JP5856156B2

JP5856156B2 - 置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステル化合物、その製造方法及びそれを用いた中枢抑制薬

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Publication number: JP5856156B2
Application number: JP2013515652A
Authority: JP
Inventors: ▲ちょう▼文▲しゅう▼; ▲よう▼俊; ▲りゅう▼▲しん▼
Original assignee: 四川大学華西医院
Priority date: 2010-06-23
Filing date: 2010-10-13
Publication date: 2016-02-09
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Also published as: EP2586768A4; JP2013530966A; EP2586768A1; CN101906039A; US20130079405A1; WO2011160267A1; CN101906039B; AU2010356055B2; US9272978B2; CA2801582A1; AU2010356055A1; CA2801582C; EP2586768B1

Description

本発明は、置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステル化合物、その製造方法及びそれを用いた中枢抑制薬に関するものである。当該化合物は静脈経路又は静脈以外の経路の鎮静・催眠薬及び／又は麻酔薬として使用可能である。

プロポフォール（Ｐｒｏｐｏｆｏｌ）は、化学名が２，６−ジイソプロピルフェノールであり、現在、全身麻酔の導入・維持、及び集中治療時の鎮静薬として、臨床において広く用いられている。プロポフォールは、即効性と早い代謝不活性化を特徴とし、１９７７年に最初の臨床報告が作成されてから、次第に全世界に普及され応用されてきた。

プロポフォールの水への溶解度はわずか１４６ｍｇ/Ｌであるため、現在臨床において使用される製剤は、１％のプロポフォール、１０％の大豆油、２．２５％のグリセリン、１．２％の精製卵黄レシチンなどで調合されるＯ／Ｗ型乳剤として、現在でも世界各国において使用されている。例えば、アメリカでは、さらに０．００５％のエデト酸ナトリウム（ＥＤＴＡ−２Ｎａ）を加え、細菌繁殖の抑制剤として使われている。当該製剤は白い乳状の液体であり、ｐＨ７．０でやや粘着性がある。当該製剤は、注射しやすく、室温条件のもとで安定的であり、光に敏感でない性質であり、窒素ガスによりアンプルに保存される。

しかしながら、この種の製剤は依然として多くのデメリットがある。例えば、注射用の乳剤の場合、加えられた各種の安定剤と可溶化剤は避けられないアレルギー反応を引き起こす。また、この種の製剤は、加えられた大豆油、卵黄レシチンなどにより細菌が繁殖しやすいため、厳密な無菌操作で調合しなければならず、開封後は保存不可能になる。また、大きい油滴により塞栓が発生するおそれがある。また、この種の製剤は、心臓への中毒性副作用等を引き起こす可能性がある。その上、この種の製剤はプロポフォールが酸化し変質し易い欠点を克服することもできない。これらの問題により、２，６−ジイソプロピルフェノールの使用がある程度制限されている。

上述の２，６−ジイソプロピルフェノールのデメリットを解決するための化学的方法は例えば、特許文献１や特許文献２などにおいてすでに報告されている。

国際公開第２００２／１３８１０号公報国際公開第２００３／０５９２５５号公報

特許文献１に開示されたプロポフォールリン酸エステルは、２，６−ジイソプロピルフェノールのヒドロキシ基を修飾することによって得られる水溶性プロドラッグである。しかしながら、特許文献１に開示された化合物には、体内で２，６−ジイソプロピルフェノールを速く放出できず、迅速な麻酔導入の効果が得られないものがある。

また、特許文献２に記載されたプロドラッグは、加水分解の後、副作用を引き起こす可能性のあるホルムアルデヒド分子を放出する。また、もう一例として、特許文献１に記載されたプロポフォールコハク酸モノエステルナトリウム塩は、水溶性の高い２，６−ジイソプロピルフェノール誘導体であるが、水溶液の中では不安定なので、水溶性２，６−ジイソプロピルフェノールプロドラッグの開発及び応用において制限がある。

上述の状況を踏まえて、本発明はまず置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステル化合物を提供し、そのうえで当該化合物の製造方法、及びそれを用いた中枢抑制薬を提供する。

本発明に係る置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステル化合物の構造は、化１に示す。

ここで、化１中のＹは、Ｃ１~４の飽和直鎖状の炭素鎖であり、この飽和直鎖状の炭素鎖Ｙは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であるのが好ましい。

後述する実験結果から明らかなように、上述の化１の構造を有する本発明の化合物は、プロポフォールのプロドラッグとして薬学的に許容できる乳剤などの剤形に調合され、静脈経路で体内に入り、迅速に分解し、置換フェノール構造（プロポフォール）を放出することによって、鎮静・催眠及び／又は麻酔効果を奏する。それによって置換フェノール構造におけるヒドロキシ基が酸化されやすいという欠点を効果的に克服でき、また、体外において安定で、体内に入れば迅速に分解できるという特徴を有する。

また、この化１の化合物から放出されたヒドロキシ酸又は対応するエステル化生成物などは、人体にも毒性がない。したがって、本発明に係る化１の置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステル化合物は、動物やヒトを対象に、静脈経路又は静脈以外の経路で鎮静・催眠及び／又は麻酔効果を持つ中枢抑制薬として応用されると、望ましい作用と効果が期待できる。また、化１の化合物の構造のヒドロキシ基をさらに修飾すれば、もっと安定的な他の形態の誘導体を獲得できる。例えば、化１の化合物が、水溶性分子と結合すれば、上述の構造をベースにさまざまな水溶性の置換フェノールを含む誘導体を獲得することができる。

上述した置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステル化合物の製造プロセスは、２，６−ジイソプロピルフェノール（ＩＩ）を原料とし、脱酸剤の存在及び４−ジメチルアミノピリジンの触媒反応のもとでジカルボン酸無水物（ＩＩＩ）と反応させて、二酸モノエステル中間体（ＩＶ）を形成する。または、２，６−ジイソプロピルフェノール（ＩＩ）とジカルボン酸（ＩＩＩ’）が、縮合剤としてのＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下で反応して二酸モノエステル中間体（ＩＶ）を形成する。そして、二酸モノエステル中間体（ＩＶ）が水素化ホウ素ナトリウム及びヨウ素と反応し、置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステル化合物（Ｉ）を得る。上述のジカルボン酸無水物（ＩＩＩ）とジカルボン酸（ＩＩＩ’）におけるＹは、Ｃ１~４の飽和直鎖状の炭素鎖である。反応のプロセスを以下の化２に示す。

上述の化２の反応式において、ジカルボン酸無水物（ＩＩＩ）又はジカルボン酸（ＩＩＩ’）におけるＹは飽和炭素鎖であり、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−が好ましい。

上述の製造プロセスにおける脱酸剤は、一般的にピリジン、又は、トリエチルアミンを含む第三級アミン化合物などの有機塩基性化合物から選択することができる。

上述の製造プロセスは、通常、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゼン、メチルベンゼン、石油エーテル、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トリエチルアミン、または、ピリジンなど複数の有機溶剤中において行うことができる。

本発明に係る上述の化１の構造の化合物の典型的な製造プロセスは、以下に示す方法により行うことができる。

１’：２，６−ジイソプロピルフェノール（ＩＩ）をトリエチルアミンに溶解させ、ジカルボン酸無水物（ＩＩＩ）及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、撹拌して十分反応させた後、減圧してトリエチルアミンを取り除く。実験から明らかなように、当該反応は、常温から還流の各温度のもとで順調に完成させることができる。さらに、０℃以下という低温条件の下でも完成させることができる。トリエチルアミンを除去した残留物に水を加えた後、塩酸などの一般的な酸でｐＨを酸性に調整して完全に沈殿物を析出させる。沈殿物を分離することによって、２，６−ジイソプロピルフェノールの二酸モノエステル中間体（ＩＶ）が得られる。ジカルボン酸無水物（ＩＩＩ）を使用する以外に、２，６−ジイソプロピルフェノール（ＩＩ）と等モル量のジカルボン酸（ＩＩＩ’）を、等モル量のＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）縮合剤及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、０℃から室温の下で十分に反応させた後、反応物の中の沈殿物をろ過して除去し、ろ過液を蒸発させ溶剤を除去することによって、二酸モノエステル中間体（ＩＶ）を得る。得られた粗製の二酸モノエステル中間体（ＩＶ）をシクロヘキサン／酢酸エチル、または他の適切な溶剤で再結晶させることによって、精製された中間体（ＩＶ）を得ることができる。

２'：上述の二酸モノエステル中間体（ＩＶ）を上述の溶剤（例えば無水テトラヒドロフラン）中で等モル量の水素化ホウ素ナトリウムと混合し、攪拌しながら等モル量のヨウ素を加え、十分に反応させた後（例えば、気泡が出なくなり、溶液の色が薄くなり、無色になった後）、減圧にてテトラヒドロフランを蒸発させて除去し、上述の有機溶剤（例えば酢酸エチル）で溶解させ、水で十分に洗浄した後、有機溶剤を除去することによって、無色透明な粘性液体状の化１の目的生成物を得る。

本発明にかかる上述の化１に示す構造の置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステル化合物により、２，６−ジイソプロピルフェノール（プロポフォール）のヒドロキシ酸エステル誘導体が得られ、プロポフォール構造のヒドロキシ基が酸化されやすいという欠点が克服される。当該化合物は、体外で安定した性質を保ち、体内に入ると迅速に分解できるという特徴を持つため、動物やヒトを対象に、静脈経路又は静脈以外の経路で鎮静・催眠及び／又は麻酔効果を持つ中枢抑制薬として応用でき、プロポフォールのプロドラッグとしての使用範囲も拡大できる。

本発明のプロポフォールヒドロキシブチラートの血漿における体外分解曲線のグラフである。本発明のプロポフォールヒドロキシバレレートの血漿における体外分解曲線のグラフである。

以下、図面において示される実施例の具体的な実施形態と合わせて、本発明の上述した内容をさらに詳しく説明する。ただし、本発明の上述した主題の範囲が以下の実例に限定されると理解されるものではない。本発明で述べられた技術的思想から逸脱しない限り、本分野における一般的な技術知識、慣用的手段に基づいてなされたさまざまな代替や変更は、本発明の範囲内に含まれる。

２，６−ジイソプロピルフェノール（プロポフォール）２０ｇをトリエチルアミン５０ｍｌに溶解させ、無水コハク酸１４ｇとＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）０．０２ｇを加え、室温の下で１６時間攪拌し、十分に反応させた後、減圧にてトリエチルアミンを蒸発させて除去した。その後、残留物を水１００ｍｌに入れ、６Ｎ塩酸でｐＨを１に調節し、大量の白い沈殿物を析出させた。沈殿物をろ過した後、減圧にて乾燥し、粗製のプロポフォールコハク酸モノエステル中間体を得た。シクロヘキサン／酢酸エチルで再結晶することによって、針状結晶２３．５ｇを得た。収率は７５．４％であり、ｍｐは１０３〜１０４℃であった。

水素化ホウ素ナトリウム２．５４ｇを無水テトラヒドロフラン４５ｍｌに懸濁させ、５℃以下まで冷却し、それにプロポフォールコハク酸モノエステル中間体１８ｇを含むテトラヒドロフラン溶液６０ｍｌを徐々に滴下し、温度を５℃以下に保った。滴下を終えた後、低温状態で２時間攪拌し、気泡がなくなったら、ヨウ素８．２８ｇを含むテトラヒドロフラン溶液７０ｍｌを滴下し始め、溶液の色が黄色くならないようにした。滴下を終えた後、温度を保って１時間攪拌して、テトラヒドロフランを蒸発させ、酢酸エチル１００ｍｌを加えて沈殿物を析出させた。沈殿物をろ過して除去した後、ろ過液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌと水１００ｍｌでそれぞれ一回洗浄し、有機質層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶剤の酢酸エチルを蒸発させて除去し、無色で油状のプロポフォールω-ヒドロキシブチラート（Ｉ）生成物を１６．２４ｇ得た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）には不純物がなく、収率は９５％であった。

＜構造測定＞
（１）核磁気共鳴装置：ＢＲＵＫＥＲ４００Ｍ、ＣＤＣｌ_３を溶剤とし、ＴＭＳを内部標準とし、δの単位はｐｐｍである。^１ＨＮＭＲ（δ）：１．１９−１．２０（２ｓ, １２Ｈ）, １．６２（ｓ, １Ｈ）, ２．０４−２．０６（ｍ, ４Ｈ）, ２．７６−２．７９（ｍ, ２Ｈ）, ２．８９−２．９１（ｍ, ２Ｈ）, ３．７８−３．８００（ｍ, ２Ｈ）, ７．１５−７．２６（ｍ, ３Ｈ）であった。ここで、１．６２（ｓ, １Ｈ）のピークは、ヒドロキシ基の活性水素である。

（２）核磁気共鳴装置：ＢＲＵＫＥＲ４００Ｍ、ＣＤＣｌ_３を溶剤とし、ＴＭＳを内部標準とし、δの単位はｐｐｍである。^１３ＣＮＭＲ（δ）：２２．７１，２２．７６，２３．６７，２７．５５，２７．６９，３０．７７，６１．９６，１２３.９３，１２６．５３，１４０．２９，１４５．５１，１７２．５７であった。ここで、６１．９６におけるシグナルは、ヒドロキシ基につながる炭素原子のシグナルであり、１７３．５７におけるシグナルは、エステル結合のカルボニル炭素のシグナルである。

（３）高分解能質量分析測定：質量分析計は、ＡＰＩ３０００ＬＣ−Ｍｓ／Ｍｓ（米ＡＢＩ社）を使い、電離モードは、ＥＤＩとした。Ｍｓ^＋：２６５．１８０８（Ｃ_１６Ｈ_２５Ｏ_３）であった。

プロポフォール２０ｇを塩化メチレン１００ｍｌに溶解させ、コハク酸１３．３ｇとＤＭＡＰ０．０２ｇを加え、さらにＤＣＣ２３．２ｇを加えて、室温のもとで６時間攪拌し反応させた。その後、反応液の中の白い固体物質をろ過して除去し、ろ過液に６Ｎ塩酸１５０ｍｌを加えて洗浄し、有機質層を分離し、減圧にて溶剤を蒸発させて除去して、淡黄色の固体である粗製のプロポフォールコハク酸モノエステル中間体を得た。シクロヘキサン／酢酸エチルで再結晶することによって、２６．６ｇの白い針状結晶を得た。その収率は８５％であり、ｍｐは１０２〜１０３℃であった。

プロポフォールコハク酸モノエステル中間体によりプロポフォールω-ヒドロキシブチラート（Ｉ）最終生成物を製造する操作は、実施例１と同じ方法で行った。

プロポフォール１０ｇをトリエチルアミン５０ｍｌに溶解させ、グルタル酸無水物７ｇとＤＭＡＰ０．０１ｇを加え、室温の下で１２時間攪拌した後、反応液を減圧にて蒸留し、過剰なトリエチルアミンを除去した。残留物を水１００ｍｌに入れ、６Ｎ塩酸でｐＨ値を１に調整し、大量の白い沈殿物を析出させた。ろ過した後、ろ過液を減圧にて乾燥し、粗製のプロポフォールグルタル酸モノエステル中間体を得た。シクロヘキサン／酢酸エチルで再結晶することによって、１０．８ｇの白い片状結晶体が得た。その収率は６５．９％であり、ｍｐは５３〜５４℃であった。

水素化ホウ素ナトリウム２．５４ｇを無水テトラヒドロフラン４５ｍｌに懸濁させ、５℃以下まで冷却し、それにプロポフォールグルタル酸モノエステル中間体１９ｇを含むテトラヒドロフラン溶液６０ｍｌを徐々に滴下し、温度を５℃以下に保った。滴下を終えた後、低温状態で２時間攪拌し、気泡がなくなったら、ヨウ素８．２８ｇを含むテトラヒドロフラン溶液７０ｍｌを滴下し、溶液の色が黄色くならないようにした。滴下を終えた後、温度を保ち１時間攪拌して、テトラヒドロフランを蒸発させて除去し、酢酸エチル１００ｍｌを加えて沈殿物を析出させた。その後、固体物質をろ過して除去した後、ろ過液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌと水１００ｍｌでそれぞれ一回洗浄し、有機質層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、乾燥剤をろ過して除去し、酢酸エチルを蒸発させて除去し、無色で油状のプロポフォールω-ヒドロキシバレレート（Ｉ）生成物を１６．９ｇ得た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）には不純物がなく、収率は９３％であった。

＜構造測定＞
（１）核磁気共鳴装置：ＢＲＵＫＥＲ４００Ｍ、ＣＤＣｌ_３を溶剤とし、ＴＭＳを内部標準とし、δの単位はｐｐｍである。^１ＨＮＭＲ（δ）：１．１９−１．２０（２ｓ, １２Ｈ）, １．７１−１．７３（ｍ, ２Ｈ）, １．８８−１．９１（ｍ, ２Ｈ）, ２．６７−２．６９（ｍ, ２Ｈ）, ２．８７−２．９１（ｍ, ２Ｈ）, ３．７１−３．７３（ｍ, ２Ｈ）, ７．１５−７．２６（ｍ, ３Ｈ）であった。

（２）核磁気共鳴装置：ＢＲＵＫＥＲ４００Ｍ、ＣＤＣｌ_３を溶剤とし、ＴＭＳを内部標準とし、δの単位はｐｐｍである。^１３ＣＮＭＲ（δ）：１４．１９，２１．０５，２１．１５，２７．５５，３２．１０，３３．７３，６２．１８，１２３．９０，１２６．４８，１４０．２７，１４５．５２，１７２．３３であった。ここで、６２．１８におけるシグナルは、ヒドロキシ基につながる炭素原子のシグナルであり、１７２．３３におけるシグナルは、エステル結合のカルボニル炭素のシグナルである。

（３）高分解能質量分析測定：質量分析計は、ＡＰＩ３０００ＬＣ−Ｍｓ／Ｍｓ（米ＡＢＩ社）を使い、電離モードは、ＥＤＩとした。Ｍｓ^＋：２７９．１９５９（Ｃ_１７Ｈ_２６Ｏ_３）であった。

プロポフォール１０ｇを塩化メチレン５０ｍｌに溶解させ、グルタル酸７．４ｇとＤＭＡＰ０．０１ｇを加え、さらにＤＣＣ１１．６ｇを加えて、室温のもとで６時間攪拌し反応させた。その後、反応液の中の白い固体をろ過して除去した。ろ過液に６Ｎ塩酸８０ｍｌを加えて洗浄し、有機質層を分離し、減圧にて溶剤を蒸発させて除去した後、淡黄色の固体を得た。シクロヘキサン／酢酸エチルで再結晶させることによって、９ｇの白い針状結晶であるプロポフォールグルタル酸モノエステル中間体を得た。その収率は５４．９％であり、ｍｐは５３〜５４℃であった。

プロポフォールグルタル酸モノエステル中間体によりプロポフォールω-ヒドロキシバレレート（Ｉ）最終生成物を製造する操作は、実施例３と同じ方法で行った。

＜プロポフォールヒドロキシブチラートの血漿における体外分解テスト＞
１０ｍｇ／ｍｌ濃度の実施例１におけるプロポフォールヒドロキシブチラート生成物の溶液をそれぞれ３つ作成し、事前に恒温液槽（３７℃）に置いておいたマウス、ラット、ウサギの血漿に加え、均一に混合した。３７℃の下でそれぞれ０ｍｉｎ、１ｍｉｎ、３ｍｉｎ、５ｍｉｎ、７ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、３ｈ、４ｈおいて、薬物含有の血漿１００μｌを取り、ＨＰＬＣ法で活性代謝物プロポフォールの濃度を測定した。図１に示す結果から明らかなように、プロポフォールヒドロキシブチラートが血漿において迅速に活性代謝物プロポフォールへと分解された。プロポフォールヒドロキシブチラートの血漿における体外分解率の曲線を図１に示す。

＜プロポフォールヒドロキシバレレートの血漿における体外分解テスト＞
１０ｍｇ／ｍｌ濃度の実施例３におけるプロポフォールヒドロキシバレレート生成物の溶液をそれぞれ３つ作成し、事前に恒温液槽（３７℃）に置いておいたマウス、ラット、ウサギの血漿に加え、均一に混合した。３７℃の下でそれぞれ０ｍｉｎ、１ｍｉｎ、３ｍｉｎ、５ｍｉｎ、７ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、３ｈ、４ｈおいて、薬物含有の血漿１００μｌを取り、ＨＰＬＣ法で活性代謝物プロポフォールの濃度を測定した。図２に示す結果から明らかなように、プロポフォールヒドロキシバレレートが血漿においても迅速に活性代謝物プロポフォールへと分解した。プロポフォールヒドロキシバレレートの血漿における体外分解率の曲線を図２に示す。

＜プロポフォールヒドロキシブチラートの予備的な薬力学試験＞
Ｋｕｎｍｉｎｇ（昆明）マウス（メスとオスそれぞれ半分）６０匹を、ランダムに本発明のプロポフォールヒドロキシブチラートを注射する用の薬物試験組（ｎ＝３０）と陽性対照薬ジプリバン（Ｄｉｐｒｉｖａｎ（登録商標））を注射する用の対照組に分け、シーケンシャル法で置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステルとジプリバン（Ｄｉｐｒｉｖａｎ（登録商標））の麻酔の５０％有効量（ＥＤ_５０）を測定した。試験においてマウスの尾静脈に薬物を注射し、マウスの前足立直り反射（ＦｏｒｅｐａｗＲｉｇｈｔｉｎｇＲｅｆｌｅｘ，ＦＲＲ）の消失を、麻酔を判断するためのエンドポイントとし、マウスの前足立直り反射の回復を麻酔からの回復の指標とした。その結果から分かるように、本発明の薬物試験組のＥＤ_５０は５２ｍｇ／ｋｇであり、９５％信頼区間は３５〜６７ｍｇ／ｋｇであった。一方、ジプリバン（Ｄｉｐｒｉｖａｎ（登録商標））対照組のＥＤ_５０は６．１ｍｇ／ｋｇであり、９５％信頼区間は５.１〜７.９ｍｇ／ｋｇであった。ＥＤ_５０の測定プロセスにおいて、本発明の薬物試験組の立直り反射の消失時間は４５．３±１２．３秒であり、回復時間は２３５．６±６７．９秒であった。当該作用の発見時間も回復時間も、ジプリバン（Ｄｉｐｒｉｖａｎ（登録商標））対照組（作用発見時間は１９±３秒であり、回復時間は２１７．６±６７．３秒）よりはやや長い。試験結果から明らかなように、本発明のプロポフォールヒドロキシブチラートは確実かつ可逆的な麻酔効果を奏する。

＜プロポフォールヒドロキシバレレートの予備的な薬力学試験＞
６０匹のＫｕｎｍｉｎｇ（昆明）マウス（メスとオスそれぞれ半分）を、ランダムに本発明のプロポフォールヒドロキシバレレートを注射する用の薬物試験組（ｎ＝３０）と陽性対照薬ジプリバン（Ｄｉｐｒｉｖａｎ（登録商標））を注射する用の対照組に分け、シーケンシャル法で置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステルとジプリバン（Ｄｉｐｒｉｖａｎ（登録商標））の麻酔の５０％有効量（ＥＤ_５０）を測定した。試験においてマウスの尾静脈に薬物を注射し、マウスの前足立直り反射（ＦｏｒｅｐａｗＲｉｇｈｔｉｎｇＲｅｆｌｅｘ，ＦＲＲ）の消失を麻酔を判断するためのエンドポイントとし、マウスの前足立直り反射の回復を麻酔からの回復の指標とした。その結果から分かるように、本発明の薬物試験組のＥＤ_５０は６０ｍｇ／ｋｇであり、９５％信頼区間は３６〜７２ｍｇ／ｋｇであった。一方、ジプリバン（Ｄｉｐｒｉｖａｎ（登録商標））対照組のＥＤ_５０は６．５ｍｇ／ｋｇであり、９５％信頼区間は４．９〜８．１ｍｇ／ｋｇであった。ＥＤ_５０の測定プロセスにおいて、本発明の薬物試験組の立直り反射の消失時間は４６．１±９．５秒であり、回復時間は２５６．１±６１．２秒であった。当該作用の発見時間も回復時間も、ジプリバン（Ｄｉｐｒｉｖａｎ（登録商標））対照組（作用発見時間は２１±４秒であり、回復時間は２１０．４±５６．６秒）よりはやや長い。試験結果から明らかなように、本発明のプロポフォールヒドロキシバレレートも確実かつ可逆的な麻酔効果を奏する。

本発明の化合物により、２，６−ジイソプロピルフェノール（プロポフォール）のヒドロキシ酸エステル誘導体が形成され、プロポフォール構造のヒドロキシ基が酸化されやすいという欠点は克服された。当該化合物は、体外で安定した性質を保ち、体内に入ると迅速に分解できる特徴を持つため、動物やヒトを対象に、静脈経路又は静脈以外の経路で鎮静・催眠及び／又は麻酔効果を持つ中枢抑制薬として応用でき、プロポフォールのプロドラッグとしての使用範囲も拡大できる。したがって、積極的な意義と良好な将来性を有し、産業上、利用可能である。

Claims

化１で示され、
化１式中、ＹはＣ_１〜４の飽和直鎖状の炭素鎖であることを特徴とする置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステル化合物。
前記Ｙは、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であることを特徴とする請求項１に記載の置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステル化合物。
請求項１又は請求項２に記載の置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステル化合物の製造方法であって、２，６−ジイソプロピルフェノール（ＩＩ）を原料とし、脱酸剤の存在及び４−ジメチルアミノピリジンの触媒反応の下でジカルボン酸無水物（ＩＩＩ）と反応させて二酸モノエステル中間体（ＩＶ）を形成し、又は、２，６−ジイソプロピルフェノール（ＩＩ）とジカルボン酸（ＩＩＩ’）が、縮合剤としてのＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドと触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下で反応して二酸モノエステル中間体（ＩＶ）を形成し、更に、二酸モノエステル中間体（ＩＶ）が水素化ホウ素ナトリウム及びヨウ素と反応して置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステル化合物（Ｉ）を得るものであり、
前記ジカルボン酸無水物（ＩＩＩ）におけるＹはＣ_１〜４の飽和直鎖状の炭素鎖であり、反応のプロセスは化２であることを特徴とする置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステル化合物の製造方法。
前記脱酸剤は、ピリジン、又は、トリエチルアミンを含む第三級アミン化合物であることを特徴とする請求項３に記載の置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステル化合物の製造方法。
前記反応のプロセスは、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゼン、メチルベンゼン、石油エーテル、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トリエチルアミン、又はピリジンの中の少なくとも１種の有機溶剤中で行われることを特徴とする請求項３又は請求項４に記載の置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステル化合物の製造方法。
１’：２，６−ジイソプロピルフェノール（ＩＩ）をトリエチルアミンに溶解させ、ジカルボン酸無水物（ＩＩＩ）及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、撹拌して十分反応させた後、減圧してトリエチルアミンを除去し、水を加えた後、酸でｐＨを酸性に調整して沈殿物を析出させ、沈殿物を分離して、２，６−ジイソプロピルフェノールの二酸モノエステル中間体（ＩＶ）を得て、又は、２，６−ジイソプロピルフェノール（ＩＩ）を原料として、等モル量のＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド縮合剤及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、等モル量のジカルボン酸（ＩＩＩ’）と０℃から室温の下で十分に反応させた後、反応物の中の沈殿物をろ過して除去し、ろ過液を蒸発させ溶剤を除去することによって、二酸モノエステル中間体（ＩＶ）を得て、
２'：前記二酸モノエステル中間体（ＩＶ）と等モル量の水素化ホウ素ナトリウムを無水テトラヒドロフラン中で混合し、攪拌しながら等モル量のヨウ素を加え、十分に反応させた後、減圧してテトラヒドロフランを蒸発させて除去し、有機溶剤で溶解させ、水で洗浄した後、有機溶剤を除去することによって、無色透明な粘性液体状の化１の目的生成物を得ることを特徴とする請求項５に記載の置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステル化合物の製造方法。
前記ジカルボン酸（ＩＩＩ’）又はジカルボン酸無水物（ＩＩＩ）におけるＹが、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であることを特徴とする請求項６に記載の置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステル化合物の製造方法。
請求項１に記載の置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステル化合物（Ｉ）を含み、静脈経路又は静脈以外の経路での動物又はヒトに対する鎮静・催眠及び／又は麻酔効果を奏することを特徴とする中枢抑制薬。