-CH a Hb), 2.47 (1H, dddd, J 18.0, 5.5, 2.2, 0.9, C2- CHa H b ), 2.05-1.84 (5H, m), 1.79-1.66 (2H, m), 1.58-1.46 (1H, m), 1.44-1.19 (7H, m), 1.11 (3H, d, J 6.3, C21-CH 3 ), 1.10 (3H, s, C19-CH 3 ), 0.78 (3H, s, C18-CH 3 ); δC (100 MHz, CDCl3); 198.2, 162.6, 131.2, 54.5, 53.5, 52.5, 51.2, 43.1, 43.0, 40.6, 39.0, 37.8, 35.6, 34.7, 34.1, 33.9, 27.6, 34.6, 19.9, 18.6, 17.2, 12.2.
실시예
39 - (
6α
,
7α
, 20
S
)-20-(1-
메실옥시메틸
)-6,7-에폭시-
프레그느
-4-엔-3-온을 형성하기 위한 (20S)-20-(1-
메실옥시메틸
)-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 에폭시화
MTO 촉매 에폭시화에 대한 일반 절차에 따라 500 mg 규모로 산물을 제조하여, 88% 수율(460 mg)로 밝은 황색 고체로서 단리하였다.
δH (400 MHz, CDCl3); 6.12 (1H, s, C4-CH), 4.22 (1H, dd, J 9.4, 3.2, C22-CH a Hb), 3.99 (1H, dd, J 9.4, 6.9, C22-CHa H b ), 3.46 (1H, brd, J 3.7, C6-CH), 3.34 (1H, brd, J 3.6, C7-CH), 3.01 (3H, s, OS(O2)CH 3 ), 2.56 (1H, ddd, J 18.2, 14.1, 5.5, C2-CHa H b ), 2.50-2.41 (1H, m), 2.05-1.80 (6H, m), 1.72 (1H, td, J 13.6, 5.6, C1- CH a Hb), 1.65-1.17 (8H, m), 1.11 (3H, d, J 6.5, C21-CH 3 ), 1.10 (3H, s, C19-CH 3 ), 0.76 (3H, s, C18-CH 3 ); δC (100 MHz, CDCl3); 198.2, 162.5, 131.2.
실시예
40 - (
6α
,
7α
, 20
S
)-20-(1-
tert
부틸디메틸실릴옥시메틸
)-6,7-에폭시-프레그느-4-엔-3-온을 형성하기 위한 (20S)-20-(1-
tert부틸디메틸실릴옥시메틸
)-프레그나-4,6-디엔-3-온의 에폭시화
MTO 촉매 에폭시화에 대한 일반 절차에 따라 500 mg 규모로 산물을 제조하여, 19% 수율(100 mg)로 밝은 갈색 고체로서 단리하였다.
δH (400 MHz, CDCl3); 6.11 (1H, s, C4-CH), 3.58 (1H, dd, J 9.6, 3.3, C22-CH a Hb), 3.45 (1H, d, J 3.7, C6-CH), 3.42 (1H, brd, J 3.5, C7-CH), 3.28 (1H, dd, J 9.6, 7.2, C22-CHa H b ), 2.55 (1H, ddd, J 18.2, 14.1, 5.5, C2-CH a Hb), 2.49-2.40 (1H, m, C2-CHa H b ), 2.02 (1H, td, J 12.8, 3.0, C12-CH a Hb), 1.98-1.82 (4H, m), 1.71 (1H, td, J 13.6, 5.5, C1-CH a Hb), 1.61-1.14 (9H, m), 1.10 (3H, s, C19-CH 3 ), 1.00 (3H, d, J 6.6, C21-CH 3 ), 0.89 (9H, s, SiC(CH 3 )3), 0.75 (3H, s, C18-CH 3 ), 0.06 (6H, d, J 0.6, 2x SiCH 3 ); δC (100 MHz, CDCl3); 198.3, 162.8, 131.1, 67.7, 54.7, 52.6, 52.3, 51.1, 43.1, 40.7, 39.2, 39.0, 35.6, 34.7, 34.1, 33.9, 27.8, 26.0, 26.0, 26.0, 23.8, 19.9, 18.4, 17.2, 16.9, 11.9, -5.3, -5.4.
실시예
41 - (
6α
,
7α
, 20
S
)-20-
아세톡시메틸
-6,7-에폭시-
프레그느
-4-엔-3-온을 형성하기 위한 (20
S
)-20-아세톡시메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온의 에폭시화
MTO 촉매 에폭시화에 대한 일반 절차에 따라 200 g 규모로 산물을 제조하여, 50% 수율(105 g)로 황갈색 고체로서 단리하였다. 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 6.11 (1H, s), 4.09 (1H, dd, J 10.7, 3.4), 3.79 (1H, dd, J 10.7, 7.4), 3.45 (1H, d, J 3.7), 3.34 (1H, d, J 3.5), 2.55 (1H, m), 2.46 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.02-1.85 (5H, m), 1.78-1.68 (2H, m), 1.55-1.20 (8H, m), 1.10 (3H, s), 1.02 (3H, d, J 6.6), 0.76 (3H, s); 13C NMR (175 MHz, CDCl3): δ = 198.3, 171.3, 162.7, 131.1, 69.3, 54.6, 52.5, 52.4, 51.1, 43.2, 40.6, 39.1, 35.8, 35.6, 34.6, 34.1, 33.9, 27.7, 23.7, 21.0, 19.9, 17.2, 17.1, 11.8.
실시예
42 - (
6α
,
7α
, 20
S
)-6,7-에폭시-20-(
에틸렌디옥시메틸
)-
프레그느
-4-엔-3-온을 형성하기 위한 (20
S
)-20-(
에틸렌디옥시메틸
)-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온(실시예 1F)의 에폭시화
MTO 촉매 에폭시화에 대한 일반 절차에 따라 산물을 제조하여, α : β 에폭사이드의 7.6:1 비로 비정제 무색 고체로서 얻었다. 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 6.31 (1H, s), 4.85 (1H, d, J = 2.0), 4.0-3.8 (2H, m), 3.45 (1H, d, J = 3.7), 3.35 (1H, d, J = 3.6), 2.59-2.43 (2H, m), 2.05-1.68 (8H, m), 1.55 - 1.20 (9H, m), 1.10 (3H, s), 0.93 (3H, d, J = 6.6), 0.75 (3H, s). 13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ = 198.6, 163.0, 131.0, 105.9, 65.2, 65.0, 54.7, 52.5, 51.9, 50.8, 43.4, 40.6, 39.3, 39.0, 35.6, 34.6, 34.1, 33.8, 27.4, 23.8, 19.9, 17.2, 11.6, 11.6.
실시예
43 - (
6α
,
7α
)-23-
카르복시
-6,7-에폭시-3-옥소-4-
콜렌
-24-오산 디메틸 에스테르를 형성하기 위한 23-
카르복시
-3-옥소-4,6-
콜라디엔
-24-오산 디메틸 에스테르의 에폭시화
23-카르복시-3-옥소-4,6-콜라디엔-24-오산 디메틸 에스테르(8.94 g, 19.5 mmol)를 HFIP(35.8 mL) 및 EtOAc(17.9 mL)에 용해시키고, 용액을 10 ℃로 냉각시켰다. MTO(51 mg, 0.195 mmol) 및 3-메틸피라졸(97 ㎕, 1.17 mmol)을 용액에 투입한 후 UHP(2.08 g, 21.4 mmol)를 2 분할분으로 5 분에 걸쳐 투입하였다. 2 h 후에 추가의 MTO(51 mg, 0.195 mmol) 및 3-메틸피라졸(97 ㎕, 1.17 mmol)을 투입하고, 용액을 16 h 동안 교반하였다. 추가의 MTO(51 mg, 0.195 mmol), 3 메틸피라졸(97 ㎕, 1.17 mmol), 및 UHP(0.38 g, 3.90 mmol)를 투입하고, 용액을 2 h 동안 교반하였다. 5 분에 걸쳐 5% 수성 NaHSO3(36 mL)의 첨가에 의해 반응을 켄칭하였다. 상을 분리하고, 퍼옥사이드에 대한 음성 시험이 관찰될 때까지 유기상을 5% 수성 NaHSO3으로 세척하였다. 유기상을 5% 수성 NaHCO3(40 mL) 및 물(40 mL)로 세척한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 목적 산물(7.07g, 76%)을 백색 결정질 고체로서 제공하였다. 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ= 6.10 (1H, s), 5.31 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 11.1, 4.0), 3.45 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.34 (1H, d, J = 3.6 Hz), 2.55 (1H, ddd, J = 18.1, 14.4, 5.6), 2.45 (1H, m), 2.19 (1H, ddd, J = 13.6, 11.1, 2.4), 2.05 - 1.85 (5H, m), 1.70 (1H, td, J = 13.9, 5.2), 1.53 - 1.25 (6H, m), 1.22 - 1.17 (2H, m), 1.09 (3H, s), 0.49 (3H, d, J = 6.5), 0.72 (3H, s); 13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ= 198.4, 170.3, 170.0, 162.8, 131.1, 56.0, 54.6, 53.4, 52.6, 52.5, 52.4, 51.3, 49.3, 43.1, 40.6, 39.2, 35.5, 35.1, 34.5, 34.3, 34.1, 33.8, 28.1, 23.6, 19.9, 18.1, 17.2, 11.8.
실시예
44 - (
6α,7α
)-6,7-에폭시-3-옥소-4-
콜레노
-24-니트릴을 형성하기 위한 3-옥소-4,6-
콜라디에노
-24-니트릴의 에폭시화
아르곤 하에 EtOAc(2.5 mL) 및 HFIP(5 mL) 중의 3-옥소-4,6-콜라디에노-24-니트릴(1.25 g, 3.56 mmol)의 용액을 10 ℃로 냉각시켰다. MTO(8.9 mg, 0.036 mmol), 3-메틸피라졸(0.017 mL, 0.213 mmol), 및 UHP(0.37 g, 3.91 mmol)를 투입하고, 혼합물을 2 h 동안 교반하였다. MTO(8.9 mg, 0.036 mmol), 3-메틸피라졸(0.017 mL, 0.213 mmol), 및 UHP(67 mg, 0.71 mmol)의 추가의 분할분을 투입하고, 혼합물을 10 ℃에서 밤새 교반하였다. 5% 수성 NaHSO3(15 mL)의 첨가에 의해 반응을 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 수성상을 분리하고 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 5% 수성 NaCl(20 mL)로 세척하고 감압 하에 농축하였다. 헵탄 중의 EtOAc의 구배를 용출액으로 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 목적 산물(0.92 g, 70 %)을 제공하였다. 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 6.11 (1H, s), 3.46 (1H, d, J 3.7), 3.34 (1H, d, J 3.6), 2.55 (1H, ddd, J 18.1, 14.3, 5.5), 2.47-2.44 (1H, m), 2.41-2.37 (1H, ddd, J 16.9, 8.3, 5.0), 2.30 (1H, dt, J 16.8, 8.4), 2.01 (1H, dt, J 12.9, 3.3), 1.98-1.83 (5H, m), 1.71 (1H, td, J 6.9, 5.2), 1.61-1.56 (1H, m), 1.52 (1H, dq, J 12.7, 3.6), 1.46 (1H, ddd, J 12.4, 11.4, 7.0), 1.41-1.26 (5H, m), 1.22-1.17 (2H, m), 1.10 (3H, s), 0.97 (3H, d, J 6.6), 0.76 (3H, s); 13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ = 198.3, 162.6, 131.1, 120.1, 55.3, 54.6, 52.6, 51.3, 43.2, 50.6, 39.3, 35.6, 35.1, 34.6, 34.1, 33.9, 31.4, 28.2, 23.6, 19.9, 17.8, 17.2, 14.4, 11.8.
실시예
45 - (
6α
,
7α
, 20
R
)-20-(1-
시아노메틸
)-6,7-에폭시-
프레그느
-4-엔-3-온을 형성하기 위한 (20
R
)-20-(1-
시아노메틸
)-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 에폭시화
(20R)-시아노메틸-4,6-프레그나디엔-3-온(5.1 g, 15.1 mmol)을 HFIP(20 mL) 및 EtOAc(10 mL)에 용해시키고 10 ℃로 냉각시켰다. MTO(38 mg, 1 mol%), 3-메틸피라졸(73 ㎕, 6 mol%), 및 UHP(1.6 g, 16.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10 ℃에서 교반하였다. 4 h 후에, MTO(38 mg, 1 mol%), 3-메틸피라졸(73 ㎕, 6 mol%), 및 UHP(0.28 g, 3.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10 ℃에서 교반하였다. 추가의 17 h 후에 MTO(38 mg, 1 mol%), 3-메틸피라졸(73 ㎕, 6 mol%), 및 UHP(0.28 g, 3.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10 ℃에서 교반하였다. 추가의 72 h 후에 5% 수성 소듐 비설파이트(20 mL)로 혼합물을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(80 mL), 5% 수성 소듐 비설파이트(50 mL), 및 5% 수성 소듐 클로라이드(50 mL)로 희석하였다. 수성상을 EtOAc(80 mL)로 추출하고, 유기층을 합하여 5% 수성 소듐 클로라이드(50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄-EtOAc)에 의해 잔류물을 정제하여 목적 산물(3.9 g, 73%)을 미색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 6.11 (1H, s, C4-CH), 3.46 (1H, d, J = 3.9, C6-CH), 3.33 (1H, d, J = 3.8, C7-CH), 2.55 (1H, ddd, J = 5.6, 14.2, 18.1, C2-CH a Hb), 2.48-2.45 (1H, m, C2-CHa H b ), 2.39 (1H, dd, J = 3.8, 16.7, C22-CH a Hb), 2.23 (1H, dd, J = 7.6, 16.8, C22-CHa H b ), 2.01-1.91 (4H, m, C1-CH a Hb, C12-CH a Hb, C15-CH a Hb, C16-CH a Hb), 1.88 (1H, td, J = 10.9, 1.3, C8-CH), 1.84-1.80 (1H, m, C20-CH), 1.72 (1H, td, J = 5.2, 13.9, C1-CHa H b ), 1.56-1.49 (2H, m, C11-CH aHb, C14-CH), 1.38-1.21 (6H, m, C9-CH, C11-CHa H b , C12-CHa H b , C15-CHa H b , C16-CHa H b , C17-CH), 1.18 (3H, d, J = 6.8, C21-CH 3 ), 1.10 (3H, s, C19-CH 3 ), 0.77 (3H, s, C18-CH 3 ); 13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ = 198.3, 162.5, 131.2, 118.9, 54.6, 54.5, 52.5, 51.2, 43.2, 40.5, 38.9, 35.5, 34.6, 34.1, 33.8, 33.7, 28.2, 24.8, 23.6, 19.8, 19.3, 17.2, 11.9.
실시예
46 - (
6α
,
7α
, 20
S
)-6,7-에폭시-20-
아지도메틸
-
프레그나
-4-엔-3-온을 형성하기 위한 (20S)-아지도메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온의 에폭시화
아르곤 분위기 하에 10 ℃에서 HFIP(0.8 mL) 중의 (20S)-아지도메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(203 mg, 0.598 mmol) 및 3-메틸피라졸(3 ㎕, 0.04 mmol)의 용액에 MTO(3.2 mg, 0.013 mmol) 및 UHP(64 mg, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 ℃에서 2 h 동안 교반하고, 5% 소듐 비설파이트 수용액(1.0 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고 물(10 mL) 및 10% 소듐 비카르보네이트 수용액(10 mL)으로 세척하였다. 유기상을 분리하고 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄-EtOAc, 3:2 헵탄:EtOAc에서의 Rf = 0.42)에 의해 잔류물을 백색 분말로서의 목적 산물(99 mg, 47%)로 정제하였다. 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 6.11 (1H, s, C4-CH), 3.46 (1H, d, J = 3.7, C6-CH), 3.39 (1H, dd, J = 11.9, 3.3, C22-CH a Hb), 3.34 (1H, d, J = 3.7, C7-CH), 3.06 (1H, dd, J = 11.9, 7.5, C22-CHa H b ), 2.55 (1H, ddd, J = 18.0, 14.3, 5.5, C2-CH a Hb), 2.48-2.44 (1H, m, C2-CHa H b ), 2.00 (1H, dt, J = 11.9, 3.3), 1.97-1.90 (3H, m), 1.87 (1H, td, J = 10.8, 1.4, C8-CH), 1.74-1.63 (2H, m), 1.53 (1H, dq, J = 12.7, 3.5), 1.49-1.45 (1H, m), 1.41-1.23 (5H, m), 1.22 (1H, td, J = 12.7, 3.5), 1.10 (3H, s, C18-CH 3 ), 1.06 (3H, d, J = 6.6, C21-CH 3 ), 0.78 (3H, s, C19-CH 3 ). 13C NMR (140 MHz, CDCl3): δ = 198.3, 162.6, 131.1, 57.9, 54.6, 52.9, 52.5, 51.2, 43.2, 40.6, 39.1, 36.9, 35.6, 34.6, 34.1, 33.9, 28.0, 23.7, 19.9, 17.7, 17.2 11.9.
실시예
47 -
N
-((
6α
,
7α
, 22
E
)-3,24-
디옥소
-6,7-에폭시-4,22-
콜라디엔
-24-일)사이클로프로필설폰아미드를 형성하기 위한
N
-((22
E
)-3,24-
디옥소
-4,6,22-콜라트리엔-24-일)사이클로프로필설폰아미드의 에폭시화
MTO 촉매 에폭시화에 대한 일반 절차에 따라 1 g 규모로 산물을 제조하여, 68% 수율(697 mg)로 미색 고체로서 단리하였다.
δH (400 MHz, CDCl3); 8.69 (1H, brs, NH), 6.93 (1H, dd, J 15.4, 9.6, C23-CH), 6.12 (1H, s, C4-CH), 5.83 (1H, m, C22-CH), 3.47 (1H, d, J 14.7, C6-CH), 3.36-3.32 (1H, m, C7-CH), 3.00 (1H, dddd, J 12.8, 9.5, 8.1, 4.8, SO2CH), 2.67-2.40 (2H, m), 2.39-2.27 (1H, m), 2.09-1.64 (7H, m), 1.62-1.18 (11H, m), 1.11 (3H, d, J 6.1, C21-CH 3 ), 1.10 (3H, s, C19-CH 3 ), 0.78 (3H, s, C18-CH 3 ); δC (100 MHz, CDCl3); 198.6, 164.0, 162.8, 156.6, 131.1, 119.3, 54.6, 54.5, 52.6, 51.2, 43.4, 40.6, 39.8, 39.1, 35.6, 34.6, 34.1, 33.9, 31.5, 28.2, 23.7, 19.9, 19.1, 17.2, 12.1, 6.3, 6.3.
실시예
48 -
N
-((
6α
,
7α
, 22
E
)-3,24-
디옥소
-6,7-에폭시-4,22-
콜라디엔
-24-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드를 형성하기 위한
N
-((22
E
)-3,24-
디옥소
-4,6,22-
콜라트리엔
-24-일)-4-(
트리플루오로메톡시
)
벤젠설폰아미드의
에폭시화
MTO 촉매 에폭시화에 대한 일반 절차에 따라 1 g 규모로 산물을 제조하여, 5% 수율(50 mg)로 무색 고체로서 단리하였다.
δH (400 MHz, MeOD); 8.17-8.09 (2H, m, ArH), 7.52-7.46 (2H, m, ArH), 6.82 (1H, dd, J 15.4, 8.9, 3.7, C23-CH), 6.07 (1H, s, C4-CH), 5.84 (1H, dd, J 15.4, 0.7, C22-CH), 3.49 (1H, d, J 3.8, C6-CH), 3.37-3.33 (1H, m, C7-CH), 2.62 (1H, ddd, J 18.2, 14.6, 5.6, C2-CH a Hb), 2.44-2.27 (2H, m), 2.08-1.88 (3H, m), 1.85-1.60 (2H, m), 1.60-1.49 (1H, m), 1.48-1.17 (9H, m), 1.12 (3H, s, C19-CH 3 ), 1.07 (3H, d, J 6.6, C21-CH 3 ), 0.80 (3H, s, C18-CH 3 ); δC (100 MHz, MeOD); 201.0, 166.2, 166.1, 156.5, 153.9, 139.8, 131.8, 131.4, 122.0, 121.7 (q, J 256), 120.8, 55.9, 55.7, 53.6, 52.8, 44.6, 42.3, 41.0, 40.5, 36.9, 35.9, 35.2, 35.0, 29.2, 24.6, 21.0, 19.5, 17.3, 12.4.
실시예
49 - (
6α,7α,20
S
)-6,7-에폭시-20-(
N
-
프탈이미도메틸
)-
프레그나
-4,6-디엔-3-온을 형성하기 위한 (20
S
)-(
N
-
프탈이미도메틸
)-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 에폭시화
아르곤 하에 EtOAc(200 ㎕, 2 vol) 및 HFIP(400 ㎕, 4 vol) 중의 (20S)-(N-프탈이미도메틸)-프레그나-4,6-디엔-3-온(100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 3-메틸피라졸(2.1 ㎕, 0,12 eq) 및 MTO(5 mg, 10 mol%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5 ℃로 냉각시켰다. UHP(23 mg, 1.2 eq)를 첨가하였다. 20 시간 후에 수성 10% NaHSO3(300 uL, 3 vol)의 첨가로 반응 혼합물을 켄칭한 후, H2O(10 mL)와 EtOAc(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 수성 5% w/v NaHCO3(10 mL) 및 H2O(10 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (6α,7α,20S)-6,7-에폭시-20-(N-프탈이미도메틸)-프레그나-4,6-디엔-3-온(62 mg, 60%)을 β-에폭사이드와의 혼합물(7.4:1 α:β)로서 제공하였다. Rf 0.37(1:1, EtOAc:헵탄); 1H NMR (700 MHz, CDCl3): 7.84 (2H, dd, J 5.4, 3.0), 7.72 (2H, dd, J 5.5, 3.0), 6.12 (1H, s), 3.65 (1H, dd, J 13.5, 3.7), 3.48-3.36 (3H, m), 2.60-2.51 (1H, m), 2.50-2.43 (1H, m), 2.16-1.87 (6H, m), 1.76-1.62 (2H, m), 1.55-1.20 (7H, m), 1.10 (3H, s), 0.90 (3H, d, J 6.6), 0.78 (3H, s); 13C NMR (175 MHz, CDCl3): 198.6, 168.8, 163.0, 133.9, 132.0, 131.0, 123.2, ,54.7, 54.3, 52.5, 51.1, 43.6, 43.5, 40.5, 39.1, 36.2, 35.6, 34.6, 34.0, 33.8, 27.9, 23.8, 19.8, 17.2, 17.0, 11.8.
실시예
50 - (
6α
,
7α
, 20
S
)-20-(5-
토실테트라졸
-1-일)
메틸
-6,7-에폭시-
프레그나
-4-엔-3-온을 형성하기 위한 (20
S
)-20-(5-
토실테트라졸
-1-일)
메틸
-
프레그나
-4,6-디엔-3-온의 에폭시화
MTO 촉매 에폭시화에 대한 일반 절차에 따라 300 mg 규모로 산물을 제조하여, 33% 수율(103 mg)로 무색 고체로서 단리하였다.
δH (400 MHz, CDCl3); 8.00-7.94 (2H, m, ArH), 7.47-7.41 (2H, m, ArH), 6.10 (1H, s, C4-CH), 4.77 (1H, dd, J 13.4, 3.9, C22-CH a Hb), 4.42 (1H, dd, J 13.4, 3.9, C22-CHa H b ), 3.46 (1H, d, J 3.7, C6-CH), 3.37-3.33 (1H, m, C7-CH), 2.61-2.37 (3H, m), 2.48 (3H, s, ArCH 3 ), 2.37-2.24 (1H, m), 2.11-1.80 (3H, m), 1.76-1.61 (2H, m), 1.58-1.17 (8H, m), 1.09 (3H, s, C19-CH 3 ), 0.85 (3H, d, J 7.0, C21-CH 3 ), 0.81 (3H, s, C18-CH 3 ); δC (100 MHz, CDCl3); 198.2, 162.5, 153.3, 147.5, 134.4, 131.1, 130.4, 129.3, 55.1, 54.5, 53.8, 52.5, 51.2, 43.6, 40.6, 39.1, 37.7, 35.5, 34.6, 34.1, 33.9, 27.6, 23.8, 21.9, 19.9, 17.2, 16.4, 11.9.
Claims (40)
- 촉매로서 메틸트리옥소레늄 및 산화제를 사용하여 일반식 (IIa)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체를 산화시킴을 포함하는, 일반식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체의 제조 공정:
상기 일반식 (Ia) 및 (IIa)에서,
R2는 H, 할로, OH, 또는 보호된 OH 기이고;
Y는 결합, 또는 C1-20 알킬렌, C2-20 알케닐렌 또는 C2-20 알키닐렌 링커 기이며, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 R3에 의해 임의로 치환되고;
여기에서 각각의 R3은 독립적으로 H, 할로, OH, 보호된 OH 기, 또는 NR8R9이며;
여기에서 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C(O)Ph, 벤질, 프탈이미드, tert-부틸옥시카르보닐, 또는 카르복시벤질이고;
여기에서 Ph는 페닐이고;
R4는 C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR10R11, OR10, OSi(R13)3, S(O)R10, SO2R10, OSO2R10, SO3R10, OSO3R10, 할로, CN, C(O)R10, NR10R11, BR10R11, C(O)CH2N2, -CH=CH2, -C≡CH, CH[C(O)OR10]2, CH(BR10R11)2, 아지드, NO2, NR10C(O)NR10SO2R11, NR10C(O)NR10SO2N R10R11, NR10SO2R11, C(O)NR10SO2R11, CH(XR10)(XR11), CH(R10)(XR11), 프탈이미드, 또는, C1-4 알킬, 할로, OH, O(C1-4 알킬) 또는 SO2R10로 임의로 치환되는 테트라졸, -SO2-NHR10, C(O)NH-SO2R10, 및 NHC(O)NH-SO2R10으로부터 선택되는 카르복실산 유사기(mimetic group)이며;
여기에서 각각의 X는 독립적으로 O, S, 또는 NR8이고;
여기에서 각각의 R10 및 R11은 독립적으로
a. 수소이거나;
b. C1-20 알킬, C3-7 사이클로알킬, C2-20 알케닐, 또는 C2-20 알키닐이고, 이들 중 임의의 것은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, OSO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2, 및 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기(이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
c. 6- 내지 14-원 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리이고, 이들 중 임의의 것은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, C(O)C1-4 알킬, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, N(R19)2, 페닐, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리, 메틸렌디옥시, 및 에틸렌디옥시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
d. 폴리에틸렌 글리콜 잔기이거나;
e. R4가 C(O)NR10R11, CH(XR10)(XR11), CH(R10)(XR11), NR10R11, BR10R11, CH[C(O)OR10]2, 또는 CH(BR10R11)2인 경우에, R10 및 R11 기는 그들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 결합하여 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
여기에서 각각의 R19는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기(이들 각각은 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨)이고,
여기에서 각각의 R13은 독립적으로
a. C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 또는 C2-20 알키닐이고, 이들 중 임의의 것은 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2, 및 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기(이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
b. 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
여기에서 각각의 R19는 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고; 또는
Y 및 R4가 함께 =CH2 기를 형성하고; 및
R5는 H, OH, 또는 보호된 OH 기이다. - 제1항에 있어서,
촉매로서 메틸트리옥소레늄 및 산화제를 사용하여 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체를 산화시킴을 포함하는, 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체의 제조 공정:
상기 일반식 (I) 및 (II)에서,
R2는 H, 할로, OH, 또는 보호된 OH 기이고;
Y는 결합, 또는 C1-20 알킬렌, C2-20 알케닐렌 또는 C2-20 알키닐렌 링커 기이며, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 R3에 의해 임의로 치환되고;
여기에서 각각의 R3은 독립적으로 할로, OR8, 또는 NR8R9이며;
여기에서 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
R4는 C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR10R11, OR10, OSi(R13)3, S(O)R10, SO2R10, OSO2R10, SO3R10, OSO3R10, 할로, CN, C(O)R10, CH(OR10)(OR11), CH(R10)(OR11), CH(SR10)(SR11), NR10R11, BR10R11, C(O)CH2N2, -CH=CH2, -C≡CH, CH[C(O)OR10]2, CH(BR10R11)2, 아지드, 또는 테트라졸이며;
여기에서 각각의 R10 및 R11은 독립적으로
a. 수소이거나;
b. C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 또는 C2-20 알키닐이고, 이들 중 임의의 것은 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2, 및 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기(이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
c. 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
d. 폴리에틸렌 글리콜 잔기이거나;
e. R4가 C(O)NR10R11, CH(OR10)(OR11), CH(R10)(OR11), CH(SR10)(SR11), NR10R11, BR10R11, CH[C(O)OR10]2, 또는 CH(BR10R11)2인 경우에, R10 및 R11 기는 그들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 결합하여 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
여기에서 각각의 R19는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
여기에서 각각의 R13은 독립적으로
a. C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 또는 C2-20 알키닐이고, 이들 중 임의의 것은 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2, 및 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기(이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
b. 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
여기에서 각각의 R19는 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고; 또는
Y 및 R4가 함께 =CH2 기를 형성하고; 및
R5는 H, OH, 또는 보호된 OH 기이다. - 제1항에 있어서,
메틸트리옥소레늄이 0.1 내지 10 몰%로 반응 중에 존재하고/존재하거나;
산화제가 수소 퍼옥사이드, 수소 퍼옥사이드 부가물, 또는 소듐 퍼카르보네이트고/거나;
최대 3 당량(일반식 (IIa)의 화합물의 몰 당)의 산화제가 사용되는, 공정. - 제1항에 있어서, 반응이 리간드의 존재 하에 수행되는, 공정.
- 제4항에 있어서, 리간드가 루이스 염기인, 공정.
- 제5항에 있어서, 리간드가 3-시아노피리딘, 4-시아노피리딘, 2-하이드록시피리딘, 3-메틸 피리딘, 또는 3-메틸 피라졸인, 공정.
- 제1항에 있어서, 반응 용매가 CH2Cl2, CHCl3, 톨루엔, CH3CN, 에틸 아세테이트(EtOAc), 이소프로필 알코올(IPA), 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), n-부틸 아세테이트(nBuOAc), 및 플루오르화 용매, 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는, 공정.
- 제7항에 있어서, 플루오르화 용매가 HFIP(헥사플루오로이소프로판올), TFE(2,2,2-트리플루오로에탄올), 헥사플루오로부탄올, 트리플루오로톨루엔, 및 헥사플루오로벤젠 중에서 선택되는, 공정.
- 제8항에 있어서, 플루오르화 용매가 HFIP인, 공정.
- 제1항에 있어서, 반응이 -10 ℃ 내지 50 ℃의 온도 범위에서 수행되는, 공정.
- 제10항에 있어서, 반응이 2 ℃ 내지 8 ℃의 온도 범위에서 수행되는, 공정.
- 제1항에 있어서, R2가 H인, 공정.
- 제1항에 있어서, Y가 결합, 또는 C1-3 알킬렌 또는 C2-3 알케닐렌 링커 기이며, 이들 각각은 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 1개 또는 2개의 R3 기에 의해 임의로 치환되는, 공정.
- 제13항에 있어서, Y가 -CH2CH2- 또는 -CH=CH-인, 공정.
- 제1항에 있어서,
R4가 C(O)OR10, OR10, C(O)NR10R11, SO3R10, 또는 OSO3R10이거나; 또는
R4가 할로, CN, C(O)R10, CH(XR10)(XR11), CH=CH2, -C≡CH, CH[C(O)OR10]2, BR10R11이거나, Y와 R4가 함께 =CH2 기를 형성하는, 공정. - 제1항에 있어서, R4가 C(O)OR10, OC(O)R10, OR10, OSi(R13)3, OSO2R10, 할로, CN, C(O)R10, NR10R11, CH[C(O)OR10]2, 아지드, C(O)NR10SO2R11, CH(XR10)(XR11); 프탈이미드, 테트라졸, 또는, C1-4 알킬, 할로, OH, O(C1-4 알킬) 또는 SO2R10로 치환된 테트라졸인, 공정.
- 제1항에 있어서,
각각의 R10 및 R11이 독립적으로
a. 수소이거나;
b. C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐이고, 이들 중 임의의 것은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, OSO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2, 및 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기(이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
c. 6- 내지 10-원 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기, 또는 3- 내지 10- 원 헤테로사이클릭 고리이고, 이들 중 임의의 것은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, C(O)C1-4 알킬, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2, 페닐, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리, 메틸렌디옥시, 및 에틸렌디옥시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
d. 폴리에틸렌 글리콜 잔기이거나;
e. R4가 C(O)NR10R11, CH(XR10)(XR11), CH(R10)(XR11), NR10R11, 또는 BR10R11인 경우에, R10 및 R11 기는 그들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 결합하여 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있는, 공정. - 제1항에 있어서,
R10이 수소이거나; C1-3 알킬 또는 C2-3 알케닐이고, 이들 각각은 6- 내지 14-원 아릴에 의해 임의로 치환되는, 공정. - 제1항에 있어서, R5가 H인, 공정.
- 제1항에 있어서,
일반식 (Ia)의 화합물이 화합물 (IA): (6α, 7α, 22E)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산(oic acid) 에틸 에스테르이고, 일반식 (IIa)의 화합물이 화합물 (IIA): (22E)-3-옥소-4,6,22-콜라트리엔-24-오산 에틸 에스테르이거나;
일반식 (Ia)의 화합물이 화합물 (IB): (6α, 7α)-6,7-에폭시-3-옥소-4-콜렌-24-오산 에틸 에스테르이고, 일반식 (IIa)의 화합물이 화합물 (IIB): 3-옥소-4,6-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르인, 공정. - 하기 단계를 포함하는, 일반식 (XVIIIa)의 화합물의 제조 공정:
(상기 일반식 (XVIIIa)에서,
R1은 할로, OR6, 및 NR6R7 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, 또는 C2-4 알키닐이고;
여기에서 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이며;
R2는 H, 또는 OH이고;
R5a는 H 또는 OH이며; 및
Y1은 결합, 또는 하나 이상의 R3에 의해 임의로 치환되는 C1-20 알킬렌 링커 기이거나; 또는
Y1 및 R4가 함께 =CH2 기를 형성하며;
여기에서 R3 및 R4는 제1항에서 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
i. 촉매로서 메틸트리옥소레늄 및 산화제를 사용하는 일반식 (IIa)의 화합물의 산화에 의해 일반식 (Ia)의 화합물을 제조하는 단계:
상기 일반식 (Ia)에서, Y, R4, 및 R5는 제1항에서 정의된 바와 같으며;
R2는 H, OH, 또는 보호된 OH 기이고;
상기 일반식 (IIa)에서, Y, R4, 및 R5는 제1항에서 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며;
R2는 H, OH, 또는 보호된 OH 기임;
ii. 유기금속 시약으로 일반식 (Ia)의 화합물을 선택적으로 알킬화하여 일반식 (XIXa)의 화합물을 제공하는 단계:
상기 일반식 (XIXa)에서,
R1은 일반식 (XVIIIa)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
R2는 H, OH, 또는 보호된 OH 기이며;
Y, R4, 및 R5는 제1항에서 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음;
iii. 적합한 환원제를 사용하여 화학식 (XIXa)의 화합물을 환원시켜 일반식 (XXa)의 화합물을 제공하는 단계:
상기 일반식 (XXa)에서,
R1 및 Y1은 일반식 (XVIIIa)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
R2는 H, OH, 또는 보호된 OH 기이며;
R4 및 R5는 제1항에서 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음;
iv. 적합한 산화제를 사용하여 일반식 (XXa)의 화합물을 산화시켜 일반식 (XXIa)의 화합물을 제공하는 단계:
상기 일반식 (XXIa)에서,
R1 및 Y1은 일반식 (XVIIIa)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
R2는 H, OH, 또는 보호된 OH 기이며;
R4 및 R5는 제1항에서 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음;
v. 일반식 (XXIa)의 화합물을 에피머화(epimerisation)하여 일반식 (XXIIa)의 화합물을 제공하는 단계:
상기 일반식 (XXIIa)에서,
R1 및 Y1은 일반식 (XVIIIa)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R4는 제1항에서 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며,
R2는 H 또는 OH 또는 염기성 조건 하에 안정한 보호된 OH 기이고,
R5b는 H 또는 OH 또는 염기성 조건 하에 안정한 보호된 OH 기임; 및
vi. 적합한 환원제를 사용하여 일반식 (XXIIa)의 화합물을 환원시키는 단계로서, R2 및/또는 R5b가 보호된 OH인 경우, 보호기를 제거하여 일반식 (XVIIIa)의 화합물을 제공하며, 보호기의 제거는 환원 전 또는 후에 일어날 수 있는, 단계.
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