CN105348365A - 一种胆酸衍生物及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents
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- CN105348365A CN105348365A CN201510865168.3A CN201510865168A CN105348365A CN 105348365 A CN105348365 A CN 105348365A CN 201510865168 A CN201510865168 A CN 201510865168A CN 105348365 A CN105348365 A CN 105348365A
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Abstract
本发明公开了式（Ⅰ）所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，药学上可接受的盐或他的前药：式（Ⅰ）其中：R1为C1-C6的烷基，C2-C6的烯基或C3-C7的环烷基；R2为氢或羟基；R3为-COOH或-OSO3H；X为CH或NH，若X为CH，则4,5位之间为双键。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，涉及一种胆酸衍生物及其制备方法、药物组合物和用途。
背景技术
法尼酯X受体(fanesoidXreceptor)是一类由胆汁酸(bileacid,BA)激活的核受体，该受体激活后可激活一系列转录网络和信号级联，从而影响一系列靶基因的表达，参与调节人体内多个生理代谢过程，包括胆汁酸稳态调节，脂肪和碳水化合物代谢；此外，一些靶基因还涉及到炎症发生、纤维化和癌变过程。FXR受体大量表达于BA存在的组织，比如肝脏、小肠，肾、肾上腺和回肠上皮细胞，在肠道中，内源性的胆汁酸大量地被吸收。FXR可在生理浓度下由内源性的胆汁酸包括鹅去氧胆酸(CDCA)、脱氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)以及这些胆酸的牛磺酸盐和甘氨酸偶联物所激活。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供种胆酸衍生物及其制备方法、药物组合物和用途。本发明的胆酸衍生物是一种高效低毒的FXR受体激动剂，可用于预防或者治疗FXR-介导的疾病。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
如式（Ⅰ）所示的胆酸衍生物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，药学上可接受的盐或他的前药，
式（Ⅰ）
其中：
R1表示C1-C6的烷基，C2-C6的烯基，C3-C7的环烷基；
R2表示氢，羟基；
R3表示-COOH或-OSO3H；
作为本发明的优选方案，R2为氢；
作为本发明的优选方案，R1为甲基，乙基，异丙基，烯丙基或环丙基；
作为本发明的优选方案，R3为-COOH或-OSO3H：
X表示为CH或NH，若X为CH，则4,5位之间为双键；
若R3为-COOH，化合物结构式如式（Ⅱ）：
式（Ⅱ）
若R3为-OSO3H，化合物结构式如式（Ⅲ）：
式（Ⅲ）
作为本发明优选的方案，所述化合物结构式如下：
本发明还提供了上述化合物的制备方法：
若R3为-COOH，化合物的合成路线如下：
若R3为-OSO3H，化合物的合成路线如下：
X=CH系列化合物，可由以下合成路线制备：
或者
。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
实施例1：化合物7和其6-β异构体的制备
步骤A实施例13α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸的制备
将5g的3α-羟基-7α-羟基-5β-胆烷酸，100ml丙酮和70ml水置于250ml圆底烧瓶中，搅拌溶解，随后加入4.3g的NBS，室温下反应2h。反应完全后加入100ml水，过滤。所得固体用乙酸乙酯/石油醚（1：1）重结晶，得白色固体4.1g（收率82.5%）。
实施例23α-四氢吡喃基氧-7-酮-5β-胆烷酸的制备
将115mg对甲苯磺酸和5.0g3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸溶于55ml二氧六环中，缓慢地加入1.74ml的3,4-二氢-2H-吡喃，反应混合物室温搅动2小时。加入40ml水，用EtOAc萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得4.7g固体（收率78%）。
实施例33α-四氢吡喃基氧-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷酸的制备
将0.3g3α-四氢吡喃基氧-7-酮-5β-胆烷酸溶于20ml干燥的THF中，降温至-78℃，滴加1ml的n-BuLi（1.6M），0.7gHMPA和2mlLDA（1.8M），搅拌30min后，缓慢加入2g碘乙烷，将反应液缓慢升温至室温并搅拌过夜。减压浓缩至干，加入水和乙醚，水层用稀盐酸酸化，加入乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得黄色油状物，柱层析纯化后得产品0.14g（收率45%）。
实施例43α-羟基-6α-乙基-7α-羟基-5β-胆烷酸的制备
将0.14g3α-四氢吡喃基氧-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷酸溶于5ml乙醇中，加入15mg对甲苯磺酸，升温至55℃反应3h，加压浓缩后柱层析纯化得半固体90mg。将所得固体溶于甲醇中，缓慢分批加入13mg硼氢化钠，将混合物升温至70℃保温反应1h。冷却至室温，加入水和二氯甲烷，用稀盐酸调节PH至3～4，分出有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得固体81mg（收率72%）。
实施例53α-乙酰氧基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-5β-胆烷酸的制备
将2.15g3α-羟基-6α-乙基-7α-羟基-5β-胆烷酸，4ml冰醋酸和6ml吡啶载入反应器中，混合物于室温搅拌24h。反应液倒入含有5ml浓盐酸的冰水中，过滤，干燥可得白色固体2.06g（收率80%）。
实施例63α-羟基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-5β-胆烷酸的制备
将2g3α-乙酰氧基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-5β-胆烷酸溶于20ml甲醇中，冰浴下滴加6滴浓盐酸。30℃搅拌6h，减压浓缩至干，加入水和乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状物。柱层析纯化得白色固体1.47g(收率80%)。
实施例73-羰基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-5β-胆烷酸的制备
将1g3α-羟基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-5β-胆烷酸溶于5ml氯仿中，加入4g硅胶和0.56gPCC，混合物室温下搅拌3h，过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得油状物。柱层析纯化得白色固体0.82g（收率82%）。
实施例83-羰基-4-烯-6α-乙基-7α-乙酰氧基-5β-胆酸的制备
将2g3-羰基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-5β-胆烷酸溶于50ml干燥的DMSO中，加入3gIBX后滴加2滴三氟醋酸，混合物加热至40℃反应40h。反应液冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，所得产物经过柱层析纯化得无色固体1.1g（收率56%）。
实施例95-羰基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-A-失碳-3,5-开裂-胆烷酸-3-酸的制备
在装有回流冷凝管的反应瓶中，加入1g3-羰基-4-烯-6α-乙基-7α-乙酰氧基-5β-胆酸，20ml叔丁醇，搅拌下滴加3ml30%的Na2CO3水溶液，升温至回流，滴加75℃的溶液B（4.5g高碘酸钠+0.05g高锰酸钾+15mlH2O），滴完后反应2h。冷却至室温，过滤，滤液浓缩后用浓盐酸调节PH至2，加入水和乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得类白色固体0.868g（收率83.2%）。
实施例103-羰基-4-氮杂-6α-乙基-7α-乙酰氧基-胆烷酸的制备
将2g5-羰基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-A-失碳-3,5-开裂-胆烷酸-3-酸溶于8ml冰醋酸中，加入1.45g醋酸铵。混合物回流反应4h，冷却后减压浓缩，加入20ml冰水，冷冻过夜。过滤干燥可得固体1.48g（收率77%）。
实施例113-羰基-4-氮杂-6α-乙基-7α-羟基-胆烷酸的制备
1g3-羰基-4-氮杂-6α-乙基-7α-乙酰氧基-胆烷酸与10%的KOH甲醇溶液于30℃搅拌24h，减压浓缩后用水溶解残留物，冰浴下用稀盐酸调节PH至2，过滤干燥得白色固体0.81g（收率90%）。
实施例123-羰基-4-氮杂-6α-甲基-7α-羟基-胆烷酸的制备
同实施例3～11
实施例133-羰基-4-氮杂-6α-异丙基-7α-羟基-胆烷酸的制备
同实施例3～11
实施例143-羰基-4-氮杂-6α-环丙基-7α-羟基-胆烷酸的制备
同实施例3～11
实施例153-羰基-4-氮杂-6α-烯丙基-7α-羟基-胆烷酸的制备
同实施例3～11
实施例163α-甲酰氧基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷酸的制备
将5g3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷酸的制备溶于100ml甲酸中，加入0.45ml的高氯酸，混合物加热至50℃反应6h，降温至35℃，加入100ml冰醋酸，搅拌半小时后，往混合物中加入水和乙醚，分出有机层，用饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化得4.7g产物（收率81%）。
实施例173α-甲酰氧基-6α-乙基-7-酮-24-失碳-23-氰基-5β-胆烷酸的制备
0℃下将2g3α-甲酰氧基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷酸，14.4ml三氟醋酸，4ml三氟醋酸酐混合搅拌至溶解完全，分批加入亚硝酸钠1g，0℃下保温反应1h，升温至60℃搅拌2h。反应完成后，用碱水调节PH至中性，乙醚萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得粗品1.7g（收率90%）。
实施例183α-甲酰氧基-6α-乙基-7-酮-24-失碳-5β-胆烷-23-羧酸的制备
将1g3α-甲酰氧基-6α-乙基-7-酮-24-失碳-23-氰基-5β-胆烷酸于30%的KOH溶液（甲醇：水=1：1）中回流48h，混合物用浓盐酸调节PH至中性，浓缩除去甲醇后加入乙酸乙酯萃取，有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得白色固体0.84g（收率86%）。
实施例193α-甲酰氧基-6α-乙基-7α-羟基-24-失碳-5β-胆烷-23-羧酸甲酯的制备
将0.84g3α-甲酰氧基-6α-乙基-7-酮-24-失碳-5β-胆烷-23-羧酸溶解于50mlTHF/H2O(4/1)的混合溶液中，0℃下缓慢加入0.38gNaBH4，保温反应1h后，加入水和甲醇终止反应，减压浓缩除去有机溶剂，剩余物用稀盐酸调节PH至3，加入乙酸乙酯萃取，有机层用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残留物溶于50ml甲醇中，滴加2滴浓硫酸，室温搅拌反应2h。用NaHCO3水溶液中和，浓缩除去甲醇，加入水和乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析纯化得产物0.76g（收率87%）。
实施例203α-乙酰氧基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-24-失碳-5β-胆烷-23-羧酸甲酯的制备
将1.52g3α-乙酰氧基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-24-失碳-5β-胆烷-23-羧酸甲酯，4ml冰醋酸和4.6ml吡啶载入反应器中，混合物于室温搅拌24h。反应液倒入含有4ml浓盐酸的冰水中，过滤，干燥可得白色固体1.57g（收率80%）。
实施例213α-羟基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-24-失碳-5β-胆烷-23-羧酸甲酯的制备
将1g3α-乙酰氧基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-24-失碳-5β-胆烷-23-羧酸甲酯溶于20ml甲醇中，冰浴下滴加6滴浓盐酸。30℃搅拌6h，减压浓缩至干，加入水和乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析纯化得白色固体0.69g(收率78%)。
实施例223-羰基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-24-失碳-5β-胆烷-23-羧酸甲酯的制备
将0.69g3α-羟基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-24-失碳-5β-胆烷-23-羧酸甲酯溶于3ml氯仿中，加入2g硅胶和0.3gPCC，混合物室温下搅拌3h，过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得油状物。柱层析纯化得白色固体0.62g（收率90%）。
实施例233-羰基-4-烯-6α-乙基-7α-乙酰氧基-24-失碳-5β-胆烷-23-羧酸甲酯的制备
将0.62g3-羰基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-24-失碳-5β-胆烷-23-羧酸甲酯溶于20ml干燥的DMSO中，加入0.93gIBX后滴加2滴三氟醋酸，混合物加热至40℃反应40h。反应液冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，所得产物经过柱层析纯化得无色固体0.34g（收率50%）。
实施例245-羰基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-A-失碳-3,5-开裂-24-失碳-5β-胆烷-23-羧酸甲酯的制备
在装有回流冷凝管的反应瓶中，加入1g3-羰基-4-烯-6α-乙基-7α-乙酰氧基-24-失碳-5β-胆烷-23-羧酸甲酯，20ml叔丁醇，搅拌下滴加3ml30%的Na2CO3水溶液，升温至回流，滴加75℃的溶液B（4.5g高碘酸钠+0.05g高锰酸钾+15mlH2O），滴完后反应2h。冷却至室温，过滤，滤液浓缩后用浓盐酸调节PH至2，加入水和乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得类白色固体0.868g（收率83.2%）。
实施例253-羰基-4-氮杂-6α-乙基-7α-乙酰氧基-24-失碳-5β-胆烷-23-羧酸甲酯的制备
将2g5-羰基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-A-失碳-3,5-开裂-胆烷酸-3-酸溶于8ml冰醋酸中，加入1.45g醋酸铵。混合物回流反应4h，冷却后减压浓缩，加入20ml冰水，冷冻过夜。过滤干燥可得固体1.48g（收率77%）。
实施例263-羰基-4-氮杂-6α-乙基-7α-羟基-24-失碳-5β-胆烷-23-羧酸的制备
1.48g3-羰基-4-氮杂-6α-乙基-7α-乙酰氧基-24-失碳-5β-胆烷-23-羧酸甲酯与10%的KOH甲醇溶液于30℃搅拌24h，减压浓缩后用水溶解残留物，冰浴下用稀盐酸调节PH至2，过滤干燥得白色固体1.1g（收率82%）。
实施例273-羰基-4-氮杂-6α-乙基-7α-叔丁基二甲基硅氧-24-失碳-5β-胆烷-23-羧酸甲酯的制备
将1.1g3-羰基-4-氮杂-6α-乙基-7α-羟基-24-失碳-5β-胆烷-23-羧酸溶于50ml甲醇中，滴加2滴浓硫酸，室温搅拌反应2h。用NaHCO3水溶液中和，浓缩除去甲醇，加入水和乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩后所得残留物用20ml二氯甲烷溶解，降温至0℃，加入2.9ml吡啶和1.76ml叔丁基二甲硅基氯甲烷，保温反应24h，用NaHSO4水溶液淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，有机层用NaHSO4洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得粗品1.2g（收率76%）。
实施例283-羰基-4-氮杂-6α-乙基-7α-叔丁基二甲基硅氧-24-失碳-5β-胆烷-23-羟基的制备
0℃下，将0.22ml甲醇和2.8mlLiBH4的THF溶液（2M）滴加到25ml溶有1.2g3-羰基-4-氮杂-6α-乙基-7α-叔丁基二甲基硅氧-24-失碳-5β-胆烷-23-羧酸甲酯的THF溶液中，混合物保温反应8h，用碱水淬灭反应，减压除去有机溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析纯化的产物1.1g（收率95%）。
实施例293-羰基-4-氮杂-6α-乙基-7α-羟基-24-失碳-5β-胆烷-23-磺酸酯的制备
将1.1g3-羰基-4-氮杂-6α-乙基-7α-叔丁基二甲基硅氧-24-失碳-5β-胆烷-23-羟基溶于10ml干燥的DMF中，N2保护下加入1.6g三乙胺/三氧化硫复合物，混合物回流反应24h，减压浓缩至干，用30ml甲醇溶解残留物，加入5滴浓盐酸，室温反应5h，加入乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析纯化得白色固体0.88g（80%）。
实施例303-羰基-4-氮杂-6α-甲基-7α-叔丁基二甲基硅氧-24-失碳-5β-胆烷-23-磺酸酯的制备
同实施例16～29
实施例313-羰基-4-氮杂-6α-异丙基-7α-叔丁基二甲基硅氧-24-失碳-5β-胆烷-23-磺酸酯的制备
同实施例16～29
实施例323-羰基-4-氮杂-6α-烯丙基-7α-叔丁基二甲基硅氧-24-失碳-5β-胆烷-23-磺酸酯的制备
同实施例16～29
实施例333-羰基-4-氮杂-6α-环丙基-7α-叔丁基二甲基硅氧-24-失碳-5β-胆烷-23-磺酸酯的制备
同实施例16～29
实施例343-羰基-4-烯-6α-乙基-7α-羟基-5β-胆酸的制备
将0.5g3-羰基-4-烯-6α-乙基-7α-乙酰氧基-5β-胆酸与10%的KOH甲醇溶液于30℃搅拌24h，减压浓缩后用水溶解残留物，冰浴下用稀盐酸调节PH至2，过滤干燥得白色固体0.4g（收率90%）。
实施例353-羰基-4-烯-6α-甲基-7α-羟基-5β-胆酸的制备
将2g3-羰基-4-烯-6α-甲基-7α-乙酰氧基-5β-胆酸与10%的KOH甲醇溶液于30℃搅拌24h，减压浓缩后用水溶解残留物，冰浴下用稀盐酸调节PH至2，过滤干燥得白色固体1.63g（收率90%）。
实施例363-羰基-4-烯-6α-异丙基-7α-羟基-5β-胆酸的制备
将2g3-羰基-4-烯-6α-异丙基-7α-乙酰氧基-5β-胆酸与10%的KOH甲醇溶液于30℃搅拌24h，减压浓缩后用水溶解残留物，冰浴下用稀盐酸调节PH至2，过滤干燥得白色固体1.56g（收率87%）。
实施例373-羰基-4-烯-6α-烯丙基-7α-羟基-5β-胆酸的制备
将1g3-羰基-4-烯-6α-烯丙基-7α-乙酰氧基-5β-胆酸与10%的KOH甲醇溶液于30℃搅拌24h，减压浓缩后用水溶解残留物，冰浴下用稀盐酸调节PH至2，过滤干燥得白色固体0.78g（收率86%）。
实施例383-羰基-4-烯-6α-环丙基-7α-羟基-5β-胆酸的制备
将0.78g3-羰基-4-烯-6α-环丙基-7α-乙酰氧基-5β-胆酸与10%的KOH甲醇溶液于30℃搅拌24h，减压浓缩后用水溶解残留物，冰浴下用稀盐酸调节PH至2，过滤干燥得白色固体0.57g（收率81%）。
实施例393-羰基-6α-乙基-7α-羟基-24-失碳-5β-胆烷-23-羧酸的制备
将0.9g3-羰基-6α-乙基-7α-乙酰氧基-24-失碳-5β-胆烷-23-羧酸甲酯与10%的KOH甲醇溶液于30℃搅拌24h，减压浓缩后用水溶解残留物，冰浴下用稀盐酸调节PH至2，过滤干燥得白色固体0.67g（收率82%）。
实施例403-乙缩酮-6α-乙基-7α-羟基-24-失碳-5β-胆烷-23-羧酸甲酯的制备
将0.67g3-羰基-6α-乙基-7α-羟基-24-失碳-5β-胆烷-23-羧酸溶于30ml甲醇中，滴加2滴浓硫酸，室温搅拌反应2h。用NaHCO3水溶液中和，浓缩除去甲醇，加入水和乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩后所得残留物用20mlTHF溶解，加入0.3g乙二醇和催化量的对甲苯磺酸，回流反应24h，浓缩除去THF，加入水和乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产物0.53g（收率72%）。
实施例413-乙缩酮-6α-乙基-7α-叔丁基二甲硅氧基-24-失碳-5β-胆烷-23-羧酸甲酯的制备
将1g3-乙缩酮-6α-乙基-7α-羟基-24-失碳-5β-胆烷-23-羧酸甲酯用20ml二氯甲烷溶解，降温至0℃，加入2.3ml吡啶和1.4ml叔丁基二甲硅基氯甲烷，保温反应24h，用NaHSO4水溶液淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，有机层用NaHSO4洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得粗品0.96g（收率78%）。
实施例423-羰基-6α-乙基-7α-叔丁基二甲硅氧基-24-失碳-5β-胆烷-23-羟基的制备
降温至0℃，0.17ml甲醇和2.1mlLiBH4的THF溶液（2M）滴加到25ml溶有0.96g3-乙缩酮-6α-乙基-7α-叔丁基二甲硅氧基-24-失碳-5β-胆烷-23-羧酸甲酯的THF溶液中，混合物保温反应8h，用碱水淬灭反应，减压除去有机溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后所得残留物用甲醇溶解，通入HCl气体，反应完成后，加入水和乙酸乙酯，用稀碱水中和，分出有机层，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得粗品0.76g（收率85%）。
实施例433-羰基-6α-乙基-7α-叔丁基二甲硅氧基-24-失碳-5β-胆烷-23-磺酸酯的制备
将0.76g3-羰基-6α-乙基-7α-叔丁基二甲硅氧基-24-失碳-5β-胆烷-23-羟基溶于10ml干燥的DMF中，N2保护下加入0.97g三乙胺/三氧化硫复合物，混合物回流反应24h，减压浓缩至干，加入水和乙酸乙酯萃取，有机层用稀盐酸，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析纯化得0.61g（80%）。
实施例443-羰基-4-烯-6α-乙基-7α-羟基-24-失碳-5β-胆烷-23-磺酸酯的制备
将0.62g3-羰基-6α-乙基-7α-叔丁基二甲硅氧基-24-失碳-5β-胆烷-23-磺酸酯溶于20ml干燥的DMSO中，加入0.93gIBX后滴加2滴三氟醋酸，混合物加热至40℃反应40h。反应液冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，所得产物溶于甲醇，加入5滴浓盐酸，室温反应5h，加入乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析纯化得白色固体0.2g（40%）。
实施例453-羰基-4-烯-6α-甲基-7α-羟基-24-失碳-5β-胆烷-23-磺酸酯的制备
同实施例39～44。
实施例463-羰基-4-烯-6α-异丙基-7α-羟基-24-失碳-5β-胆烷-23-磺酸酯的制备
同实施例39～44。
实施例473-羰基-4-烯-6α-烯丙基-7α-羟基-24-失碳-5β-胆烷-23-磺酸酯的制备
同实施例39～44。
实施例483-羰基-4-烯-6α-环丙基-7α-羟基-24-失碳-5β-胆烷-23-磺酸酯的制备
同实施例39～44。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。
Claims (9)
1.式（Ⅰ）所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，药学上可接受的盐或他的前药：
式（Ⅰ）
其中：
R1为C1-C6的烷基，C2-C6的烯基或C3-C7的环烷基；
R2为氢或羟基；
R3为-COOH或-OSO3H；
X为CH或NH，若X为CH，则4,5位之间为双键。
2.根据权利要求1所述的一种式（Ⅰ）所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，药学上可接受的盐或他的前药，其特征在于：所述R2为氢。
3.根据权利要求1所述的一种式（Ⅰ）所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，药学上可接受的盐或他的前药，其特征在于：所述R1为甲基，乙基，异丙基，烯丙基或环丙基。
4.根据权利要求1所述的一种式（Ⅰ）所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，药学上可接受的盐或他的前药，其特征在于：所述R3为-COOH或-OSO3H；
若R3为-COOH，化合物结构式如式（Ⅱ）：
式（Ⅱ）
若R3为-OSO3H，化合物结构式如式（Ⅲ）：
式（Ⅲ）。
5.根据权利要求4所述的一种式（Ⅰ）所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，药学上可接受的盐或他的前药，其特征在于：所述R1为C1-C6的烷基，C2-C6的烯基或C3-C7的环烷基；
R2为氢或羟基；
R3为-COOH或-OSO3H；
X为CH或NH，若X为CH，则4,5位之间为双键。
6.根据权利要求1所述的一种式（Ⅰ）所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，药学上可接受的盐或他的前药，其特征在于：具有以下其中之一的结构：
。
7.根据权利要求1-6任一所述的一种式（Ⅰ）所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，药学上可接受的盐或他的前药，其特征在于：所述盐是化合物与无机碱，有机碱所成的盐。
8.根据权利要求7所述的一种式（Ⅰ）所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，药学上可接受的盐或他的前药，其特征在于：所述化合物为FXR受体激动剂。
9.根据权利要求7所述的式（Ⅰ）所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，药学上可接受的盐或他的前药在制备用于预防或者治疗FXR-介导的疾病或状况的药物组合物中的应用。
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017199033A1 (en) * | 2016-05-18 | 2017-11-23 | NZP UK Limited | Intermediates for the synthesis of bile acid derivatives, in particular of obeticholic acid |
| EP3431486A1 (en) * | 2017-07-18 | 2019-01-23 | Bionice, S.L.U. | Process and intermediates for the synthesis of obeticholic acid and derivatives thereof |
| WO2020025942A1 (en) | 2018-07-30 | 2020-02-06 | NZP UK Limited | Fluorinated bile acid derivatives |
| US10766921B2 (en) | 2016-05-18 | 2020-09-08 | NZP UK Limited | Process and intermediates for the 6,7-alpha-epoxidation of steroid 4,6-dienes |
| CN112824425A (zh) * | 2019-11-21 | 2021-05-21 | 成都西岭源药业有限公司 | 一种6-位烯基取代胆酸化合物及其制备方法和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102282157A (zh) * | 2008-11-19 | 2011-12-14 | 英特塞普特医药品公司 | G蛋白偶联受体5(tgr5)调节剂及其使用方法 |
| WO2014085474A1 (en) * | 2012-11-28 | 2014-06-05 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of pulmonary disease |
| WO2014184271A1 (en) * | 2013-05-14 | 2014-11-20 | Tes Pharma Srl. | 11-hydroxyl-derivatives of bile acids and amino acid conjugates thereof as farnesoid x receptor modulators |
-
2015
- 2015-12-01 CN CN201510865168.3A patent/CN105348365A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102282157A (zh) * | 2008-11-19 | 2011-12-14 | 英特塞普特医药品公司 | G蛋白偶联受体5(tgr5)调节剂及其使用方法 |
| WO2014085474A1 (en) * | 2012-11-28 | 2014-06-05 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of pulmonary disease |
| WO2014184271A1 (en) * | 2013-05-14 | 2014-11-20 | Tes Pharma Srl. | 11-hydroxyl-derivatives of bile acids and amino acid conjugates thereof as farnesoid x receptor modulators |
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11479577B2 (en) | 2016-05-18 | 2022-10-25 | NZP UK Limited | Intermediates for the synthesis of bile acid derivatives, in particular of obeticholic acid |
| WO2017199033A1 (en) * | 2016-05-18 | 2017-11-23 | NZP UK Limited | Intermediates for the synthesis of bile acid derivatives, in particular of obeticholic acid |
| US10766921B2 (en) | 2016-05-18 | 2020-09-08 | NZP UK Limited | Process and intermediates for the 6,7-alpha-epoxidation of steroid 4,6-dienes |
| US10968250B2 (en) | 2016-05-18 | 2021-04-06 | NZP UK Limited | Intermediates for the synthesis of bile acid derivatives, in particular of obeticholic acid |
| AU2017266539B2 (en) * | 2016-05-18 | 2021-04-15 | NZP UK Limited | Intermediates for the synthesis of bile acid derivatives, in particular of obeticholic acid |
| EA037584B1 (ru) * | 2016-05-18 | 2021-04-16 | ЭнЗиПи Юкей ЛИМИТЕД | Промежуточные соединения для синтеза производных желчных кислот, в частности обетихолевой кислоты |
| EP3848382A1 (en) * | 2016-05-18 | 2021-07-14 | NZP UK Limited | Intermediates for the synthesis of bile acid derivatives, in particular of obeticholic acid |
| EP3431486A1 (en) * | 2017-07-18 | 2019-01-23 | Bionice, S.L.U. | Process and intermediates for the synthesis of obeticholic acid and derivatives thereof |
| WO2019015914A1 (en) * | 2017-07-18 | 2019-01-24 | Bionice, S.L.U. | METHODS AND INTERMEDIATES FOR THE SYNTHESIS OF OBETICHOLIC ACID AND DERIVATIVES THEREOF |
| JP2020527148A (ja) * | 2017-07-18 | 2020-09-03 | バイオニス、ソシエダッド、リミターダ、ウニペルソナルＢｉｏｎｉｃｅ，Ｓ．Ｌ．Ｕ | オベチコール酸およびその誘導体の合成法、並びにその中間体 |
| JP7286615B2 (ja) | 2017-07-18 | 2023-06-05 | クリスタル ファルマ、エセ、ア、ウ | オベチコール酸およびその誘導体の合成法、並びにその中間体 |
| US11104702B2 (en) | 2017-07-18 | 2021-08-31 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process and intermediates for the synthesis of obeticholic acid and derivatives thereof |
| WO2020025942A1 (en) | 2018-07-30 | 2020-02-06 | NZP UK Limited | Fluorinated bile acid derivatives |
| CN112824425A (zh) * | 2019-11-21 | 2021-05-21 | 成都西岭源药业有限公司 | 一种6-位烯基取代胆酸化合物及其制备方法和应用 |
| CN112824425B (zh) * | 2019-11-21 | 2023-10-03 | 成都西岭源药业有限公司 | 一种6-位烯基取代胆酸化合物及其制备方法和应用 |
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Legal Events
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Application publication date: 20160224 |